ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys, 135 mkrogramów, roztwór do wstrzykwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda folka zawera 135 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a* w 1 ml roztworu. Moc roztworu śwadczy o lośc nterferonu alfa-2a w cząsteczce pegnterferonu alfa-2a nepoddanego pegylacj. *Substancja czynna, pegnterferon alfa-2a, jest kowalencyjne sprzężonym nterferonem alfa-2a, wytwarzanym z użycem technolog rekombnowanego DNA z Eschercha col, z bsmonometoksyglkolem poletylenowym. Sła dzałana produktu lecznczego ne pownna być porównywana do nnego pegylowanego lub nepegylowanego bałka należącego do tej samej klasy terapeutycznej. W celu uzyskana dodatkowych nformacj patrz punkt 5.1. Substancja pomocncza o znanym dzałanu: Alkohol benzylowy (10 mg/ 1 ml) Pełny wykaz substancj pomocnczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykwań (do wstrzykwań). Roztwór jest klarowny bezbarwny do jasnożółtego. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazana do stosowana Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B Produkt Pegasys jest wskazany w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu B (pwzw B) z obecnoścą antygenu otoczk wrusa zapalena wątroby typu B (ang-hbeag) bez, u dorosłych pacjentów ze skompensowaną chorobą wątroby, z oznakam replkacj wrusowej z podwyższoną aktywnoścą AlAT lub z potwerdzonym hstologczne zapalenem (lub) włóknenem wątroby (patrz punkty 4.4 5.1). Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Dorośl pacjenc Pegasys jest wskazany w połączenu z nnym produktam lecznczym w leczenu przewlekłego zapalena wątroby typu C (CHC) u pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 5.1). Dane dotyczące skutecznośc leczena dla różnych genotypów HCV, patrz punkt 4.2 5.1. Dzec młodzeż w weku lat 5 powyżej Produkt Pegasys w skojarzenu z rybawryną wskazany jest w leczenu dzec w weku 5 lat starszych oraz młodzeży, chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C, wcześnej neleczonych, ze stwerdzonym HCV RNA. 2

Podejmując decyzję o wdrożenu leczena skojarzonego u dzec należy brać pod uwagę, że leczene to może powodować zahamowane wzrostu. Ne ma pewnośc, czy jest to proces odwracalny. Decyzję o rozpoczęcu leczena należy podejmowaćw każdym przypadku ndywdualne (patrz punkt 4.4). 4.2 Dawkowane sposób podawana Leczene pownno być rozpoczynane wyłączne przez lekarza mającego dośwadczene w leczenu chorych na wrusowe zapalene wątroby typu B lub C. W czase leczena skojarzonego należy zapoznać sę równeż z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla produktów lecznczych, używanych w połączenu z produktem Pegasys. Monoterapa w leczenu zapalena wątroby typu C, pownna być brana pod uwagę wyłączne w przypadku przecwwskazań do zastosowana nnych produktów lecznczych.. Dawkowane Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B dorośl pacjenc W przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu B z obecnoścą antygenu HBeAg jak bez zaleca sę stosowane produktu Pegasys w dawce 180 mkrogramów jeden raz w tygodnu przez 48 tygodn, w postac wstrzyknęca podskórnego w okolcę brzucha lub uda. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C - leczene dorosłych pacjentów wcześnej neleczonych Zalecane jest stosowane produktu Pegasys w dawce 180 mkrogramów, podawanej jeden raz w tygodnu, w postac wstrzyknęca podskórnego w okolcę brzucha lub uda, w skojarzenu z doustne podaną rybawryną lub w monoterap. Dawk rybawryny zalecane w terap skojarzonej z produktem Pegasys przedstawono w Tabel 1. Rybawryna pownna być przyjmowana w trakce posłków. Czas leczena terapa dwulekowa produktem Pegasys rybawryną Czas leczena skojarzonego z rybawryną w przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu C zależy od genotypu wrusa. Pacjenc zakażen genotypem 1, którzy w 4. tygodnu mają wykrywalny HCV RNA, nezależne od wartośc wrem przed leczenem, pownn być leczen przez okres 48 tygodn. Leczene trwające 24 tygodne może być rozważone u pacjentów zakażonych - genotypem 1, z nskm manem wrusa przed leczenem ( 800 000 j.m./ml) - genotypem 4 u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV-RNA jest ujemny którzy mają ujemny wynk oznaczena HCV-RNA w 24. tygodnu. Jednakże, leczene trwające 24 tygodne może być zwązane z wększym ryzykem nawrotu choroby nż leczene trwające 48 tygodn (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów przed podjęcem decyzj o czase trwana leczena należy wząć pod uwagę tolerancję leczena skojarzonego oraz dodatkowe czynnk, take jak stopeń włóknena. U pacjentów zakażonych genotypem 1 wysokm manem wrusa przed leczenem (>800 000 j.m./ml), u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV-RNA jest ujemny którzy mają ujemny wynk oznaczena HCV-RNA w 24. tygodnu, skrócene czasu leczena pownno być rozważone z wększą ostrożnoścą, poneważ dostępne ogranczone dane sugerują, że może to meć znaczący negatywny wpływ na uzyskane trwałej odpowedz wrusologcznej. Pacjenc zakażen genotypem 2 lub 3, którzy mają wykrywalny HCV RNA w 4. tygodnu leczena, nezależne od wartośc wrem przed leczenem, pownn otrzymywać leczene przez 24 tygodne. Leczene trwające jedyne przez 16 tygodn może być rozważone u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z nskm manem wrusa ( 800 000 j.m./ml) przed leczenem, u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV RNA jest ujemny. Ogólne leczene trwające 16 tygodn 3

może być zwązane z nższą szansą uzyskana odpowedz wrusologcznej wyższym ryzykem nawrotu choroby nż leczene trwające 24 tygodne (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów tolerancja leczena skojarzonego obecność dodatkowych klncznych lub prognostycznych czynnków takch jak stopeń włóknena pownny być brane pod uwagę przy rozważanu odstępstw od standardowej długośc leczena trwającej 24 tygodne. Skrócene czasu leczena u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z wysokm manem wrusa HCV RNA (>800 000 j.m./ml) przed leczenem, którzy mają newykrywalne HCV RNA w 4. tygodnu leczena, pownno być rozważone z wększą ostrożnośca, gdyż może to meć znaczący negatywny wpływ na uzyskane trwałej odpowedz wrusologcznej (patrz Tabela 1). Dostępne są ogranczone dane dotyczące pacjentów zakażonych genotypem 5 lub 6, dlatego zalecane jest u tych pacjentów leczene skojarzone przez 48 tygodn dawką rybawryny wynoszącą 1 000/1 200 mg na dobę. Tabela 1. Zalecane dawkowane w terap skojarzonej u pacjentów zakażonych wrusem HCV Genotyp Dawka produktu Dawka rybawryny Czas terap Pegasys Genotyp 1 z nską wremą RVR* 180 mkrogramów <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 tygodne lub 48 tygodn Genotyp 1 180 mkrogramów <75 kg = 1000 mg 48 tygodn z wysoką wremą RVR* 75 kg = 1200 mg Genotyp 4 z RVR* 180 mkrogramów <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 tygodne lub 48 tygodn Genotyp 1 lub 4 180 mkrogramów <75 kg = 1000 mg 48 tygodn bez RVR* 75 kg = 1200 mg Genotyp 2 lub 3 180 mkrogramów 800 mg 24 tygodne bez RVR** Genotyp 2 lub 3 z nską wremą 180 mkrogramów 800 mg (a) 16 tygodn (a) lub 24 tygodne z RVR** Genotyp 2 lub 3 z wysoką wremą z RVR** 180 mkrogramów 800 mg 24 tygodne * RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. 24. tygodnu **RVR = szybka odpowedź wrusologczna (ujemny HCV RNA) w 4. tygodnu LVL= 800 000 j.m./ml; HVL= > 800 000 j.m./ml (a) Ne jest jasne czy wększa dawka rybawryny (np.1000/1200 mg/dobę dawkowana na masę cała) daje wyższe odsetk SVR, nż dawka 800 mg/dobę, wówczas gdy leczene zostaje skrócone do 16 tygodn. Ostateczny klnczny wpływ skrócena początkowego leczena do 16 tygodn zamast leczena trwającego 24 tygodne jest neznany, borąc pod uwagę potrzebę leczena pacjentów z brakem odpowedz na leczene z nawrotem choroby po leczenu. Zalecany czas leczena produktem Pegasys w monoterap wynos 48 tygodn. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C - dorośl pacjenc uprzedno leczen Zalecaną dawką produktu Pegasys w skojarzenu z rybawryną jest 180 µg podawane jeden raz w tygodnu, w postac wstrzyknęca podskórnego. Dla pacjentów <75 kg 75 kg, dawk rybawryny pownny wynosć, nezależne od genotypu, odpowedno 1000 mg na dobę 1200 mg na dobę. Pacjenc, u których wykryto wrusa w 12. tygodnu pownn zakończyć leczene. Zalecany całkowty czas trwana terap to 48 tygodn. Jeśl rozważa sę leczene u pacjentów zarażonych genotypem 1 wrusa, neodpowadających na poprzedne leczene skojarzone pegnterferonem rybawryną, zalecany całkowty czas trwana terap to 72 tygodne (patrz punkt 5.1). 4

Dorośl pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Zalecaną dawką produktu Pegasys stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną jest 180 mkrogramów 1 raz w tygodnu podskórne przez okres 48 tygodn. Dla pacjentów zarażonych wrusem HCV o genotype 1 oraz mase cała <75 kg 75 kg, dawk rybawryny pownny wynosć odpowedno 1000 mg na dobę 1200 mg na dobę. Pacjenc zarażen wrusem HCV o genotype nnym nż 1 pownn otrzymywać 800 mg rybawryny na dobę. Czas terap krótszy nż 48 tygodn ne jest wystarczająco zbadany. Czas trwana leczena gdy produkt Pegasys stosowany jest w połączenu z nnym produktam lecznczym Należy zapoznać sę równeż z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla produktów lecznczych, używanych w połączenu z produktem Pegasys. Przewdywane odpowedz na leczene jej braku terapa dwulekowa produktem Pegasys rybawryną - u pacjentów wcześnej neleczonych Wczesna odpowedź wrusologczna w 12. tygodnu leczena, defnowana jako spadek wrem o 2 log lub obnżene sę pozomu HCV RNA ponżej progu wykrywalnośc, okazała sę być wartoścą prognostyczną dla uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej (patrz Tabele 2 12). Tabela 2. Wartość prognostyczna odpowedz wrusologcznej po 12. tygodnu w przypadku stosowana zalecanego schematu dawkowana produktu Pegasys w leczenu skojarzonym Genotyp Wynk negatywny Wynk pozytywny Brak odpowedz po 12. tygodnu Brak trwałej odpowedz wrusologcznej Genotyp 1 (n=569) 102 97 Genotyp 2 3 (n=96) 3 3 Wartość prognostyczna 5 Odpowedź po 12. tygodnu Trwała odpowedź wrusologczna 95% (97/102) 467 271 100% (3/3) 93 81 Wartość prognostyczna 58% (271/467) 87% (81/93) W monoterap produktem Pegasys negatywna wartość prognostyczna trwałej odpowedz wrusologcznej wynos 98%. Podobną negatywną wartość prognostyczną obserwowano u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV leczonych produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną (odpowedno 100% (130/130) lub 98% (83/85). Pozytywną wartość prognostyczna wynoszącą 45% (50/110) 70% (59/84) obserwowano dla genotypu 1 genotypu 2/3 u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV otrzymujących leczene skojarzone. Przewdywane odpowedz na leczene jej braku w terap dwulekowej produktem Pegasys rybawryną - u pacjentów uprzedno leczonych U pacjentów z nepowodzenem wcześnejszej terap leczonych ponowne przez 48 lub 72 tygodne, supresja wrusa w 12. tygodnu (newykrywalny HCV RNA defnowany jako < 50 j.m./ml) okazała sę być czynnkem predykcyjnym trwałej odpowedz wrusologcznej. Prawdopodobeństwo neosągnęca trwałej odpowedz wrusologcznej w 48. lub 72. tygodnu leczena, jeśl supresj wrusa ne uzyskano w 12. tygodnu, wynosło odpowedno 96% (363 z 380) 96% (324 z 339). Prawdopodobeństwo osągnęca trwałej odpowedz wrusologcznej w 48. lub 72. tygodnu leczena, jeśl supresję wrusa uzyskano w 12. tygodnu, wynosło odpowedno 35% (20 z 57) 57% (57 z 100). Modyfkacja dawk w przypadku dzałań nepożądanych u dorosłych pacjentów Zasady ogólne Jeżel nezbędne jest zredukowane dawk leku spowodowane przez średno naslone lub cężke dzałana nepożądane (klnczne (lub) stwerdzane w badanach dodatkowych), zazwyczaj

wystarczające jest jej początkowe zmnejszene do 135 mkrogramów u dorosłych pacjentów. W nektórych przypadkach może być koneczna dalsza redukcja do 90 lub 45 mkrogramów. Ponowne zwększane dawk lub powrót do dawk początkowej można rozważyć po zmnejszenu sę stopna naslena dzałań nepożądanych (patrz punkty 4.4 oraz 4.8). Układ krwotwórczy (patrz także Tabela 3) U dorosłych pacjentów redukcja dawk leku jest zalecana w przypadku zmnejszena sę lczby neutroflów do wartośc < 750/mm 3. U chorych z bezwzględną lczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) <500/mm 3 należy przerwać leczene produktem Pegasys do czasu, gdy wartość ANC osągne >1000/mm 3. Leczene można wówczas wznowć w początkowej dawce 90 mkrogramów montorować lczbę neutroflów. W Tabel 7 przedstawono wskazówk dotyczące redukcj dawek w oparcu o wartośc ANC u dzec młodzeży. Redukcja dawk do 90 mkrogramów zalecana jest także w przypadku zmnejszena lczby płytek krw do <50 000/mm 3. W przypadku zmnejszena tej lczby do wartośc <25 000/mm 3 zalecane jest przerwane leczena. W raze wystąpena nedokrwstośc w trakce terap u dorosłych pacjentów należy natychmast postępować według ponższych zasad. Dawkę rybawryny należy zredukować do 600 mlgramów/dobę (200 mlgramów rano 400 mlgramów weczorem), jeśl dojdze do wystąpena jednego z następujących objawów nepożądanych: (1) u chorego bez stotnych chorób układu sercowo naczynowego nastąp zmnejszene stężena hemoglobny do wartośc <10 g/dl ale 8,5 g/dl lub (2) u chorego ze stablną chorobą układu sercowo naczynowego dojdze do zmnejszena stężena hemoglobny o 2 g/dl w trakce 4 kolejnych tygodn w dowolnym okrese leczena. Ne zaleca sę powrotu do dawk początkowej rybawryny. Leczene rybawryną pownno zostać całkowce przerwane, jeśl dojdze do wystąpena jednego z następujących objawów nepożądanych: (1) u chorego bez stotnych chorób układu sercowo naczynowego nastąp zmnejszene stężena hemoglobny do wartośc <8,5 g/dl; (2) u chorego ze stablną chorobą układu sercowo naczynowego utrzymuje sę stężene hemoglobny <12 g/dl pommo 4 tygodn leczena dawką zredukowaną. Jeżel neprawdłowość ustąp, można wznowć leczene rybawryną w dawce 600 mlgramów na dobę; dalsze zwększane dawk do 800 mlgramów na dobę zależy od ndywdualnej decyzj lekarza prowadzącego. Powrót do dawk początkowej ne jest zalecany. Tabela 3. Dawkowane w przypadku wystąpena dzałań nepożądanych (dalsze wskazówk patrz tekst powyżej). Redukcja dawk rybawryny do 600 mg Odstawene rybawryny Odstawene produktu Pegasys Bezwzględna lczba neutroflów (ANC) Redukcja dawk produktu Pegasys do 135 lub 90 lub 45 mkrogramów <750/mm 3 <500/mm 3 Przerwane leczena skojarzonego Lczba płytek krw <50 000/mm 3 <25 000/mm 3 >25 000/mm 3 Stężene Hb <10 g/dl <8,5 g/dl - bez choroby układu 8,5 g/dl sercowonaczynowego Stężene Hb - stablna choroba układu sercowo naczynowego spadek o 2 g/dl w trakce kolejnych 4 tygodn w dowolnym okrese leczena <12 g/dl pommo leczena przez 4 tygodne zredukowaną dawką 6

W przypadku netolerancj rybawryny, leczene produktem Pegasys należy kontynuować w monoterap. Czynność wątroby U pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C często występują wahana neprawdłowych wartośc wynków badań czynnośc wątroby. W trakce stosowana produktu Pegasys obserwowano zwększene aktywnośc AlAT powyżej wartośc początkowych, także u chorych, u których uzyskwano odpowedź wrusologczną. W badanach klncznych nad przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C z udzałem dorosłych pacjentów u 8 spośród 451 pacjentów leczonych terapą skojarzoną obserwowano zolowane zwększene aktywnośc AlAT ( 10 x górna granca wartośc prawdłowych lub 2 x wartość początkowa dla chorych z wartoścą początkową AlAT 10 x górna granca wartośc prawdłowych), które ustąpło bez redukcj dawek stosowanych leków. Jeżel jednak obserwowane jest stopnowe zwększene lub utrzymujące sę w czase zwększene aktywnośc AlAT, dawkę należy początkowo zredukować do 135 mkrogramów. Jeśl pommo redukcj dawk nadal dochodz do wzrostów aktywnośc AlAT lub jeżel oprócz wzrostów aktywnośc AlAT występuje także zwekszene stężena blrubny lub objawy newyrównanej newydolnośc wątroby, leczene należy przerwać (patrz punkt 4.4). W Tabel 7 przedstawono wskazówk dotyczące redukcj dawek w oparcu o aktywnośc AlAT u dzec młodzeży. U pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B nerzadko stwerdza sę przejścowe zwększena aktywnośc AlAT, czasem do pozomu dzesęcokrotne przewyższającego górną grancę normy, co może być odzwercedlenem klrensu mmunologcznego. Leczena ne należy na ogół rozpoczynać, jeżel aktywność AlAT przekracza 10 razy górną grancę normy. Należy rozważyć kontynuowane terap z częstszą kontrolą czynnośc wątroby w momentach wzrostu aktywnośc AlAT. W raze obnżena dawk produktu Pegasys lub przerwana stosowana tego leku leczene można podjąć na nowo po powroce prawdłowych wartośc omawanego parametru (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy chorych Osoby starszestosowane produktu Pegasys u chorych w podeszłym weku ne wymaga modyfkacj w stosunku do ogólne zalecanego dawkowana 180 mkrogramów jeden raz na tydzeń (patrz punkt 5.2). Zaburzena czynnośc nerek U chorych ze schyłkową newydolnoścą nerek leczene zaczynać należy od dawk 135 mkrogramów (patrz punkt 5.2). Nezależne od dawk początkowej oraz stopna zaawansowana newydolnośc nerek, należy ścśle montorować stan pacjentów, a w przypadku wystąpena dzałań nepożądanych, odpowedno zredukować dawkę. Zaburzena czynnośc wątroby Wykazano bezpeczeństwo skuteczność produktu Pegasys w przypadku stosowana u chorych z wyrównaną marskoścą wątroby (grupa A wg klasyfkacj Chld-Pugh). Ne ocenano bezpeczeństwa skutecznośc produktu Pegasys u chorych z newyrównaną marskoścą wątroby (grupa B lub C w klasyfkacj Chld-Pugh lub chorzy z krwawenam z żylaków przełyku) (patrz punkt 4.3). Klasyfkacja Chld-Pugh dzel chorych na grupy A, B, C (z łagodnym, umarkowanym lub cężkm stopnem naslena objawów), co odpowada wartoścom skal punktowej odpowedno: 5 6, 7 9 10-15. 7

Ocena zmodyfkowana Ocenany parametr Stopeń zaawansowana Wartość punktowa Encefalopata Wodobrzusze Blrubna w surowcy krw (mg/dl) Brak Stopeń 1-2 Stopeń 3-4* Brak Newelke Średno naslone <2 2,0-3 >3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 w jednostkach SI = mol/l) Stężene albumny w surowcy krw (g/dl) <34 34-51 >51 >3,5 3,5-2,8 <2,8 INR <1,7 1,7-2,3 >2,3 * stopnowane według Trey, Burns and Saunders (1966) 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Dzec młodzeż Pegasys jest przecwwskazany do stosowana u noworodków małych dzec w weku do 3 lat ze względu na zawartość alkoholu benzylowego jako substancj pomocnczej (patrz punkty 4.3 4.4). Dawk produktu Pegasys rybawryny zalecane u dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C, mających powerzchnę cała (pc.) wększą nż 0,7 m 2, przedstawono w Tabelach 4 5. U dzec młodzeży należy stosować produkt Pegasys w ampułkostrzykawkach. Pegasys we wstrzykwaczu ne pozwala na odpowedną modyfkację dawkowana u tych pacjentów. U pacjentów, u których leczene będze rozpoczynane przed ukończenem 18. roku życa, należy utrzymać dawk pedatryczne do końca terap. Pegasys ne pownen być stosowany u dzec o powerzchn cała (pc.) mnejszej nż 0,71 m 2, gdyż ne ma dostępnych danych dla tej subpopulacj. Do oblczena powerzchn cała (pc.) należy użyć wzoru Mostellera: Czas trwana leczena Czas trwana leczena produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u dzec młodzeży z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C zależy od genotypu wrusa. Pacjenc zakażen genotypem 2 lub 3 pownn przyjmować produkt przez 24 tygodne, natomast pacjenc zakażen nnym genotypam pownny być leczen przez 48 tygodn. Pacjenc, u których po 24 tygodnach leczena HCV RNA jest wcąż wykrywalny pownn je przerwać, poneważ osągnęce u nch trwałej odpowedz wrusologcznej w wynku dalszego leczena jest mało prawdopodobne. 8

Tabela 4: Zalecena dotyczące dawkowana produktu Pegasys u dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat Zakres powerzchn cała (m 2 ) Dawka tygodnowa (mkrogramy) 0,71-0,74 65 0,75-1,08 90 1,09-1,51 135 >1,51 180 U dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat, chorujących na wrusowe zapalene wątroby typu C, zalecana dawka rybawryny szacowana jest w oparcu o masę cała, z dawką celowaną na pozome 15 mg na klogram masy cała na dzeń, podawaną w dwóch porcjach. Dla dzec młodzeży o mase cała na pozome 23 kg lub powyżej, schemat dawkowana tabletek z 200 mg rybawryny przedstawony jest w Tabel 5. Pacjenc ch opekunowe ne mogą łamać 200 mg tabletek. Tabela 5: Zalecena dotyczące dawkowana rybawryny u dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat Masa cała w kg (funtach) Dawka dobowa rybawryny Lczba tabletek rybawryny (Ok. 15 mg /kg mc/dobę) 23 33 (51-73) 400 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 1 tabletka 200 mg weczorem 34 46 (75-101) 600 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem 47 59 (103-131) 800 mg na dobę 2 tabletk 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem 60 74 (132-163) 1000 mg na dobę 2 tabletk 200 mg rano 3 tabletk 200 mg weczorem 75 (>165) 1200 mg na dobę 3 tabletk 200 mg rano 3 tabletk 200 mg weczorem Modyfkacja dawk w przypadku dzałań nepożądanych u dzec młodzeży W przypadku dzec młodzeży, w zależnośc od rodzaju objawów toksycznośc (patrz Tabela 6), można dokonać modyfkacj dawkowana o maksymalne trzy pozomy, zanm zostane rozważone przerwane podawana lub ostateczne odstawene produktu. Tabela 6: Zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana produktu Pegasys u dzec młodzeży Dawka początkowa (mkrogramy) Redukcja o jeden pozom Redukcja o dwa pozomy Redukcja o trzy pozomy (mkrogramy) (mkrogramy) (mkrogramy) 65 45 30 20 90 65 45 20 135 90 65 30 180 135 90 45 W przypadku wystąpena objawów toksycznośc, które mogą sę wązać z podawanem produktu Pegasys (lub) rybawryny, można zmnejszyć dawkę jednego lub obu tych produktów lecznczych. Dodatkowo można odstawć rybawrynę lub leczene skojarzone produktem Pegasys z rybawryną. Należy zauważyć, że rybawryny ne należy ngdy stosować w monoterap. W Tabel 7 przedstawono zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana z powodu wystąpena objawów toksycznośc o stwerdzonym zwązku z podawanem produktu Pegasys, typowych dla dzec młodzeży. O le ne zaznaczono naczej, w przypadku wszelkch nnych objawów toksycznośc należy postępować zgodne z zalecenam odnoszącym sę do dorosłych pacjentów. 9

Tabela 7: Zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana produktu Pegasys z powodu wystąpena objawów toksycznośc u dzec młodzeży Objaw toksycznośc Modyfkacja dawk produktu Pegasys Neutropena 750-999 krwnek/mm 3 : tygodne 1-2 natychmastowa korekta dawkowana o 1 pozom; tygodne 3-48: bez modyfkacj. 500-749 krwnek/mm 3 : tygodne 1-2 przerwać podawane produktu do uzyskana wynku >750 krwnek/mm 3, następne podjąć ponowne leczene z korektą dawkowana o 1 pozom, ocenać co tydzeń przez 3 kolejne tygodne w celu sprawdzena, czy bezwzględna lczba neutrofl wynos >750 krwnek/mm 3 ; tygodne 3-48 natychmastowa korekta dawkowana o 1 pozom. 250-499 krwnek/mm 3 : tygodne 1-2 przerwać podawane produktu do uzyskana wynku >750 krwnek/mm 3, następne podjąć ponowne leczene z korektą dawkowana o 2 pozomy; tygodne 3-48 przerwać podawane produktu do uzyskana wynku >750 krwnek/mm 3, następne podjąć ponowne leczene z korektą dawkowana o 1 pozom. W przypadku < 250 krwnek/mm 3 (lub neutropen z gorączką) należy przerwać leczene. Zwększene aktywnośc amnotransferazy alannowej (AlAT) W przypadku długotrwałego lub narastającego zwększena do 5 <10 x GGN (górna granca normy), zmnejszyć dawkę o 1 pozom kontrolować raz na tydzeń aktywność AlAT, aby sę upewnć, że jest stablna lub ulega zmnejszenu. W przypadku długotrwałego utrzymywana sę aktywnośc AlAT 10 x GGN, należy przerwać leczene. U dzec młodzeży w przypadku wystąpena objawów toksycznośc zwązanych z leczenem rybawryną, takch jak nedokrwstość w trakce leczena, należy zmnejszyć pełną dawkę produktu. W Tabel 8 przedstawono pozomy redukcj dawek. Tabela 8: Zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana rybawryny u dzec młodzeży Jednostopnowa modyfkacja Pełna dawka (Ok. 15 mg/kg mc/dobę) dawk (Ok. 7,5 mg /kg mc./dobę) Lczba tabletek rybawryny 400 mg na dobę 200 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 600 mg na dobę 400 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 1 tabletka 200 mg weczorem 800 mg na dobę 400 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 1 tabletka 200 mg weczorem 1000 mg na dobę 600 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem 1200 mg na dobę 600 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem Dośwadczene ze stosowanem produktu Pegasys w leczenu dzec młodzeży w weku od 3 do 5 lat z zakażenem HCV lub dzec młodzeży, u których wcześnejsze leczene było neodpowedne, jest bardzo ogranczone. Brak danych dotyczących dzec młodzeży ze współstnejącym zakażenem HCV/HIV lub z zaburzenam czynnośc nerek. 10

Sposób przyjmowana Produkt Pegasys podawany jest podskórne w okolcę brzucha lub w udo. Podawane produktu Pegasys w ramę powoduje obnżene skutecznośc dawk (patrz punkt 5.2). Produkt Pegasys zaprojektowany został do podawana przez pacjenta lub przez opekuna. Każda folka przeznaczona jest dla jednego pacjenta do jednorazowego użytku. Zaleca sę odbyce szkolena z podawana produktu przez osoby bez kwalfkacj medycznych. Pacjent pownen stosować sę do zaleceń zawartych w Istrukcj użytkowana, dołączonej do opakowana. 4.3 Przecwwskazana Nadwrażlwość na substancję czynną, nterferony alfa lub na którąkolwek substancję pomocnczą produktu wymenoną w punkce 6.1. Zapalene wątroby o etolog autommunologcznej. Cężke zaburzena czynnośc wątroby lub newyrównana marskość wątroby. Wywad obcążony cężką chorobą serca, w tym nestablną lub nedostateczne kontrolowaną chorobą serca w okrese ostatnch 6 mesęcy (patrz punkt 4.4). Współstnejące zakażene HIV-HCV marskość wątroby lub zmany 6 w skal Chld-Pugh, chyba, że zwększene stężena blrubny pośrednej zostało wywołane wyłączne przez take produkty leczncze jak atazanawr ndynawr. Leczene skojarzone z telbwudyną (patrz punkt 4.5) Noworodk dzec ponżej 3 lat, ze względu na obecność w produkce alkoholu benzylowego (patrz punkt 4.4) U dzec młodzeży występowane lub stwerdzone w wywadze cężke zaburzena psychczne, szczególne cężka depresja, myśl samobójcze lub próby samobójcze. 4.4 Specjalne ostrzeżena środk ostrożnośc dotyczące stosowana Zaburzena psychczne oraz ośrodkowego układu nerwowego (OUN): U nektórych pacjentów podczas leczena produktem Pegasys, jak równeż, nawet po jego zakończenu (w wększośc, w cągu perwszych sześcu mesęcy obserwacj po zakończenu leczena), opsywano występowane cężkch objawów ze strony OUN, w szczególnośc depresj, jak równeż myśl prób samobójczych. Ponadto, podczas leczena nterferonam alfa, obserwowano nne objawy ze strony OUN, w tym zachowana agresywne (czasem skerowane wobec nnych osób, take jak wyobrażena o popełnenu morderstwa), zaburzena dwubegunowe, stan manakalny, splątane oraz zmany stanu psychcznego. Wszyscy pacjenc pownn być poddawan ścsłej obserwacj w kerunku występowana objawów przedmotowych podmotowych śwadczących o zaburzenach psychcznych. W przypadku stwerdzena objawów zaburzeń psychcznych lekarz prowadzący pownen rozważyć potencjalny stopeń cężkośc tych dzałań nepożądanych leku ocenć wskazana do zastosowana odpowednch środków lecznczych. Jeśl objawy psychczne utrzymują sę lub ulegają naslenu, lub też wystąpą myśl samobójcze, zaleca sę przerwane podawana produktu Pegasys, obserwację pacjenta zapewnene mu odpowednej pomocy psychatrycznej. Pacjenc chorujący obecne lub w przeszłośc na poważne choroby psychczne: Jeśl leczene produktem Pegasys u pacjenta chorującego obecne lub w przeszłośc na poważną chorobę psychczną jest w opn lekarza nezbędne, można je rozpocząć jedyne pod warunkem zapewnena pacjentow odpowednej, zndywdualzowanej dagnostyk terap zaburzeń psychcznych. Stosowane produktu Pegasys u dzec młodzeży z występującym aktualne lub w wywadze cężkm stanam psychcznym jest przecwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenc używający/nadużywający substancj: Pacjenc zakażen wrusem HCV, u których współwystępują zaburzena zwązane z używanem substancj (alkohol, marhuana, etc) narażen są podczas leczena nterferonem alfa na zwększone ryzyko wystąpena zaburzeń psychcznych lub zaostrzena już stnejących zaburzeń psychcznych. Jeśl leczene nterferonem alfa zostało uznane za 11

koneczne u tych pacjentów, przed rozpoczęcem leczena, współstnejące choroby psychczne potencjalne nadużywane nnych substancj, należy staranne ocenć odpowedno zabezpeczyć. Jeśl to koneczne, należy rozważyć welodyscyplnarną opekę nad pacjentem włączne z opeką psychatryczną lub opeką specjalsty ds. uzależneń w celu oceny, leczena obserwacj pacjenta. Pacjenc pownn być staranne montorowan w trakce leczena, a nawet po zakończenu leczena. Wczesna nterwencja jest zalecana w przypadku ponownego pojawena sę lub rozwoju zaburzeń psychcznych oraz używana powyższych substancj. Wzrost rozwój (dzec młodzeż): w trakce leczena produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną, trwającego maksymalne 48 tygodn, u pacjentów w weku od 5 do 17 lat często obserwowano utratę masy cała zahamowane wzrostu (patrz punkty 4.8 5.1). Należy dokładne rozważyć spodzewane korzyśc z leczena w śwetle wynków dotyczących bezpeczeństwa zaobserwowanych w badanach klncznych u dzec młodzeży, ndywdualne w każdym przypadku (patrz punkty 4.8 5.1). - Ważne jest, aby wząć pod uwagę, że leczene skojarzone ndukowało zahamowane wzrostu w okrese terap, a odwracalność tego zaburzena ne jest pewna. - Zagrożene to należy rozważyć w śwetle cech choroby występującej u dzecka, takch jak objawy progresj choroby (szczególne włóknene), choroby współstnejące, które mogą meć nekorzystny wpływ na postęp choroby (take jak równoczesne zakażene wrusem HIV), a także czynnk prognostyczne odpowedz (genotyp HCV mano wrusa). Jeśl jest to możlwe, leczene dzecka należy rozpocząć po wystąpenu pokwtanowego skoku wysokośc cała, aby zmnejszyć ryzyko zahamowana wzrostu. Brak danych dotyczących długotermnowego wpływu na dojrzewane płcowe. W celu poprawy montorowana stosowana bologcznych produktów lecznczych należy w dokumentacj pacjenta wyraźne odnotować nazwę handlową podawanego produktu lecznczego. Badana laboratoryjne przed rozpoczęcem leczena oraz w czase jego prowadzena U wszystkch chorych przed rozpoczęcem leczena produktem Pegasys zalecane jest wykonane standardowego zestawu badań hematologcznych bochemcznych. Ponższe wartośc mogą być uważane za początkowe dla rozpoczęca leczena: - lczba płytek krw 90000/mm 3 ; - bezwzględna lczba neutroflów 1500/mm 3 ; - prawdłowo kontrolowana czynność tarczycy (TSH T4). Badana hematologczne należy powtarzać po 2 4 tygodnach, a badana bochemczne w 4. tygodnu leczena. Dodatkowe badana należy wykonywać okresowo w trakce całej terap (w tym pomary glkem). W badanach klncznych stwerdzono, że stosowane produktu Pegasys wązało sę ze zmnejszenem zarówno całkowtej lczby leukocytów jak bezwzględnej lczby neutroflów (ANC) we krw obwodowej, zazwyczaj w cągu perwszych 2 tygodn leczena (patrz punkt 4.8). Rzadko obserwowano dalsze zmnejszene wymenonych parametrów po 8 tygodnach leczena. Zmnejszene wartośc ANC było odwracalne po redukcj dawk leku lub jego odstawenu (patrz punkt 4.2), wększość pacjentów osągała wartośc meszczące sę w grancach normy w cągu 8 tygodn, a wszyscy pacjenc po około 16 tygodnach osągal wartośc sprzed leczena. W trakce leczena produktem Pegasys obserwowano zmnejszene lczby płytek krw; wartośc te w okrese obserwacj po leczenu, powracały do wartośc sprzed rozpoczęca terap (patrz punkt 4.8). W nektórych przypadkach może okazać sę koneczna modyfkacja dawk leku (patrz punkt 4.2). Nedokrwstość (stężene hemoglobny <10 g/dl) obserwowano z częstoścą do 15% wśród pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C w badanach klncznych dotyczących leczena 12

skojarzonego produktem Pegasys rybawryną. Częstość zależała od czasu trwana terap dawk rybawryny (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpena nedokrwstośc jest wększe w populacj kobet. W raze podawana produktu Pegasys w skojarzenu z nnym lekam mogącym hamować czynność szpku, zachować należy szczególną ostrożność. Jak podano w lteraturze, pancytopena hamowane czynnośc szpku występują w cągu 3 do 7 tygodn po podanu pegnterferonu rybawryny jednocześne z azatopryną. Ta melotoksyczność była odwracalna w cągu 4 do 6 tygodn po zaprzestanu leczena przecwwrusowego HCV z jednocześne stosowaną azatopryną ne powracała po ponownym rozpoczęcu monoterap którymkolwek z tych leków (patrz punkt 4.5). Użyce produktu Pegasys w skojarzenu z rybawryną w przewlekłym zapalenu wątroby typu C u pacjentów z nepowodzenem po wcześnejszej terap ne było wystarczjaco zbadane u pacjentów, którzy przerwal poprzedną terapę z powodu dzałań nepożądanych ze strony układu krwotwórczego. Lekarz rozważający decyzję o podjecu leczena u tych pacjentów pownen rozważyć ryzyko korzyśc płynące z ponownego leczena. Układ wewnątrzwydzelnczy W trakce podawana nterferonów alfa, w tym produktu Pegasys, obserwowano zaburzena czynnośc tarczycy lub naslene uprzedno stnejących zaburzeń ze strony tego narządu. Przed rozpoczęcem leczena należy ocenć stężene TSH T4. Leczene produktem Pegasys można rozpocząć lub kontynuować wówczas, gdy możlwe jest utrzymane stężena TSH w zakrese wartośc prawdłowych stosując odpowedne leczene farmakologczne. W trakce leczena należy oznaczać stężene TSH, w przypadku wystąpena objawów mogących sugerować zaburzena czynnośc tarczycy (patrz punkt 4.8). Podczas leczena produktem Pegasys obserwowano przypadk hpoglkem, hperglkem cukrzycy (patrz punkt 4.8). Pacjenc z powyższym stanam chorobowym, które ne są odpowedno kontrolowane przez lek, ne pownn rozpoczynać monoterap produktem Pegasys lub skojarzonej terap produktem Pegasys z rybawryną. Pacjenc, u których te stany rozwną sę podczas leczena ne mogą być kontrolowane lekam, pownn odstawć produkt Pegasys lub przerwać leczene skojarzone produktem Pegasys z rybawryną. Układ sercowo naczynowy W trakce leczena nterferonem alfa, w tym produktem Pegasys, mogą wystąpć: nadcśnene tętncze, arytme pochodzena nadkomorowego, zastonowa newydolność serca, ból w klatce persowej zawał serca. Zaleca sę, aby przed rozpoczęcem leczena u chorych z rozpoznaną wcześnej chorobą serca wykonać badane elektrokardografczne. Należy czasowo lub całkowce zaprzestać leczena w przypadku pogorszena sę czynnośc układu krążena. Wskazanem do zmnejszena dawk rybawryny lub zaprzestana jej podawana chorym ze współstnejącym chorobam układu sercowonaczynowego, może być także wystąpene nedokrwstośc (patrz punkt 4.2). Czynność wątroby Leczene przerwać należy u chorych, u których w trakce terap dojdze do dekompensacj czynnośc wątroby. W trakce leczena produktem Pegasys obserwuje sę zwększene aktywnośc AlAT powyżej wartośc początkowej, równeż u chorych z odpowedzą wrusologczną. Leczene należy przerwać, jeżel zwększene aktywnośc AlAT ma charakter postępujący klnczne stotny pommo redukcj dawk lub jeśl towarzyszy mu zwększene stężena blrubny bezpośrednej (patrz punkt 4.2 4.8). W przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu B, w odróżnenu od przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C, nerzadko dochodz do zaostrzena przebegu choroby w trakce leczena, charakteryzującego sę przejścowym potencjalne stotnym wzrostem aktywnośc AlAT w surowcy. W badanach klncznych nad stosowanem produktu Pegasys u osób zakażonych wrusem HBV znacznym zwększenom aktywnośc transamnaz towarzyszyły łagodne zmany nnych wskaźnków czynnośc wątroby ale bez oznak dekompensacj tej czynnośc. W około połowe przypadków podwyższena aktywnośc transamnaz do pozomu dzesęcokrotne przewyższającego górną grancę normy zredukowano dawkę produktu Pegasys lub odstawono lek do chwl normalzacj omawanego 13

parametru, podczas gdy u pozostałych pacjentów leczene kontynuowano bez zman. We wszystkch przypadkach zalecano częstsze kontrole czynnośc wątroby. Nadwrażlwość na lek W trakce leczena nterferonem alfa rzadko obserwowano poważne, ostre reakcje nadwrażlwośc (jak np. pokrzywka, obrzęk naczynoruchowy, skurcz oskrzel, anaflaksja). W przypadku wystąpena takch reakcj leczene należy przerwać natychmast wdrożyć odpowedne postępowane. Przerwana terap ne wymagają przemjające wysypk skórne. Choroby autommunologczne U chorych otrzymujących produkty nterferonu alfa obserwowano powstawane antyprzecwcał zaburzeń autommunologcznych. Chorzy z predyspozycją do rozwoju zaburzeń autommunologcznych mogą należeć do grupy podwyższonego ryzyka. Chorzy z objawam charakterystycznym dla zaburzeń autommunologcznych pownn zostać poddan dokładnej ocene; w tej grupe chorych rozważyć należy powtórne korzyśc ryzyko kontynuacj terap nterferonem (patrz równeż Układ wewnątrzwydzelnczy w punkce 4.4 4.8). U pacjentów z przewlekłym zapalenem wątroby typu C leczonych nterferonem były zgłaszane przypadk zespołu Vogt-Koyanag-Harada (VKH). Ten zespół jest zarnnakową chorobą o podłożu zapalnym dotyczącą oczu, narządu słuchu, opon skóry. W przypadku podejrzena zespółu VKH należy przerwać leczene przecwwrusowe rozważyć terapę kortykosterodam (patrz punkt 4.8). Gorączka/nfekcje Chocaż gorączka może być zwązana z zespołem objawów grypopodobnych często zgłaszanym w przebegu leczena nterferonem, należy wykluczyć nne przyczyny utrzymywana sę gorączk, w szczególnośc cężke nfekcje (bakteryjne, wrusowe, grzybcze) zwłaszcza u chorych z neutropeną. Podczas leczena alfa-nterferonam, w tym produktem Pegasys, donoszono o cężkch nfekcjach (bakteryjnych, wrusowych, grzybczych) posoczncy. W takm przypadku należy natychmast wdrożyć odpowedne leczene zakażena rozważyć zakończene terap. Zmany w narządze wzroku Podczas leczena produktem Pegasys donoszono w rzadkch przypadkach o retnopat, w tym o krwotokach do satkówk, kłębków waty, obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, neuropat nerwu wzrokowego oraz nedrożnośc tętncy lub żyły satkówk, które mogą doprowadzć do utraty wdzena. Przed rozpoczęcem leczena wszyscy chorzy pownn meć wykonane badane okulstyczne. Każdy chory zgłaszający osłabene lub utratę wzroku mus meć przeprowadzone właścwe pełne badane okulstyczne. W trakce terap produktem Pegasys chorzy dorośl oraz dzec młodzeż ze stwerdzonym wcześnej zaburzenam wzroku (np. chorzy z retnopatą cukrzycową lub nadcśnenową), pownn meć wykonywane okresowo badane okulstyczne. Leczene produktem Pegasys pownno zostać przerwane w przypadkach naslena sę lub wystąpena nowych zaburzeń wzroku. Zmany w płucach Podczas leczena produktem Pegasys obserwowano objawy płucne, take jak duszność, nacek w tkance płucnej, zapalene płuc śródmąższowe zapalene pęcherzyków płucnych. Leczene należy przerwać w przypadku utrzymujących sę naceków w tkance płucnej, naceków o nejasnym pochodzenu lub zaburzonej czynnośc płuc. Zmany skórne Leczene nterferonam alfa może wązać sę z zaostrzenem przebegu lub ujawnenem sę łuszczycy lub sarkodozy. U chorych z łuszczycą Pegasys stosować należy ostrożne; w przypadku wystąpena lub naslena sę objawów łuszczycy rozważyć należy przerwane terap. Przeszczep narządów Ne określono bezpeczeństwa skutecznośc stosowana produktu Pegasys z rybawryną u pacjentów z przeszczeponą wątrobą nnym narządam. Podczas leczena produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną zgłaszano odrzucena przeszczepów wątroby nerek. 14

Współstnene zakażena HCV HIV Należy zapoznać sę z odpowednm Charakterystykam Produktu Lecznczego leków przecwretrowrusowych, które są stosowane jednocześne z nterferonem /lub rybawryną, w szczególnośc z dzałanam nepożądanym objawam toksycznośc dla każdego produktu ewentualną możlwoścą naslena toksycznośc ze strony produktu Pegasys stosowanego w monoterap lub skojarzenu z rybawryną. W badanu NR 15961, u pacjentów stosujących jednocześne stawudynę nterferon z lub bez rybawryny, częstość występowana zapalena trzustk /lub kwascy mleczanowej wynosła 3% (12/398). U chorych ze współstnejącym zakażenem HIV, u których stosuje sę ntensywne leczene antyretrowrusowe (HAART - Hghly Actve Ant-Retrovral Therapy), może wystąpć zwększone ryzyko rozwoju kwascy mleczanowej. Dlatego też w tej grupe chorych, w przypadku wprowadzana terap produktem Pegasys rybawryną, należy zachować szczególną ostrożność (patrz Charakterystyka Produktu Lecznczego dla rybawryny). Chorzy z zakażenem HIV zaawansowaną marskoścą wątroby, u których stosuje sę jednocześne HAART oraz rybawrynę w skojarzenu z nterferonem, w tym z produktem Pegasys, mają także zwększone ryzyko rozwoju newyrównanej newydolnośc wątroby zgonu. Wartośc wyjścowe u pacjentów ze współstnejącym zakażenem, które mogą być zwązane z dekompensacją czynnośc wątroby obejmują: podwyższony pozom blrubny, obnżone stężene hemoglobny, zwększoną aktywność fosfatazy zasadowej lub zmnejszene lczby płytek krw oraz leczene dydanozyną (ddi). Jednoczesne podawane rybawryny zydowudyny ne jest zalecane ze względu na zwększone ryzyko rozwoju nedokrwstośc (patrz punkt 4.5). Podczas leczena, u pacjentów, u których występuje zakażene HIV HCV, należy prowadzć ścsłą obserwację objawów podmotowych przedmotowych dekompensacj czynnośc wątroby (w tym obrzęków, encefalopat, krwawena z żylaków przełyku, zaburzeń czynnośc syntetyzująch wątroby; np. skala Chld-Pugh ocenana na 7 lub węcej). Na ocenę w skal Chld-Pugh mogą wpływać czynnk zwązane z leczenem (hperblrubnema pośredna, zmnejszene stężena albumn) oraz nekoneczne zwązane z dekompensacją czynnośc wątroby. Leczene produktem Pegasys należy natychmast przerwać u pacjentów z dekompensacją czynnośc wątroby. U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV dostępne są tylko ogranczone dane dotyczące skutecznośc bezpeczeństwa u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4 ponżej 200 komórek/µl. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku leczena pacjentów z małą lczbą lmfocytów CD4. Zaburzena zębów okołozębowe U pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w skojarzenu z rybawryną obserwowano zaburzena zębów okołozębowe, które mogą prowadzć do wypadana zębów. Ponadto występująca suchość błony śluzowej jamy ustnej może meć szkodlwy wpływ na zęby oraz błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałego skojarzonego leczena produktem Pegasys oraz rybawryną. Pacjenc pownn dokładne myć zęby dwa razy dzenne regularne kontrolować stan uzębena u dentysty. Ponadto, u nektórych pacjentów mogą występować wymoty. W przypadku wystąpena takej reakcj należy poradzć pacjentom, aby dokładne płukal jamę ustną po zwymotowanu. Zastosowane pegnterferonu jako długookresowej monoterap podtrzymującej (nezarejestrowane zastosowane) W randomzowanym, kontrolowanym badanu (HALT-C) przeprowadzonym w USA na grupe pacjentów z HCV neodpowadających na leczene z różnym stopnem zwłóknena wątroby, w czase 3,5-letnej terap produktem Pegasys w dawce 90 mkrogramów podawanym raz na tydzeń w monoterap ne obserwowano stotnego zmnejszena odsetka zwłókneń lub zwązanych z tym klnczne stotnych wydarzeń. 15

Substancja pomocncza ProduktPegasys zawera w swom składze alkohol benzylowy. Ne może być podawany wcześnakom noworodkom. U nemowląt oraz dzec do 3.roku życa może on wywołać reakcję toksycznośc lub anaflaktyczną. 4.5 Interakcje z nnym produktam lecznczym nne rodzaje nterakcj Badana dotyczące nterakcj z nnym lekam zostały przeprowadzone tylko u osób dorosłych. U zdrowych mężczyzn stosowane produktu Pegasys w dawce 180 mkrogramów 1 raz w tygodnu przez 4 tygodne ne powodowało jakegokolwek wpływu na właścwośc farmakoknetyczne mefenytony, dapsonu, debryzochny tolbutamdu, co sugeruje, że Pegasys w warunkach n vvo ne wpływa na czynność zoenzymów 3A4, 2C9, 2C19 2D6 cytochromu P 450. W tym samym badanu obserwowano zwększene o 25% wartośc AUC dla teoflny, będącej wskaźnkem aktywnośc zoenzymu 1A2 cytochromu P450, co wykazuje, że Pegasys jest nhbtorem właśne tego zoenzymu. U chorych otrzymujących jednocześne Pegasys teoflnę należy montorować stężene teoflny w surowcy krw odpowedno modyfkować jej dawkę. Interakcje pomędzy teoflną produktem Pegasys przejawać sę mogą najslnej po upływe ponad 4 tygodn leczena. Pacjenc zakażen wyłączne wrusem HCV pacjenc zakażen wyłączne wrusem HBV W badanu farmakoknetycznym u 24 pacjentów zakażonych HCV, którzy otrzymywal jednocześne metadon w leczenu podtrzymującym (medana dawk to 95 mg; zakres od 30 mg do 150 mg) oraz produkt Pegasys podskórne, w dawce 180 mkrogramów jeden raz w tygodnu przez 4 tygodne, średne stężena metadonu były od 10 do 15% wększe w porównanu z wartoścam na początku leczena. Znaczene klnczne tego zjawska ne jest znane, nemnej jednak pacjenc pownn być obserwowan pod kątem wystąpena objawów przedmotowych podmotowych toksycznośc metadonu. Szczególne u pacjentów otrzymujących duże dawk metadonu należy rozważyć ryzyko wydłużena odstępu QTc. Rybawryna, hamując aktywność dehydrogenazy monofosforanu nozyny, może wpływać na metabolzm azatopryny, prawdopodobne prowadząc do nagromadzena monofosforanu 6- metylotonozyny (6-MTIMP), który wąże sę z wystąpenem melotoksycznośc u pacjentów leczonych azatopryną. Należy unkać stosowana pegnterferonu alfa-2a rybawryny jednocześne z azatopryną. W przypadkach, gdze korzyśc z podawana rybawryny jednocześne z azatopryną uzasadnają potencjalne ryzyko, zaleca sę ścsłą hematologczną kontrolę podczas jednoczesnego stosowana azatporyny, aby rozpoznać objawy melotoksycznośc, kedy będze koneczne zakończene leczena tym produktam lecznczym (patrz punkt 4.4). Wynk analzy parametrów farmakoknetycznych oznaczanych w trakce głównych badań III fazy ne wykazały nterakcj pomędzy produktem Pegasys lamwudyną u pacjentów zakażonych wrusem HBV oraz produktem Pegasys rybawryną u pacjentów zakażonych wrusem HCV. W badanu klncznym dotyczącym terap skojarzonej telbwudyną w dawce 600 mg na dobę z pegylowanym nterferonem alfa-2a w dawce 180 mkrogramów, podawanym w leczenu HBV podskórne raz na tydzeń, wykazano, ż ta skojarzona terapa zwązana jest ze zwększonym ryzykem powstana neuropat obwodowej. Mechanzm tych zjawsk ne jest znany; zatem leczene skojarzonene telbwudyny z nnym nterferonam (pegylowanym lub klasycznym) może wązać sę ze zwększonym ryzykem. Ponadto korzyśc z terap skojarzonej telbwudyny z nterferonem alfa (pegylowanym lub klasycznym) obecne ne są ustalone. Zatem, leczene skojarzone produktem Pegasys z telbwudyną jest przecwwskazane (patrz punkt 4.3). 16

Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV U 47 pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, którzy ukończyl trwające 12 tygodn badane farmakoknetyczne mające na celu ocenę wpływu rybawryny na procesy fosforyzacj wewnątrzkomórkowej nektórych nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (lamwudyny zydowudyny lub stawudyny), ne obserwowano oznak nterakcj mędzylekowych. Aczkolwek, z powodu dużej różnorodnośc, przedzał ufnośc był szerok. Jednoczesne podawane nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (NRTIs) ne wydaje sę wpływać na ekspozycję osoczową rybawryny. Jednoczesne podawane rybawryny dydanozyny ne jest zalecane. Podczas jednoczesnego podawana rybawryny dydanozyny w warunkach n vtro, zwększa sę ekspozycja na dydanozynę lub jej aktywny metabolt (5-trójfosforan ddeoksyadenozyny). Donoszono o przypadkach newydolnośc wątroby zakończonych zgonem, jak równeż obwodowej neuropat, zapalenu trzustk objawowej kwascy mleczanowej podczas stosowana rybawryny. Podczas stosowana zydowudyny jako częśc schematu leczena stosowanego w terap HIV, zgłaszano naslene nedokrwstośc spowodowanej stosowanem rybawryny, pommo że dokładny mechanzm pozostaje do wyjaśnena. Równoczesne stosowane rybawryny zydowudyny ne jest zalecane z powodu zwększonego ryzyka nedokrwstośc (patrz punkt 4.4). Wskazana jest rozwaga w przypadku zastępowana zydowudyny w schemace leczena przecwretrowrusowego, jeśl już został ustalony. Jest to szczególne ważne u pacjentów z nedokrwstoścą, wywołaną przez stosowane zydowudyny, w wywadze. 4.6 Wpływ na płodność, cążę laktację Cąża Ne ma lub występuje ogranczona lczba danych klncznych, dotyczących stosowana pegnterferonu alfa-2a u kobet w cąży. Badana przeprowadzone z nterferonem alfa-2a na zwerzętach ne wykazały jego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3), lecz potencjalne ryzyko u ludz ne jest znane. Produkt Pegasys można stosować w cąży tylko wtedy, kedy potencjalne korzyśc przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmene persą Ne wadomo, czy pegnterferon alfa-2a lub jego metabolty przenkają do mleka kobecego. Ze względu na mogące potencjalne wystąpć reakcje nepożądane u dzec karmonych persą, przed rozpoczęcem leczena należy zaprzestać karmena persą. Płodność Ne ma wystarczających danych dotyczących wpływu pegnterferonu alfa-2a na płodność u kobet. Odnotowano do tej pory wydłużene cyklu menstruacyjnego po stosowanu pegnterferonu alfa-2a u samc małp (patrz punkt 5.3) Stosowane z rybawryną Wykazano stotne dzałane teratogenne (lub) embrotoksyczne u zwerząt poddanych dzałanu rybawryny. Rybawryna jest przecwwskazana u kobet w cąży. W celu unknęca cąży u kobet lub partnerek mężczyzn leczonych produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną, należy podjąć wszelke środk ostrożnośc. Pacjentk mogące potencjalne zajść w cążę muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczena przez 4 mesące po jego zakończenu. Pacjenc lub ch partnerk muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczena przez 7 mesęcy po jego zakończenu. Należy zapoznać sę z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla rybawryny. 17

4.7 Wpływ na zdolność prowadzena pojazdów obsługwana maszyn Pegasys wywera newelk lub umarkowany wpływ na zdolność prowadzena pojazdów obsługwana maszyn. Chorzy, u których wystąpą zawroty głowy, dezorentacja, senność lub zmęczene muszą być ostrzeżen, że ne pownn prowadzć pojazdów obsługwać urządzeń mechancznych. 4.8 Dzałana nepożądane Podsumowane proflu bezpeczeństwa Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Częstość naslene najczęścej zgłaszanych reakcj nepożądanych w przypadku produktu Pegasys jest podobna do występujących w przypadku nterferonu alfa-2a (patrz Tabela 9). Najczęścej zgłaszane dzałana nepożądane zwązane z produktem Pegasys 180 mkrogramów mały w wększośc przypadków naslene łagodne do umarkowanego ne wymagały modyfkacj dawk lub przerwana terap. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B W badanach klncznych obejmujących 48 tygodn leczena 24 tygodne obserwacj parametry bezpeczeństwa stosowana produktu Pegasys u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B były podobne do stwerdzanych u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C. Z wyjątkem gorączk, częstość występowana wększośc zgłaszanych reakcj nepożądanych była zauważalne mnejsza u pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B leczonych produktem Pegasys w monoterap w porównanu do pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C leczonych produktem Pegasys w monoterap (patrz Tabela 9). Zdarzena nepożądane wystąpły u 88% chorych leczonych produktem Pegasys wobec 53% pacjentów w grupe porównawczej leczonej lamwudyną, przy czym cężke zdarzena nepożądane wystąpły w trakce badań u 6% osób leczonych produktem Pegasys 4% osób leczonych lamwudyną. Zdarzena nepożądane lub neprawdłowe wartośc wynków laboratoryjnych doprowadzły do przerwana leczena u 5% pacjentów leczonych produktem Pegasys, podczas gdy mnej nż 1% wycofało sę z leczena lamwudyną z tych samych powodów. Częstość wycofana sę z próby pacjentów z marskoścą wątroby była podobna do stwerdzanej w populacj ogólnej w każdej z leczonych grup. Przewlekłe zapalene wątroby typu C u pacjentów neodpowadających na wcześnejsze leczene Ogólne profl bezpeczeństwa dla produktu Pegasys w terap skojarzonej z rybawryną u pacjentów neodpowadających na leczene był podobny do proflu u pacjentów wcześnej neleczonych. W badanach klncznych u pacjentów neodpowadających na leczene pegylowanym nterferonem alfa 2b z rybawryną, w których ekspozycja pacjentów na leczene trwała 48 lub 72 tygodne, częstość przerwań terap z powodu dzałań nepożądanych lub neprawdłowośc laboratoryjnych w czase leczena produktem Pegasys rybawryną wynosła odpowedno 6 7%, w ramenu otrzymującym 48 tygodnowe leczene, oraz 12 13% w ramenu z 72 tygodnowym leczenem. Podobne u pacjentów z marskoścą lub w stadum przed marskoścą częstość przerwań w trakce leczena produktem Pegasys z rybawryną była wyższa w ramonach z leczenem trwającym 72 tygodne (13 15%) nż w trakce leczena trwającego 48 tygodn (6 6%). Pacjenc, którzy przerwal wcześnejszą terapę pegylowanym nterferonem alfa 2b z rybawryną z powodu toksycznego wpływu na układ krwotwórczy byl wyłączen z rekrutacj do badana. W nnym badanu klncznym, u pacjentów neodpowadających na leczene z zaawansowanym włóknenem lub marskoścą (wskaźnk Ishak od 3 do 6) wyjścową lczbą płytek krw o wartośc 50 000/mm 3 byl leczen przez 48 tygodn. Neprawdłowośc hematologcznych badań labolatoryjnych obserwowane podczas perwszych 20 tygodn obejmowały nedokrwstość (26% pacjentów z pozomem hemoglobny <10 g/dl), neutropenę (30% pacjentów z lczbą neutroflów <750/mm 3 ) trombocytopenę (13% z lczbą płytek <50 000/mm 3 ) (patrz punkt 4.4). 18

Współstnejące zakażene HIV-HCV U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, profl klnczny dzałań nepożądanych produktu Pegasys stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną był podobny do obserwowanego u pacjentów z mononfekcją HCV. U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, u których stosuje sę leczene skojarzone produktem Pegasys rybawryną, zgłaszano następujące dzałana nepożądane występujące z częstoścą 1 2%: zwększene stężena kwasu mlekowego/kwasca mleczanowa, grypa, zapalene płuc, chwejność emocjonalna, apata, szum uszny, ból krtanowo-gardłowy, zapalene czerwen warg, nabyta lpodystrofa chromatura. Leczene produktem Pegasys było zwązane ze zmnejszenem całkowtej lczby lmfocytów CD4+ w okrese perwszych 4 tygodn bez zmnejszena odsetka lmfocytów CD4+. Efekt ten był odwracalny ustępował po redukcj dawk lub zaprzestanu terap. Stosowane produktu Pegasys ne mało negatywnego wpływu na wartośc kontrolne HIV RNA podczas leczena lub w okrese obserwacj po zakończenu leczena. Ogranczone dane są dostępne u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4+ <200 µl. Tabela uwzględnająca dzałana nepożądane leku Tabela 9 stanow podsumowane dzałań nepożądanych zgłaszanych podczas leczena pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B lub C produktem Pegasys w monoterap oraz podczas leczena skojarzonego produktem Pegasys z rybawryną u pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C. Dzałana nepożądane leku opsane w badanach klncznych przedstawone zostały w tabel zgodne z częstoścą występowana: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 to < 1/10), nezbyt często ( 1/1000 do < 1/100), rzadko ( 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W przypadkach zgłaszanych spontanczne podczas badań po wprowadzenu do obrotu, częstość występowana danego objawu jest neznana (ne może być oszacowana na podstawe dostępnych danych). W każdej z grup objawów o odrębnej częstośc występowana, poszczególne dzałana nepożądane przedstawone są według malejącej rang powkłań. Tabela 9. Objawy nepożądane zgłaszane podczas monoterap produktem Pegasys osób zakażonych wrusem HBV lub HCV lub w terap skojarzonej z rybawryną pacjentów zakażonych wrusem HCV w badanch klncznych oraz po wprowadzenu produktu do obrotu. Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Zakażena zarażena pasożytncze Nowotwory łagodne złoślwe Zaburzena krw układu chłonnego Zapalene oskrzel, zakażene górnych dróg oddechowych, zakażene drożdżakowe jamy ustnej, opryszczka, zakażena o etolog grzybczej, wrusowej bakteryjnej małopłytkowość, nedokrwstość, uogólnone powększene węzłów chłonnych zapalene płuc, zakażene skóry nowotwór wątroby zapalene wserdza, zapalene ucha zewnętrznego, pancytopena nedokrwstość aplastyczna posocznca wybórcza aplazja układu czerwonokrwnkowego 19

Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Zaburzena układu mmunologcznego Zaburzena endokrynologczne Zaburzena metabolzmu odżywana Zaburzena psychczne Zaburzena układu nerwowego Zaburzena oka Zaburzena ucha błędnka anoreksja depresja*, nepokój, bezsenność* ból głowy, zawroty*, zaburzena koncentracj nedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy Agresja, zmany nastroju, zaburzena emocjonalne, nerwowość, zmnejszene popędu płcowego Omdlena, mgrena, zaburzena pamęc, osłabene, nedoczulca, przeczulca dotykowa, parestezje, drżene, zaburzena smaku, koszmary nocne, senność newyraźne wdzene, ból oczu, zapalene oczu, zeskórnene spojówek zawroty głowy, ból uszu sarkodoza, zapalene tarczycy cukrzyca odwodnene myśl samobójcze, omamy neuropata obwodowa krwotok do satkówk utrata słuchu anaflaksja toczeń rumenowaty układowy, reumatodalne zapalene stawów cukrzycowa kwasca ketonowa samobójstwa, zaburzena psychotyczne śpączka, drgawk, porażene nerwu twarzowego neuropata nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zaburzena naczynowe satkówk, retnopata, owrzodzene rogówk samostna lub zakrzepowa plamca małopłytkowa utrata wdzena odrzucene przeszczepu wątroby nerek, choroba Vogt- Koyanag- Harada stan manakalny, zaburzena dwubegunowe, myśl mordercze nedokrwene mózgu surowcze odwarstwene satkówk 20

Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Zaburzena serca Zaburzena naczynowe Zaburzena układu oddechowego, klatk persowej śródpersa Zaburzena żołądka jelt Zaburzena wątroby dróg żółcowych duszność, kaszel begunka*, nudnośc*, ból brzucha* tachykarda, obrzęk obwodowe, kołatana serca nagłe zaczerwenene duszność wysłkowa, krwawene z nosa, zapalene nosogardzel, przekrwene zatok, przekrwene śluzówk nosa, neżyt nosa, ból gardła wymoty, nestrawność, utrudnene połykana, owrzodzene jamy ustnej, krwawena z dząseł, zapalene języka, zapalene jamy ustnej, wzdęca z oddawanem watrów, suchość błony śluzowej jamy ustnej zawał męśna sercowego, zastonowa newydolność serca, kadomopata, dławca, zaburzena rytmu, mgotane przedsonków, zapalene oserdza, częstoskurcz nadkomorowy nadcśnene krwotok mózgowy, sapane krwawena z przewodu pokarmoweg o zaburzena czynnośc wątroby zapalene naczyń śródmąższowe zapalene płuc z zejścem śmertelnym, zator tętncy płucnej wrzód trawenny, zapalene trzustk newydolność wątroby, zapalene dróg żółcowych, stłuszczene wątroby obwodowe nedokrwene tętncze nadcśnene płucne nedokrwenne zapalene jelt, pgmentacja języka 21

Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Zaburzena skóry tkank podskórnej Zaburzena męśnowoszkeletowe tkank łącznej Zaburzena nerek dróg moczowych Zaburzena układu rozrodczego pers Zaburzena ogólne stany w mejscu podana łysene, łuszczyca, zapalene pokrzywka, skóry, śwąd egzema, skóry, suchość wysypka, skóry wzmożone pocene sę, zmany skórne, nadwrażlwość na śwatło, nocne poty bóle męśn, bóle stawów gorączka, dreszcze*, ból*, osłabene, zmęczene, reakcje w mejscu wstrzyknęca *, drażlwość* ból pleców, zapalene stawów, osłabene sły męśnowej, bóle kośc, ból karku, bóle męśnowoszkeletowe, skurcze męśn mpotencja ból w klatce persowej, objawy grypopodobne, złe samopoczuce, letarg, uderzena gorąca, wzmożone pragnene zapalene męśn newydolność nerek zespół Stevens- Johnsona, toksyczna nekrolza naskórka, obrzęk naczynoruchowy, rumeń welopostacowy rabdomolza Badana zmnejszene dagnostyczne masy cała Urazy, przedawkowane zatruca leku powkłana zwązane z podanem * Te reakcje nepożądane występo wały często ( 1/100 do < 1/10) u pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B leczonych produktem Pegasys w monoterap. Oznaczene grupy produktów zawerających nterferon, patrz punkt Tętncze nadcśnene płucne. Opsy wybranych dzałań nepożądanych Tętncze nadcśnene płucne W zwązku ze stosowanem produktów zawerających nterferon alfa zgłaszano przypadk tętnczego nadcśnena płucnego (ang. pulmonary arteral hypertenson, PAH), w szczególnośc u pacjentów z czynnkam ryzyka wystąpena PAH (takm jak nadcśnene wrotne, zakażene wrusem HIV, marskość wątroby). Zdarzena zgłaszano w różnych punktach czasowych, zazwyczaj klka mesęcy 22

po rozpoczęcu leczena nterferonem alfa. Wynk badań laboratoryjnych Leczene produktem Pegasys wązało sę z odchylenam w wynkach badań laboratoryjnych. Obserwowano zwększene aktywnośc AlAT, podwyższene stężena blrubny, zaburzena elektroltowe (hpokalemę, hpokalcemę, hpofosfatemę), hperglkemę, hpoglkemę zwększene stężena trójglcerydów (patrz punkt 4.4). Do 2% chorych leczonych produktem Pegasys, zarówno w monoterap, jak terap skojarzonej z rybawryną, wymagało modyfkacj dawk lub odstawena leku z powodu zwększena aktywnośc AlAT. Leczene produktem Pegasys było zwązane ze zmnejszenem wartośc parametrów hematologcznych (leukopena, neutropena, lmfopena, trombocytopena zmnejszene stężena hemoglobny), które zazwyczaj ulegały poprawe po modyfkacj dawk powracały do wartośc sprzed leczena po 4 8 tygodnach po zakończenu terap (patrz punkty 4.2 4.4). Umarkowana (ANC w zakrese 0,749 0,5 x 10 9 /l) oraz cężka (ANC: < 0,5 x 10 9 /l) neutropena wystąpły odpowedno u 24% (216/887) 5% (41/887) chorych, u których stosowano 48-tygodnowe leczene skojarzone produktem Pegasys (180 mkrogramów) z rybawryną (1000 lub 1200 mlgramów). Przecwcała przecwnterferonowe Do wytworzena neutralzujących przecwcał przecwnterferonowych dochodzło u 1 5% chorych leczonych produktem Pegasys. Podobne jak w przypadku nnych nterferonów, wększą częstość występowana tego powkłana obserwowano u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B. Jednak ne stwerdzono korelacj pomędzy obecnoścą przecwcał brakem reakcj na leczene w żadnej z omawanych chorób. Czynność tarczycy Leczene produktem Pegasys wązało sę z klnczne stotnym odchylenam w wynkach badań czynnośc tarczycy, co wymagało podjęca odpowednego leczena (patrz punkt 4.4). Częstość występowana tych zaburzeń wynosła 4,9% w grupe chorych, u których stosowano leczene skojarzone produktem Pegasys rybawryną (badane NV15801) była podobna do obserwowanej w przypadku leczena nnym nterferonam. Wynk badań laboratoryjnych u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Chocaż objawy hematologczne, take jak neutropena, trombocytopena nedokrwstość występowały częścej u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, wększość z nch można było opanować poprzez modyfkację dawkowana lub stosowane czynnków wzrostowych, rzadko trzeba było przedwcześne zakończyć leczene. Obserwowano zmnejszene ANC ponżej 500 kom/mm 3 u 13% pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w monoterap oraz u 11% otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Zmnejszene lczby płytek krw ponżej 50 000/mm 3 obserwowano u 10% pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w monoterap oraz 8% otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Nedokrwstość (stężene hemoglobny <10 g/dl) obserwowano u, odpowedno, 7 14% pacjentów. Dzec młodzeż Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C W badanu klncznym obejmującym 114 dzec młodzeży (w weku od 5 do 17 lat) leczonych produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną (patrz punkt 5.1) koneczne były modyfkacje dawk u około jednej trzecej pacjentów, najczęścej z powodu neutropen nedokrwstośc. Zasadnczo parametry bezpeczeństwa obserwowane u dzec młodzeży były podobne do obserwowanych u dorosłych. W badanu pedatrycznym najczęstszym dzałanam nepożądanym u pacjentów poddawanych leczenu skojarzonemu przez maksymalne 48 tygodn produktem Pegasys rybawryną były: objawy grypopodobne (91%), bóle głowy (64%), zaburzena żołądkowo-jeltowe (56%), odczyn w mejscu wstrzyknęca (45%). Pełną lstę dzałań 23

nepożądanych zgłoszonych w tej badanej grupe (n=55) przedstawono w Tabel 10. Sedmu pacjentów poddawanych skojarzonemu leczenu produktem Pegasys rybawryną przez 48 tygodn przerwało terapę ze względów bezpeczeństwa (depresja, neprawdłowe wynk oceny psychatrycznej, przemjająca ślepota, wysęk do satkówk, hperglkema, cukrzyca typu 1 nedokrwstość). Wększość dzałań nepożądanych zgłoszonych w trakce badana mało naslene łagodne lub umarkowane. Cężke dzałana nepożądane opsano u 2 pacjentów w grupe poddawanej leczenu skojarzonemu produktem Pegasys rybawryną (hperglkema cholecystektoma). 24

Tabela 10: Dzałana nepożądane zgłaszane podczas leczena produktem Pegasys rybawryną dzec młodzeży zakażonych wrusem HCV w badanu NV17424 Układ, narząd Zakażena zarażena pasożytncze Zaburzena krw układu chłonnego Bardzo często Często mononukleoza zakaźna pacorkowcowe zapalene gardła,, grypa, wrusowe zapalene żołądka jelt, kandydoza, zapalene żołądka jelt, ropeń zęba, jęczmeń, nfekcja układu moczowego, zapalene nosa gardła nedokrwstość Zaburzena metabolzmu odżywana zmnejszone łaknene hperglkema, cukrzyca typu 1 Zaburzena psychczne bezsenność depresja, nepokój, omamy, zaburzena behaworalne, agresja, złość, defcyt uwag z nadpobudlwoścą ruchową Zaburzena układu nerwowego ból głowy zawroty głowy, zaburzena uwag, mgrena Zaburzena oka Zaburzena ucha błędnka Zaburzena układu oddechowego, klatk persowej śródpersa przemjająca utrata wzroku, wysęk w satkówce, zaburzena wzroku, podrażnene oczu, ból oczu, śwąd oczu, ból ucha dusznośc, krwawene z nosa Zaburzena żołądka jelt zaburzena żołądka jelt ból nadbrzusza, zapalene jamy ustnej, nudnośc, aftowe zapalene jamy ustnej, zaburzena w obrębe jamy ustnej Zaburzena skóry tkank podskórnej Zaburzena męśnowo-szkeletowe tkank łącznej Zaburzena nerek dróg moczowych Zaburzena układu rozrodczego pers Zaburzena ogólne stany w mejscu podana wysypka, śwąd, łysene bóle męśnowo-szkeletowe objawy grypopodobne, reakcja w mejscu wstrzyknęca, rozdrażnene, zmęczene, opuchnęta twarz, wysypka polekowa, ból pleców, ból kończyn dysura, netrzymane moczu, zaburzena układu moczowego wydzelna z pochwy gorączka, krwak w mejscu wkłuca do naczyna krwonośnego, ból Badana dagnostyczne zaburzena psychczne Procedury medyczne chrurgczne Uwarunkowana społeczne ekstrakcja zęba,cholecystektoma, kłopoty z nauką 25

U dzec młodzeży obserwowano zahamowane wzrostu (patrz punkt 4.4). U dzec młodzeży przyjmujących Pegasys w skojarzenu z rybawryną po 48 tygodnach leczena występowało opóźnene przyrostu masy cała wzrostu względem wartośc wyjścowych. Percentyle masy cała wzrostu odpowedne do weku populacj normatywnej ulegały zmnejszenu podczas leczena. Po upływe 2-letnego okresu obserwacj po zakończenu leczena u wększośc pacjentów nastąpł powrót do wyjścowych normatywnych percentyl przyrostu masy cała wzrostu (średn percentyl dla masy cała wynosł 64% na początku leczena 60% po upływe 2 lat od zakończena leczena; średn percentyl dla wzrostu wynosł 54% na początku leczena 56% po upływe 2 lat od zakończena leczena). Po zakończenu leczena, u 43% pacjentów wystąpło zmnejszene percentyla masy cała o przynajmnej 15 percentyl, a u 25% (13 z 53) pacjentów wystąpło zmnejszene percentyla wzrostu o przynajmnej 15 percentyl względem wartośc normatywnych. Po upływe 2 lat od zakończena leczena, u 16% (6 z 38) pacjentów wcąż obserwowano zmnejszene percentyla masy cała, a u 11% (4 z 38%) pacjentów zmnejszene percentyla wzrostu o przynajmnej 15 percentyl. Pęćdzesąt pęć % (21 z 38) pacjentów włączono do długotermnowej obserwacj, trwającej do 6 lat po zakończenu terap. Wykazano, że powrót do wyjścowych wartośc wzrostu utrzymywał sę w okrese od 2 do 6 lat po zakończenu leczena. Wśród klku pacjentów, których wzrost 2 lata po zakończenu terap znajdował sę 15 percentyl ponżej wartośc wyjścowych obserwowano powrót do wyjścowych wartośc wzrostu w percentylach w cągu 6 lat od zakończena leczena lub zdentyfkowano nne, ne zwazane z leczenem czynnk zaburzające wzrost. Podsumowując, długotermnowe obserwacje wskazują, że leczene produktem Pegasys najprawdopodobnej ne jest zwązane z trwałym zahamowanem wzrostu u dzec. Dostępne dane ne są wystarczające do wycągnęca wnosku, że zahamowane wzrostu, zwazane z leczenem produktem Pegasys, jest zawsze odwracalne. Wynk badań laboratoryjnych Zmnejszene stężena hemoglobny, lczby granulocytów obojętnochłonnych lczby płytek krw może wymagać zmnejszena dawk lub ostatecznego przerwana leczena (patrz Tabele 3 7). Wększość neprawdłowych wynków badań laboratoryjnych odnotowanych w trakce badana klncznego powrócło do pozomu wyjścowego wkrótce po przerwanu leczena. Zgłaszane podejrzewanych dzałań nepożądanych Po dopuszczenu produktu lecznczego do obrotu stotne jest zgłaszane podejrzewanych dzałań nepożądanych. Umożlwa to neprzerwane montorowane stosunku korzyśc do ryzyka stosowana produktu lecznczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego pownny zgłaszać wszelke podejrzewane dzałana nepożądane za pośrednctwem krajowego systemu zgłaszana. Departament Montorowana Nepożądanych Dzałań Produktów Lecznczych Urzędu Rejestracj Produktów Lecznczych, Wyrobów Medycznych Produktów Bobójczych Al. Jerozolmske 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mal: ndl@urpl.gov.pl 4.9 Przedawkowane Podczas leczena produktem Pegasys opsano przypadk przedawkowana leku po podanu dwóch dawek przez dwa kolejne dn (zamast po przerwe tygodnowej) oraz podawana dawek codzenne przez tydzeń (łączne dawk 1260 mkrogramów w cągu tygodna). U żadnego chorego, u którego doszło do przedawkowana leku, ne wystąpły neoczekwane, poważne lub unemożlwające dalsze leczene zdarzena nepożądane. Dawk do 540 mkrogramów na tydzeń podawano w próbach klncznych leczena raka nerk, a dawk do 630 mkrogramów na tydzeń w przewlekłych bałaczkach szpkowych. Obserwowanym objawam toksycznośc ogranczającym dawkowane były: zmęczene, zwększona aktywność enzymów wątrobowych, neutropena małopłytkowość objawy charakterystyczne dla terap nterferonem. 26

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właścwośc farmakodynamczne Grupa farmakoterapeutyczna: mmunostymulanty, nterferony, kod ATC: L03AB11 Mechanzm dzałana Pegylowana postać nterferonu alfa-2a (Pegasys) powstaje w wynku sprzężena cząsteczk nterferonu alfa-2a z cząsteczką PEG (bs-monometoksyglkolu poletylenowego). Produkt Pegasys wykazuje w warunkach n vtro dzałane przecwwrusowe antyprolferacyjne typowe dla nterferonu alfa-2a. Interferon alfa-2a jest sprzężony z bs-monometoksyglkolem poletylenowym w sposób polegający na kowalencyjnym podstawenu jednego mola polmeru/mol bałka. Średna masa cząsteczkowa wynos około 60 000, z czego cząsteczka bałkowa stanow w przyblżenu 20 000. Efekty farmakodynamczne U chorych na przewlekłe zapalene wątroby typu C odpowadających na leczene produktem Pegasys w dawce 180 mkrogramów do zmnejszena mana HCV RNA dochodz w dwóch fazach. W faze perwszej mano to zmnejsza sę w cągu 24 do 36 godzn od podana perwszej dawk produktu Pegasys. W drugej faze (w kolejnych 4 do 16 tygodnach) do zmnejszena mana dochodz u tych chorych, którzy ostateczne osągają trwałą odpowedź wrusologczną. Rybawryna w leczenu skojarzonym z pegylowanym nterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa ne wywera znaczącego wpływu na knetykę wrusa w cągu perwszych 4-6 tygodn. Skuteczność klnczna profl bezpeczeństwa Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B Do wszystkch badań klncznych kwalfkowano pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B, u których występowała aktywna replkacja wrusowa stwerdzana na podstawe obecnośc DNA HBV, podwyższonej aktywnośc AlAT oraz wynku bopsj wątroby wskazującego na przewlekłe zapalene tego narządu. Do badana WV16240 kwalfkowano pacjentów z dodatnm wynkem oznaczena antygenu HBeAg, natomast do badana WV16241 pacjentów z ujemnym wynkem oznaczena antygenu HBeAg dodatnm wynkem oznaczena przecwcała anty-hbe. W obu badanach leczene było prowadzone przez 48 tygodn, po czym następował 24-tygodnowy okres obserwacj bez leczena. W obu badanach porównywano produkt Pegasys w skojarzenu z placebo z produktem Pegasys w skojarzenu z lamwudyną oraz z lamwudyną w monoterap. Do tych badań klncznych ne włączano chorych ze współwystępującym zakażenem wrusam HBV/ HIV. Odsetk odpowedz pod konec okresu obserwacj obu badań przedstawono w Tabel 11. W badanu WV 16240 perwotnym punktem końcowym oceny skutecznośc była serokonwersja HBeAg HBV- DNA ponżej 10 5 kop/ml. W badanu WV 16241 perwotnym punktem końcowym oceny skutecznośc była normalzacja aktywnośc AlAT HBV-DNA ponżej 2 x 10 4 kop/ml. DNA HBV oznaczano przy użycu testu COBAS AMPLICOR HBV MONITOR (granca wykrywalnośc: 200 kop/ml). Ogółem, u 283 pacjentów ze 1351 (21%) występowało zaawansowane włóknene lub marskość, u 85 ze 1351 (6%) marskość. Ne wykazano różnc w odpowedz pomędzy tą grupą a pacjentam bez zaawansowanego włóknena lub marskośc. 27

Tabela 11: Odpowedź serologczna, wrusologczna bochemczna u chorych na wrusowe zapalene wątroby typu B Z obecnoścą antygenu HBeAg Bez antygenu HBeAg/z obecnoścą Badane WV16240 przecwcała anty-hbe Parametr odpowedz Serokonwersja HBeAg Badane WV16241 Pegasys 180 μg Pegasys 180 μg Lamwudyna 100 mg Pegasys 180 μg Pegasys 180 μg Lamwudyna 100 mg lamwudyna placebo lamwudyna placebo 100 mg 100 mg (N=271) (N=271) (N=272) (N=177) (N=179) (N=181) 32% # 27% 19% N/A N/A N/A Odpowedź ze strony HBV DNA* Normalzacja AlAT Serokonwersja HBsAg 32% # 34% 22% 43% # 44% 29% 41% # 39% 28% 59% # 60% 44% 3% # 3% 0% 3% 2% 0% * U pacjentów z obecnoścą antygenu HBeAg: HBV DNA <10 5 kop/ml U pacjentów bez antygenu HBeAg / z obecnoścą przecwcała anty-hbe: HBV DNA <2 x 10 4 kop/ml # wartość p (w porównanu do lamwudyny) 0,01 (stratyfkowany test Cochrana-Mantela-Haenszela) Odpowedź hstologczna była podobna w trzech grupach leczonych w każdym z badań, jednak u pacjentów z utrzymującą sę odpowedzą po 24 tygodnach od zakończena leczena stnało stotne wększe prawdopodobeństwo wystąpena równeż poprawy wynków badań hstologcznych. Wszyscy pacjenc, którzy zakończyl fazę III badana zakwalfkowal sę do długotermnowego badana obserwacyjnego (WV 16866). Wśród pacjentów z badana WV 16240, którzy otrzymywal Pegasys w monoterap weszl do długotermnowego badana obserwacyjnego, odsetek trwałej serokonwersj HBeAg ocenanej po 12 mesącach po zakończenu leczena wynósł 48% (73/153). U pacjentów, którzy otrzymywal Pegasys w monoterap w badanu WV 16241, odsetek odpowedz HBV-DNA normalzacj aktywnośc AlAT ocenanych 12 mesęcy po zakończenu leczena wynósł odpowedno 42% (41/97) 59% (58/99). Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Przewdywane reakcj na leczene Patrz punkt 4.2, Tabela 2. Zależność efektu terapeutycznego od dawk w monoterap W bezpośrednm porównanu z dawką 90 mkrogramów dawka 180 mkrogramów charakteryzowała sę z lepszą trwałą odpowedzą wrusologczną u chorych z marskoścą wątroby. U chorych bez marskośc wątroby bardzo podobne efekty terapeutyczne obserwowano zarówno w przypadku zastosowana dawk 135 jak 180 mkrogramów. Badana klnczne u dorosłych pacjentów wcześnej neleczonych Do wszystkch badań klncznych włączano chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C, wcześnej neleczonych, z potwerdzonym manem HCV RNA w surowcy krw, zwększoną aktywnoścą AlAT (z wyjątkem badana NR 16071) potwerdzonym w badanu bopsyjnym wątroby przewlekłym zapalenem wątroby. Około 80% chorych z marskoścą około 20% pacjentów z dokonującą sę marskoścą zostało włączonych do badana NV15495. Tylko pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV zostal włączene do badana NR 15961 (patrz Tabela 20). 28

Pacjenc c byl w faze stablnej zakażena HIV ze średną lczbą lmfocytów CD4 wynoszącą około 500 komórek/µl. Schematy dawkowana, czas trwana terap wynk badań u pacjentów z mononfekcją HCV, jak współstnejącym zakażenem HIV-HCV przedstawono w Tabelach 12, 13, 14 20. Odpowedź wrusologczna została zdefnowana jako newykrywalna wartość HCV RNA merzona testem COBAS AMPLICOR HCV Test, wersja 2.0 (lmt wykrywalnośc 100 kop/ml, co odpowada 50 mędzynarodowym jednostkom/ml), a trwała odpowedź wrusologczna jako negatywny wynk HCV RNA ok. 6 mesęcy po zakończenu terap. Tabela 12. Odpowedź wrusologczna u pacjentów zakażonych wrusem HCV Pegasys w monoterap Pegasys w monoterap Pegasys w terap skojarzonej pacjenc bez marskośc z pacjenc z pacjenc bez marskośc z marskoścą marskoścą marskoścą Badane NV15496 + NV15497 Badane NV15495 Badane Badane NV 15801 + NV15801 NV15942 Pegasys 180 μg Pegasys 180 μg Pegasys 180 μg Pegasys 180 μg Interferon alfa-2a 6 mln j.m./3 mln j.m. 3 mln j.m. Interferon alfa-2a 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg rybawryna 1000/1200 mg Interferon alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg Odpowedź na konec leczena Całkowta trwała odpowedź (N=701) 48 tyg. 55-69% 28-39% (N=478) 48 tyg. (N=87) 48 tyg. (N=88) 48 tyg. (N=436) 48 tyg. (N=453) 48 tyg. (N=444) 48 tyg. 22-28% 44% 14% 68% 69% 52% 11-19% 30%* 8%* 63% 54%** 45%** * 95% CI dla różnc: 11% do 33% wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,001 ** 95 % CI dla różnc: 3 % do 16 % wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003 Wynk dotyczące odpowedz wrusologcznej u pacjentów z mononfekcją HCV leczonych produktem Pegasys w terap skojarzonej z rybawryną w zależnośc od genotypu wartośc wrem przed leczenem oraz w zależnośc od genotypu, wartośc wrem przed leczenem szybkej odpowedz wrusologcznej w 4. tygodnu zestawone są odpowedno w Tabel 13 14. Wynk badana NV15942 dostarczyły podstawę dla zaleceń dotyczących schematów dawkowana w oparcu o genotyp, wartość wrem przed leczenem odpowedź wrusologczną w 4. tygodnu (patrz Tabele 1, 13 14). Obecność lub brak marskośc w zasadze ne mały wpływu na różnce w schematach dawkowana, dlatego też zalecena terapeutyczne dla genotypu 1, 2 czy 3 są nezależne od tej początkowej charakterystyk. 29

Tabela 13. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem genotypu początkowej wrem po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u pacjentów z zakażenem HCV Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Badane NV15942 Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Badane NV15801 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Interferon alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg 24 tygodne 24 tygodne 48 tygodn 48 tygodn 48 tygodn 48 tygodn Genotyp 1 Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 2/3 Nska wrema Wysoka wrema 29% (29/101) 41% (21/51) 16% (8/50) 84% (81/96) 42% (49/118)* 52% (37/71) 26% (12/47) 81% (117/144) 41% (102/250)* 55% (33/60) 36% (69/190) 79% (78/99) 52% (142/271)* 65% (55/85) 47% (87/186) 80% (123/153) 45% (134/298) 53% (61/115) 40% (73/182) 71% (100/140) 85% (29/34) 83% (39/47) 88% (29/33) 77% (37/48) 76% (28/37) 84% (52/62) 80% (78/97) 74% (49/66) 82% (86/105) 70% (72/103) Genotyp 4 (0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11) 36% (103/285) 44% (41/94) 33% (62/189) 61% (88/145) 65% (34/52) 58% (54/93) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml * Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg, 48 tygodn vs. Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg, 48 tygodn: Iloraz szans (95% CI) = 1,52 (1,07 do 2,17), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020 * Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg, 48 tygodn vs. Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg, 24 tygodne: Iloraz szans (95% CI) = 2,12 (1,30 do 3,46), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002 Możlwość skrócena leczena do 24 tygodn u pacjentów zakażonych genotypem 1 4 badano na podstawe utrzymywana sę szybkej odpowedz wrusologcznej u pacjentów, którzy w 4. tygodnu leczena uzyskal szybką odpowedź wrusologczną w badanach NV15942 ML17131 (patrz tabela 14). Tabela 14. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem szybkej odpowedz wrusologcznej w 4. tygodnu u pacjentów zakażonych genotypem 1 4 HCV po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną Genotyp 1 z RVR Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 1 bez RVR Nska wrema Wysoka wrema Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg 24 tygodne 90% (28/31) 93% (25/27) 75% (3/4) 24% (21/87) Badane NV15942 Badane ML 17131 Pegasys Pegasys 180 μg 180 μg rybawryna rybawryna 1000/1200 mg 1000/1200 mg 48 tygodn 24 tygodne 92% (47/51) 96% (26/27) 88% (21/24) 43% (95/220) 77% (59/77) 80% (52/65) 58% (7/12) - 27% (12/44) 50% (31/62) - 21% (9/43) 41% (64/158) - Genotyp 4 z RVR (5/6) (5/5) 92% (22/24) Genotyp 4 bez RVR (3/6) (4/6) - Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = >800 000 j.m./ml RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. 24. tygodnu Jakkolwek wynk wskazują, że skrócene czasu leczena do 24 tygodn może być zwązane z wększym ryzykem nawrotu (patrz tabela 15). 30

Tabela 15. Nawroty na konec okresu leczena u pacjentów, którzy uzyskal szybką odpowedź wrusologczną Genotyp 1 z RVR Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg 24 tygodne 6,7% (2/30) Badane NV15942 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg 48 tygodn 4,3% (2/47) Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg 48 tygodn 0% (0/24) Nska wrema Wysoka wrema 3,8% (1/26) 0% (0/25) 0% (0/17) 25% (1/4) 9,1% (2/22) 0% (0/7 %) Genotyp 4 z RVR (0/5) (0/5) 0% (0/4) Badane NV15801 Możlwość skrócena czasu leczena do 16 tygodn u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa badana była na podstawe uzyskanej trwałej odpowedz wrusologcznej u pacjentów, którzy uzyskal szybką odpowedź wrusologczną w 4. tygodnu leczena w badanu NV 17317 (patrz Tabela 16). W badanu NV17317 u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa, wszyscy pacjenc otrzymywal Pegasys 180 µg podskórne raz w tygodnu rybawrynę w dawce 800 mg byl przydzelan losowo do leczena 16 tygodnowego lub 24 tygodnowego. Ogółem leczene trwające 16 tygodn dawało nższe odsetk trwałej odpowedz wrusologcznej (65%) od leczena trwającego 24 tygodne (76%) (p <0,0001). Trwała odpowedź wrusologczna uzyskana w czase 16-tygodnowego 24 tygodnowego leczena badana była równeż na podstawe retrospektywnej analzy podgrup pacjentów, którzy wykazywal neoznaczalne HCV RNA w 4. tygodnu leczena nsk pozom wrem przed leczenem,(patrz Tabela 16). Tabela 16. Trwała odpowedź wrusologczna ogólne z uwzględnenem szybkej odpowedz wrusologcznej w tygodnu 4 u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną Badane NV17317 Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 16 tygodn Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 24 tygodne Różnca w sposobach leczena [95 %CI] Wartość p Genotyp 2 lub 3 65% (443/679) 76% (478/630) -10,6% [-15,5% ; -0,06%] P<0,0001 Genotyp 2 lub 3, RVR Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) 82% (378/461) 89% (147/166) 78% (231/295) 90% (370/410) 94% (141/150) 88% (229/260) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. tygodnu -8,2% [-12,8% ; -3,7%] -5,4% [-12% ; 0,9%] -9,7% [-15,9% ;-3,6%] Ne jest jasne czy wększa dawka rybawryny (np. 1000/1200 mg/dobę dawkowana na masę cała) daje wyższe odsetk SVR, nż dawka 800 mg/dobę, wówczas gdy leczene zostaje skrócone do 16 tygodn. P=0,0006 Dane wskazują, że skrócene leczena do 16 tygodn jest zawązane z wększym ryzykem nawrotu choroby (patrz Tabela 17). P=0,11 P=0,002 31

Tabela 17: Nawroty na konec okresu leczena u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa, którzy uzyskal szybką odpowedź wrusologczną Badane NV17317 Genotyp 2 lub 3, RVR Nska wrema Wysoka wrema Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 16 tygodn 15% (67/439) 6% (10/155) 20% (57/284) Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 24 tygodne 6% (23/386) 1% (2/141) 9% (21/245) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. tygodnu Różnca w sposobach leczena [95%CI] 9,3% [5,2 ; 13,6%] 5% [0,6% ; 10,3%] 11,5% [5,6% ; 17,4%] Wartość p P<0,0001 P=0,04 P=0,0002 Wększą skuteczność produktu Pegasys w porównanu do nterferonu alfa-2a wykazano równeż pod względem odpowedz hstologcznej, w tym u chorych z marskoścą (lub) współstnejącym zakażenem HIV-HCV. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C u dorosłych pacjentów, którzy ne odpowedzel na wcześnejsze leczene W badanu MV17150 pacjenc, którzy ne odpowadal na wcześnejsze leczene pegylowanym nterferonem alfa 2b rybawryną byl przydzelan metodą randomzacj do 4 różnych sposobów leczena: Pegasys 360 µg/tydzeń przez 12 tygodn a następne leczen dawką 180 µg/tydzeń przez kolejne 60 tygodn Pegasys 360 µg/tydzeń przez 12 tygodn a nastepne w dawce 180 µg/tydzeń przez kolejne 36 tygodn Pegasys 180 µg/tydzeń przez 72 tygodne Pegasys 180 µg/tydzeń przez 48 tygodn Wszyscy pacjenc otrzymywal rybawrynę (1000 lub 1200 mg/dobę) w skojarzenu z produktem Pegasys. Wszystke ramona leczena mały 24 tygodnowy okres obserwacj po zakończenu leczena. Weloczynnkowa analza regresywna zborcza analza grup ocenała wpływ czasu leczena użyce dawk ndukcyjnej jasno określła czas trwana leczena wynoszący 72 tygodne jako podstawowy dla uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej. Różnce w trwałej odpowedz wrusologcznej (SVR) oparte na czase trwana leczena, czynnkach demografcznych najlepszych odpowedzach na poprzedne leczene przedstawono w tabel 18. 32

Tabela 18. Tydzeń 12 odpowedź wrusologczna (VR) trwała odpowedź wrusologczna (SVR) u pacjentów z odpowedzą wrusologczną w 12. tygodnu, po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u pacjentów neodpowadających na leczene skojarzone pegnterferonem alfa-2b rybawryną. Całkowta Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) Genotyp 1 lub 4 Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) Genotyp 2 lub 3 Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) Obecność martwcy wątroby Martwca watroby Brak martwcy wątroby Najlepsza odpowedź podczas ostatnego leczena 2log 10 spadek HCV RNA <2log 10 spadek HCV RNA Brak najlepszej odpowedz podczas ostatnego leczena Badane MV17150 Pegasys 360/180 lub 180 mcg rybawryna 1000/1200 mg 72 lub 48 tygodn (N = 942) Pacjenc z VR w 12 a tyg (N = 876) 18% (157/876) 35% (56/159) 14% (97/686) 17% (140/846) 35% (54/154) 13% (84/663) 58% (15/26) (2/5) (11/19) 8% (19/239) 22% (137/633) 28% (34/121) 12% (39/323) 19% (84/432) Pegasys 360/180 lub 180 mcg rybawryna 1000/1200 mg 72 tygodne (N = 473) SVR u pacjentów z VR w 12 b tyg (N = 100) 57% (57/100) 63% (22/35) 54% (34/63) 55% (52/94) 63% (22/35) 52% (30/58) (4/5) (3/4) (6/13) 59% (51/87) 68% (15/22) 64% (16/25) 49% (26/53) Pegasys 360/180 lub 180 mcg rybawryna 1000/1200 mg 48 tygodn (N = 469) SVR u pacjentów z VR w 12 b tyg (N = 57) 35% (20/57) 38% (8/21) 32% (11/34) 35% (16/46) 37% (7/19) 35% (9/26) (3/10) (1/2) (1/7) (3/6) 34% (17/50) (6/12) (5/14) 29% (9/31) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml a Uważa sę, że pacjenc, którzy osągnel supresję wrusa (HCV RNA newykrywalny, <50 j.m./ml)) w 12. tygodnu uzyskal odpowedź wrusologczną w 12. tygodnu Pacjenc z neoznaczonym w 12. tygodnu HCV RNA byl wyłączen z rekrutacj do badana b Pacjenc, którzy osągnęl supresję wrusa w 12. tygodnu, ale ne mają oznaczonegohcv RNA pod konec okresu obserwacj, są uważan za neodpowadających na leczene W badanu HALT-C pacjenc z przewlekłym zapalenem wątroby typu C zawansowanym włóknenem lub marskoścą, którzy ne odpowedzel na wcześnejsze leczene nterferonem alfa lub pegylowanym nterferonem alfa w monoterap lub w leczenu skojarzonym z rybawryną byl leczen produktem Pegasys 180 µg rybawryną w dawce 1000/1200 mg/dzeń. Pacjenc, u których HCV RNA był newykrywalny po 20 tygodnach leczena produktem Pegasys z rybawryną pozostal na leczenu skojarzonym przez 48 tygodn mel 24 tygodnowy okres obserwacj po zakończenu leczena. Prawdopodobeństwo uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej zależało od różnych schematów poprzednego leczena, patrz Tabela 19. 33

Tabela 19 Trwała odpowedź wrusologczna w badanu HALT C w zależnośc od poprzednego leczena w populacj z brakem odpowedz. Pegasys 180 µg Rybawryna 1000/1200 mg Poprzedne leczene 48 tygodn Interferon 27% (70/255) Interferon pegylowany 34% (13/38) Interferon rybawryna 13% (90/692) Pegylowany nterferon rybawryna 11% (7/61) Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV W tabel 20 przedstawono odpowedź wrusologczną u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, leczonych produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną, w zależnośc od genotypu wrusa wartośc wrem przed leczenem. Tabela 20. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem genotypu początkowej wrem po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV. Badane 15961 Interferon alfa-2a 3 mln j.m. rybawryna 800 mg 48 tygodn Pegasys 180 μg Pegasys 180 μg placebo rybawryna 800 mg 48 tygodn 48 tygodn Wszyscy pacjenc 12% (33/285)* 20% (58/286)* 40% (116/289)* Genotyp 1 Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 2/3 Nska wrema Wysoka wrema 7% (12/171) 19% (8/42) 3% (4/129) 20% (18/89) 14% (24/175) 38% (17/45) 5% (7/130) 36% (32/90) 29% (51/176) 61% (28/46) 18% (23/130) 62% (59/95) 27% (8/30) 38% (9/24) 61% (17/28) 17% (10/59) 35% (23/66) 63% (42/67) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml * Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg, vs. Interferon alfa-2a 3 mln j.m rybawryna 800 mg,: Iloraz szans (95% CI) = 5,40 (3,42 do 8,54), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg, vs. Pegasys 180 mcg: Iloraz szans (95% CI) = 2,89 (1,93 do 4,32), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * Interferon alfa-2a 3 mln j.m rybawryna 800 mg,vs. Pegasys 180 μg: Iloraz szans (95% CI) = 0,53 (0,33 do 0,85), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0084 W późnejszym badanu (NV18209) u pacjentów ze współstnejącym zakażenem wrusem C o genotype 1 zakażenem HIV porównano leczene produktem Pegasys 180 µg na tydzeń z rybawryną w dawce 800 mg lub 1000 mg (<75 kg)/1200 mg ( 75 kg) na dobę przez 48 tygodn. Badane to ne zostało zaprojektowane do oceny skutecznośc. Dane dotyczące bezpeczeństwa w obu grupach leczonych rybawryną były zgodne z ogólne znanym proflem bezpeczeństwa produktu Pegasys w skojarzenu z rybawryną oraz ne wykazywały żadnych stotnych różnc, z wyjątkem newelkego zwększena ryzyka nedokrwstośc w ramenu leczonym dużym dawkam rybawryny. Pacjenc zakażen wrusem C z prawdłową aktywnoścą AlAT W badanu NR 16071 pacjenc zakażen wrusem C z prawdłową aktywnoścą AlAT przydzelen byl losowo do grup otrzymujących Pegasys 180 mkrogramów tygodnowo rybawrynę w dawce 800 mg/dobę leczonych przez 24 lub 48 tygodn z następowym 24 tygodnowym okresem obserwacj lub do grupy neotrzymującej żadnego leczena przez 72 tygodne. Trwała odpowedź wrusologczna (SVR) uzyskana w obu ramonach otrzymujących leczene była podobna do uzyskanej w badanu NV 15942. 34

Dzec młodzeż W fnansowanym przez badacza badanu CHIPS (Chronc Hepatts C Internatonal Paedatrc Study- Mędzynarodowym Pedatrycznym Badanu w Przewlekłym Zapalenu Wątroby typu C) 65 dzec młodzeży (6-18 lat) z przewlekłym zakażenem HCV poddano terap produktem Pegasys w dawce 100 μg/m 2 podawanym podskórne raz w tygodnu rybawryną w dawce 15 mg/kg/dobę przez 24 tygodne (genotyp 2 lub 3), lub 48 tygodn (wszystke pozostałe genotypy). Wstępne ogranczone dane dotyczące bezpeczeństwa wykazały brak oczywstych odstępstw od ogólne znanego proflu bezpeczeństwa u dorosłych z przewlekłym zakażenem HCV. Ważne, ż potencjalny wpływ na wzrost ne był zgłaszany. Wynk dotyczące skutecznośc były podobne do tych uzyskanych u dorosłych. W badanu NV17424 (PEDS-C) wcześnej neleczone dzec młodzeż w weku od 5 do 17 lat (55% w weku <12 lat) ze skompensowanym przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C z wykrywanym HCV RNA, leczono produktem Pegasys w dawce 180 µg x pc./1,73 m 2 raz na tydzeń przez 48 tygodn w skojarzenu z rybawryną lub bez, w dawce 15 mg/kg mc./dobę. Wszyscy pacjenc byl poddawan obserwacj przez 24 tygodne po zakończenu leczena. Ogółem 55 pacjentów zostało poddanych początkowemu leczenu skojarzonemu produktem Pegasys rybawryną; w tej grupe 51% stanowły dzewczęta, 82% stanowły dzec rasy kaukaskej, a 82% pacjentów było zakażonych wrusem HCV o genotype 1. Wynk badana dotyczące skutecznośc dla tych pacjentów zestawono w Tabel 21. Tabela 21: Trwała odpowedź wrusologczna w badanu NV17424 Pegasys 180 µg pc./1,73 m 2 + Rybawryna 15 mg/kg (N=55)* Wszystke genotypy wrusa HCV** Wrus HCV o genotype 1 Wrus HCV o genotype 2 3 29 (53%) 21/45 (47%) 8/10 (80%) *Wynk wskazują na newykrywalne HCV RNA określone jako stężene HCV RNA ponżej 50 j.m./ml w 24 tygodne po zakończenu leczena, oznaczone przy użycu testu AMPLICOR HCV v2. **Planowany okres leczena wynosł 48 tygodn, bez względu na genotyp. 5.2 Właścwośc farmakoknetyczne Wchłanane U zdrowych ochotnków, po podanu pojedynczej dawk 180 mkrogramów produktu Pegasys we wstrzyknęcu podskórnym pegnterferon alfa-2a był wykrywalny w surowcy krw po 3-6 godznach. W cągu 24 godzn stężene leku w surowcy osągało ok. 80 % wartośc maksymalnej. Absorpcja leku jest przedłużona w czase, a maksymalne stężene w surowcy krw osągane jest po 72-96 godznach od podana. Całkowta bodostępność produktu Pegasys wynos 84 %, podobne jak bodostępność nterferonu alfa-2a. Dystrybucja Po podanu dożylnym u ludz pegnterferon alfa-2a jest wykrywany główne we krw płyne pozakomórkowym, a objętość dystrybucj (V d ) w stane stacjonarnym wynos 6 do 14 ltrów. Z badań blansu masy, dystrybucj tkankowej oraz badań autoradolumnografcznych całego cała przeprowadzonych na szczurach wynka, że pegnterferon alfa-2a poza osąganem dużego stężena we krw, znajduje sę także w wątrobe, nerkach szpku kostnym. Metabolzm Ne opsano w pełn metabolzmu produktu Pegasys, nemnej badana na szczurach wskazują, że głównym narządem elmnującym znakowany radoaktywne produkt są nerk. 35

Wydalane U ludz klrens pegnterferonu alfa-2a jest około 100 razy wolnejszy w porównanu z klrensem endogennego nterferonu alfa-2a. Po podanu dożylnym, okres półtrwana pegnterferonu alfa-2a wynos u zdrowych osobnków około 60-80 godzn, podczas gdy standardowego nterferonu około 3-4 godzn. U pacjentów okres półtrwana po podanu podskórnym jest dłuższy wynos średno 160 godzn (84-353 godzny). Okres półtrwana może odzwercedlać ne tylko fazę elmnacj zwązku, ale także przedłużone wchłanane produktu Pegasys. Farmakoknetyka lnowa/nelnowa Po podanu raz w tygodnu, zarówno u osób zdrowych, jak u chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C, obserwowano proporcjonalny do dawk wzrost ekspozycj na Pegasys. W porównanu do dawk jednorazowej, stosowane u chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C produktu Pegasys jeden raz w tygodnu przez perwsze 6-8 tygodn prowadz do 2-3 krotnego zwększena stężena pegnterferonu alfa-2a w surowcy krw. W przypadku dalszego stosowana (ponad 8 tygodn, jedna dawka na tydzeń) ne obserwuje sę dalszej kumulacj. Stosunek stężena maksymalnego do mnmalnego po 48 tygodnach leczena wynos 1,5 do 2,0. Stężene pegnterferonu alfa-2a utrzymuje sę w surowcy krw przez cały tydzeń (168 godzn). Pacjenc z zaburzenem czynnośc nerek Zaburzene czynnośc nerek wąże sę z newelkm zmnejszenem wartośc całkowtego klrensu oraz wydłużenem okresu półtrwana produktu Pegasys. U 3 chorych z wartoścą klrensu kreatynny pomędzy 20 40 ml/mn, średna wartość całkowtego klrensu była mnejsza o 25 % w porównanu do chorych z prawdłową czynnoścą nerek. U chorych ze schyłkową newydolnoścą nerek leczonych hemodalzą, klrens leku jest zmnejszony o 25 do 45 %. W przypadku stosowana dawk 135 mkrogramów osągano podobną ekspozycję na lek, jak w przypadku podawana 180 mkrogramów u chorych z prawdłową czynnoścą nerek (patrz punkt 4.2). Płeć U zdrowych kobet mężczyzn farmakoknetyka produktu Pegasys po pojedynczym wstrzyknęcu podskórnym jest podobna. Dzec młodzeż W populacyjnym badanu farmakoknetycznym (numer NR16141), 14 dzec w weku od 2 do 8 lat z WZW typu C otrzymywało Pegasys w monoterap w dawce: 180 µg x pc./1,73 m 2. Profl farmakoknetyczny utworzony na podstawe badana wskazuje na lnearną zależność welkośc powerzchn cała potencjalnego klrensu produktu w badanej grupe wekowej. Im mnejsza powerzchna cała dzecka tym mnejszy jest klrens produktu tym samym wększa ekspozycja. Przewduje sę, że średna ekspozycja (AUC) podczas przerwy w dawkowanu będze od 25% do 70% wększa nż obserwowana u dorosłych otrzymujących stałą dawkę 180 mkrogramów. Osoby starsze W porównanu do młodych zdrowych ochotnków, u chorych powyżej 62. roku życa wchłanane produktu Pegasys po podanu podskórnym pojedynczej dawk 180 mkrogramów było neco opóźnone, ale nadal stałe (t max 115 godzn u osób w weku powyżej 62 lat vs. 82 godzny u młodszych). Wartość pola powerzchn pod krzywą stężena leku w surowcy krw (AUC) była neznaczne wększa u osób w podeszłym weku (1663 w porównanu do 1295 ng x godz/ml), ale maksymalne stężene w surowcy krw było podobne u osób powyżej 62. roku życa młodych (9,1 w porównanu do 10,3 ng/ml). Wynk analzy ekspozycj na lek, odpowedz farmakodynamcznej oraz tolerancj leku pozwalają na stwerdzene, że ne ma konecznośc stosowana mnejszych dawek produktu Pegasys u chorych w weku podeszłym (patrz punkt 4.2). 36

Zaburzene czynnośc wątroby Farmakoknetyka produktu Pegasys jest podobna u zdrowych ochotnków chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C. Podobną ekspozycję na lek oraz profl farmakoknetyczny obserwowano zarówno u pacjentów z marskoścą (grupa A według Chld-Pugh) jak bez marskośc. Mejsce podawana leku Mejsce wstrzykwana podskórnego produktu Pegasys pownno być ogranczone do okolcy brzucha ud, poneważ welkość wchłanana oblczona w oparcu o krzywą AUC wskazuje, że po wstrzyknęcu w okolcę brzucha ud wchłanane jest o około 20 30% wększe. W porównanu do podana w okolcę brzucha ud, podane w okolcę ramena prowadzło do zmnejszonej ekspozycj na Pegasys. 5.3 Przedklnczne dane o bezpeczeństwe Wartość badań neklncznych dotyczących toksycznośc produktu Pegasys jest ogranczona ze względu na ndywdualną, gatunkową wrażlwość na nterferony. Przeprowadzone u małp cynomolgus badana toksycznośc ostrej przewlekłej wykazały, że wynk uzyskane dla pegnterferonu były podobne do wynków uzyskanych w badanach nterferonu alfa-2a. Ne przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu produktu Pegasys na procesy rozrodcze. Podobne jak mało to mejsce w przypadku nnych nterferonów alfa, u samc małp otrzymujących pegnterferon alfa-2a obserwowano przedłużene cyklu mesączkowego. Leczene nterferonem alfa- 2a powodowało statystyczne znamenną wększą częstość poroneń u małp rezus. Jakkolwek u noworodków małp urodzonych o czase ne obserwowano dzałań teratogennych, ne można wykluczyć ch wystąpena u ludz. Pegasys z rybawryną Stosując leczene produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u małp ne obserwowano żadnych nowych objawów, które ne występowałyby wcześnej w przypadku podawana każdego z leków osobno. Głównym objawem nepożądanym zwązanym z leczenem skojarzonym była łagodna lub umarkowana przemjająca nedokrwstość, a jej stopeń naslena był wększy, nż w przypadku podawana każdego z produktów osobno. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancj pomocnczych Chlorek sodu Polsorbat 80 Alkohol benzylowy Octan sodu Kwas octowy Woda do wstrzykwań 6.2 Nezgodnośc farmaceutyczne Ze względu na brak badań dotyczących nezgodnośc, produktu tego ne wolno meszać z nnym lekam. 6.3 Okres ważnośc 3 lata 37

6.4 Specjalne środk ostrożnośc podczas przechowywana Przechowywać w lodówce (2ºC 8ºC). Ne zamrażać. Folk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem. 6.5 Rodzaj zawartość opakowana 1 ml roztworu do wstrzykwań w folce (szkło typu 1) z korkem (z gumy butylowej). Dostępne w opakowanach zawerających 1 lub 4 folk. Ne wszystke welkośc opakowań muszą znajdować sę w obroce. 6.6 Specjalne środk ostrożnośc dotyczące usuwana przygotowywana produktu lecznczego do stosowana Roztwór do wstrzykwań wyłączne do jednorazowego użyca. Przed użycem należy skontrolować wzualne, czy roztwór ne zawera cząstek lub ne ma zmenonej barwy. Wszelke newykorzystane resztk produktu lecznczego lub jego odpady należy usunąć zgodne z lokalnym przepsam. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(-Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/001 EU/1/02/221/002 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydana perwszego pozwolena na dopuszczene do obrotu: 20 czerwca 2002 Data ostatnego przedłużena pozwolena: 20 czerwca 2007 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 8 wrześna 2015 Szczegółowe nformacje o tym produkce lecznczym są dostępne na strone nternetowej Europejskej Agencj Leków http://www.ema.europa.eu. 38

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys, 180 mkrogramów, roztwór do wstrzykwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda folka zawera 180 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a* w 1 ml roztworu Moc roztworu śwadczy o lośc nterferonu alfa-2a w cząsteczce pegnterferonu alfa-2a nepoddanego pegylacj. *Substancja czynna, pegnterferon alfa-2a, jest kowalencyjne sprzężonym nterferonem alfa-2a, wytwarzanym z użycem technolog rekombnowanego DNA z Eschercha col, z bsmonometoksyglkolem poletylenowym. Sła dzałana produktu lecznczego ne pownna być porównywana do nnego pegylowanego lub nepegylowanego bałka należącego do tej samej klasy terapeutycznej. W celu uzyskana dodatkowych nformacj patrz punkt 5.1. Substancja pomocncza o znanym dzałanu: Alkohol benzylowy (10 mg/ 1 ml) Pełny wykaz substancj pomocnczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykwań (do wstrzykwań). Roztwór jest klarowny bezbarwny do jasnożółtego. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazana do stosowana Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B Produkt Pegasys jest wskazany w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu B (pwzw B) z obecnoścą antygenu otoczk wrusa zapalena wątroby typu B (ang-hbeag) bez, u dorosłych pacjentów ze skompensowaną chorobą wątroby, z oznakam replkacj wrusowej z podwyższoną aktywnoścą AlAT lub z potwerdzonym hstologczne zapalenem (lub) włóknenem wątroby (patrz punkty 4.4 5.1). Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Dorośl pacjenc Pegasys jest wskazany w połączenu z nnym produktam lecznczym w leczenu przewlekłego zapalena wątroby typu C (CHC) u pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 5.1). Dane dotyczące skutecznośc leczena dla różnych genotypów HCV, patrz punkt 4.2 5.1. Dzec młodzeż w weku lat 5 powyżej Produkt Pegasys w skojarzenu z rybawryną wskazany jest w leczenu dzec w weku 5 lat starszych oraz młodzeży, chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C, wcześnej neleczonych ze stwerdzonym HCV RNA. 39

Podejmując decyzję o wdrożenu leczena skojarzonego u dzec należy brać pod uwagę, że leczene to może powodować zahamowane wzrostu. Ne ma pewnośc, czy jest to proces odwracalny. Decyzję o rozpoczęcu leczena należy podejmować w każdym przypadku ndywdualne (patrz punkt 4.4). 4.2 Dawkowane sposób podawana Leczene pownno być rozpoczynane wyłączne przez lekarza mającego dośwadczene w leczenu chorych na wrusowe zapalene wątroby typu B lub C. W czase leczena skojarzonego należy zapoznać sę równeż z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla produktów lecznczych, używanych w połączenu z produktem Pegasys. Monoterapa w leczenu zapalena wątroby typu C, pownna być brana pod uwagę wyłączne w przypadku przecwwskazań do zastosowana nnych produktów lecznczych. Dawkowane Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B dorośl pacjenc W przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu B z obecnoścą antygenu HBeAg jak bez zaleca sę stosowane produktu Pegasys w dawce 180 mkrogramów jeden raz w tygodnu przez 48 tygodn, w postac wstrzyknęca podskórnego w okolcę brzucha lub uda. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C - leczene dorosłych pacjentów wcześnej neleczonych Zalecane jest stosowane produktu Pegasys w dawce 180 mkrogramów, podawanej jeden raz w tygodnu, w postac wstrzyknęca podskórnego w okolcę brzucha lub uda, w skojarzenu z doustne podaną rybawryną lub w monoterap. Dawk rybawryny zalecane w terap skojarzonej z produktem Pegasys przedstawono w Tabel 1. Rybawryna pownna być przyjmowana w trakce posłków. Czas leczena terapa dwulekowa produktem Pegasys rybawryną Czas leczena skojarzonego z rybawryną w przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu C zależy od genotypu wrusa. Pacjenc zakażen genotypem 1, którzy w 4. tygodnu mają wykrywalny HCV RNA, nezależne od wartośc wrem przed leczenem, pownn być leczen przez okres 48 tygodn. Leczene trwające 24 tygodne może być rozważone u pacjentów zakażonych - genotypem 1, z nskm manem wrusa przed leczenem ( 800 000 j.m./ml) - genotypem 4 u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV-RNA jest ujemny którzy mają ujemny wynk oznaczena HCV-RNA w 24. tygodnu. Jednakże, leczene trwające 24 tygodne może być zwązane z wększym ryzykem nawrotu choroby nż leczene trwające 48 tygodn (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów przed podjęcem decyzj o czase trwana leczena należy wząć pod uwagę tolerancję leczena skojarzonego oraz dodatkowe czynnk, take jak stopeń włóknena. U pacjentów zakażonych genotypem 1 wysokm manem wrusa przed leczenem (>800 000 j.m./ml), u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV-RNA jest ujemny którzy mają ujemny wynk oznaczena HCV-RNA w 24. tygodnu, skrócene czasu leczena pownno być rozważone z wększą ostrożnoścą, poneważ dostępne ogranczone dane sugerują, że może to meć znaczący negatywny wpływ na uzyskane trwałej odpowedz wrusologcznej. Pacjenc zakażen genotypem 2 lub 3, którzy mają wykrywalny HCV RNA w 4. tygodnu leczena, nezależne od wartośc wrem przed leczenem, pownn otrzymywać leczene przez 24 tygodne. Leczene trwające jedyne przez 16 tygodn może być rozważone u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z nskm manem wrusa ( 800 000 j.m./ml) przed leczenem, u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV RNA jest ujemny. Ogólne leczene trwające 16 tygodn 40

może być zwązane z nższą szansą uzyskana odpowedz wrusologcznej wyższym ryzykem nawrotu choroby nż leczene trwające 24 tygodne (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów tolerancja leczena skojarzonego obecność dodatkowych klncznych lub prognostycznych czynnków takch jak stopeń włóknena pownny być brane pod uwagę przy rozważanu odstępstw od standardowej długośc leczena trwającej 24 tygodne. Skrócene czasu leczena u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z wysokm manem wrusa HCV RNA (> 800 000 j.m./ml) przed leczenem, którzy mają newykrywalne HCV RNA w 4. tygodnu leczena, pownno być rozważone z wększą ostrożnośca, gdyż może to meć znaczący negatywny wpływ na uzyskane trwałej odpowedz wrusologcznej (patrz Tabela 1). Dostępne są ogranczone dane dotyczące pacjentów zakażonych genotypem 5 lub 6, dlatego zalecane jest u tych pacjentów leczene skojarzone przez 48 tygodn dawką rybawryny wynoszącą 1 000/1 200 mg na dobę. Tabela 1. Zalecane dawkowane w terap skojarzonej u pacjentów zakażonych wrusem HCV Genotyp Dawka produktu Pegasys Dawka rybaw ryny Genotyp 1 z nską wremą RVR* Genotyp 1 z wysoką wremą RVR* Genotyp 4 z RVR* Genotyp 1 lub 4 bez RVR* Genotyp 2 lub 3 bez RVR** Genotyp 2 lub 3 z nską wremą z RVR** Genotyp 2 lub 3 z wysoką wremą z RVR** 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 24 tygodne lub 48 tygodn 48 tygodn 24 tygodne Czas tera p lub 48 tygodn 48 tygodn 75 kg = 1200 mg 180 mkrogramów 800 mg 24 tygodne 180 mkrogramów 800 mg (a) 16 tygodn (a) lub 24 tygodne 180 mkrogramów 800 mg 24 tygodne * RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. 24. tygodnu **RVR = szybka odpowedź wrusologczna (ujemny HCV RNA) w 4. tygodnu LVL= 800 000 j.m./ml; HVL= > 800 000 j.m./ml (a) Ne jest jasne czy wększa dawka rybawryny (np.1000/1200 mg/dobę dawkowana na masę cała) daje wyższe odsetk SVR, nż dawka 800 mg/dobę, wówczas gdy leczene zostaje skrócone do 16 tygodn. Ostateczny klnczny wpływ skrócena początkowego leczena do 16 tygodn zamast leczena trwającego 24 tygodne jest neznany, borąc pod uwagę potrzebę leczena pacjentów z brakem odpowedz na leczene z nawrotem choroby po leczenu. Zalecany czas leczena produktem Pegasys w monoterap wynos 48 tygodn. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C - dorośl pacjenc uprzedno leczen Zalecaną dawką produktu Pegasys w skojarzenu z rybawryną jest 180 µg podawane jeden raz w tygodnu, w postac wstrzyknęca podskórnego. Dla pacjentów <75 kg 75 kg, dawk rybawryny. pownny wynosć, nezależne od genotypu, odpowedno 1000 mg na dobę 1200 mg na dobę. Pacjenc, u których wykryto wrusa w 12. tygodnu pownn zakończyć leczene. Zalecany całkowty czas trwana terap to 48 tygodn. Jeśl rozważa sę leczene u pacjentów zarażonych genotypem 1 41

wrusa, neodpowadających na poprzedne leczene skojarzone pegnterferonem rybawryną, zalecany całkowty czas trwana terap to 72 tygodne (patrz punkt 5.1). Dorośl pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Zalecaną dawką produktu Pegasys stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną jest 180 mkrogramów 1 raz w tygodnu podskórne przez okres 48 tygodn. Dla pacjentów zarażonych wrusem HCV o genotype 1 oraz mase cała <75 kg 75 kg, dawk rybawryny pownny wynosć odpowedno 1000 mg na dobę 1200 mg na dobę. Pacjenc zarażen wrusem HCV o genotype nnym nż 1 pownn otrzymywać 800 mg rybawryny na dobę. Czas terap krótszy nż 48 tygodn ne jest wystarczająco zbadany. Czas trwana leczena gdy produkt Pegasys stosowany jest w połączenu z nnym produktam lecznczym Należy zapoznać sę równeż z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla produktów lecznczych, używanych w połączenu z produktem Pegasys. Przewdywane odpowedz na leczene jej braku terapa dwulekowa produktem Pegasys rybawryną - u pacjentów wcześnej neleczonych Wczesna odpowedź wrusologczna po 12. tygodnu leczena, defnowana jako spadek wrem o 2 log lub obnżene sę pozomu HCV RNA ponżej progu wykrywalnośc, okazała sę być wartoścą prognostyczną dla uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej (patrz Tabele 2 12). Tabela 2. Wartość prognostyczna odpowedz wrusologcznej w 12. tygodnu w przypadku stosowana zalecanego schematu dawkowana produktu Pegasys w leczenu skojarzonym Genotyp Wynk negatywny Wynk pozytywny Brak odpowedz po 12. tygodnu Brak trwałej odpowedz wrusologcznej Wartość prognostyczna Odpowedź po 12. tygodnu Trwała odpowedź wrusologczna Wartość prognostyczna Genotyp 1 (n=569) 102 97 Genotyp 2 3 (n=96) 3 3 95 % (97/102) 467 271 100 % (3/3) 93 81 58 % (271/467) 87 % (81/93) W monoterap produktem Pegasys negatywna wartość prognostyczna trwałej odpowedz wrusologcznej wynos 98 %. Podobną negatywną wartość prognostyczną obserwowano u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV leczonych produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną (odpowedno 100 % (130/130) lub 98 % (83/85). Pozytywną wartość prognostyczna wynoszącą 45 % (50/110) 70 % (59/84) obserwowano dla genotypu 1 genotypu 2/3 u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV otrzymujących leczene skojarzone. Przewdywane odpowedz na leczene jej braku w terap dwulekowej produktem Pegasys rybawryną - u pacjentów uprzedno leczonych U pacjentów z nepowodzenem wcześnejszej terap leczonych ponowne przez 48 lub 72 tygodne, supresja wrusa w 12. tygodnu (newykrywalny HCV RNA defnowany jako < 50 j.m./ml) okazała sę być czynnkem predykcyjnym trwałej odpowedz wrusologcznej. Prawdopodobeństwo neosągnęca trwałej odpowedz wrusologcznej w 48. lub 72. tygodnu leczena, jeśl supresj wrusa ne uzyskano w 12. tygodnu, wynosło odpowedno 96 % (363 z 380) 96 % (324 z 339). Prawdopodobeństwo osągnęca trwałej odpowedz wrusologcznej w 48. lub 72. tygodnu leczena, 42

jeśl supresję wrusa uzyskano w 12. tygodnu, wynosło odpowedno 35 % (20 z 57) 57 % (57 z 100). Modyfkacja dawk w przypadku dzałań nepożądanych u dorosłych pacjentów Zasady ogólne Jeżel nezbędne jest zredukowane dawk leku spowodowane przez średno naslone lub cężke dzałana nepożądane (klnczne (lub) stwerdzane w badanach dodatkowych), zazwyczaj wystarczające jest jej początkowe zmnejszene do 135 mkrogramów u dorosłych pacjentów. W nektórych przypadkach może być koneczna dalsza redukcja do 90 lub 45 mkrogramów. Ponowne zwększane dawk lub powrót do dawk początkowej można rozważyć po zmnejszenu sę stopna naslena dzałań nepożądanych (patrz punkty 4.4 oraz 4.8). Układ krwotwórczy (patrz także Tabela 3) U dorosłych pacjentów redukcja dawk leku jest zalecana w przypadku zmnejszena sę lczby neutroflów do wartośc < 750/mm 3. U chorych z bezwzględną lczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) < 500/mm 3 należy przerwać leczene produktem Pegasys do czasu, gdy wartość ANC osągne > 1000/mm 3. Leczene można wówczas wznowć w początkowej dawce 90 mkrogramów montorować lczbę neutroflów. W Tabel 7 przedstawono wskazówk dotyczące redukcj dawek w oparcu o wartośc ANC u dzec młodzeży. Redukcja dawk do 90 mkrogramów zalecana jest także w przypadku zmnejszena lczby płytek krw do < 50 000/mm 3. W przypadku zmnejszena tej lczby do wartośc < 25 000/mm 3 zalecane jest przerwane leczena. W raze wystąpena nedokrwstośc w trakce terap u dorosłych pacjentów należy natychmast postępować według ponższych zasad. Dawkę rybawryny należy zredukować do 600 mlgramów/dobę (200 mlgramów rano 400 mlgramów weczorem), jeśl dojdze do wystąpena jednego z następujących objawów nepożądanych: (1) u chorego bez stotnych chorób układu sercowo naczynowego nastąp zmnejszene stężena hemoglobny do wartośc < 10 g/dl ale 8,5 g/dl lub (2) u chorego ze stablną chorobą układu sercowo naczynowego dojdze do zmnejszena stężena hemoglobny o 2 g/dl w trakce 4 kolejnych tygodn w dowolnym okrese leczena. Ne zaleca sę powrotu do dawk początkowej rybawryny. Leczene rybawryną pownno zostać całkowce przerwane, jeśl dojdze do wystąpena jednego z następujących objawów nepożądanych: (1) u chorego bez stotnych chorób układu sercowo naczynowego nastąp zmnejszene stężena hemoglobny do wartośc < 8,5 g/dl; (2) u chorego ze stablną chorobą układu sercowo naczynowego utrzymuje sę stężene hemoglobny < 12 g/dl pommo 4 tygodn leczena dawką zredukowaną. Jeżel neprawdłowość ustąp, można wznowć leczene rybawryną w dawce 600 mlgramów na dobę; dalsze zwększane dawk do 800 mlgramów na dobę zależy od ndywdualnej decyzj lekarza prowadzącego. Powrót do dawk początkowej ne jest zalecany. 43

