CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO. Bortezomib Actavis, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bortezomib Actavis, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego). Po rekonstytucji 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu. Po rekonstytucji 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały lub prawie biały zbrylony bądź sypki proszek. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Bortezomib Actavis jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną doksorubicyną liposomalną lub deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów z postępującą postacią szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden cykl terapii i zostali poddani przeszczepowi krwiotwórczych komórek macierzystych lub nie kwalifikują się do tego zabiegu. Bortezomib Actavis w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych. Bortezomib Actavis w skojarzeniu z deksametazonem lub deksametazonem i talidomidem jest wskazany w leczeniu indukującym dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych. Bortezomib Actavis w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi zostać rozpoczęte i być prowadzone pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii. Bortezomib Actavis musi być zrekonstytuowany przez wykwalifikowany personel medyczny. Dawkowanie w przypadku leczenia postępującej postaci szpiczaka mnogiego (pacjenci poddani wcześniej co najmniej jednemu cyklowi leczenia) 1

Monoterapia Bortezomib Actavis, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniu 1., 4., 8. i 11. w ramach 21-dniowego cyklu leczenia. Opisany 3- tygodniowy okres uznaje się za jeden cykl leczenia. Zaleca się, aby po uzyskaniu potwierdzenia odpowiedzi całkowitej, pacjenci otrzymali kolejne 2 cykle leczenia produktem leczniczym Bortezomib Actavis. Ponadto zaleca się, aby pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie osiągnięto całkowitej remisji, otrzymali łącznie 8 cykli leczenia produktem leczniczym Bortezomib Actavis. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib Actavis powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Dostosowanie dawek podczas leczenia i ponownego rozpoczęcia leczenia w monoterapii Leczenie produktem leczniczym Bortezomib Actavis należy przewać jeśli wystąpi jakiekolwiek toksyczne działanie niehematologiczne stopnia 3. lub toksyczne działanie hematologiczne stopnia 4. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej (patrz również punkt 4.4). Po ustąpieniu objawów działania toksycznego, leczenie produktem leczniczym Bortezomib Actavis można ponownie rozpocząć w dawce o 25% mniejszej (dawka 1,3 mg/m 2 zmniejszona do 1,0 mg/m 2 ; dawka 1,0 mg/m 2 zmniejszona do 0,7 mg/m 2 ). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich nawrotu po podaniu najniższej dawki, należy rozważyć zakończenie leczenia produktem leczniczym Bortezomib Actavis, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przeważają ryzyko. Ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia Tabela 1 (patrz punkt 4.4) przedstawia wskazówki dotyczące postepowania z pacjentami, u których wystąpił ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia związane z przyjmowaniem bortezomibu. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni produktem leczniczym Bortezomib Actavis wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka stosowania. Tabela 1: Zalecane * modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną ze stosowaniem bortezomibu Stopień nasilenia neuropatii Modyfikacja dawkowania Stopień 1. (bezobjawowa; utrata Brak odruchów ze ścięgien głębokich lub parestezja) bez bólu lub utraty sprawności Stopień 1. z bólem lub stopień 2. (umiarkowane objawy; ograniczające złożone czynności życia codziennego (ang. activities of daily living, ADL) ** ) Stopień 2. z bólem lub stopień 3. (ciężkie objawy; ograniczenie czynności życia codziennego w zakresie samoopieki *** ) Stopień 4. (powikłania zagrażające życiu; wskazana pilna interwencja) i (lub) ciężka neuropatia t i * ** Zmniejszenie dawki Bortezomib Actavis do 1,0 mg/m 2. lub Zmiana schematu leczenia produktem leczniczym Bortezomib Actavis na 1,3 mg/m 2 raz w tygodniu. Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Bortezomib Actavis do momentu ustąpienia objawów toksyczności. Po ustąpieniu objawów toksyczności należy ponowne rozpocząć leczenie produktem leczniczym Bortezomib Actavis w dawce zmniejszonej do 0,7 mg/m 2, raz w tygodniu. Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Bortezomib Actavis. Na podstawie modyfikacji dawkowania w badaniach klinicznych II i III fazy dotyczących leczenia szpiczaka mnogiego, a także doświadczenia zebranego po wprowadzeniu produktu do obrotu. Ocena nasilenia oparta na kryteriach toksyczności NCI Common Toxicity Criteria CTCAE w wersji 4.0. Złożone czynności dnia codziennego obejmują przygotowywanie posiłków, zakupy w sklepie spożywczym lub odzieżowym, korzystanie z telefonu, posługiwanie się pieniędzmi itp. 2

