INSTYTUT FARMACEUTYCZNY RYDYGIERA 8, 01-793 WARSZAWA, POLSKA RAPORT z wynikami realizacji projektu POIG.01.03.01-14-068/08 Opracowanie innowacyjnych technologii leków oftalmicznych o szczegółowym znaczeniu terapeutycznym i społecznym OLOPATADINE BROSZURA INFORMACYJNA 2015/2017 MARZEC 2016 1
1. Nomenklatura 1.1. Nazwa międzynarodowa: olopatadine hydrochloride 1.2. Nazwa chemiczna: chlorowodorek kwasu (Z)-11-[3- (dimetyloamino)propylideno]-6,11-dihydrodibenz[b,e]oksepino-2- octowy 1.3. Kody robocze: AL.-4943A, ALO-4943A, KW-4679, O-PPDS 1.4. Nazwa handlowa: Opatanol Patanol Pataday 1.5. CAS Registry Number: [140462-76-6] [113806-05-6 (wolna zasada)] 1.6. Kod Klasyfikacji ATC: S 01 GX 09 2. Wzór strukturalny: Olopatadine hydrochloride 3. Wzór cząsteczkowy: C 21H 24ClNO 3 4. Masa cząsteczkowa: 373,873 2
5. Działanie: Olopatadyna jest silnym i wybiórczym lekiem przeciwalergicznym i przeciw-histaminowym, który wywiera długotrwały efekt leczniczy za pośrednictwem wielu odmiennych mechanizmów działania. Olopatadyna antagonizuje działanie histaminy, podstawowego mediatora odpowiedzi alergicznej u ludzi i zapobiega indukowanemu histaminą wytwarzaniu cytokin przez ludzkie komórki nabłonka spojówki. Zapobiega aktywacji neutrofili, eozynofili i makrofagów, stabilizuje błonę komórkową mastocytów, redukuje sekrecję mediatorów stanu zapalnego. Olopatadyna jest przeznaczona do leczenia objawów ocznych sezonowego alergicznego zapalenia spojówek, zmniejsza przekrwienie, zaczerwienienie i swędzenie. Jest lekiem skutecznym i bezpiecznym, przeznaczonym do stosowania u dorosłych i dzieci od 3 roku życia. Sugeruje się, że u pacjentów z drożnym przewodem nosowo-łzowym miejscowe podanie preparatu do oka zmniejsza nasilenie przedmiotowych i podmiotowych objawów ze strony nosa, które często współistnieją z sezonowym alergicznym zapaleniem spojówek. Olopatadyna nie powoduje klinicznie znaczących zmian średnicy źrenicy. Podana do worka spojówkowego, podlega także ogólnoustrojowemu wchłanianiu, które jest jednak bardzo małe. Okres półtrwania w osoczu wynosi 8-12 godzin, a eliminacja odbywa się głównie poprzez wydzielanie nerkowe, z moczem, w formie nie zmienionej. 6. Wskazania: Preparat Opatanol stosuje się w leczeniu objawów ocznych sezonowego alergicznego zapalenia spojówek. Do objawów tych należy świąd, zaczerwienienie i obrzęk. Lek wydaje się z przepisu lekarza. Preparat stosuje się u osób dorosłych i dzieci od trzeciego roku życia. 7. Postaci farmaceutyczne i dawkowanie: Opatanol, Patanol (Alcon), krople do oczu, bezbarwny roztwór 0,1 % (1 mg/ml) olopatadyny w postaci chlorowodorku), but. 5 ml. Pataday (Alcon), krople do oczu, roztwór 0,2% (2 mg/ml), but. 5 ml. Dostępny w krajach UE 0,1% roztwór oftalmiczny Opatanol (Patanol) przeznaczony jest do podawania do worka spojówkowego oka dwa razy na dobę, w odstępie ośmiu godzin. Jeżeli lek jest podawany także do drugiego oka, należy 3