Tabela 3. Dawkowane w przypadku wystąpena dzałań nepożądanych (dalsze wskazówk patrz tekst powyżej). Redukcja dawk rybawryny do 600 mg Odstawene rybawryny Odstawene produktu Pegasys Bezwzględna lczba neutroflów (ANC) Redukcja dawk produktu Pegasys do 135 lub 90 lub 45 mkrogramów < 750/mm 3 < 500/mm 3 Przerwane leczena skojarzonego Lczba płytek krw < 50 000/mm 3 < 25 000/mm 3 > 25 000/mm 3 Stężene Hb < 10 g/dl < 8,5 g/dl - bez choroby układu 8,5 g/dl sercowonaczynowego Stężene Hb - stablna choroba układu sercowo naczynowego spadek o 2 g/dl w trakce kolejnych 4 tygodn w dowolnym okrese leczena < 12 g/dl pommo leczena przez 4 tygodne zredukowaną dawką W przypadku netolerancj rybawryny, leczene produktem Pegasys należy kontynuować w monoterap. Czynność wątroby U pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C często występują wahana neprawdłowych wartośc wynków badań czynnośc wątroby. W trakcestosowana produktu Pegasys obserwowano zwększene aktywnośc AlAT powyżej wartośc początkowych, także u chorych, u których uzyskwano odpowedź wrusologczną. W badanach klncznych nad przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C z udzałem dorosłych pacjentów u 8 spośród 451 pacjentów leczonych terapą skojarzoną obserwowano zolowane zwększene aktywnośc AlAT ( 10 x górna granca wartośc prawdłowych lub 2 x wartość początkowa dla chorych z wartoścą początkową AlAT 10 x górna granca wartośc prawdłowych), które ustąpło bez redukcj dawek stosowanych leków. Jeżel jednak obserwowane jest stopnowe zwększene lub utrzymujące sę w czase zwększene aktywnośc AlAT, dawkę należy początkowo zredukować do 135 mkrogramów. Jeśl pommo redukcj dawk nadal postępuje zwększene aktywnośc AlAT lub jeżel oprócz zwększena aktywnośc AlAT występuje także zwększene stężena blrubny lub objawy newyrównanej newydolnośc wątroby, leczene należy przerwać (patrz punkt 4.4). W Tabel 7 przedstawono wskazówk dotyczące redukcj dawek w oparcu o aktywnośc AlAT u dzec młodzeży. U pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B nerzadko stwerdza sę przejścowe zwększena aktywnośc AlAT, czasem do pozomu dzesęcokrotne przewyższającego górną grancę normy, co może być odzwercedlenem klrensu mmunologcznego. Leczena ne należy na ogół rozpoczynać, jeżel aktywność AlAT przekracza 10 razy górną grancę normy. Należy rozważyć kontynuowane terap z częstszą kontrolą czynnośc wątroby w momentach wzrostu aktywnośc AlAT. W raze obnżena dawk produktu Pegasys lub przerwana stosowana tego leku leczene można podjąć na nowo po powroce prawdłowych wartośc omawanego parametru (patrz punkt 4.4). 44

Szczególne grupy chorych Osoby starszestosowane produktu Pegasys u chorych w podeszłym weku ne wymaga modyfkacj w stosunku do ogólne zalecanego dawkowana 180 mkrogramów jeden raz na tydzeń (patrz punkt 5.2). Zaburzena czynnośc nerek U chorych ze schyłkową newydolnoścą nerek leczene zaczynać należy od dawk 135 mkrogramów (patrz punkt 5.2). Nezależne od dawk początkowej oraz stopna zaawansowana newydolnośc nerek, należy ścśle montorować stan pacjentów, a w przypadku wystąpena dzałań nepożądanych, odpowedno zredukować dawkę. Zaburzena czynnośc wątroby Wykazano bezpeczeństwo skuteczność produktu Pegasys w przypadku stosowana u chorych z wyrównaną marskoścą wątroby (grupa A wg klasyfkacj Chld-Pugh). Ne ocenano bezpeczeństwa skutecznośc produktu Pegasys u chorych z newyrównaną marskoścą wątroby (grupa B lub C w klasyfkacj Chld-Pugh lub chorzy z krwawenam z żylaków przełyku) (patrz punkt 4.3). Klasyfkacja Chld-Pugh dzel chorych na grupy A, B, C (z łagodnym, umarkowanym lub cężkm stopnem naslena objawów), co odpowada wartoścom skal punktowej odpowedno: 5 6, 7 9 10-15. Ocena zmodyfkowana Ocenany parametr Encefalopata Wodobrzusze Blrubna w surowcy krw (mg/dl) w jednostkach SI = mol/l) Stężene albumny w surowcy krw (g/dl) Brak Stopeń 1-2 Stopeń 3-4* Brak Newelke Średno naslone <2 2,0-3 >3 <34 34-51 >51 >3,5 3,5-2,8 <2,8 INR <1,7 1,7-2,3 >2,3 Stopeń zaawanso wana * stopnowane według Trey, Burns and Saunders (1966) Dzec młodzeż 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Wart ość punkt owa Pegasys jest przecwwskazany do stosowana u noworodków małych dzec w weku do 3 lat ze względu na zawartość alkoholu benzylowego jako substancj pomocnczej (patrz punkty 4.3 4.4). Dawk produktu Pegasys rybawryny zalecane u dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C, mających powerzchnę cała (pc.) wększą nż 0,7 m2, przedstawono w Tabelach 4 5. U dzec młodzeży należy stosować produkt Pegasys w 45

ampułkostrzykawkach. Pegasys we wstrzykwaczu ne pozwalają na odpowedną modyfkację dawkowana u tych pacjentów. U pacjentów, u których leczene będze rozpoczynane przed ukończenem 18. roku życa, należy utrzymać dawk pedatryczne do końca terap. Pegasys ne pownen być stosowany u dzec o powerzchn cała (pc.) mnejszej nż 0,71 m 2, gdyż ne ma dostępnych danych dla tej subpopulacj. Do oblczena powerzchn cała (pc.) należy użyć wzoru Mostellera: Czas trwana leczena Czas trwana leczena produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u dzec młodzeży z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C zależy od genotypu wrusa. Pacjenc zakażen genotypem 2 lub 3 pownn przyjmować produkt przez 24 tygodne, natomast pacjenc zakażen nnym genotypam pownny być leczen przez 48 tygodn. Pacjenc, u których po 24 tygodnach leczena HCV RNA jest wcąż wykrywalny pownn je przerwać, poneważ osągnęce u nch trwałej odpowedz wrusologcznej w wynku dalszego leczena jest mało prawdopodobne. Tabela 4: Zalecena dotyczące dawkowana produktu Pegasys u dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat Zakres powerzchn cała (m 2 ) Dawka tygodnowa (mkrogramy) 0,71-0,74 65 0,75-1,08 90 1,09-1,51 135 >1,51 180 U dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat, chorujących na wrusowe zapalene wątroby typu C, zalecana dawka rybawryny szacowana jest w oparcu o masę cała, z dawką celowaną na pozome15 mg na klogram masy cała na dzeń, podawaną w dwóch porcjach. Dla dzec młodzeży o mase cała na pozome 23 kg lub powyżej, schemat dawkowana tabletek z 200 mg rybawryny przedstawony jest w Tabel 5. Pacjenc ch opekunowe ne mogą łamać 200 mg tabletek. Tabela 5: Zalecena dotyczące dawkowana rybawryny u dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat Masa cała w kg (funtach) Dawka dobowa rybawryny Lczba tabletek rybawryny (Ok. 15 mg /kg mc./dobę) 23 33 (51-73) 400 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 1 tabletka 200 mg weczorem 34 46 (75-101) 600 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem 47 59 (103-131) 800 mg na dobę 2 tabletk 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem 60 74 (132-163) 1000 mg na dobę 2 tabletk 200 mg rano 3 tabletk 200 mg weczorem 75 (>165) 1200 mg na dobę 3 tabletk 200 mg rano 3 tabletk 200 mg weczorem Modyfkacja dawk w przypadku dzałań nepożądanych u dzec młodzeży W przypadku dzec młodzeży, w zależnośc od rodzaju objawów toksycznośc (patrz Tabela 6), można dokonać modyfkacj dawkowana o maksymalne trzy pozomy, zanm zostane rozważone przerwane podawana lub ostateczne odstawene produktu. 46

Tabela 6: Zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana produktu Pegasys u dzec młodzeży Dawka początkowa (mkrogramy) Redukcja o jeden pozom Redukcja o dwa pozomy Redukcja o trzy pozomy (mkrogramy) (mkrogramy) (mkrogramy) 65 45 30 20 90 65 45 20 135 90 65 30 180 135 90 45 W przypadku wystąpena objawów toksycznośc, które mogą sę wązać z podawanem produktu Pegasys (lub) rybawryny, można zmnejszyć dawkę jednego lub obu tych produktów lecznczych. Dodatkowo można odstawć rybawrynę lub leczene skojarzone produktem Pegasys z rybawryną. Należy zauważyć, że rybawryny ne należy ngdy stosować w monoterap. W Tabel 7 przedstawono zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana z powodu wystąpena objawów toksycznośc o stwerdzonym zwązku z podawanem produktu Pegasys, typowych dla dzec młodzeży. O le ne zaznaczono naczej, w przypadku wszelkch nnych objawów toksycznośc należy postępować zgodne z zalecenam odnoszącym sę do dorosłych pacjentów. Tabela 7: Zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana produktu Pegasys z powodu wystąpena objawów toksycznośc u dzec młodzeży Objaw toksycznośc Modyfkacja dawk produktu Pegasys Neutropena 750-999 krwnek/mm 3 : tygodne 1-2 natychmastowa korekta dawkowana o 1 pozom; tygodne 3-48: bez modyfkacj. 500-749 krwnek/mm 3 : tygodne 1-2 przerwać podawane produktu do uzyskana wynku >750 krwnek/mm 3, następne podjąć ponowne leczene z korektą dawkowana o 1 pozom, ocenać co tydzeń przez 3 kolejne tygodne w celu sprawdzena, czy bezwzględna lczba neutrofl wynos >750 krwnek/mm 3 ; tygodne 3-48 natychmastowa korekta dawkowana o 1 pozom. 250-499 krwnek/mm 3 : tygodne 1-2 przerwać podawane produktu do uzyskana wynku >750 krwnek/mm 3, następne podjąć ponowne leczene z korektą dawkowana o 2 pozomy; tygodne 3-48 przerwać podawane produktu do uzyskana wynku >750 krwnek/mm 3, następne podjąć ponowne leczene z korektą dawkowana o 1 pozom. W przypadku < 250 krwnek/mm 3 (lub neutropen z gorączką) należy przerwać leczene. Zwększene aktywnośc amnotransferazy alannowej (AlAT) W przypadku długotrwałego lub narastającego zwększena do 5 <10 x GGN (górna granca normy), zmnejszyć dawkę o 1 pozom kontrolować raz na tydzeń aktywność AlAT, aby sę upewnć, że jest stablna lub ulega zmnejszenu. W przypadku długotrwałego utrzymywana sę aktywnośc AlAT 10 x GGN, należy przerwać leczene. U dzec młodzeży w przypadku wystąpena objawów toksycznośc zwązanych z leczenem rybawryną, takch jak nedokrwstość w trakce leczena, należy zmnejszyć pełną dawkę produktu. W Tabel 8 przedstawono pozomy redukcj dawek. 47

Tabela 8: Zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana rybawryny u dzec młodzeży Pełna dawka (Ok. 15 mg /kg mc./dobę) Jednostopnowa modyfkacja dawk (Ok. 7,5 mg /kg mc/dobę) Lczba tabletek rybawryny 400 mg na dobę 200 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 600 mg na dobę 400 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 1 tabletka 200 mg weczorem 800 mg na dobę 400 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 1 tabletka 200 mg weczorem 1000 mg na dobę 600 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem 1200 mg na dobę 600 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem Dośwadczene ze stosowanem produktu Pegasys w leczenu dzec młodzeży w weku od 3 do 5 lat z zakażenem HCV lub dzec młodzeży, u których wcześnejsze leczene było neodpowedne, jest bardzo ogranczone. Brak danych dotyczących dzec młodzeży ze współstnejącym zakażenem HCV/HIV lub z zaburzenam czynnośc nerek. Sposób przyjmowana Produkt Pegasys podawany jest podskórne w okolcę brzucha lub w udo. Podawane produktu Pegasys w ramę powoduje obnżene skutecznośc dawk (patrz punkt 5.2). Produkt PEGASYS zaprojektowany został do podawana przez pacjenta lub przez opekuna. Każda folka przeznaczona jest dla jednego pacjenta do jednorazowego użytku. Zaleca sę odbyce szkolena z podawana produktu przez osoby bez kwalfkacj medycznych. Pacjent pownen stosować sę do zaleceń zawartych w Istrukcj użytkowana, dołączonej do opakowana. 4.3 Przecwwskazana Nadwrażlwość na substancję czynną, nterferony alfa lub na którąkolwek substancję pomocnczą produktu wymenoną w punkce 6.1. Zapalene wątroby o etolog autommunologcznej. Cężke zaburzena czynnośc wątroby lub newyrównana marskość wątroby. Wywad obcążony cężką chorobą serca, w tym nestablną lub nedostateczne kontrolowaną chorobą serca w okrese ostatnch 6 mesęcy (patrz punkt 4.4). Współstnejące zakażene HIV-HCV marskość wątroby lub zmany 6 w skal Chld-Pugh, chyba, że zwększene stężena blrubny pośrednej zostało wywołane wyłączne przez take produkty leczncze jak atazanawr ndynawr. Leczene skojarzone z telbwudyną (patrz punkt 4.5). Noworodk dzec ponżej 3 lat, ze względu na obecność w produkce alkoholu benzylowego (patrz punkt 4.4) U dzec młodzeży występowane lub stwerdzone w wywadze cężke zaburzena psychczne, szczególne cężka depresja, myśl samobójcze lub próby samobójcze 48

4.4 Specjalne ostrzeżena środk ostrożnośc dotyczące stosowana Zaburzena psychczne oraz ośrodkowego układu nerwowego (OUN): U nektórych pacjentów podczas leczena produktem Pegasys, jak równeż, nawet po jego zakończenu (w wększośc, w cągu perwszych sześcu mesęcy obserwacj po zakończenu leczena), opsywano występowane cężkch objawów ze strony OUN, w szczególnośc depresj, jak równeż myśl prób samobójczych. Ponadto, podczas leczena nterferonam alfa, obserwowano nne objawy ze strony OUN, w tym zachowana agresywne (czasem skerowane wobec nnych osób, take jak wyobrażena o popełnenu morderstwa), zaburzena dwubegunowe, stan manakalny, splątane oraz zmany stanu psychcznego. Wszyscy pacjenc pownn być poddawan ścsłej obserwacj w kerunku występowana objawów przedmotowych podmotowych śwadczących o zaburzenach psychcznych. W przypadku stwerdzena objawów zaburzeń psychcznych lekarz prowadzący pownen rozważyć potencjalny stopeń cężkośc tych dzałań nepożądanych leku ocenć wskazana do zastosowana odpowednch środków lecznczych. Jeśl objawy psychczne utrzymują sę lub ulegają naslenu, lub też wystąpą myśl samobójcze, zaleca sę przerwane podawana produktu Pegasys, obserwację pacjenta zapewnene mu odpowednej pomocy psychatrycznej. Pacjenc chorujący obecne lub w przeszłośc na poważne choroby psychczne: Jeśl leczene produktem Pegasys u pacjenta chorującego obecne lub w przeszłośc na poważną chorobę psychczną jest w opn lekarza nezbędne, można je rozpocząć jedyne pod warunkem zapewnena pacjentow odpowednej, zndywdualzowanej dagnostyk terap zaburzeń psychcznych. Stosowane produktu Pegasys u dzec młodzeży z występującym aktualne lub w wywadze cężkm stanam psychcznym jest przecwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenc używający/nadużywający substancj: Pacjenc zakażen wrusem HCV, u których współwystępują zaburzena zwązane z używanem substancj (alkohol, marhuana, etc) narażen są podczas leczena nterferonem alfa na zwększone ryzyko wystąpena zaburzeń psychcznych lub zaostrzena już stnejących zaburzeń psychcznych. Jeśl leczene nterferonem alfa zostało uznane za koneczne u tych pacjentów, przed rozpoczęcem leczena, współstnejące choroby psychczne potencjalne nadużywane nnych substancj, należy staranne ocenć odpowedno zabezpeczyć. Jeśl to koneczne, należy rozważyć welodyscyplnarną opekę nad pacjentem włączne z opeką psychatryczną lub opeką specjalsty ds. uzależneń w celu oceny, leczena obserwacj pacjenta. Pacjenc pownn być starannemontorowan w trakce leczena, a nawet po zakończenu leczena. Wczesna nterwencja jest zalecana w przypadku ponownego pojawena sę lub rozwoju zaburzeń psychcznych oraz używana powyższych substancj. Wzrost rozwój (dzec młodzeż): w trakce leczena produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną, trwającego maksymalne 48 tygodn, u pacjentów w weku od 5 do 17 lat często obserwowano utratę masy cała zahamowane wzrostu (patrz punkty 4.8 5.1). Należy dokładne rozważyć spodzewane korzyśc z leczena w śwetle wynków dotyczących bezpeczeństwa zaobserwowanych w badanach klncznych u dzec młodzeży, ndywdualne w każdym przypadku (patrz punkty 4.8 5.1). - Ważne jest, aby wząć pod uwagę, że leczene skojarzone ndukowało zahamowane wzrostu w okrese terap, a odwracalność tego zaburzena ne jest pewna. - Zagrożene to należy rozważyć w śwetle cech choroby występującej u dzecka, takch jak objawy progresj choroby (szczególne włóknene), choroby współstnejące, które mogą meć nekorzystny wpływ na postęp choroby (take jak równoczesne zakażene wrusem HIV), a także czynnk prognostyczne odpowedz (genotyp HCV mano wrusa). Jeśl jest to możlwe, leczene dzecka należy rozpocząć po wystąpenu pokwtanowego skoku wysokośc cała, aby zmnejszyć ryzyko zahamowana wzrostu. Brak danych dotyczących długotermnowego wpływu na dojrzewane płcowe. 49

W celu poprawy montorowana stosowana bologcznych produktów lecznczych należy w dokumentacj pacjenta wyraźne odnotować nazwę handlową podawanego produktu lecznczego. Badana laboratoryjne przed rozpoczęcem leczena oraz w czase jego prowadzena U wszystkch chorych przed rozpoczęcem leczena produktem Pegasys zalecane jest wykonane standardowego zestawu badań hematologcznych bochemcznych. Ponższe wartośc mogą być uważane za początkowe dla rozpoczęca leczena: - lczba płytek krw 90000/mm 3 ; - bezwzględna lczba neutroflów 1500/mm 3 ; - prawdłowo kontrolowana czynność tarczycy (TSH T4). Badana hematologczne należy powtarzać po 2 4 tygodnach, a badana bochemczne w 4. tygodnu leczena. Dodatkowe badana należy wykonywać okresowo w trakce całej terap (w tym pomary glkem). W badanach klncznych stwerdzono, że stosowane produktu Pegasys wązało sę ze zmnejszenem zarówno całkowtej lczby leukocytów jak bezwzględnej lczby neutroflów (ANC) we krw obwodowej, zazwyczaj w cągu perwszych 2 tygodn leczena (patrz punkt 4.8). Rzadko obserwowano dalsze zmnejszene wymenonych parametrów po 8 tygodnach leczena. Zmnejszene wartośc ANC było odwracalne po redukcj dawk leku lub jego odstawenu (patrz punkt 4.2), wększość pacjentów osągała wartośc meszczące sę w grancach normy w cągu 8 tygodn, a wszyscy pacjenc po około 16 tygodnach osągal wartośc sprzed leczena. W trakce leczena produktem Pegasys obserwowano zmnejszene lczby płytek krw; wartośc te w okrese obserwacj po leczenu, powracały do wartośc sprzed rozpoczęca terap (patrz punkt 4.8).W nektórych przypadkach może okazać sę koneczna modyfkacja dawk leku (patrz punkt 4.2). Nedokrwstość (stężene hemoglobny < 10 g/dl) obserwowano z częstoścą do 15 % wśród pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C w badanach klncznych dotyczących leczena skojarzonego produktem Pegasys rybawryną. Częstość zależała od czasu trwana terap dawk rybawryny (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpena nedokrwstośc jest wększe w populacj kobet. Wraze podawana produktu Pegasys w skojarzenu z nnym lekam mogącym hamować czynność szpku, zachować należy szczególną ostrożność. Jak podano w lteraturze, pancytopena hamowane czynnośc szpku występują w cągu 3 do 7 tygodn po podanu pegnterferonu rybawryny jednocześne z azatopryną. Ta melotoksyczność była odwracalna w cągu 4 do 6 tygodn po zaprzestanu leczena przecwwrusowego HCV z jednocześne stosowaną azatopryną ne powracała po ponownym rozpoczęcu monoterap którymkolwek z tych leków (patrz punkt 4.5). Użyce produktu Pegasys w skojarzenu z rybawryną w przewlekłym zapalenu wątroby typu C u pacjentów z nepowodzenem po wcześnejszej terap ne było wystarczjaco zbadane u pacjentów, którzy przerwal poprzedną terapę z powodu dzałań nepożądanych ze strony układu krwotwórczego. Lekarz rozważający decyzję o podjecu leczena u tych pacjentów pownen rozważyć ryzyko korzyśc płynące z ponownego leczena. 50

Układ wewnątrzwydzelnczy W trakce podawana nterferonów alfa, w tym produktu Pegasys, obserwowano zaburzena czynnośc tarczycy lub naslene uprzedno stnejących zaburzeń ze strony tego narządu. Przed rozpoczęcem leczena należy ocenć stężene TSH T4. Leczene produktem Pegasys można rozpocząć lub kontynuować wówczas, gdy możlwe jest utrzymane stężena TSH w zakrese wartośc prawdłowych stosując odpowedne leczene farmakologczne. W trakce leczena należy oznaczać stężene TSH, w przypadku wystąpena objawów mogących sugerować zaburzena czynnośc tarczycy (patrz punkt 4.8). Podczas leczena produktem Pegasys obserwowano przypadk hpoglkem, hperglkem cukrzycy (patrz punkt 4.8). Pacjenc z powyższym stanam chorobowym, które ne są odpowedno kontrolowane przez lek ne pownn rozpoczynać monoterap produktem Pegasys lub skojarzonej terap produktem Pegasys z rybawryną. Pacjenc, u których te stany rozwną sę podczas leczena ne mogą być kontrolowane lekam, pownn odstawć produkt Pegasys lub przerwać leczene skojarzone produktem Pegasys z rybawryną. Układ sercowo naczynowy W trakce leczena nterferonem alfa, w tym produktem Pegasys, mogą wystąpć: nadcśnene tętncze, arytme pochodzena nadkomorowego, zastonowa newydolność serca, ból w klatce persowej zawał serca. Zaleca sę, aby przed rozpoczęcem leczena u chorych z rozpoznaną wcześnej chorobą serca wykonać badane elektrokardografczne. Należy czasowo lub całkowce zaprzestać leczena w przypadku pogorszena sę czynnośc układu krążena. Wskazanem do zmnejszena dawk rybawryny lub zaprzestana jej podawana chorym ze współstnejącym chorobam układu sercowonaczynowego, może być także wystąpene nedokrwstośc (patrz punkt 4.2). Czynność wątroby Leczene przerwać należy u chorych, u których w trakce terap dojdze do dekompensacj czynnośc wątroby. W trakce leczena produktem Pegasys obserwuje sę zwększene aktywnośc AlAT powyżej wartośc początkowej, równeż u chorych z odpowedzą wrusologczną. Leczene należy przerwać, jeżel zwększene aktywnośc AlAT ma charakter postępujący klnczne stotny pommo redukcj dawk lub jeśl towarzyszy mu zwększene stężena blrubny bezpośrednej (patrz punkt 4.2 4.8). W przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu B, w odróżnenu od przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C, nerzadko dochodz do zaostrzena przebegu choroby w trakce leczena, charakteryzującego sę przejścowym potencjalne stotnym wzrostem aktywnośc AlAT w surowcy. W badanach klncznych nad stosowanem produktu Pegasys u osób zakażonych wrusem HBV znacznym zwększenom aktywnośc transamnaz towarzyszyły łagodne zmany nnych wskaźnków czynnośc wątroby ale bez oznak dekompensacj tej czynnośc. W około połowe przypadków podwyższena aktywnośc transamnaz do pozomu dzesęcokrotne przewyższającego górną grancę normy zredukowano dawkę produktu Pegasys lub odstawono lek do chwl normalzacj omawanego parametru, podczas gdy u pozostałych pacjentów leczene kontynuowano bez zman. We wszystkch przypadkach zalecano częstsze kontrole czynnośc wątroby. Nadwrażlwość na lek W trakce leczena nterferonem alfa rzadko obserwowano poważne, ostre reakcje nadwrażlwośc (jak np. pokrzywka, obrzęk naczynoruchowy, skurcz oskrzel, anaflaksja). W przypadku wystąpena takch reakcj leczene należy przerwać natychmast wdrożyć odpowedne postępowane. Przerwana terap ne wymagają przemjające wysypk skórne. Choroby autommunologczne U chorych otrzymujących produkty nterferonu alfa obserwowano powstawane antyprzecwcał zaburzeń autommunologcznych. Chorzy z predyspozycją do rozwoju zaburzeń autommunologcznych mogą należeć do grupy podwyższonego ryzyka. Chorzy z objawam charakterystycznym dla zaburzeń autommunologcznych pownn zostać poddan dokładnej ocene; w tej grupe chorych rozważyć należy powtórne korzyśc ryzyko kontynuacj terap nterferonem (patrz równeż Układ wewnątrzwydzelnczy w punkce 4.4. 4.8). U pacjentów z przewlekłym zapalenem wątroby typu C leczonych nterferonem były zgłaszane przypadk zespołu Vogt-Koyanag-Harada (VKH). Ten zespół jest zarnnakową chorobą o podłożu 51

zapalnym dotyczącą oczu, narządu słuchu, opon skóry. W przypadku podejrzena zespółu VKH należy przerwać leczene przecwwrusowe rozważyć terapę kortykosterodam (patrz punkt 4.8). Gorączka/nfekcje Chocaż gorączka może być zwązana z zespołem objawów grypopodobnych często zgłaszanym w przebegu leczena nterferonem, należy wykluczyć nne przyczyny utrzymywana sę gorączk, w szczególnośc cężke nfekcje (bakteryjne, wrusowe, grzybcze), zwłaszcza u chorych z neutropeną. Podczas leczena alfa-nterferonam, w tym produktem Pegasys, donoszono o cężkch nfekcjach (bakteryjnych, wrusowych, grzybczych) posoczncy. W takm przypadku należy natychmast wdrożyć odpowedne leczene zakażena rozważyć zakończene terap. Zmany w narządze wzroku Podczas leczena produktem Pegasys donoszono w rzadkch przypadkach o retnopat, w tym o krwotokach do satkówk, kłębków waty, obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, neuropat nerwu wzrokowego oraz nedrożnośc tętncy lub żyły satkówk, które mogą doprowadzć do utraty wdzena. Przed rozpoczęcem leczena wszyscy chorzy pownn meć wykonane badane okulstyczne. Każdy chory zgłaszający osłabene lub utratę wzroku mus meć przeprowadzone właścwe pełne badane okulstyczne. W trakce terap produktem Pegasys chorzy dorośl oraz dzec młodzeż ze stwerdzonym wcześnej zaburzenam wzroku (np. chorzy z retnopatą cukrzycową lub nadcśnenową), pownn meć wykonywane okresowo badane okulstyczne. Leczene produktem Pegasys pownno zostać przerwane w przypadkach naslena sę lub wystąpena nowych zaburzeń wzroku. Zmany w płucach Podczas leczena produktem Pegasys obserwowano objawy płucne, take jak duszność, nacek w tkance płucnej, zapalene płuc śródmąższowe zapalene pęcherzyków płucnych. Leczene należy przerwać w przypadku utrzymujących sę naceków w tkance płucnej, naceków o nejasnym pochodzenu lub zaburzonej czynnośc płuc. Zmany skórne Leczene nterferonam alfa może wązać sę z zaostrzenem przebegu lub ujawnenem sę łuszczycy lub sarkodozy. U chorych z łuszczycą Pegasys stosować należy ostrożne; w przypadku wystąpena lub naslena sę objawów łuszczycy rozważyć należy przerwane terap. Przeszczep narządów Ne określono bezpeczeństwa skutecznośc stosowana produktu Pegasys z rybawryną u pacjentów z przeszczeponą wątrobą nnym narządam. Podczas leczena produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną zgłaszano odrzucena przeszczepów wątroby nerek. Współstnene zakażena HCV HIV Należy zapoznać sę z odpowednm Charakterystykam Produktu Lecznczego leków przecwretrowrusowych, które są stosowane jednocześne z nterferonem /lub rybawryną, w szczególnośc z dzałanam nepożądanym objawam toksycznośc dla każdego produktu ewentualną możlwoścą naslena toksycznośc ze strony produktu Pegasys stosowanego w monoterap lub skojarzenu z rybawryną. W badanu NR 15961, u pacjentów stosujących jednocześne stawudynę nterferon z lub bez rybawryny, częstość występowana zapalena trzustk /lub kwascy mleczanowej wynosła 3 % (12/398). U chorych ze współstnejącym zakażenem HIV, u których stosuje sę ntensywne leczene antyretrowrusowe (HAART - Hghly Actve Ant-Retrovral Therapy), może wystąpć zwększone ryzyko rozwoju kwascy mleczanowej. Dlatego też w tej grupe chorych, w przypadku wprowadzana terap produktem Pegasys rybawryną, należy zachować szczególną ostrożność (patrz Charakterystyka Produktu Lecznczego dla rybawryny). Chorzy z zakażenem HIV zaawansowaną marskoścą wątroby, u których stosuje sę jednocześne HAART oraz rybawrynę w skojarzenu z nterferonem, w tym z produktem Pegasys, mają także zwększone ryzyko rozwoju newyrównanej newydolnośc wątroby zgonu. Wartośc wyjścowe u 52

pacjentów ze współstnejącym zakażenem, które mogą być zwązane z dekompensacją czynnośc wątroby obejmują: podwyższony pozom blrubny, obnżone stężene hemoglobny, zwększoną aktywność fosfatazy zasadowej lub zmnejszene lczby płytek krw oraz leczene dydanozyną (ddi). Jednoczesne podawane rybawryny zydowudyny ne jest zalecane ze względu na zwększone ryzyko rozwoju nedokrwstośc (patrz punkt 4.5). Podczas leczena, u pacjentów, u których występuje zakażene HIV HCV, należy prowadzć ścsłą obserwację objawów podmotowych przedmotowych dekompensacj czynnośc wątroby (w tym obrzęków, encefalopat, krwawena z żylaków przełyku, zaburzeń czynnośc syntetyzująch wątroby; np. skala Chld-Pugh ocenana na 7 lub węcej). Na ocenę w skal Chld-Pugh mogą wpływać czynnk zwązane z leczenem (hperblrubnema pośredna, zmnejszene stężena albumn) oraz nekoneczne zwązane z dekompensacją czynnośc wątroby. Leczene produktem Pegasys należy natychmast przerwać u pacjentów z dekompensacją czynnośc wątroby. U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV dostępne są tylko ogranczone dane dotyczące skutecznośc bezpeczeństwa u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4 ponżej 200 komórek/µl. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku leczena pacjentów z małą lczbą lmfocytów CD4. Zaburzena zębów okołozębowe U pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w skojarzenu z rybawryną obserwowano zaburzena zębów okołozębowe, które mogą prowadzć do wypadana zębów. Ponadto występująca suchość błony śluzowej jamy ustnej może meć szkodlwy wpływ na zęby oraz błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałego skojarzonego leczena produktem Pegasys oraz rybawryną. Pacjenc pownn dokładne myć zęby dwa razy dzenne regularne kontrolować stan uzębena u dentysty. Ponadto, u nektórych pacjentów mogą występować wymoty. W przypadku wystąpena takej reakcj należy poradzć pacjentom, aby dokładne płukal jamę ustną po zwymotowanu. Zastosowane pegnterferonu jako długookresowej monoterap podtrzymującej (nezarejestrowane zastosowane) W randomzowanym, kontrolowanym badanu (HALT-C) przeprowadzonym w USA na grupe pacjentów z HCV neodpowadających na leczene z różnym stopnem zwłóknena wątroby, w czase 3,5-letnej terap produktem Pegasys w dawce 90 mkrogramów podawanym raz na tydzeń w monoterap ne obserwowano stotnego zmnejszena odsetka zwłókneń lub zwązanych z tym klnczne stotnych wydarzeń. Substancja pomocncza Produkt Pegasys zawera w swom składze alkohol benzylowy. Ne pownen być podawany wcześnakom noworodkom. U nemowląt oraz dzec do 3 roku życa może on wywołać reakcję toksycznośc lub anaflaktyczną. 4.5 Interakcje z nnym produktam lecznczym nne rodzaje nterakcj Badana dotyczące nterakcj z nnym lekam zostały przeprowadzone tylko u osób dorosłych. U zdrowych mężczyzn stosowane produktu Pegasys w dawce 180 mkrogramów 1 raz w tygodnu przez 4 tygodne ne powodowało jakegokolwek wpływu na właścwośc farmakoknetyczne mefenytony, dapsonu, debryzochny tolbutamdu, co sugeruje, że Pegasys w warunkach n vvo ne wpływa na czynność zoenzymów 3A4, 2C9, 2C19 2D6 cytochromu P 450. W tym samym badanu obserwowano zwększene o 25 % wartośc AUC dla teoflny, będącej wskaźnkem aktywnośc zoenzymu 1A2 cytochromu P450, co wykazuje, że Pegasys jest nhbtorem właśne tego zoenzymu. U chorych otrzymujących jednocześne Pegasys teoflnę należy montorować stężene teoflny w surowcy krw odpowedno modyfkować jej dawkę. Interakcje pomędzy teoflną produktem Pegasys przejawać sę mogą najslnej po upływe ponad 4 tygodn leczena. 53

Pacjenc zakażen wyłączne wrusem HCV pacjenc zakażen wyłączne wrusem HBV W badanu farmakoknetycznym u 24 pacjentów zakażonych HCV, którzy otrzymywal jednoczasowo leczene podtrzymujące metadonem (medana dawk 95 mg; od 30 mg do 150 mg) oraz produkt Pegasys podskórne w dawce 180 mcg jeden raz w tygodnu przez 4 tygodne, średne stężena metadonu były od 10 do 15 % wyższe w porównanu z wartoścą na początku leczena. Znaczene klnczne tego zjawska ne jest znane, nemnej jednak pacjenc pownn być obserwowan pod kątem wystąpena objawów toksycznośc metadonu. Szczególne u pacjentów otrzymujących wysoke dawk metadonu należy rozważyć ryzyko wydłużena odstępu QTc. Rybawryna, hamując aktywność dehydrogenazy monofosforanu nozyny, może wpływać na metabolzm azatopryny, prawdopodobne prowadząc do nagromadzena monofosforanu 6- metylotonozyny (6-MTIMP), który wąże sę z wystąpenem melotoksycznośc u pacjentów leczonych azatopryną. Należy unkać stosowana pegnterferonu alfa-2a rybawryny jednocześne z azatopryną. W przypadkach, gdze korzyśc z podawana rybawryny jednocześne z azatopryną uzasadnają potencjalne ryzyko, zaleca sę ścsłą hematologczną kontrolę podczas jednoczesnego stosowana azatporyny, aby rozpoznać objawy melotoksycznośc, kedy będze koneczne zakończene leczena tym produktam lecznczym (patrz punkt 4.4). Wynk analzy parametrów farmakoknetycznych oznaczanych w trakce głównych badań III fazy ne wykazały nterakcj pomędzy produktem Pegasys lamwudyną u pacjentów zakażonych wrusem HBV oraz produktem Pegasys rybawryną u pacjentów zakażonych wrusem HCV. W badanu klncznym dotyczącym terap skojarzonej telbwudyną w dawce 600 mg na dobę z pegylowanym nterferonem alfa-2a w dawce 180 mkrogramów, podawanym w leczenu HBV podskórne raz na tydzeń, wykazano, ż ta skojarzona terapa zwązana jest ze zwększonym ryzykem powstana neuropat obwodowej. Mechanzm tych zjawsk ne jest znany; zatem leczene skojarzonene telbwudyny z nnym nterferonam (pegylowanym lub klasycznym) może wązać sę ze zwększonym ryzykem. Ponadto korzyśc z terap skojarzonej telbwudyny z nterferonem alfa (pegylowanym lub klasycznym) obecne ne są ustalone. Zatem, leczene skojarzone produktem Pegasys z telbwudyną jest przecwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV U 47 pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, którzy ukończyl trwające 12 tygodn badane farmakoknetyczne mające na celu ocenę wpływu rybawryny na procesy fosforyzacj wewnątrzkomórkowej nektórych nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (lamwudyny zydowudyny lub stawudyny), ne obserwowano oznak nterakcj mędzylekowych. Aczkolwek, z powodu dużej różnorodnośc, przedzał ufnośc był szerok. Jednoczesne podawane nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (NRTIs) ne wydaje sę wpływać na ekspozycję osoczową rybawryny. Jednoczesne podawane rybawryny dydanozyny ne jest zalecane. Podczas jednoczesnego podawana rybawryny dydanozyny w warunkach n vtro, zwększa sę ekspozycja na dydanozynę lub jej aktywny metabolt (5-trójfosforan ddeoksyadenozyny). Donoszono o przypadkach newydolnośc wątroby zakończonych zgonem, jak równeż obwodowej neuropat, zapalenu trzustk objawowej kwascy mleczanowej podczas stosowana rybawryny. Podczas stosowana zydowudyny jako częśc schematu leczena stosowanego w terap HIV, zgłaszano naslene nedokrwstośc spowodowanej stosowanem rybawryny, pommo że dokładny mechanzm pozostaje do wyjaśnena. Równoczesne stosowane rybawryny zydowudyny ne jest zalecane z powodu zwększonego ryzyka nedokrwstośc (patrz punkt 4.4). Wskazana jest rozwaga w przypadku zastępowana zydowudyny w schemace leczena przecwretrowrusowego, jeśl już został ustalony. Jest to szczególne ważne u pacjentów z nedokrwstoścą, wywołaną przez stosowane zydowudyny, w wywadze. 54

4.6 Wpływ na płodność, cążę laktację Cąża Ne ma lub występuje ogranczona lczba danych klncznych dotyczących stosowana pegnterferonu alfa-2a u kobet w cąży. Badana przeprowadzone z nterferonem alfa-2a na zwerzętach ne wykazały jego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3), lecz potencjalne ryzyko u ludz ne jest znane. Produkt Pegasys można stosować w cąży tylko wtedy, kedy potencjalne korzyśc przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmene persą Ne wadomo, czy pegnterferon alfa-2a lub jego metabolty przenkają do mleka kobecego. Ze względu na mogące potencjalne wystąpć reakcje nepożądane u dzec karmonych persą, przed rozpoczęcem leczena należy zaprzestać karmena persą. Płodność Ne ma wystarczających danych dotyczących wpływu pegnterferonu alfa-2a na płodność u kobet. Odnotowano do tej pory wydłużene cyklu menstruacyjnego po stosowanu pegnterferonu alfa-2a u samc małp (zobacz punkt 5.3) Stosowane z rybawryną Wykazano stotne dzałane teratogenne (lub) embrotoksyczne u zwerząt poddanych dzałanu rybawryny. Rybawryna jest przecwwskazana u kobet w cąży. W celu unknęca cąży u kobet lub partnerek mężczyzn leczonych produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną, należy podjąć wszelke środk ostrożnośc. Pacjentk mogące potencjalne zajść w cążę muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczena przez 4 mesące po jego zakończenu. Pacjenc lub ch partnerk muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczena przez 7 mesęcy po jego zakończenu. Należy zapoznać sę z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla rybawryny. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzena pojazdów obsługwana maszyn Pegasys wywera newelk lub umarkowany wpływ na zdolność prowadzena pojazdów obsługwana maszyn. Chorzy, u których wystąpą zawroty głowy, dezorentacja, senność lub zmęczene muszą być ostrzeżen, że ne pownn prowadzć pojazdów obsługwać urządzeń mechancznych. 4.8 Dzałana nepożądane Podsumowane proflu bezpeczeństwa produktu Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Częstość naslene najczęścej zgłaszanych reakcj nepożądanych w przypadku produktu Pegasys jest podobna do występujących w przypadku nterferonu alfa-2a (patrz Tabela 9). Najczęścej zgłaszane dzałana nepożądane zwązane z produktem Pegasys 180 mkrogramów mały w wększośc przypadków naslene łagodne do umarkowanego ne wymagały modyfkacj dawk lub przerwana terap. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B W badanach klncznych obejmujących 48 tygodn leczena 24 tygodne obserwacj parametry bezpeczeństwa stosowana produktu Pegasys u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B były podobne do stwerdzanych u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C. Z wyjątkem gorączk, częstość występowana wększośc zgłaszanych reakcj nepożądanych była zauważalne mnejsza u pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B leczonych produktem Pegasys w monoterap w porównanu do pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C leczonych produktem Pegasys w monoterap (patrz Tabela 9). Zdarzena nepożądane wystąpły u 88 % chorych leczonych produktem Pegasys wobec 53 % pacjentów w 55

grupe porównawczej leczonej lamwudyną, przy czym cężke zdarzena nepożądane wystąpły w trakce badań u 6 % osób leczonych produktem Pegasys 4 % osób leczonych lamwudyną. Zdarzena nepożądane lub neprawdłowe wartośc wynków laboratoryjnych doprowadzły do przerwana leczena u 5 % pacjentów leczonych produktem Pegasys, podczas gdy mnej nż 1 % wycofało sę z leczena lamwudyną z tych samych powodów. Częstość wycofana sę z próby pacjentów z marskoścą wątroby była podobna do stwerdzanej w populacj ogólnej w każdej z leczonych grup. Przewlekłe zapalene wątroby typu C u pacjentów neodpowadających na wcześnejsze leczene Ogólne profl bezpeczeństwa dla produktu Pegasys w terap skojarzonej z rybawryną u pacjentów neodpowadających na leczene był podobny do proflu u pacjentów wcześnej neleczonych. W badanach klncznych u pacjentów neodpowadających na leczene pegylowanym nterferonem alfa 2b z rybawryną, w których ekspozycja pacjentów na leczene trwała 48 lub 72 tygodne, częstość przerwań terap z powodu dzałań nepożądanych lub neprawdłowośc laboratoryjnych w czase leczena produktem Pegasys rybawryną wynosła odpowedno 6 % 7 %, w ramenu otrzymującym 48 tygodnowe leczene, oraz 12 % 13 % w ramenu z 72 tygodnowym leczenem. Podobne u pacjentów z marskoścą lub w stadum przed marskoścą częstość przerwań w trakce leczena produktem Pegasys z rybawryną była wyższa w ramonach z leczenem trwającym 72 tygodne (13 % 15 %) nż w trakce leczena trwającego 48 tygodn (6 % 6 %). Pacjenc, którzy przerwal wcześnejszą terapę pegylowanym nterferonem alfa 2b z rybawryną z powodu toksycznego wpływu na układ krwotwórczy byl wyłączen z rekrutacj do badana. W nnym badanu klncznym, u pacjentów neodpowadających na leczene z zaawansowanym włóknenem lub marskoścą (wskaźnk Ishak od 3 do 6) wyjścową lczbą płytek krw o wartośc 50 000/mm 3 byl leczen przez 48 tygodn. Neprawdłowośc hematologcznych badań labolatoryjnych obserwowane podczas perwszych 20 tygodn obejmowały nedokrwstość (26 % pacjentów z pozomem hemoglobny <10 g/dl), neutropenę (30 % pacjentów z lczbą neutrofl <750/mm 3 ) trombocytopenę (13 % z lczbą płytek <50 000/mm 3 ) (patrz punkt 4.4). Współstnejące zakażene HIV-HCV U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, profl klnczny dzałań nepożądanych produktu Pegasys stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną, był podobny do obserwowanego u pacjentów z mononfekcją HCV U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, u których stosuje sę leczene skojarzone produktem Pegasys rybawryną, zgłaszano następujące dzałana nepożądane występujące z częstoścą 1 % 2 %: zwększene stężena kwasu mlekowego/kwasca mleczanowa, grypa, zapalene płuc, chwejność emocjonalna, apata, szum uszny, ból krtanowo-gardłowy, zapalene czerwen warg, nabyta lpodystrofa chromatura. Leczene produktem Pegasys było zwązane ze zmnejszenem całkowtej lczby lmfocytów CD4+ w okrese perwszych 4 tygodn bez zmnejszena odsetka lmfocytów CD4+. Efekt ten był odwracalny ustępował po redukcj dawk lub zaprzestanu terap. Stosowane produktu Pegasys ne mało negatywnego wpływu na wartośc kontrolne HIV RNA podczas leczena lub w okrese obserwacj po zakończenu leczena. Ogranczone dane są dostępne u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4+ < 200 µl. Tabela uwzględnająca dzałana nepożądane produktu Tabela 9 stanow podsumowane dzałań nepożądanych zgłaszanych podczas leczena pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B lub C produktem Pegasys w monoterap oraz podczas leczena skojarzonego produktem Pegasys z rybawryną u pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C. Dzałana nepożądane produktu opsane w badanach klncznych przedstawone zostały zgodne z częstoścą występowana w sposób następujący: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do < 1/10), nezbyt często ( 1/1000 do < 1/100), rzadko ( 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W przypadkach zgłaszanych spontanczne podczas badań po wprowadzenu do obrotu, częstość występowana jest neznana (ne może być oszacowana na podstawe dostępnych danych). W każdej z grup objawów o odrębnej częstośc występowana, poszczególne dzałana nepożądane przedstawone są według malejącej częstotlwoścą. 56

Tabela 9. Objawy nepożądane zgłaszane podczas monoterap produktem Pegasys osób zakażonych wrusem HBV lub HCV lub w terap skojarzonej z rybawryną pacjentów zakażonych wrusem HCV w badanch klncznych oraz po wprowadzenu produktu do obrotu. Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Zakażena zarażena pasożytncze Nowotwory łagodne złoślwe zapalene oskrzel zakażene górnych dróg oddechowych, zakażene drożdżakowe jamy ustnej, opryszczka, zakażena o etolog grzybczej, wrusowej bakteryjnej zapalene płuc, zakażene skóry nowotwór wątroby zapalene wserdza, zapalene ucha zewnętrznego, posocznca Zaburzena krw układu chłonnego Zaburzena układu mmunologcznego Zaburzena endokrynologczne małopłytkowość, nedokrwstość, uogólnone powększene węzłów chłonnych nedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy sarkodoza, zapalene tarczycy cukrzyca pancytopena anaflaksja, toczeń rumenowaty układowy, reumatodalne zapalene stawów cukrzycowa kwasca ketonowa nedokrwstość aplastyczna samostna lub zakrzepowa plamca małopłytkowa wybórcza aplazja układu czerwonokrwnkowego odrzucene przeszczepu wątroby nerek, choroba Vogt- Koyanag- Harada Zaburzena metabolzmu odżywana anoreksja odwodnene Zaburzena psychczne depresja*, nepokój, bezsenność* agresja, zmany nastroju, zaburzena emocjonalne, nerwowość, zmnejszene popędu płcowego myśl samobójcze, omamy samobójstwa, zaburzena psychotyczne stan manakalny, zaburzena dwubegunowe, myśl mordercze 57

Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Zaburzena układu nerwowego Zaburzena oka Zaburzena ucha błędnka Zaburzena serca Zaburzena naczynowe ból głowy, zawroty*, zaburzena koncentracj Zaburzena duszność, układu kaszel oddechowego, klatk persowej śródpersa omdlena, mgrena, zaburzena pamęc, osłabene, nedoczulca, przeczulca dotykowa, parestezje, drżene, zaburzena smaku, koszmary nocne, senność newyraźne wdzene, ból oczu, zapalene oczu, zeskórnene spojówek zawroty głowy, ból uszu tachykarda, obrzęk obwodowe, kołatana serca nagłe zaczerwenene duszność wysłkowa, krwawene z nosa, zapalene nosogardzel, przekrwene zatok, przekrwene śluzówk nosa, neżyt nosa, ból gardła neuropata obwodowa, krwotok do satkówk utrata słuchu śpączka, drgawk, porażene nerwu twarzowego neuropata nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zaburzena naczynowe satkówk, retnopata, owrzodzene rogówk zawał męśna sercowego, zastonowa newydolność serca, kadomopata, dławca, zaburzena rytmu, mgotane przedsonków, zapalene oserdza, częstoskurcz nadkomorowy, nadcśnene krwotok mózgowy, zapalene naczyń sapane śródmąższowe zapalene płuc z zejścem śmertelnym, zator tętncy płucnej nedokrwene mózgu utrata wdzena surowcze odwarstwene satkówk obwodowe nedokrwene tętncze nadcśnene płucne 58

Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Zaburzena begunka*, żołądka jelt nudnośc*, ból brzucha* Zaburzena wątroby dróg żółcowych Zaburzena łysene, skóry tkank zapalene podskórnej skóry, śwąd skóry, suchość skóry Zaburzena bóle męśn, męśnowoszkeletowe bóle stawów tkank łącznej Zaburzena nerek dróg moczowych Zaburzena układu rozrodczego pers Zaburzena ogólne stany w mejscu podana Badana dagnostyczn e gorączka, dreszcze*, ból*, osłabene, zmęczene, reakcje w mejscu wstrzyknęca*, drażlwość* wymoty, nestrawność, utrudnene połykana, owrzodzene jamy ustnej, krwawena z dząseł, zapalene języka, zapalene jamy ustnej, wzdęca z oddawanem watrów, suchość błony śluzowej jamy ustnej łuszczyca, pokrzywka, wyprysk, wysypka, wzmożone pocene sę, zmany skórne, nadwrażlwość na śwatło, nocne poty ból pleców, zapalene stawów, osłabene sły męśnowej, bóle kośc, ból karku, bóle męśnowoszkeletowe, skurcze męśn mpotencja ból w klatce persowej, objawy grypopodobne, złe samopoczuce, letarg, uderzena gorąca, wzmożone pragnene zmnejszene masy cała krwawena z przewodu pokarmoweg o zaburzena czynnośc wątroby wrzód trawenny, zapalene trzustk newydolność wątroby, zapalene dróg żółcowych, stłuszczene wątroby zapalene męśn newydolność nerek zespół Stevens- Johnsona, toksyczna nekrolza naskórka, obrzęk naczynorucho wy, rumeń welopostaco wy nedokrwenne zapalene jelt, pgmentacja języka rabdomolza 59

Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Urazy, zatruca powkłana zwązane z podanem przedawkowane leku * Te reakcje nepożądane występowały często ( 1/100 do < 1/10) u pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B leczonych produktem Pegasys w monoterap. Oznaczene grupy produktów zawerających nterferon, patrz punkt Tętncze nadcśnene płucne. Opsy wybranych dzałań nepożądanych Tętncze nadcśnene płucne W zwązku ze stosowanem produktów zawerających nterferon alfa zgłaszano przypadk tętnczego nadcśnena płucnego (ang. pulmonary arteral hypertenson, PAH), w szczególnośc u pacjentów z czynnkam ryzyka wystąpena PAH (takm jak nadcśnene wrotne, zakażene wrusem HIV, marskość wątroby). Zdarzena zgłaszano w różnych punktach czasowych, zazwyczaj klka mesęcy po rozpoczęcu leczena nterferonem alfa. Wynk badań laboratoryjnych Leczene produktem Pegasys wązało sę z odchylenam w wynkach badań laboratoryjnych. Obserwowano zwększene aktywnośc AlAT, podwyższene stężena blrubny, zaburzena elektroltowe (hpokalemę, hpokalcemę, hpofosfatemę), hperglkemę, hpoglkemę zwększene stężena trójglcerydów (patrz punkt 4.4). Do 2 % chorych leczonych produktem Pegasys, zarówno w monoterap, jak terap skojarzonej z rybawryną, wymagało modyfkacj dawk lub odstawena leku z powodu zwększena aktywnośc AlAT. Leczene produktem Pegasys było zwązane ze zmnejszenem wartośc parametrów hematologcznych (leukopena, neutropena, lmfopena, trombocytopena zmnejszene stężena hemoglobny), które zazwyczaj ulegały poprawe po modyfkacj dawk powracały do wartośc sprzed leczena po 4 8 tygodnach po zakończenu terap (patrz punkty 4.2 4.4). Umarkowana (ANC w zakrese 0,749 0,5 x 10 9 /l) oraz cężka (ANC: < 0,5 x 10 9 /l) neutropena wystąpły odpowedno u 24 % (216/887) 5 % (41/887) chorych, u których stosowano 48- tygodnowe leczene skojarzone produktem Pegasys (180 mkrogramów) z rybawryną (1000 lub 1200 mlgramów). Przecwcała przecwnterferonowe Do wytworzena neutralzujących przecwcał przecwnterferonowych dochodzło u 1 5 % chorych leczonych produktem Pegasys. Podobne jak w przypadku nnych nterferonów, wększą częstość występowana tego powkłana obserwowano u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B. Jednak ne stwerdzono korelacj pomędzy obecnoścą przecwcał brakem reakcj na leczene w żadnej z omawanych chorób. Czynność tarczycy Leczene produktem Pegasys wązało sę z klnczne stotnym odchylenam w wynkach badań czynnośc tarczycy, co wymagało podjęca odpowednego leczena (patrz punkt 4.4). Częstość występowana tych zaburzeń wynosła 4,9 % w grupe chorych, u których stosowano leczene skojarzone produktem Pegasys rybawryną (badane NV15801) była podobna do obserwowanej w przypadku leczena nnym nterferonam. 60

Wynk badań laboratoryjnych u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Chocaż objawy hematologczne, take jak neutropena, trombocytopena nedokrwstość występowały częścej u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, wększość z nch można było opanować poprzez modyfkację dawkowana lub stosowane czynnków wzrostowych, rzadko trzeba było przedwcześne zakończyć leczene. Obserwowano zmnejszene ANC ponżej 500 kom/mm 3 u 13 % pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w monoterap oraz u 11 % otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Zmnejszene lczby płytek krw ponżej 50 000/mm 3 obserwowano u 10 % pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w monoterap oraz 8 % otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Nedokrwstość (stężene hemoglobny < 10 g/dl) obserwowano u, odpowedno, 7 14 % pacjentów. Dzec młodzeż Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C W badanu klncznym obejmującym 114 dzec młodzeży (w weku od 5 do 17 lat) leczonych produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną (patrz punkt 5.1) koneczne były modyfkacje dawk u około jednej trzecej pacjentów, najczęścej z powodu neutropen nedokrwstośc. Zasadnczo parametry bezpeczeństwa obserwowane u dzec młodzeży były podobne do obserwowanych u dorosłych. W badanu pedatrycznym najczęstszym dzałanam nepożądanym u pacjentów poddawanych leczenu skojarzonemu przez maksymalne 48 tygodn produktem Pegasys rybawryną były: objawy grypopodobne (91%), bóle głowy (64%), zaburzena żołądkowo-jeltowe (56%) odczyn w mejscu wstrzyknęca (45%). Pełną lstę dzałań nepożądanych zgłoszonych w tej badanej grupe (n=55) przedstawono w Tabel 10. Sedmu pacjentów poddawanych skojarzonemu leczenu produktem Pegasys rybawryną przez 48 tygodn przerwało terapę ze względów bezpeczeństwa (depresja, neprawdłowe wynk oceny psychatrycznej, przemjająca ślepota, wysęk do satkówk, hperglkema, cukrzyca typu 1 nedokrwstość). Wększość dzałań nepożądanych zgłoszonych w trakce badana mało naslene łagodne lub umarkowane. Cężke dzałana nepożądane opsano u 2 pacjentów w grupe poddawanej leczenu skojarzonemu produktem Pegasys rybawryną (hperglkema cholecystektoma). 61

Table 10: Dzałana nepożądane zgłaszane podczas leczena produktem Pegasys rybawryną dzec młodzeży zakażonych wrusem HCV w badanu NV17424 Układ, Bardzo często Często narząd Zakażena zarażena pasożytncze mononukleoza zakaźna, pacorkowcowe zapalene gardła, grypa, wrusowe zapalene żołądka jelt, kandydoza, zapalene żołądka jelt, ropeń okołozębowy, jęczmeń, nfekcja układu moczowego, zapalene nosa gardła Zaburzena krw układu chłonnego Zaburzena metabolzmu odżywana nedokrwstość zmnejszone łaknene hperglkema, cukrzyca typu 1 Zaburzena psychczne bezsenność depresja, nepokój, omamy, zaburzena behaworalne, agresja, złość, defcyt uwag z nadpobudlwoścą ruchową Zaburzena układu nerwowego ból głowy zawroty głowy, zaburzena uwag, mgrena Zaburzena oka Zaburzena ucha błędnka Zaburzena układu oddechowego, klatk persowej śródpersa przemjająca utrata wzroku, wysęk w satkówce, zaburzena wzroku podrażnene oczu, ból oczu, śwąd oczu, ból ucha dusznośc, krwawene z nosa, Zaburzena żołądka jelt zaburzena żołądka jelt ból nadbrzusza, zapalene jamy ustnej, nudnośc, dyskomfort w jame brzusznej, ból brzucha, aftowe zapalene jamy ustnej, zaburzena w obrębe jamy ustnej Zaburzena skóry tkank podskórnej Zaburzena męśnowo-szkeletowe tkank łącznej Zaburzena nerek dróg moczowych Zaburzena układu rozrodczego pers Zaburzena ogólne stany w mejscu podana wysypka, śwąd, łysene bóle męśnowo-szkeletowe objawy grypopodobne, reakcja w mejscu wstrzyknęca, rozdrażnene, zmęczene obrzęk twarzy, wysypka polekowa, ból pleców, ból kończyn dysura, netrzymane moczu, zaburzena układu moczowego wydzelna z pochwy gorączka, krwak w mejscu wkłuca do naczyna krwonośnego, ból Badana dagnostyczne Procedury medyczne chrurgczne Uwarunkowana społeczne zaburzena psychczne ekstrakcja zęba, cholecystektoma, kłopoty z nauką U dzec młodzeży obserwowano zahamowane wzrostu (patrz punkt 4.4). U dzec młodzeży przyjmujących Pegasys w skojarzenu z rybawryną po 48 tygodnach leczena występowało opóźnene przyrostu masy cała wzrostu względem wartośc wyjścowych. Percentyle masy cała wzrostu odpowednch do weku populacj normatywnej ulegały zmnejszenu podczas leczena. Po 62

upływe 2-letnego okresu obserwacj po zakończenu leczena u wększośc pacjentów nastąpł powrót do wyjścowych normatywnych percentyl przyrostu masy cała wzrostu (średn percentyl dla masy cała wynosł 64% na początku leczena 60% po upływe 2 lat od zakończena leczena; średn percentyl dla wzrostu wynosł 54% na początku leczena 56% po upływe 2 lat od zakończena leczena). Po zakończenu leczena, u 43% pacjentów wystąpło zmnejszene percentyla masy cała o przynajmnej 15 percentyl, a u 25% (13 z 53) pacjentów wystąpło zmnejszene percentyla wzrostu o przynajmnej 15 percentyl względem wartośc normatywnych. Po upływe 2 lat od zakończena leczena, u 16% (6 z 38) pacjentów wcąż obserwowano zmnejszene percentyla masy cała, a u 11% (4 z 38%) pacjentów zmnejszene percentyla wzrostu o przynajmnej 15 percentyl. Pęćdzesąt pęć % (21 z 38) pacjentów włączono do długotermnowej obserwacj, trwającej do 6 lat po zakończenu terap. Wykazano, że powrót do wyjścowych wartośc wzrostu utrzymywał sę w okrese od 2 do 6 lat po zakończenu leczena. Wśród klku pacjentów, których wzrost 2 lata po zakończenu terap znajdował sę 15 percentyl ponżej wartośc wyjścowych obserwowano powrót do wyjścowych wartośc wzrostu w percentylach w cągu 6 lat od zakończena leczena lub zdentyfkowano nne, ne zwazane z leczenem czynnk zaburzające wzrost. Podsumowując, długotermnowe obserwacje wskazują, że leczene produktem Pegasys najprawdopodobnej ne jest zwązane z trwałym zahamowanem wzrostu u dzec. Dostępne dane ne są wystarczające do wycągnęca wnosku, że zahamowane wzrostu, zwazane z leczenem produktem Pegasys, jest zawsze odwracalne. Wynk badań laboratoryjnych Zmnejszene stężena hemoglobny, lczby granulocytów obojętnochłonnych lczby płytek krw może wymagać zmnejszena dawk lub ostatecznego przerwana leczena (patrz Tabele 3 7). Wększość neprawdłowych wynków badań laboratoryjnych odnotowanych w trakce badana klncznego powrócło do pozomu wyjścowego wkrótce po przerwanu leczena. Zgłaszane podejrzewanych dzałań nepożądanych Po dopuszczenu produktu lecznczego do obrotu stotne jest zgłaszane podejrzewanych dzałań nepożądanych. Umożlwa to neprzerwane montorowane stosunku korzyśc do ryzyka stosowana produktu lecznczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego pownny zgłaszać wszelke podejrzewane dzałana nepożądane za pośrednctwem krajowego systemu zgłaszana. Departament Montorowana Nepożądanych Dzałań Produktów Lecznczych Urzędu Rejestracj Produktów Lecznczych, Wyrobów Medycznych Produktów Bobójczych Al. Jerozolmske 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mal: ndl@urpl.gov.pl 4.9 Przedawkowane Podczas leczena produktem Pegasys opsano przypadk przedawkowana leku po podanu dwóch dawek przez dwa kolejne dn (zamast po przerwe tygodnowej) oraz podawana dawek codzenne przez tydzeń (łączne dawk 1260 mkrogramów w cągu tygodna). U żadnego chorego, u którego doszło do przedawkowana leku, ne wystąpły neoczekwane, poważne lub unemożlwające dalsze leczene zdarzena nepożądane. Dawk do 540 mkrogramów na tydzeń podawano w próbach klncznych leczena raka nerk, a dawk do 630 mkrogramów na tydzeń w przewlekłych bałaczkach szpkowych. Obserwowanym objawam toksycznośc ogranczającym dawkowane były: zmęczene, zwększona aktywność enzymów wątrobowych, neutropena małopłytkowość objawy charakterystyczne dla terap nterferonem. 63

