ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

2 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Atripla 600 mg/200 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny i 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu dizoproksylu tenofowiru). Substancja(e) pomocnicza(e): Każda tabletka powlekana zawiera 1 mmol (23,6 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Różowa tabletka powlekana, w kształcie kapsułki, z wytłoczeniem 123 na jednej stronie, gładka na drugiej stronie. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Atripla stanowi połączenie ustalonych dawek efawirenzu, emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru. Wskazana jest w leczeniu dorosłych zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1), u których doszło do zmniejszenia wiremii do poziomu RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po stosowaniu dotychczasowej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej przez ponad 3 miesiące. Przed rozpoczęciem pierwszego schematu terapii przeciretrowirusowej należy upewnić się, że u pacjenta nie było niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe oraz nie stwierdzono zakażenia ukrytymi szczepami wirusa z mutacjami powodującymi znaczącą oporność na którykolwiek z trzech składników produktu Atripla (patrz punkt 4.4 i 5.1). Wykazanie korzyści z zastosowania produktu Atripla oparto głównie na wynikach badania klinicznego trwającego 24 tygodnie, w którym pacjentom ze stabilnym zmniejszeniem wiremii, zamieniono skojarzoną terapię przeciwretrowirusową na produkt Atripla (patrz punkt 5.1). Obecnie brak danych z zastosowaniem produktu Atripla w badaniach klinicznych u pacjentów dotychczas nie leczonych lub leczonych wcześniej intensywnie. Brak danych potwierdzających stosowanie produktu Atripla w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Dawkowanie Dorośli: zalecana dawka produktu Atripla to jedna tabletka zażywana doustnie jeden raz na dobę. 2

3 Sposób podawania Zalecane jest, aby połknąć tabletkę produktu Atripla w całości, popijając wodą. Zalecane jest, aby produkt Atripla przyjmować na pusty żołądek, ponieważ pokarm może powodować zwiększone narażenie na efawirenz, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4 i 4.8). W celu poprawy tolerancji efawirenzu, ze względu na działania niepożądane dotyczące układu nerwowego, zaleca się przyjmowanie dawki przed snem (patrz punkt 4.8). Przewiduje się, że narażenie na tenofowir będzie o około 35% mniejsze po podaniu produktu Atripla na pusty żołądek niż podaniu podczas posiłku pojedynczego składnika - fumaranu dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 5.2). U pacjentów ze zmniejszeniem wiremii można się spodziewać, że znaczenie kliniczne tego zjawiska będzie ograniczone (patrz punkt 5.1). Oczekiwane jest udostępnienie dodatkowych danych dotyczących przełożenia klinicznego faktu zmniejszenia farmakokinetycznego narażnia na lek. Dzieci i młodzież: produktatripla nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Osoby w podeszłym wieku: niewystarczająca liczba pacjentów w podeszłym wieku wzięła udział w badaniach klinicznych z zastosowaniem składników produktu Atripla, aby można było ustalić, czy odpowiedź obserwowana u nich jest inna niż u pacjentów młodszych. Należy zachować ostrożność zalecając produkt Atripla osobom w podeszłym wieku, mając na względzie fakt częstszego występowania osłabienia czynności wątroby lub nerek u tych pacjentów. Dostosowanie dawki leku: w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Atripla i ryfampicyny zaleca się podawanie dodatkowej dawki efawirenzu, wynoszącej 200 mg na dobę (dawka całkowita 800 mg) (patrz punkt 4.5). Zaburzenie czynności nerek: produkt Atripla nie jest zalecany dla pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny, CrCl < 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek konieczne jest dostosowanie przerwy między podaniem dawki emtrycytabiny a podaniem dawki fumaranu dizoproksylu tenofowiru, czego nie można osiągnąć stosując tabletkę złożoną (patrz punkt 4.4 i 5.2). Niewydolność wątroby: nie badano farmakokinetyki produktu Atripla u pacjentów z niewydolnością wątroby. Pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (Child-Pugh-Turcotte, CPT, stopnia A lub B) można leczyć zwykle zalecaną dawką produktu Atripla (patrz punkt 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjentów należy starannie obserwować ze względu na działania niepożądane, szczególnie zależne od efawirenzu objawy dotyczące układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jeśli przerwie się podawanie produktu Atripla pacjentom zakażonym równocześnie HIV i HBV, należy ich ściśle kontrolować w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Ważne jest regularne zażywanie produktu Atripla, aby unikać pomijania dawek. Należy poinformować pacjenta, że jeżeli zapomni zażyć produktu Atripla, powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że pozostało mniej niż 12 godzin do przyjęcia następnej dawki. W takim przypadku należy poinformować pacjenta, że nie należy zażywać pominiętej dawki, lecz następną dawkę przyjąć o zwykłej porze. Gdy wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu Atripla lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, dostępne są oddzielne preparaty efawirenzu, emtrycytabiny i fumaranu tenefowiru dizoproksylu. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich. W przypadku przerwania podawania produktu Atripla należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania efawirenzu (patrz punkt 5.2) oraz długi wewnątrzkomórkowy okres półtrwania tenofowiru 3