zachować odstęp 5 do 10 minut pomiędzy jednym i drugim podaniem. Krople do oczu można stosować do czterech miesięcy, o ile jest to konieczne. 8. Dane farmakokinetyczne: Olopatadyna, podobnie jak inne miejscowo podawane produkty lecznicze, podlega ogólnoustrojowemu wchłanianiu, jednak jest ono minimalne; stężenia występujące w osoczu mieszczą się w zakresie od poniżej granicy oznaczalności (<0,5 ng/ml) do 1,3 ng/ml. Stężenia te są od 50 do 200 razy mniejsze od stężeń uzyskiwanych po podawaniu dobrze tolerowanych dawek doustnych. Z badań farmakokinetycznych prowadzonych po podawaniu doustnym wynika, że okres półtrwania olopatadyny w osoczu wynosi w przybliżeniu 8 do 12 godzin, a eliminacja odbywa się głównie poprzez wydzielanie nerkowe. Około 60-70% dawki wydala się z moczem w postaci nie zmienionej. W moczu wykryto obecność dwóch metabolitów występujących w małych stężeniach: monodemetyloolopatadyny i N-tlenku olopatadyny. Ponieważ olopatadyna wydala się przez nerki głównie w postaci nie zmienionej substancji czynnej, zaburzenie czynności nerek zmienia farmakokinetykę olopatadyny powodując u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (średni klirens kreatyniny 13,0 ml/min) 2,3-krotne zwiększenie stężeń szczytowych w osoczu w porównaniu ze zdrowymi dorosłymi. Badania porównujące farmakokinetykę olopatadyny podawanej doustnie w dawce 10 mg młodym ochotnikom (średnia wieku 21 lat) i ochotnikom w wieku podeszłym (średnia wieku 74 lata) nie wykazały żadnych znaczących różnic w stężeniach w osoczu (AUC), wiązaniu z białkami lub wydalaniu w moczu nie zmienionego leku i jego metabolitów. 9. Badania kliniczne: Preparat Opatanol badano u 688 pacjentów w czterech badaniach głównych trwających od 6 do 14 tygodni. W dwóch z tych badań uczestniczyły dzieci. Preparat porównywano z kromoglikanem sodu, z lewokabastyną, a w dwóch badaniach z placebo. We wszystkich badaniach głównym kryterium oceny skuteczności był stopień nasilenia swędzenia i zaczerwienienia oka. W jednym z badań z zastosowaniem placebo oceniano także te objawy w odniesieniu do liczby pyłków. Preparat Opatanol był tak samo skuteczny jak kromoglikan sodu i jak lewokabastyna. W porównaniu z placebo preparat był skuteczniejszy jedynie 4
po uwzględnieniu liczby pyłków, a mianowicie im wyższe było stężenie pyłków w powietrzu, tym większa była różnica pomiędzy działaniem preparatu Opatanol i działaniem placebo. Przy niższym poziomie pyłków nie było różnic pomiędzy obydwoma metodami leczenia. Firma Glenmark Pharmaceuticals prowadzi prace rozwojowe (aktualnie badania fazy II) preparatu złożonego chlorowodorku olopatadyny z furoinianem mometazonu (GSP-301) w postaci spray u donosowego we wskazaniu alergicznego, sezonowego nieżytu nosa. Firma Novartis prowadziła prace rozwojowe nowej, ulepszonej formulacji preparatu o stężeniu 0,2 %, złożenie dokumentacji rejestracyjnej planowano na II kwartał 2014 roku, jednak brak informacji o dalszym postępie tego projektu. 