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właścwośc farmakodynamczne Grupa farmakoterapeutyczna: mmunostymulanty, nterferony, kod ATC: L03A B11 Mechanzm dzałana Pegylowana postać nterferonu alfa-2a (Pegasys) powstaje w wynku sprzężena cząsteczk nterferonu alfa-2a z cząsteczką PEG (bs-monometoksyglkolu poletylenowego). Produkt Pegasys wykazuje w warunkach n vtro dzałane przecwwrusowe antyprolferacyjne typowe dla nterferonu alfa-2a. Interferon alfa-2a jest sprzężony z bs-monometoksyglkolem poletylenowym w sposób polegający na kowalencyjnym podstawenu jednego mola polmeru/mol bałka. Średna masa cząsteczkowa wynos około 60 000, z czego cząsteczka bałkowa stanow w przyblżenu 20 000. Efekty farmakodynamczne U chorych na przewlekłe zapalene wątroby typu C odpowadających na leczene produktem Pegasys w dawce 180 mkrogramów do zmnejszena mana HCV RNA dochodz w dwóch fazach. W faze perwszej mano to zmnejsza sę w cągu 24 do 36 godzn od podana perwszej dawk produktu Pegasys. W drugej faze (w kolejnych 4 do 16 tygodnach) do zmnejszena mana dochodz u tych chorych, którzy ostateczne osągają trwałą odpowedź wrusologczną. Rybawryna w leczenu skojarzonym z pegylowanym nterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa ne wywera znaczącego wpływu na knetykę wrusa w cągu perwszych 4-6 tygodn. Skuteczność klnczna profl bezpeczeństwa Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B Do wszystkch badań klncznych kwalfkowano pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B, u których występowała aktywna replkacja wrusowa stwerdzana na podstawe obecnośc DNA HBV, podwyższonej aktywnośc AlAT oraz wynku bopsj wątroby wskazującego na przewlekłe zapalene tego narządu. Do badana WV16240 kwalfkowano pacjentów z dodatnm wynkem oznaczena antygenu HBeAg, natomast do badana WV16241 pacjentów z ujemnym wynkem oznaczena antygenu HBeAg dodatnm wynkem oznaczena przecwcała anty-hbe. W obu badanach leczene było prowadzone przez 48 tygodn, po czym następował 24-tygodnowy okres obserwacj bez leczena. W obu badanach porównywano produkt Pegasys w skojarzenu z placebo z produktem Pegasys w skojarzenu z lamwudyną oraz z lamwudyną w monoterap. Do tych badań klncznych ne włączano chorych ze współwystępującym zakażenem wrusam HBV/ HIV. Odsetk odpowedz pod konec okresu obserwacj obu badań przedstawono w Tabel 11. W badanu WV 16240 perwotnym punktem końcowym oceny skutecznośc była serokonwersja HBeAg HBV- DNA ponżej 10 5 kop/ml. W badanu WV 16241 perwotnym punktem końcowym oceny skutecznośc była normalzacja aktywnośc AlAT HBV-DNA ponżej 2 x 10 4 kop/ml. DNA HBV oznaczano przy użycu testu COBAS AMPLICOR HBV MONITOR (granca wykrywalnośc: 200 kop/ml). Ogółem, u 283 pacjentów ze 1351 (21 %) występowało zaawansowane włóknene lub marskość, u 85 ze 1351 (6 %) marskość. Ne wykazano różnc w odpowedz pomędzy tą grupą a pacjentam bez zaawansowanego włóknena lub marskośc. 64

Tabela 11: Odpowedź serologczna, wrusologczna bochemczna u chorych na wrusowe zapalene wątroby typu B Z obecnoścą antygenu HBeAg Bez antygenu HBeAg/z obecnoścą Badane WV16240 przecwcała anty-hbe Parametr odpowedz Serokonwersja HBeAg Badane WV16241 Pegasys 180 μg Pegasys 180 μg Lamwudyna 100 mg Pegasys 180 μg Pegasys 180 μg Lamwudyna 100 mg lamwudyna placebo lamwudyna placebo 100 mg 100 mg (N=271) (N=271) (N=272) (N=177) (N=179) (N=181) 32 % # 27 % 19 % N/A N/A N/A Odpowedź ze strony HBV DNA* Normalzacja AlAT Serokonwersja HBsAg 32 % # 34 % 22 % 43 % # 44 % 29 % 41 % # 39 % 28 % 59 % # 60 % 44 % 3 % # 3 % 0 % 3 % 2 % 0 % * U pacjentów z obecnoścą antygenu HBeAg: HBV DNA < 10 5 kop/ml U pacjentów bez antygenu HBeAg / z obecnoścą przecwcała anty-hbe: HBV DNA < 2 x 10 4 kop/ml # wartość p (w porównanu do lamwudyny) 0,01 (stratyfkowany test Cochrana-Mantela-Haenszela) Odpowedź hstologczna była podobna w trzech grupach leczonych w każdym z badań, jednak u pacjentów z utrzymującą sę odpowedzą po 24 tygodnach od zakończena leczena stnało stotne wększe prawdopodobeństwo wystąpena równeż poprawy wynków badań hstologcznych. Wszyscy pacjenc, którzy zakończyl fazę III badana zakwalfkowal sę do długotermnowego badana obserwacyjnego (WV 16866). Wśród pacjentów z badana WV 16240, którzy otrzymywal Pegasys w monoterap weszl do długotermnowego badana obserwacyjnego, odsetek trwałej serokonwersj HBeAg ocenanej po 12 mesącach po zakończenu leczena wynósł 48 % (73/153). U pacjentów, którzy otrzymywal Pegasys w monoterap w badanu WV 16241, odsetek odpowedz HBV-DNA normalzacj aktywnośc AlAT ocenanych 12 mesęcy po zakończenu leczena wynósł odpowedno 42 % (41/97) 59 % (58/99). Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Przewdywane reakcj na leczene Patrz punkt 4.2, Tabela 2. Zależność efektu terapeutycznego od dawk w monoterap W bezpośrednm porównanu z dawką 90 mkrogramów dawka 180 mkrogramów charakteryzowała sę z lepszą trwałą odpowedzą wrusologczną u chorych z marskoścą wątroby. U chorych bez marskośc wątroby bardzo podobne efekty terapeutyczne obserwowano zarówno w przypadku zastosowana dawk 135 jak 180 mkrogramów. Badana klnczne u u dorosłych pacjentów wcześnej neleczonych Do wszystkch badań klncznych włączano chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C, wcześnej neleczonych, z potwerdzonym manem HCV RNA w surowcy krw, zwększoną aktywnoścą AlAT (z wyjątkem badana NR 16071) potwerdzonym w badanu bopsyjnym wątroby przewlekłym zapalenem wątroby. Około 80 % chorych z marskoścą około 20 % pacjentów z dokonującą sę marskoścą zostało włączonych do badana NV15495. Tylko pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV zostal włączene do badana NR 15961 (patrz Tabela 20). 65

Pacjenc c byl w faze stablnej zakażena HIV ze średną lczbą lmfocytów CD4 wynoszącą około 500 komórek/µl. Schematy dawkowana, czas trwana terap wynk badań u pacjentów z mononfekcją HCV, jak współstnejącym zakażenem HIV-HCV przedstawono w Tabelach 12, 13, 14 20. Odpowedź wrusologczna została zdefnowana jako newykrywalna wartość HCV RNA merzona testem COBAS AMPLICOR HCV Test, wersja 2.0 (lmt wykrywalnośc 100 kop/ml, co odpowada 50 mędzynarodowym jednostkom/ml), a trwała odpowedź wrusologczna jako negatywny wynk HCV RNA ok. 6 mesęcy po zakończenu terap. Tabela 12. Odpowedź wrusologczna u pacjentów zakażonych wrusem HCV Pegasys w monoterap Pegasys w Pegasys w terap skojarzonej monoterap pacjenc bez marskośc z marskoścą pacjenc z marskoścą pacjenc bez marskośc z marskoścą Badane NV15496 + NV15497 + NV15801 Pegasys 180 μg Interferon alfa-2a 6 mln j.m./3 mln j.m. 3 mln j.m. Badane NV15495 Pegasys 180 μg Interferon alfa-2a 3 mln j.m. Badane NV15942 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Badane NV 15801 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Interferon alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg Odpowedź na konec leczena Całkowta trwała odpowedź (N=701) 48 tyg. 55-69 % 28-39 % (N=478) 48 tyg. (N=87) (N=88) (N=436) 48 tyg. (N=453) 48 tyg. (N=444) 48 tyg. 48 tyg. 48 tyg. 22-28 % 44 % 14 % 68 % 69 % 52 % 11-19 % 30 %* 8 %* 63 % 54 %** 45 %** * 95 % CI dla różnc: 11 % do 33 % wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,001 ** 95 % CI dla różnc: 3 % do 16 % wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003 Wynk dotyczące odpowedz wrusologcznej u pacjentów z mononfekcją HCV leczonych produktem Pegasys w terap skojarzonej z rybawryną w zależnośc od genotypu wartośc wrem przed leczenem oraz w zależnośc od genotypu, wartośc wrem przed leczenem szybkej odpowedz wrusologcznej w 4. tygodnu zestawone są odpowedno w Tabel 13 14. Wynk badań NV15942 dostarczyły podstawę dla zaleceń dotyczących schematów dawkowana w oparcu o genotyp, wartość wrem przed leczenem odpowedź wrusologczną w 4. tygodnu (patrz Tabele 1, 13 14). Obecność lub brak marskośc w zasadze ne mały wpływu na różnce w schematach dawkowana, dlatego też zalecena terapeutyczne dla genotypu 1, 2 czy 3 są nezależne od tej początkowej charakterystyk. 66

Tabela 13. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem genotypu początkowej wrem po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u pacjentów z zakażenem HCV Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Badane NV15942 Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Badane NV15801 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Interferon alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg 24 tygodne 24 tygodne 48 tygodn 48 tygodn 48 tygodn 48 tygodn Genotyp 1 Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 2/3 Nska wrema Wysoka wrema 29 % (29/101) 41 % (21/51) 16 % (8/50) 84 % (81/96) 42 % (49/118)* 52 % (37/71) 26 % (12/47) 81 % (117/144) 41 % (102/250)* 55 % (33/60) 36 % (69/190) 79 % (78/99) 52 % (142/271)* 65 % (55/85) 47 % (87/186) 80 % (123/153) 45 % (134/298) 53 % (61/115) 40 % (73/182) 71 % (100/140) 36 % (103/285) 44 % (41/94) 33 % (62/189) 61 % (88/145) 85 % (29/34) 84 % (52/62) 83 % (39/47) 88 % (29/33) 74 % (49/66) 77 % (37/48) 82 % (86/105) 76 % (28/37) 80 % (78/97) 70 % (72/103) Genotyp 4 (0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11) 65 % (34/52) 58 % (54/93) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml * Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg, 48 tygodn vs. Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg, 48 tygodn: Iloraz szans (95 % CI) = 1,52 (1,07 do 2,17), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020 * Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg, 48 tygodn vs. Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg, 24 tygodne: Iloraz szans (95 % CI) = 2,12 (1,30 do 3,46), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002 Możlwość skrócena leczena do 24 tygodn u pacjentów zakażonych genotypem 1 4 badano na podstawe utrzymywana sę szybkej odpowedz wrusologcznej u pacjentów, którzy w 4. tygodnu leczena uzyskal szybką odpowedź wrusologczną w badanach NV15942 ML17131 (patrz Tabela 14). Tabela 14. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem szybkej odpowedz wrusologcznej w 4. tygodnu u pacjentów zakażonych genotypem 1 4 HCV po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną Genotyp 1 z RVR Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 1 bez RVR Nska wrema Wysoka wrema Badane NV15942 Badane ML 17131 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg 24 tygodne Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg 48 tygodn Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg 24 tygodne 90 % (28/31) 93 % (25/27) 75 % (3/4) 24 % (21/87) 92 % (47/51) 96 % (26/27) 88 % (21/24) 43 % (95/220) 77 % (59/77) 80 % (52/65) 58 % (7/12) - 27 % (12/44) 50 % (31/62) - 21 % (9/43) 41 % (64/158) - Genotyp 4 z RVR (5/6) (5/5) 92 % (22/24) Genotyp 4 bez RVR (3/6) (4/6) - Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000j.m./ml RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. 24. tygodnu Jakkolwek wynk wskazują, że skrócene czasu leczena do 24 tygodn może być zwązane z wększym ryzykem nawrotu (patrz Tabela 15). 67

Tabela 15. Nawroty na konec okresu leczena u pacjentów, którzy uzyskal szybką odpowedź wrusologczną Genotyp 1 z RVR Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg 24 tygodne 6,7 % (2/30) Badane NV15942 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg 48 tygodn 4,3 % (2/47) Badane NV15801 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg 48 tygodn 0 % (0/24) Nska wrema Wysoka wrema 3,8 % (1/26) 0 % (0/25) 0 % (0/17) 25 % (1/4) 9,1 % (2/22) 0 % (0/7 %) Genotyp 4 z RVR (0/5) (0/5) 0 % (0/4) Możlwość skrócena czasu leczena do 16 tygodn u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa badana była na podstawe uzyskanej trwałej odpowedz wrusologcznej u pacjentów, którzy uzyskal szybką odpowedź wrusologczną w 4. tygodnu leczena w badanu NV 17317 (patrz Tabela 16). W badanu NV17317 u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa, wszyscy pacjenc otrzymywal Pegasys 180 mcg podskórne raz w tygodnu rybawrynę w dawce 800 mg byl przydzelan losowo do leczena 16 tygodnowego lub 24 tygodnowego. Ogółem leczene trwające 16 tygodn dawało nższe odsetk trwałej odpowedz wrusologcznej (65 %) od leczena trwającego 24 tygodne (76 %) (p < 0,0001). Trwała odpowedź wrusologczna uzyskana w czase 16-tygodnowego 24 tygodnowego leczena badana była równeż na podstawe retrospektywnej analzy podgrup pacjentów, którzy wykazywal neoznaczalne HCV RNA w 4. tygodnu leczena nsk pozom wrem przed leczenem,(patrz Tabela 16). Tabela 16. Trwała odpowedź wrusologczna ogólne z uwzględnenem szybkej odpowedz wrusologcznej w tygodnu 4 u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną Badane NV17317 Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 16 tygodn Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 24 tygodne Różnca w sposobach leczena [95 %CI] Wartość p Genotyp 2 lub 3 65 % (443/679) 76 % (478/630) -10,6 % [-15,5 % ; -0,06 %] P<0,0001 Genotyp 2 lub 3, RVR Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) 82 % (378/461) 89 % (147/166) 78 % (231/295) 90 % (370/410) 94 % (141/150) 88 % (229/260) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. tygodnu -8,2 % [-12,8 % ; -3,7 %] -5,4 % [-12 % ; 0,9 %] -9,7 % [-15,9 % ;-3,6 %] Ne jest jasne czy wększa dawka rybawryny (np. 1000/1200 mg/dobę dawkowana na masę cała) daje wyższe odsetk SVR, nż dawka 800 mg/dobę, wówczas gdy leczene zostaje skrócone do 16 tygodn. P=0,0006 Dane wskazują, że skrócene leczena do 16 tygodn jest zawązane z wększym ryzykem nawrotu choroby (patrz Tabela 17). P=0,11 P=0,002 68

Tabela 17: Nawroty na konec okresu leczena u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa, którzy uzyskal szybką odpowedź wrusologczną Badane NV17317 Genotyp 2 lub 3, RVR Nska wrema Wysoka wrema Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 16 tygodn 15 % (67/439) Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 24 tygodne 6 % (23/386) 6 % (10/155) 1 % (2/141) 20 % (57/284) 9 % (21/245) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. tygodnu Różnca w sposobach leczena [95 %CI] 9,3 % [5,2 % ; 13,6 %] 5 % [0,6 % ; 10,3 %] 11,5 % [5,6 % ; 17,4 %] Wartość p P<0,0001 P=0,04 P=0,0002 Wększą skuteczność produktu Pegasys w porównanu do nterferonu alfa-2a wykazano równeż pod względem odpowedz hstologcznej, w tym u chorych z marskoścą (lub) współstnejącym zakażenem HIV-HCV. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C u dorosłych pacjentów, którzy ne odpowedzel na wcześnejsze leczene W badanu MV17150 pacjenc, którzy ne odpowadal na wcześnejsze leczene pegylowanym nterferonem alfa 2b rybawryną byl przydzelan metodą randomzacj do 4 różnych sposobów leczena: Pegasys 360 µg/tydzeń przez 12 tygodn a następne leczen dawką 180 µg/tydzeń przez kolejne 60 tygodn Pegasys 360 µg/tydzeń przez 12 tygodn a nastepne w dawce 180 µg/tydzeń przez kolejne 36 tygodn Pegasys 180 µg/tydzeń przez 72 tygodne Pegasys 180 µg/tydzeń przez 48 tygodn Wszyscy pacjenc otrzymywal rybawrynę (1000 lub 1200 mg/dobę) w skojarzenu z produktem Pegasys. Wszystke ramona leczena mały 24 tygodnowy okres obserwacj po zakończenu leczena. Weloczynnkowa analza regresywna zborcza analza grup ocenała wpływ czasu leczena użyce dawk ndukcyjnej jasno określła czas trwana leczena wynoszący 72 tygodne jako podstawowy dla uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej. Różnce w trwałej odpowedz wrusologcznej (SVR) oparte na czase trwana leczena, czynnkach demografcznych najlepszych odpowedzach na poprzedne leczene przedstawono w Tabel 18. 69

Tabela 18. Tydzeń 12 odpowedź wrusologczna (VR) trwała odpowedź wrusologczna (SVR) u pacjentów z odpowedzą wrusologczną w 12. tygodnu, po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u pacjentów neodpowadających na leczene skojarzone pegnterferonem alfa-2b rybawryną. Całkowta Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) Genotyp 1 lub 4 Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) Genotyp 2 lub 3 Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) Obecność martwcy wątroby Martwca watroby Brak martwcy wątroby Najlepsza odpowedź podczas ostatnego leczena 2log 10 spadek HCV RNA <2log 10 spadek HCV RNA Brak najlepszej odpowedz podczas ostatnego leczena Badane MV17150 Pegasys 360/180 lub 180 mcg rybawryna 1000/1200 mg 72 lub 48 tygodn (N = 942) Pacjenc z VR w 12 a tyg (N = 876) 18 % (157/876) 35 % (56/159) 14 % (97/686) 17 % (140/846) 35 % (54/154) 13 % (84/663) 58 % (15/26) (2/5) (11/19) 8 % (19/239) 22 % (137/633) 28 % (34/121) 12 % (39/323) 19 % (84/432) Pegasys 360/180 lub 180 mcg rybawryna 1000/1200 mg 72 tygodne (N = 473) SVR u pacjentów z VR w 12 b tyg (N = 100) 57 % (57/100) 63 % (22/35) 54 % (34/63) 55 % (52/94) 63 % (22/35) 52 % (30/58) (4/5) (3/4) (6/13) 59 % (51/87) 68 % (15/22) 64 % (16/25) 49 % (26/53) Pegasys 360/180 lub 180 mcg rybawryna 1000/1200 mg 48 tygodn (N = 469) SVR u pacjentów z VR w 12 b tyg (N = 57) 35 % (20/57) 38 % (8/21) 32 % (11/34) 35 % (16/46) 37 % (7/19) 35 % (9/26) (3/10) (1/2) (1/7) (3/6) 34 % (17/50) (6/12) (5/14) 29 % (9/31) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml a Uważa sę, że pacjenc, którzy osągnel supresję wrusa (HCV RNA newykrywalny, <50 j.m./ml)) w 12. tygodnu uzyskal odpowedź wrusologczną w 12. tygodnu Pacjenc z neoznaczonym w 12. tygodnu HCV RNA byl wyłączen z rekrutacj do badana b Pacjenc, którzy osągnęl supresję wrusa w 12. tygodnu, ale ne mają oznaczonegohcv RNA pod konec okresu obserwacj, są uważan za neodpowadajacych na leczene. W badanu HALT-C pacjenc z przewlekłym zapalenem wątroby typu C zawansowanym włóknenem lub marskoścą, którzy ne odpowedzel na wcześnejsze leczene nterferonem alfa lub pegylowanym nterferonem alfa w monoterap lub w leczenu skojarzonym z rybawryną byl leczen produktem Pegasys 180 µg rybawryną w dawce 1000/1200 mg/dzeń. Pacjenc, u których HCV RNA był newykrywalny po 20 tygodnach leczena produktem Pegasys z rybawryną pozostal na leczenu skojarzonym przez 48 tygodn mel 24 tygodnowy okres obserwacj po zakończenu leczena. Prawdopodobeństwo uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej zależało od różnych schematów poprzednego leczena, patrz Tabela 19. 70

Tabela 19 Trwała odpowedź wrusologczna w badanu HALT C w zależnośc od poprzednego leczena w populacj z brakem odpowedz. Pegasys 180 µg Rybawryna 1000/1200 mg Poprzedne leczene 48 tygodn Interferon 27 % (70/255) Interferon pegylowany 34 % (13/38) Interferon rybawryna 13 % (90/692) Pegylowany nterferon rybawryna 11 % (7/61) Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV W tabel 20 przedstawono odpowedź wrusologczną u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, leczonych produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną, w zależnośc od genotypu wrusa wartośc wrem przed leczenem. Tabela 20. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem genotypu początkowej wrem po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Badane 15961 Interferon alfa-2a 3 mln j.m. rybawryna 800 mg 48 tygodn Pegasys 180 μg Pegasys 180 μg placebo rybawryna 800 mg 48 tygodn 48 tygodn Wszyscy pacjenc 12 % (33/285)* 20 % (58/286)* 40 % (116/289)* Genotyp 1 Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 2/3 Nska wrema Wysoka wrema 7 % (12/171) 19 % (8/42) 3 % (4/129) 20 % (18/89) 14 % (24/175) 38 % (17/45) 5 % (7/130) 36 % (32/90) 29 % (51/176) 61 % (28/46) 18 % (23/130) 62 % (59/95) 27 % (8/30) 38 % (9/24) 61 % (17/28) 17 % (10/59) 35 % (23/66) 63 % (42/67) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml * Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg, vs. Interferon alfa-2a 3 mln j.m rybawryna 800 mg,: Iloraz szans (95 % CI) = 5,40 (3,42 do 8,54), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg, vs. Pegasys 180 mcg: Iloraz szans (95 % CI) = 2,89 (1,93 do 4,32), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * Interferon alfa-2a 3 mln j.m rybawryna 800 mg,vs. Pegasys 180 μg: Iloraz szans (95 % CI) = 0,53 (0,33 do 0,85), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0084 W późnejszym badanu (NV18209) u pacjentów ze współstnejącym zakażenem wrusem C o genotype 1 zakażenem HIV porównano leczene produktem Pegasys 180 µg na tydzeń z rybawryną w dawce 800 mg lub 1000 mg (<75 kg)/1200 mg ( 75 kg) na dobę przez 48 tygodn. Badane to ne zostało zaprojektowane do oceny skutecznośc. Dane dotyczące bezpeczeństwa w obu grupach leczonych rybawryną były zgodne z ogólne znanym proflem bezpeczeństwa produktu Pegasys w skojarzenu z rybawryną oraz ne wykazywały żadnych stotnych różnc, z wyjątkem newelkego zwększena ryzyka nedokrwstośc w ramenu leczonym dużym dawkam rybawryny. Pacjenc zakażen wrusem C z prawdłową aktywnoścą AlAT W badanu NR 16071 pacjenc zakażen wrusem C z prawdłową aktywnoścą AlAT przydzelen byl losowo do grup otrzymujących Pegasys 180 mkrogramów tygodnowo rybawrynę w dawce 800 mg/dobę leczonych przez 24 lub 48 tygodn z następowym 24 tygodnowym okresem obserwacj lub do grupy neotrzymującej żadnego leczena przez 72 tygodne. Trwała odpowedź wrusologczna (SVR) uzyskana w obu ramonach otrzymujących leczene była podobna do uzyskanej w badanu NV 15942. 71

Dzec młodzeż W fnansowanym przez badacza badanu CHIPS (Chronc Hepatts C Internatonal Paedatrc Study- Mędzynarodowym Pedatrycznym Badanu w Przewlekłym Zapalenu Wątroby typu C) 65 dzec młodzeży (6-18 lat) z przewlekłym zakażenem HCV było leczonych produktem Pegasys 100 μg/m 2 podawanym podskórne raz w tygodnu rybawryną w dawce 15 mg/kg/dobę przez 24 tygodne (genotyp 2 lub 3), lub 48 tygodn (wszystke pozostałe genotypy). Wstępne ogranczone dane dotyczące bezpeczeństwa wykazały brak oczywstych odstępstw od ogólne znanego proflu bezpeczeństwa u dorosłych z przewlekłym zakażenem HCV. Ważne, ż potencjalny wpływ na wzrost ne był zgłaszany. Wynk dotyczące skutecznośc były podobne do tych uzyskanych u dorosłych. W badanu NV17424 (PEDS-C) wcześnej neleczone dzec młodzeż w weku od 5 do 17 lat (55% w weku <12 lat) ze skompensowanym przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C z wykrywanym HCV RNA, leczono produktem Pegasys w dawce 180 mcg x pc./1,73 m 2 raz na tydzeń przez 48 tygodn w skojarzenu z rybawryną lub bez w dawce 15 mg/kg mc./dobę. Wszyscy pacjenc byl poddawan obserwacj przez 24 tygodne po zakończenu leczena.. Ogółem 55 pacjentów zostało poddanych początkowemu leczenu skojarzonemu produktem Pegasys rybawryną; w tej grupe 51% stanowły dzewczęta, 82% stanowły dzec rasy kaukaskej, a 82% pacjentów było zakażonych wrusem HCV o genotype 1. Wynk badana dotyczące skutecznośc dla tych pacjentów zestawono w Tabel 21. Tabela 21: Trwała odpowedź wrusologczna w badanu NV17424 Pegasys 180 mcg pc./1,73 m² + Rybawryna 15 mg/kg (N=55)* Wszystke genotypy wrusa HCV** Wrus HCV o genotype 1 Wrus HCV o genotype 2 3 29 (53%) 21/45 (47%) 8/10 (80%) *Wynk wskazują na newykrywalne HCV RNA określone jako stężene HCV RNA ponżej 50 j.m./ml w 24 tygodne po zakończenu leczena, oznaczone przy użycu testu AMPLICOR HCV v2. **Planowany okres leczena wynosł 48 tygodn, bez względu na genotyp. 5.2 Właścwośc farmakoknetyczne Wchłanane U zdrowych ochotnków, po podanu pojedynczej dawk 180 mkrogramów produktu Pegasys we wstrzyknęcu podskórnym pegnterferon alfa-2a był wykrywalny w surowcy krw po 3-6 godznach. W cągu 24 godzn stężene leku w surowcy osągało ok. 80 % wartośc maksymalnej. Absorpcja leku jest przedłużona w czase, a maksymalne stężene w surowcy krw osągane jest po 72-96 godznach od podana. Całkowta bodostępność produktu Pegasys wynos 84 %, podobne jak bodostępność nterferonu alfa-2a. Dystrybucja Po podanu dożylnym u ludz pegnterferon alfa-2a jest wykrywany główne we krw płyne pozakomórkowym, a objętość dystrybucj (V d ) w stane stacjonarnym wynos 6 do 14 ltrów. Z badań blansu masy, dystrybucj tkankowej oraz badań autoradolumnografcznych całego cała przeprowadzonych na szczurach wynka, że pegnterferon alfa-2a poza osąganem dużego stężena we krw, znajduje sę także w wątrobe, nerkach szpku kostnym. Metabolzm Ne opsano w pełn metabolzmu produktu Pegasys, nemnej badana na szczurach wskazują, że głównym narządem elmnującym znakowany radoaktywne produkt są nerk. 72

Wydalane U ludz klrens pegnterferonu alfa-2a jest około 100 razy wolnejszy w porównanu z klrensem endogennego nterferonu alfa-2a. Po podanu dożylnym, okres półtrwana pegnterferonu alfa-2a wynos u zdrowych osobnków około 60-80 godzn, podczas gdy standardowego nterferonu około 3-4 godzn. U pacjentów okres półtrwana po podanu podskórnym jest dłuższy wynos średno 160 godzn (84-353 godzny). Okres półtrwana może odzwercedlać ne tylko fazę elmnacj zwązku, ale także przedłużone wchłanane produktu Pegasys. Farmakoknetyka lnowa/nelnowa Po podanu raz w tygodnu, zarówno u osób zdrowych, jak u chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C, obserwowano proporcjonalny do dawk wzrost ekspozycj na Pegasys. W porównanu do dawk jednorazowej, stosowane u chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C produktu Pegasys jeden raz w tygodnu przez perwsze 6-8 tygodn prowadz do 2-3 krotnego zwększena stężena pegnterferonu alfa-2a w surowcy krw. W przypadku dalszego stosowana (ponad 8 tygodn, jedna dawka na tydzeń) ne obserwuje sę dalszej kumulacj. Stosunek stężena maksymalnego do mnmalnego po 48 tygodnach leczena wynos 1,5 do 2,0. Stężene pegnterferonu alfa-2a utrzymuje sę w surowcy krw przez cały tydzeń (168 godzn). Pacjenc z zaburzenem czynnośc nerek Zaburzene czynnośc nerek wąże sę z newelkm zmnejszenem wartośc całkowtego klrensu oraz wydłużenem okresu półtrwana produktu Pegasys. U 3 chorych z wartoścą klrensu kreatynny pomędzy 20 40 ml/mn, średna wartość całkowtego klrensu była mnejsza o 25 % w porównanu do chorych z prawdłową czynnoścą nerek. U chorych ze schyłkową newydolnoścą nerek leczonych hemodalzą, klrens leku jest zmnejszony o 25 do 45 %. W przypadku stosowana dawk 135 mkrogramów osągano podobną ekspozycję na lek, jak w przypadku podawana 180 mkrogramów u chorych z prawdłową czynnoścą nerek (patrz punkt 4.2). Płeć U zdrowych kobet mężczyzn farmakoknetyka produktu Pegasys po pojedynczym wstrzyknęcu podskórnym jest podobna. Dzec młodzeż W populacyjnym badanu farmakoknetycznym (numer NR16141), 14 dzec w weku od 2 do 8 lat z WZW typu C otrzymywało Pegasys w monoterap w dawce: 180 mcg x pc. dzecka/1,73 m 2. Profl farmakoknetyczny utworzony na podstawe badana wskazuje na lnearną zależność welkośc powerzchn cała potencjalnego klrensu produktu w badanej grupe wekowej. Im mnejsza powerzchna cała dzecka tym mnejszy jest klrens produktu tym samym wększa ekspozycja. Przewduje sę, że średna ekspozycja (AUC) podczas przerwy w dawkowanu będze od 25% do 70% wększa nż obserwowana u dorosłych otrzymujących stałą dawkę 180 mkrogramów. Osoby starsze W porównanu do młodych zdrowych ochotnków, u chorych powyżej 62. roku życa wchłanane produktu Pegasys po podanu podskórnym pojedynczej dawk 180 mkrogramów było neco opóźnone, ale nadal stałe (t max 115 godzn u osób w weku powyżej 62 lat vs. 82 godzny u młodszych). Wartość pola powerzchn pod krzywą stężena leku w surowcy krw (AUC) była neznaczne wększa u osób w podeszłym weku (1663 w porównanu do 1295 ng x godz/ml), ale maksymalne stężene w surowcy krw było podobne u osób powyżej 62. roku życa młodych (9,1 w porównanu do 10,3 ng/ml). Wynk analzy ekspozycj na lek, odpowedz farmakodynamcznej oraz tolerancj leku pozwalają na stwerdzene, że ne ma konecznośc stosowana mnejszych dawek produktu Pegasys u chorych w weku podeszłym (patrz punkt 4.2). 73

Zaburzene czynnośc wątroby Farmakoknetyka produktu Pegasys jest podobna u zdrowych ochotnków chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C. Podobną ekspozycję na lek oraz profl farmakoknetyczny obserwowano zarówno u pacjentów z marskoścą (grupa A według Chld-Pugh) jak bez marskośc. Mejsce podawana leku Mejsce wstrzykwana podskórnego produktu Pegasys pownno być ogranczone do okolcy brzucha ud, poneważ welkość wchłanana oblczona w oparcu o krzywą AUC wskazuje, że po wstrzyknęcu w okolcę brzucha ud wchłanane jest o około 20 30 % wększe. W porównanu do podana w okolcę brzucha ud, podane w okolcę ramena prowadzło do zmnejszonej ekspozycj na Pegasys. 5.3 Przedklnczne dane o bezpeczeństwe Wartość badań neklncznych dotyczących toksycznośc produktu Pegasys jest ogranczona ze względu na ndywdualną, gatunkową wrażlwość na nterferony. Przeprowadzone u małp cynomolgus badana toksycznośc ostrej przewlekłej wykazały, że wynk uzyskane dla pegnterferonu były podobne do wynków uzyskanych w badanach nterferonu alfa-2a. Ne przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu produktu Pegasys na procesy rozrodcze. Podobne jak mało to mejsce w przypadku nnych nterferonów alfa, u samc małp otrzymujących pegnterferon alfa-2a obserwowano przedłużene cyklu mesączkowego. Leczene nterferonem alfa- 2a powodowało statystyczne znamenną wększą częstość poroneń u małp rezus. Jakkolwek u noworodków małp urodzonych o czase ne obserwowano dzałań teratogennych, ne można wykluczyć ch wystąpena u ludz. Pegasys z rybawryną Stosując leczene produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u małp ne obserwowano żadnych nowych objawów, które ne występowałyby wcześnej w przypadku podawana każdego z leków osobno. Głównym objawem nepożądanym zwązanym z leczenem skojarzonym była łagodna lub umarkowana przemjająca nedokrwstość, a jej stopeń naslena był wększy, nż w przypadku podawana każdego z produktów osobno. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancj pomocnczych Chlorek sodu polsorbat 80 alkohol benzylowy octan sodu kwas octowy woda do wstrzykwań 6.2 Nezgodnośc farmaceutyczne Ze względu na brak badań dotyczących nezgodnośc, produktu tego ne wolno meszać z nnym lekam. 6.3 Okres ważnośc 3 lata 74

6.4 Specjalne środk ostrożnośc podczas przechowywana Przechowywać w lodówce (2ºC 8ºC). Ne zamrażać. Folk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem. 6.5 Rodzaj zawartość opakowana 1 ml roztworu do wstrzykwań w folce (szkło typu 1) z korkem (z gumy butylowej). Dostępne w opakowanach zawerających 1 lub 4 folk. Ne wszystke welkośc opakowań muszą znajdować sę w obroce. 6.6 Specjalne środk ostrożnośc dotyczące usuwana przygotowywana produktu lecznczego do stosowana Roztwór do wstrzykwań wyłączne do jednorazowego użyca. Przed użycem należy skontrolować wzualne, czy roztwór ne zawera cząstek lub ne ma zmenonej barwy. Wszelke newykorzystane resztk produktu lecznczego lub jego odpady należy usunąć zgodne z lokalnym przepsam 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/003 EU/1/02/221/004 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydana perwszego pozwolena na dopuszczene do obrotu: 20 czerwca 2002 Data ostatnego przedłużena pozwolena: 20 czerwca 2007 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 8 wrześna 2015 Szczegółowe nformacje o tym produkce lecznczym są dostępne na strone nternetowej Europejskej Agencj Leków http://www.ema.europa.eu. 75

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys, 90 mkrogramów, roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułkostrzykawka zawera 90 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a* w 0,5 ml roztworu. Moc roztworu śwadczy o lośc nterferonu alfa-2a w cząsteczce pegnterferonu alfa-2a nepoddanego pegylacj. *Substancja czynna, pegnterferon alfa-2a, jest kowalencyjne sprzężonym nterferonem alfa-2a, wytwarzanym z użycem technolog rekombnowanego DNA z Eschercha col, z bsmonometoksyglkolem poletylenowym. Sła dzałana produktu lecznczego ne pownna być porównywana do nnego pegylowanego lub nepegylowanego bałka należącego do tej samej klasy terapeutycznej. W celu uzyskana dodatkowych nformacj patrz punkt 5.1. Substancja pomocncza o znanym dzałanu: Alkohol benzylowy (10 mg/ 1 ml) Pełny wykaz substancj pomocnczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykwań (do wstrzykwań). Roztwór jest klarowny bezbarwny do jasnożółtego. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazana do stosowana Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B Produkt Pegasys jest wskazany w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu B (pwzw B) z obecnoścą antygenu otoczk wrusa zapalena wątroby typu B (ang-hbeag) bez, u dorosłych pacjentów ze skompensowaną chorobą wątroby, z oznakam replkacj wrusowej z podwyższoną aktywnoścą AlAT lub z potwerdzonym hstologczne zapalenem (lub) włóknenem wątroby (patrz punkty 4.4 5.1). Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Dorośl pacjenc Pegasys jest wskazany w połączenu z nnym produktam lecznczym w leczenu przewlekłego zapalena wątroby typu C (CHC) ) u pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 5.1). Dane dotyczące skutecznośc leczena dla różnych genotypów HCV, patrz punkt 4.2 5.1. 76

Dzec młodzeż w weku lat 5 powyżej Produkt Pegasys w skojarzenu z rybawryną wskazany jest w leczenu dzec w weku 5 lat starszych oraz młodzeży, chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C, wcześnej neleczonych ze stwerdzonym HCV RNA. Podejmując decyzję o wdrożenu leczena u dzec, należy brać pod uwagę, że leczene to może powodować zahamowane wzrostu. Ne ma pewnośc, czy jest to proces odwracalny. Decyzję o rozpoczęcu leczena należy podejmować w każdym przypadku ndywdualne (patrz punkt 4.4). 4.2 Dawkowane sposób podawana Leczene pownno być rozpoczynane wyłączne przez lekarza mającego dośwadczene w leczenu chorych na wrusowe zapalene wątroby typu B lub C. W czase leczena skojarzonego należy zapoznać sę równeż z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla produktów lecznczych, używanych w połączenu z produktem Pegasys. Monoterapa w leczenu zapalena wątroby typu C, pownna być brana pod uwagę wyłączne w przypadku przecwwskazań do zastosowana nnych produktów lecznczych. Dawkowane Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B dorośl pacjenc W przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu B z obecnoścą antygenu HBeAg jak bez zaleca sę stosowane produktu Pegasys w dawce 180 mkrogramów jeden raz w tygodnu przez 48 tygodn, w postac wstrzyknęca podskórnego w okolcę brzucha lub uda. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C- leczene dorosłych pacjentów wcześnej neleczonych Zalecane jest stosowane produktu Pegasys w dawce 180 mkrogramów, podawanej jeden raz w tygodnu, w postac wstrzyknęca podskórnego w okolcę brzucha lub uda, w skojarzenu z doustne podaną rybawryną lub w monoterap. Dawk rybawryny zalecane w terap skojarzonej z produktem Pegasys przedstawono w Tabel 1. Rybawryna pownna być przyjmowana w trakce posłków. Czas leczena terapa dwulekowa produktem Pegasys rybawryną Czas leczena skojarzonego z rybawryną w przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu C zależy od genotypu wrusa. Pacjenc zakażen genotypem 1, którzy w 4. tygodnu mają wykrywalny HCV RNA, nezależne od wartość wrem przed leczenem, pownn być leczen przez okres 48 tygodn. Leczene trwające 24 tygodne może być rozważone u pacjentów zakażonych - genotypem 1, z nskm manem wrusa przed leczenem ( 800 000 j.m./ml) - genotypem 4 u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV-RNA jest ujemny którzy mają ujemny wynk oznaczena HCV-RNA w 24. tygodnu. Jednakże, leczene trwające 24 tygodne może być zwązane z wększym ryzykem nawrotu choroby nż leczene trwające 48 tygodn (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów przed podjęcem decyzj o czase trwana leczena należy wząć pod uwagę tolerancję leczena skojarzonego oraz dodatkowe czynnk, take jak stopeń włóknena. U pacjentów zakażonych genotypem 1 wysokm manem wrusa przed leczenem (> 800 000 j.m./ml), u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV-RNA jest ujemny którzy mają ujemny wynk oznaczena HCV-RNA w 24. tygodnu, skrócene czasu leczena pownno być rozważone z wększą ostrożnoścą, poneważ dostępne ogranczone dane sugerują, że może to meć znaczący negatywny wpływ na uzyskane trwałej odpowedz wrusologcznej. 77

Pacjenc zakażen genotypem 2 lub 3, którzy mają wykrywalny HCV RNA w 4. tygodnu leczena, nezależne od wartośc wrem przed leczenem, pownn otrzymywać leczene przez 24 tygodne. Leczene trwające jedyne przez 16 tygodn może być rozważone u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z nskm manem wrusa ( 800 000 j.m./ml) przed leczenem, u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV RNA jest ujemny. Ogólne leczene trwające 16 tygodn może być zwązane z nższą szansą uzyskana odpowedz wrusologcznej wyższym ryzykem nawrotu choroby nż leczene trwające 24 tygodne (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów tolerancja leczena skojarzonego obecność dodatkowych klncznych lub prognostycznych czynnków takch jak stopeń włóknena pownny być brane pod uwagę przy rozważanu odstępstw od standardowej długośc leczena trwającej 24 tygodne. Skrócene czasu leczena u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z wysokm manem wrusa HCV RNA (> 800 000 j.m./ml) przed leczenem, którzy mają newykrywalne HCV RNA w 4. tygodnu leczena, pownno być rozważone z wększą ostrożnośca, gdyż może to meć znaczący negatywny wpływ na uzyskane trwałej odpowedz wrusologcznej (patrz Tabela 1). Dostępne są ogranczone dane dotyczące pacjentów zakażonych genotypem 5 lub 6, dlatego zalecane jest u tych pacjentów leczene skojarzone przez 48 tygodn dawką rybawryny wynoszącą 1 000/1 200 mg na dobę. Tabela 1. Zalecane dawkowane w terap skojarzonej u pacjentów zakażonych wrusem HCV Genotyp Dawka produktu Pegasys Dawka rybawryny Czas terap Genotyp 1 z nską wremą RVR* 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 tygodne lub 48 tygodn Genotyp 1 z wysoką wremą RVR* Genotyp 4 z RVR* Genotyp 1 lub 4 bez RVR* Genotyp 2 lub 3 bez RVR** Genotyp 2 lub 3 z nską wremą z RVR** Genotyp 2 lub 3 z wysoką wremą z RVR** 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 78 48 tygodn 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 tygodne lub 48 tygodn 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 48 tygodn 75 kg = 1200 mg 180 mkrogramów 800 mg 24 tygodne 180 mkrogramów 800 mg (a) 16 tygodn (a) lub 24 tygodne 180 `mkrogramów 800 mg 24 tygodne * RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. 24. tygodnu **RVR = szybka odpowedź wrusologczna (ujemny HCV RNA) w 4. tygodnu LVL= 800 000 j.m./ml; HVL= > 800 000 j.m./ml (a) Ne jest jasne czy wększa dawka rybawryny (np.1000/1200 mg/dobę dawkowane na masę cała) daje wyższe odsetk SVR, nż dawka 800 mg/dobę, wówczas gdy leczene zostaje skrócone do 16 tygodn. Ostateczny klnczny wpływ skrócena początkowego leczena do 16 tygodn zamast leczena trwającego 24 tygodne jest neznany, borąc pod uwagę potrzebę leczena pacjentów z brakem odpowedz na leczene z nawrotem choroby po leczenu. Zalecany czas leczena produktem Pegasys w monoterap wynos 48 tygodn. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C dorośl pacjenc uprzedno leczen Zalecaną dawką produktu Pegasys w skojarzenu z rybawryną jest 180 mcg podawane jeden raz w tygodnu, w postac wstrzyknęca podskórnego. Dla pacjentów <75 kg 75 kg, dawk rybawryny pownny wynosć, nezależne od genotypu, odpowedno 1000 mg na dobę 1200 mg na dobę. Pacjenc, u których wykryto wrusa w 12. tygodnu pownn zakończyć leczene. Zalecany całkowty czas trwana terap to 48 tygodn. Jeśl rozważa sę leczene u pacjentów zarażonych genotypem 1

wrusa, neodpowadających na poprzedne leczene skojarzone pegnterferonem rybawryną, zalecany całkowty czas trwana terap to 72 tygodne (patrz punkt 5.1). Dorośl pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Zalecaną dawką produktu Pegasys stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną jest 180 mkrogramów 1 raz w tygodnu podskórne przez okres 48 tygodn. Dla pacjentów zarażonych wrusem HCV o genotype 1 oraz mase cała <75 kg 75 kg, dawk rybawryny pownny wynosć odpowedno 1000 mg na dobę 1200 mg na dobę. Pacjenc zarażen wrusem HCV o genotype nnym nż 1 pownn otrzymywać 800 mg rybawryny na dobę. Czas terap krótszy nż 48 tygodn ne jest wystarczająco zbadany. Czas trwana leczena gdy produkt Pegasys stosowany jest w połączenu z nnym produktam lecznczym Należy zapoznać sę równeż z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla produktów lecznczych, używanych w połączenu z produktem Pegasys. Przewdywane odpowedz na leczene jej braku terapa dwulekowa produktem Pegasys rybawryną - u pacjentów wcześnej neleczonych Wczesna odpowedź wrusologczna po 12. tygodnu leczena, defnowana jako spadek wrem o 2 log lub obnżene sę pozomu HCV RNA ponżej progu wykrywalnośc, okazała sę być wartoścą prognostyczną dla uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej (patrz Tabele 2 12). Tabela 2. Wartość prognostyczna odpowedz wrusologcznej w 12. tygodnu w przypadku stosowana zalecanego schematu dawkowana produktu Pegasys w leczenu skojarzonym Genotyp Wynk negatywny Wynk pozytywny Brak odpowedz po 12. tygodnu Brak trwałej odpowedz wrusologcznej Genotyp 1 (n=569) 102 97 Genotyp 2 3 (n=96) 3 3 Wartość prognostyczna Odpowedź po 12. tygodnu Trwała odpowedź wrusologczna 95 % (97/102) 467 271 100 % (3/3) 93 81 Wartość prognostyczna 58 % (271/467) 87 % (81/93) W monoterap produktem Pegasys negatywna wartość prognostyczna trwałej odpowedz wrusologcznej wynos 98 %. Podobną negatywną wartość prognostyczną obserwowano u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV leczonych produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną (odpowedno 100 % (130/130) lub 98 % (83/85). Pozytywną wartość prognostyczna wynoszącą 45 % (50/110) 70 % (59/84) obserwowano dla genotypu 1 genotypu 2/3 u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV otrzymujących leczene skojarzone. Przewdywane odpowedz na leczene jej braku w terap dwulekowej produktem Pegasys rybawryną - u pacjentów uprzedno leczonych U pacjentów z nepowodzenem wcześnejszej terap leczonych ponowne przez 48 lub 72 tygodne, supresja wrusa w 12. tygodnu (newykrywalny HCV RNA defnowany jako < 50 j.m./ml) okazała sę być czynnkem predykcyjnym trwałej odpowedz wrusologcznej. Prawdopodobeństwo neosągnęca trwałej odpowedz wrusologcznej w 48. lub 72. tygodnu leczena, jeśl supresj wrusa ne uzyskano w 12. tygodnu, wynosło odpowedno 96 % (363 z 380) 96 % (324 z 339). Prawdopodobeństwo osągnęca trwałej odpowedz wrusologcznej w 48. lub 72. tygodnu leczena, jeśl supresję wrusa uzyskano w 12. tygodnu, wynosło odpowedno 35 % (20 z 57) 57 % (57 z 100). 79

Modyfkacja dawk w przypadku dzałań nepożądanych u dorosłych pacjentów Zasady ogólne Jeżel nezbędne jest zredukowane dawk leku spowodowane przez średno naslone lub cężke dzałana nepożądane (klnczne (lub) stwerdzane w badanach dodatkowych), zazwyczaj wystarczające jest jej początkowe zmnejszene do 135 mkrogramów u dorosłych pacjentów. W nektórych przypadkach może być koneczna dalsza redukcja do 90 lub 45 mkrogramów. Ponowne zwększane dawk lub powrót do dawk początkowej można rozważyć po zmnejszenu sę stopna naslena dzałań nepożądanych (patrz punkty 4.4 4.8). Układ krwotwórczy (patrz także Tabela 3) U dorosłych pacjentów redukcja dawk leku jest zalecana w przypadku zmnejszena sę lczby neutroflów do wartośc < 750/mm 3. U chorych z bezwzględną lczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) < 500/mm 3 należy przerwać leczene produktem Pegasys do czasu, gdy wartość ANC osągne > 1000/mm 3. Leczene można wówczas wznowć w początkowej dawce 90 mkrogramów montorować lczbę neutroflów. W Tabel 7 przedstawono wskazówk dotyczące redukcj dawek w oparcu o wartośc ANC u dzec młodzeży. Redukcja dawk do 90 mkrogramów zalecana jest także w przypadku zmnejszena lczby płytek krw do < 50 000/mm 3. W przypadku zmnejszena tej lczby do wartośc < 25 000/mm 3 zalecane jest przerwane leczena. W raze wystąpena nedokrwstośc w trakce terap u dorosłych pacjentów należy natychmast postępować według ponższych zasad. Dawkę rybawryny należy zredukować do 600 mlgramów/dobę (200 mlgramów rano 400 mlgramów weczorem), jeśl dojdze do wystąpena jednego z następujących objawów nepożądanych: (1) u chorego bez stotnych chorób układu sercowo naczynowego nastąp zmnejszene stężena hemoglobny do wartośc < 10 g/dl ale 8,5 g/dl lub (2) u chorego ze stablną chorobą układu sercowo naczynowego dojdze do zmnejszena stężena hemoglobny o 2 g/dl w trakce 4 kolejnych tygodn w dowolnym okrese leczena. Ne zaleca sę powrotu do dawk początkowej rybawryny. Leczene rybawryną pownno zostać całkowce przerwane, jeśl dojdze do wystąpena jednego z następujących objawów nepożądanych: (1) u chorego bez stotnych chorób układu sercowo naczynowego nastąp zmnejszene stężena hemoglobny do wartośc < 8,5 g/dl; (2) u chorego ze stablną chorobą układu sercowo naczynowego utrzymuje sę stężene hemoglobny < 12 g/dl pommo 4 tygodn leczena dawką zredukowaną. Jeżel neprawdłowość ustąp, można wznowć leczene rybawryną w dawce 600 mlgramów na dobę; dalsze zwększane dawk do 800 mlgramów na dobę zależy od ndywdualnej decyzj lekarza prowadzącego. Powrót do dawk początkowej ne jest zalecany. 80

Tabela 3. Dawkowane w przypadku wystąpena dzałań nepożądanych (dalsze wskazówk patrz tekst powyżej). Redukcja dawk rybawryny do 600 mg Odstawene rybawryny Odstawene produktu Pegasys Bezwzględna lczba neutroflów (ANC) Redukcja dawk produktu Pegasys do 135 lub 90 lub 45 mkrogramów < 750/mm 3 < 500/mm 3 Przerwane leczena skojarzonego Lczba płytek krw < 50 000/mm 3 < 25 000/mm 3 > 25 000/mm 3 Stężene Hb < 10 g/dl < 8,5 g/dl - bez choroby układu 8,5 g/dl sercowonaczynowego Stężene Hb - stablna choroba układu sercowo naczynowego spadek o 2 g/dl w trakce kolejnych 4 tygodn w dowolnym okrese leczena < 12 g/dl pommo leczena przez 4 tygodne zredukowaną dawką W przypadku netolerancj rybawryny, leczene produktem Pegasys należy kontynuować w monoterap. Czynność wątroby U pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C często występują wahana neprawdłowych wartośc wynków badań czynnośc wątroby. Podczas stosowana produktu Pegasys obserwowano zwększene aktywnośc AlAT powyżej wartośc początkowych, także u chorych, u których uzyskwano odpowedź wrusologczną. W badanach klncznych nad przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C z udzałem dorosłych pacjentów u 8 spośród 451 pacjentów leczonych terapą skojarzoną, obserwowano zolowane zwększene aktywnośc AlAT ( 10 x górna granca wartośc prawdłowych lub 2 x wartość początkowa dla chorych z wartoścą początkową AlAT 10 x górna granca wartośc prawdłowych), które ustąpło bez redukcj dawek stosowanych leków. Jeżel jednak obserwowane jest stopnowe zwększene lub utrzymujące sę w czase zwększene aktywnośc AlAT, dawkę należy początkowo zredukować do 135 mkrogramów. Jeśl pommo redukcj dawk nadal postępuje zwększene aktywnośc AlAT lub jeżel oprócz zwększena aktywnośc AlAT występuje także zwększene stężena blrubny lub objawy newyrównanej newydolnośc wątroby, leczene należy przerwać (patrz punkt 4.4). W Tabel 7 przedstawono wskazówk dotyczące redukcj dawek w oparcu o aktywnośc AlAT u dzec młodzeży. U pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B nerzadko stwerdza sę przejścowe zwększena aktywnośc AlAT, czasem do pozomu dzesęcokrotne przewyższającego górną grancę normy, co może być odzwercedlenem klrensu mmunologcznego. Leczena ne należy na ogół rozpoczynać, jeżel aktywność AlAT przekracza 10 razy górną grancę normy. Należy rozważyć kontynuowane terap z częstszą kontrolą czynnośc wątroby w momentach wzrostu aktywnośc AlAT. W raze obnżena dawk produktu Pegasys lub przerwana stosowana tego leku leczene można podjąć na nowo po powroce prawdłowych wartośc omawanego parametru (patrz punkt 4.4). 81

Szczególne grupy chorych Osoby starszestosowane produktu Pegasys u chorych w podeszłym weku ne wymaga modyfkacj w stosunku do ogólne zalecanego dawkowana 180 mkrogramów jeden raz na tydzeń (patrz punkt 5.2). Zaburzena czynnośc nerek U chorych ze schyłkową newydolnoścą nerek leczene zaczynać należy od dawk 135 mkrogramów (patrz punkt 5.2). Nezależne od dawk początkowej oraz stopna zaawansowana newydolnośc nerek, należy ścśle montorować stan pacjentów, a w przypadku wystąpena dzałań nepożądanych, odpowedno zredukować dawkę. Zaburzena czynnośc wątroby Wykazano bezpeczeństwo skuteczność produktu Pegasys w przypadku stosowana u chorych z wyrównaną marskoścą wątroby (grupa A wg klasyfkacj Chld-Pugh). Ne ocenano bezpeczeństwa skutecznośc produktu Pegasys u chorych z newyrównaną marskoścą wątroby (grupa B lub C w klasyfkacj Chld-Pugh lub chorzy z krwawenam z żylaków przełyku) (patrz punkt 4.3). Klasyfkacja Chld-Pugh dzel chorych na grupy A, B, C (z łagodnym, umarkowanym lub cężkm stopnem naslena objawów), co odpowada wartoścom skal punktowej odpowedno: 5 6, 7 9 10-15. Ocena zmodyfkowana Ocenany parametr Stopeń zaawansowana Wartość punktowa Encefalopata Wodobrzusze Blrubna w surowcy krw (mg/dl) Brak Stopeń 1-2 Stopeń 3-4* Brak Newelke Średno naslone <2 2,0-3 >3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 w jednostkach SI = mol/l) Stężene albumny w surowcy krw (g/dl) <34 34-51 >51 >3,5 3,5-2,8 <2,8 INR <1,7 1,7-2,3 >2,3 * stopnowane według Trey, Burns and Saunders (1966) 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Dzec młodzeż Pegasys jest przecwwskazany do stosowana u noworodków małych dzec w weku do 3 lat ze względu na zawartość alkoholu benzylowego jako substancj pomocnczej (patrz punkty 4.3 4.4). Dawk produktu Pegasys rybawryny zalecane u dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C, mających powerzchnę cała (pc.) wększą nż 0,7 m 2, przedstawono w Tabelach 4 5. U dzec młodzeży należy stosować produkt Pegasys w ampułkostrzykawkach. Pegasys we wstrzykwaczu ne pozwala na odpowedną modyfkację dawkowana u tych pacjentów. U pacjentów, u których leczene będze rozpoczynane przed ukończenem 18. roku życa, należy utrzymać dawk pedatryczne do końca terap. 82

Pegasys ne pownen być stosowany u dzec o powerzchn cała (pc.) mnejszej nż 0,71 m 2, gdyż ne ma dostępnych danych dla tej subpopulacj. Do oblczena powerzchn cała (pc.) należy użyć wzoru Mostellera: Czas trwana leczena Czas trwana leczena produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u dzec młodzeży z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C zależy od genotypu wrusa. Pacjenc zakażen genotypem 2 lub 3 pownn przyjmować produkt przez 24 tygodne, natomast pacjenc zakażen nnym genotypam pownny być leczen przez 48 tygodn. Pacjenc, u których po 24 tygodnach leczena HCV RNA jest wcąż wykrywalny pownn je przerwać, poneważ osągnęce u nch trwałej odpowedz wrusologcznej w wynku dalszego leczena jest mało prawdopodobne. Tabela 4: Zalecena dotyczące dawkowana produktu Pegasys u dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat Zakres powerzchn cała (m 2 ) Dawka tygodnowa (mkrogramy) 0,71-0,74 65 0,75-1,08 90 1,09-1,51 135 >1,51 180 U dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat, chorujących na wrusowe zapalene wątroby typu C, zalecana dawka rybawryny szacowana jest w oparcu o masę cała, z dawką celowaną na pozome15 mg na klogram masy cała na dzeń, podawaną w dwóch porcjach. Dla dzec młodzeży o mase cała na pozome 23 kg lub powyżej, schemat dawkowana tabletek z 200 mg rybawryny przedstawony jest w Tabel 5. Pacjenc ch opekunowe ne mogą łamać 200 mg tabletek. Tabela 5: Zalecena dotyczące dawkowana rybawryny u dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat Masa cała w kg (funtach) Dawka dobowa rybawryny Lczba tabletek rybawryny (Ok. 15 mg /kg mc./dobę) 23 33 (51-73) 400 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 1 tabletka 200 mg weczorem 34 46 (75-101) 600 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem 47 59 (103-131) 800 mg na dobę 2 tabletk 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem 60 74 (132-163) 1 000 mg na dobę 2 tabletk 200 mg rano 3 tabletk 200 mg weczorem 75 (>165) 1 200 mg na dobę 3 tabletk 200 mg rano 3 tabletk 200 mg weczorem Modyfkacja dawk w przypadku dzałań nepożądanych u dzec młodzeży W przypadku dzec młodzeży, w zależnośc od rodzaju objawów toksycznośc (patrz Tabela 6), można dokonać modyfkacj dawkowana o maksymalne trzy pozomy, zanm zostane rozważone przerwane podawana lub ostateczne odstawene produktu. 83

Tabela 6: Zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana produktu Pegasys u dzec młodzeży Dawka początkowa (mkrogramy) Redukcja o jeden pozom Redukcja o dwa pozomy Redukcja o trzy pozomy (mkrogramy) (mkrogramy) (mkrogramy) 65 45 30 20 90 65 45 20 135 90 65 30 180 135 90 45 W przypadku wystąpena objawów toksycznośc, które mogą sę wązać z podawanem produktu Pegasys (lub) rybawryny, można zmnejszyć dawkę jednego lub obu tych produktów lecznczych. Dodatkowo można odstawć rybawrynę lub leczene skojarzone produktem Pegasys z rybawryną. Należy zauważyć, że rybawryny ne należy ngdy stosować w monoterap. W Tabel 7 przedstawono zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana z powodu wystąpena objawów toksycznośc o stwerdzonym zwązku z podawanem produktu Pegasys, typowych dla dzec młodzeży. O le ne zaznaczono naczej, w przypadku wszelkch nnych objawów toksycznośc należy postępować zgodne z zalecenam odnoszącym sę do dorosłych pacjentów. Tabela 7: Zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana produktu Pegasys z powodu wystąpena objawów toksycznośc u dzec młodzeży Objaw toksycznośc Modyfkacja dawk produktu Pegasys Neutropena 750-999 krwnek/mm 3 : tygodne 1-2 natychmastowa korekta dawkowana o 1 pozom; tygodne 3-48: bez modyfkacj. 500-749 krwnek/mm 3 : tygodne 1-2 przerwać podawane produktu do uzyskana wynku >750 krwnek/mm 3, następne podjąć ponowne leczene z korektą dawkowana o 1 pozom, ocenać co tydzeń przez 3 kolejne tygodne w celu sprawdzena, czy bezwzględna lczba neutrofl wynos >750 krwnek/mm 3 ; tygodne 3-48 natychmastowa korekta dawkowana o 1 pozom. 250-499 krwnek/mm 3 : tygodne 1-2 przerwać podawane produktu do uzyskana wynku >750 krwnek/mm 3, następne podjąć ponowne leczene z korektą dawkowana o 2 pozomy; tygodne 3-48 przerwać podawane produktu do uzyskana wynku >750 krwnek/mm 3, następne podjąć ponowne leczene z korektą dawkowana o 1 pozom. W przypadku < 250 krwnek/mm 3 (lub neutropen z gorączką) należy przerwać leczene. Zwększene aktywnośc amnotransferazy alannowej (AlAT) W przypadku długotrwałego lub narastającego zwększena do 5 <10 x GGN (górna granca normy), zmnejszyć dawkę o 1 pozom kontrolować raz na tydzeń aktywność AlAT, aby sę upewnć, że jest stablna lub ulega zmnejszenu. W przypadku długotrwałego utrzymywana sę aktywnośc AlAT 10 x GGN, należy przerwać leczene. U dzec młodzeży w przypadku wystąpena objawów toksycznośc zwązanych z leczenem rybawryną, takch jak nedokrwstość w trakce leczena, należy zmnejszyć pełną dawkę produktu. W Tabel 8 przedstawono pozomy redukcj dawek. 84