4 i emtrycytabiny. Ze względu na występujące wśród pacjentów zróżnicowanie tych parametrów oraz kwestie dotyczące rozwoju oporności, należy konsultować wytyczne leczenia HIV, również biorąc pod uwagę powód przerwania podawania. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Produktu Atripla nie stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C wg skali CPT) (patrz punkt 5.2). Produktu Atripla nie podawać jednocześnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną) ze względu na to, że efawirenz konkuruje z nimi o cytochrom P450 (CYP) 3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużającego się działania uspokajającego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Podczas przyjmowania produktu Atripla nie stosować preparatów roślinnych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum), ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu, podczas gdy worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu. Ponieważ Atripla jest skojarzeniem ustalonych dawek, dlatego nie jest możliwa modyfikacja dawki efawirenzu, zatem worykonazolu i produktu Atripla nie należy podawać równocześnie (patrz punkt 4.5). 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Uwagi ogólne. Produktu Atripla, jako stałego połączenia substancji, nie należy przyjmować równocześnie z innymi lekami zawierającymi którąkolwiek z tych samych substancji czynnych, efawirenz, emtrycytabinę lub fumaran dizoproksylu tenofowiru. Ze względu na podobieństwa z emtrycytabiną, produktu Atripla nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Kwasica mleczanowa. Podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano kwasicę mleczanową, zazwyczaj w połączeniu ze stłuszczeniem wątroby. Objawy wczesne (objawowy nadmiar mleczanów) obejmują łagodne objawy ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty oraz bóle brzucha), niespecyficzne pogorszenie samopoczucia, utratę łaknienia, utratę masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego [szybki i (lub) pogłębiony oddech] lub objawy neurologiczne (w tym osłabienie ruchowe). Kwasica mleczanowa ma wysoką śmiertelność i może występować razem z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa występowała zazwyczaj po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, jeśli pojawi się objawowy nadmiar mleczanów oraz kwasica metaboliczna lub mleczanowa, postępujące powiększenie wątroby lub gwałtownie zwiększająca się aktywność aminotransferaz. Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia schorzeń wątroby i stłuszczenia wątroby (włączając w to przyjmowanie niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Równoczesne zakażenie zapaleniem wątroby typu C i leczeni interferonem alfa oraz rybawiryną może stanowić szczególne ryzyko. Pacjentów z grup podwyższonego ryzyka należy ściśle nadzorować. 4

5 Zakażenia oportunistyczne. U pacjentów przyjmujących produkt Atripla czy inne leki przeciwretrowirusowe nadal mogą występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV, dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób pacjentów z chorobami związanymi z HIV. Przenoszenie zakażenia HIV. Należy poinformować pacjenta, że terapia przeciwretrowirusowa, także z zastosowaniem produktu Atripla, nie powoduje zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia wirusem HIV na inną osobę poprzez kontakt seksualny lub kontakt z krwią. W dalszym ciągu należy zachowywać właściwe środki ostrożności. Choroby wątroby. Farmakokinetyka, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Atripla u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby nie zostały ustalone (patrz punkt 5.2). Produkt Atripla jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Ze względu na znaczny udział cytochromu P450 (CYP450) w metabolizmie efawirenzu oraz ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby, zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu Atripla u pacjentów z lekką lub umiarkowaną chorobą wątroby. Pacjenci należy uważnie obserwować w celu wykrycia objawów niepożądanych zależnych od dawki, szczególnie ze strony układu nerwowego. Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne w celu określenia stopnia niewydolności wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeżeli stwierdza się pogorszenie w przebiegu choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz surowicy do wartości przewyższających 5-krotnie górną granicę wartości prawidłowych, należy rozważyć stosunek korzyści z kontynuowania leczenia produktem Atripla do ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mają działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również badania kontrolne enzymów wątrobowych. Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV). Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawani złożonej terapii przeciwretrowirusowej, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych objawów niepożądanych ze strony wątroby. W celu zapewnienia optymalnego schematu leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażeń HIV. W przypadku równoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Atripla w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV nie zostały ustalone. W badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina i tenofowir, zarówno pojedynczo, jak i w skojarzeniu wykazywały działanie przeciw HBV (patrz punkt 5.1). Z ograniczonego doświadczenia klinicznego wynika, że emtrycytabina i fumaran dizoproksylu tenofowiru działają przeciwko HBV, kiedy stosowane są w celu opanowania zakażenia HIV w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej. U pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV po przerwaniu stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru może nastąpić zaostrzenie zapalenia wątroby. Takie zaostrzenia obserwowano po zaprzestaniu leczenia emtrycytabiną u pacjentów zakażonych wirusem HBV bez równoczesnego zakażenia HIV i zostały stwierdzone przede wszystkim na podstawie zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) wraz z ponownym pojawieniem się DNA HBV. U niektórych z tych pacjentów reaktywacja wirusa HBV była związana z większym nasileniem choroby wątroby, w tym dekompensacją i niewydolnością wątroby. U pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV należy ściśle kontrolować zarówno stan 5