10. Sytuacja rynkowa: W Polsce preparat Opatanol dostępny jest na recepty, bez refundacji. W 2010 roku sprzedano ok. 150 tys. opakowań Opatanolu (1 mg/1 ml, 5 ml; cena apteczna ok. 40 PLN), za ponad 4 mln PLN. W sześciu miesiącach od stycznia do czerwca 2012 roku NFZ dofinansował (pp. w lecznictwie zamkniętym) 1614 opakowań preparatu Opatanol 0,1% na kwotę ponad 60 tys. zł. [źródło: NFZ] We wrześniu 2013 roku do obrotu dopuszczono krople oczne firmy ZF Polpharma nazwie handlowej Nolodon (roztwór 1 mg/ml), w grudniu krople oczne firmy Adamed o nazwie handlowej Oftahist (roztwór 1 mg/ml). W kwietniu 2014 roku zarejestrowano Olopatadine Zentiva, w maju krople Alerpalux firmy PharmaSwiss Ceska Republika. W lutym 2015 roku do obrotu dopuszczono preparat Olopatadyna Abdi (roztwór 1 mg/ml). Oprócz preparatu oryginalnego na rynku dostępny jest aktualnie Nolodon oraz Oftahist. Preparat Nolodon stał się dostępny na rynku od marca 2014 roku, w cenie pełnopłatnej ok. 35 PLN za 5 ml kropli. Obecnie takie opakowanie kosztuje 28,60 PLN. Za analogiczne opakowanie preparatu Oftahist pacjent płaci 35,23 PLN, za Opatanol 35,23 PLN (33,62 PLN za produkt z importu równoległego). Do chwili obecnej żaden z dopuszczonych do obrotu w Polsce preparatów olopatadyny nie jest objęty refundacją.[wykaz leków refundowanych obowiązujący od 1 stycznia 2016 roku] 5
11. Zaawansowanie projektu olopatadyna w Instytucie Farmaceutycznym: W ramach realizacji projektu UDA-POIG 01.03.01-14-068/08-11 pn.: Opracowanie innowacyjnych technologii leków oftalmicznych o szczególnym znaczeniu terapeutycznym i społecznym Zadanie 4 T. IV. Opracowanie technologii substancji farmaceutycznej olopatadyna oraz postaci farmaceutycznej preparatu krople oczne 1mg/ml, do stosowania w leczeniu objawów ocznych sezonowego alergicznego zapalenia spojówek: 1. Przeprowadzono analizę stanu ochrony prawno-patentowej substancji czynnej olopatadyna w zakresie: metody syntezy, polimorfizmu i formy produktu leczniczego. 2. Do badań polimorficznych, wykorzystano metody DSC, XRPD i TG. Na podstawie przeprowadzonych badań stwierdzono tożsamość formy polimorficznej I z formą A oraz formy II z formą B. Żadna z form polimorficznych chlorowodorku olopatadyny nie jest objęta ochroną patentową. 3. Opracowano technologię syntezy w skali laboratoryjnej oraz metody analityczne dla surowców i substancji końcowej, a także warunki kontroli międzyoperacyjnej. Otrzymano wzorce zanieczyszczeń. 4. Opracowano technologię syntezy w skali pilotowej. Wykonano walidację metod analitycznych dla surowców i substancji końcowej oraz dokonano certyfikacji szarż wielkolaboratoryjnych. Wytworzono 3 szarże walidacyjne, udokumentowano powtarzalność procesu wytwarzania chlorowodorku olpatadyny i zgodność z wymaganiami GMP i Prawa Farmaceutycznego. 5. Wykonano badania analityczne produktu referencyjnego dotyczące zawartości i czystości chemicznej. Opracowano instrukcję analityczną dla produktu leczniczego wytworzonego w IF. Opracowano specyfikacje zwolnieniowe i stabilnościowe. Wykonano analizę serii wielkolaboratoryjnych. Przeprowadzono 24 miesięczne badania stabilności. Opracowano specyfikacje na materiały wyjściowe oraz materiały opakowaniowe. Wykonano badanie kompatybilności substancji czynnej z substancjami pomocniczymi. Przeprowadzono walidacje metod analitycznych i przygotowano odpowiednie raporty. 6