Tabela 8: Zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana rybawryny u dzec młodzeży Pełna dawka (Ok. 15 mg /kg mc./dobę) Jednostopnowa modyfkacja dawk (Ok. 7,5 mg /kg mc/dobę) Lczba tabletek rybawryny 400 mg na dobę 200 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 600 mg na dobę 400 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 1 tabletka 200 mg weczorem 800 mg na dobę 400 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 1 tabletka 200 mg weczorem 1000 mg na dobę 600 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem 1200 mg na dobę 600 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem Dośwadczene ze stosowanem produktu Pegasys w leczenu dzec młodzeży w weku od 3 do 5 lat z zakażenem HCV lub dzec młodzeży, u których wcześnejsze leczene było neodpowedne, jest bardzo ogranczone. Brak danych dotyczących dzec młodzeży ze współstnejącym zakażenem HCV/HIV lub z zaburzenam czynnośc nerek. Sposób przyjmowana Produkt Pegasys podawany jest podskórne w okolcę brzucha lub w udo. Podawane produktu Pegasys w ramę powoduje obnżene skutecznośc dawk (patrz punkt 5.2). Produkt Pegasys zaprojektowany został do podawana przez pacjenta lub przez opekuna. Każda strzykawka przeznaczona jest dla jednego pacjenta do jednorazowego użytku. Zaleca sę odbyce szkolena z podawana produktu przez osoby bez kwalfkacj medycznych. Pacjent pownen stosować sę do zaleceń zawartych w Istrukcj użytkowana, dołączonej do opakowana. 4.3 Przecwwskazana Nadwrażlwość na substancję czynną, nterferony alfa lub na którąkolwek substancję pomocnczą produktu wymenoną w punkce 6.1. Zapalene wątroby o etolog autommunologcznej. Cężke zaburzena czynnośc wątroby lub newyrównana marskość wątroby. Wywad obcążony cężką chorobą serca, w tym nestablną lub nedostateczne kontrolowaną chorobą serca w okrese ostatnch 6 mesęcy (patrz punkt 4.4). Współstnejące zakażene HIV-HCV marskość wątroby lub zmany 6 w skal Chld-Pugh, chyba, że zwększene stężena blrubny pośrednej zostało wywołane wyłączne przez take produkty leczncze jak atazanawr ndynawr. Leczene skojarzone z telbwudyną (patrz punkt 4.5) Noworodk dzec ponżej 3 lat, ze względu na obecność w produkce alkoholu benzylowego (patrz punkt 4.4) U dzec młodzeży występowane lub stwerdzone w wywadze cężke zaburzena psychczne, szczególne cężka depresja, myśl samobójcze lub próby samobójcze 85

4.4 Specjalne ostrzeżena środk ostrożnośc dotyczące stosowana Zaburzena psychczne oraz ośrodkowego układu nerwowego (OUN): U nektórych pacjentów podczas leczena produktem Pegasys, jak równeż, nawet po jego zakończenu (w wększośc, w cągu perwszych sześcu mesęcy obserwacj po zakończenu leczena), opsywano występowane cężkch objawów ze strony OUN, w szczególnośc depresj, jak równeż myśl prób samobójczych. Ponadto, podczas leczena nterferonam alfa, obserwowano nne objawy ze strony OUN, w tym zachowana agresywne (czasem skerowane wobec nnych osób take jak wyobrażena o popełnenu morderstwa), zaburzena dwubegunowe, stan manakalny, splątane oraz zmany stanu psychcznego. Wszyscy pacjenc pownn być poddawan ścsłej obserwacj w kerunku występowana objawów przedmotowych podmotowych śwadczących o zaburzenach psychcznych. W przypadku stwerdzena objawów zaburzeń psychcznych lekarz prowadzący pownen rozważyć potencjalny stopeń cężkośc tych dzałań nepożądanych leku ocenć wskazana do zastosowana odpowednch środków lecznczych. Jeśl objawy psychczne utrzymują sę lub ulegają naslenu, lub też wystąpą myśl samobójcze, zaleca sę przerwane podawana produktu Pegasys, obserwację pacjenta zapewnene mu odpowednej pomocy psychatrycznej. Pacjenc chorujący obecne lub w przeszłośc na poważne choroby psychczne: Jeśl leczene produktem Pegasys u pacjenta chorującego obecne lub w przeszłośc na poważną chorobę psychczną jest w opn lekarza nezbędne, można je rozpocząć jedyne pod warunkem zapewnena pacjentow odpowednej, zndywdualzowanej dagnostyk terap zaburzeń psychcznych. Stosowane produktu Pegasys u dzec młodzeży z występującym aktualne lub w wywadze cężkm stanam psychcznym jest przecwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenc używający/nadużywający substancj: Pacjenc zakażen wrusem HCV, u których współwystępują zaburzena zwązane z używanem substancj (alkohol, marhuana, etc) narażen są podczas leczena nterferonem alfa na zwększone ryzyko wystąpena zaburzeń psychcznych lub zaostrzena już stnejących zaburzeń psychcznych. Jeśl leczene nterferonem alfa zostało uznane za koneczne u tych pacjentów, przed rozpoczęcem leczena, współstnejące choroby psychczne potencjalne nadużywane nnych substancj, należy staranne ocenć odpowedno zabezpeczyć. Jeśl to koneczne, należy rozważyć welodyscyplnarną opekę nad pacjentem włączne z opeką psychatryczną lub opeką specjalsty ds. uzależneń w celu oceny, leczena obserwacj pacjenta. Pacjenc pownn być staranne montorowan w trakce leczena, a nawet po zakończenu leczena. Wczesna nterwencja jest zalecana w przypadku ponownego pojawena sę lub rozwoju zaburzeń psychcznych oraz używana powyższych substancj. Wzrost rozwój (dzec młodzeż): w trakce leczena produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną, trwającego maksymalne 48 tygodn, u pacjentów w weku od 5 do 17 lat często obserwowano utratę masy cała zahamowane wzrostu (patrz punkty 4.8 5.1). Należy dokładne rozważyć spodzewane korzyśc z leczena w śwetle wynków dotyczących bezpeczeństwa zaobserwowanych w badanach klncznych u dzec młodzeży ndywdualne w każdym przypadku (patrz punkty 4.8 5.1). - Ważne jest, aby wząć pod uwagę, że leczene skojarzone ndukowało zahamowane wzrostu w okrese terap, a odwracalność tego zaburzena ne jest pewna. - Zagrożene to należy rozważyć w śwetle cech choroby występującej u dzecka, takch jak objawy progresj choroby (szczególne włóknene), choroby współstnejące, które mogą meć nekorzystny wpływ na postęp choroby (take jak równoczesne zakażene wrusem HIV), a także czynnk prognostyczne odpowedz (genotyp HCV mano wrusa). Jeśl jest to możlwe, leczene dzecka należy rozpocząć po wystąpenu pokwtanowego skoku wysokośc cała, aby zmnejszyć ryzyko zahamowana wzrostu. Brak danych dotyczących długotermnowego wpływu na dojrzewane płcowe. 86

W celu poprawy montorowana stosowana bologcznych produktów lecznczych należy w dokumentacj pacjenta wyraźne odnotować nazwę handlową podawanego produktu lecznczego. Badana laboratoryjne przed rozpoczęcem leczena oraz w czase jego prowadzena U wszystkch chorych przed rozpoczęcem leczena produktem Pegasys zalecane jest wykonane standardowego zestawu badań hematologcznych bochemcznych. Ponższe wartośc mogą być uważane za początkowe dla rozpoczęca leczena: - lczba płytek krw 90000/mm 3 ; - bezwzględna lczba neutroflów 1500/mm 3 ; - prawdłowo kontrolowana czynność tarczycy (TSH T4). Badana hematologczne należy powtarzać po 2 4 tygodnach, a badana bochemczne w 4. tygodnu leczena. Dodatkowe badana należy wykonywać okresowo w trakce całej terap (w tym pomary glkem). W badanach klncznych stwerdzono, że stosowane produktu Pegasys wązało sę ze zmnejszenem zarówno całkowtej lczby leukocytów jak bezwzględnej lczby neutroflów (ANC) we krw obwodowej, zazwyczaj w cągu perwszych 2 tygodn leczena (patrz punkt 4.8). Rzadko obserwowano dalsze zmnejszene wymenonych parametrów po 8 tygodnach leczena. Zmnejszene wartośc ANC było odwracalne po redukcj dawk leku lub jego odstawenu (patrz punkt 4.2), wększość pacjentów osągała wartośc meszczące sę w grancach normy w cągu 8 tygodn, a wszyscy pacjenc po około 16 tygodnach osągal wartośc sprzed leczena. W trakce leczena produktem Pegasys obserwowano zmnejszene lczby płytek krw; wartośc te w okrese obserwacj po leczenu, powracały do wartośc sprzed rozpoczęca terap (patrz punkt 4.8). W nektórych przypadkach może okazać sę koneczna modyfkacja dawk leku (patrz punkt 4.2). Nedokrwstość (stężene hemoglobny < 10 g/dl) obserwowano z częstoścą do 15 % wśród pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C w badanach klncznych dotyczących leczena skojarzonego produktem Pegasys rybawryną. Częstość zależała od czasu trwana terap dawk rybawryny (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpena nedokrwstośc jest wększe w populacj kobet. W raze podawana produktu Pegasys w skojarzenu z nnym lekam mogącym hamować czynność szpku, zachować należy szczególną ostrożność. Jak podano w lteraturze, pancytopena hamowane czynnośc szpku występują w cągu 3 do 7 tygodn po podanu pegnterferonu rybawryny jednocześne z azatopryną. Ta melotoksyczność była odwracalna w cągu 4 do 6 tygodn po zaprzestanu leczena przecwwrusowego HCV z jednocześne stosowaną azatopryną ne powracała po ponownym rozpoczęcu monoterap którymkolwek z tych leków (patrz punkt 4.5). Użyce produktu Pegasys w skojarzenu z rybawryną w przewlekłym zapalenu wątroby typu C u pacjentów z nepowodzenem po wcześnejszej terap ne było wystarczjaco zbadane u pacjentów, którzy przerwal poprzedną terapę z powodu dzałań nepożądanych ze strony układu krwotwórczego. Lekarz rozważający decyzję o podjecu leczena u tych pacjentów pownen rozważyć ryzyko korzyśc płynące z ponownego leczena. 87

Układ wewnątrzwydzelnczy W trakce podawana nterferonów alfa, w tym produktu Pegasys, obserwowano zaburzena czynnośc tarczycy lub naslene uprzedno stnejących zaburzeń ze strony tego narządu. Przed rozpoczęcem leczena należy ocenć stężene TSH T4. Leczene produktem Pegasys można rozpocząć lub kontynuować wówczas, gdy możlwe jest utrzymane stężena TSH w zakrese wartośc prawdłowych stosując odpowedne leczene farmakologczne. W trakce leczena należy oznaczać stężene TSH, w przypadku wystąpena objawów mogących sugerować zaburzena czynnośc tarczycy (patrz punkt 4.8). Podczas leczena produktem Pegasys obserwowano przypadk hpoglkem, hperglkem cukrzycy (patrz punkt 4.8). Pacjenc z powyższym stanam chorobowym, które ne są odpowedno kontrolowane przez lek, ne pownn rozpoczynać monoterap produktem Pegasys lub skojarzonej terap produktem Pegasys z rybawryną. Pacjenc, u których te stany rozwną sę podczas leczena ne mogą być kontrolowane lekam, pownn odstawć produkt Pegasys lub przerwać leczene skojarzone produktem Pegasys z rybawryną. Układ sercowo naczynowy W trakce leczena nterferonem alfa, w tym produktem Pegasys, mogą wystąpć: nadcśnene tętncze, arytme pochodzena nadkomorowego, zastonowa newydolność serca, ból w klatce persowej zawał serca. Zaleca sę, aby przed rozpoczęcem leczena u chorych z rozpoznaną wcześnej chorobą serca wykonać badane elektrokardografczne. Należy czasowo lub całkowce zaprzestać leczena w przypadku pogorszena sę czynnośc układu krążena. Wskazanem do zmnejszena dawk rybawryny lub zaprzestana jej podawana chorym ze współstnejącym chorobam układu sercowonaczynowego, może być także wystąpene nedokrwstośc (patrz punkt 4.2). Czynność wątroby Leczene przerwać należy u chorych, u których w trakce terap dojdze do dekompensacj czynnośc wątroby. W trakce leczena produktem Pegasys obserwuje sę zwększene aktywnośc AlAT powyżej wartośc początkowej, równeż u chorych z odpowedzą wrusologczną. Leczene należy przerwać, jeżel zwększene aktywnośc AlAT ma charakter postępujący klnczne stotny pommo redukcj dawk lub jeśl towarzyszy mu zwększene stężena blrubny bezpośrednej (patrz punkt 4.2 4.8). W przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu B, w odróżnenu od przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C, nerzadko dochodz do zaostrzena przebegu choroby w trakce leczena, charakteryzującego sę przejścowym potencjalne stotnym wzrostem aktywnośc AlAT w surowcy. W badanach klncznych nad stosowanem produktu Pegasys u osób zakażonych wrusem HBV znacznym zwększenom aktywnośc transamnaz towarzyszyły łagodne zmany nnych wskaźnków czynnośc wątroby ale bez oznak dekompensacj tej czynnośc. W około połowe przypadków podwyższena aktywnośc transamnaz do pozomu dzesęcokrotne przewyższającego górną grancę normy zredukowano dawkę produktu Pegasys lub odstawono lek do chwl normalzacj omawanego parametru, podczas gdy u pozostałych pacjentów leczene kontynuowano bez zman. We wszystkch przypadkach zalecano częstsze kontrole czynnośc wątroby Nadwrażlwość na lek W trakce leczena nterferonem alfa rzadko obserwowano poważne, ostre reakcje nadwrażlwośc (jak np. pokrzywka, obrzęk naczynoruchowy, skurcz oskrzel, anaflaksja). W przypadku wystąpena takch reakcj leczene należy przerwać natychmast wdrożyć odpowedne postępowane. Przerwana terap ne wymagają przemjające wysypk skórne. Choroby autommunologczne U chorych otrzymujących produkty nterferonu alfa obserwowano powstawane antyprzecwcał zaburzeń autommunologcznych. Chorzy z predyspozycją do rozwoju zaburzeń autommunologcznych mogą należeć do grupy podwyższonego ryzyka. Chorzy z objawam charakterystycznym dla zaburzeń autommunologcznych pownn zostać poddan dokładnej ocene; w tej grupe chorych rozważyć należy powtórne korzyśc ryzyko kontynuacj terap nterferonem (patrz równeż Układ wewnątrzwydzelnczy 4.4 4.8). U pacjentów z przewlekłym zapalenem wątroby typu C leczonych nterferonem były zgłaszane przypadk zespołu Vogt-Koyanag-Harada (VKH). Ten zespół jest zarnnakową chorobą o podłożu 88

zapalnym dotyczącą oczu, narządu słuchu, opon skóry. W przypadku podejrzena zespółu VKH należy przerwać leczene przecwwrusowe rozważyć terapę kortykosterodam (patrz punkt 4.8). Gorączka/nfekcje Chocaż gorączka może być zwązana z zespołem objawów grypopodobnych często zgłaszanym w przebegu leczena nterferonem, należy wykluczyć nne przyczyny utrzymywana sę gorączk, w szczególnośc cężke nfekcje (bakteryjne, wrusowe, grzybcze), zwłaszcza u chorych z neutropeną,. Podczas leczena alfa-nterferonam, w tym produktem Pegasys, donoszono o cężkch nfekcjach (bakteryjnych, wrusowych, grzybczych) posoczncy. W takm przypadku należy natychmast wdrożyć odpowedne leczene zakażena rozważyć zakończene terap. Zmany w narządze wzroku Podczas leczena produktem Pegasys donoszono w rzadkch przypadkach o retnopat, w tym o krwotokach do satkówk, kłębków waty, obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, neuropat nerwu wzrokowego oraz nedrożnośc tętncy lub żyły satkówk, które mogą prowadzć do utraty wdzena. Przed rozpoczęcem leczena wszyscy chorzy pownn meć wykonane badane okulstyczne. Każdy chory zgłaszający osłabene lub utratę wzroku mus meć przeprowadzone właścwe pełne badane okulstyczne. W trakce terap produktem Pegasys chorzy dorośl oraz dzec młodzeż ze stwerdzonym wcześnej zaburzenam wzroku (np. chorzy z retnopatą cukrzycową lub nadcśnenową), pownn meć wykonywane okresowo badane okulstyczne. Leczene produktem Pegasys pownno zostać przerwane w przypadkach naslena sę lub wystąpena nowych zaburzeń wzroku. Zmany w płucach Podczas leczena produktem Pegasys obserwowano objawy płucne, take jak duszność, nacek w tkance płucnej, zapalene płuc śródmąższowe zapalene pęcherzyków płucnych. Leczene należy przerwać w przypadku utrzymujących sę naceków w tkance płucnej, naceków o nejasnym pochodzenu lub zaburzonej czynnośc płuc. Zmany skórne Leczene nterferonam alfa może wązać sę z zaostrzenem przebegu lub ujawnenem sę łuszczycy lub sarkodozy. U chorych z łuszczycą Pegasys stosować należy ostrożne; w przypadku wystąpena lub naslena sę objawów łuszczycy rozważyć należy przerwane terap. Przeszczep narządów Ne określono bezpeczeństwa skutecznośc stosowana produktu Pegasys z rybawryną u pacjentów z przeszczeponą wątrobą nnym narządam. Podczas leczena produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną zgłaszano odrzucena przeszczepów wątroby nerek. Współstnene zakażena HCV HIV Należy zapoznać sę z odpowednm Charakterystykam Produktu Lecznczego leków przecwretrowrusowych, które są stosowane jednocześne z nterferonem /lub rybawryną, w szczególnośc z dzałanam nepożądanym objawam toksycznośc dla każdego produktu ewentualną możlwoścą naslena toksycznośc ze strony produktu Pegasys stosowanego w monoterap lub skojarzenu z rybawryną. W badanu NR 15961, u pacjentów stosujących jednocześne stawudynę nterferon z lub bez rybawryny, częstość występowana zapalena trzustk /lub kwascy mleczanowej wynosła 3 % (12/398). U chorych ze współstnejącym zakażenem HIV, u których stosuje sę ntensywne leczene antyretrowrusowe (HAART - Hghly Actve Ant-Retrovral Therapy), może wystąpć zwększone ryzyko rozwoju kwascy mleczanowej. Dlatego też w tej grupe chorych, w przypadku wprowadzana terap produktem Pegasys rybawryną, należy zachować szczególną ostrożność (patrz Charakterystyka Produktu Lecznczego dla rybawryny). Chorzy z zakażenem HIV zaawansowaną marskoścą wątroby, u których stosuje sę jednocześne HAART oraz rybawrynę w skojarzenu z nterferonem, w tym z produktem Pegasys, mają także zwększone ryzyko rozwoju newyrównanej newydolnośc wątroby zgonu. Wartośc wyjścowe u 89

pacjentów ze współstnejącym zakażenem, które mogą być zwązane z dekompensacją czynnośc wątroby obejmują: podwyższony pozom blrubny, obnżone stężene hemoglobny, zwększoną aktywność fosfatazy zasadowej lub zmnejszene lczby płytek krw oraz leczene dydanozyną (ddi). Jednoczesne podawane rybawryny zydowudyny ne jest zalecane ze względu na zwększone ryzyko rozwoju nedokrwstośc (patrz punkt 4.5). Podczas leczena, u pacjentów, u których występuje zakażene HIV HCV, należy prowadzć ścsłą obserwację objawów podmotowych przedmotowych dekompensacj czynnośc wątroby (w tym obrzęków, encefalopat, krwawena z żylaków przełyku, zaburzeń czynnośc syntetyzująch wątroby; np. skala Chld-Pugh ocenana na 7 lub węcej). Na ocenę w skal Chld-Pugh mogą wpływać czynnk zwązane z leczenem (hperblrubnema pośredna, zmnejszene stężena albumn) oraz nekoneczne zwązane z dekompensacją czynnośc wątroby. Leczene produktem Pegasys należy natychmast przerwać u pacjentów z dekompensacją czynnośc wątroby. U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV dostępne są tylko ogranczone dane dotyczące skutecznośc bezpeczeństwa u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4 ponżej 200 komórek/µl. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku leczena pacjentów z małą lczbą lmfocytów CD4. Zaburzena zębów okołozębowe U pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w skojarzenu z rybawryną obserwowano zaburzena zębów okołozębowe, które mogą prowadzć do wypadana zębów. Ponadto występująca suchość błony śluzowej jamy ustnej może meć szkodlwy wpływ na zęby oraz błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałego skojarzonego leczena produktem Pegasys oraz rybawryną. Pacjenc pownn dokładne myć zęby dwa razy dzenne regularne kontrolować stan uzębena u dentysty. Ponadto, u nektórych pacjentów mogą występować wymoty. W przypadku wystąpena takej reakcj należy poradzć pacjentom, aby dokładne płukal jamę ustną po zwymotowanu. Zastosowane pegnterferonu jako długookresowej monoterap podtrzymującej (nezarejestrowane zastosowane) W randomzowanym, kontrolowanym badanu (HALT-C) przeprowadzonym w USA na grupe pacjentów z HCV neodpowadających na leczene z różnym stopnem zwłóknena wątroby, w czase 3,5-letnej terap produktem Pegasys w dawce 90 mkrogramów podawanym raz na tydzeń w monoterap ne obserwowano stotnego zmnejszena odsetka zwłókneń lub zwązanych z tym klnczne stotnych wydarzeń. Substancja pomocncza Produkt Pegasys zawera w swom składze alkohol benzylowy. Ne może być podawany wcześnakom noworodkom. U nemowląt oraz dzec do 3 roku życa może on wywołać reakcję toksycznośc lub anaflaktyczną. 4.5 Interakcje z nnym produktam lecznczym nne rodzaje nterakcj Badana dotyczące nterakcj z nnym lekam zostały przeprowadzone tylko u osób dorosłych U zdrowych mężczyzn stosowane produktu Pegasys w dawce 180 mkrogramów 1 raz w tygodnu przez 4 tygodne ne powodowało jakegokolwek wpływu na właścwośc farmakoknetyczne mefenytony, dapsonu, debryzochny tolbutamdu, co sugeruje, że Pegasys w warunkach n vvo ne wpływa na czynność zoenzymów 3A4, 2C9, 2C19 2D6 cytochromu P 450. W tym samym badanu obserwowano zwększene o 25 % wartośc AUC dla teoflny, będącej wskaźnkem aktywnośc zoenzymu 1A2 cytochromu P450, co wykazuje, że Pegasys jest nhbtorem właśne tego zoenzymu. U chorych otrzymujących jednocześne Pegasys teoflnę należy montorować stężene teoflny w surowcy krw odpowedno modyfkować jej dawkę. Interakcje pomędzy teoflną produktem Pegasys przejawać sę mogą najslnej po upływe ponad 4 tygodn leczena. 90

Pacjenc zakażen wyłączne wrusem HCV pacjenc zakażen wyłączne wrusem HBV W badanu farmakoknetycznym u 24 pacjentów zakażonych HCV, którzy otrzymywal jednoczasowo leczene podtrzymujące metadonem (medana dawk 95 mg; od 30 mg do 150 mg) oraz produkt Pegasys podskórne w dawce 180 mcg jeden raz w tygodnu przez 4 tygodne, średne stężena metadonu były od 10 do 15 % wyższe w porównanu z wartoścą na początku leczena. Znaczene klnczne tego zjawska ne jest znane, nemnej jednak pacjenc pownn być obserwowan pod kątem wystąpena objawów toksycznośc metadonu. Szczególne u pacjentów otrzymujących wysoke dawk metadonu należy rozważyć ryzyko wydłużena odstępu QTc. Rybawryna, hamując aktywność dehydrogenazy monofosforanu nozyny, może wpływać na metabolzm azatopryny, prawdopodobne prowadząc do nagromadzena monofosforanu 6- metylotonozyny (6-MTIMP), który wąże sę z wystąpenem melotoksycznośc u pacjentów leczonych azatopryną. Należy unkać stosowana pegnterferonu alfa-2a rybawryny jednocześne z azatopryną. W przypadkach, gdze korzyśc z podawana rybawryny jednocześne z azatopryną uzasadnają potencjalne ryzyko, zaleca sę ścsłą hematologczną kontrolę podczas jednoczesnego stosowana azatporyny, aby rozpoznać objawy melotoksycznośc, kedy będze koneczne zakończene leczena tym produktam lecznczym (patrz punkt 4.4). Wynk analzy parametrów farmakoknetycznych oznaczanych w trakce głównych badań III fazy ne wykazały nterakcj pomędzy produktem Pegasys lamwudyną u pacjentów zakażonych wrusem HBV oraz produktem Pegasys rybawryną u pacjentów zakażonych wrusem HCV. W badanu klncznym dotyczącym terap skojarzonej telbwudyną w dawce 600 mg na dobę z pegylowanym nterferonem alfa-2a w dawce 180 mkrogramów, podawanym w leczenu HBV podskórne raz na tydzeń, wykazano, ż ta skojarzona terapa zwązana jest ze zwększonym ryzykem powstana neuropat obwodowej. Mechanzm tych zjawsk ne jest znany; zatem leczene skojarzonene telbwudyny z nnym nterferonam (pegylowanym lub klasycznym) może wązać sę ze zwększonym ryzykem. Ponadto korzyśc z terap skojarzonej telbwudyny z nterferonem alfa (pegylowanym lub klasycznym) obecne ne są ustalone. Zatem, leczene skojarzone produktem Pegasys z telbwudyną jest przecwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV U 47 pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, którzy ukończyl trwające 12 tygodn badane farmakoknetyczne mające na celu ocenę wpływu rybawryny na procesy fosforyzacj wewnątrzkomórkowej nektórych nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (lamwudyny zydowudyny lub stawudyny), ne obserwowano oznak nterakcj mędzylekowych. Aczkolwek, z powodu dużej różnorodnośc, przedzał ufnośc był szerok. Jednoczesne podawane nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (NRTIs) ne wydaje sę wpływać na ekspozycję osoczową rybawryny. Jednoczesne podawane rybawryny dydanozyny ne jest zalecane. Podczas jednoczesnego podawana rybawryny dydanozyny w warunkach n vtro, zwększa sę ekspozycja na dydanozynę lub jej aktywny metabolt (5-trójfosforan ddeoksyadenozyny). Donoszono o przypadkach newydolnośc wątroby zakończonych zgonem, jak równeż obwodowej neuropat, zapalenu trzustk objawowej kwascy mleczanowej podczas stosowana rybawryny. Podczas stosowana zydowudyny jako częśc schematu leczena stosowanego w terap HIV, zgłaszano naslene nedokrwstośc spowodowanej stosowanem rybawryny, pommo że dokładny mechanzm pozostaje do wyjaśnena. Równoczesne stosowane rybawryny zydowudyny ne jest zalecane z powodu zwększonego ryzyka nedokrwstośc (patrz punkt 4.4). Wskazana jest rozwaga w przypadku zastępowana zydowudyny w schemace leczena przecwretrowrusowego, jeśl już został ustalony. Jest to szczególne ważne u pacjentów z nedokrwstoścą, wywołaną przez stosowane zydowudyny, w wywadze. 91

4.6 Wpływ na płodność, cążę laktację Cąża Ne ma lub występuje ogranczona lczba danych klncznych dotyczących stosowana pegnterferonu alfa-2a u kobet w cąży. Badana przeprowadzone z nterferonem alfa-2a na zwerzętach ne wykazały jego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3), lecz potencjalne ryzyko u ludz ne jest znane. Produkt Pegasys można stosować w cąży tylko wtedy, kedy potencjalne korzyśc przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmene persą Ne wadomo, czy pegnterferon alfa-2a lub jego metabolty przenkają do mleka kobecego. Ze względu na mogące potencjalne wystąpć reakcje nepożądane u dzec karmonych persą, przed rozpoczęcem leczena należy zaprzestać karmena persą. Płodność Ne ma wystarczających danych dotyczących wpływu pegnterferonu alfa-2a na płodność u kobet. Odnotowano do tej pory wydłużene cyklu menstruacyjnego po stosowanu pegnterferonu alfa-2a u samc małp (patrz punkt 5.3) Stosowane z rybawryną Wykazano stotne dzałane teratogenne (lub) embrotoksyczne u zwerząt poddanych dzałanu rybawryny. Rybawryna jest przecwwskazana u kobet w cąży. W celu unknęca cąży u kobet lub partnerek mężczyzn leczonych produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną, należy podjąć wszelke środk ostrożnośc. Pacjentk mogące potencjalne zajść w cążę muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczena przez 4 mesące po jego zakończenu. Pacjenc lub ch partnerk muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczena przez 7 mesęcy po jego zakończenu. Należy zapoznać sę z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla rybawryny. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzena pojazdów obsługwana maszyn Pegasys wywera newelk lub umarkowany wpływ na zdolność prowadzena pojazdów obsługwana maszyn. Chorzy, u których wystąpą zawroty głowy, dezorentacja, senność lub zmęczene muszą być ostrzeżen, że ne pownn prowadzć pojazdów obsługwać urządzeń mechancznych. 4.8 Dzałana nepożądane Podsumowane proflu bezpeczeństwa Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Częstość naslene najczęścej zgłaszanych objawów nepożądanych w przypadku produktu Pegasys jest podobna do występujących w przypadku nterferonu alfa-2a (patrz Tabela 9). Najczęścej zgłaszane objawy nepożądane zwązane z produktem Pegasys 180 mkrogramów mały w wększośc przypadków naslene łagodne do umarkowanego ne wymagały modyfkacj dawk lub przerwana terap. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B W badanach klncznych obejmujących 48 tygodn leczena 24 tygodne obserwacj parametry bezpeczeństwa stosowana produktu Pegasys u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B były podobne do stwerdzanych u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C. Z wyjątkem gorączk, częstość występowana wększośc zgłaszanych reakcj nepożądanych była zauważalne mnejsza u pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B leczonych 92

produktem Pegasys w monoterap w porównanu do pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C leczonych produktem Pegasys w monoterap (patrz Tabela 9). Zdarzena nepożądane wystąpły u 88 % chorych leczonych produktem Pegasys wobec 53 % pacjentów w grupe porównawczej leczonej lamwudyną, przy czym cężke zdarzena nepożądane wystąpły w trakce badań u 6 % osób leczonych produktem Pegasys 4 % osób leczonych lamwudyną. Zdarzena nepożądane lub neprawdłowe wartośc wynków laboratoryjnych doprowadzły do przerwana leczena u 5 % pacjentów leczonych produktem Pegasys, podczas gdy mnej nż 1 % wycofało sę z leczena lamwudyną tych samych powodów. Częstość wycofana sę z próby pacjentów z marskoścą wątroby była podobna do stwerdzanej w populacj ogólnej w każdej z leczonych grup. Przewlekłe zapalene wątroby typu C u pacjentów neodpowadających na wcześnejsze leczene Ogólne profl bezpeczeństwa dla produktu Pegasys w terap skojarzonej z rybawryną u pacjentów neodpowadających na leczene był podobny do proflu u pacjentów wcześnej neleczonych. W badanach klncznych u pacjentów neodpowadających na leczene pegylowanym nterferonem alfa 2b z rybawryną, w których ekspozycja pacjentów na leczene trwała 48 lub 72 tygodne, częstość przerwań terap z powodu dzałań nepożądanych lub neprawdłowośc laboratoryjnych w czase leczena produktem Pegasys rybawryną wynosła odpowedno 6 % 7 %, w ramenu otrzymującym 48 tygodnowe leczene, oraz 12 % 13 % w ramenu z 72 tygodnowym leczenem. Podobne u pacjentów z marskoścą lub w stadum przed marskoścą częstość przerwań w trakce leczena produktem Pegasys z rybawryną była wyższa w ramonach z leczenem trwającym 72 tygodne (13 % 15 %) nż w trakce leczena trwającego 48 tygodn (6 % 6 %). Pacjenc, którzy przerwal wcześnejszą terapę pegylowanym nterferonem alfa 2b z rybawryną z powodu toksycznego wpływu na układ krwotwórczy byl wyłączen z rekrutacj do badana. W nnym badanu klncznym, u pacjentów neodpowadających na leczene z zaawansowanym włóknenem lub marskoścą (wskaźnk Ishak od 3 do 6) wyjścową lczbą płytek krw o wartośc 50 000/mm 3 byl leczen przez 48 tygodn. Neprawdłowośc hematologcznych badań labolatoryjnych obserwowane podczas perwszych 20 tygodn obejmowały nedokrwstość (26 % pacjentów z pozomem hemoglobny <10 g/dl), neutropenę (30 % pacjentów z lczbą neutrofl <750/mm 3 ) trombocytopenę (13 % z lczbą płytek <50 000/mm 3 ) (patrz punkt 4.4). Współstnejące zakażene HIV-HCV U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, profl klnczny dzałań nepożądanych produktu Pegasys stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną, był podobny do obserwowanego u pacjentów z mononfekcją HCV. U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, u których stosuje sę leczene skojarzone produktem Pegasys rybawryną, zgłaszano następujące dzałana nepożądane występujące z częstoścą 1 % 2 %: zwększene stężena kwasu mlekowego/kwasca mleczanowa, grypa, zapalene płuc, chwejność emocjonalna, apata, szum uszny, ból krtanowo-gardłowy, zapalene czerwen warg, nabyta lpodystrofa chromatura. Leczene produktem Pegasys było zwązane ze zmnejszenem całkowtej lczby lmfocytów CD4+ w okrese perwszych 4 tygodn bez zmnejszena odsetka lmfocytów CD4+. Efekt ten był odwracalny ustępował po redukcj dawk lub zaprzestanu terap. Stosowane produktu Pegasys ne mało negatywnego wpływu na wartośc kontrolne HIV RNA podczas leczena lub w okrese obserwacj po zakończenu leczena. Ogranczone dane są dostępne u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4+ < 200 µl. Tabela uwzględnająca dzałana nepożądane produktu Tabela 9 stanow podsumowane dzałań nepożądanych zgłaszanych podczas leczena pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B lub C produktem Pegasys w monoterap oraz podczas leczena skojarzonego produktem Pegasys z rybawryną u pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C. Dzałana nepożądane produktu opsane w badanach klncznych przedstawone zostały w tabel zgodne z częstoścą występowana: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do < 1/10), nezbyt często ( 1/1000 do < 1/100), rzadko ( 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W przypadkach zgłaszanych spontanczne podczas badań po wprowadzenu do obrotu, częstość występowana danego objawu jest neznana (ne może być 93

oszacowana na podstawe dostępnych danych). W każdej z grup objawów o odrębnej częstośc występowana, poszczególne dzałana nepożądane przedstawone są według malejącej rang powkłań. Tabela 9. Objawy nepożądane zgłaszane podczas monoterap produktem Pegasys osób zakażonych wrusem HBV lub HCV lub w terap skojarzonej z rybawryną pacjentów zakażonych wrusem HCV w badanch klncznych oraz po wprowadzenu produktu do obrotu. Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Zakażena zarażena pasożytncze Nowotwory łagodne złoślwe Zaburzena krw układu chłonnego Zaburzena układu mmunologcznego Zaburzena endokrynologczne Zaburzena metabolzmu odżywana Zaburzena psychczne anoreksja depresja*, nepokój, bezsenność* zapalene oskrzel, zakażene górnych dróg oddechowych, zakażene drożdżakowe jamy ustnej, opryszczka, zakażena o etolog grzybczej, wrusowej bakteryjnej małopłytkowość, nedokrwstość, uogólnone powększene węzłów chłonnych nedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy agresja, zmany nastroju, zaburzena emocjonalne, nerwowość, zmnejszene popędu płcowego zapalene płuc, zakażene skóry nowotwór wątroby sarkodoza, zapalene tarczycy cukrzyca odwodnene myśl samobójcze, omamy zapalene wserdza, zapalene ucha zewnętrznego, pancytopena anaflaksja, toczeń rumenowaty układowy, reumatodalne zapalene stawów cukrzycowa kwasca ketonowa samobójstwa, zaburzena psychotyczne nedokrwstość aplastyczna samostna lub zakrzepowa plamca małopłytkowa posocznca wybórcza aplazja układu czerwonokrwnkowego odrzucene przeszczepu wątroby nerek, choroba Vogt- Koyanag- Harada stan manakalny, zaburzena dwubegunowe, myśl mordercze 94

Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Zaburzena układu nerwowego Zaburzena oka Zaburzena ucha błędnka Zaburzena serca Zaburzena naczynowe ból głowy, zawroty*, zaburzena koncentracj Zaburzena duszność, układu kaszel oddechowego, klatk persowej śródpersa omdlena, mgrena, zaburzena pamęc, osłabene, nedoczulca, przeczulca dotykowa, parestezje, drżene, zaburzena smaku, koszmary nocne, senność Newyraźne wdzene, ból oczu, zapalene oczu, zeskórnene spojówek zawroty głowy, ból uszu tachykarda, obrzęk obwodowe, kołatana serca nagłe zaczerwenene duszność wysłkowa, krwawene z nosa, zapalene nosogardzel, przekrwene zatok, przekrwene śluzówk nosa, neżyt nosa, ból gardła neuropata obwodowa krwotok do satkówk utrata słuchu śpączka, drgawk, porażene nerwu twarzowego neuropata nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zaburzena naczynowe satkówk, retnopata, owrzodzene rogówk zawał męśna sercowego, zastonowa newydolność serca, kadomopata, dławca, zaburzena rytmu, mgotane przedsonków, zapalene oserdza, częstoskurcz nadkomorowy, nadcśnene krwotok mózgowy, zapalene naczyń sapane śródmąższowe zapalene płuc z zejścem śmertelnym, zator tętncy płucnej utrata wdzena, nedokrwene mózgu surowcze odwarstwene satkówk obwodowe nedokrwene tętncze nadcśnene płucne 95

Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Zaburzena żołądka jelt Zaburzena wątroby dróg żółcowych Zaburzena skóry tkank podskórnej begunka*, nudnośc*, ból brzucha* łysene, zapalene skóry, śwąd skóry, suchość skóry Zaburzena bóle męśn, męśnowoszkeletowe bóle stawów tkank łącznej Zaburzena nerek dróg moczowych Zaburzena układu rozrodczego pers Zaburzena ogólne stany w mejscu podana gorączka, dreszcze*, ból*, osłabene, zmęczene, reakcje w mejscu wstrzyknęca*, drażlwość* wymoty, nestrawność, utrudnene połykana, owrzodzene jamy ustnej, krwawena z dząseł, zapalene języka, zapalene jamy ustnej, wzdęca z oddawanem watrów, suchość błony śluzowej jamy ustnej łuszczyca, pokrzywka, wyprysk, wysypka, wzmożone pocene sę, zmany skórne, nadwrażlwość na śwatło, nocne poty ból pleców, zapalene stawów, osłabene sły męśnowej, bóle kośc, ból karku, bóle męśnowoszkeletowe, skurcze męśn mpotencja ból w klatce persowej, objawy grypopodobne, złe samopoczuce, letarg, uderzena gorąca, wzmożone pragnene krwawena z przewodu pokarmoweg o zaburzena czynnośc wątroby wrzód trawenny, zapalene trzustk newydolność wątroby, zapalene dróg żółcowych, stłuszczene wątroby zapalene męśn newydolność nerek zespół Stevens- Johnsona, toksyczna nekrolza naskórka, obrzęk naczynorucho wy, rumeń welopostaco wy nedokrwenne zapalene jelt, pgmentacja języka rabdomolza 96

Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Badana dagnostyczn e Urazy, zatruca powkłana zwązane z zmnejszene masy cała 97 przedawkowane leku podanem * Te reakcje nepożądane występowały często ( 1/100 do < 1/10) u pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B leczonych produktem Pegasys w monoterap. Oznaczene grupy produktów zawerających nterferon, patrz punkt Tętncze nadcśnene płucne. Opsy wybranych dzałań nepożądanych Tętncze nadcśnene płucne W zwązku ze stosowanem produktów zawerających nterferon alfa zgłaszano przypadk tętnczego nadcśnena płucnego (ang. pulmonary arteral hypertenson, PAH), w szczególnośc u pacjentów z czynnkam ryzyka wystąpena PAH (takm jak nadcśnene wrotne, zakażene wrusem HIV, marskość wątroby). Zdarzena zgłaszano w różnych punktach czasowych, zazwyczaj klka mesęcy po rozpoczęcu leczena nterferonem alfa. Wynk badań laboratoryjnych Leczene produktem Pegasys wązało sę z odchylenam w wynkach badań laboratoryjnych. Obserwowano zwększene aktywnośc AlAT, podwyższene stężena blrubny, zaburzena elektroltowe (hpokalemę, hpokalcemę, hpofosfatemę), hperglkemę, hpoglkemę zwększene stężena trójglcerydów (patrz punkt 4.4). Do 2 % chorych leczonych produktem Pegasys, zarówno w monoterap, jak terap skojarzonej z rybawryną, wymagało modyfkacj dawk lub odstawena leku z powodu zwększena aktywnośc AlAT. Leczene produktem Pegasys było zwązane ze zmnejszenem wartośc parametrów hematologcznych (leukopena, neutropena, lmfopena, trombocytopena zmnejszene stężena hemoglobny), które zazwyczaj ulegały poprawe po modyfkacj dawk powracały do wartośc sprzed leczena po 4 8 tygodnach po zakończenu terap (patrz punkty 4.2 4.4). Umarkowana (ANC w zakrese 0,749 0,5 x 10 9 /l) oraz cężka (ANC: < 0,5 x 10 9 /l) neutropena wystąpły odpowedno u 24 % (216/887) 5 % (41/887) chorych, u których stosowano 48- tygodnowe leczene skojarzone produktem Pegasys (180 mkrogramów) z rybawryną (1000 lub 1200 mlgramów). Przecwcała przecwnterferonowe Do wytworzena neutralzujących przecwcał przecwnterferonowych dochodzło u 1 5 % chorych leczonych produktem Pegasys. Podobne jak w przypadku nnych nterferonów, wększą częstość występowana tego powkłana obserwowano u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B. Jednak ne stwerdzono korelacj pomędzy obecnoścą przecwcał brakem reakcj na leczene w żadnej z omawanych chorób. Czynność tarczycy Leczene produktem Pegasys wązało sę z klnczne stotnym odchylenam w wynkach badań czynnośc tarczycy, co wymagało podjęca odpowednego leczena (patrz punkt 4.4). Częstość występowana tych zaburzeń wynosła 4,9 % w grupe chorych, u których stosowano leczene skojarzone produktem Pegasys rybawryną (badane NV15801) była podobna do obserwowanej w przypadku leczena nnym nterferonam. Wynk badań laboratoryjnych u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Chocaż objawy hematologczne, take jak neutropena, trombocytopena nedokrwstość występowały częścej u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, wększość z nch

można było opanować poprzez modyfkację dawkowana lub stosowane czynnków wzrostowych, rzadko trzeba było przedwcześne zakończyć leczene. Obserwowano zmnejszene ANC ponżej 500 kom/mm 3 u 13 % pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w monoterap oraz u 11 % otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Zmnejszene lczby płytek krw ponżej 50 000/mm 3 obserwowano u 10 % pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w monoterap oraz 8 % otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Nedokrwstość (stężene hemoglobny < 10 g/dl) obserwowano u, odpowedno, 7 14 % pacjentów. Dzec młodzeż Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C W badanu klncznym obejmującym 114 dzec młodzeży (w weku od 5 do 17 lat) leczonych produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną (patrz punkt 5.1) koneczne były modyfkacje dawk u około jednej trzecej pacjentów, najczęścej z powodu neutropen nedokrwstośc. Zasadnczo parametry bezpeczeństwa obserwowane u dzec młodzeży były podobne do obserwowanych u dorosłych. W badanu pedatrycznym najczęstszym dzałanam nepożądanym u pacjentów poddawanych leczenu skojarzonemu przez maksymalne 48 tygodn produktem Pegasys rybawryną były: objawy grypopodobne (91%),bóle głowy (64%), zaburzena żołądkowo-jeltowe (56%) odczyn w mejscu wstrzyknęca (45%). Pełną lstę dzałań nepożądanych zgłoszonych w tej badanej grupe (n=55) przedstawono w Tabel 10. Sedmu pacjentów poddawanych skojarzonemu leczenu produktem Pegasys rybawryną przez 48 tygodn przerwało terapę ze względów bezpeczeństwa (depresja, neprawdłowe wynk oceny psychatrycznej, przemjająca ślepota, wysęk do satkówk, hperglkema, cukrzyca typu 1 nedokrwstość). Wększość dzałań nepożądanych zgłoszonych w trakce badana mało naslene łagodne lub umarkowane. Cężke dzałana nepożądane opsano u 2 pacjentów w grupe poddawanej leczenu skojarzonemu produktem Pegasys rybawryną (hperglkema cholecystektoma). 98

Tabela 10: Dzałana nepożądane zgłaszane podczas leczena produktem Pegasys rybawryną dzec młodzeży zakażonych wrusem HCV w badanu NV17424 Układ, narząd Zakażena zarażena pasożytncze Zaburzena krw układu chłonnego Zaburzena metabolzmu odżywana Bardzo często Często mononukleoza zakaźna, pacorkowcowe zapalene gardła, grypa,, wrusowe zapalene żołądka jelt, kandydoza, zapalene żołądka jelt, ropeń okołozębowy jęczmeń, nfekcja układu moczowego, zapalene nosa gardła, nedokrwstość zmnejszone łaknene hperglkema, cukrzyca typu 1 Zaburzena psychczne bezsenność depresja, nepokój, omamy, zaburzena behaworalne, agresja, złość, defcyt uwag z nadpobudlwoścą ruchową Zaburzena układu nerwowego ból głowy zawroty głowy, zaburzena uwag, mgrena Zaburzena oka Zaburzena ucha błędnka Zaburzena układu oddechowego, klatk persowej śródpersa przemjająca utrata wzroku, wysęk w satkówce, zaburzena wzroku podrażnene oczu, ból oczu, śwąd oczu, ból ucha dusznośc, krwawene z nosa gardła, Zaburzena żołądka jelt zaburzena żołądka jelt ból nadbrzusza, zapalene jamy ustnej, nudnośc, aftowe zapalene jamy ustnej,, zaburzena w obrębe jamy ustnej, Zaburzena skóry tkank podskórnej Zaburzena męśnowo-szkeletowe tkank łącznej Zaburzena nerek dróg moczowych Zaburzena układu rozrodczego pers Zaburzena ogólne stany w mejscu podana wysypka, śwąd, łysene bóle męśnowo-szkeletowe objawy grypopodobne, reakcja w mejscu wstrzyknęca, rozdrażnene, zmęczene, opuchnęta twarz, wysypka polekowa, ból pleców, ból kończyn, dysura, netrzymane moczu, zaburzena układu moczowego wydzelna z pochwy gorączka, krwak w mejscu wkłuca do naczyna krwonośnego, ból Badana dagnostyczne Procedury medyczne chrurgczne Uwarunkowana społeczne zaburzena psychczne ekstrakcja zęba, cholecystektoma kłopoty z nauką U dzec młodzeży obserwowano zahamowane wzrostu (patrz punkt 4.4). U dzec młodzeży przyjmujących Pegasys w skojarzenu z rybawryną po 48 tygodnach leczena występowało opóźnene przyrostu masy cała wzrostu względem wartośc wyjścowych. Percentyle masy cała 99

wzrostu odpowedne do weku populacj normatywnej ulegały zmnejszenu podczas leczena. Po upływe 2-letnego okresu obserwacj po zakończenu leczena u wększośc pacjentów nastąpł powrót do wyjścowych normatywnych percentyl przyrostu masy cała wzrostu (średn percentyl dla masy cała wynosł 64% na początku leczena 60% po upływe 2 lat od zakończena leczena; średn percentyl dla wzrostu wynosł 54% na początku leczena 56% po upływe 2 lat od zakończena leczena). Po zakończenu leczena, u 43% pacjentów wystąpło zmnejszene percentyla masy cała o przynajmnej 15 percentyl, a u 25% (13 z 53) pacjentów wystąpło zmnejszene percentyla wzrostu o przynajmnej 15 percentyl względem wartośc normatywnych. Po upływe 2 lat od zakończena leczena, u 16% (6 z 38) pacjentów wcąż obserwowano zmnejszene percentyla masy cała, a u 11% (4 z 38%) pacjentów zmnejszene percentyla wzrostu o przynajmnej 15 percentyl. Pęćdzesąt pęć % (21 z 38) pacjentów włączono do długotermnowej obserwacj, trwającej do 6 lat po zakończenu terap. Wykazano, że powrót do wyjścowych wartośc wzrostu utrzymywał sę w okrese od 2 do 6 lat po zakończenu leczena. Wśród klku pacjentów, których wzrost 2 lata po zakończenu terap znajdował sę 15 percentyl ponżej wartośc wyjścowych obserwowano powrót do wyjścowych wartośc wzrostu w percentylach w cągu 6 lat od zakończena leczena lub zdentyfkowano nne, ne zwazane z leczenem czynnk zaburzające wzrost. Podsumowując, długotermnowe obserwacje wskazują, że leczene produktem Pegasys najprawdopodobnej ne jest zwązane z trwałym zahamowanem wzrostu u dzec. Dostępne dane ne są wystarczające do wycągnęca wnosku, że zahamowane wzrostu, zwazane z leczenem produktem Pegasys, jest zawsze odwracalne. Wynk badań laboratoryjnych Zmnejszene stężena hemoglobny, lczby granulocytów obojętnochłonnych lczby płytek krw może wymagać zmnejszena dawk lub ostatecznego przerwana leczena (patrz Tabele 3 7). Wększość neprawdłowych wynków badań laboratoryjnych odnotowanych w trakce badana klncznego powrócło do pozomu wyjścowego wkrótce po przerwanu leczena. Zgłaszane podejrzewanych dzałań nepożądanych Po dopuszczenu produktu lecznczego do obrotu stotne jest zgłaszane podejrzewanych dzałań nepożądanych. Umożlwa to neprzerwane montorowane stosunku korzyśc do ryzyka stosowana produktu lecznczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego pownny zgłaszać wszelke podejrzewane dzałana nepożądane za pośrednctwem krajowego systemu zgłaszana. Departament Montorowana Nepożądanych Dzałań Produktów Lecznczych Urzędu Rejestracj Produktów Lecznczych, Wyrobów Medycznych Produktów Bobójczych Al. Jerozolmske 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mal: ndl@urpl.gov.pl 4.9 Przedawkowane Podczas leczena produktem Pegasys opsano przypadk przedawkowana leku po podanu dwóch dawek przez dwa kolejne dn (zamast po przerwe tygodnowej) oraz podawana dawek codzenne przez tydzeń (łączne dawk 1260 mkrogramów w cągu tygodna). U żadnego chorego, u którego doszło do przedawkowana leku, ne wystąpły neoczekwane, poważne lub unemożlwające dalsze leczene zdarzena nepożądane. Dawk do 540 mkrogramów na tydzeń podawano w próbach klncznych leczena raka nerk, a dawk do 630 mkrogramów na tydzeń w przewlekłych bałaczkach szpkowych. Obserwowanym objawam toksycznośc ogranczającym dawkowane były: zmęczene, zwększona aktywność enzymów wątrobowych, neutropena małopłytkowość objawy charakterystyczne dla terap nterferonem. 100

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właścwośc farmakodynamczne Grupa farmakoterapeutyczna: mmunostymulanty, nterferony, kod ATC: L03A B11 Mechanzm dzałana Pegylowana postać nterferonu alfa-2a (Pegasys) powstaje w wynku sprzężena cząsteczk nterferonu alfa-2a z cząsteczką PEG (bs-monometoksyglkolu poletylenowego). Produkt Pegasys wykazuje w warunkach n vtro dzałane przecwwrusowe antyprolferacyjne typowe dla nterferonu alfa-2a. Interferon alfa-2a jest sprzężony z bs-monometoksyglkolem poletylenowym w sposób polegający na kowalencyjnym podstawenu jednego mola polmeru/mol bałka. Średna masa cząsteczkowa wynos około 60 000, z czego cząsteczka bałkowa stanow w przyblżenu 20 000. Efekty farmakodynamczne U chorych na przewlekłe zapalene wątroby typu C odpowadających na leczene produktem Pegasys w dawce 180 mkrogramów do zmnejszena mana HCV RNA dochodz w dwóch fazach. W faze perwszej mano to zmnejsza sę w cągu 24 do 36 godzn od podana perwszej dawk produktu Pegasys. W drugej faze (w kolejnych 4 do 16 tygodnach) do zmnejszena mana dochodz u tych chorych, którzy ostateczne osągają trwałą odpowedź wrusologczną. Rybawryna w leczenu skojarzonym z pegylowanym nterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa ne wywera znaczącego wpływu na knetykę wrusa w cągu perwszych 4-6 tygodn. Skuteczność klnczna profl bezpeczeństwa Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B Do wszystkch badań klncznych kwalfkowano pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B, u których występowała aktywna replkacja wrusowa stwerdzana na podstawe obecnośc DNA HBV, podwyższonej aktywnośc AlAT oraz wynku bopsj wątroby wskazującego na przewlekłe zapalene tego narządu. Do badana WV16240 kwalfkowano pacjentów z dodatnm wynkem oznaczena antygenu HBeAg, natomast do badana WV16241 pacjentów z ujemnym wynkem oznaczena antygenu HBeAg dodatnm wynkem oznaczena przecwcała anty-hbe. W obu badanach leczene było prowadzone przez 48 tygodn, po czym następował 24-tygodnowy okres obserwacj bez leczena. W obu badanach porównywano produkt Pegasys w skojarzenu z placebo z produktem Pegasys w skojarzenu z lamwudyną oraz z lamwudyną w monoterap. Do tych badań klncznych ne włączano chorych ze współwystępującym zakażenem wrusam HBV/ HIV. Odsetk odpowedz pod konec okresu obserwacj obu badań przedstawono w Tabel 11. W badanu WV 16240 perwotnym punktem końcowym oceny skutecznośc była serokonwersja HBeAg HBV- DNA ponżej 10 5 kop/ml. W badanu WV 16241 perwotnym punktem końcowym oceny skutecznośc była normalzacja aktywnośc AlAT HBV-DNA ponżej 2 x 10 4 kop/ml. DNA HBV oznaczano przy użycu testu COBAS AMPLICOR HBV MONITOR (granca wykrywalnośc: 200 kop/ml). Ogółem, u 283 pacjentów ze 1351 (21 %) występowało zaawansowane włóknene lub marskość, u 85 ze 1351 (6 %) marskość. Ne wykazano różnc w odpowedz pomędzy tą grupą a pacjentam bez zaawansowanego włóknena lub marskośc. 101

Tabela 11: Odpowedź serologczna, wrusologczna bochemczna u chorych na wrusowe zapalene wątroby typu B Z obecnoścą antygenu HBeAg Bez antygenu HBeAg/z obecnoścą Badane WV16240 przecwcała anty-hbe Parametr odpowedz Serokonwer -sja HBeAg Badane WV16241 Pegasys 180 μg placebo (N=271) Pegasys 180 μg lamwudyna 100 mg (N=271) Lamwudyna 100 mg (N=272) Pegasys 180 μg placebo (N=177) Pegasys 180 μg lamwudyna 100 mg (N=179) Lamwudyna 100 mg (N=181) 32 % # 27 % 19 % N/A N/A N/A Odpowedź ze strony HBV DNA* Normalzacj a AlAT Serokonwer -sja HBsAg 32 % # 34 % 22 % 43 % # 44 % 29 % 41 % # 39 % 28 % 59 % # 60 % 44 % 3 % # 3 % 0 % 3 % 2 % 0 % * U pacjentów z obecnoścą antygenu HBeAg: HBV DNA < 10 5 kop/ml U pacjentów bez antygenu HBeAg / z obecnoścą przecwcała anty-hbe: HBV DNA < 2 x 10 4 kop/ml # wartość p (w porównanu do lamwudyny) < 0,01 (stratyfkowany test Cochrana-Mantela-Haenszela) Odpowedź hstologczna była podobna w trzech grupach leczonych w każdym z badań, jednak u pacjentów z utrzymującą sę odpowedzą po 24 tygodnach od zakończena leczena stnało stotne wększe prawdopodobeństwo wystąpena równeż poprawy wynków badań hstologcznych. Wszyscy pacjenc, którzy zakończyl fazę III badana zakwalfkowal sę do długotermnowego badana obserwacyjnego (WV 16866). Wśród pacjentów z badana WV 16240, którzy otrzymywal Pegasys w monoterap weszl do długotermnowego badana obserwacyjnego, odsetek trwałej serokonwersj HBeAg ocenanej po 12 mesącach po zakończenu leczena wynósł 48 % (73/153). U pacjentów, którzy otrzymywal Pegasys w monoterap w badanu WV 16241, odsetek odpowedz HBV-DNA normalzacj aktywnośc AlAT ocenanych 12 mesęcy po zakończenu leczena wynósł odpowedno 42 % (41/97) 59 % (58/99). Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Przewdywane reakcj na leczene Patrz punkt 4.2, Tabela 2. Zależność efektu terapeutycznego od dawk w monoterap W bezpośrednm porównanu z dawką 90 mkrogramów dawka 180 mkrogramów charakteryzowała sę z lepszą trwałą odpowedzą wrusologczną u chorych z marskoścą wątroby. U chorych bez marskośc wątroby bardzo podobne efekty terapeutyczne obserwowano zarówno w przypadku zastosowana dawk 135 jak 180 mkrogramów. Badana klnczne u dorosłych pacjentów wcześnej neleczonych Do wszystkch badań klncznych włączano chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C, wcześnej neleczonych, z potwerdzonym manem HCV RNA w surowcy krw, zwększoną aktywnoścą AlAT (z wyjątkem badana NR 16071) potwerdzonym w badanu bopsyjnym wątroby przewlekłym zapalenem wątroby. Około 80 % chorych z marskoścą około 20 % pacjentów z dokonującą sę marskoścą zostało włączonych do badana NV15495. Tylko pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV zostal włączene do badana NR 15961 (patrz Tabela 20). 102

Pacjenc c byl w faze stablnej zakażena HIV ze średną lczbą lmfocytów CD4 wynoszącą około 500 komórek/µl. Schematy dawkowana, czas trwana terap wynk badań u pacjentów z mononfekcją HCV, jak współstnejącym zakażenem HIV-HCV przedstawono w Tabelach 12, 13, 14 20. Odpowedź wrusologczna została zdefnowana jako newykrywalna wartość HCV RNA merzona testem COBAS AMPLICOR HCV Test, wersja 2.0 (lmt wykrywalnośc 100 kop/ml, co odpowada 50 mędzynarodowym jednostkom/ml), a trwała odpowedź wrusologczna jako negatywny wynk HCV RNA ok. 6 mesęcy po zakończenu terap. Tabela 12. Odpowedź wrusologczna u pacjentów zakażonych wrusem HCV Pegasys w monoterap Pegasys w monoterap Pegasys w terap skojarzonej pacjenc bez marskośc z pacjenc z pacjenc bez marskośc z marskoścą marskoścą marskoścą Badane NV15496 + NV15497 Badane NV15495 Badane Badane NV 15801 + NV15801 NV15942 Pegasys 180 μg Pegasys 180 μg Pegasys 180 μg Pegasys 180 μg Interferon alfa-2a 6 mln j.m./3 mln j.m. 3 mln j.m. Interferon alfa-2a 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg rybawryna 1000/1200 mg Interferon alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg Odpowedź na konec leczena Całkowta trwała odpowedź (N=701) 48 tyg. 55-69 % 28-39 % (N=478) 48 tyg. (N=87) 48 tyg. (N=88) 48 tyg. (N=436) 48 tyg. (N=453) 48 tyg. (N=444) 48 tyg. 22-28 % 44 % 14 % 68 % 69 % 52 % 11-19 % 30 %* 8 %* 63 % 54 %** 45 %** * 95 % CI dla różnc: 11 % do 33 % wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,001 ** 95 % CI dla różnc: 3 % do 16 % wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003 Wynk dotyczące odpowedz wrusologcznej u pacjentów z mononfekcją HCV leczonych produktem Pegasys w terap skojarzonej z rybawryną w zależnośc od genotypu wartośc wrem przed leczenem oraz w zależnośc od genotypu, wartośc wrem przed leczenem szybkej odpowedz wrusologcznej w 4. tygodnu zestawone są odpowedno w Tabel 13 14. Wynk badana NV15942 dostarczyły podstawę dla zaleceń dotyczących schematów dawkowana w oparcu o genotyp, wartość wrem przed leczenem odpowedź wrusologczną w 4. tygodnu (patrz Tabele 1, 13 14). Obecność lub brak marskośc w zasadze ne mały wpływu na różnce w schematach dawkowana, dlatego też zalecena terapeutyczne dla genotypu 1,2 czy 3 są nezależne od tej początkowej charakterystyk. 103