*** Czynności dnia codziennego w zakresie samoopieki obejmują kąpiel, ubieranie i rozbieranie się, samodzielne spożywanie posiłków, korzystanie z toalety, przyjmowanie leków i zachowanie zdolności do samodzielnego poruszania się. Terapia skojarzona z pegylowaną doksorubicyną liposomalną Bortezomib 3,5 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany 3 tygodniowy okres uznawany jest za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Pegylowaną doksorubicynę liposomalną podaje się w dawce 30 mg/m 2 w 4. dniu cyklu leczenia bortezomibem we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę, po podaniu bortezomibu. Można zastosować do 8 cykli terapii skojarzonej, jeśli u pacjentów nie wystąpiła progresja choroby i tolerują leczenie. U pacjentów, którzy uzyskali pełną odpowiedź można kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli wymaga to leczenia dłuższego niż 8 cykli. U pacjentów, u których stężenie paraproteiny nadal ulega zmniejszaniu po 8 cyklach leczenia, można kontynuować terapię, tak długo jak leczenie jest tolerowane i pacjenci na nie odpowiadają. Dodatkowe informacje dotyczące pegylowanej doksorubicyny liposomalnej zawiera odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego. Terapia skojarzona z deksametazonem Bortezomib 3,5 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniu 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany 3 tygodniowy okres uważany jest za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dniu cyklu leczenia bortezomibem. U pacjentów, u których uzyskuje się odpowiedź na leczenie lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej, można kontynuować terapię przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle. Dodatkowe informacje dotyczące deksametazonu zawiera odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego. Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim Przy dostosowywaniu dawki bortezomibu w leczeniu skojarzonym, należy posługiwać się zaleceniami opisanymi powyżej dotyczącymi monoterapii. Dawkowanie u nieleczonych wcześniej pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych Leczenie skojarzone z melfalanem i prednizonem Bortezomib 3,5 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w leczeniu skojarzonym z podawanym doustnie melfalanem i prednizonem, według zaleceń przedstawionych w Tabeli 2. Trwający 6 tygodni okres jest uważany za jeden cykl leczenia. W cyklach 1 4 bortezomib podaje się dwa razy w tygodniu, w dniu 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. W cyklach 5 9 bortezomib podaje się raz w tygodniu, w dniu 1., 8., 22. i 29. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Zarówno melfalan i prednizon należy podawać doustnie w 1., 2., 3. i 4. dniu pierwszego tygodnia każdego cyklu leczenia bortezomibem. Podaje się dziewięć cykli leczenia skojarzonego. Tabela 2: Zalecane dawkowanie bortezomibu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem Bortezomib dwa razy w tygodniu (cykle 1 4) Tydzień 1 2 3 4 5 6 Bz (1,3 mg/m 2 ) Dzień 1 -- -- Dzień 4 Dzień 8 Dzień 11 okres przerwy Dzień 22 Dzień 25 Dzień 29 Dzień 32 okres przerwy 3

M (9 mg/m 2 ) P (60 mg/m 2 ) Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4 -- -- okres przerwy -- -- -- -- okres przerwy Bortezomib raz w tygodniu (cykle 5 9) Tydzień 1 2 3 4 5 6 Bz (1,3 mg/m 2 ) Dzień 1 -- -- -- Dzień 8 okres przerwy Dzień 22 Dzień 29 okres przerwy M (9 mg/m 2 ) P (60 mg/m 2 ) Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4 -- okres przerwy -- okres przerwy Bz = bortezomib, M = melfalan, P = prednizon. Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia skojarzonego z melfalanem i prednizonem Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia: - liczba płytek krwi powinna wynosić 70 x 10 9 /l, a bezwzględna liczba neutrofilii powinna być na poziomie 1,0 x 10 9 /l; - niehematologiczne działania toksyczne powinny mieć nasilenie nieprzekraczające stopnia 1. lub powinny zostać całkowicie wyeliminowane. Tabela 3: Modyfikacja dawkowania w kolejnych cyklach leczenia bortezomibem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem Toksyczność Modyfikacja dawkowania lub opóźnienie podania Toksyczność hematologiczna podczas cyklu - Jeżeli w poprzednim cyklu zaobserwowano przedłużającą się neutropenię stopnia 4., małopłytkowość lub małopłytkowość z krwawieniem - Jeżeli liczba płytek krwi wynosi 30 x 10 9 /l lub Bezwzględna liczba neutrofilii wynosi 0,75 x 10 9 /l w dniu podania bortezomibu (innym niż - Jeżeli diń 1) podanie kilku dawek bortezomibu w cyklu zostanie wstrzymane ( 3 dawek przy schemacie podawania dwa razy w tygodniu lub 2 dawek w schemacie podawania raz w tygodniu) Toksyczność niehematologiczna stopnia 3. W kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie dawki melfalanu o 25%. Terapię bortezomibem należy wstrzymać. Dawkę bortezomibu należy zmniejszyć o 1 poziom dawkowania (z dawki 1,3 mg/m 2 do 1 mg/m 2 lub z dawki 1 mg/m 2 do 0,7 mg/m 2 ) Leczenie bortezomibem należy wstrzymać do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 1. lub do ich całkowitego ustąpienia. Następnie podawanie bortezomibu można wznowić z użyciem dawki mniejszej o jeden poziom dawkowania (z dawki 1,3 mg/m 2 do 1 mg/m 2 lub z dawki 1 mg/m 2 do 0,7 mg/m 2 ). W przypadku bólu neuropatycznego lub neuropatii obwodowej związanej z podawaniem bortezomibu leczenie należy przerwać lub zmodyfikować zgodnie ze schematem zamieszczonym w Tabeli 1. Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące melfalanu i prednizonu należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego. Dawkowanie u pacjentów wcześniej nieleczonych ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (leczenie indukujące) Leczenie skojarzone z deksametazonem Bortezomib 3,5 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniu 1., 4., 8. i 11. w ramach trwającego 21 dni cyklu leczenia. Opisany 3- tygodniowy okres uznaje się za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. 4