6. W ramach badania klinicznego wykonano badanie tolerancji miejscowej oraz badania in vitro przenikalności i farmakodynamiki. 7. Opracowano Moduł 3.2.S (ASMF) dokumentacji dla substancji aktywnej olopatadyna (API) w formacie CTD oraz Moduł 3.2.P dokumentacji dla produktu leczniczego. 12. Odnośniki literaturowe: 1. Gong L., Sun X., Qu J. et al. Loteprednol etabonate suspension 0.2% administered QID compared with olopatadine solution 0.1% administered BID in the treatment of seasonal allergic conjunctivitis: A multicenter, randomized, investigator-masked, parallel group study in Chinese patients. Clin Ther 2012, 34(6): 1259 2. Shimura M., Yasuda K., Miyazawa A., Otani T., Nakazawa T. Pre-seasonal treatment with topical olopatadine suppresses the clinical symptoms of seasonal allergic conjunctivitis. Am J Ophthalmol 2011, 151(4): 697 3. Mah F.S., O'Brien T., Kim T., Torkildsen G. Evaluation of the effects of olopatadine ophthalmic solution, 0.2% on the ocular surface of patients with allergic conjunctivitis and dry eye. Curr Med Res Opin 2008, 24(2): 441 4. Jones J.D., Temino V.M., Dworski R., Anderson C.K., Fahrenholz J.M., An A.Q. Use of olopatadine ophthalmic solution and reactivity of histamine skin testing. Allergy Asthma Proc 2008, 29(6): 636 5. Rosenwasser L.J., Mahr T., Abelson M.B., Gomes P.J., Kennedy K. A comparison of olopatadine 0.2% ophthalmic solution versus fluticasone furoate nasal spray for the treatment of allergic conjunctivitis. Allergy Asthma Proc 2008, 29(6): 644 6. Watanabe M., Kodama H., Hasegawa K., Itoh K. Pharmacological profile and clinical efficacy of olopatadine hydrochloride ophthalmic solution (Patanol 0.1% ophthalmic solution). Folia Pharmacol Jpn 2007, 130(3): 221 7. Abelson M.B., Spangler D.L., Epstein A.B., Mah F.S., Crampton H.J. Efficacy of once-daily olopatadine 0.2% ophthalmic solution compared to twice-daily olopatadine 0.1% ophthalmic solution for the treatment of ocular itching induced by conjunctival allergen challenge. Curr Eye Res 2007, 32(12): 1017 7
8. Sit S.V., Berdy G.J., Lichtenstein S.J., Rubin J.M., Bloomenstein M., Prouty R.E., Vogelson C.T., Edwards,M.R., Waycaster C., Pasquine T., Gross R.D., Robertson S.M. Perception and quality of life associated with the use of olopatadine 0.2% (Pataday) in patients with active allergic conjunctivitis. Adv Ther 2007, 24(6): 1221 9. Abelson M.B., Gomes P.J., Pasquine T.;,Edwards M.R., Gross R.D., Robertson S.M. Efficacy of olopatadine ophthalmic solution 0.2% in reducing signs and symptoms of allergic conjunctivitis. Allergy Asthma Proc 2007, 28(4): 427 10.Prous J., Graul A., Castaner J. KW-4679. Drugs Fut 1993, 18(9): 794 Inne źródła: EMA http://www.ema.europa.eu FDA Drugs@FDA www.accessdata.fda.gov Urzędowy wykaz produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu na terytorium Rzeczpospolitej Polskiej http://bip.urpl.gov.pl/produkty-lecznicze Wykaz Leków Refundowanych Narodowy Fundusz Zdrowia Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji ww.aotm.gov.pl Opracowanie: Teresa Paszkowska-Reymer Ewa Krzywdzińska Aktualizacja: lipiec 2010 r., marzec 2011 r., maj 2011 r., październik 2011 r., wrzesień 2012 r., marzec 2013 r., lipiec 2013 r., grudzień 2013 r., kwiecień 2014 r., październik 2014 r, marzec/kwiecień 2015 r.. Ostatnia aktualizacja: luty 2016 r. 8