Tabela 13. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem genotypu początkowej wrem po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u pacjentów z zakażenem HCV Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Badane NV15942 Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Badane NV15801 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Interferon alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg 24 tygodne 24 tygodne 48 tygodn 48 tygodn 48 tygodn 48 tygodn Genotyp 1 Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 2/3 Nska wrema Wysoka wrema 29 % (29/101) 41 % (21/51) 16 % (8/50) 84 % (81/96) 85 % (29/34) 84 % (52/62) 42 % (49/118)* 52 % (37/71) 26 % (12/47) 81 % (117/144) 83 % (39/47) 80 % (78/97) 41 % (102/250)* 55 % (33/60) 36 % (69/190) 79 % (78/99) 88 % (29/33) 74 % (49/66) 52 % (142/271)* 65 % (55/85) 47 % (87/186) 80 % (123/153) 77 % (37/48) 82 % (86/105) 45 % (134/298) 53 % (61/115) 40 % (73/182) 71 % (100/140) 76 % (28/37) 70 % (72/103) Genotyp 4 (0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11) 36 % (103/285) 44 % (41/94) 33 % (62/189) 61 % (88/145) 65 % (34/52) 58 % (54/93) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml * Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg, 48 tygodn vs. Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg, 48 tygodn: Iloraz szans (95 % CI) = 1,52 (1,07 do 2,17), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020 * Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg, 48 tygodn vs. Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg, 24 tygodne: Iloraz szans (95% CI) = 2,12 (1,30 do 3,46), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002 Możlwość skrócena leczena do 24 tygodn u pacjentów zakażonych genotypem 1 4 badano na podstawe utrzymywana sę szybkej odpowedz wrusologcznej u pacjentów, którzy w 4. tygodnu leczena uzyskal szybką odpowedź wrusologczną w badanach NV15942 ML17131 (patrz Tabela 14). Tabela 14. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem szybkej odpowedz wrusologcznej w 4. tygodnu u pacjentów zakażonych genotypem 1 4 HCV po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną Pegasys 180 μg Badane NV15942 Badane ML 17131 Pegasys Pegasys 180 μg 180 μg rybawryna 1000/1200 mg rybawryna 1000/1200 mg rybawryna 1000/1200 mg 24 tygodne 48 tygodn 24 tygodne Genotyp 1 z RVR 90 % (28/31) 92 % (47/51) 77 % (59/77) Nska wrema 93 % (25/27) 96 % (26/27) 80 % (52/65) Wysoka wrema 75 % (3/4) 88 % (21/24) 58 % (7/12) Genotyp 1 bez RVR 24 % (21/87) 43 % (95/220) - Nska wrema 27 % (12/44) 50 % (31/62) - Wysoka wrema 21 % (9/43) 41 % (64/158) - Genotyp 4 z RVR (5/6) (5/5) 92 % (22/24) Genotyp 4 bez RVR (3/6) (4/6) - Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. 24. tygodnu Jakkolwek wynk wskazują, że skrócene czasu leczena do 24 tygodn może być zwązane z wększym ryzykem nawrotu (patrz Tabela 15). 104

Tabela 15. Nawroty na konec okresu leczena u pacjentów, którzy uzyskal szybką odpowedź wrusologczną Genotyp 1 z RVR Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg 24 tygodne 6,7 % (2/30) Badane NV15942 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg 48 tygodn 4,3 % (2/47) Badane NV15801 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg 48 tygodn 0 % (0/24) Nska wrema 3,8 % (1/26) 0 % (0/25) 0 % (0/17) Wysoka wrema 25 % (1/4) 9,1 % (2/22) 0 % (0/7 %) Genotyp 4 z RVR (0/5) (0/5) 0 % (0/4) Możlwość skrócena czasu leczena do 16 tygodn u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa badana była na podstawe uzyskanej trwałej odpowedz wrusologcznej u pacjentów, którzy uzyskal szybką odpowedź wrusologczną w 4. tygodnu leczena w badanu NV 17317 (patrz Tabela 16). W badanu NV17317 u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa, wszyscy pacjenc otrzymywal Pegasys 180 mcg podskórne raz w tygodnu rybawrynę w dawce 800 mg byl przydzelan losowo do leczena 16 tygodnowego lub 24 tygodnowego. Ogółem leczene trwające 16 tygodn dawało nższe odsetk trwałej odpowedz wrusologcznej (65 %) od leczena trwającego 24 tygodne (76 %) (p < 0,0001). Trwała odpowedź wrusologczna uzyskana w czase 16-tygodnowego 24 tygodnowego leczena badana była równeż na podstawe retrospektywnej analzy podgrup pacjentów, którzy wykazywal neoznaczalne HCV RNA w 4. tygodnu leczena nsk pozom wrem przed leczenem,(patrz Tabela 16). Tabela 16. Trwała odpowedź wrusologczna ogólne z uwzględnenem szybkej odpowedz wrusologcznej w tygodnu 4 u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną Badane NV17317 Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 16 tygodn Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 24 tygodne Różnca w sposobach leczena [95 %CI] Wartość p Genotyp 2 lub 3 65 % (443/679) 76 % (478/630) -10,6 % [-15,5 % ; -0,06 %] P<0,0001 Genotyp 2 lub 3, RVR Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) 82 % (378/461) 89 % (147/166) 78 % (231/295) 90 % (370/410) 94 % (141/150) 88 % (229/260) -8,2 % [-12,8 % ; -3,7 %] -5,4 % [-12 % ; 0,9 %] -9,7 % [-15,9 % ;-3,6 %] P=0,0006 P=0,11 P=0,002 Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. tygodnu Ne jest jasne czy wększa dawka rybawryny (np.1000/1200 mg/dobę dawkowana na masę cała) daje wyższe odsetk SVR, nż dawka 800 mg/dobę, wówczas gdy leczene zostaje skrócone do 16 tygodn. Dane wskazują, że skrócene leczena do 16 tygodn jest zawązane z wększym ryzykem nawrotu choroby (patrz Tabela 17). 105

Tabela 17: Nawroty na konec okresu leczena u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa, którzy uzyskal szybką odpowedź wrusologczną Badane NV17317 Genotyp 2 lub 3, RVR Nska wrema Wysoka wrema Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 16 tygodn 15 % (67/439) 6 % (10/155) 20 % (57/284) Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 24 tygodne 6 % (23/386) 1 % (2/141) 9 % (21/245) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. tygodnu Różnca w sposobach leczena [95 %CI] 9,3 % [5,2 % ; 13,6 %] 5 % [0,6 % ; 10,3 %] 11,5 % [5,6 % ; 17,4 %] Wartość p P<0,0001 P=0,04 P=0,0002 Wększą skuteczność produktu Pegasys w porównanu do nterferonu alfa-2a wykazano równeż pod względem odpowedz hstologcznej, w tym u chorych z marskoścą (lub) współstnejącym zakażenem HIV-HCV. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C u dorosłych pacjentów, którzy ne odpowedzel na wcześnejsze leczene W badanu MV17150 pacjenc, którzy ne odpowadal na wcześnejsze leczene pegylowanym nterferonem alfa 2b rybawryną byl przydzelan metodą randomzacj do 4 różnych sposobów leczena: Pegasys 360 µg/tydzeń przez 12 tygodn a następne leczen dawką 180 µg/tydzeń przez kolejne 60 tygodn Pegasys 360 µg/tydzeń przez 12 tygodn a nastepne w dawce 180 µg/tydzeń przez kolejne 36 tygodn Pegasys 180 µg/tydzeń przez 72 tygodne Pegasys 180 µg/tydzeń przez 48 tygodn Wszyscy pacjenc otrzymywal rybawrynę (1000 lub 1200 mg/dobę) w skojarzenu z produktem Pegasys. Wszystke ramona leczena mały 24 tygodnowy okres obserwacj po zakończenu leczena. Weloczynnkowa analza regresywna zborcza analza grup ocenała wpływ czasu leczena użyce dawk ndukcyjnej jasno określła czas trwana leczena wynoszący 72 tygodne jako podstawowy dla uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej. Różnce w trwałej odpowedz wrusologcznej (SVR) oparte na czase trwana leczena, czynnkach demografcznych najlepszych odpowedzach na poprzedne leczene przedstawono w Tabel 18. 106

Tabela 18. Tydzeń 12 odpowedź wrusologczna (VR) trwała odpowedź wrusologczna (SVR) u pacjentów z odpowedzą wrusologczną w 12. tygodnu, po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u pacjentów neodpowadających na leczene skojarzone pegnterferonem alfa-2b rybawryną. Badane MV17150 Całkowta Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) Genotyp 1 lub 4 Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) Genotyp 2 lub 3 Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) Obecność martwcy wątroby Martwca watroby Brak martwcy wątroby Najlepsza odpowedź podczas ostatnego leczena 2log 10 spadek HCV RNA <2log 10 spadek HCV RNA Brak najlepszej odpowedz podczas ostatnego leczena Pegasys 360/180 lub 180 mcg rybawryna 1000/1200 mg 72 lub 48 tygodn (N = 942) Pacjenc z VR w 12 a tyg (N = 876) 18 % (157/876) 35 % (56/159) 14 % (97/686) 17 % (140/846) 35 % (54/154) 13 % (84/663) 58 % (15/26) (2/5) (11/19) 8 % (19/239) 22 % (137/633) 28 % (34/121) 12 % (39/323) 19 % (84/432) Pegasys 360/180 lub 180 mcg rybawryna 1000/1200 mg 72 tygodne (N = 473) SVR u pacjentów z VR w 12 b tyg (N = 100) 57 % (57/100) 63 % (22/35) 54 % (34/63) 55 % (52/94) 63 % (22/35) 52 % (30/58) (4/5) (3/4) (6/13) 59 % (51/87) 68 % (15/22) 64 % (16/25) 49 % (26/53) Pegasys 360/180 lub 180 mcg rybawryna 1000/1200 mg 48 tygodn (N = 469) SVR u pacjentów z VR w 12 b tyg (N = 57) 35 % (20/57) 38 % (8/21) 32 % (11/34) 35 % (16/46) 37 % (7/19) 35 % (9/26) (3/10) (1/2) (1/7) (3/6) 34 % (17/50) (6/12) (5/14) 29 % (9/31) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml a Uważa sę, że pacjenc, którzy osągnel supresję wrusa (HCV RNA newykrywalny, <50 j.m./ml)) w 12. tygodnu uzyskal odpowedź wrusologczną w 12. tygodnu Pacjenc z neoznaczonym w 12. tygodnu HCV RNA byl wyłączen z rekrutacj do badana b Pacjenc, którzy osągnęl supresję wrusa w 12. tygodnu, ale ne mają oznaczonegohcv RNA pod konec okresu obserwacj, są uważan za neodpowadających na leczene W badanu HALT-C pacjenc z przewlekłym zapalenem wątroby typu C zawansowanym włóknenem lub marskoścą, którzy ne odpowedzel na wcześnejsze leczene nterferonem alfa lub pegylowanym nterferonem alfa w monoterap lub w leczenu skojarzonym z rybawryną byl leczen produktem Pegasys 180 µg rybawryną w dawce 1000/1200 mg/dzeń. Pacjenc, u których HCV RNA był newykrywalny po 20 tygodnach leczena produktem Pegasys z rybawryną pozostal na leczenu skojarzonym przez 48 tygodn mel 24 tygodnowy okres obserwacj po zakończenu leczena. Prawdopodobeństwo uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej zależało od różnych schematów poprzednego leczena, patrz Tabela 19. 107

Tabela 19 Trwała odpowedź wrusologczna w badanu HALT C w zależnośc od poprzednego leczena w populacj z brakem odpowedz. Pegasys 180 µg Rybawryna 1000/1200 mg Poprzedne leczene 48 tygodn Interferon 27 % (70/255) Interferon pegylowany 34 % (13/38) Interferon rybawryna 13 % (90/692) Pegylowany nterferon rybawryna 11 % (7/61) Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV W tabel 20 przedstawono odpowedź wrusologczną u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, leczonych produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną, w zależnośc od genotypu wrusa wartośc wrem przed leczenem. Tabela 20. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem genotypu początkowej wrem po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Badane 15961 Interferon alfa-2a 3 mln j.m. rybawryna 800 mg 48 tygodn Pegasys 180 μg placebo 48 tygodn Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 48 tygodn Wszyscy pacjenc 12 % (33/285)* 20 % (58/286)* 40 % (116/289)* Genotyp 1 7 % (12/171) 14 % (24/175) 29 % (51/176) Nska wrema 19 % (8/42) 38 % (17/45) 61 % (28/46) Wysoka wrema 3 % (4/129) 5 % (7/130) 18 % (23/130) Genotyp 2/3 Nska wrema Wysoka wrema 20 % (18/89) 27 % (8/30) 17 % (10/59) 36 % (32/90) 38 % (9/24) 35 % (23/66) 62 % (59/95) 61 % (17/28) 63 % (42/67) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml * Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg, vs. Interferon alfa-2a 3 mln j.m rybawryna 800 mg,: Iloraz szans (95 % CI) = 5,40 (3,42 do 8,54), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg, vs. Pegasys 180 mcg: Iloraz szans (95 % CI) = 2,89 (1,93 do 4,32), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * Interferon alfa-2a 3 mln j.m rybawryna 800 mg,vs. Pegasys 180 μg: Iloraz szans (95 % CI) = 0,53 (0,33 do 0,85), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0084 W późnejszym badanu (NV18209) u pacjentów ze współstnejącym zakażenem wrusem C o genotype 1 zakażenem HIV porównano leczene produktem Pegasys 180 µg na tydzeń z rybawryną w dawce 800 mg lub 1000 mg (<75 kg)/1200 mg ( 75 kg) na dobę przez 48 tygodn. Badane to ne zostało zaprojektowane do oceny skutecznośc. Dane dotyczące bezpeczeństwa w obu grupach leczonych rybawryną były zgodne z ogólne znanym proflem bezpeczeństwa produktu Pegasys w skojarzenu z rybawryną oraz ne wykazywały żadnych stotnych różnc, z wyjątkem newelkego zwększena ryzyka nedokrwstośc w ramenu leczonym dużym dawkam rybawryny. Pacjenc zakażen wrusem C z prawdłową aktywnoścą AlAT W badanu NR 16071 pacjenc zakażen wrusem C z prawdłową aktywnoścą AlAT przydzelen byl losowo do grup otrzymujących Pegasys 180 mkrogramów tygodnowo rybawrynę w dawce 800 mg/dobę leczonych przez 24 lub 48 tygodn z następowym 24 tygodnowym okresem obserwacj lub do grupy neotrzymującej żadnego leczena przez 72 tygodne. Trwała odpowedź wrusologczna (SVR) uzyskana w obu ramonach otrzymujących leczene była podobna do uzyskanej w badanu NV 15942. 108

Dzec młodzeż W fnansowanym przez badacza badanu CHIPS (Chronc Hepatts C Internatonal Paedatrc Study- Mędzynarodowym Pedatrycznym Badanu w Przewlekłym Zapalenu Wątroby typu C) 65 dzec młodzeży (6-18 lat) z przewlekłym zakażenem HCV było leczonych produktem Pegasys 100 μg/m 2 podawanym podskórne raz w tygodnu rybawryną w dawce 15 mg/kg/dobę przez 24 tygodne (genotyp 2 lub 3), lub 48 tygodn (wszystke pozostałe genotypy). Wstępne ogranczone dane dotyczące bezpeczeństwa wykazały brak oczywstych odstępstw od ogólne znanego proflu bezpeczeństwa u dorosłych z przewlekłym zakażenem HCV. Ważne, ż potencjalny wpływ na wzrost ne był zgłaszany. Wynk dotyczące skutecznośc były podobne do tych uzyskanych u dorosłych. W badanu NV17424 (PEDS-C) wcześnej neleczone dzec młodzeż w weku od 5 do 17 lat (55% w weku <12 lat) ze skompensowanym przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C z wykrywanym HCV RNA, leczono produktem Pegasys w dawce 180 µg x pc./1,73 m 2 raz na tydzeń przez 48 tygodn w skojarzenu z rybawryną lub bez w dawce 15 mg/kg mc./dobę. Wszyscy pacjenc byl poddawan obserwacj przez 24 tygodne po zakończenu leczena. Ogółem 55 pacjentów zostało poddanych początkowemu leczenu skojarzonemu produktem Pegasys rybawryną; w tej grupe 51% stanowły dzewczęta, 82% stanowły dzec rasy kaukaskej, a 82% pacjentów było zakażonych wrusem HCV o genotype 1. Wynk badana dotyczące skutecznośc dla tych pacjentów zestawono w Tabel 21. Tabela 21: Trwała odpowedź wrusologczna w badanu NV17424 Pegasys 180 µg x pc./1,73 m² + Rybawryna 15 mg/kg (N=55)* Wszystke genotypy wrusa HCV** Wrus HCV o genotype 1 Wrus HCV o genotype 2 3 29 (53%) 21/45 (47%) 8/10 (80%) *Wynk wskazują na newykrywalne HCV RNA określone jako stężene HCV RNA ponżej 50 j.m./ml w 24 tygodne po zakończenu leczena, oznaczone przy użycu testu AMPLICOR HCV v2. **Planowany okres leczena wynosł 48 tygodn, bez względu na genotyp. 5.2 Właścwośc farmakoknetyczne Wchłanane U zdrowych ochotnków, po podanu pojedynczej dawk 180 mkrogramów produktu Pegasys we wstrzyknęcu podskórnym pegnterferon alfa-2a był wykrywalny w surowcy krw po 3-6 godznach. W cągu 24 godzn stężene leku w surowcy osągało ok. 80 % wartośc maksymalnej. Absorpcja leku jest przedłużona w czase, a maksymalne stężene w surowcy krw osągane jest po 72-96 godznach od podana. Całkowta bodostępność produktu Pegasys wynos 84 %, podobne jak bodostępność nterferonu alfa-2a. Dystrybucja Po podanu dożylnym u ludz pegnterferon alfa-2a jest wykrywany główne we krw płyne pozakomórkowym, a objętość dystrybucj (V d ) w stane stacjonarnym wynos 6 do 14 ltrów. Z badań blansu masy, dystrybucj tkankowej oraz badań autoradolumnografcznych całego cała przeprowadzonych na szczurach wynka, że pegnterferon alfa-2a poza osąganem dużego stężena we krw, znajduje sę także w wątrobe, nerkach szpku kostnym. Metabolzm Ne opsano w pełn metabolzmu produktu Pegasys, nemnej badana na szczurach wskazują, że głównym narządem elmnującym znakowany radoaktywne produkt są nerk. 109

Wydalane U ludz klrens pegnterferonu alfa-2a jest około 100 razy wolnejszy w porównanu z klrensem endogennego nterferonu alfa-2a. Po podanu dożylnym, okres półtrwana pegnterferonu alfa-2a wynos u zdrowych osobnków około 60-80 godzn, podczas gdy standardowego nterferonu około 3-4 godzn. U pacjentów okres półtrwana po podanu podskórnym jest dłuższy wynos średno 160 godzn (84-353 godzny). Okres półtrwana może odzwercedlać ne tylko fazę elmnacj zwązku, ale także przedłużone wchłanane produktu Pegasys. Farmakoknetyka lnowa/nelnowa Po podanu raz w tygodnu, zarówno u osób zdrowych, jak u chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C, obserwowano proporcjonalny do dawk wzrost ekspozycj na Pegasys. W porównanu do dawk jednorazowej, stosowane u chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C produktu Pegasys jeden raz w tygodnu przez perwsze 6-8 tygodn prowadz do 2-3 krotnego zwększena stężena pegnterferonu alfa-2a w surowcy krw. W przypadku dalszego stosowana (ponad 8 tygodn, jedna dawka na tydzeń) ne obserwuje sę dalszej kumulacj. Stosunek stężena maksymalnego do mnmalnego po 48 tygodnach leczena wynos 1,5 do 2,0. Stężene pegnterferonu alfa-2a utrzymuje sę w surowcy krw przez cały tydzeń (168 godzn). Pacjenc z zaburzenem czynnośc nerek Zaburzene czynnośc nerek wąże sę z newelkm zmnejszenem wartośc całkowtego klrensu oraz wydłużenem okresu półtrwana produktu Pegasys. U 3 chorych z wartoścą klrensu kreatynny pomędzy 20 40 ml/mn, średna wartość całkowtego klrensu była mnejsza o 25 % w porównanu do chorych z prawdłową czynnoścą nerek. U chorych ze schyłkową newydolnoścą nerek leczonych hemodalzą, klrens leku jest zmnejszony o 25 do 45 %. W przypadku stosowana dawk 135 mkrogramów osągano podobną ekspozycję na lek, jak w przypadku podawana 180 mkrogramów u chorych z prawdłową czynnoścą nerek (patrz punkt 4.2). Płeć U zdrowych kobet mężczyzn farmakoknetyka produktu Pegasys po pojedynczym wstrzyknęcu podskórnym jest podobna. Dzec młodzeż W populacyjnym badanu farmakoknetycznym (numer NR16141), 14 dzec w weku od 2 do 8 lat z WZW typu C otrzymywało Pegasys w monoterap w dawce: 180 µg x pc. /1,73 m 2. Profl farmakoknetyczny utworzony na podstawe badana wskazuje na lnearną zależność welkośc powerzchn cała potencjalnego klrensu produktu w badanej grupe wekowej. Im mnejsza powerzchna cała dzecka tym mnejszy jest klrens produktu tym samym wększa ekspozycja. Przewduje sę, że średna ekspozycja (AUC) podczas przerwy w dawkowanu będze od 25% do 70% wększa nż obserwowana u dorosłych otrzymujących stałą dawkę 180 mkrogramów. Osoby starsze W porównanu do młodych zdrowych ochotnków, u chorych powyżej 62. roku życa wchłanane produktu Pegasys po podanu podskórnym pojedynczej dawk 180 mkrogramów było neco opóźnone, ale nadal stałe (t max 115 godzn u osób w weku powyżej 62 lat vs. 82 godzny u młodszych). Wartość pola powerzchn pod krzywą stężena leku w surowcy krw (AUC) była neznaczne wększa u osób w podeszłym weku (1663 w porównanu do 1295 ng x godz/ml), ale maksymalne stężene w surowcy krw było podobne u osób powyżej 62. roku życa młodych (9,1 w porównanu do 10,3 ng/ml). Wynk analzy ekspozycj na lek, odpowedz farmakodynamcznej oraz tolerancj leku pozwalają na stwerdzene, że ne ma konecznośc stosowana mnejszych dawek produktu Pegasys u chorych w weku podeszłym (patrz punkt 4.2). 110

Zaburzene czynnośc wątroby Farmakoknetyka produktu Pegasys jest podobna u zdrowych ochotnków chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C. Podobną ekspozycję na lek oraz profl farmakoknetyczny obserwowano zarówno u pacjentów z marskoścą (grupa A według Chld-Pugh) jak bez marskośc. Mejsce podawana produktu Mejsce wstrzykwana podskórnego produktu Pegasys pownno być ogranczone do okolcy brzucha ud, poneważ welkość wchłanana oblczona w oparcu o krzywą AUC wskazuje, że po wstrzyknęcu w okolcę brzucha ud wchłanane jest o około 20 30 % wększe. W porównanu do podana w okolcę brzucha ud, podane w okolcę ramena prowadzło do zmnejszonej ekspozycj na Pegasys. 5.3 Przedklnczne dane o bezpeczeństwe Wartość badań neklncznych dotyczących toksycznośc produktu Pegasys jest ogranczona ze względu na ndywdualną, gatunkową wrażlwość na nterferony. Przeprowadzone u małp cynomolgus badana toksycznośc ostrej przewlekłej wykazały, że wynk uzyskane dla pegnterferonu były podobne do wynków uzyskanych w badanach nterferonu alfa-2a. Ne przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu produktu Pegasys na procesy rozrodcze. Podobne jak mało to mejsce w przypadku nnych nterferonów alfa, u samc małp otrzymujących pegnterferon alfa-2a obserwowano przedłużene cyklu mesączkowego. Leczene nterferonem alfa- 2a powodowało statystyczne znamenną wększą częstość poroneń u małp rezus. Jakkolwek u noworodków małp urodzonych o czase ne obserwowano dzałań teratogennych, ne można wykluczyć ch wystąpena u ludz. Pegasys z rybawryną Stosując leczene produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u małp ne obserwowano żadnych nowych objawów, które ne występowałyby wcześnej w przypadku podawana każdego z leków osobno. Głównym objawem nepożądanym zwązanym z leczenem skojarzonym była łagodna lub umarkowana przemjająca nedokrwstość, a jej stopeń naslena był wększy, nż w przypadku podawana każdego z produktów osobno. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancj pomocnczych Chlorek sodu polsorbat 80 alkohol benzylowy octan sodu kwas octowy woda do wstrzykwań 6.2 Nezgodnośc farmaceutyczne Ze względu na brak badań dotyczących nezgodnośc, produktu tego ne wolno meszać z nnym lekam. 6.3 Okres ważnośc 3 lata 111

6.4 Specjalne środk ostrożnośc podczas przechowywana Przechowywać w lodówce ( 2ºC 8ºC). Ne zamrażać. Ampułkostrzykawk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem. 6.5 Rodzaj zawartość opakowana 0,5 ml roztworu do wstrzykwań w ampułkostrzykawce (szkło slkonowe typu 1) z tłoczkem nasadką (z gumy butylowej zalamnowaną od strony produktu fluorożywcą) na głę. Strzykawka posada podzałkę odpowadającą dawce 90 µg, 65 µg, 45 µg, 30 µg, 20 µg 10 µg. Dostępne w opakowanach zawerających 1 ampułkostrzykawkę. 6.6 Specjalne środk ostrożnośc dotyczące usuwana przygotowywana produktu lecznczego do stosowana Roztwór do wstrzykwań wyłączne do jednorazowego użyca. Przed użycem należy skontrolować wzualne, czy roztwór ne zawera cząstek lub ne ma zmenonej barwy. Wszelke newykorzystane resztk produktu lecznczego lub jego odpady należy usunąć zgodne z lokalnym przepsam 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/017 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydana perwszego pozwolena na dopuszczene do obrotu: 20 czerwca 2002 Data ostatnego przedłużena pozwolena: 20 czerwca 2007 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 8 wrześna 2015 Szczegółowe nformacje o tym produkce lecznczym są dostępne na strone nternetowej Europejskej Agencj Leków http://www.ema.europa.eu. 112

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys, 135 mkrogramów, roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułkostrzykawka zawera 135 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a* w 0,5 ml roztworu. Moc roztworu śwadczy o lośc nterferonu alfa-2a w cząsteczce pegnterferonu alfa-2a nepoddanego pegylacj. *Substancja czynna, pegnterferon alfa-2a, jest kowalencyjne sprzężonym nterferonem alfa-2a, wytwarzanym z użycem technolog rekombnowanego DNA z Eschercha col, z bsmonometoksyglkolem poletylenowym. Sła dzałana produktu lecznczego ne pownna być porównywana do nnego pegylowanego lub nepegylowanego bałka należącego do tej samej klasy terapeutycznej. W celu uzyskana dodatkowych nformacj patrz punkt 5.1. Substancja pomocncza o znanym dzałanu: Alkohol benzylowy (10 mg/ 1 ml) Pełny wykaz substancj pomocnczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykwań (do wstrzykwań). Roztwór jest klarowny bezbarwny do jasnożółtego. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazana do stosowana Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B Produkt Pegasys jest wskazany w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu B (pwzw B) z obecnoścą antygenu otoczk wrusa zapalena wątroby typu B (ang-hbeag) bez, u dorosłych pacjentów ze skompensowaną chorobą wątroby, z oznakam replkacj wrusowej z podwyższoną aktywnoścą AlAT lub z potwerdzonym hstologczne zapalenem (lub) włóknenem wątroby (patrz punkty 4.4 5.1). Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Dorośl pacjenc Pegasys jest wskazany w połączenu z nnym produktam lecznczym w leczenu przewlekłego zapalena wątroby typu C (CHC) u pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 5.1). Dane dotyczące skutecznośc leczena dla różnych genotypów HCV, patrz punkt 4.2 5.1. 113

Dzec młodzeż w weku lat 5 powyżej: Produkt Pegasys w skojarzenu z rybawryną wskazany jest w leczenu dzec w weku 5 lat starszych oraz młodzeży, chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C, wcześnej neleczonych, ze stwerdzonym HCV RNA. Podejmując decyzję o wdrożenu leczena skojarzonego u dzec należy wząć pod uwagę, że leczene to może powodować zahamowane wzrostu. Ne ma pewnośc, czy jest to proces odwracalny. Decyzję o rozpoczęcu leczena należy podejmować w każdym przypadku ndywdualne (patrz punkt 4.4). 4.2 Dawkowane sposób podawana Leczene pownno być rozpoczynane wyłączne przez lekarza mającego dośwadczene w leczenu chorych na wrusowe zapalene wątroby typu B lub C. W czase leczena skojarzonego należy zapoznać sę równeż z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla produktów lecznczych, używanych w połączenu z produktem Pegasys. Monoterapa w leczenu zapalena wątroby typu C, pownna być brana pod uwagę wyłączne w przypadku przecwwskazań do zastosowana nnych produktów lecznczych. Dawkowane Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B dorośl pacjenc W przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu B z obecnoścą antygenu HBeAg jak bez zaleca sę stosowane produktu Pegasys w dawce 180 mkrogramów jeden raz w tygodnu przez 48 tygodn, w postac wstrzyknęca podskórnego w okolcę brzucha lub uda. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C- leczene dorosłych pacjentów wcześnej neleczonych Zalecane jest stosowane produktu Pegasys w dawce 180 mkrogramów, podawanej jeden raz w tygodnu, w postac wstrzyknęca podskórnego w okolcę brzucha lub uda, w skojarzenu z doustne podaną rybawryną lub w monoterap. Dawk rybawryny zalecane w terap skojarzonej z produktem Pegasys przedstawono w Tabel 1. Rybawryna pownna być przyjmowana w trakce posłków. Czas leczena terapa dwulekowa produktem Pegasys rybawryną Czas leczena skojarzonego z rybawryną w przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu C zależy od genotypu wrusa. Pacjenc zakażen genotypem 1, którzy w 4. tygodnu mają wykrywalny HCV RNA, nezależne od wartość wrem przed leczenem, pownn być leczen przez okres 48 tygodn. Leczene trwające 24 tygodne może być rozważone u pacjentów zakażonych - genotypem 1, z nskm manem wrusa przed leczenem ( 800 000 j.m./ml) - genotypem 4 u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV-RNA jest ujemny którzy mają ujemny wynk oznaczena HCV-RNA w 24. tygodnu. Jednakże, leczene trwające 24 tygodne może być zwązane z wększym ryzykem nawrotu choroby nż leczene trwające 48 tygodn (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów przed podjęcem decyzj o czase trwana leczena należy wząć pod uwagę tolerancję leczena skojarzonego oraz dodatkowe czynnk, take jak stopeń włóknena. U pacjentów zakażonych genotypem 1 wysokm manem wrusa przed leczenem (> 800 000 j.m./ml), u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV-RNA jest ujemny którzy mają ujemny wynk oznaczena HCV-RNA w 24. tygodnu, skrócene czasu leczena pownno być rozważone z wększą ostrożnoścą, poneważ dostępne ogranczone dane sugerują, że może to meć znaczący negatywny wpływ na uzyskane trwałej odpowedz wrusologcznej. 114

Pacjenc zakażen genotypem 2 lub 3, którzy mają wykrywalny HCV RNA w 4. tygodnu leczena, nezależne od wartośc wrem przed leczenem, pownn otrzymywać leczene przez 24 tygodne. Leczene trwające jedyne przez 16 tygodn może być rozważone u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z nskm manem wrusa ( 800 000 j.m./ml) przed leczenem, u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV RNA jest ujemny. Ogólne leczene trwające 16 tygodn może być zwązane z nższą szansą uzyskana odpowedz wrusologcznej wyższym ryzykem nawrotu choroby nż leczene trwające 24 tygodne (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów tolerancja leczena skojarzonego obecność dodatkowych klncznych lub prognostycznych czynnków takch jak stopeń włóknena pownny być brane pod uwagę przy rozważanu odstępstw od standardowej długośc leczena trwającej 24 tygodne. Skrócene czasu leczena u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z wysokm manem wrusa HCV RNA (> 800 000 j.m./ml) przed leczenem, którzy mają newykrywalne HCV RNA w 4. tygodnu leczena, pownno być rozważone z wększą ostrożnośca, gdyż może to meć znaczący negatywny wpływ na uzyskane trwałej odpowedz wrusologcznej (patrz Tabela 1). Dostępne są ogranczone dane dotyczące pacjentów zakażonych genotypem 5 lub 6, dlatego zalecane jest u tych pacjentów leczene skojarzone przez 48 tygodn dawką rybawryny wynoszącą 1 000/1 200 mg na dobę. Tabela 1. Zalecane dawkowane w terap skojarzonej u pacjentów zakażonych wrusem HCV Genotyp Dawka produktu Pegasys Dawka rybawryny Czas terap Genotyp 1 z nską wremą RVR* 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 tygodne lub 48 tygodn Genotyp 1 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 48 tygodn z wysoką wremą RVR* 75 kg = 1200 mg Genotyp 4 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 24 tygodne z RVR* Genotyp 1 lub 4 bez RVR* Genotyp 2 lub 3 bez RVR** Genotyp 2 lub 3 z nską wremą z RVR** Genotyp 2 lub 3 z wysoką wremą z RVR** 75 kg = 1200 mg 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg lub 48 tygodn 48 tygodn 75 kg = 1200 mg 180 mkrogramów 800 mg 24 tygodne 180 mkrogramów 800 mg (a) 16 tygodn (a) lub 24 tygodne 180 `mkrogramów 800 mg 24 tygodne * RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. 24. tygodnu **RVR = szybka odpowedź wrusologczna (ujemny HCV RNA) w 4. tygodnu LVL= 800 000 j.m./ml; HVL= > 800 000 j.m./ml (a) Ne jest jasne czy wększa dawka rybawryny (np.1000/1200 mg/dobę dawkowane na masę cała) daje wyższe odsetk SVR, nż dawka 800 mg/dobę, wówczas gdy leczene zostaje skrócone do 16 tygodn. Ostateczny klnczny wpływ skrócena początkowego leczena do 16 tygodn zamast leczena trwającego 24 tygodne jest neznany, borąc pod uwagę potrzebę leczena pacjentów z brakem odpowedz na leczene z nawrotem choroby po leczenu. Zalecany czas leczena produktem Pegasys w monoterap wynos 48 tygodn. 115

Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C dorośl pacjenc uprzedno leczen Zalecaną dawką produktu Pegasys w skojarzenu z rybawryną jest 180 mcg podawane jeden raz w tygodnu, w postac wstrzyknęca podskórnego. Dla pacjentów <75 kg 75 kg, dawk rybawryny pownny wynosć, nezależne od genotypu, odpowedno 1000 mg na dobę 1200 mg na dobę. Pacjenc, u których wykryto wrusa w 12. tygodnu pownn zakończyć leczene. Zalecany całkowty czas trwana terap to 48 tygodn. Jeśl rozważa sę leczene u pacjentów zarażonych genotypem 1 wrusa, neodpowadających na poprzedne leczene skojarzone pegnterferonem rybawryną, zalecany całkowty czas trwana terap to 72 tygodne (patrz punkt 5.1). Dorośl pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Zalecaną dawką produktu Pegasys stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną jest 180 mkrogramów 1 raz w tygodnu podskórne przez okres 48 tygodn. Dla pacjentów zarażonych wrusem HCV o genotype 1 oraz mase cała <75 kg 75 kg, dawk rybawryny pownny wynosć odpowedno 1000 mg na dobę 1200 mg na dobę. Pacjenc zarażen wrusem HCV o genotype nnym nż 1 pownn otrzymywać 800 mg rybawryny na dobę. Czas terap krótszy nż 48 tygodn ne jest wystarczająco zbadany. Czas trwana leczena gdy produkt Pegasys stosowany jest w połączenu z nnym produktam lecznczym Należy zapoznać sę równeż z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla produktów lecznczych, używanych w połączenu z produktem Pegasys. Przewdywane odpowedz na leczene jej braku terapa dwulekowa produktem Pegasys rybawryną - u pacjentów wcześnej neleczonych Wczesna odpowedź wrusologczna po 12. tygodnu leczena, defnowana jako spadek wrem o 2 log lub obnżene sę pozomu HCV RNA ponżej progu wykrywalnośc, okazała sę być wartoścą prognostyczną dla uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej (patrz Tabele 2 12). Tabela 2. Wartość prognostyczna odpowedz wrusologcznej w 12. tygodnu w przypadku stosowana zalecanego schematu dawkowana produktu Pegasys w leczenu skojarzonym Genotyp Wynk negatywny Wynk pozytywny Genotyp 1 (n=569) Brak odpowedz po 12. tygodnu Brak trwałej odpowedz wrusologcznej 102 97 Genotyp 2 3 (n=96) 3 3 Wartość prognostyczna 95 % (97/102) 100 % Odpowedź po 12. tygodnu Trwała odpowedź wrusologczna 467 271 (3/3) 93 81 Wartość prognostyczna 58 % (271/467) 87 % (81/93) W monoterap produktem Pegasys negatywna wartość prognostyczna trwałej odpowedz wrusologcznej wynos 98 %. Podobną negatywną wartość prognostyczną obserwowano u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV leczonych produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną (odpowedno 100 % (130/130) lub 98 % (83/85). Pozytywną wartość prognostyczna wynoszącą 45 % (50/110) 70 % (59/84) obserwowano dla genotypu 1 genotypu 2/3 u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV otrzymujących leczene skojarzone. Przewdywane odpowedz na leczene jej braku w terap dwulekowej produktem Pegasys rybawryną - u pacjentów uprzedno leczonych 116

U pacjentów z nepowodzenem wcześnejszej terap leczonych ponowne przez 48 lub 72 tygodne, supresja wrusa w 12. tygodnu (newykrywalny HCV RNA defnowany jako < 50 j.m./ml) okazała sę być czynnkem predykcyjnym trwałej odpowedz wrusologcznej. Prawdopodobeństwo neosągnęca trwałej odpowedz wrusologcznej w 48. lub 72. tygodnu leczena, jeśl supresj wrusa ne uzyskano w 12. tygodnu, wynosło odpowedno 96 % (363 z 380) 96 % (324 z 339). Prawdopodobeństwo osągnęca trwałej odpowedz wrusologcznej w 48. lub 72. tygodnu leczena, jeśl supresję wrusa uzyskano w 12. tygodnu, wynosło odpowedno 35 % (20 z 57) 57 % (57 z 100). Modyfkacja dawk w przypadku dzałań nepożądanych u dorosłych pacjentów Zasady ogólne Jeżel nezbędne jest zredukowane dawk leku spowodowane przez średno naslone lub cężke dzałana nepożądane (klnczne (lub) stwerdzane w badanach dodatkowych), zazwyczaj wystarczające jest jej początkowe zmnejszene do 135 mkrogramów u dorosłych pacjentów. W nektórych przypadkach może być koneczna dalsza redukcja do 90 lub 45 mkrogramów. Ponowne zwększane dawk lub powrót do dawk początkowej można rozważyć po zmnejszenu sę stopna naslena dzałań nepożądanych (patrz punkty 4.4 4.8). Układ krwotwórczy (patrz także Tabela 3) U dorosłych pacjentów redukcja dawk leku jest zalecana w przypadku zmnejszena sę lczby neutroflów do wartośc < 750/mm 3. U chorych z bezwzględną lczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) < 500/mm 3 należy przerwać leczene produktem Pegasys do czasu, gdy wartość ANC osągne > 1000/mm 3. Leczene można wówczas wznowć w początkowej dawce 90 mkrogramów montorować lczbę neutroflów. W Tabel 7 przedstawono wskazówk dotyczące redukcj dawek w oparcu o wartośc ANC u dzec młodzeży. Redukcja dawk do 90 mkrogramów zalecana jest także w przypadku zmnejszena lczby płytek krw do < 50 000/mm 3. W przypadku zmnejszena tej lczby do wartośc < 25 000/mm 3 zalecane jest przerwane leczena. W raze wystąpena nedokrwstośc w trakce terap u dorosłych pacjentów należy natychmast postępować według ponższych zasad. Dawkę rybawryny należy zredukować do 600 mlgramów/dobę (200 mlgramów rano 400 mlgramów weczorem), jeśl dojdze do wystąpena jednego z następujących objawów nepożądanych: (1) u chorego bez stotnych chorób układu sercowo naczynowego nastąp zmnejszene stężena hemoglobny do wartośc < 10 g/dl ale 8,5 g/dl lub (2) u chorego ze stablną chorobą układu sercowo naczynowego dojdze do zmnejszena stężena hemoglobny o 2 g/dl w trakce 4 kolejnych tygodn w dowolnym okrese leczena. Ne zaleca sę powrotu do dawk początkowej rybawryny. Leczene rybawryną pownno zostać całkowce przerwane, jeśl dojdze do wystąpena jednego z następujących objawów nepożądanych: (1) u chorego bez stotnych chorób układu sercowo naczynowego nastąp zmnejszene stężena hemoglobny do wartośc < 8,5 g/dl; (2) u chorego ze stablną chorobą układu sercowo naczynowego utrzymuje sę stężene hemoglobny < 12 g/dl pommo 4 tygodn leczena dawką zredukowaną. Jeżel neprawdłowość ustąp, można wznowć leczene rybawryną w dawce 600 mlgramów na dobę; dalsze zwększane dawk do 800 mlgramów na dobę zależy od ndywdualnej decyzj lekarza prowadzącego. Powrót do dawk początkowej ne jest zalecany. 117

Tabela 3. Dawkowane w przypadku wystąpena dzałań nepożądanych (dalsze wskazówk patrz tekst powyżej). Redukcja dawk rybawryny do 600 mg Odstawene rybawryny Odstawene produktu Pegasys Bezwzględna lczba neutroflów (ANC) Redukcja dawk produktu Pegasys do 135 lub 90 lub 45 mkrogramów Lczba płytek krw < 50 000/mm 3 Stężene Hb - bez choroby układu sercowonaczynowego < 10 g/dl 8,5 g/dl < 8,5 g/dl < 750/mm 3 < 500/mm 3 Przerwane leczena skojarzonego > 25 000/mm 3 < 25 000/mm 3 Stężene Hb - stablna choroba układu sercowo naczynowego spadek o 2 g/dl w trakce kolejnych 4 tygodn w dowolnym okrese leczena < 12 g/dl pommo leczena przez 4 tygodne zredukowaną dawką W przypadku netolerancj rybawryny, leczene produktem Pegasys należy kontynuować w monoterap. Czynność wątroby U pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C często występują wahana neprawdłowych wartośc wynków badań czynnośc wątroby. Podczas stosowana produktu Pegasys obserwowano zwększene aktywnośc AlAT powyżej wartośc początkowych, także u chorych, u których uzyskwano odpowedź wrusologczną. W badanach klncznych nad przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C z udzałem dorosłych pacjentów u 8 spośród 451 pacjentów leczonych terapą skojarzoną, obserwowano zolowane zwększene aktywnośc AlAT ( 10 x górna granca wartośc prawdłowych lub 2 x wartość początkowa dla chorych z wartoścą początkową AlAT 10 x górna granca wartośc prawdłowych), które ustąpło bez redukcj dawek stosowanych leków. Jeżel jednak obserwowane jest stopnowe zwększene lub utrzymujące sę w czase zwększene aktywnośc AlAT, dawkę należy początkowo zredukować do 135 mkrogramów. Jeśl pommo redukcj dawk nadal postępuje zwększene aktywnośc AlAT lub jeżel oprócz zwększena aktywnośc AlAT występuje także zwększene stężena blrubny lub objawy newyrównanej newydolnośc wątroby, leczene należy przerwać (patrz punkt 4.4). W Tabel 7 przedstawono wskazówk dotyczące redukcj dawek w oparcu o aktywnośc AlAT u dzec młodzeży. U pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B nerzadko stwerdza sę przejścowe zwększena aktywnośc AlAT, czasem do pozomu dzesęcokrotne przewyższającego górną grancę normy, co może być odzwercedlenem klrensu mmunologcznego. Leczena ne należy na ogół rozpoczynać, jeżel aktywność AlAT przekracza 10 razy górną grancę normy. Należy rozważyć kontynuowane terap z częstszą kontrolą czynnośc wątroby w momentach wzrostu aktywnośc AlAT. W raze obnżena dawk produktu Pegasys lub przerwana stosowana tego leku leczene można podjąć na nowo po powroce prawdłowych wartośc omawanego parametru (patrz punkt 4.4). 118

Szczególne grupy chorych Osoby starszestosowane produktu Pegasys u chorych w podeszłym weku ne wymaga modyfkacj w stosunku do ogólne zalecanego dawkowana 180 mkrogramów jeden raz na tydzeń (patrz punkt 5.2). Zaburzena czynnośc nerek U chorych ze schyłkową newydolnoścą nerek leczene zaczynać należy od dawk 135 mkrogramów (patrz punkt 5.2). Nezależne od dawk początkowej oraz stopna zaawansowana newydolnośc nerek, należy ścśle montorować stan pacjentów, a w przypadku wystąpena dzałań nepożądanych, odpowedno zredukować dawkę. Zaburzena czynnośc wątroby Wykazano bezpeczeństwo skuteczność produktu Pegasys w przypadku stosowana u chorych z wyrównaną marskoścą wątroby (grupa A wg klasyfkacj Chld-Pugh). Ne ocenano bezpeczeństwa skutecznośc produktu Pegasys u chorych z newyrównaną marskoścą wątroby (grupa B lub C w klasyfkacj Chld-Pugh lub chorzy z krwawenam z żylaków przełyku) (patrz punkt 4.3). Klasyfkacja Chld-Pugh dzel chorych na grupy A, B, C (z łagodnym, umarkowanym lub cężkm stopnem naslena objawów), co odpowada wartoścom skal punktowej odpowedno: 5 6, 7 9 10-15. Ocena zmodyfkowana Ocenany parametr Stopeń zaawansowana Wartość punktowa Encefalopata Wodobrzusze Blrubna w surowcy krw (mg/dl) w jednostkach SI = mol/l) Stężene albumny w surowcy krw (g/dl) Brak Stopeń 1-2 Stopeń 3-4* Brak Newelke Średno naslone <2 2,0-3 >3 <34 34-51 >51 >3,5 3,5-2,8 <2,8 INR <1,7 1,7-2,3 >2,3 * stopnowane według Trey, Burns and Saunders (1966) Dzec młodzeż Pegasys jest przecwwskazany do stosowana u noworodków małych dzec w weku do 3 lat ze względu na zawartość alkoholu benzylowego jako substancj pomocnczej (patrz punkty 4.3 4.4). Dawk produktu Pegasys rybawryny zalecane u dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C, mających powerzchnę cała (pc.) wększą nż 0,7 m 2, przedstawono w Tabelach 4 5. U dzec młodzeży należy stosować produkt Pegasys w ampułkostrzykawkach. Pegasys we wstrzykwaczu ne pozwala na odpowedną modyfkację 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 119

dawkowana u tych pacjentów. U pacjentów, u których leczene będze rozpoczynane przed ukończenem 18. roku życa, należy utrzymać dawk pedatryczne do końca terap. Pegasys ne pownen być stosowany u dzec o powerzchn cała (pc.) mnejszej nż 0,71 m 2, gdyż ne ma dostępnych danych dla tej subpopulacj. Do oblczena powerzchn cała (pc.) należy użyć wzoru Mostellera: Czas trwana leczena Czas trwana leczena produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u dzec młodzeży z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C zależy od genotypu wrusa. Pacjenc zakażen genotypem 2 lub 3 pownn przyjmować produkt przez 24 tygodne, natomast pacjenc zakażen nnym genotypam pownny być leczen przez 48 tygodn. Pacjenc, u których po 24 tygodnach leczena HCV RNA jest wcąż wykrywalny pownn je przerwać, poneważ osągnęce u nch trwałej odpowedz wrusologcznej w wynku dalszego leczena jest mało prawdopodobne. Tabela 4: Zalecena dotyczące dawkowana produktu Pegasys u dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat Zakres powerzchn cała (m 2 ) Dawka tygodnowa (mkrogramy) 0,71-0,74 65 0,75-1,08 90 1,09-1,51 135 >1,51 180 U dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat, chorujących na wrusowe zapalene wątroby typu C, zalecana dawka rybawryny szacowana jest w oparcu o masę cała, z dawką celowaną na pozome15 mg na klogram masy cała na dzeń, podawaną w dwóch porcjach. Dla dzec młodzeży o mase cała na pozome 23 kg lub powyżej, schemat dawkowana tabletek z 200 mg rybawryny przedstawony jest w Tabel 5. Pacjenc ch opekunowe ne mogą łamać 200 mg tabletek. Tabela 5: Zalecena dotyczące dawkowana rybawryny u dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat Masa cała w kg (funtach) Dawka dobowa rybawryny Lczba tabletek rybawryny (Ok. 15 mg /kg mc./dobę) 23 33 (51-73) 400 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 1 tabletka 200 mg weczorem 34 46 (75-101) 600 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem 47 59 (103-131) 800 mg na dobę 2 tabletk 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem 60 74 (132-163) 1 000 mg na dobę 2 tabletk 200 mg rano 3 tabletk 200 mg weczorem 75 (>165) 1 200 mg na dobę 3 tabletk 200 mg rano 3 tabletk 200 mg weczorem Modyfkacja dawk w przypadku dzałań nepożądanych u dzec młodzeży W przypadku dzec młodzeży, w zależnośc od rodzaju objawów toksycznośc (patrz Tabela 6), można dokonać modyfkacj dawkowana o maksymalne trzy pozomy, zanm zostane rozważone przerwane podawana lub ostateczne odstawene produktu. 120

Tabela 6: Zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana produktu Pegasys u dzec młodzeży Dawka początkowa (mkrogramy) Redukcja o jeden pozom Redukcja o dwa pozomy Redukcja o trzy pozomy (mkrogramy) (mkrogramy) (mkrogramy) 65 45 30 20 90 65 45 20 135 90 65 30 180 135 90 45 W przypadku wystąpena objawów toksycznośc, które mogą sę wązać z podawanem produktu Pegasys (lub) rybawryny, można zmnejszyć dawkę jednego lub obu tych produktów lecznczych. Dodatkowo można odstawć rybawrynę lub leczene skojarzone produktem Pegasys z rybawryną. Należy zauważyć, że rybawryny ne należy ngdy stosować w monoterap. W Tabel 7 przedstawono zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana z powodu wystąpena objawów toksycznośc o stwerdzonym zwązku z podawanem produktu Pegasys, typowych dla dzec młodzeży. O le ne zaznaczono naczej, w przypadku wszelkch nnych objawów toksycznośc należy postępować zgodne z zalecenam odnoszącym sę do dorosłych pacjentów. Tabela 7: Zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana produktu Pegasys z powodu wystąpena objawów toksycznośc u dzec młodzeży Objaw toksycznośc Modyfkacja dawk produktu Pegasys Neutropena 750-999 krwnek/mm 3 : tygodne 1-2 natychmastowa korekta dawkowana o 1 pozom; tygodne 3-48: bez modyfkacj. 500-749 krwnek/mm 3 : tygodne 1-2 przerwać podawane produktu do uzyskana wynku >750 krwnek/mm 3, następne podjąć ponowne leczene z korektą dawkowana o 1 pozom, ocenać co tydzeń przez 3 kolejne tygodne w celu sprawdzena, czy bezwzględna lczba neutrofl wynos >750 krwnek/mm 3 ; tygodne 3-48 natychmastowa korekta dawkowana o 1 pozom. 250-499 krwnek/mm 3 : tygodne 1-2 przerwać podawane produktu do uzyskana wynku >750 krwnek/mm 3, następne podjąć ponowne leczene z korektą dawkowana o 2 pozomy; tygodne 3-48 przerwać podawane produktu do uzyskana wynku >750 krwnek/mm 3, następne podjąć ponowne leczene z korektą dawkowana o 1 pozom. W przypadku < 250 krwnek/mm 3 (lub neutropen z gorączką) należy przerwać leczene. Zwększene aktywnośc amnotransferazy alannowej (AlAT) W przypadku długotrwałego lub narastającego zwększena do 5 <10 x GGN (górna granca normy), zmnejszyć dawkę o 1 pozom kontrolować raz na tydzeń aktywność AlAT, aby sę upewnć, że jest stablna lub ulega zmnejszenu. W przypadku długotrwałego utrzymywana sę aktywnośc AlAT 10 x GGN, należy przerwać leczene. U dzec młodzeży w przypadku wystąpena objawów toksycznośc zwązanych z leczenem rybawryną, takch jak nedokrwstość w trakce leczena, należy zmnejszyć pełną dawkę produktu. W Tabel 8 przedstawono pozomy redukcj dawek. 121

Tabela 8: Zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana rybawryny u dzec młodzeży Pełna dawka (Ok. 15 mg /kg mc./dobę) Jednostopnowa modyfkacja dawk (Ok. 7,5 mg /kg mc./dobę) Lczba tabletek rybawryny 400 mg na dobę 200 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 600 mg na dobę 400 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 1 tabletka 200 mg weczorem 800 mg na dobę 400 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 1 tabletka 200 mg weczorem 1000 mg na dobę 600 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem 1200 mg na dobę 600 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem Dośwadczene ze stosowanem produktu Pegasys w leczenu dzec młodzeży w weku od 3 do 5 lat z zakażenem HCV lub dzec młodzeży, u których wcześnejsze leczene było neodpowedne, jest bardzo ogranczone. Brak danych dotyczących dzec młodzeży ze współstnejącym zakażenem HCV/HIV lub z zaburzenam czynnośc nerek. Sposób przyjmowana Produkt Pegasys podawany jest podskórne w okolcę brzucha lub w udo. Podawane produktu Pegasys w ramę powoduje obnżene skutecznośc dawk (patrz punkt 5.2). Produkt Pegasys zaprojektowany został do podawana przez pacjenta lub przez opekuna. Każda strzykawka przeznaczona jest dla jednego pacjenta do jednorazowego użytku. Zaleca sę odbyce szkolena z podawana produktu przez osoby bez kwalfkacj medycznych. Pacjent pownen stosować sę do zaleceń zawartych w Istrukcj użytkowana, dołączonej do opakowana. 4.3 Przecwwskazana Nadwrażlwość na substancję czynną, nterferony alfa lub na którąkolwek substancję pomocnczą produktu wymenoną w punkce 6.1. Zapalene wątroby o etolog autommunologcznej. Cężke zaburzena czynnośc wątroby lub newyrównana marskość wątroby. Wywad obcążony cężką chorobą serca, w tym nestablną lub nedostateczne kontrolowaną chorobą serca w okrese ostatnch 6 mesęcy (patrz punkt 4.4). Współstnejące zakażene HIV-HCV marskośćwątroby lub zmany 6 w skal Chld-Pugh, chyba, że zwększene stężena blrubny pośrednej zostało wywołane wyłączne przez take produkty leczncze jak atazanawr ndynawr. Leczene skojarzone z telbwudyną (patrz punkt 4.5) Noworodk dzec ponżej 3 lat, ze względu na obecność w produkce alkoholu benzylowego (patrz punkt 4.4) U dzec młodzeży występowane lub stwerdzone w wywadze cężke zaburzena psychczne, szczególne cężka depresja, myśl samobójcze lub próby samobójcze 122

4.4 Specjalne ostrzeżena środk ostrożnośc dotyczące stosowana Zaburzena psychczne oraz ośrodkowego układu nerwowego (OUN): U nektórych pacjentów podczas leczena produktem Pegasys, jak równeż, nawet po jego zakończenu (w wększośc, w cągu perwszych sześcu mesęcy obserwacj po zakończenu leczena), opsywano występowane cężkch objawów ze strony OUN, w szczególnośc depresj, jak równeż myśl prób samobójczych. Ponadto, podczas leczena nterferonam alfa, obserwowano nne objawy ze strony OUN, w tym zachowana agresywne (czasem skerowane wobec nnych osób take jak wyobrażena o popełnenu morderstwa), zaburzena dwubegunowe, stan manakalny, splątane oraz zmany stanu psychcznego. Wszyscy pacjenc pownn być poddawan ścsłej obserwacj w kerunku występowana objawów przedmotowych podmotowych śwadczących o zaburzenach psychcznych. W przypadku stwerdzena objawów zaburzeń psychcznych lekarz prowadzący pownen rozważyć potencjalny stopeń cężkośc tych dzałań nepożądanych leku ocenć wskazana do zastosowana odpowednch środków lecznczych. Jeśl objawy psychczne utrzymują sę lub ulegają naslenu, lub też wystąpą myśl samobójcze, zaleca sę przerwane podawana produktu Pegasys, obserwację pacjenta zapewnene mu odpowednej pomocy psychatrycznej. Pacjenc chorujący obecne lub w przeszłośc na poważne choroby psychczne: Jeśl leczene produktem Pegasys u pacjenta chorującego obecne lub w przeszłośc na poważną chorobę psychczną jest w opn lekarza nezbędne, można je rozpocząć jedyne pod warunkem zapewnena pacjentow odpowednej, zndywdualzowanej dagnostyk terap zaburzeń psychcznych. Stosowane produktu Pegasys u dzec młodzeży z występującym aktualne lub w wywadze cężkm stanam psychcznym jest przecwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenc używający/nadużywający substancj: Pacjenc zakażen wrusem HCV, u których współwystępują zaburzena zwązane z używanem substancj (alkohol, marhuana, etc) narażen są podczas leczena nterferonem alfa na zwększone ryzyko wystąpena zaburzeń psychcznych lub zaostrzena już stnejących zaburzeń psychcznych. Jeśl leczene nterferonem alfa zostało uznane za koneczne u tych pacjentów, przed rozpoczęcem leczena, współstnejące choroby psychczne potencjalne nadużywane nnych substancj, należy staranne ocenć odpowedno zabezpeczyć. Jeśl to koneczne, należy rozważyć welodyscyplnarną opekę nad pacjentem włączne z opeką psychatryczną lub opeką specjalsty ds. uzależneń w celu oceny, leczena obserwacj pacjenta. Pacjenc pownn być staranne montorowan w trakce leczena, a nawet po zakończenu leczena. Wczesna nterwencja jest zalecana w przypadku ponownego pojawena sę lub rozwoju zaburzeń psychcznych oraz używana powyższych substancj. Wzrost rozwój (dzec młodzeż): w trakce leczena produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną, trwającego maksymalne 48 tygodn, u pacjentów w weku od 5 do 17 lat często obserwowano utratę masy cała zahamowane wzrostu (patrz punkty 4.8 5.1). Należy dokładne rozważyć spodzewane korzyśc z leczena w śwetle wynków dotyczących bezpeczeństwa zaobserwowanych w badanach klncznych u dzec młodzeży, ndywdualne w każdym przypadku (patrz punkty 4.8 5.1). - Ważne jest, aby wząć pod uwagę, że leczene skojarzone ndukowało zahamowane wzrostu w okrese terap, a odwracalność tego zaburzena ne jest pewna.- Zagrożene to należy rozważyć w śwetle cech choroby występującej u dzecka, takch jak objawy progresj choroby (szczególne włóknene), choroby współstnejące, które mogą meć nekorzystny wpływ na postęp choroby (take jak równoczesne zakażene wrusem HIV), a także czynnk prognostyczne odpowedz (genotyp HCV mano wrusa). Jeśl jest to możlwe, leczene dzecka należy rozpocząć po wystąpenu pokwtanowego skoku wysokośc cała, aby zmnejszyć ryzyko zahamowana wzrostu. Brak danych dotyczących długotermnowego wpływu na dojrzewane płcowe. W celu poprawy montorowana stosowana bologcznych produktów lecznczych należy w dokumentacj pacjenta wyraźne odnotować nazwę handlową podawanego produktu lecznczego. 123

Badana laboratoryjne przed rozpoczęcem leczena oraz w czase jego prowadzena U wszystkch chorych przed rozpoczęcem leczena produktem Pegasys zalecane jest wykonane standardowego zestawu badań hematologcznych bochemcznych. Ponższe wartośc mogą być uważane za początkowe dla rozpoczęca leczena: - lczba płytek krw 90000/mm 3 ; - bezwzględna lczba neutroflów 1500/mm 3 ; - prawdłowo kontrolowana czynność tarczycy (TSH T4). Badana hematologczne należy powtarzać po 2 4 tygodnach, a badana bochemczne w 4. tygodnu leczena. Dodatkowe badana należy wykonywać okresowo w trakce całej terap (w tym pomary glkem). W badanach klncznych stwerdzono, że stosowane produktu Pegasys wązało sę ze zmnejszenem zarówno całkowtej lczby leukocytów jak bezwzględnej lczby neutroflów (ANC) we krw obwodowej, zazwyczaj w cągu perwszych 2 tygodn leczena (patrz punkt 4.8). Rzadko obserwowano dalsze zmnejszene wymenonych parametrów po 8 tygodnach leczena. Zmnejszene wartośc ANC było odwracalne po redukcj dawk leku lub jego odstawenu (patrz punkt 4.2), wększość pacjentów osągała wartośc meszczące sę w grancach normy w cągu 8 tygodn, a wszyscy pacjenc po około 16 tygodnach osągal wartośc sprzed leczena. W trakce leczena produktem Pegasys obserwowano zmnejszene lczby płytek krw; wartośc te w okrese obserwacj po leczenu, powracały do wartośc sprzed rozpoczęca terap (patrz punkt 4.8). W nektórych przypadkach może okazać sę koneczna modyfkacja dawk leku (patrz punkt 4.2). Nedokrwstość (stężene hemoglobny < 10 g/dl) obserwowano z częstoścą do 15 % wśród pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C w badanach klncznych dotyczących leczena skojarzonego produktem Pegasys rybawryną. Częstość zależała od czasu trwana terap dawk rybawryny (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpena nedokrwstośc jest wększe w populacj kobet. W raze podawana produktu Pegasys w skojarzenu z nnym lekam mogącym hamować czynność szpku, zachować należy szczególną ostrożność. Jak podano w lteraturze, pancytopena hamowane czynnośc szpku występują w cągu 3 do 7 tygodn po podanu pegnterferonu rybawryny jednocześne z azatopryną. Ta melotoksyczność była odwracalna w cągu 4 do 6 tygodn po zaprzestanu leczena przecwwrusowego HCV z jednocześne stosowaną azatopryną ne powracała po ponownym rozpoczęcu monoterap którymkolwek z tych leków (patrz punkt 4.5). Użyce produktu Pegasys w skojarzenu z rybawryną w przewlekłym zapalenu wątroby typu C u pacjentów z nepowodzenem po wcześnejszej terap ne było wystarczjaco zbadane u pacjentów, którzy przerwal poprzedną terapę z powodu dzałań nepożądanych ze strony układu krwotwórczego. Lekarz rozważający decyzję o podjecu leczena u tych pacjentów pownen rozważyć ryzyko korzyśc płynące z ponownego leczena. 124