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem. Stosuje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Leczenie skojarzone z deksametazonem i talidomidem Bortezomib 3,5 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciau dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniu 1., 4., 8. i 11. w ramach trwającego 28 dni cyklu leczenia. Opisany 4- tygodniowy okres uznaje się za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem. Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1 14 i jeśli dawka jest tolerowana, zwiększa się ją do 100 mg w dniach 15 28. Następnie można ją zwiększyć do 200 mg na dobę, w cyklu 2. (patrz Tabela 4). Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle. Tabela 4: Dawkowanie bortezomibu w leczeniu skojarzonym u nieleczonych wcześniej pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych Bz+Dx Cykle od 1. do 4. Tydzień 1 2 3 Bz (1,3 mg/m 2 ) Dzień 1, 4 Dzień 8, 11 Okres przerwy Dx 40 mg Dzień 1, 2, 3, 4 Dzień 8, 9, 10, 11 - Bz+Dx+T Cykl 1. Tydzień 1 2 3 4 Bz (1,3 mg/m 2 ) Okres Okres Dzień 1, 4 Dzień 8, 11 przerwy przerwy T 50 mg Codziennie Codziennie - - T 100 mg a - - Codziennie Codziennie Dx 40 mg Dzień 1, 2, 3, 4 Dzień 8, 9, 10, 11 - - Cykle od 2. do 4. b Bz (1,3 mg/m 2 ) Okres Okres Dzień 1, 4 Dzień 8, 11 przerwy przerwy T 200 mg a Codziennie Codziennie Codziennie Codziennie Dx 40 mg Dzień 1, 2, 3, 4 Dzień 8, 9, 10, 11 - - Bz = bortezomib; Dx = deksametazon; T = talidomid. a Dawkę talidomidu zwiększa się do 100 mg od tygodnia 3. cyklu 1., tylko jeśli dawka 50 mg jest tolerowana, oraz do 200 mg od cyklu 2. pod warunkiem tolerancji dawki 100 mg. b Można zastosować maksymalnie 6 cykli u pacjentów osiągających co najmniej odpowiedź częściową po 4 cyklach. Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepu W celu dostosowania dawkowania bortezomibu w przypadku wystąpienia neuropatii należy zapoznać się z tabelą 1. Ponadto, gdy bortezomib podaje się w leczeniu skojarzonym z innymi chemioterapeutykami, w przypadku wystąpienia toksyczności, należy rozważyć zmniejszenie dawek tych produktów leczniczych, zgodnie z zaleceniami zawartymi w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych. Dawkowanie u pacjentów z nieleczonym wcześniej chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle cell lymphoma, MCL) Leczenie skojarzone z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzR-CAP) 5

Bortezomib Actavis, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11., po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w leczeniu. Opisany 3-tygodniowy okres uznaje się za jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie sześciu cykli leczenia bortezomibem, chociaż pacjentom z potwierdzoną odpowiedzią na leczenie w 6. cyklu, można podać dwa dodatkowe cykle bortezomibu. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Następujące produkty lecznicze podaje się w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu leczenia bortezomibem we wlewie dożylnym: rytuksymab w dawce 375 mg/m 2, cyklofosfamid w dawce 750 mg/m 2 oraz doksorubicyna w dawce 50 mg/m 2. Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m 2 w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu leczenia bortezomibem. Dostosowanie dawki u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia: - liczba płytek krwi powinna wynosić 100 000 komórek/μl, a bezwzględna liczba neutrofilii (ANC) powinna wynosić 1500 komórek/μl; - liczba płytek krwi powinna wynosić 75 000 komórek/μl u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledzionową; - stężenie hemoglobiny 8 g/dl; - niehematologiczne działania toksyczne nie powinny przekraczać stopnia 1. lub pozostać na poziomie wyjściowym. Leczenie produktem leczniczym Bortezomib Actavis należy przerwać jeśli wystąpi jakakolwiek toksyczność niehematologiczna stopnia 3. związana z leczeniem bortezomibem (z wykluczeniem neuropatii) lub toksyczność hematologiczna stopnia 3. (patrz również punkt 4.4). W celu dostosowania dawki należy zapoznać się z zamieszczoną poniżej Tabelą 5. Zgodnie z lokalną praktyką w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów, w przypadku wystąpienia powtarzających się opóźnień w podawaniu kolejnych cykli leczenia. W celu leczenia małopłytkowości, jeśli jest to klinicznie uzasadnione, należy rozważyć przetoczenie płytek krwi. Tabela 5: Dostosowanie dawki u pacjentów z nieleczonym wcześniej chłoniakiem z komórek płaszcza Toksyczność Modyfikacja dawkowania lub opóźnienie podania Toksyczność hematologiczna - Neutropenia stopnia 3. z gorączką, neutropenia stopnia 4. trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek krwi < 10 000 komórek/μl Należy wstrzymać leczenie bortezomibem do 2 tygodni, aż bezwzględna liczba neutrofili wyniesie 750 komórek/μl a liczba płytek krwi 25 000 komórek/μl. - Jeśli po wstrzymaniu podawania bortezomibu toksyczność nie ustąpi, zgodnie z opisaną powyżej definicją, leczenie bortezomibem należy zakończyć. - Jeśli toksyczność ustąpi, tj. pacjent ma bezwzględną liczbę neutrofili 750 komórek/μl a liczbę płytek krwi 25 000 komórek/μl, podawanie bortezomibu można wznowić w dawce zmniejszonej o jeden poziom dawkowania (z dawki 1,3 mg/m 2 do 1 mg/m 2 lub z dawki 1 mg/m 2 do 0,7 mg/m 2 ). 6