6 kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych, przez co najmniej 4 miesiące po zaprzestaniu leczenia produktem Atripla. Nie ma wystarczających dowodów, aby stwierdzić, czy ponowne rozpoczęcie leczenia fumaranem dizoproksylu tenofowiru lub emtrycytabiną zmienia przebieg zaostrzenia zapalenia wątroby po leczeniu. Objawy psychiczne. U pacjentów przyjmujących efawirenz zanotowano działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Wydaje się, że pacjenci, u których w wywiadzie występowały choroby psychiczne są bardziej narażeni na takie poważne działania niepożądane postaci zaburzeń psychicznych. Szczególnie u pacjentów z przebytą depresją częściej występowała ciężka depresja. Po wprowadzeniu leku do sprzedaży zgłaszano ciężką depresję, zgony w wynku samobójstwa, omamy i zachowania przypominające psychozy. Należy poinformować pacjenta, że w razie wystąpienia takich objawów, jak: ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze należy natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy takie objawy mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, to należy określić, czy ryzyko dalszego stosowania leku przeważa nad korzyściami z leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego. W badaniach klinicznych, u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce dobowej 600 mg opisywano często m.in. takie działania niepożądane, jak: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i niezwykłe sny. Zawroty głowy były opisywane również w badaniach klinicznych nad emtrycytabiną i fumaranem dizoproksylu tenofowiru. Ból głowy odnotowano w badaniach klinicznych nad emtrycytabiną (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego, związane z efawirenzem, zwykle rozpoczynały się w ciągu pierwszego lub drugiego dnia leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2 4 tygodniach. Należy poinformować pacjenta, że gdyby takie działania niepożądane wystąpiły, jest prawdopodobne, że ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku oraz, że takie objawy nie zwiastują rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych. Drgawki. U pacjentów przyjmujących efawirenz rzadko obserwowano drgawki; zazwyczaj byli to pacjenci, u których wcześniej występowały już napady drgawkowe. U pacjentów przyjmujących jednocześnie przeciwdrgawkowe produkty lecznicze, metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych leków w osoczu. W badaniu dotyczącym interakcji między lekami, podczas jednoczesnego stosowania karbamazepiny i efawirenzu nastąpiło zmniejszenie stężenia karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność, jeżeli u pacjenta występowały wcześniej drgawki. Zaburzenie czynności nerek. Nie zaleca się podawania produktu Atripla pacjentom z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek konieczne jest dostosowanie dawki emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru, czego nie można osiągnąć stosując tabletki złożone (patrz punkt 4.2 i 5.2). Należy unikać podawania produktu Atripla jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich odstawieniu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Atripla i leków o działaniu nefrotoksycznym (np. aminoglikozydów, amfoterycyny B, foskarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wankomycyny, cydofowiru, interleukiny-2), należy co tydzień kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.5). Podczas stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru w praktyce klinicznej obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconi ego) (patrz punkt 4.8). U kadego pacjenta przed rozpoczęciem leczenia produktem Atripla zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny, jak również kontrolowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) co cztery tygodnie podczas pierwszego roku, a następnie co trzy miesiące. U pacjentów z ryzykiem niewydolności nerek należy rozważyć częstsze monitorowanie czynności nerek. Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt Atripla stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub jeśli klirens kreatyniny zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy 6

7 i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 Zaburzenia czynności kanalika bliższego). Ponieważ Atripla jest produktem złożonym i przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami poszczególnych składników nie mogą być zmienione, leczenie produktem Atripla należy przerwać, jeśli u pacjentów klirens kreatyniny obniżył się do < 50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Jeżeli wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu lub gdy konieczne jest modyfikacja dawkowania, dostępne są oddzielne preparaty efawirenzu, emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru. Reakcje skórne. Podczas stosowania preparatów zawierających poszczególne składniki produktu Atripla opisywano występowanie lekkiej lub średnio nasilonej wysypki. Wysypkę związaną z podawaniem efawirenzu zwykle ustępowała podczas kontynuowanej terapii. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję preparatu i przyspieszyć ustępowanie wysypki. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano występowanie ciężkiej wysypki połączonej z tworzeniem się pęcherzy, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub powstawaniem owrzodzeń (patrz punkt 4.8). Częstość występowania rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa Johnsona wynosiła około 0,1%. Produkt Atripla należy odstawić, jeśli pojawi się u pacjenta ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką. Pacjenci, którzy z powodu wysypki przerwali leczenie innymi preparatami z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, mogą być bardziej podatni na wystąpienie wysypki podczas leczenia produktem Atripla. Lipodystrofia i zaburzenia metaboliczne. U pacjentów zakażonych HIV skojarzona terapia przeciwretrowirusowa jest związana ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w obrębie organizmu (lipodystrofią). Odległe następstwa dotyczące tych zjawisk są obecnie nieznane. Znajomość mechanizmu jest niepełna. Wysnuto hipotezę o związku pomiędzy stłuszczeniem narządowym a inhibitorami proteazy (PI) oraz między lipoatrofią a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI). Podwyższone ryzyko lipodystrofii łączono z czynnikami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek, oraz z czynnikami mającymi związek z lekami, takimi jak długość leczenia przeciwretrowirusowego oraz związane z tym zaburzenia metabolizmu. Badania kliniczne powinny obejmować ocenę fizykalnych objawów zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Należy zwracać uwagę na wykonywane na czczo pomiary stężenia lipidów w surowicy oraz glukozy we krwi. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć we właściwy sposób (patrz punkt 4.8). Wpływ pokarmu. Podawanie produktu Atripla z pokarmem może zwiększać narażenie na efawirenz (patrz punkt 5.2) i może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zalecane jest, aby produkt Atripla przyjmować na pusty żołądek, przed snem. Zaburzenia mitochondrialne. W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, nadmiar tłuszczów). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (nadciśnienie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV. W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination 7

8 antiretroviral therapy, CART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Martwica kości. Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Kości. Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego z udziałem pacjentów uprzednio nie leczonych przeciwretrowirusowo, w którym porównywano fumaran dizoproksylu tenofowiru ze stawudyną, stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem, w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie gęstości mineralnej kości biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości początkowych, w 144. tygodniu leczenia zmniejszenie gęstości mineralnej kości kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco wyższe w grupie przyjmującej fumaran dizoproksylu tenofowiru. W tej grupie pacjentów do 96. tygodnia leczenia zmniejszenie gęstości mineralnej kości biodra było znacząco wyższe. Jednakże po 144 tygodniach nie wystąpiło podwyższone ryzyko złamań, brak też było dowodów wskazujących na znaczące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości. W przypadku podejrzenia występowania zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Inne leki przeciwretrowirusowe. Nie są dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Atripla w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Dydanozyna. Nie jest zalecane jednoczesne podawanie dydanozyny z produktem Atripla, ponieważ następuje znaczące zwiększenie narażenia na dydanozynę, po jednoczesnym podaniu z fumaranem dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.5). Pacjenci z ukrytymi mutacjami HIV-1. Należy unikać podawania produktu Atripla pacjentom zakażonym HIV-1 z ukrytą mutacją K65R, M184V/I lub K103N (patrz punkty 4.1 i 5.1). Substancje pomocnicze. Produkt zawiera 1 mmol (23,6 mg) sodu w 1 dawce, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań interakcji lekowych z produktem Atripla. Atripla zawiera efawirenz, emtrycytabinę i fumaran dizoproksylu tenofowiru, więc każde interakcje zidentyfikowane dla tych substancji mogą dotyczyć produktu Atripla. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produktu Atripla, będącego stałym połączeniem trzech substancji, nie należy podawać jednocześnie z innymi lekami zawierającymi którykolwiek z jego składników, efawirenz, emtrycytabinę lub fumaran dizoproksylu tenofowiru. Ze względu na podobieństwo z emtrycytabiną, produktu Atripla nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna. Efawirenz jest induktorem enzymu CYP3A4 oraz inhibitorem niektórych izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4 (patrz punkt 5.2). Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem inne związki, będące substratami enzymu CYP3A4, mogą powodować zmniejszenie ich stężenia w osoczu krwi. Narażenie na efawirenz może być zmienione także podczas jednoczesnego podania z lekami lub pokarmami (np. sokiem grejpfrutowym), wpływającymi na aktywność CYP3A4. Badania in vitro 8