Układ wewnątrzwydzelnczy W trakce podawana nterferonów alfa, w tym produktu Pegasys, obserwowano zaburzena czynnośc tarczycy lub naslene uprzedno stnejących zaburzeń ze strony tego narządu. Przed rozpoczęcem leczena należy ocenć stężene TSH T4. Leczene produktem Pegasys można rozpocząć lub kontynuować wówczas, gdy możlwe jest utrzymane stężena TSH w zakrese wartośc prawdłowych stosując odpowedne leczene farmakologczne. W trakce leczena należy oznaczać stężene TSH, w przypadku wystąpena objawów mogących sugerować zaburzena czynnośc tarczycy (patrz punkt 4.8). Podczas leczena produktem Pegasys obserwowano przypadk hpoglkem, hperglkem cukrzycy (patrz punkt 4.8). Pacjenc z powyższym stanam chorobowym, które ne są odpowedno kontrolowane przez lek, ne pownn rozpoczynać monoterap produktem Pegasys lub skojarzonej terap produktem Pegasys z rybawryną. Pacjenc, u których te stany rozwną sę podczas leczena ne mogą być kontrolowane lekam, pownn odstawć produkt Pegasys lub przerwać leczene skojarzone produktem Pegasys z rybawryną. Układ sercowo naczynowy W trakce leczena nterferonem alfa, w tym produktem Pegasys, mogą wystąpć: nadcśnene tętncze, arytme pochodzena nadkomorowego, zastonowa newydolność serca, ból w klatce persowej zawał serca. Zaleca sę, aby przed rozpoczęcem leczena u chorych z rozpoznaną wcześnej chorobą serca wykonać badane elektrokardografczne. Należy czasowo lub całkowce zaprzestać leczena w przypadku pogorszena sę czynnośc układu krążena. Wskazanem do zmnejszena dawk rybawryny lub zaprzestana jej podawana chorym ze współstnejącym chorobam układu sercowonaczynowego, może być także wystąpene nedokrwstośc (patrz punkt 4.2). Czynność wątroby Leczene przerwać należy u chorych, u których w trakce terap dojdze do dekompensacj czynnośc wątroby. W trakce leczena produktem Pegasys, obserwuje sę zwększene aktywnośc AlAT powyżej wartośc początkowej, równeż u chorych z odpowedzą wrusologczną. Leczene należy przerwać, jeżel zwększene aktywnośc AlAT ma charakter postępujący klnczne stotny pommo redukcj dawk lub jeśl towarzyszy mu zwększene stężena blrubny bezpośrednej (patrz punkt 4.2 4.8). W przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu B, w odróżnenu od przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C, nerzadko dochodz do zaostrzena przebegu choroby w trakce leczena, charakteryzującego sę przejścowym potencjalne stotnym wzrostem aktywnośc AlAT w surowcy. W badanach klncznych nad stosowanem produktu Pegasys u osób zakażonych wrusem HBV znacznym zwększenom aktywnośc transamnaz towarzyszyły łagodne zmany nnych wskaźnków czynnośc wątroby ale bez oznak dekompensacj tej czynnośc. W około połowe przypadków podwyższena aktywnośc transamnaz do pozomu dzesęcokrotne przewyższającego górną grancę normy zredukowano dawkę produktu Pegasys lub odstawono lek do chwl normalzacj omawanego parametru, podczas gdy u pozostałych pacjentów leczene kontynuowano bez zman. We wszystkch przypadkach zalecano częstsze kontrole czynnośc wątroby Nadwrażlwość na lek W trakce leczena nterferonem alfa rzadko obserwowano poważne, ostre reakcje nadwrażlwośc (jak np. pokrzywka, obrzęk naczynoruchowy, skurcz oskrzel, anaflaksja). W przypadku wystąpena takch reakcj leczene należy przerwać natychmast wdrożyć odpowedne postępowane. Przerwana terap ne wymagają przemjające wysypk skórne. Choroby autommunologczne U chorych otrzymujących produkty nterferonu alfa obserwowano powstawane antyprzecwcał zaburzeń autommunologcznych. Chorzy z predyspozycją do rozwoju zaburzeń autommunologcznych mogą należeć do grupy podwyższonego ryzyka. Chorzy z objawam charakterystycznym dla zaburzeń autommunologcznych pownn zostać poddan dokładnej ocene; w tej grupe chorych rozważyć należy powtórne korzyśc ryzyko kontynuacj terap nterferonem (patrz równeż Układ wewnątrzwydzelnczy 4.4 4.8). 125

U pacjentów z przewlekłym zapalenem wątroby typu C leczonych nterferonem były zgłaszane przypadk zespołu Vogt-Koyanag-Harada (VKH). Ten zespół jest zarnnakową chorobą o podłożu zapalnym dotyczącą oczu, narządu słuchu, opon skóry. W przypadku podejrzena zespółu VKH należy przerwać leczene przecwwrusowe rozważyć terapę kortykosterodam (patrz punkt 4.8). Gorączka/nfekcje Chocaż gorączka może być zwązana z zespołem objawów grypopodobnych często zgłaszanym w przebegu leczena nterferonem, należy wykluczyć nne przyczyny utrzymywana sę gorączk, w szczególnośc cężke nfekcje (bakteryjne, wrusowe, grzybcze), zwłaszcza u chorych z neutropeną,. Podczas leczena alfa-nterferonam, w tym produktem Pegasys, donoszono o cężkch nfekcjach (bakteryjnych, wrusowych, grzybczych) posoczncy. W takm przypadku należy natychmast wdrożyć odpowedne leczene zakażena rozważyć zakończene terap. Zmany w narządze wzroku Podczas leczena produktem Pegasys donoszono w rzadkch przypadkach o retnopat, w tym o krwotokach do satkówk, kłębków waty, obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, neuropat nerwu wzrokowego oraz nedrożnośc tętncy lub żyły satkówk, które mogą prowadzć do utraty wdzena. Przed rozpoczęcem leczena wszyscy chorzy pownn meć wykonane badane okulstyczne. Każdy chory zgłaszający osłabene lub utratę wzroku mus meć przeprowadzone właścwe pełne badane okulstyczne. W trakce terap produktem Pegasys chorzy dorośl oraz dzec młodzeż ze stwerdzonym wcześnej zaburzenam wzroku (np. chorzy z retnopatą cukrzycową lub nadcśnenową), pownn meć wykonywane okresowo badane okulstyczne. Leczene produktem Pegasys pownno zostać przerwane w przypadkach naslena sę lub wystąpena nowych zaburzeń wzroku. Zmany w płucach Podczas leczena produktem Pegasys obserwowano objawy płucne, take jak duszność, nacek w tkance płucnej, zapalene płuc śródmąższowe zapalene pęcherzyków płucnych. Leczene należy przerwać w przypadku utrzymujących sę naceków w tkance płucnej, naceków o nejasnym pochodzenu lub zaburzonej czynnośc płuc. Zmany skórne Leczene nterferonam alfa może wązać sę z zaostrzenem przebegu lub ujawnenem sę łuszczycy lub sarkodozy. U chorych z łuszczycą Pegasys stosować należy ostrożne; w przypadku wystąpena lub naslena sę objawów łuszczycy rozważyć należy przerwane terap. Przeszczep narządów Ne określono bezpeczeństwa skutecznośc stosowana produktu Pegasys z rybawryną u pacjentów z przeszczeponą wątrobą nnym narządam. Podczas leczena produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną zgłaszano odrzucena przeszczepów wątroby nerek. Współstnene zakażena HCV HIV Należy zapoznać sę z odpowednm Charakterystykam Produktu Lecznczego leków przecwretrowrusowych, które są stosowane jednocześne z nterferonem /lub rybawryną, w szczególnośc z dzałanam nepożądanym objawam toksycznośc dla każdego produktu ewentualną możlwoścą naslena toksycznośc ze strony produktu Pegasys stosowanego w monoterap lub skojarzenu z rybawryną. W badanu NR 15961, u pacjentów stosujących jednocześne stawudynę nterferon z lub bez rybawryny, częstość występowana zapalena trzustk /lub kwascy mleczanowej wynosła 3 % (12/398). U chorych ze współstnejącym zakażenem HIV, u których stosuje sę ntensywne leczene antyretrowrusowe (HAART - Hghly Actve Ant-Retrovral Therapy), może wystąpć zwększone ryzyko rozwoju kwascy mleczanowej. Dlatego też w tej grupe chorych, w przypadku wprowadzana terap produktem Pegasys rybawryną, należy zachować szczególną ostrożność (patrz Charakterystyka Produktu Lecznczego dla rybawryny). 126

Chorzy z zakażenem HIV zaawansowaną marskoścą wątroby, u których stosuje sę jednocześne HAART oraz rybawrynę w skojarzenu z nterferonem, w tym z produktem Pegasys, mają także zwększone ryzyko rozwoju newyrównanej newydolnośc wątroby zgonu. Wartośc wyjścowe u pacjentów ze współstnejącym zakażenem, które mogą być zwązane z dekompensacją czynnośc wątroby obejmują: podwyższony pozom blrubny, obnżone stężene hemoglobny, zwększoną aktywność fosfatazy zasadowej lub zmnejszene lczby płytek krw oraz leczene dydanozyną (ddi). Jednoczesne podawane rybawryny zydowudyny ne jest zalecane ze względu na zwększone ryzyko rozwoju nedokrwstośc (patrz punkt 4.5). Podczas leczena, u pacjentów, u których występuje zakażene HIV HCV, należy prowadzć ścsłą obserwację objawów podmotowych przedmotowych dekompensacj czynnośc wątroby (w tym obrzęków, encefalopat, krwawena z żylaków przełyku, zaburzeń czynnośc syntetyzująch wątroby; np. skala Chld-Pugh ocenana na 7 lub węcej). Na ocenę w skal Chld-Pugh mogą wpływać czynnk zwązane z leczenem (hperblrubnema pośredna, zmnejszene stężena albumn) oraz nekoneczne zwązane z dekompensacją czynnośc wątroby. Leczene produktem Pegasys należy natychmast przerwać u pacjentów z dekompensacją czynnośc wątroby. U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV dostępne są tylko ogranczone dane dotyczące skutecznośc bezpeczeństwa u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4 ponżej 200 komórek/µl. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku leczena pacjentów z małą lczbą lmfocytów CD4. Zaburzena zębów okołozębowe U pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w skojarzenu z rybawryną obserwowano zaburzena zębów okołozębowe, które mogą prowadzć do wypadana zębów. Ponadto występująca suchość błony śluzowej jamy ustnej może meć szkodlwy wpływ na zęby oraz błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałego skojarzonego leczena produktem Pegasys oraz rybawryną. Pacjenc pownn dokładne myć zęby dwa razy dzenne regularne kontrolować stan uzębena u dentysty. Ponadto, u nektórych pacjentów mogą występować wymoty. W przypadku wystąpena takej reakcj należy poradzć pacjentom, aby dokładne płukal jamę ustną po zwymotowanu. Zastosowane pegnterferonu jako długookresowej monoterap podtrzymującej (nezarejestrowane zastosowane) W randomzowanym, kontrolowanym badanu (HALT-C) przeprowadzonym w USA na grupe pacjentów z HCV neodpowadających na leczene z różnym stopnem zwłóknena wątroby, w czase 3,5-letnej terap produktem Pegasys w dawce 90 mkrogramów podawanym raz na tydzeń w monoterap ne obserwowano stotnego zmnejszena odsetka zwłókneń lub zwązanych z tym klnczne stotnych wydarzeń. Substancja pomocncza Produkt Pegasys zawera w swom składze alkohol benzylowy. Ne może być podawany wcześnakom noworodkom. U nemowląt oraz dzec do 3 roku życa może on wywołać reakcję toksycznośc lub anaflaktyczną. 4.5 Interakcje z nnym produktam lecznczym nne rodzaje nterakcj Badana dotyczące nterakcj z nnym lekam zostały przeprowadzone tylko u osób dorosłych U zdrowych mężczyzn stosowane produktu Pegasys w dawce 180 mkrogramów 1 raz w tygodnu przez 4 tygodne ne powodowało jakegokolwek wpływu na właścwośc farmakoknetyczne mefenytony, dapsonu, debryzochny tolbutamdu, co sugeruje, że Pegasys w warunkach n vvo ne wpływa na czynność zoenzymów 3A4, 2C9, 2C19 2D6 cytochromu P 450. W tym samym badanu obserwowano zwększene o 25 % wartośc AUC dla teoflny, będącej wskaźnkem aktywnośc zoenzymu 1A2 cytochromu P450, co wykazuje, że Pegasys jest nhbtorem właśne tego zoenzymu. U chorych otrzymujących jednocześne Pegasys teoflnę należy 127

montorować stężene teoflny w surowcy krw odpowedno modyfkować jej dawkę. Interakcje pomędzy teoflną produktem Pegasys przejawać sę mogą najslnej po upływe ponad 4 tygodn leczena. Pacjenc zakażen wyłączne wrusem HCV pacjenc zakażen wyłączne wrusem HBV W badanu farmakoknetycznym u 24 pacjentów zakażonych HCV, którzy otrzymywal jednoczasowo leczene podtrzymujące metadonem (medana dawk 95 mg; od 30 mg do 150 mg) oraz produkt Pegasys podskórne w dawce 180 mcg jeden raz w tygodnu przez 4 tygodne, średne stężena metadonu były od 10 do 15 % wyższe w porównanu z wartoścą na początku leczena. Znaczene klnczne tego zjawska ne jest znane, nemnej jednak pacjenc pownn być obserwowan pod kątem wystąpena objawów toksycznośc metadonu. Szczególne u pacjentów otrzymujących wysoke dawk metadonu należy rozważyć ryzyko wydłużena odstępu QTc. Rybawryna, hamując aktywność dehydrogenazy monofosforanu nozyny, może wpływać na metabolzm azatopryny, prawdopodobne prowadząc do nagromadzena monofosforanu 6- metylotonozyny (6-MTIMP), który wąże sę z wystąpenem melotoksycznośc u pacjentów leczonych azatopryną. Należy unkać stosowana pegnterferonu alfa-2a rybawryny jednocześne z azatopryną. W przypadkach, gdze korzyśc z podawana rybawryny jednocześne z azatopryną uzasadnają potencjalne ryzyko, zaleca sę ścsłą hematologczną kontrolę podczas jednoczesnego stosowana azatporyny, aby rozpoznać objawy melotoksycznośc, kedy będze koneczne zakończene leczena tym produktam lecznczym (patrz punkt 4.4). Wynk analzy parametrów farmakoknetycznych oznaczanych w trakce głównych badań III fazy ne wykazały nterakcj pomędzy produktem Pegasys lamwudyną u pacjentów zakażonych wrusem HBV oraz produktem Pegasys rybawryną u pacjentów zakażonych wrusem HCV. W badanu klncznym dotyczącym terap skojarzonej telbwudyną w dawce 600 mg na dobę z pegylowanym nterferonem alfa-2a w dawce 180 mkrogramów, podawanym w leczenu HBV podskórne raz na tydzeń, wykazano, ż ta skojarzona terapa zwązana jest ze zwększonym ryzykem powstana neuropat obwodowej. Mechanzm tych zjawsk ne jest znany; zatem leczene skojarzonene telbwudyny z nnym nterferonam (pegylowanym lub klasycznym) może wązać sę ze zwększonym ryzykem. Ponadto korzyśc z terap skojarzonej telbwudyny z nterferonem alfa (pegylowanym lub klasycznym) obecne ne są ustalone. Zatem, leczene skojarzone produktem Pegasys z telbwudyną jest przecwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV U 47 pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, którzy ukończyl trwające 12 tygodn badane farmakoknetyczne mające na celu ocenę wpływu rybawryny na procesy fosforyzacj wewnątrzkomórkowej nektórych nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (lamwudyny zydowudyny lub stawudyny), ne obserwowano oznak nterakcj mędzylekowych. Aczkolwek, z powodu dużej różnorodnośc, przedzał ufnośc był szerok. Jednoczesne podawane nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (NRTIs) ne wydaje sę wpływać na ekspozycję osoczową rybawryny. Jednoczesne podawane rybawryny dydanozyny ne jest zalecane. Podczas jednoczesnego podawana rybawryny dydanozyny w warunkach n vtro, zwększa sę ekspozycja na dydanozynę lub jej aktywny metabolt (5-trójfosforan ddeoksyadenozyny). Donoszono o przypadkach newydolnośc wątroby zakończonych zgonem, jak równeż obwodowej neuropat, zapalenu trzustk objawowej kwascy mleczanowej podczas stosowana rybawryny. Podczas stosowana zydowudyny jako częśc schematu leczena stosowanego w terap HIV, zgłaszano naslene nedokrwstośc spowodowanej stosowanem rybawryny, pommo że dokładny mechanzm pozostaje do wyjaśnena. Równoczesne stosowane rybawryny zydowudyny ne jest zalecane z powodu zwększonego ryzyka nedokrwstośc (patrz punkt 4.4). Wskazana jest rozwaga w przypadku zastępowana zydowudyny w schemace leczena przecwretrowrusowego, jeśl już został ustalony. Jest to szczególne ważne u pacjentów z nedokrwstoścą, wywołaną przez stosowane zydowudyny, w wywadze. 128

4.6 Wpływ na płodność, cążę laktację Cąża Ne ma lub występuje ogranczona lczba danych klncznych dotyczących stosowana pegnterferonu alfa-2a u kobet w cąży. Badana przeprowadzone z nterferonem alfa-2a na zwerzętach ne wykazały jego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3), lecz potencjalne ryzyko u ludz ne jest znane. Produkt Pegasys można stosować w cąży tylko wtedy, kedy potencjalne korzyśc przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmene persą Ne wadomo, czy pegnterferon alfa-2a lub jego metabolty przenkają do mleka kobecego. Ze względu na mogące potencjalne wystąpć reakcje nepożądane u dzec karmonych persą, przed rozpoczęcem leczena należy zaprzestać karmena persą. Płodność Ne ma wystarczających danych dotyczących wpływu pegnterferonu alfa-2a na płodność u kobet. Odnotowano do tej pory wydłużene cyklu menstruacyjnego po stosowanu pegnterferonu alfa-2a u samc małp (patrz punkt 5.3) Stosowane z rybawryną Wykazano stotne dzałane teratogenne (lub) embrotoksyczne u zwerząt poddanych dzałanu rybawryny. Rybawryna jest przecwwskazana u kobet w cąży. W celu unknęca cąży u kobet lub partnerek mężczyzn leczonych produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną, należy podjąć wszelke środk ostrożnośc. Pacjentk mogące potencjalne zajść w cążę muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczena przez 4 mesące po jego zakończenu. Pacjenc lub ch partnerk muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczena przez 7 mesęcy po jego zakończenu. Należy zapoznać sę z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla rybawryny. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzena pojazdów obsługwana maszyn Pegasys wywera newelk lub umarkowany wpływ na zdolność prowadzena pojazdów obsługwana maszyn. Chorzy, u których wystąpą zawroty głowy, dezorentacja, senność lub zmęczene muszą być ostrzeżen, że ne pownn prowadzć pojazdów obsługwać urządzeń mechancznych. 4.8 Dzałana nepożądane Podsumowane proflu bezpeczeństwa Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Częstość naslene najczęścej zgłaszanych objawów nepożądanych w przypadku produktu Pegasys jest podobna do występujących w przypadku nterferonu alfa-2a (patrz Tabela 9). Najczęścej zgłaszane objawy nepożądane zwązane z produktem Pegasys 180 mkrogramów mały w wększośc przypadków naslene łagodne do umarkowanego ne wymagały modyfkacj dawk lub przerwana terap. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B W badanach klncznych obejmujących 48 tygodn leczena 24 tygodne obserwacj parametry bezpeczeństwa stosowana produktu Pegasys u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B były podobne do stwerdzanych u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C. Z wyjątkem gorączk, częstość występowana wększośc zgłaszanych reakcj nepożądanych była 129

zauważalne mnejsza u pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B leczonych produktem Pegasys w monoterap w porównanu do pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C leczonych produktem Pegasys w monoterap (patrz Tabela 9). Zdarzena nepożądane wystąpły u 88 % chorych leczonych produktem Pegasys wobec 53 % pacjentów w grupe porównawczej leczonej lamwudyną, przy czym cężke zdarzena nepożądane wystąpły w trakce badań u 6 % osób leczonych produktem Pegasys 4 % osób leczonych lamwudyną. Zdarzena nepożądane lub neprawdłowe wartośc wynków laboratoryjnych doprowadzły do przerwana leczena u 5 % pacjentów leczonych produktem Pegasys, podczas gdy mnej nż 1 % wycofało sę z leczena lamwudyną tych samych powodów. Częstość wycofana sę z próby pacjentów z marskoścą wątroby była podobna do stwerdzanej w populacj ogólnej w każdej z leczonych grup. Przewlekłe zapalene wątroby typu C u pacjentów neodpowadających na wcześnejsze leczene Ogólne profl bezpeczeństwa dla produktu Pegasys w terap skojarzonej z rybawryną u pacjentów neodpowadających na leczene był podobny do proflu u pacjentów wcześnej neleczonych. W badanach klncznych u pacjentów neodpowadających na leczene pegylowanym nterferonem alfa 2b z rybawryną, w których ekspozycja pacjentów na leczene trwała 48 lub 72 tygodne, częstość przerwań terap z powodu dzałań nepożądanych lub neprawdłowośc laboratoryjnych w czase leczena produktem Pegasys rybawryną wynosła odpowedno 6 % 7 %, w ramenu otrzymującym 48 tygodnowe leczene, oraz 12 % 13 % w ramenu z 72 tygodnowym leczenem. Podobne u pacjentów z marskoścą lub w stadum przed marskoścą częstość przerwań w trakce leczena produktem Pegasys z rybawryną była wyższa w ramonach z leczenem trwającym 72 tygodne (13 % 15 %) nż w trakce leczena trwającego 48 tygodn (6 % 6 %). Pacjenc, którzy przerwal wcześnejszą terapę pegylowanym nterferonem alfa 2b z rybawryną z powodu toksycznego wpływu na układ krwotwórczy byl wyłączen z rekrutacj do badana. W nnym badanu klncznym, u pacjentów neodpowadających na leczene z zaawansowanym włóknenem lub marskoścą (wskaźnk Ishak od 3 do 6) wyjścową lczbą płytek krw o wartośc 50 000/mm 3 byl leczen przez 48 tygodn. Neprawdłowośc hematologcznych badań labolatoryjnych obserwowane podczas perwszych 20 tygodn obejmowały nedokrwstość (26 % pacjentów z pozomem hemoglobny <10 g/dl), neutropenę (30 % pacjentów z lczbą neutrofl <750/mm 3 ) trombocytopenę (13 % z lczbą płytek <50 000/mm 3 ) (patrz punkt 4.4). Współstnejące zakażene HIV-HCV U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, profl klnczny dzałań nepożądanych produktu Pegasys stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną, był podobny do obserwowanego u pacjentów z mononfekcją HCV. U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, u których stosuje sę leczene skojarzone produktem Pegasys rybawryną, zgłaszano następujące dzałana nepożądane występujące z częstoścą 1 % 2 %: zwększene stężena kwasu mlekowego/kwasca mleczanowa, grypa, zapalene płuc, chwejność emocjonalna, apata, szum uszny, ból krtanowo-gardłowy, zapalene czerwen warg, nabyta lpodystrofa chromatura. Leczene produktem Pegasys było zwązane ze zmnejszenem całkowtej lczby lmfocytów CD4+ w okrese perwszych 4 tygodn bez zmnejszena odsetka lmfocytów CD4+. Efekt ten był odwracalny ustępował po redukcj dawk lub zaprzestanu terap. Stosowane produktu Pegasys ne mało negatywnego wpływu na wartośc kontrolne HIV RNA podczas leczena lub w okrese obserwacj po zakończenu leczena. Ogranczone dane są dostępne u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4+ < 200 µl. Tabela uwzględnająca dzałana nepożądane produktu Tabela 9 stanow podsumowane dzałań nepożądanych zgłaszanych podczas leczena pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B lub C produktem Pegasys w monoterap oraz podczas leczena skojarzonego produktem Pegasys z rybawryną u pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C. Dzałana nepożądane produktu opsane w badanach klncznych przedstawone zostały w tabel zgodne z częstoścą występowana: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do < 1/10), nezbyt często ( 1/1000 do < 1/100), rzadko ( 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W przypadkach zgłaszanych spontanczne podczas badań po 130

wprowadzenu do obrotu, częstość występowana danego objawu jest neznana (ne może być oszacowana na podstawe dostępnych danych). W każdej z grup objawów o odrębnej częstośc występowana, poszczególne dzałana nepożądane przedstawone są według malejącej rang powkłań. Tabela 9. Objawy nepożądane zgłaszane podczas monoterap produktem Pegasys osób zakażonych wrusem HBV lub HCV lub w terap skojarzonej z rybawryną pacjentów zakażonych wrusem HCV w badanch klncznych oraz po wprowadzenu produktu do obrotu. Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Zakażena zarażena pasożytncze Nowotwory łagodne złoślwe Zaburzena krw układu chłonnego Zaburzena układu mmunologcznego Zaburzena endokrynologczne Zaburzena metabolzmu odżywana Zaburzena psychczne anoreksja depresja*, nepokój, bezsenność* zapalene oskrzel, zakażene górnych dróg oddechowych, zakażene drożdżakowe jamy ustnej, opryszczka, zakażena o etolog grzybczej, wrusowej bakteryjnej małopłytkowość, nedokrwstość, uogólnone powększene węzłów chłonnych nedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy agresja, zmany nastroju, zaburzena emocjonalne, nerwowość, zmnejszene popędu płcowego zapalene płuc, zakażene skóry nowotwór wątroby sarkodoza, zapalene tarczycy cukrzyca odwodnene myśl samobójcze, omamy zapalene wserdza, zapalene ucha zewnętrznego, pancytopena anaflaksja, toczeń rumenowaty układowy, reumatodalne zapalene stawów cukrzycowa kwasca ketonowa samobójstwa, zaburzena psychotyczne nedokrwstość aplastyczna samostna lub zakrzepowa plamca małopłytkowa posocznca wybórcza aplazja układu czerwonokrwnkowego odrzucene przeszczepu wątroby nerek, choroba Vogt- Koyanag- Harada stan manakalny, zaburzena dwubegunowe, myśl mordercze 131

Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Zaburzena układu nerwowego Zaburzena oka Zaburzena ucha błędnka Zaburzena serca Zaburzena naczynowe ból głowy, zawroty*, zaburzena koncentracj Zaburzena duszność, układu kaszel oddechowego, klatk persowej śródpersa omdlena, mgrena, zaburzena pamęc, osłabene, nedoczulca, przeczulca dotykowa, parestezje, drżene, zaburzena smaku, koszmary nocne, senność newyraźne wdzene, ból oczu, zapalene oczu, zeskórnene spojówek zawroty głowy, ból uszu tachykarda, obrzęk obwodowe, kołatana serca, nagłe zaczerwenene duszność wysłkowa, krwawene z nosa, zapalene nosogardzel, przekrwene zatok, przekrwene śluzówk nosa, neżyt nosa, ból gardła neuropata obwodowa krwotok do satkówk utrata słuchu śpączka, drgawk, porażene nerwu twarzowego neuropata nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zaburzena naczynowe satkówk, retnopata, owrzodzene rogówk zawał męśna sercowego, zastonowa newydolność serca, kadomopata dławca, zaburzena rytmu, mgotane przedsonków, zapalene oserdza, częstoskurcz nadkomorowy nadcśnene krwotok mózgowy, zapalene naczyń sapane śródmąższowe zapalene płuc z zejścem śmertelnym, zator tętncy płucnej utrata wdzena, nedokrwene mózgu surowcze odwarstwene satkówk obwodowe nedokrwene tętncze nadcśnene płucne 132

Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Zaburzena żołądka jelt Zaburzena wątroby dróg żółcowych Zaburzena skóry tkank podskórnej begunka*, nudnośc*, ból brzucha* łysene, zapalene skóry, śwąd skóry, suchość skóry Zaburzena bóle męśn, męśnowoszkeletowe bóle stawów tkank łącznej Zaburzena nerek dróg moczowych Zaburzena układu rozrodczego pers Zaburzena ogólne stany w mejscu podana gorączka, dreszcze*, ból*, osłabene, zmęczene, reakcje w mejscu wstrzyknęca*, drażlwość* wymoty, nestrawność, utrudnene połykana, owrzodzene jamy ustnej, krwawena z dząseł, zapalene języka, zapalene jamy ustnej, wzdęca z oddawanem watrów, suchość błony śluzowej jamy ustnej łuszczyca, pokrzywka, wyprysk, wysypka, wzmożone pocene sę, zmany skórne, nadwrażlwość na śwatło, nocne poty ból pleców, zapalene stawów, osłabene sły męśnowej, bóle kośc, ból karku, bóle męśnowoszkeletowe, skurcze męśn mpotencja ból w klatce persowej, objawy grypopodobne, złe samopoczuce, letarg, uderzena gorąca, wzmożone pragnene krwawena z przewodu pokarmoweg o zaburzena czynnośc wątroby wrzód trawenny, zapalene trzustk newydolność wątroby, zapalene dróg żółcowych, stłuszczene wątroby zapalene męśn newydolność nerek zespół Stevens- Johnsona, toksyczna nekrolza naskórka,, obrzęk naczynorucho wy, rumeń welopostaco wy nedokrwenne zapalene jelt, pgmentacja języka rabdomolza 133

Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Badana dagnostyczn e Urazy, zatruca powkłana zwązane z podanem zmnejszene masy cała przedawkowane leku * Te reakcje nepożądane występowały często ( 1/100 do < 1/10) u pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B leczonych produktem Pegasys w monoterap. Oznaczene grupy produktów zawerających nterferon, patrz punkt Tętncze nadcśnene płucne. Opsy wybranych dzałań nepożądanych Tętncze nadcśnene płucne W zwązku ze stosowanem produktów zawerających nterferon alfa zgłaszano przypadk tętnczego nadcśnena płucnego (ang. pulmonary arteral hypertenson, PAH), w szczególnośc u pacjentów z czynnkam ryzyka wystąpena PAH (takm jak nadcśnene wrotne, zakażene wrusem HIV, marskość wątroby). Zdarzena zgłaszano w różnych punktach czasowych, zazwyczaj klka mesęcy po rozpoczęcu leczena nterferonem alfa. Wynk badań laboratoryjnych Leczene produktem Pegasys wązało sę z odchylenam w wynkach badań laboratoryjnych. Obserwowano zwększene aktywnośc AlAT, podwyższene stężena blrubny, zaburzena elektroltowe (hpokalemę, hpokalcemę, hpofosfatemę), hperglkemę, hpoglkemę zwększene stężena trójglcerydów (patrz punkt 4.4). Do 2 % chorych leczonych produktem Pegasys, zarówno w monoterap, jak terap skojarzonej z rybawryną, wymagało modyfkacj dawk lub odstawena leku z powodu zwększena aktywnośc AlAT. Leczene produktem Pegasys było zwązane ze zmnejszenem wartośc parametrów hematologcznych (leukopena, neutropena, lmfopena, trombocytopena zmnejszene stężena hemoglobny), które zazwyczaj ulegały poprawe po modyfkacj dawk powracały do wartośc sprzed leczena po 4 8 tygodnach po zakończenu terap (patrz punkty 4.2 4.4). Umarkowana (ANC w zakrese 0,749 0,5 x 10 9 /l) oraz cężka (ANC: < 0,5 x 10 9 /l) neutropena wystąpły odpowedno u 24 % (216/887) 5 % (41/887) chorych, u których stosowano 48- tygodnowe leczene skojarzone produktem Pegasys (180 mkrogramów) z rybawryną (1000 lub 1200 mlgramów). Przecwcała przecwnterferonowe Do wytworzena neutralzujących przecwcał przecwnterferonowych dochodzło u 1 5 % chorych leczonych produktem Pegasys. Podobne jak w przypadku nnych nterferonów, wększą częstość występowana tego powkłana obserwowano u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B. Jednak ne stwerdzono korelacj pomędzy obecnoścą przecwcał brakem reakcj na leczene w żadnej z omawanych chorób. Czynność tarczycy Leczene produktem Pegasys wązało sę z klnczne stotnym odchylenam w wynkach badań czynnośc tarczycy, co wymagało podjęca odpowednego leczena (patrz punkt 4.4). Częstość występowana tych zaburzeń wynosła 4,9 % w grupe chorych, u których stosowano leczene skojarzone produktem Pegasys rybawryną (badane NV15801) była podobna do obserwowanej w przypadku leczena nnym nterferonam. 134

Wynk badań laboratoryjnych u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Chocaż objawy hematologczne, take jak neutropena, trombocytopena nedokrwstość występowały częścej u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, wększość z nch można było opanować poprzez modyfkację dawkowana lub stosowane czynnków wzrostowych, rzadko trzeba było przedwcześne zakończyć leczene. Obserwowano zmnejszene ANC ponżej 500 kom/mm 3 u 13 % pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w monoterap oraz u 11 % otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Zmnejszene lczby płytek krw ponżej 50 000/mm 3 obserwowano u 10 % pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w monoterap oraz 8 % otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Nedokrwstość (stężene hemoglobny < 10 g/dl) obserwowano u, odpowedno, 7 14 % pacjentów. Dzec młodzeż Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C W badanu klncznym obejmującym 114 dzec młodzeży (w weku od 5 do 17 lat) leczonych produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną (patrz punkt 5.1) koneczne były modyfkacje dawk u około jednej trzecej pacjentów, najczęścej z powodu neutropen nedokrwstośc. Zasadnczo parametry bezpeczeństwa obserwowane u dzec młodzeży były podobne do obserwowanych u dorosłych. W badanu pedatrycznym najczęstszym dzałanam nepożądanym u pacjentów poddawanych leczenu skojarzonemu przez maksymalne 48 tygodn produktem Pegasys rybawryną były: objawy grypopodobne (91%), bóle głowy (64%), zaburzena żołądkowo-jeltowe (56%) odczyn w mejscu wstrzyknęca (45%). Pełną lstę dzałań nepożądanych zgłoszonych w tej badanej grupe (n=55) przedstawono w Tabel 10. Sedmu pacjentów poddawanych skojarzonemu leczenu produktem Pegasys rybawryną przez 48 tygodn przerwało terapę ze względów bezpeczeństwa (depresja, neprawdłowe wynk oceny psychatrycznej, przemjająca ślepota, wysęk do satkówk, hperglkema, cukrzyca typu 1 nedokrwstość). Wększość dzałań nepożądanych zgłoszonych w trakce badana mało naslene łagodne lub umarkowane. Cężke dzałana nepożądane opsano u 2 pacjentów w grupe poddawanej leczenu skojarzonemu produktem Pegasys rybawryną (hperglkema cholecystektoma). 135

Tabela 10: Dzałana nepożądane zgłaszane podczas leczena produktem Pegasys rybawryną dzec młodzeży zakażonych wrusem HCV w badanu NV17424 Układ, narząd Zakażena zarażena pasożytncze Zaburzena krw układu chłonnego Zaburzena metabolzmu odżywana Bardzo często Często mononukleoza zakaźna, pacorkowcowe zapalene gardła, grypa, wrusowe zapalene żołądka jelt, kandydoza, zapalene żołądka jelt, ropeń okołozębowy, jęczmeń, nfekcja układu moczowego, zapalene nosa gardła, nedokrwstość zmnejszone łaknene hperglkema, cukrzyca typu 1 Zaburzena psychczne bezsenność depresja, nepokój, omamy, zaburzena behaworalne, agresja, złość, defcyt uwag z nadpobudlwoścą ruchową Zaburzena układu nerwowego ból głowy zawroty głowy, zaburzena uwag, mgrena Zaburzena oka Zaburzena ucha błędnka Zaburzena układu oddechowego, klatk persowej śródpersa przemjająca utrata wzroku, wysęk w satkówce, zaburzena wzroku podrażnene oczu, ból oczu, śwąd oczu, ból ucha, dusznośc, krwawene z nosa Zaburzena żołądka jelt zaburzena żołądka jelt ból nadbrzusza, zapalene jamy ustnej, nudnośc, aftowe zapalene jamy ustnej, zaburzena w obrębe jamy ustnej Zaburzena skóry tkank podskórnej Zaburzena męśnowo-szkeletowe tkank łącznej Zaburzena nerek dróg moczowych Zaburzena układu rozrodczego pers Zaburzena ogólne stany w mejscu podana wysypka, śwąd, łysene bóle męśnowo-szkeletowe objawy grypopodobne, reakcja w mejscu wstrzyknęca, rozdrażnene, zmęczene, opuchnęta twarz, wysypka polekowa, ból pleców, ból kończyn dysura, netrzymane moczu, zaburzena układu moczowego wydzelna z pochwy gorączka, krwak w mejscu wkłuca do naczyna krwonośnego, ból Badana dagnostyczne Procedury medyczne chrurgczne Uwarunkowana społeczne zaburzena psychczne ekstrakcja zęba, cholecystektoma, kłopoty z nauką U dzec młodzeży obserwowano zahamowane wzrostu (patrz punkt 4.4). U dzec młodzeży przyjmujących Pegasys w skojarzenu z rybawryną po 48 tygodnach leczena występowało opóźnene przyrostu masy cała wzrostu względem wartośc wyjścowych. Percentyle masy cała 136

wzrostu odpowedne do weku populacj normatywnej ulegały zmnejszenu podczas leczena. Po upływe 2-letnego okresu obserwacj po zakończenu leczena u wększośc pacjentów nastąpł powrót do wyjścowych normatywnych percentyl przyrostu masy cała wzrostu (średn percentyl dla masy cała wynosł 64% na początku leczena 60% po upływe 2 lat od zakończena leczena; średn percentyl dla wzrostu wynosł 54% na początku leczena 56% po upływe 2 lat od zakończena leczena). Po zakończenu leczena, u 43% pacjentów wystąpło zmnejszene percentyla masy cała o przynajmnej 15 percentyl, a u 25% (13 z 53) pacjentów wystąpło zmnejszene percentyla wzrostu o przynajmnej 15 percentyl względem wartośc normatywnych. Po upływe 2 lat od zakończena leczena, u 16% (6 z 38) pacjentów wcąż obserwowano zmnejszene percentyla masy cała, a u 11% (4 z 38%) pacjentów zmnejszene percentyla wzrostu o przynajmnej 15 percentyl. Pęćdzesąt pęć % (21 z 38) pacjentów włączono do długotermnowej obserwacj, trwającej do 6 lat po zakończenu terap. Wykazano, że powrót do wyjścowych wartośc wzrostu utrzymywał sę w okrese od 2 do 6 lat po zakończenu leczena. Wśród klku pacjentów, których wzrost 2 lata po zakończenu terap znajdował sę 15 percentyl ponżej wartośc wyjścowych obserwowano powrót do wyjścowych wartośc wzrostu w percentylach w cągu 6 lat od zakończena leczena lub zdentyfkowano nne, ne zwazane z leczenem czynnk zaburzające wzrost. Podsumowując, długotermnowe obserwacje wskazują, że leczene produktem Pegasys najprawdopodobnej ne jest zwązane z trwałym zahamowanem wzrostu u dzec. Dostępne dane ne są wystarczające do wycągnęca wnosku, że zahamowane wzrostu, zwazane z leczenem produktem Pegasys, jest zawsze odwracalne. Wynk badań laboratoryjnych Zmnejszene stężena hemoglobny, lczby granulocytów obojętnochłonnych lczby płytek krw może wymagać zmnejszena dawk lub ostatecznego przerwana leczena (patrz Tabele 3 7). Wększość neprawdłowych wynków badań laboratoryjnych odnotowanych w trakce badana klncznego powrócło do pozomu wyjścowego wkrótce po przerwanu leczena. Zgłaszane podejrzewanych dzałań nepożądanych Po dopuszczenu produktu lecznczego do obrotu stotne jest zgłaszane podejrzewanych dzałań nepożądanych. Umożlwa to neprzerwane montorowane stosunku korzyśc do ryzyka stosowana produktu lecznczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego pownny zgłaszać wszelke podejrzewane dzałana nepożądane za pośrednctwem krajowego systemu zgłaszana. Departament Montorowana Nepożądanych Dzałań Produktów Lecznczych Urzędu Rejestracj Produktów Lecznczych, Wyrobów Medycznych Produktów Bobójczych Al. Jerozolmske 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mal: ndl@urpl.gov.pl 4.9 Przedawkowane Podczas leczena produktem Pegasys opsano przypadk przedawkowana leku po podanu dwóch dawek przez dwa kolejne dn (zamast po przerwe tygodnowej) oraz podawana dawek codzenne przez tydzeń (łączne dawk 1260 mkrogramów w cągu tygodna). U żadnego chorego, u którego doszło do przedawkowana leku, ne wystąpły neoczekwane, poważne lub unemożlwające dalsze leczene zdarzena nepożądane. Dawk do 540 mkrogramów na tydzeń podawano w próbach klncznych leczena raka nerk, a dawk do 630 mkrogramów na tydzeń w przewlekłych bałaczkach szpkowych. Obserwowanym objawam toksycznośc ogranczającym dawkowane były: zmęczene, zwększona aktywność enzymów wątrobowych, neutropena małopłytkowość objawy charakterystyczne dla terap nterferonem. 137

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właścwośc farmakodynamczne Grupa farmakoterapeutyczna: mmunostymulanty, nterferony,, kod ATC: L03A B11 Mechanzm dzałana Pegylowana postać nterferonu alfa-2a (Pegasys) powstaje w wynku sprzężena cząsteczk nterferonu alfa-2a z cząsteczką PEG (bs-monometoksyglkolu poletylenowego). Produkt Pegasys wykazuje w warunkach n vtro dzałane przecwwrusowe antyprolferacyjne typowe dla nterferonu alfa-2a. Interferon alfa-2a jest sprzężony z bs-monometoksyglkolem poletylenowym w sposób polegający na kowalencyjnym podstawenu jednego mola polmeru/mol bałka. Średna masa cząsteczkowa wynos około 60 000, z czego cząsteczka bałkowa stanow w przyblżenu 20 000. Efekty farmakodynamczne U chorych na przewlekłe zapalene wątroby typu C odpowadających na leczene produktem Pegasys w dawce 180 mkrogramów do zmnejszena mana HCV RNA dochodz w dwóch fazach. W faze perwszej mano to zmnejsza sę w cągu 24 do 36 godzn od podana perwszej dawk produktu Pegasys. W drugej faze (w kolejnych 4 do 16 tygodnach) do zmnejszena mana dochodz u tych chorych, którzy ostateczne osągają trwałą odpowedź wrusologczną. Rybawryna w leczenu skojarzonym z pegylowanym nterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa ne wywera znaczącego wpływu na knetykę wrusa w cągu perwszych 4-6 tygodn. Skuteczność klnczna profl bezpeczeństwa Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B Do wszystkch badań klncznych kwalfkowano pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B, u których występowała aktywna replkacja wrusowa stwerdzana na podstawe obecnośc DNA HBV, podwyższonej aktywnośc AlAT oraz wynku bopsj wątroby wskazującego na przewlekłe zapalene tego narządu. Do badana WV16240 kwalfkowano pacjentów z dodatnm wynkem oznaczena antygenu HBeAg, natomast do badana WV16241 pacjentów z ujemnym wynkem oznaczena antygenu HBeAg dodatnm wynkem oznaczena przecwcała anty-hbe. W obu badanach leczene było prowadzone przez 48 tygodn, po czym następował 24-tygodnowy okres obserwacj bez leczena. W obu badanach porównywano produkt Pegasys w skojarzenu z placebo z produktem Pegasys w skojarzenu z lamwudyną oraz z lamwudyną w monoterap. Do tych badań klncznych ne włączano chorych ze współwystępującym zakażenem wrusam HBV/ HIV. Odsetk odpowedz pod konec okresu obserwacj obu badań przedstawono w Tabel 11. W badanu WV 16240 perwotnym punktem końcowym oceny skutecznośc była serokonwersja HBeAg HBV- DNA ponżej 10 5 kop/ml. W badanu WV 16241 perwotnym punktem końcowym oceny skutecznośc była normalzacja aktywnośc AlAT HBV-DNA ponżej 2 x 10 4 kop/ml. DNA HBV oznaczano przy użycu testu COBAS AMPLICOR HBV MONITOR (granca wykrywalnośc: 200 kop/ml). Ogółem, u 283 pacjentów ze 1351 (21 %) występowało zaawansowane włóknene lub marskość, u 85 ze 1351 (6 %) marskość. Ne wykazano różnc w odpowedz pomędzy tą grupą a pacjentam bez zaawansowanego włóknena lub marskośc. 138

Tabela 11: Odpowedź serologczna, wrusologczna bochemczna u chorych na wrusowe zapalene wątroby typu B Z obecnoścą antygenu HBeAg Bez antygenu HBeAg/z obecnoścą Badane WV16240 przecwcała anty-hbe Parametr odpowedz Serokonwer -sja HBeAg Badane WV16241 Pegasys 180 μg Pegasys 180 μg Lamwudyna 100 mg Pegasys 180 μg Pegasys 180 μg Lamwudyna 100 mg lamwudyna placebo lamwudyna placebo 100 mg 100 mg (N=271) (N=271) (N=272) (N=177) (N=179) (N=181) 32 % # 27 % 19 % N/A N/A N/A Odpowedź ze strony HBV DNA* Normalzacj a AlAT Serokonwer -sja HBsAg 32 % # 34 % 22 % 43 % # 44 % 29 % 41 % # 39 % 28 % 59 % # 60 % 44 % 3 % # 3 % 0 % 3 % 2 % 0 % * U pacjentów z obecnoścą antygenu HBeAg: HBV DNA < 10 5 kop/ml U pacjentów bez antygenu HBeAg / z obecnoścą przecwcała anty-hbe: HBV DNA < 2 x 10 4 kop/ml # wartość p (w porównanu do lamwudyny) < 0,01 (stratyfkowany test Cochrana-Mantela-Haenszela) Odpowedź hstologczna była podobna w trzech grupach leczonych w każdym z badań, jednak u pacjentów z utrzymującą sę odpowedzą po 24 tygodnach od zakończena leczena stnało stotne wększe prawdopodobeństwo wystąpena równeż poprawy wynków badań hstologcznych. Wszyscy pacjenc, którzy zakończyl fazę III badana zakwalfkowal sę do długotermnowego badana obserwacyjnego (WV 16866). Wśród pacjentów z badana WV 16240, którzy otrzymywal Pegasys w monoterap weszl do długotermnowego badana obserwacyjnego, odsetek trwałej serokonwersj HBeAg ocenanej po 12 mesącach po zakończenu leczena wynósł 48 % (73/153). U pacjentów, którzy otrzymywal Pegasys w monoterap w badanu WV 16241, odsetek odpowedz HBV-DNA normalzacj aktywnośc AlAT ocenanych 12 mesęcy po zakończenu leczena wynósł odpowedno 42 % (41/97) 59 % (58/99). Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Przewdywane reakcj na leczene Patrz punkt 4.2, Tabela 2. Zależność efektu terapeutycznego od dawk w monoterap W bezpośrednm porównanu z dawką 90 mkrogramów dawka 180 mkrogramów charakteryzowała sę z lepszą trwałą odpowedzą wrusologczną u chorych z marskoścą wątroby. U chorych bez marskośc wątroby bardzo podobne efekty terapeutyczne obserwowano zarówno w przypadku zastosowana dawk 135 jak 180 mkrogramów. Badana klnczne u dorosłych pacjentów wcześnej neleczonych Do wszystkch badań klncznych włączano chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C, wcześnej neleczonych, z potwerdzonym manem HCV RNA w surowcy krw, zwększoną aktywnoścą AlAT (z wyjątkem badana NR 16071) potwerdzonym w badanu bopsyjnym wątroby przewlekłym zapalenem wątroby. Około 80 % chorych z marskoścą około 20 % pacjentów z dokonującą sę marskoścą zostało włączonych do badana NV15495. Tylko pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV zostal włączene do badana NR 15961 (patrz Tabela 20). 139

Pacjenc c byl w faze stablnej zakażena HIV ze średną lczbą lmfocytów CD4 wynoszącą około 500 komórek/µl. Schematy dawkowana, czas trwana terap wynk badań u pacjentów z mononfekcją HCV, jak współstnejącym zakażenem HIV-HCV przedstawono w Tabelach 12, 13, 14 20. Odpowedź wrusologczna została zdefnowana jako newykrywalna wartość HCV RNA merzona testem COBAS AMPLICOR HCV Test, wersja 2.0 (lmt wykrywalnośc 100 kop/ml, co odpowada 50 mędzynarodowym jednostkom/ml), a trwała odpowedź wrusologczna jako negatywny wynk HCV RNA ok. 6 mesęcy po zakończenu terap. Tabela 12. Odpowedź wrusologczna u pacjentów zakażonych wrusem HCV Pegasys w monoterap Pegasys w monoterap Pegasys w terap skojarzonej pacjenc bez marskośc z marskoścą pacjenc z marskoścą pacjenc bez marskośc z marskoścą Badane NV15496 + NV15497 + NV15801 Pegasys 180 μg Interferon alfa-2a 6 mln j.m./3 mln j.m. 3 mln j.m. Badane NV15495 Pegasys 180 μg Interferon alfa-2a 3 mln j.m. Badane NV15942 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Badane NV 15801 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Interferon alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg Odpowedź na konec leczena Całkowta trwała odpowedź (N=701) 48 tyg. 55-69 % 28-39 % (N=478) 48 tyg. (N=87) 48 tyg. (N=88) 48 tyg. (N=436) 48 tyg. (N=453) 48 tyg. (N=444) 48 tyg. 22-28 % 44 % 14 % 68 % 69 % 52 % 11-19 % 30 %* 8 %* 63 % 54 %** 45 %** * 95 % CI dla różnc: 11 % do 33 % wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,001 ** 95 % CI dla różnc: 3 % do 16 % wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003 Wynk dotyczące odpowedz wrusologcznej u pacjentów z mononfekcją HCV leczonych produktem Pegasys w terap skojarzonej z rybawryną w zależnośc od genotypu wartośc wrem przed leczenem oraz w zależnośc od genotypu, wartośc wrem przed leczenem szybkej odpowedz wrusologcznej w 4. tygodnu zestawone są odpowedno w Tabel 13 14. Wynk badana NV15942 dostarczyły podstawę dla zaleceń dotyczących schematów dawkowana w oparcu o genotyp, wartość wrem przed leczenem odpowedź wrusologczną w 4. tygodnu (patrz Tabele 1, 13 14). Obecność lub brak marskośc w zasadze ne mały wpływu na różnce w schematach dawkowana, dlatego też zalecena terapeutyczne dla genotypu 1,2 czy 3 są nezależne od tej początkowej charakterystyk. 140

Tabela 13. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem genotypu początkowej wrem po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u pacjentów z zakażenem HCV Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Badane NV15942 Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Badane NV15801 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Interferon alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg 24 tygodne 24 tygodne 48 tygodn 48 tygodn 48 tygodn 48 tygodn Genotyp 1 Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 2/3 Nska wrema Wysoka wrema 29 % (29/101) 41 % (21/51) 16 % (8/50) 84 % (81/96) 42 % (49/118)* 52 % (37/71) 26 % (12/47) 81 % (117/144) 41 % (102/250)* 55 % (33/60) 36 % (69/190) 79 % (78/99) 52 % (142/271)* 65 % (55/85) 47 % (87/186) 80 % (123/153) 45 % (134/298) 53 % (61/115) 40 % (73/182) 71 % (100/140) 36 % (103/285) 44 % (41/94) 33 % (62/189) 61 % (88/145) 85 % (29/34) 84 % (52/62) 83 % (39/47) 88 % (29/33) 74 % (49/66) 77 % (37/48) 82 % (86/105) 76 % (28/37) 80 % (78/97) 70 % (72/103) Genotyp 4 (0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11) 65 % (34/52) 58 % (54/93) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml * Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg, 48 tygodn vs. Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg, 48 tygodn: Iloraz szans (95 % CI) = 1,52 (1,07 do 2,17), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020 * Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg, 48 tygodn vs. Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg, 24 tygodne: Iloraz szans (95% CI) = 2,12 (1,30 do 3,46), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002 Możlwość skrócena leczena do 24 tygodn u pacjentów zakażonych genotypem 1 4 badano na podstawe utrzymywana sę szybkej odpowedz wrusologcznej u pacjentów, którzy w 4. tygodnu leczena uzyskal szybką odpowedź wrusologczną w badanach NV15942 ML17131 (patrz Tabela 14). Tabela 14. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem szybkej odpowedz wrusologcznej w 4. tygodnu u pacjentów zakażonych genotypem 1 4 HCV po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną Badane NV15942 Badane ML 17131 Pegasys 180 μg Pegasys 180 μg Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg rybawryna 1000/1200 mg rybawryna 1000/1200 mg Genotyp 1 z RVR Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 1 bez RVR Nska wrema Wysoka wrema 24 tygodne 90 % (28/31) 93 % (25/27) 75 % (3/4) 24 % (21/87) 48 tygodn 92 % (47/51) 96 % (26/27) 88 % (21/24) 43 % (95/220) 24 tygodne 77 % (59/77) 80 % (52/65) 58 % (7/12) - 27 % (12/44) 50 % (31/62) - 21 % (9/43) 41 % (64/158) - Genotyp 4 z RVR (5/6) (5/5) 92 % (22/24) Genotyp 4 bez RVR (3/6) (4/6) - Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. 24. tygodnu 141

Jakkolwek wynk wskazują, że skrócene czasu leczena do 24 tygodn może być zwązane z wększym ryzykem nawrotu (patrz Tabela 15). Tabela 15. Nawroty na konec okresu leczena u pacjentów, którzy uzyskal szybką odpowedź wrusologczną Genotyp 1 z RVR Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg 24 tygodne 6,7 % (2/30) Badane NV15942 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg 48 tygodn 4,3 % (2/47) Badane NV15801 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg 48 tygodn 0 % (0/24) Nska wrema Wysoka wrema 3,8 % (1/26) 0 % (0/25) 0 % (0/17) 25 % (1/4) 9,1 % (2/22) 0 % (0/7 %) Genotyp 4 z RVR (0/5) (0/5) 0 % (0/4) Możlwość skrócena czasu leczena do 16 tygodn u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa badana była na podstawe uzyskanej trwałej odpowedz wrusologcznej u pacjentów, którzy uzyskal szybką odpowedź wrusologczną w 4. tygodnu leczena w badanu NV 17317 (patrz Tabela 16). W badanu NV17317 u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa, wszyscy pacjenc otrzymywal Pegasys 180 µg podskórne raz w tygodnu rybawrynę w dawce 800 mg byl przydzelan losowo do leczena 16 tygodnowego lub 24 tygodnowego. Ogółem leczene trwające 16 tygodn dawało nższe odsetk trwałej odpowedz wrusologcznej (65 %) od leczena trwającego 24 tygodne (76 %) (p < 0,0001). Trwała odpowedź wrusologczna uzyskana w czase 16-tygodnowego 24 tygodnowego leczena badana była równeż na podstawe retrospektywnej analzy podgrup pacjentów, którzy wykazywal neoznaczalne HCV RNA w 4. tygodnu leczena nsk pozom wrem przed leczenem,(patrz Tabela 16). Tabela 16. Trwała odpowedź wrusologczna ogólne z uwzględnenem szybkej odpowedz wrusologcznej w tygodnu 4 u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną Badane NV17317 Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 16 tygodn Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 24 tygodne Różnca w sposobach leczena [95 %CI] Wartość p Genotyp 2 lub 3 65 % (443/679) 76 % (478/630) -10,6 % [-15,5 % ; -0,06 %] P<0,0001 Genotyp 2 lub 3, RVR Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) 82 % (378/461) 89 % (147/166) 78 % (231/295) 90 % (370/410) 94 % (141/150) 88 % (229/260) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. tygodnu -8,2 % [-12,8 % ; -3,7 %] -5,4 % [-12 % ; 0,9 %] -9,7 % [-15,9 % ;-3,6 %] P=0,0006 P=0,11 P=0,002 Ne jest jasne czy wększa dawka rybawryny (np.1000/1200 mg/dobę dawkowana na masę cała) daje wyższe odsetk SVR, nż dawka 800 mg/dobę, wówczas gdy leczene zostaje skrócone do 16 tygodn. Dane wskazują, że skrócene leczena do 16 tygodn jest zawązane z wększym ryzykem nawrotu choroby (patrz Tabela 17). 142

Tabela 17: Nawroty na konec okresu leczena u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa, którzy uzyskal szybką odpowedź wrusologczną Badane NV17317 Genotyp 2 lub 3, RVR Nska wrema Wysoka wrema Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 16 tygodn 15 % (67/439) Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 24 tygodne 6 % (23/386) 6 % (10/155) 1 % (2/141) 20 % (57/284) 9 % (21/245) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. tygodnu Różnca w sposobach leczena [95 %CI] 9,3 % [5,2 % ; 13,6 %] 5 % [0,6 % ; 10,3 %] 11,5 % [5,6 % ; 17,4 %] Wartość p P<0,0001 P=0,04 P=0,0002 Wększą skuteczność produktu Pegasys w porównanu do nterferonu alfa-2a wykazano równeż pod względem odpowedz hstologcznej, w tym u chorych z marskoścą (lub) współstnejącym zakażenem HIV-HCV. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C u dorosłych pacjentów, którzy ne odpowedzel na wcześnejsze leczene W badanu MV17150 pacjenc, którzy ne odpowadal na wcześnejsze leczene pegylowanym nterferonem alfa 2b rybawryną byl przydzelan metodą randomzacj do 4 różnych sposobów leczena: Pegasys 360 µg/tydzeń przez 12 tygodn a następne leczen dawką 180 µg/tydzeń przez kolejne 60 tygodn Pegasys 360 µg/tydzeń przez 12 tygodn a nastepne w dawce 180 µg/tydzeń przez kolejne 36 tygodn Pegasys 180 µg/tydzeń przez 72 tygodne Pegasys 180 µg/tydzeń przez 48 tygodn Wszyscy pacjenc otrzymywal rybawrynę (1000 lub 1200 mg/dobę) w skojarzenu z produktem Pegasys. Wszystke ramona leczena mały 24 tygodnowy okres obserwacj po zakończenu leczena. Weloczynnkowa analza regresywna zborcza analza grup ocenała wpływ czasu leczena użyce dawk ndukcyjnej jasno określła czas trwana leczena wynoszący 72 tygodne jako podstawowy dla uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej. Różnce w trwałej odpowedz wrusologcznej (SVR) oparte na czase trwana leczena, czynnkach demografcznych najlepszych odpowedzach na poprzedne leczene przedstawono w Tabel 18. 143

Tabela 18. Tydzeń 12 odpowedź wrusologczna (VR) trwała odpowedź wrusologczna (SVR) u pacjentów z odpowedzą wrusologczną w 12. tygodnu, po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u pacjentów neodpowadających na leczene skojarzone pegnterferonem alfa-2b rybawryną. Całkowta Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) Genotyp 1 lub 4 Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) Genotyp 2 lub 3 Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) Obecność martwcy wątroby Martwca watroby Brak martwcy wątroby Najlepsza odpowedź podczas ostatnego leczena 2log 10 spadek HCV RNA <2log 10 spadek HCV RNA Brak najlepszej odpowedz podczas ostatnego leczena Badane MV17150 Pegasys 360/180 lub 180 mcg rybawryna 1000/1200 mg 72 lub 48 tygodn (N = 942) Pacjenc z VR w 12 a tyg (N = 876) 18 % (157/876) 35 % (56/159) 14 % (97/686) 17 % (140/846) 35 % (54/154) 13 % (84/663) 58 % (15/26) (2/5) (11/19) 8 % (19/239) 22 % (137/633) 28 % (34/121) 12 % (39/323) 19 % (84/432) Pegasys 360/180 lub 180 mcg rybawryna 1000/1200 mg 72 tygodne (N = 473) SVR u pacjentów z VR w 12 b tyg (N = 100) 57 % (57/100) 63 % (22/35) 54 % (34/63) 55 % (52/94) 63 % (22/35) 52 % (30/58) (4/5) (3/4) (6/13) 59 % (51/87) 68 % (15/22) 64 % (16/25) 49 % (26/53) Pegasys 360/180 lub 180 mcg rybawryna 1000/1200 mg 48 tygodn (N = 469) SVR u pacjentów z VR w 12 b tyg (N = 57) 35 % (20/57) 38 % (8/21) 32 % (11/34) 35 % (16/46) 37 % (7/19) 35 % (9/26) (3/10) (1/2) (1/7) (3/6) 34 % (17/50) (6/12) (5/14) 29 % (9/31) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml a Uważa sę, że pacjenc, którzy osągnel supresję wrusa (HCV RNA newykrywalny, <50 j.m./ml)) w 12. tygodnu uzyskal odpowedź wrusologczną w 12. tygodnu Pacjenc z neoznaczonym w 12. tygodnu HCV RNA byl wyłączen z rekrutacj do badana b Pacjenc, którzy osągnęl supresję wrusa w 12. tygodnu, ale ne mają oznaczonegohcv RNA pod konec okresu obserwacj, są uważan za neodpowadających na leczene W badanu HALT-C pacjenc z przewlekłym zapalenem wątroby typu C zawansowanym włóknenem lub marskoścą, którzy ne odpowedzel na wcześnejsze leczene nterferonem alfa lub pegylowanym nterferonem alfa w monoterap lub w leczenu skojarzonym z rybawryną byl leczen produktem Pegasys 180 µg rybawryną w dawce 1000/1200 mg/dzeń. Pacjenc, u których HCV RNA był newykrywalny po 20 tygodnach leczena produktem Pegasys z rybawryną pozostal na leczenu skojarzonym przez 48 tygodn mel 24 tygodnowy okres obserwacj po zakończenu leczena. Prawdopodobeństwo uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej zależało od różnych schematów poprzednego leczena, patrz Tabela 19. 144

Tabela 19 Trwała odpowedź wrusologczna w badanu HALT C w zależnośc od poprzednego leczena w populacj z brakem odpowedz. Pegasys 180 µg Rybawryna 1000/1200 mg Poprzedne leczene 48 tygodn Interferon 27 % (70/255) Interferon pegylowany 34 % (13/38) Interferon rybawryna 13 % (90/692) Pegylowany nterferon rybawryna 11 % (7/61) Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV W tabel 20 przedstawono odpowedź wrusologczną u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, leczonych produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną, w zależnośc od genotypu wrusa wartośc wrem przed leczenem. Tabela 20. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem genotypu początkowej wrem po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Badane 15961 Interferon alfa-2a 3 mln j.m. rybawryna 800 mg 48 tygodn Pegasys 180 μg placebo 48 tygodn Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 48 tygodn Wszyscy pacjenc 12 % (33/285)* 20 % (58/286)* 40 % (116/289)* Genotyp 1 Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 2/3 Nska wrema Wysoka wrema 7 % (12/171) 19 % (8/42) 3 % (4/129) 20 % (18/89) 27 % (8/30) 17 % (10/59) 14 % (24/175) 38 % (17/45) 5 % (7/130) 36 % (32/90) 38 % (9/24) 35 % (23/66) 29 % (51/176) 61 % (28/46) 18 % (23/130) 62 % (59/95) 61 % (17/28) 63 % (42/67) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml * Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg, vs. Interferon alfa-2a 3 mln j.m rybawryna 800 mg,: Iloraz szans (95 % CI) = 5,40 (3,42 do 8,54), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg, vs. Pegasys 180 mcg: Iloraz szans (95 % CI) = 2,89 (1,93 do 4,32), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * Interferon alfa-2a 3 mln j.m rybawryna 800 mg,vs. Pegasys 180 μg: Iloraz szans (95 % CI) = 0,53 (0,33 do 0,85), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0084 W późnejszym badanu (NV18209) u pacjentów ze współstnejącym zakażenem wrusem C o genotype 1 zakażenem HIV porównano leczene produktem Pegasys 180 µg na tydzeń z rybawryną w dawce 800 mg lub 1000 mg (<75 kg)/1200 mg ( 75 kg) na dobę przez 48 tygodn. Badane to ne zostało zaprojektowane do oceny skutecznośc. Dane dotyczące bezpeczeństwa w obu grupach leczonych rybawryną były zgodne z ogólne znanym proflem bezpeczeństwa produktu Pegasys w skojarzenu z rybawryną oraz ne wykazywały żadnych stotnych różnc, z wyjątkem newelkego zwększena ryzyka nedokrwstośc w ramenu leczonym dużym dawkam rybawryny. Pacjenc zakażen wrusem C z prawdłową aktywnoścą AlAT W badanu NR 16071 pacjenc zakażen wrusem C z prawdłową aktywnoścą AlAT przydzelen byl losowo do grup otrzymujących Pegasys 180 mkrogramów tygodnowo rybawrynę w dawce 800 mg/dobę leczonych przez 24 lub 48 tygodn z następowym 24 tygodnowym okresem obserwacj lub do grupy neotrzymującej żadnego leczena przez 72 tygodne. Trwała odpowedź wrusologczna (SVR) uzyskana w obu ramonach otrzymujących leczene była podobna do uzyskanej w badanu NV 15942. 145