- Jeśli w dniu podania dawki bortezomibu liczba płytek krwi wynosi < 25 000 komórek/μl lub ANC jest mniejsza niż 750 komórek/μl (w dniu innym niż dzień 1. każdego cyklu) Toksyczność niehematologiczna stopnia 3. uznana za związaną z bortezomibem Leczenie bortezomibem należy wstrzymać. Leczenie bortezomibem należy wstrzymać do momentu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 2. lub niższego. Następnie podawanie bortezomibu można ponownie rozpocząć w dawce zmniejszonej o jeden poziom dawkowania (z dawki 1,3 mg/m 2 do 1 mg/m 2 lub z dawki 1 mg/m 2 do 0,7 mg/m 2 ). W przypadku bólu neuropatycznego i (lub) neuropatii obwodowej związanych z bortezomibem leczenie należy wstrzymać i (lub) zmodyfikować zgodnie ze schematem zawartym w Tabeli 1. Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, w przypadku wystąpienia toksyczności, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów leczniczych, zgodnie z zaleceniami zawartymi w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Brak danych sugerujących konieczność dostosowania dawki u pacjentów powyżej 65. roku życia ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych. Dlatego określenie dawkowania w tej grupie pacjentów jest niemożliwe. W badaniu pacjentów z wcześniej nieleczonym z chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% było w wieku 65 74 lat i 10,4% w wieku 75 lat. U pacjentów w wieku 75 lat oba schematy leczenia, zarówno BzR-CAP, jak i R-CHOP, były gorzej tolerowane (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki i pacjenci powinni otrzymać zalecaną dawkę. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie produktem leczniczym Bortezomib Actavis należy rozpocząć od dawki zmniejszonej 0,7 mg/m 2 we wstrzyknięciach w pierwszym cyklu leczenia i zależności od tolerancji pacjenta można rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m 2 lub dalsze zmniejszenie, do 0,5 mg/m 2 (patrz Tabela 6 i punkty 4.4 oraz 5.2). Tabela 6: Nasilenie zaburzeń czynności wątroby * Łagodne Umiarkowane Zalecana dostosowanie dawki początkowej bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Stężenie Dostosowanie dawki początkowej bilirubiny Stężenie SGOT (AST) 1,0 x GGN > GGN Brak od > 1,0 x GGN do 1,5 x GGN Dowolne Brak od > 1,5 x Dowolne Zmniejszyć dawkę bortezomibu do 0,7 mg/m 2 GGN do 3 x w pierwszym cyklu leczenia. W kolejnych 7

GGN Ciężkie > 3 x GGN Dowolne cyklach rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m 2 lub dalsze zmniejszanie do 0,5 mg/m 2 w zależności od tolerancji pacjenta. Skróty: SGOT = transaminaza glutaminianowo-szczawiooctanowa w surowicy (ang. serum glutamic oxaloacetic transaminase); AST = aminotransferaza asparaginianowa (ang. aspartate aminotransferase); GGN = górna granica zakresu wartości prawidłowych (górna granica normy). * Na podstawie klasyfikacji NCI (National Cancer Institute) Organ Dysfunction Working Group dotyczącej podziału zaburzeń czynności wątroby (łagodne, umiarkowane, ciężkie). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m 2 ) farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona. Dlatego u tych pacjentów nie jest konieczne dostosowanie dawki. Brak jest danych, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, którzy nie są dializowani (CrCL < 20 ml/min/1,73 m 2 ). Bortezomib Actavis należy podawać po zakończeniu dializy, ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bortezomibu u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia (patrz punkty 5.1 i 5.2). Aktualnie dostępne dane opisano w punkcie 5.1 lecz nie można ustalić zaleceń dawkowania. Sposób podawania Bortezomib Actavis, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań można podawać dożylnie lub podskórnie. Produktu leczniczego Bortezomib Actavis nie należy podawać innymi drogami. Podanie dooponowe skutkowało zgonem. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Wstrzyknięcie dożylne Przygotowany roztwór Bortezomib Actavis, 3,5 mg podawany jest we wstrzyknięciu dożylnym, w formie bolusa trwającego 3 5 sekund, za pośrednictwem cewnika umieszczonego w żyle obwodowej lub centralnej, po którym cewnik należy przepłukać roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Pomiędzy kolejnymi dawkami leku Bortezomib Actavis powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Wstrzyknięcie podskórne Przygotowany roztwór Bortezomib Actavis, 3,5 mg podawany jest podskórnie w udo (lewe lub prawe) bądź w brzuch (po lewej lub prawej stronie). Roztwór należy wstrzyknąć podskórnie pod kątem 45 90. Miejsca wykonywania kolejnych wstrzyknięć powinny być zmieniane. W przypadku wystąpienia reakcji w miejscu wstrzyknięcia po podskórnym podaniu Bortezomib Actavis zaleca się podskórne podanie mniej stężonego roztworu Bortezomib Actavis (Bortezomib Actavis, 3,5 mg w celu uzyskania stężenia 1 mg/ml zamiast stężenia 2,5 mg/ml) lub zmianę drogi podawania na podanie dożylne. Gdy Bortezomib Actavis podaje się w skojarzeniu z innymi produktami lecziczymi, należy zapoznać się z zaleceniami podawania zawartymi w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, boron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. 8

Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia. Podczas podawania Bortezomib Actavis w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych w celu uzyskania informacji na temat dodatkowych przeciwwskazań. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas stosowania Bortezomib Actavis w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego. Przed zastosowaniem talidomidu należy wykluczyć ciążę u pacjentki oraz zalecić stosowanie antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Podanie dooponowe Stwierdzono zgony po przypadkowym dooponowym podaniu bortezomibu. Bortezomib 1 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się wyłącznie dożylnie, podczas gdy bortezomib 3,5 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań może być podawany dożylnie lub podskórnie. Nie należy podawać leku Bortezomib Actavis dooponowo. Działanie toksyczne na układ pokarmowy Podczas leczenia bortezomibem bardzo często obserwowano toksyczne działanie na układ pokarmowy, w tym nudności, biegunkę, wymioty i zaparcia. Obserwowano niezbyt często przypadki niedrożności jelit (patrz punkt 4.8). Dlatego też pacjentów cierpiących na zaparcia należy uważnie monitorować. Toksyczność hematologiczna Podczas leczenia bortezomibem bardzo często występują objawy toksyczności hematologicznej (małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość). W badaniach u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim leczonych bortezomibem oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, leczonych bortezomibem w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzR-CAP), jednym z najczęściej występujących objawów toksyczności hematologicznej była przemijająca małopłytkowość. Liczba płytek krwi była najmniejsza w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości. Najmniejsza liczba płytek krwi wynosiła około 40% wartości początkowej w badaniach dotyczących monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniach dotyczących chłoniaka z komórek płaszcza. U uczestniczących w badaniu pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości było związane z liczbą płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia: jeżeli początkowe wartości były mniejsze niż 75 000/µl u 90% spośród 21 pacjentów liczba płytek krwi wynosiła 25 000/µl, w tym u 14% pacjentów liczba płytek krwi była < 10 000/µl, natomiast, gdy początkowe wartości były większe niż 75 000/µl zaledwie u 14% spośród 309 pacjentów liczba płytek krwi wynosiła 25 000/µl. U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (badanie LYM-3002) częściej stwierdzano (56,7% w porównaniu z 5,8%) małopłytkowość stopnia 3. w grupie leczonej bortezomibem (BzR-CAP) w porównaniu z grupą nieleczoną bortezomibem (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]). Obie badane grupy pacjentów były podobne w zakresie całkowitej częstości zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie leczonej BzR-CAP oraz 5,0% w grupie otrzymującej R-CHOP), a także zdarzeń krwotocznych stopnia 3. i wyższych (BzR-CAP: 4 pacjentów [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]). W grupie BzR-CAP 22,5% pacjentów miało przetoczenie płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP. Podczas leczenia bortezomibem stwierdzano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Dlatego liczbę płytek krwi należy kontrolować przed podaniem każdej dawki bortezomibu. Leczenie bortezomibem należy wstrzymać jeśli liczba płytek krwi wynosi < 25 000/µl lub 30 000/µl dla leczenia skojarzonego z melfalanem i prednizonem (patrz punkt 4.2). Należy rozważyć stosunek 9

korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia. Podczas leczenia bortezomibem należy często wykonywać pełną morfologię krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi. Jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi (patrz punkt 4.2). U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza stwierdzono przemijającą odwracalną neutropenię między cyklami, bez dowodów skumulowanej neutropenii. Liczba neutrofilów była najmniejsza w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i zazwyczaj wracała do wartości wyjściowej przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. W badaniu LYM-3002 czynniki stymulujące kolonie stosowano u 78% pacjentów z grupy otrzymującej BzR-CAP oraz u 61% pacjentów z grupy R-CHOP. U pacjentów z neutropenią występuje większe ryzyko zakażeń, zaleca się więc monitorowanie przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia, aby w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie. W celu leczenia toksyczności hematologicznej można zastosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów zgodnie z lokalnymi standardami. W przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu kolejnych cykli leczenia należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów (patrz punkt 4.2). Reaktywacja wirusa ospy i półpaśca U pacjentów leczonych produktem leczniczym Bortezomib Actavis zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. W badaniu III fazy, przeprowadzonym w grupie nieleczonych wcześniej pacjentów ze szpiczakiem mnogim, ogólna częstość występowania półpaśca była większa u pacjentów, u których stosowano terapię skojarzoną: bortezomib, melfalan i prednizonu niż u pacjentów otrzymujących melfalan i prednizon (odpowiednio 14% i 4%). U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (badanie LYM-3002) częstość występowania półpaśca wyniosła 6,7% w grupie BzR-CAP oraz 1,2% w grupie R-CHOP (patrz punkt 4.8). Reaktywacja zakażenia i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) U pacjentów, u których istnieje ryzyko zakażenia wirusem HBV, przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego rytuksymab i bortezomib, należy zawsze wykonać badanie przesiewowe w kierunku zakażenia tym wirusem. Nosicieli wirusa zapalenia wątroby typu B oraz pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B w wywiadzie należy uważnie monitorować podczas leczenia skojarzonego rytuksymabem i bortezomibem oraz po jego zakończeniu pod kątem wystąpienia objawów klinicznych i wyników laboratoryjnych wskazujących na czynne zakażenia wirusem HBV. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową. Dodatkowe informacje znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego rytuksymab. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem John Cunningham (JC) o nieznanej przyczynie, skutkujące PML i zgonem. Pacjenci z rozpoznaną PML otrzymywali wcześniejsze lub towarzyszące leczenie immunosupresyjne. Większość przypadków PML została zdiagnozowana w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu. Jako część diagnostyka różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie monitorować pacjentów w kierunku wystąpienia jakichkolwiek nowych objawów neurologicznych lub pogorszenia istniejących objawów, które mogą sugerować PML. W przypadku podejrzenia PML pacjentów należy skierować do lekarza specjalisty oraz rozpocząć odpowiednią procedurę diagnostyczną PML. Należy przerwać podawanie leku Bortezomib Actavis w przypadku rozpoznania PML. Neuropatia obwodowa Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z wystąpieniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano również przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej, z towarzyszącą jej lub nie, obwodową neuropatią czuciową. Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a jej największe nasilenie obserwuje się w 5. cyklu leczenia. Zaleca się uważne monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów neuropatii, takich jak: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie. 10