9 oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji wskazują, że małą jest możliwość wystąpienia interakcji emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru z innymi produktami leczniczymi, zachodzących za pośrednictwem CYP450. Przeciwwskazanie jednoczesnego stosowania Produktu Atripla nie stosować jednocześnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż hamowanie ich metabolizmu może prowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń zagrażających życiu (patrz punkt 4.3). Worykonazol. Jednoczesne stosowanie standardowych dawek efawirenzu i worykonazolu jest przeciwwskazane. Ponieważ Atripla jest stałym połączeniem trzech substancji, nie ma możliwości zmiany dawkowania samego efawirenzu; dlatego worykonazolu i produktu Atripla nie należy stosować jednocześnie (patrz punkt 4.3 i tabela 1). Ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Jednoczesne podawanie produktu Atripla oraz preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podawanie nie jest zalecane Atazanawir i rytonawir. Brak wystarczających danych w celu ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania atazanawiru i rytonawiru w skojarzeniu z produktem Atripla. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania atanazawiru ani rytonawiru z produktem Atripla (patrz tabela 1). Dydanozyna. Nie jest zalecane jednoczesne podawanie dydanozyny z produktem Atripla (patrz punkt 4.4 i tabela 2). Produkty lecznicze eliminowane przez nerki. Ponieważ eliminacja emtrycytabiny i tenonofowiru z organizmu zachodzi głównie przez nerki, jednoczesne stosowanie produktu Atripla z produktami leczniczymi powodującymi ograniczenie czynności nerek lub konkurującymi z nimi w procesie aktywnego wydzielania w kanalikach nerkowych (np. cydofowir) może spowodować podwyższenie w surowicy krwi stężeń emtrycytabiny, tenofowiru (i) lub jednocześnie stosowanych leków. Należy unikać stosowania produktu Atripla jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich odstawieniu. Przykłady niektórych z nich, to między innymi: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir czy interleukina-2 (patrz punkt 4.4). Inne interakcje W tabelach poniżej wymieniono interakcje zachodzące między składnikami produktu Atripla a inhibitorami proteazy, lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitory proteazy oraz innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako, zmniejszenie stężenia jako, brak zmiany stężenia jako, dawkowanie dwa razy na dobę jako 2 d., raz na dobę jako 1 d., a co 8 godzin jako co 8 godz. ). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedziały ufności. Tabela 1: Interakcje pomiędzy poszczególnymi składnikami produktu Atripla i innymi produktami leczniczymi Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego (dawka w mg) LEKI PRZECIWZAKAŹNE Leki przeciwretrowirusowe Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, C max, C min z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Atripla (600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny, 300 mg fumaranu dizoproksylu tenofowiru) 9

10 Inhibitory proteazy Amprenawir, efawirenz (1 200 mg 2 d., 600 mg 1 d.) Amprenawir, emtrycytabina Amprenawir, fumaran dizoproksylu tenofowiru Atazanawir, rytonawir, fumaran dizoproksylu tenofowiru (300 mg 1 d., 100 mg 1 d., 300 mg 1 d.) Atazanawir, rytonawir, efawirenz Atazanawir, rytonawir, emtrycytabina Amprenawir: AUC: ~ 40% C max : ~ 40% C min : ~ 40% (indukcja CYP3A4, wpływ efawirenzu równoważony jest przez farmakokinetyczny efekt wzmacniający rytonawiru). W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z małą dawką rytonawiru podawanego w skojarzeniu z inhibitorem proteazy, patrz poniżej punkt dotyczący rytonawiru. Atazanawir: AUC: 25% ( 42 do 3) C max : 28% ( 50 do 5) C min : 26% ( 46 do 10) Jednoczesne podawanie atazanawiru i rytonawiru z tenofowirem powodowało zwiększenie stężenia tenofowiru. Większe stężenia tenofowiru mogą nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia nerek. Jednoczesne podawanie efawirenzu z atazanawirem w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru powodowało znaczące zmniejszenie stężenia atazanawiru z powodu indukcji CYP3A4 i konieczność zmiany dawkowania atazanawiru (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego atazanawiru). Jednoczesne stosowanie efawirenzu i atazanawiru podawanych w skojarzeniu z rytonawirem może prowadzić do zwiększenia stężenia efawirenzu, co może pogorszyć profil tolerancji efawirenzu. Jednoczesne stosowanie amprenawiru i rytonawiru oraz produktu Atripla nie jest zalecane. Jednoczesne stosowanie atazanawiru i rytonawiru oraz produktu Atripla nie jest zalecane. 10