W badaniu III fazy, w którym porównywano dożylne i podskórne podawanie bortezomibu, częstość występowania neuropatii obwodowej stopnia 2. wyniosła 24% po podaniu podskórnym oraz 41% po podaniu dożylnym (p = 0,0124). Neuropatia obwodowa stopnia 3. wystąpiła u 6% pacjentów po podaniu podskórnym oraz u 16% pacjentów po podaniu dożylnym (p = 0,0264). Częstość występowania neuropatii obwodowej wszystkich stopni podczas leczenia bortezomibem podawanym dożylnie była mniejsza w przeprowadzonych w przeszłości badaniach dotyczących dożylnego podawania bortezomibu niż w badaniu MMY-3021. U pacjentów z nowo rozpoznaną neuropatią obwodową lub pogorszeniem przebiegu już istniejącej neuropatii obwodowej należy przeprowadzić ocenę neurologiczną. Może być również konieczna zmiana dawki, schematu dawkowania lub drogi podania na podskórną (patrz punkt 4.2). Dostępne są różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie objawowe. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Bortezomib Actavis w skojarzeniu z lekami o ustalonym związku z występowaniem neuropatii (np. talidomidem) należy rozważyć wczesne i regularne monitorowanie z oceną neurologiczną, w kierunku wystąpienia objawów neuropatii wywołanej leczeniem, a także odpowiednie zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Poza neuropatią obwodową za niektóre działania niepożądane, takie jak niedociśnienie ortostatyczne i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit, może odpowiadać neuropatia autonomiczna. Informacje dotyczące neuropatii autonomicznej oraz jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone. Drgawki U pacjentów bez napadów drgawkowych lub padaczki w wywiadzie niezbyt często obserwowano występowanie drgawek. Podczas leczenia pacjentów z jakimikolwiek czynnikami ryzyka napadów drgawkowych należy zachować szczególną ostrożność. Niedociśnienie tętnicze Leczenie bortezomibem często wiąże się z niedociśnieniem ortostatycznym. Działania niepożądane obserwowane podczas leczenia mają w większości nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Pacjenci, u których podczas leczenia bortezomibem (podawanym dożylnie) występowało niedociśnienie ortostatyczne przed rozpoczęciem leczenia nie zgłaszali jego występowania. U większości pacjentów konieczne było zastosowanie leczenia z powodu niedociśnienia ortostatycznego. U nielicznych pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały epizody omdleń. Niedociśnienie ortostatyczne nie było ściśle związane ze wstrzyknięciem bortezomibu w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być częściowo spowodowane neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia układu autonomicznego może być związana z podawaniem bortezomibu albo bortezomib może nasilać już istniejące schorzenie, takie jak neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub pacjentów odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów. Leczenie niedociśnienia ortostatycznego może obejmować dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, nawodnienie pacjenta, podanie mineralokortykosteroidów lub sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinformować o konieczności zasięgnięcia porady lekarza jeśli wystąpią zawroty głowy, zamroczenie lub omdlenie. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) Odnotowywano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów otrzymujących bortezomib. Zespół PRES to rzadkie, często odwracalne, szybko rozwijające się schorzenie neurologiczne, które może objawiać się napadami drgawkowymi, nadciśnieniem tętniczym, bólem głowy, letargiem, splątaniem, ślepotą i innymi zaburzeniami wzrokowymi oraz neurologicznymi. Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu, ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (MRI). U pacjentów, u których wystąpił zespół PRES zaleca się odstawienie produktu leczniczego Bortezomib Actavis. 11

Niewydolność serca Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano rozwój ostrej lub zaostrzenie istniejącej zastoinowej niewydolności serca i (lub) zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. Pacjenci z chorobą serca lub z czynnikami ryzyka jej wystąpienia, powinni być ściśle monitorowani. Badania elektrokardiograficzne W badaniach klinicznych obserwowano pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT o nieustalonej przyczynie. Choroby płuc U pacjentów otrzymujących bortezomib zaobserwowano rzadkie przypadki ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takiej jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS) (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych zdarzeń zakończyły się zgonem pacjenta. Zaleca się wykonanie badania rentgenowskiego klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia, aby określić stan wyjściowy do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu. W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np. kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę i wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuacją leczenia produktem leczniczym Bortezomib Actavis. W badaniu klinicznym 2 pacjentów (z dwóch) otrzymujących z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej cytarabinę w dużej dawce (2 g/m 2 na dobę) w postaci ciągłego wlewu przez 24 godziny równocześnie z daunorubicyną i bortezomibem zmarło z powodu ARDS na wczesnym etapie leczenia, a badanie zostało zakończone. Dlatego też leczenie skojarzone z cytarabiną w dużej dawce (2 g/m 2 na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny nie jest zalecane. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów ze szpiczakiem mnogim często obserwowano powikłania ze strony nerek. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie monitorować (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. Narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki produktu leczniczego Bortezomib Actavis, i uważnie monitorować objawy toksyczności (patrz punkty 4.2 i 5.2). Reakcje wątroby U pacjentów otrzyjmujących bortezomib i inne produkty lecznicze, oraz cierpiących na ciężkie choroby współistniejące, obserwowano rzadkie przypadki niewydolności wątroby. Inne obserwowane zaburzenia czynności wątroby obejmowały zwiekszenie stężenia enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po przerwaniu leczenia bortezomibem (patrz punkt 4.8). Zespół rozpadu guza Ponieważ bortezomib jest produktem leczniczym cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne oraz komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności. Skojarzone stosowanie produktów leczniczych 12

Należy ściśle monitorować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnymiinhibitorami enzymu CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami enzymu CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz punkt 4.5). U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność (patrz punkt 4.5). Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek obserwowano niezbyt często. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji należy przerwać leczenie bortezomibem. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4 cytochromu P450 (CYP). Ponieważ udział enzymu CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z fenotypowo małą aktywnością enzymu CYP2D6. Badania interakcji lekowych oceniających wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora enzymu CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) na podstawie danych pochodzących od 12 pacjentów wykazano średnie zwiększenie wartości AUC bortezomibu o 35% (CI 90% [1,032 1,772]). Dlatego należy ściśle monitorować pacjentów, u których stosuje się leczenie skojarzone bortezomibem z silnie działającymi inhibitorami enzymu CYP3A4 (np. ketokonazolem, rytonawirem). W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu, silnego inhibitora enzymu CYP2C19, na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) nie stwierdzono istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu w oparciu o dane uzyskane od 17 pacjentów. W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ ryfampicyny, silnego induktora enzymu CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) na podstawie danych pochodzących od 6 pacjentów wykazano średnie zmniejszenie wartości AUC dla bortezomibu o 45%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami enzymu CYP3A4 (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i dziurawcem zwyczajnym) ze względu na zmniejszenie skuteczności. W tym samym badaniu interakcji lekowych, oceniano wpływ deksametazonu, słabego induktora enzymu CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) na podstawie danych od 7 pacjentów nie stwierdzono istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu. W badaniu interakcji lekowych, oceniano wpływ melfalanu z prednizonem na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) na podstawie danych od 21 pacjentów wykazano średnie zwiększenie AUC dla bortezomibu o 17%. Wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie. Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące niezbyt często i często obserwowano występowanie hipo- i hiperglikemii. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Bortezomib Actavis przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe może być konieczne uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Pacjenci płci męskiej i żeńskiej będący w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. 13

Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na bortezomib w okresie ciąży. Badanie teratogennego wpływu bortezomibu nie zostało przeprowadzone. Badania niekliniczne, podczas których bortezomib był podawany ciężarnym samicom szczurów i królików w maksymalnych tolerowanych przez nie dawkach nie wykazały wpływu na rozwój zarodka/płodu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach mających na celu określenie wpływu bortezomibu na przebieg porodu oraz rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Bortezomib Actavis nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki tego wymaga. Jeżeli produkt leczniczy Bortezomib Actavis jest stosowany w okresie ciąży lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia należy poinformować ją o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, obejmującym ciężkie wady wrodzone zagrażające życiu. Talidomid jest przeciwwskazany w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie zostały spełnione wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży podczas leczenia talidomidem. Pacjentki przyjmujące Bortezomib Actavis w skojarzeniu z talidomidem powinny przestrzegać warunków programu zapobiegania ciąży podczas leczenia talidomidem. W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego zawierającego talidomid. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania bortezomibu do mleka ludzkiego. Podczas leczenia produktem leczniczym Bortezomib Actavis należy przerwać karmienie piersią, ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt i dzieci. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu bortezomibu na płodność (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bortezomib może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie bortezomibu może wiązać się z wystąpieniem zmęczenia (bardzo często), zawrotów głowy (często), omdleń (niezbyt często), niedociśnienia ortostatycznego lub niewyraźnego widzenia (często). Dlatego pacjenci muszą zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas leczenia bortezomibem obejmowały: niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii i ostre rozlane naciekowe choroby płuc. Rzadko obserwowano neuropatię autonomiczną. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia bortezomibem były: nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia, neuropatia obwodowa (w tym czuciowa), ból głowy, parestezja, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i bóle mięśni. Tabelaryczne podsumowanie dotyczące działań niepożądanych Szpiczak mnogi Działania niepożądane wymienione w tabeli 7 zostały uznane przez badaczy za co najmniej prawdopodobnie lub potencjalnie związane z bortezomibem. Zawarte w tabeli 7 działania niepożądane opierają się na zintegrowanym zestawie danych od 5476 pacjentów, spośród których 3996 było 14