11 Indynawir, efawirenz (800 mg co 8 godz., 200 mg 1 d.) Indynawir, efawirenz (1 000 mg co 8 godz., 600 mg 1 d.) Indynawir, emtrycytabina (800 mg co 8 godz., 200 mg 1 d.) Indynawir, fumaran dizoproksylu tenofowiru (800 mg co 8 godz., 300 mg 1 d.) Lopinawir, rytonawir, fumaran dizoproksylu tenofowiru (400 mg 2 d., 100 mg 2 d., 300 mg 1 d.) Efawirenz: AUC: C max : C min : Indynawir: Rano AUC: 33%* ( 26 do 39) Po południu AUC: 37%* ( 26 do 46) Wieczorem AUC: 46%* ( 37 do 54) Rano C max : * Po południu C max : * Wieczorem C max : 29%* ( 11 do 43) Rano C min : 39%* ( 24 do 51) Po południu C min : 52%* ( 47 do 57) Wieczorem C min : 57%* ( 50 do 63) * w porównaniu tylko do indynawiru 800 mg co 8 godz. (indukcja CYP3A4) W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z małą dawką rytonawiru podawanego w skojarzeniu z inhibitorem proteazy, patrz punkt dotyczący rytonawiru, poniżej. Indynawir: AUC: C max : Emtrycytabina: AUC: C max : Indynawir: AUC: C max : Tenofowir: AUC: C max : Lopinawir, rytonawir: AUC: C max : C min : Tenofowir: AUC: 32% ( 25 do 38) C max : C min : 51% ( 37 do 66) Większe stężenia tenofowiru mogą nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia nerek. Brak wystarczających danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawkowania indynawiru podczas podawania z produktem Atripla. Chociaż nie ustalono dotychczas znaczenia klinicznego zmniejszonego stężenia indynawiru, to obserwowaną interakcję farmakokinetyczną należy brać pod uwagę podczas wyboru schematu leczenia zawierającego zarówno efawirenz, składnik produktu Atripla, jak i indynawir. Brak wystarczających danych aby ustalić zalecenia dotyczące dawkowania lopinawiru i rytonawiru podczas podawania z produktem Atripla. Jednoczesne stosowanie lopinawiru i rytonawiru i produktu Atripla nie jest zalecane. 11

12 Lopinawir, rytonawir, efawirenz Lopinawir, rytonawir, emtrycytabina Rytonawir, efawirenz (500 mg 2 d., 600 mg 1 d.) Rytonavir, emtrycytabina (600 mg 2 d., 600 mg 1 d.) Rytonawir, fumaran dizoproksylu tenofowiru (600 mg 2 d., 600 mg 1 d.) Jednoczesne podawanie lopinawiru i rytonawiru z efawirenzem powodowało znaczące zmniejszenie stężenia lopinawiru i konieczność zmiany dawkowania lopinawiru i rytonawiru. Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z dwoma lekami z grupy NRTI - lopinawirem i rytonawirem (kapsułki miękkie) w dawkach 533 mg i 133 mg dwa razy na dobę, uzyskiwano podobne stężenie lopinawiru w osoczu, jak w przypadku lopinawiru i rytonawiru (kapsułki miękkie) w dawkach 400 mg i 100 mg dwa razy na dobę bez efawirenzu (dane archiwalne). Należy zapoznać się z danymi dotyczącymi farmakokinetyki zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego lopinawiru i rytonawiru w tabletkach, jeśli w tej postaci podawane były z efawirenzem. W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z małą dawką rytonawiru podawanego w skojarzeniu z inhibitorem proteazy, patrz poniżej punkt dotyczący rytonawiru. Rytonawir: Rano AUC: 18% ( 6 do 33) Wieczór AUC: Rano C max : 24% ( 12 do 38) Wieczór C max : Rano C min : 42% ( 9 do 86) Wieczór C min : 24% ( 3 do 50) Efawirenz: AUC: 21% ( 10 do 34) C max : 14% ( 4 do 26) C min : 25% ( 7 do 46) (hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych, w których pośredniczy CYP) W przypadku podawania efawirenzu jednocześnie z rytonawirem w dawce wynoszącej 500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę takie skojarzenie nie było dobrze tolerowane (występowały na przykład zawroty głowy, nudności, parestezje i podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych). Nie są dostępne wystarczające dane dotyczące tolerancji efawirenzu podawanego w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce (100 mg, raz lub dwa razy na dobę). Jednoczesne stosowanie rytonawiru w dawce 600 mg i produktu Atripla nie jest zalecane. W przypadku stosowania schematu uwzględniającego efawirenz i rytonawir w małej dawce należy uwzględnić możliwość częstszego występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu z powodu wystąpienia potencjalnych interakcji farmakodynamicznych. 12

13 Sakwinawir, efawirenz (1 200 mg w postaci kapsułki miękkiej co 8 godz., 600 mg 1 d.) Sakwinawir, fumaran dizoproksylu tenofowiru (1 000 mg 1 d., 300 mg 1 d.) Sakwinawir, emtrycytabina Sakwinawir, rytonawir, efawirenz Sakwinawir: AUC: 62% ( 45 do 74) C max : 50% ( 28 do 66) C min : 56% ( 16 do 77) (zmniejszenie stężeń sakwinawiru: indukcja CYP3A4) Efawirenz: AUC: 12% ( 4 do 19) C max : 13% ( 5 do 20) C min : 14% ( 2 do 24) Sakwinawir: AUC: C max : Tenofowir: AUC: C max : Jednoczesne podawanie fumaranu dizoproksylu tenofowiru z sakwinawirem wzmocnionym rytonawirem również nie wiązało się z występowaniem interakcji farmakokinetycznych. Brak danych na temat możliwych interakcji efawirenzu z sakwinawirem i rytonawirem, stosowanymi jednocześnie. W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z małą dawką rytonawiru podawanego w skojarzeniu z inhibitorem proteazy, patrz powyżej punkt dotyczący rytonawiru. Jednoczesne stosowanie produktu Atripla z sakwinawirem jako jedynym inhibitorem proteazy nie jest zalecane. Brak wystarczających danych aby ustalić zalecenia dotyczące dawkowania sakwinawiru i rytonawiru podczas podawania z produktem Atripla. Jednoczesne stosowanie sakwinawiru i rytonawiru oraz produktu Atripla nie jest zalecane. Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) NRTI, efawirenz NNRTI, efawirenz Dydanozyna, fumaran dizoproksylu tenofowiru konkretnie interakcji z zastosowaniem efawirenzu i nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) innych niż lamiwudyna (patrz punkt 4.4), zydowudyna i fumaran dizoproksylu tenofoworu. Nie oczekuje się wystąpienia interakcji istotnych klinicznie, ponieważ szlaki metaboliczne nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy i efawirenzu są różne i jest mało prawdopodobne, aby związki te konkurowały o te same enzymy metaboliczne czy drogi eliminacji. Brak danych dotyczących możliwości występowania interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych. Stosowanie fumaranu dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z dydanozyną wiązało się ze zwiększeniem narażenia organizmu na dydanozynę o 40-60%, co może Stosowanie dwóch leków z grupy NNRTI nie wykazało korzystnego wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo, jednoczesne stosowanie produktu Atripla i innego leku z grupy NNRTI nie jest zalecane. Jednoczesne stosowanie produktu Atripla z dydanozyną nie jest zalecane (patrz 13