leczonych bortezomibem w dawce 1,3 mg/m 2. W celu leczenia szpiczaka mnogiego Bortezomib został podany 3974 pacjentom. Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( 1/1000 do < 1/100), rzadko ( 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 7 opracowano z wykorzystaniem wersji 14.1 słownika MedDRA. Uwzględniono również działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu, których nie odnotowano podczas badań klinicznych. Tabela 7: Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych bortezomibem w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami Klasyfikacja układów Częstość Działanie niepożądane i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania występowania Często półpasiec (włącznie z postacią rozsianą i oczną), zapalenie płuc *, opryszczka *, zakażenia grzybicze * Niezbyt często zakażenia *, zakażenia bakteryjne *, zakażenia wirusowe *, posocznica (w tym wstrząs septyczny) *, odoskrzelowe zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki *, opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych # i mózgu, bakteriemia (w tym wywołana gronkowcami), jęczmień, grypa, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie związane z obecnością cewnika, zakażenie skóry *, zakażenie ucha *, zakażenie gronkowcami, zakażenie w obrębie zęba * Rzadko Rzadko zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (w tym bakteryjne), zakażenie wirusem Epsteina-Barra, opryszczka narządów płciowych, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego, zespół zmęczenia po infekcji wirusowej nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak nerkowokomórkowy, guz, ziarniniak grzybiasty, nowotwór łagodny * Bardzo często małopłytkowość *, neutropenia *, niedokrwistość * Często leukopenia *, limfopenia * Niezbyt często pancytopenia *, gorączka neutropeniczna, koagulopatia *, leukocytoza *, limfadenopatia, niedokrwistość hemolityczna # Rzadko rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, trombocytoza *, zespół nadlepkości, zaburzenia płytek krwi NOS, plamica małopłytkowa, zaburzenia krwi NOS, skaza krwotoczna, naciek limfocytarny Niezbyt często obrzęk naczynioruchowy #, nadwrażliwość * Rzadko wstrząs anafilaktyczny, amyloidoza, reakcja kompleksów immunologicznych typu III Niezbyt często zespół Cushing a *, nadczynność tarczycy *, nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego Rzadko niedoczynność tarczycy Bardzo często zmniejszenie apetytu Często odwodnienie, hipokaliemia *, hiponatremia *, nieprawidłowa glikemia *, hipokalcemia *, nieprawidłowości enzymatyczne * Niezbyt często zespół rozpadu guza, nieprawidłowy rozwój *, 15

hipomagnezemia *, hipofosfatemia *, hiperkaliemia *, hiperkalcemia *, hipernatremia *, nieprawidłowe stężenie kwasu moczowego *, cukrzyca *, retencja płynów Rzadko hipermagnezemia *, kwasica, zaburzenia równowagi elektrolitowej *, nadmiar płynów, hipochloremia *, hipowolemia, hiperchloremia *, hiperfosfatemia *, zaburzenia metaboliczne, zespół niedoboru witamin z grupy B, niedobór witaminy B 12, dna moczanowa, zwiększenie apetytu, nietolerancja alkoholu Zaburzenia psychiczne Często zaburzenia i zmiany nastroju *, zaburzenia lękowe *, zaburzenia snu i problemy ze snem * Niezbyt często choroba psychiczna *, halucynacje *, zaburzenia psychotyczne *, splątanie *, bezsenność Rzadko myśli samobójcze *, zaburzenia adaptacyjne, delirium, zmniejszenie libido Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często neuropatie *, obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja *, nerwoból * Często neuropatia ruchowa *, utrata świadomości (w tym omdlenie), zawroty głowy *, zaburzenia odczuwania smaku *, letarg, ból głowy * Niezbyt często drżenie, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, dyskineza *, zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi *, zaburzernia pamięci (z wykluczeniem otępienia) *, encefalopatia *, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii #, neurotoksyczność, zaburzenia drgawkowe *, neuralgia popółpaścowa, zaburzenia mowy *, zespół niespokojnych nóg, migrena, rwa kulszowa, zaburzenia uwagi, nieprawidłowe odruchy *, zaburzenia węchu Rzadko krwotok mózgowy *, krwotok śródczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy) *, obrzęk mózgu, przemijający napad niedokrwienny, śpiączka, zaburzenia równowagi autonomicznego układu nerwowego, neuropatia autonomiczna, porażenie nerwów czaszkowych *, paraliż *, porażenie *, zamroczenie, zespół pnia mózgu, zaburzenia mózgowo-naczyniowe, uszkodzenie korzeni nerwowych, nadmierna aktywność psychomotoryczna, ucisk rdzenia kręgowego, zaburzenia funkcji poznawczych NOS, dysfunkcja ruchowa, zaburzenia układu nerwowego NOS, zapalenie korzeni nerwowych, ślinienie się, hipotonia Zaburzenia oka Często obrzęk oka *, zaburzenia wzroku *, zapalenie spojówek * Niezbyt często krwotok do gałki ocznej *, zakażenie powieki *, zapalenie gałki ocznej *, podwójne widzenie, zespół suchego oka *, podrażnienie oka *, ból oka, nasilone łzawienie, wydzielina z oka Rzadko zmiana chorobowa rogówki *, wytrzeszcz, zapalenie siatkówki, mroczki, zaburzenia oka (w tym powieki) NOS, nabyte zapalenie gruczołu łzowego, fotofobia, fotopsja, neuropatia nerwu wzrokowego #, różne stopnie upośledzenie wzroku (w tym ślepota) * Zaburzenia ucha i Często zawroty głowy * błędnika Niezbyt często zaburzenia słuchu (w tym szumy) *, upośledzenie słuchu (do głuchoty włącznie), dyskomfort uszu * Rzadko krwotok z uszu, zapalenie nerwu przedsionkowego, zaburzenia uszu NOS Zaburzenia serca Niezbyt często tamponada serca #, zatrzymanie krążenia *, migotanie serca (w tym przedsionków), niewydolność serca (w tym lewej 16