14 Dydanozyna, efawirenz Dydanozyna, emtrycytabina Antybiotyki Klarytromycyna, efawirenz (500 mg 2 d., 400 mg 1 d.) Klarytromycyna, emtrycytabina Klarytromycyna, fumaran dizoproksylu tenofowiru Leki przeciwprątkowe Ryfabutyna, efawirenz (300 mg 1 d., 600 mg 1 d.) Ryfabutyna, emtrycytabina Ryfabutyna, fumaran dizoproksylu tenofowiru Ryfampicyna, efawirenz (600 mg 1 d., 600 mg 1 d.) powodować zwiększenie ryzyka zdarzeń niepożądanych związanych z dydanozyną. Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju zapalenia trzustki i kwasicy mleczanowej, czasami kończące się zgonem. Jednoczesne podawanie fumaranu dizoproksylu tenofowiru i dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, przypuszczalnie w następstwie wystąpienia interakcji wewnatrzkomórkowych, powodujących zwiększenie stężenia fosforylowanej (tj. aktywnej) dydanozyny. Podczas leczenia skojarzonego dydanozyną w mniejszej dawce wynoszącej 250 mg i fumaranem dizoproksylu tenofowiru zgłaszano wysoki wskaźnik niepowodzeń wirusologicznych w ramach kilku badanych kombinacji. Klarytromycyna: AUC: 39% ( 30 do 46) C max: 26% ( 15 do 35) 14-hydroksymetabolit klarytromycyny: AUC: 34% ( 18 do 53) C max : 49% ( 32 do 69) Efawirenz: AUC: C max : 11% ( 3 do 19) (indukcja CYP3A4) U 46% niezakażonych ochotników przyjmujących efawirenz i klarytromycynę wystąpiła wysypka. Ryfabutyna: AUC: 38% ( 28 do 47) C max : 32% ( 15 do 46) C min : 45% ( 31 do 56) Efawirenz: AUC: C max : C min : 12% ( 24 do 1) (indukcja CYP3A4) Efawirenz: AUC: 26% ( 15 do 36) C max : 20% ( 11 do 28) C min : 32% ( 15 do 46) (indukcja CYP3A4 i CYP2B6) punkt 4.4). Nie jest znane znaczenie kliniczne zmian stężeń klarytromycyny w osoczu. Można rozważyć zastosowanie leków alternatywnych względem klarytromycyny (np. azytromycyny). Nie przeprowadzono badań dotyczących innych antybiotyków makrolidowych, takich jak erytromycyna, w skojarzeniu z produktem Atripla. W przypadku jednoczesnego stosowania z produktem Atripla należy zwiększyć dobową dawkę ryfabutyny o 50%. Jeżeli ryfabutyna podawana jest 2 lub 3 razy w tygodniu jednocześnie z produktem Atripla, należy rozważyć podwojenie jej dawki. W przypadku jednoczesnego stosowania ryfampicyny i produktu Atripla, zaleca się podawanie dodatkowo 14

15 Ryfampicyna, fumaran dizoproksylu tenofowiru (600 mg 1 d., 300 mg 1 d.) Ryfampicyna, emtrycytabina Leki przeciwgrzybicze Itrakonazol, efawirenz (200 mg 2 d., 600 mg 1 d.) Itraconazol, emtrycytabina Itraconazol, fumaran dizoproksylu tenofowiru Worykonazol, efawirenz (200 mg 2 d., 400 mg 1 d.) Worykonazol, emtrycytabina Worykonazol, fumaran dizoproksylu tenofowiru LEKI PRZECIWDRGAWKOWE Karbamazepina, efawirenz (400 mg 1 d., 600 mg 1 d.) Karbamazepina, emtrycytabina Ryfampicyna: AUC: C max : Tenofowir: AUC: C max : Itraconazol: AUC: 39% ( 21 do 53) C max : 37% ( 20 do 51) C min : 44% ( 27 do 58) (zmniejszenie stężenia itrakonazolu: indukcja CYP3A4) Hydroksyitrakonazol: AUC: 37% ( 14 do 55) C max : 35% ( 12 do 52) C min : 43% ( 18 do 60) Efawirenz: AUC: C max : C min : Worykonazol: AUC: 77% C max : 61% Efawirenz: AUC: 44% C max : 38% (kompetycyjne hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych) Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie efawirenzu i worykonazolu w standardowych dawkach (patrz punkt 4.3). Karbamazepina: AUC: 27% ( 20 do 33) C max : 20% ( 15 do 24) C min : 35% ( 24 do 44) Efawirenz: AUC: 36% ( 32 do 40) C max : 21% ( 15 do 26) C min : 47% ( 41 do 53) (zmniejszenie stężeń karbamazepiny: indukcja CYP3A4; obniżenie stężeń efawirenzu: indukcja CYP3A4 i CYP2B6) jednoczesnego stosowania większych dawek efawirenzu lub karbamazepiny. efawirenzu w dawce wynoszącej 200 mg/dobę (ogółem 800 mg). Nie zaleca się modyfikacji dawki ryfampicyny w przypadku jednoczesnego podawania z produktem Atripla. W przypadku stosowania produktu Atripla jednocześnie z itrakonazolem nie można zalecić ściśle określonej dawki. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leku przeciwgrzybiczego. Atripla jest produktem złożonym zawierającym stałe dawki składników, z tego względu zmiana dawki efawirenzu nie jest możliwa. Dlatego nie można jednocześnie stosować worykonazolu i produktu Atripla. W przypadku stosowania produktu Atripla jednocześnie z karbamazepiną nie można zalecić ściśle określonej dawki. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leku przeciwdrgawkowego oraz okresowo kontrolować stężenie karbamazepiny w osoczu. Karbamazepina, fumaran dizoproksylu tenofowiru Fenytoina, fenobarbital i inne leki W przypadku 15

16 przeciwdrgawkowe, będące substratami izoenzymów CYP450 Wigabatryna, efawirenz Gabapentyna, efawirenz interakcji z efawirenzem, emtrycytabiną lub fumaranem dizoproksylu tenofowiru. Możliwe jest zmniejszenie lub zwiększenie w osoczu stężeń fenytoiny, fenobarbitalu i innych leków przeciwdrgawkowych, będących substratami izoenzymów CYP450 z efawirenzem. Nie oczekuje się wystąpienia interakcji istotnych klinicznie, ponieważ wigabatryna i gabapentyna wydalane są wyłącznie w postaci niezmienionej z moczem i jest mało prawdopodobne, aby konkurowały o te same enzymy metaboliczne i szlaki eliminacji co efawirenz. Wigabatryna, emtrycytabina Gabapentyna, emtrycytabina Wigabatryna, fumaran dizoproksylu tenofowiru Gabapentyna, fumaran dizoproksylu tenofowiru LEKI PRZECIWDEPRESYJNE Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) Sertralina, efawirenz (50 mg 1 d., 600 mg 1 d.) Sertralina, emtrycytabina Sertralina, fumaran dizoproksylu tenofowiru Paroksetyna, efawirenz (20 mg 1 d., 600 mg 1 d.) Paroksetyna, emtrycytabina Paroksetyna, fumaran dizoproksylu tenofowiru Fluoksetyna, efawirenz Fluoksetyna, emtrycytabina Fluoksetyna, fumaran dizoproksylu tenofowiru Sertralina: AUC: 39% ( 27 do 50) C max : 29% ( 15 do 40) C min : 46% ( 31 do 58) Efawirenz: AUC: C max : 11% ( 6 do 16) C min : (indukcja CYP3A4) Paroksetyna: AUC: C max : C min : Efawirenz: AUC: C max : C min : Ponieważ profil metaboliczny fluoksetyny jest zbliżony do profilu paroksetyny, tj. silnie hamuje CYP2D6, należy spodziewać się podobnego braku interakcji dla fluoksetyny. jednoczesnego stosowania produktu Atripla z lekami przeciwdrgawkowymi, będacymi substratami izoenzymów CYP450, należy przeprowadzać okresową kontrolę stężeń leków przeciwdrgawkowych. Produkt Atripla i wigabatryna lub gabapentyna mogą być stosowane jednocześnie bez dostosowania dawki. W przypadku jednoczesnego stosowania z produktem Atripla, dawkę sertraliny należy zwiększać na podstawie odpowiedzi klinicznej. Produkt Atripla i paroksetyna mogą być stosowane jednocześnie bez dostosowania dawki. Produkt Atripla i fluoksetyna mogą być stosowane jednocześnie bez modyfikacji dawki. 16

17 LEKI SERCOWO-NACZYNIOWE Antagoniści kanału wapniowego Diltiazem, efawirenz (240 mg 1 d., 600 mg 1 d.) Diltiazem, emtrycytabina Diltiazem, fumaran dizoproksylu tenofowiru Werapamil Felodypina Nifedypina Nikardypina Diltiazem: AUC: 69% ( 55 do 79) C max : 60% ( 50 do 68) C min : 63% ( 44 do 75) Dezacetylodiltiazem: AUC: 75% ( 59 do 84) C max : 64% ( 57 do 69) C min : 62% ( 44 do 75) N-monodemetylodiltiazem AUC: 37% ( 17 do 52) C max : 28% ( 7 do 44) C min : 37% ( 17 do 52) Efawirenz: AUC: 11% ( 5 do 18) C max : 16% ( 6 do 26) C min : 13% ( 1 do 26) (indukcja CYP3A4) Podwyższenie parametrów farmakokinetycznych efawirenzu nie zostało uznane za istotne klinicznie. interakcji z efawirenzem, emtrycytabiną lub fumaranem dizoproksylu tenofowiru. W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z antagonistą kanału wapniowego, będącego substratem enzymu CYP3A4, możliwe jestć zmniejszenie w osoczu stężenia antagonisty kanału wapniowego. PRODUKTY LECZNICZE OBNIŻAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW Inhibitory reduktazy HMG-CoA Atorwastatyna, efawirenz (10 mg 1 d., 600 mg 1 d.) Atorwastatyna, emtrycytabina Atorwastatyna, fumaran dizoproksylu tenofowiru Prawastatyna, efawirenz (40 mg 1 d., 600 mg 1 d.) Atorwastatyna: AUC: 43% ( 34 do 50) C max : 12% ( 1 do 26) 2-hydroksy atorwastatyna: AUC: 35% ( 13 do 40) C max : 13% ( 0 do 23) 4-hydroksy atorwastatyna: AUC: 4% ( 0 do 31) C max : 47% ( 9 do 51) Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG-CoA AUC: 34% ( 21 do 41) C max : 20% ( 2 do 26) Prawastatyna: AUC: 40% ( 26 do 57) C max : 18% ( 59 do 12) Dawkę diltiazemu podawanego jednocześnie z produktem Atripla należy dostosowywać na podstawie odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego diltiazemu). Dawki antagonistów kanału wapniowego, stosowanych jednocześnie z produktem Atripla, należy dostosowywać na podstawie odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego danego antagonisty kanału wapniowego). Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu, w przypadku jednoczesnego stosowania atorwastatyny, prawastatyny lub symwastatyny z produktem Atripla. Może być konieczne dostosowanie dawki statyn (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego danej statyny). 17

18 Prawastatyna, emtrycytabina Prawastatyna, fumaran dizoproksylu tenofowiru Symwastatyna, efawirenz Symwastatyna: (40 mg 1 d., 600 mg 1 d.) AUC: 69% ( 62 do 73) C max : 76% ( 63 do 79) Symwastatyna w postaci kwasu: AUC: 58% ( 39 do 68) C max : 51% ( 32 do 58) Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG-CoA: AUC: 60% ( 52 do 68) C max : 62% ( 55 do 78) Wszystkie inhibitory reduktazy HMG-CoA: AUC: 60% ( 54 do 74) C max : 70% ( 58 do 85) (indukcja CYP3A4) Jednoczesne stosowanie efawirenzu z atorwastatyną, prawastatyną lub symwastatyną nie wpływa na wartości AUC lub C max. Symwastatyna, emtrycytabina Symwastatyna, fumaran dizoproksylu tenofowiru DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE Etynyloestradiol, efawirenz Etynyloestradiol: (50 µg dawka jednorazowa, AUC: 37% ( 25 do 51) 400 mg 1 d.) C max : Efawirenz: AUC: C max : (mechanizm nieznany) Nie jest znane znaczenie kliniczne wpływu na Etynyloestradiol, fumaran dizoproksylu tenofowiru (-, 300 mg 1 d.) Norgestymat, etynyloestradiol, emtrycytabina OPIOIDY Metadon, efawirenz ( mg 1 d., 600 mg 1 d.) AUC etynyloestradiolu. Etynyloestradiol: AUC: C max : Tenofowir: AUC: C max : Metadon: AUC: 52% ( 33 do 66) C max : 45% ( 25 do 59) (indukcja CYP3A4) W badaniu przeprowadzonym z udziałem osób zakażonych wirusem HIV oraz przyjmujących dożylnie narkotyki jednoczesne stosowanie efawirenzu i metadonu wiązało się ze zmniejszeniem stężenia metadonu w osoczu i wystąpieniem objawów zespołu odstawienia opioidów. Aby złagodzić objawy zespołu odstawienia, dawkę metadonu zwiększono średnio o 22%. Ponieważ nie zostały określone wszystkie możliwe interakcje efawirenzu, składnika produktu Atripla, z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, oprócz doustnych środków antykoncepcyjnych należy stosować dodatkowo odpowiednią mechaniczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Należy obserwować, czy u pacjentów przyjmujących jednocześnie metadon i produkt Atripla nie występują objawy zespołu odstawienia i w razie konieczności zwiększyć dawkę metadonu w celu ich złagodzenia. 18

19 Metadon, fumaran dizoproksylu tenofowiru ( mg 1 d., 300 mg 1 d.) Metadon, emtrycytabina PREPARATY ZIOŁOWE Ziele dziurawca (Hypericum perforatum), efawirenz Ziele dziurawca (Hypericum perforatum), emtrycytabina Ziele dziurawca (Hypericum perforatum), fumaran dizoproksylu tenofowiru Metadon: AUC: C max : C min : Tenofowir: AUC: C max : C min : Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia efawirenzu w osoczu z powodu indukcji enzymów metabolizujących lek i (lub) transportu białek przez składniki ziela dziurawca. Jednoczesne stosowanie produktu Atripla i ziela dziurawca jest przeciwwskazane. Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy odstawić preparat, sprawdzić poziom wiremii i w miarę możliwości stężenie efawirenzu. Po odstawieniu ziela dziurawca stężenie efawirenzu może się zwiększyć. Indukujący wpływ ziela dziurawca może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po przerwaniu leczenia. Badania z innymi produktami leczniczymi. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych w przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z azytromycyną, cetyryzyną, lorazepamem, nelfinawirem, zydowudyną, lekami zobojętniającymi zawierającymi wodorotlenek glinu lub magnezu, famotydyną czy flukonazolem. Nie przeprowadzono badań dotyczących możliwych interakcji efawirenzu z innymi imidazolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol. Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych w przypadku stosowania emtrycytabiny jednocześnie ze stawudyną, zydowudyną czy famcyklowirem. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych w przypadku stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru jednocześnie z dipiwoksylem adefowiru, emtrycytabiną, nelfinawirem czy rybawiryną. 4.6 Ciąża i laktacja Produktu Atripla nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne (nie jest dostępna inna możliwość leczenia). Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety przyjmujące efawirenz powinny unikać zajścia w ciążę. Podczas leczenia produktem Atripla należy zawsze stosować mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi). Z powodu długiego okresu półtrwania efawirenzu, należy stosować odpowiednią antykoncepcję przez około 12 tygodni po przerwaniu stosowania produktu Atripla. Kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test wykrywający ciążę przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu. Ciąża. Nie przeprowadzono odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania produktu Atripla lub jego składników u kobiet w ciąży. Po wprowadzeniu leku do sprzedaży w rejestrze kobiet w ciąży leczonych lekami przeciwretrowirusowymi odnotowano ponad 200 kobiet 19