Dzec młodzeż W fnansowanym przez badacza badanu CHIPS (Chronc Hepatts C Internatonal Paedatrc Study- Mędzynarodowym Pedatrycznym Badanu w Przewlekłym Zapalenu Wątroby typu C) 65 dzec młodzeży (6-18 lat) z przewlekłym zakażenem HCV było leczonych produktem Pegasys 100 μg/m 2 podawanym podskórne raz w tygodnu rybawryną w dawce 15 mg/kg/dobę przez 24 tygodne (genotyp 2 lub 3), lub 48 tygodn (wszystke pozostałe genotypy). Wstępne ogranczone dane dotyczące bezpeczeństwa wykazały brak oczywstych odstępstw od ogólne znanego proflu bezpeczeństwa u dorosłych z przewlekłym zakażenem HCV. Ważne, ż potencjalny wpływ na wzrost ne był zgłaszany. Wynk dotyczące skutecznośc były podobne do tych uzyskanych u dorosłych. W badanu NV17424 (PEDS-C) wcześnej neleczone dzec młodzeż w weku od 5 do 17 lat (55% w weku <12 lat) ze skompensowanym przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C z wykrywanym HCV RNA, leczono produktem Pegasys w dawce 180 µg x pc./1,73 m 2 raz na tydzeń przez 48 tygodn w skojarzenu z rybawryną lub bez w dawce 15 mg/kg mc./dobę. Wszyscy pacjenc byl poddawan obserwacj przez 24 tygodne po zakończenu leczena. Ogółem 55 pacjentów zostało poddanych początkowemu leczenu skojarzonemu produktem Pegasys rybawryną; w tej grupe 51% stanowły dzewczęta, 82% stanowły dzec rasy kaukaskej, a 82% pacjentów było zakażonych wrusem HCV o genotype 1. Wynk badana dotyczące skutecznośc dla tych pacjentów zestawono w Tabel 21. Tabela 21: Trwała odpowedź wrusologczna w badanu NV17424 Pegasys 180 µg pc./1,73 m² + Rybawryna 15 mg/kg (N=55)* Wszystke genotypy wrusa HCV** Wrus HCV o genotype 1 Wrus HCV o genotype 2 3 29 (53%) 21/45 (47%) 8/10 (80%) *Wynk wskazują na newykrywalne HCV RNA określone jako stężene HCV RNA ponżej 50 j.m./ml w 24 tygodne po zakończenu leczena, oznaczone przy użycu testu AMPLICOR HCV v2. **Planowany okres leczena wynosł 48 tygodn, bez względu na genotyp. 5.2 Właścwośc farmakoknetyczne Wchłanane U zdrowych ochotnków, po podanu pojedynczej dawk 180 mkrogramów produktu Pegasys we wstrzyknęcu podskórnym pegnterferon alfa-2a był wykrywalny w surowcy krw po 3-6 godznach. W cągu 24 godzn stężene leku w surowcy osągało ok. 80 % wartośc maksymalnej. Absorpcja leku jest przedłużona w czase, a maksymalne stężene w surowcy krw osągane jest po 72-96 godznach od podana. Całkowta bodostępność produktu Pegasys wynos 84 %, podobne jak bodostępność nterferonu alfa-2a. Dystrybucja Po podanu dożylnym u ludz pegnterferon alfa-2a jest wykrywany główne we krw płyne pozakomórkowym, a objętość dystrybucj (V d ) w stane stacjonarnym wynos 6 do 14 ltrów. Z badań blansu masy, dystrybucj tkankowej oraz badań autoradolumnografcznych całego cała przeprowadzonych na szczurach wynka, że pegnterferon alfa-2a poza osąganem dużego stężena we krw, znajduje sę także w wątrobe, nerkach szpku kostnym. 146

Metabolzm Ne opsano w pełn metabolzmu produktu Pegasys, nemnej badana na szczurach wskazują, że głównym narządem elmnującym znakowany radoaktywne produkt są nerk. Wydalane U ludz klrens pegnterferonu alfa-2a jest około 100 razy wolnejszy w porównanu z klrensem endogennego nterferonu alfa-2a. Po podanu dożylnym, okres półtrwana pegnterferonu alfa-2a wynos u zdrowych osobnków około 60-80 godzn, podczas gdy standardowego nterferonu około 3-4 godzn. U pacjentów okres półtrwana po podanu podskórnym jest dłuższy wynos średno 160 godzn (84-353 godzny). Okres półtrwana może odzwercedlać ne tylko fazę elmnacj zwązku, ale także przedłużone wchłanane produktu Pegasys. Farmakoknetyka lnowa/nelnowa Po podanu raz w tygodnu, zarówno u osób zdrowych, jak u chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C, obserwowano proporcjonalny do dawk wzrost ekspozycj na Pegasys. W porównanu do dawk jednorazowej, stosowane u chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C produktu Pegasys jeden raz w tygodnu przez perwsze 6-8 tygodn prowadz do 2-3 krotnego zwększena stężena pegnterferonu alfa-2a w surowcy krw. W przypadku dalszego stosowana (ponad 8 tygodn, jedna dawka na tydzeń) ne obserwuje sę dalszej kumulacj. Stosunek stężena maksymalnego do mnmalnego po 48 tygodnach leczena wynos 1,5 do 2,0. Stężene pegnterferonu alfa-2a utrzymuje sę w surowcy krw przez cały tydzeń (168 godzn). Pacjenc z zaburzenem czynnośc nerek Zaburzene czynnośc nerek wąże sę z newelkm zmnejszenem wartośc całkowtego klrensu oraz wydłużenem okresu półtrwana produktu Pegasys. U 3 chorych z wartoścą klrensu kreatynny pomędzy 20 40 ml/mn, średna wartość całkowtego klrensu była mnejsza o 25 % w porównanu do chorych z prawdłową czynnoścą nerek. U chorych ze schyłkową newydolnoścą nerek leczonych hemodalzą, klrens leku jest zmnejszony o 25 do 45 %. W przypadku stosowana dawk 135 mkrogramów osągano podobną ekspozycję na lek, jak w przypadku podawana 180 mkrogramów u chorych z prawdłową czynnoścą nerek (patrz punkt 4.2). Płeć U zdrowych kobet mężczyzn farmakoknetyka produktu Pegasys po pojedynczym wstrzyknęcu podskórnym jest podobna. Dzec młodzeż W populacyjnym badanu farmakoknetycznym (numer NR16141), 14 dzec w weku od 2 do 8 lat z WZW typu C otrzymywało Pegasys w monoterap w dawce: 180 µg x pc /1,73 m 2. Profl farmakoknetyczny utworzony na podstawe badana wskazuje na lnearną zależność welkośc powerzchn cała potencjalnego klrensu produktu w badanej grupe wekowej. Im mnejsza powerzchna cała dzecka tym mnejszy jest klrens produktu tym samym wększa ekspozycja. Przewduje sę, że średna ekspozycja (AUC) podczas przerwy w dawkowanu będze od 25% do 70% wększa nż obserwowana u dorosłych otrzymujących stałą dawkę 180 mkrogramów. Osoby starsze W porównanu do młodych zdrowych ochotnków, u chorych powyżej 62. roku życa wchłanane produktu Pegasys po podanu podskórnym pojedynczej dawk 180 mkrogramów było neco opóźnone, ale nadal stałe (t max 115 godzn u osób w weku powyżej 62 lat vs. 82 godzny u młodszych). Wartość pola powerzchn pod krzywą stężena leku w surowcy krw (AUC) była neznaczne wększa u osób w podeszłym weku (1663 w porównanu do 1295 ng x godz/ml), ale maksymalne stężene w surowcy krw było podobne u osób powyżej 62. roku życa młodych (9,1 w porównanu do 10,3 ng/ml). Wynk analzy ekspozycj na lek, odpowedz farmakodynamcznej oraz tolerancj leku pozwalają na stwerdzene, że ne ma konecznośc stosowana mnejszych dawek produktu Pegasys u chorych w weku podeszłym (patrz punkt 4.2). 147

Zaburzene czynnośc wątroby Farmakoknetyka produktu Pegasys jest podobna u zdrowych ochotnków chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C. Podobną ekspozycję na lek oraz profl farmakoknetyczny obserwowano zarówno u pacjentów z marskoścą (grupa A według Chld-Pugh) jak bez marskośc. Mejsce podawana leku Mejsce wstrzykwana podskórnego produktu Pegasys pownno być ogranczone do okolcy brzucha ud, poneważ welkość wchłanana oblczona w oparcu o krzywą AUC wskazuje, że po wstrzyknęcu w okolcę brzucha ud wchłanane jest o około 20 30 % wększe. W porównanu do podana w okolcę brzucha ud, podane w okolcę ramena prowadzło do zmnejszonej ekspozycj na Pegasys. 5.3 Przedklnczne dane o bezpeczeństwe Wartość badań neklncznych dotyczących toksycznośc produktu Pegasys jest ogranczona ze względu na ndywdualną, gatunkową wrażlwość na nterferony. Przeprowadzone u małp cynomolgus badana toksycznośc ostrej przewlekłej wykazały, że wynk uzyskane dla pegnterferonu były podobne do wynków uzyskanych w badanach nterferonu alfa-2a. Ne przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu produktu Pegasys na procesy rozrodcze. Podobne jak mało to mejsce w przypadku nnych nterferonów alfa, u samc małp otrzymujących pegnterferon alfa-2a obserwowano przedłużene cyklu mesączkowego. Leczene nterferonem alfa- 2a powodowało statystyczne znamenną wększą częstość poroneń u małp rezus. Jakkolwek u noworodków małp urodzonych o czase ne obserwowano dzałań teratogennych, ne można wykluczyć ch wystąpena u ludz. Pegasys z rybawryną Stosując leczene produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u małp ne obserwowano żadnych nowych objawów, które ne występowałyby wcześnej w przypadku podawana każdego z leków osobno. Głównym objawem nepożądanym zwązanym z leczenem skojarzonym była łagodna lub umarkowana przemjająca nedokrwstość, a jej stopeń naslena był wększy, nż w przypadku podawana każdego z produktów osobno. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancj pomocnczych Chlorek sodu polsorbat 80 alkohol benzylowy octan sodu kwas octowy woda do wstrzykwań 6.2 Nezgodnośc farmaceutyczne Ze względu na brak badań dotyczących nezgodnośc, produktu tego ne wolno meszać z nnym lekam. 6.3 Okres ważnośc 3 lata 148

6.4 Specjalne środk ostrożnośc podczas przechowywana Przechowywać w lodówce ( 2ºC 8ºC). Ne zamrażać. Ampułkostrzykawk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem. 6.5 Rodzaj zawartość opakowana 0,5 ml roztworu do wstrzykwań w ampułkostrzykawce (szkło slkonowe typu 1) z tłoczkem nasadką (z gumy butylowej zalamnowaną od strony produktu fluorożywcą) na głę. Strzykawka posada podzałkę odpowadającą dawce 135 mcg, 90 mcg 45 mcg. Dostępne w opakowanach zawerających 1, 4 lub 12 ampułkostrzykawek. Ne wszystke welkośc opakowań muszą znajdować sę w obroce. 6.6 Specjalne środk ostrożnośc dotyczące usuwana przygotowywana produktu lecznczego do stosowana Roztwór do wstrzykwań wyłączne do jednorazowego użyca. Przed użycem należy skontrolować wzualne, czy roztwór ne zawera cząstek lub ne ma zmenonej barwy. Wszelke newykorzystane resztk produktu lecznczego lub jego odpady należy usunąć zgodne z lokalnym przepsam 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/005 EU/1/02/221/006 EU/1/02/221/009 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydana perwszego pozwolena na dopuszczene do obrotu: 20 czerwca 2002 Data ostatnego przedłużena pozwolena: 20 czerwca 2007 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 8 wrześna 2015 Szczegółowe nformacje o tym produkce lecznczym są dostępne na strone nternetowej Europejskej Agencj Leków http://www.ema.europa.eu. 149

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys, 180 mkrogramów, roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułkostrzykawka zawera 180 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a* w 0,5 ml roztworu. Moc roztworu śwadczy o lośc nterferonu alfa-2a w cząsteczce pegnterferonu alfa-2a nepoddanego pegylacj. *Substancja czynna, pegnterferon alfa-2a, jest kowalencyjne sprzężonym nterferonem alfa-2a, wytwarzanym z użycem technolog rekombnowanego DNA z Eschercha col, z bsmonometoksyglkolem poletylenowym. Sła dzałana produktu lecznczego ne pownna być porównywana do nnego pegylowanego lub nepegylowanego bałka należącego do tej samej klasy terapeutycznej. W celu uzyskana dodatkowych nformacj patrz punkt 5.1. Substancja pomocncza o znanym dzałanu: Alkohol benzylowy (10 mg/ 1 ml) Pełny wykaz substancj pomocnczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykwań (do wstrzykwań). Roztwór jest klarowny bezbarwny do jasnożółtego. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazana do stosowana Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B Produkt Pegasys jest wskazany w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu B (pwzw B) z obecnoścą antygenu otoczk wrusa zapalena wątroby typu B (ang-hbeag) bez, u dorosłych pacjentów ze skompensowaną chorobą wątroby, z oznakam replkacj wrusowej z podwyższoną aktywnoścą AlAT lub z potwerdzonym hstologczne zapalenem (lub) włóknenem wątroby (patrz punkty 4.4 5.1). Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Dorośl pacjenc Pegasys jest wskazany w połączenu z nnym produktam lecznczym w leczenu przewlekłego zapalena wątroby typu C (CHC) u pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 5.1). Dane dotyczące skutecznośc leczena dla różnych genotypów HCV, patrz punkt 4.2 5.1. 150

Dzec młodzeż w weku lat 5 powyżej Produkt Pegasys w skojarzenu z rybawryną wskazany jest w leczenu dzec w weku 5 lat starszych oraz młodzeży, chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C, wcześnej neleczonych, ze stwerdzonym HCV RNA. Podejmując decyzję o wdrożenu leczena skojarzonego u dzec należy wząć pod uwagę, że leczene to może powodować zahamowane wzrostu. Ne ma pewnośc, czy jest to proces odwracalny. Decyzję o rozpoczęcu leczena należy podejmować w każdym przypadku ndywdualne (patrz punkt 4.4). 4.2 Dawkowane sposób podawana Leczene pownno być rozpoczynane wyłączne przez lekarza mającego dośwadczene w leczenu chorych na wrusowe zapalene wątroby typu B lub C. W czase leczena skojarzonego należy zapoznać sę równeż z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla produktów lecznczych, używanych w połączenu z produktem Pegasys. Monoterapa w leczenu zapalena wątroby typu C, pownna być brana pod uwagę wyłączne w przypadku przecwwskazań do zastosowana nnych produktów lecznczych. Dawkowane Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B dorośl pacjenc W przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu B z obecnoścą antygenu HBeAg jak bez zaleca sę stosowane produktu Pegasys w dawce 180 mkrogramów jeden raz w tygodnu przez 48 tygodn, w postac wstrzyknęca podskórnego w okolcę brzucha lub uda. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C - leczene dorosłych pacjentów wcześnej neleczonych Zalecane jest stosowane produktu Pegasys w dawce 180 mkrogramów, podawanej jeden raz w tygodnu, w postac wstrzyknęca podskórnego w okolcę brzucha lub uda, w skojarzenu z doustne podaną rybawryną lub w monoterap. Dawk rybawryny zalecane w terap skojarzonej z produktem Pegasys przedstawono w Tabel 1. Rybawryna pownna być przyjmowana w trakce posłków. Czas leczena terapa dwulekowa produktem Pegasys rybawryną Czas leczena skojarzonego z rybawryną w przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu C zależy od genotypu wrusa. Pacjenc zakażen genotypem 1, którzy w 4. tygodnu mają wykrywalny HCV RNA, nezależne od wartośc wrem przed leczenem, pownn być leczen przez okres 48 tygodn. Leczene trwające 24 tygodne może być rozważone u pacjentów zakażonych - genotypem 1, z nskm manem wrusa przed leczenem ( 800 000 j.m./ml) - genotypem 4 u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV-RNA jest ujemny którzy mają ujemny wynk oznaczena HCV-RNA w 24. tygodnu. Jednakże, leczene trwające 24 tygodne może być zwązane z wększym ryzykem nawrotu choroby nż leczene trwające 48 tygodn (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów przed podjęcem decyzj o czase trwana leczena należy wząć pod uwagę tolerancję leczena skojarzonego oraz dodatkowe czynnk, take jak stopeń włóknena. U pacjentów zakażonych genotypem 1 wysokm manem wrusa przed leczenem (> 800 000 j.m./ml), u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV-RNA jest ujemny którzy mają ujemny wynk oznaczena HCV-RNA w 24. tygodnu, skrócene czasu leczena pownno być rozważone z wększą ostrożnoścą, poneważ dostępne ogranczone dane sugerują, że może to meć znaczący negatywny wpływ na uzyskane trwałej odpowedz wrusologcznej. 151

Pacjenc zakażen genotypem 2 lub 3, którzy mają wykrywalny HCV RNA w 4. tygodnu leczena, nezależne od wartośc wrem przed leczenem, pownn otrzymywać leczene przez 24 tygodne. Leczene trwające jedyne przez 16 tygodn może być rozważone u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z nskm manem wrusa ( 800 000 j.m./ml) przed leczenem, u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV RNA jest ujemny. Ogólne leczene trwające 16 tygodn może być zwązane z nższą szansą uzyskana odpowedz wrusologcznej wyższym ryzykem nawrotu choroby nż leczene trwające 24 tygodne (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów tolerancja leczena skojarzonego obecność dodatkowych klncznych lub prognostycznych czynnków takch jak stopeń włóknena pownny być brane pod uwagę przy rozważanu odstępstw od standardowej długośc leczena trwającej 24 tygodne. Skrócene czasu leczena u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z wysokm manem wrusa HCV RNA (> 800 000 j.m./ml) przed leczenem, którzy mają newykrywalne HCV RNA w 4. tygodnu leczena, pownno być rozważone z wększą ostrożnośca, gdyż może to meć znaczący negatywny wpływ na uzyskane trwałej odpowedz wrusologcznej (patrz Tabela 1). Dostępne są ogranczone dane dotyczące pacjentów zakażonych genotypem 5 lub 6, dlatego zalecane jest u tych pacjentów leczene skojarzone przez 48 tygodn dawką rybawryny wynoszącą 1 000/1 200 mg na dobę. Tabela 1. Zalecane dawkowane w terap skojarzonej u pacjentów zakażonych wrusem HCV Genotyp Dawka produktu Pegasys Dawka rybawryny Czas terap Genotyp 1 z nską wremą RVR* 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 tygodne lub 48 tygodn Genotyp 1 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 48 tygodn z wysoką wremą RVR* 75 kg = 1200 mg Genotyp 4 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 24 tygodne z RVR* Genotyp 1 lub 4 bez RVR* Genotyp 2 lub 3 bez RVR** Genotyp 2 lub 3 z nską wremą z RVR** Genotyp 2 lub 3 z wysoką wremą z RVR** 75 kg = 1200 mg 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg lub 48 tygodn 48 tygodn 75 kg = 1200 mg 180 mkrogramów 800 mg 24 tygodne 180 mkrogramów 800 mg (a) 16 tygodn (a) lub 24 tygodne 180 mkrogramów 800 mg 24 tygodne * RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. 24. tygodnu **RVR = szybka odpowedź wrusologczna (ujemny HCV RNA) w 4. tygodnu LVL= 800 000 j.m./ml; HVL= > 800 000 j.m./ml (a) Ne jest jasne czy wększa dawka rybawryny (np.1000/1200 mg/dobę dawkowana na masę cała) daje wyższe odsetk SVR, nż dawka 800 mg/dobę, wówczas gdy leczene zostaje skrócone do 16 tygodn. Ostateczny klnczny wpływ skrócena początkowego leczena do 16 tygodn zamast leczena trwającego 24 tygodne jest neznany, borąc pod uwagę potrzebę leczena pacjentów z brakem odpowedz na leczene z nawrotem choroby po leczenu. Zalecany czas leczena produktem Pegasys w monoterap wynos 48 tygodn. 152

Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C dorośl pacjenc uprzedno leczen Zalecaną dawką produktu Pegasys w skojarzenu z rybawryną jest 180 mcg podawane jeden raz w tygodnu, w postac wstrzyknęca podskórnego. Dla pacjentów <75 kg 75 kg, dawk rybawryny pownny wynosć, nezależne od genotypu, odpowedno 1000 mg na dobę 1200 mg na dobę. Pacjenc, u których wykryto wrusa w 12. tygodnu pownn zakończyć leczene. Zalecany całkowty czas trwana terap to 48 tygodn. Jeśl rozważa sę leczene u pacjentów zarażonych genotypem 1 wrusa, neodpowadających na poprzedne leczene skojarzone pegnterferonem rybawryną, zalecany całkowty czas trwana terap to 72 tygodne (patrz punkt 5.1). Dorośl pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Zalecaną dawką produktu Pegasys stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną jest 180 mkrogramów 1 raz w tygodnu podskórne przez okres 48 tygodn. Dla pacjentów zarażonych wrusem HCV o genotype 1 oraz mase cała <75 kg 75 kg, dawk rybawryny pownny wynosć odpowedno 1000 mg na dobę 1200 mg na dobę. Pacjenc zarażen wrusem HCV o genotype nnym nż 1 pownn otrzymywać 800 mg rybawryny na dobę. Czas terap krótszy nż 48 tygodn ne jest wystarczająco zbadany. Czas trwana leczena gdy produkt Pegasys stosowany jest w połączenu z nnym produktam lecznczym Należy zapoznać sę równeż z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla produktów lecznczych, używanych w połączenu z produktem Pegasys. Przewdywane odpowedz na leczene jej braku terapa dwulekowa produktem Pegasys rybawryną - u pacjentów wcześnej neleczonych Wczesna odpowedź wrusologczna po 12. tygodnu leczena, defnowana jako spadek wrem o 2 log lub obnżene sę pozomu HCV RNA ponżej progu wykrywalnośc, okazała sę być wartoścą prognostyczną dla uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej (patrz Tabele 2 12). Tabela 2. Wartość prognostyczna odpowedz wrusologcznej w 12. tygodnu w przypadku stosowana zalecanego schematu dawkowana produktu Pegasys w leczenu skojarzonym Genotyp Wynk negatywny Wynk pozytywny Genotyp 1 (n=569) Brak odpowedz po 12. tygodnu Brak trwałej odpowedz wrusologcznej 102 97 Genotyp 2 3 (n=96) 3 3 Wartość prognostyczna 95 % (97/102) 100 % Odpowedź po 12. tygodnu Trwała odpowedź wrusologczna 467 271 (3/3) 93 81 Wartość prognostyczna 58 % (271/467) 87 % (81/93) W monoterap produktem Pegasys negatywna wartość prognostyczna trwałej odpowedz wrusologcznej wynos 98 %. Podobną negatywną wartość prognostyczną obserwowano u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV leczonych produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną (odpowedno 100 % (130/130) lub 98 % (83/85). Pozytywną wartość prognostyczną wynoszącą 45 % (50/110) 70 % (59/84) obserwowano dla genotypu 1 genotypu 2/3 u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV otrzymujących leczene skojarzone. Przewdywane odpowedz na leczene jej braku w terap dwulekowej produktem Pegasys rybawryną - u pacjentów uprzedno leczonych 153

U pacjentów z nepowodzenem wcześnejszej terap leczonych ponowne przez 48 lub 72 tygodne, supresja wrusa w 12. tygodnu (newykrywalny HCV RNA defnowany jako < 50 j.m./ml) okazała sę być czynnkem predykcyjnym trwałej odpowedz wrusologcznej. Prawdopodobeństwo neosągnęca trwałej odpowedz wrusologcznej w 48. lub 72. tygodnu leczena, jeśl supresj wrusa ne uzyskano w 12. tygodnu, wynosło odpowedno 96 % (363 z 380) 96 % (324 z 339). Prawdopodobeństwo osągnęca trwałej odpowedz wrusologcznej w 48. lub 72. tygodnu leczena, jeśl supresję wrusa uzyskano w 12. tygodnu, wynosło odpowedno 35 % (20 z 57) 57 % (57 z 100). Modyfkacja dawk w przypadku dzałań nepożądanych u dorosłych pacjentów Zasady ogólne Jeżel nezbędne jest zredukowane dawk leku spowodowane przez średno naslone lub cężke dzałana nepożądane (klnczne (lub) stwerdzane w badanach dodatkowych), zazwyczaj wystarczające jest jej początkowe zmnejszene do 135 mkrogramów u dorosłych pacjentów. W nektórych przypadkach może być koneczna dalsza redukcja do 90 lub 45 mkrogramów. Ponowne zwększane dawk lub powrót do dawk początkowej można rozważyć po zmnejszenu sę stopna naslena dzałań nepożądanych (patrz punkty 4.4 oraz 4.8). Układ krwotwórczy (patrz także Tabela 3) U dorosłych pacjentów redukcja dawk leku jest zalecana w przypadku zmnejszena sę lczby neutroflów do wartośc < 750/mm 3. U chorych z bezwzględną lczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) < 500/mm 3 należy przerwać leczene produktem Pegasys do czasu, gdy wartość ANC osągne > 1000/mm 3. Leczene można wówczas wznowć w początkowej dawce 90 mkrogramów montorować lczbę neutroflów. W Tabel 7 przedstawono wskazówk dotyczące redukcj dawek w oparcu o wartośc ANC u dzec młodzeży. Redukcja dawk do 90 mkrogramów zalecana jest także w przypadku zmnejszena lczby płytek krw do < 50 000/mm 3. W przypadku zmnejszena tej lczby do wartośc < 25 000/mm 3 zalecane jest przerwane leczena. W raze wystąpena nedokrwstośc w trakce terap u dorosłych pacjentów należy natychmast postępować według ponższych zasad. Dawkę rybawryny należy zredukować do 600 mlgramów/dobę (200 mlgramów rano 400 mlgramów weczorem), jeśl dojdze do wystąpena jednego z następujących objawów nepożądanych: (1) u chorego bez stotnych chorób układu sercowo naczynowego nastąp zmnejszene stężena hemoglobny do wartośc < 10 g/dl ale 8,5 g/dl lub (2) u chorego ze stablną chorobą układu sercowo naczynowego dojdze do zmnejszena stężena hemoglobny o 2 g/dl w trakce 4 kolejnych tygodn w dowolnym okrese leczena. Ne zaleca sę powrotu do dawk początkowej rybawryny. Leczene rybawryną pownno zostać całkowce przerwane, jeśl dojdze do wystąpena jednego z następujących objawów nepożądanych: (1) u chorego bez stotnych chorób układu sercowo naczynowego nastąp zmnejszene stężena hemoglobny do wartośc < 8,5 g/dl; (2) u chorego ze stablną chorobą układu sercowo naczynowego utrzymuje sę stężene hemoglobny < 12 g/dl pommo 4 tygodn leczena dawką zredukowaną. Jeżel neprawdłowość ustąp, można wznowć leczene rybawryną w dawce 600 mlgramów na dobę; dalsze zwększane dawk do 800 mlgramów na dobę zależy od ndywdualnej decyzj lekarza prowadzącego. Powrót do dawk początkowej ne jest zalecany. 154

Tabela 3. Dawkowane w przypadku wystąpena dzałań nepożądanych (dalsze wskazówk patrz tekst powyżej). Redukcja dawk rybawryny do 600 mg Odstawene rybawryny Odstawene produktu Pegasys Bezwzględna lczba neutroflów (ANC) Redukcja dawk produktu Pegasys do 135 lub 90 lub 45 mkrogramów Lczba płytek krw < 50 000/mm 3 Stężene Hb - bez choroby układu sercowonaczynowego < 10 g/dl 8,5 g/dl < 8,5 g/dl < 750/mm 3 < 500/mm 3 Przerwane leczena skojarzonego > 25 000/mm 3 < 25 000/mm 3 Stężene Hb - stablna choroba układu sercowo naczynowego spadek o 2 g/dl w trakce kolejnych 4 tygodn w dowolnym okrese leczena < 12 g/dl pommo leczena przez 4 tygodne zredukowaną dawką W przypadku netolerancj rybawryny, leczene produktem Pegasys należy kontynuować w monoterap. Czynność wątroby U pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C często występują wahana neprawdłowych wartośc wynków badań czynnośc wątroby. Podczas stosowana produktu Pegasys obserwowano zwększene aktywnośc AlAT powyżej wartośc początkowych, także u chorych, u których uzyskwano odpowedź wrusologczną. W badanach klncznych nad przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C z udzałem dorosłych pacjentów u 8 spośród 451 pacjentów leczonych terapą skojarzoną obserwowano zolowane zwększene aktywnośc AlAT ( 10 x górna granca wartośc prawdłowych lub 2 x wartość początkowa dla chorych z wartoścą początkową AlAT 10 x górna granca wartośc prawdłowych), które ustąpło bez redukcj dawek stosowanych leków. Jeżel jednak obserwowane jest stopnowe zwększene lub utrzymujące sę w czase zwększene aktywnośc AlAT, dawkę należy początkowo zredukować do 135 mkrogramów. Jeśl pommo redukcj dawk nadal postępuje zwększene aktywnośc AlAT lub jeżel oprócz zwększena aktywnośc AlAT występuje także zwększene stężena blrubny lub objawy newyrównanej newydolnośc wątroby, leczene należy przerwać (patrz punkt 4.4). W Tabel 7 przedstawono wskazówk dotyczące redukcj dawek w oparcu o aktywnośc AlAT u dzec młodzeży. U pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B nerzadko stwerdza sę przejścowe zwększena aktywnośc AlAT, czasem do pozomu dzesęcokrotne przewyższającego górną grancę normy, co może być odzwercedlenem klrensu mmunologcznego. Leczena ne należy na ogół rozpoczynać, jeżel aktywność AlAT przekracza 10 razy górną grancę normy. Należy rozważyć kontynuowane terap z częstszą kontrolą czynnośc wątroby w momentach wzrostu aktywnośc AlAT. W raze obnżena dawk produktu Pegasys lub przerwana stosowana tego leku leczene można podjąć na nowo po powroce prawdłowych wartośc omawanego parametru (patrz punkt 4.4). 155

Szczególne grupy chorych Osoby starszestosowane produktu Pegasys u chorych w podeszłym weku ne wymaga modyfkacj w stosunku do ogólne zalecanego dawkowana 180 mkrogramów jeden raz na tydzeń (patrz punkt 5.2). Zaburzena czynnośc nerek U chorych ze schyłkową newydolnoścą nerek leczene zaczynać należy od dawk 135 mkrogramów (patrz punkt 5.2). Nezależne od dawk początkowej oraz stopna zaawansowana newydolnośc nerek, należy ścśle montorować stan pacjentów, a w przypadku wystąpena dzałań nepożądanych, odpowedno zredukować dawkę. Zaburzena czynnośc wątroby Wykazano bezpeczeństwo skuteczność produktu Pegasys w przypadku stosowana u chorych z wyrównaną marskoścą wątroby (grupa A wg klasyfkacj Chld-Pugh). Ne ocenano bezpeczeństwa skutecznośc produktu Pegasys u chorych z newyrównaną marskoścą wątroby (grupa B lub C w klasyfkacj Chld-Pugh lub chorzy z krwawenam z żylaków przełyku) (patrz punkt 4.3). Klasyfkacja Chld-Pugh dzel chorych na grupy A, B, C (z łagodnym, umarkowanym lub cężkm stopnem naslena objawów), co odpowada wartoścom skal punktowej odpowedno: 5 6, 7 9 10-15. Ocena zmodyfkowana Ocenany parametr Stopeń zaawansowana Wartość punktowa Encefalopata Wodobrzusze Blrubna w surowcy krw (mg/dl) w jednostkach SI = mol/l) Stężene albumny w surowcy krw (g/dl) Brak Stopeń 1-2 Stopeń 3-4* Brak Newelke Średno naslone <2 2,0-3 >3 <34 34-51 >51 >3,5 3,5-2,8 <2,8 INR <1,7 1,7-2,3 >2,3 * stopnowane według Trey, Burns and Saunders (1966) Dzec młodzeż Pegasys jest przecwwskazany do stosowana u noworodków małych dzec w weku do 3 lat ze względu na zawartość alkoholu benzylowego jako substancj pomocnczej (patrz punkty 4.3 4.4). Dawk produktu Pegasys rybawryny zalecane u dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C, mających powerzchnę cała (pc.) wększą nż 0,7 m 2, przedstawono w Tabelach 4 5. U dzec młodzeży należy stosować produkt Pegasys w ampułkostrzykawkach. Pegasys we wstrzykwaczu ne pozwala na odpowedną modyfkację 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 156

dawkowana u tych pacjentów. U pacjentów, u których leczene będze rozpoczynane przed ukończenem 18. roku życa, należy utrzymać dawk pedatryczne do końca terap. Pegasys ne pownen być stosowany u dzec o powerzchn cała (pc) mnejszej nż 0,71 m 2, gdyż ne ma dostępnych danych dla tej subpopulacj. Do oblczena powerzchn cała (pc) należy użyć wzoru Mostellera: Czas trwana leczena Czas trwana leczena produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u dzec młodzeży z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C zależy od genotypu wrusa. Pacjenc zakażen genotypem 2 lub 3 pownn przyjmować produkt przez 24 tygodne, natomast pacjenc zakażen nnym genotypam pownny być leczen przez 48 tygodn. Pacjenc, u których po 24 tygodnach leczena HCV RNA jest wcąż wykrywalny pownn je przerwać, poneważ osągnęce u nch trwałej odpowedz wrusologcznej w wynku dalszego leczena jest mało prawdopodobne. Tabela 4: Zalecena dotyczące dawkowana produktu Pegasys u dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat Zakres powerzchn cała (m 2 ) Dawka tygodnowa (mkrogramy) 0,71-0,74 65 0,75-1,08 90 1,09-1,51 135 >1,51 180 U dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat, chorujących na wrusowe zapalene wątroby typu C, zalecana dawka rybawryny szacowana jest w oparcu o masę cała, z dawką celowaną na pozome15 mg na klogram masy cała na dzeń, podawaną w dwóch porcjach. Dla dzec młodzeży o mase cała na pozome 23 kg lub powyżej, schemat dawkowana tabletek z 200 mg rybawryny przedstawony jest w Tabel 5. Pacjenc ch opekunowe ne mogą łamać 200 mg tabletek. Tabela 5: Zalecena dotyczące dawkowana rybawryny u dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat Masa cała w kg (funtach) Dawka dobowa rybawryny Lczba tabletek rybawryny (Ok. 15 mg /kg mc./ dobę) 23 33 (51-73) 400 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 1 tabletka 200 mg weczorem 34 46 (75-101) 600 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem 47 59 (103-131) 800 mg na dobę 2 tabletk 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem 60 74 (132-163) 1 000 mg na dobę 2 tabletk 200 mg rano 3 tabletk 200 mg weczorem 75 (>165) 1 200 mg na dobę 3 tabletk 200 mg rano 3 tabletk 200 mg weczorem Modyfkacja dawk w przypadku dzałań nepożądanych u dzec młodzeży W przypadku dzec młodzeży, w zależnośc od rodzaju objawów toksycznośc (patrz Tabela 6), można dokonać modyfkacj dawkowana o maksymalne trzy pozomy, zanm zostane rozważone przerwane podawana lub ostateczne odstawene produktu. 157

Tabela 6: Zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana produktu Pegasys u dzec młodzeży Dawka początkowa (mkrogramy) Redukcja o jeden pozom Redukcja o dwa pozomy Redukcja o trzy pozomy (mkrogramy) (mkrogramy) (mkrogramy) 65 45 30 20 90 65 45 20 135 90 65 30 180 135 90 45 W przypadku wystąpena objawów toksycznośc, które mogą sę wązać z podawanem produktu Pegasys (lub) rybawryny, można zmnejszyć dawkę jednego lub obu tych produktów lecznczych. Dodatkowo można odstawć rybawrynę lub leczene skojarzone produktem Pegasys z rybawryną. Należy zauważyć, że rybawryny ne należy ngdy stosować w monoterap. W Tabel 7 przedstawono zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana z powodu wystąpena objawów toksycznośc o stwerdzonym zwązku z podawanem produktu Pegasys, typowych dla dzec młodzeży. O le ne zaznaczono naczej, w przypadku wszelkch nnych objawów toksycznośc należy postępować zgodne z zalecenam odnoszącym sę do dorosłych pacjentów. Tabela 7: Zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana produktu Pegasys z powodu wystąpena objawów toksycznośc u dzec młodzeży Objaw toksycznośc Modyfkacja dawk produktu Pegasys Neutropena 750-999 krwnek/mm 3 : tygodne 1-2 natychmastowa korekta dawkowana o 1 pozom; tygodne 3-48: bez modyfkacj. 500-749 krwnek/mm 3 : tygodne 1-2 przerwać podawane produktu do uzyskana wynku >750 krwnek/mm 3, następne podjąć ponowne leczene z korektą dawkowana o 1 pozom, ocenać co tydzeń przez 3 kolejne tygodne w celu sprawdzena, czy bezwzględna lczba neutrofl wynos >750 krwnek/mm 3 ; tygodne 3-48 natychmastowa korekta dawkowana o 1 pozom. 250-499 krwnek/mm 3 : tygodne 1-2 przerwać podawane produktu do uzyskana wynku >750 krwnek/mm 3, następne podjąć ponowne leczene z korektą dawkowana o 2 pozomy; tygodne 3-48 przerwać podawane produktu do uzyskana wynku >750 krwnek/mm 3, następne podjąć ponowne leczene z korektą dawkowana o 1 pozom. W przypadku < 250 krwnek/mm 3 (lub neutropen z gorączką) należy przerwać leczene. Zwększene aktywnośc amnotransferazy alannowej (AlAT) W przypadku długotrwałego lub narastającego zwększena do 5 <10 x GGN (górna granca normy), zmnejszyć dawkę o 1 pozom kontrolować raz na tydzeń aktywność AlAT, aby sę upewnć, że jest stablna lub ulega zmnejszenu. W przypadku długotrwałego utrzymywana sę aktywnośc AlAT 10 x GGN, należy przerwać leczene. U dzec młodzeży w przypadku wystąpena objawów toksycznośc zwązanych z leczenem rybawryną, takch jak nedokrwstość w trakce leczena, należy zmnejszyć pełną dawkę produktu. W Tabel 8 przedstawono pozomy redukcj dawek. 158

Tabela 8: Zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana rybawryny u dzec młodzeży Pełna dawka (Ok. 15 mg / kg mc./dobę) Jednostopnowa modyfkacja dawk (Ok. 7,5 mg / kg mc./dobę) Lczba tabletek rybawryny 400 mg na dobę 200 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 600 mg na dobę 400 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 1 tabletka 200 mg weczorem 800 mg na dobę 400 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 1 tabletka 200 mg weczorem 1000 mg na dobę 600 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem 1200 mg na dobę 600 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem Dośwadczene ze stosowanem produktu Pegasys w leczenu dzec młodzeży w weku od 3 do 5 lat z zakażenem HCV lub dzec młodzeży, u których wcześnejsze leczene było neodpowedne, jest bardzo ogranczone. Brak danych dotyczących dzec młodzeży ze współstnejącym zakażenem HCV/HIV lub z zaburzenam czynnośc nerek. Sposób przyjmowana Produkt Pegasys podawany jest podskórne w okolcę brzucha lub w udo. Podawane produktu Pegasys w ramę powoduje obnżene skutecznośc dawk (patrz punkt 5.2). Produkt Pegasys zaprojektowany został do podawana przez pacjenta lub przez opekuna. Każda strzykawka przeznaczona jest dla jednego pacjenta do jednorazowego użytku. Zaleca sę odbyce szkolena z podawana produktu przez osoby bez kwalfkacj medycznych. Pacjent pownen stosować sę do zaleceń zawartych w Istrukcj użytkowana, dołączonej do opakowana. 4.3 Przecwwskazana Nadwrażlwość na substancję czynną, nterferony alfa lub na którąkolwek substancję pomocnczą produktu wymenoną w punkce 6.1. Zapalene wątroby o etolog autommunologcznej. Cężke zaburzena czynnośc wątroby lub newyrównana marskość wątroby. Wywad obcążony cężką chorobą serca, w tym nestablną lub nedostateczne kontrolowaną chorobą serca w okrese ostatnch 6 mesęcy (patrz punkt 4.4). Współstnejące zakażene HIV-HCV marskość wątroby lub zmany 6 w skal Chld-Pugh, chyba, że zwększene stężena blrubny pośrednej zostało wywołane wyłączne przez take produkty leczncze jak atazanawr ndynawr. Leczene skojarzone z telbwudyną (patrz punkt 4.5) Noworodk dzec ponżej 3 lat, ze względu na obecność w produkce alkoholu benzylowego (patrz punkt 4.4) U dzec młodzeży występowane lub stwerdzone w wywadze cężke zaburzena psychczne, szczególne cężka depresja, myśl samobójcze lub próby samobójcze 159

4.4 Specjalne ostrzeżena środk ostrożnośc dotyczące stosowana Zaburzena psychczne oraz ośrodkowego układu nerwowego (OUN): U nektórych pacjentów podczas leczena produktem Pegasys, jak równeż, nawet po jego zakończenu (w wększośc, w cągu perwszych sześcu mesęcy obserwacj po zakończenu leczena), opsywano występowane cężkch objawów ze strony OUN, w szczególnośc depresj, jak równeż myśl prób samobójczych. Ponadto, podczas leczena nterferonam alfa, obserwowano nne objawy ze strony OUN, w tym zachowana agresywne (czasem skerowane wobec nnych osób take jak wyobrażena o popełnenu morderstwa), zaburzena dwubegunowe, stan manakalny, splątane oraz zmany stanu psychcznego. Wszyscy pacjenc pownn być poddawan ścsłej obserwacj w kerunku występowana objawów przedmotowych podmotowych śwadczących o zaburzenach psychcznych. W przypadku stwerdzena objawów zaburzeń psychcznych lekarz prowadzący pownen rozważyć potencjalny stopeń cężkośc tych dzałań nepożądanych leku ocenć wskazana do zastosowana odpowednch środków lecznczych. Jeśl objawy psychczne utrzymują sę lub ulegają naslenu, lub też wystąpą myśl samobójcze, zaleca sę przerwane podawana produktu Pegasys, obserwację pacjenta zapewnene mu odpowednej pomocy psychatrycznej. Pacjenc chorujący obecne lub w przeszłośc na poważne choroby psychczne: Jeśl leczene produktem Pegasys u pacjenta chorującego obecne lub w przeszłośc na poważną chorobę psychczną jest w opn lekarza nezbędne, można je rozpocząć jedyne pod warunkem zapewnena pacjentow odpowednej, zndywdualzowanej dagnostyk terap zaburzeń psychcznych. Stosowane produktu Pegasys u dzec młodzeży z występującym aktualne lub w wywadze cężkm stanam psychcznym jest przecwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenc używający/nadużywający substancj: Pacjenc zakażen wrusem HCV, u których współwystępują zaburzena zwązane z używanem substancj (alkohol, marhuana, etc) narażen są podczas leczena nterferonem alfa na zwększone ryzyko wystąpena zaburzeń psychcznych lub zaostrzena już stnejących zaburzeń psychcznych. Jeśl leczene nterferonem alfa zostało uznane za koneczne u tych pacjentów, przed rozpoczęcem leczena, współstnejące choroby psychczne potencjalne nadużywane nnych substancj, należy staranne ocenć odpowedno zabezpeczyć. Jeśl to koneczne, należy rozważyć welodyscyplnarną opekę nad pacjentem włączne z opeką psychatryczną lub opeką specjalsty ds. uzależneń w celu oceny, leczena obserwacj pacjenta. Pacjenc pownn być staranne montorowan w trakce leczena, a nawet po zakończenu leczena. Wczesna nterwencja jest zalecana w przypadku ponownego pojawena sę lub rozwoju zaburzeń psychcznych oraz używana powyższych substancj. Wzrost rozwój (dzec młodzeż): w trakce leczena produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną, trwającego maksymalne 48 tygodn, u pacjentów w weku od 5 do 17 lat często obserwowano utratę masy cała zahamowane wzrostu (patrz punkty 4.8 5.1). Należy dokładne rozważyć spodzewane korzyśc z leczena w śwetle wynków dotyczących bezpeczeństwa zaobserwowanych w badanach klncznych u dzec młodzeży, ndywdualne w każdym przypadku (patrz punkty 4.8 5.1). - Ważne jest, aby wząć pod uwagę, że leczene skojarzone ndukowało zahamowane wzrostu w okrese terap, a odwracalność tego zaburzena ne jest pewna.- Zagrożene to należy rozważyć w śwetle cech choroby występującej u dzecka, takch jak objawy progresj choroby (szczególne włóknene), choroby współstnejące, które mogą meć nekorzystny wpływ na postęp choroby (take jak równoczesne zakażene wrusem HIV), a także czynnk prognostyczne odpowedz (genotyp HCV mano wrusa). Jeśl jest to możlwe, leczene dzecka należy rozpocząć po wystąpenu pokwtanowego skoku wysokośc cała, aby zmnejszyć ryzyko zahamowana wzrostu. Brak danych dotyczących długotermnowego wpływu na dojrzewane płcowe. W celu poprawy montorowana stosowana bologcznych produktów lecznczych należy w dokumentacj pacjenta wyraźne odnotować nazwę handlową podawanego produktu lecznczego. 160

Badana laboratoryjne przed rozpoczęcem leczena oraz w czase jego prowadzena U wszystkch chorych przed rozpoczęcem leczena produktem Pegasys zalecane jest wykonane standardowego zestawu badań hematologcznych bochemcznych. Ponższe wartośc mogą być uważane za początkowe dla rozpoczęca leczena: - lczba płytek krw 90000/mm 3 ; - bezwzględna lczba neutroflów 1500/mm 3 ; - prawdłowo kontrolowana czynność tarczycy (TSH T4). Badana hematologczne należy powtarzać po 2 4 tygodnach, a badana bochemczne w 4. tygodnu leczena. Dodatkowe badana należy wykonywać okresowo w trakce całej terap (w tym pomary glkem). W badanach klncznych stwerdzono, że stosowane produktu Pegasys wązało sę ze zmnejszenem zarówno całkowtej lczby leukocytów jak bezwzględnej lczby neutroflów (ANC) we krw obwodowej, zazwyczaj w cągu perwszych 2 tygodn leczena (patrz punkt 4.8). Rzadko obserwowano dalsze zmnejszene wymenonych parametrów po 8 tygodnach leczena. Zmnejszene wartośc ANC było odwracalne po redukcj dawk leku lub jego odstawenu (patrz punkt 4.2), wększość pacjentów osągała wartośc meszczące sę w grancach normy w cągu 8 tygodn, a wszyscy pacjenc po około 16 tygodnach osągal wartośc sprzed leczena. W trakce leczena produktem Pegasys obserwowano zmnejszene lczby płytek krw; wartośc te w okrese obserwacj po leczenu, powracały do wartośc sprzed rozpoczęca terap (patrz punkt 4.8). W nektórych przypadkach może okazać sę koneczna modyfkacja dawk leku (patrz punkt 4.2). Nedokrwstość (stężene hemoglobny < 10 g/dl) obserwowano z częstoścą do 15% wśród pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C w badanach klncznych dotyczących leczena skojarzonego produktem Pegasys rybawryną. Częstość zależała od czasu trwana terap dawk rybawryny (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpena nedokrwstośc jest wększe w populacj kobet. W raze podawana produktu Pegasys w skojarzenu z nnym lekam mogącym hamować czynność szpku, zachować należy szczególną ostrożność. Jak podano w lteraturze, pancytopena hamowane czynnośc szpku występują w cągu 3 do 7 tygodn po podanu pegnterferonu rybawryny jednocześne z azatopryną. Ta melotoksyczność była odwracalna w cągu 4 do 6 tygodn po zaprzestanu leczena przecwwrusowego HCV z jednocześne stosowaną azatopryną ne powracała po ponownym rozpoczęcu monoterap którymkolwek z tych leków (patrz punkt 4.5). Użyce produktu Pegasys w skojarzenu z rybawryną w przewlekłym zapalenu wątroby typu C u pacjentów z nepowodzenem po wcześnejszej terap ne było wystarczjaco zbadane u pacjentów, którzy przerwal poprzedną terapę z powodu dzałań nepożądanych ze strony układu krwotwórczego. Lekarz rozważający decyzję o podjecu leczena u tych pacjentów pownen rozważyć ryzyko korzyśc płynące z ponownego leczena. 161

Układ wewnątrzwydzelnczy W trakce podawana nterferonów alfa, w tym produktu Pegasys, obserwowano zaburzena czynnośc tarczycy lub naslene uprzedno stnejących zaburzeń ze strony tego narządu. Przed rozpoczęcem leczena należy ocenć stężene TSH T4. Leczene produktem Pegasys można rozpocząć lub kontynuować wówczas, gdy możlwe jest utrzymane stężena TSH w zakrese wartośc prawdłowych stosując odpowedne leczene farmakologczne. W trakce leczena należy oznaczać stężene TSH, w przypadku wystąpena objawów mogących sugerować zaburzena czynnośc tarczycy (patrz punkt 4.8). Podczas leczena produktem Pegasys obserwowano przypadk hpoglkem, hperglkem cukrzycy (patrz punkt 4.8). Pacjenc z powyższym stanam chorobowym, które ne są odpowedno kontrolowane przez lek, ne pownn rozpoczynać monoterap produktem Pegasys lub skojarzonej terap produktem Pegasys z rybawryną. Pacjenc, u których te stany rozwną sę podczas leczena ne mogą być kontrolowane lekam, pownn odstawć produkt Pegasys lub przerwać leczene skojarzone produktem Pegasys z rybawryną. Układ sercowo naczynowy W trakce leczena nterferonem alfa, w tym produktem Pegasys, mogą wystąpć: nadcśnene tętncze, arytme pochodzena nadkomorowego, zastonowa newydolność serca, ból w klatce persowej zawał serca. Zaleca sę, aby przed rozpoczęcem leczena u chorych z rozpoznaną wcześnej chorobą serca wykonać badane elektrokardografczne. Należy czasowo lub całkowce zaprzestać leczena w przypadku pogorszena sę czynnośc układu krążena. Wskazanem do zmnejszena dawk rybawryny lub zaprzestana jej podawana chorym ze współstnejącym chorobam układu sercowonaczynowego, może być także wystąpene nedokrwstośc (patrz punkt 4.2). Czynność wątroby Leczene przerwać należy u chorych, u których w trakce terap dojdze do dekompensacj czynnośc wątroby. W trakce leczena produktem Pegasys obserwuje sę zwększene aktywnośc AlAT powyżej wartośc początkowej, równeż u chorych z odpowedzą wrusologczną. Leczene należy przerwać, jeżel zwększene aktywnośc AlAT ma charakter postępujący klnczne stotny pommo redukcj dawk lub jeśl towarzyszy mu zwększene stężena blrubny bezpośrednej (patrz punkt 4.2 4.8). W przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu B, w odróżnenu od przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C, nerzadko dochodz do zaostrzena przebegu choroby w trakce leczena, charakteryzującego sę przejścowym potencjalne stotnym wzrostem aktywnośc AlAT w surowcy. W badanach klncznych nad stosowanem produktu Pegasys u osób zakażonych wrusem HBV znacznym zwększenom aktywnośc transamnaz towarzyszyły łagodne zmany nnych wskaźnków czynnośc wątroby ale bez oznak dekompensacj tej czynnośc. W około połowe przypadków podwyższena aktywnośc transamnaz do pozomu dzesęcokrotne przewyższającego górną grancę normy zredukowano dawkę produktu Pegasys lub odstawono lek do chwl normalzacj omawanego parametru, podczas gdy u pozostałych pacjentów leczene kontynuowano bez zman. We wszystkch przypadkach zalecano częstsze kontrole czynnośc wątroby. Nadwrażlwość na lek W trakce leczena nterferonem alfa rzadko obserwowano poważne, ostre reakcje nadwrażlwośc (jak np. pokrzywka, obrzęk naczynoruchowy, skurcz oskrzel, anaflaksja). W przypadku wystąpena takch reakcj leczene należy przerwać natychmast wdrożyć odpowedne postępowane. Przerwana terap ne wymagają przemjające wysypk skórne. Choroby autommunologczne U chorych otrzymujących produkty nterferonu alfa obserwowano powstawane antyprzecwcał zaburzeń autommunologcznych. Chorzy z predyspozycją do rozwoju zaburzeń autommunologcznych mogą należeć do grupy podwyższonego ryzyka. Chorzy z objawam charakterystycznym dla zaburzeń autommunologcznych pownn zostać poddan dokładnej ocene; w tej grupe chorych rozważyć należy powtórne korzyśc ryzyko kontynuacj terap nterferonem (patrz równeż Układ wewnątrzwydzelnczy 4.4. 4.8). U pacjentów z przewlekłym zapalenem wątroby typu C leczonych nterferonem były zgłaszane przypadk zespołu Vogt-Koyanag-Harada (VKH). Ten zespół jest zarnnakową chorobą o podłożu 162

zapalnym dotyczącą oczu, narządu słuchu, opon skóry. W przypadku podejrzena zespółu VKH należy przerwać leczene przecwwrusowe rozważyć terapę kortykosterodam (patrz punkt 4.8). Gorączka/nfekcje Chocaż gorączka może być zwązana z zespołem objawów grypopodobnych często zgłaszanym w przebegu leczena nterferonem, należy wykluczyć nne przyczyny utrzymywana sę gorączk, w szczególnośc cężke nfekcje (bakteryjne, wrusowe, grzybcze), zwłaszcza u chorych z neutropeną. Podczas leczena alfa-nterferonam, w tym produktem Pegasys, donoszono o cężkch nfekcjach (bakteryjnych, wrusowych, grzybczych) posoczncy. W takm przypadku należy natychmast wdrożyć odpowedne leczene zakażena rozważyć zakończene terap. Zmany w narządze wzroku Podczas leczena produktem Pegasys donoszono w rzadkch przypadkach o retnopat, w tym o krwotokach do satkówk, kłębków waty, obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, neuropat nerwu wzrokowego oraz nedrożnośc tętncy lub żyły satkówk, które mogą doprowadzć do utraty wzroku. Przed rozpoczęcem leczena wszyscy chorzy pownn meć wykonane badane okulstyczne. Każdy chory zgłaszający osłabene lub utratę wzroku mus meć przeprowadzone właścwe pełne badane okulstyczne. W trakce terap produktem Pegasys chorzy dorośl oraz dzec młodzeż ze stwerdzonym wcześnej zaburzenam wzroku (np. chorzy z retnopatą cukrzycową lub nadcśnenową), pownn meć wykonywane okresowo badane okulstyczne. Leczene produktem Pegasys pownno zostać przerwane w przypadkach naslena sę lub wystąpena nowych zaburzeń wzroku. Zmany w płucach Podczas leczena produktem Pegasys obserwowano objawy płucne, take jak duszność, nacek w tkance płucnej, zapalene płuc śródmąższowe zapalene pęcherzyków płucnych. Leczene należy przerwać w przypadku utrzymujących sę naceków w tkance płucnej, naceków o nejasnym pochodzenu lub zaburzonej czynnośc płuc. Zmany skórne Leczene nterferonam alfa może wązać sę z zaostrzenem przebegu lub ujawnenem sę łuszczycy lub sarkodozy. U chorych z łuszczycą Pegasys stosować należy ostrożne; w przypadku wystąpena lub naslena sę objawów łuszczycy rozważyć należy przerwane terap. Przeszczep narządów Ne określono bezpeczeństwa skutecznośc stosowana produktu Pegasys z rybawryną u pacjentów z przeszczeponą wątrobą nnym narządam. Podczas leczena produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną zgłaszano odrzucena przeszczepów wątroby nerek. Współstnene zakażena HCV HIV Należy zapoznać sę z odpowednm Charakterystykam Produktu Lecznczego leków przecwretrowrusowych, które są stosowane jednocześne z nterferonem /lub rybawryną, w szczególnośc z dzałanam nepożądanym objawam toksycznośc dla każdego produktu ewentualną możlwoścą naslena toksycznośc ze strony produktu Pegasys stosowanego w monoterap lub skojarzenu z rybawryną. W badanu NR 15961, u pacjentów stosujących jednocześne stawudynę nterferon z lub bez rybawryny, częstość występowana zapalena trzustk /lub kwascy mleczanowej wynosła 3 % (12/398). U chorych ze współstnejącym zakażenem HIV, u których stosuje sę ntensywne leczene antyretrowrusowe (HAART - Hghly Actve Ant-Retrovral Therapy), może wystąpć zwększone ryzyko rozwoju kwascy mleczanowej. Dlatego też w tej grupe chorych, w przypadku wprowadzana terap produktem Pegasys rybawryną, należy zachować szczególną ostrożność (patrz Charakterystyka Produktu Lecznczego dla rybawryny). Chorzy z zakażenem HIV zaawansowaną marskoścą wątroby, u których stosuje sę jednocześne HAART oraz rybawrynę w skojarzenu z nterferonem, w tym z produktem Pegasys, mają także zwększone ryzyko rozwoju newyrównanej newydolnośc wątroby zgonu. Wartośc wyjścowe u 163

pacjentów ze współstnejącym zakażenem, które mogą być zwązane z dekompensacją czynnośc wątroby obejmują: podwyższony pozom blrubny, obnżone stężene hemoglobny, zwększoną aktywność fosfatazy zasadowej lub zmnejszene lczby płytek krw oraz leczene dydanozyną (ddi). Jednoczesne podawane rybawryny zydowudyny ne jest zalecane ze względu na zwększone ryzyko rozwoju nedokrwstośc (patrz punkt 4.5). Podczas leczena, u pacjentów, u których występuje zakażene HIV HCV, należy prowadzć ścsłą obserwację objawów podmotowych przedmotowych dekompensacj czynnośc wątroby (w tym obrzęków, encefalopat, krwawena z żylaków przełyku, zaburzeń czynnośc syntetyzująch wątroby; np. skala Chld-Pugh ocenana na 7 lub węcej). Na ocenę w skal Chld-Pugh mogą wpływać czynnk zwązane z leczenem (hperblrubnema pośredna, zmnejszene stężena albumn) oraz nekoneczne zwązane z dekompensacją czynnośc wątroby. Leczene produktem Pegasys należy natychmast przerwać u pacjentów z dekompensacją czynnośc wątroby. U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV dostępne są tylko ogranczone dane dotyczące skutecznośc bezpeczeństwa u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4 ponżej 200 komórek/µl. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku leczena pacjentów z małą lczbą lmfocytów CD4. Zaburzena zębów okołozębowe U pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w skojarzenu z rybawryną obserwowano zaburzena zębów okołozębowe, które mogą prowadzć do wypadana zębów. Ponadto występująca suchość błony śluzowej jamy ustnej może meć szkodlwy wpływ na zęby oraz błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałego skojarzonego leczena produktem Pegasys oraz rybawryną. Pacjenc pownn dokładne myć zęby dwa razy dzenne regularne kontrolować stan uzębena u dentysty. Ponadto, u nektórych pacjentów mogą występować wymoty. W przypadku wystąpena takej reakcj należy poradzć pacjentom, aby dokładne płukal jamę ustną po zwymotowanu. Zastosowane pegnterferonu jako długookresowej monoterap podtrzymującej (nezarejestrowane zastosowane) W randomzowanym, kontrolowanym badanu (HALT-C) przeprowadzonym w USA na grupe pacjentów z HCV neodpowadających na leczene z różnym stopnem zwłóknena wątroby, w czase 3,5-letnej terap produktem Pegasys w dawce 90 mkrogramów podawanym raz na tydzeń w monoterap ne obserwowano stotnego zmnejszena odsetka zwłókneń lub zwązanych z tym klnczne stotnych wydarzeń. Substancja pomocncza Produkt Pegasys zawera w swom składze alkohol benzylowy. Ne może być podawany wcześnakom noworodkom. U nemowląt oraz dzec do 3 roku życa może on wywołać reakcję toksycznośc lub anaflaktyczną. 4.5 Interakcje z nnym produktam lecznczym nne rodzaje nterakcj Badana dotyczące nterakcj z nnym lekam zostały przeprowadzone tylko u osób dorosłych U zdrowych mężczyzn stosowane produktu Pegasys w dawce 180 mkrogramów 1 raz w tygodnu przez 4 tygodne ne powodowało jakegokolwek wpływu na właścwośc farmakoknetyczne mefenytony, dapsonu, debryzochny tolbutamdu, co sugeruje, że Pegasys w warunkach n vvo ne wpływa na czynność zoenzymów 3A4, 2C9, 2C19 2D6 cytochromu P 450. W tym samym badanu obserwowano zwększene o 25 % wartośc AUC dla teoflny, będącej wskaźnkem aktywnośc zoenzymu 1A2 cytochromu P450, co wykazuje, że Pegasys jest nhbtorem właśne tego zoenzymu. U chorych otrzymujących jednocześne Pegasys teoflnę należy montorować stężene teoflny w surowcy krw odpowedno modyfkować jej dawkę. Interakcje pomędzy teoflną produktem Pegasys przejawać sę mogą najslnej po upływe ponad 4 tygodn leczena. 164

Pacjenc zakażen wyłączne wrusem HCV pacjenc zakażen wyłączne wrusem HBV W badanu farmakoknetycznym u 24 pacjentów zakażonych HCV, którzy otrzymywal jednoczasowo leczene podtrzymujące metadonem (medana dawk 95 mg; od 30 mg do 150 mg) oraz produkt Pegasys podskórne w dawce 180 mcg jeden raz w tygodnu przez 4 tygodne, średne stężena metadonu były od 10 do 15 % wyższe w porównanu z wartoścą na początku leczena. Znaczene klnczne tego zjawska ne jest znane, nemnej jednak pacjenc pownn być obserwowan pod kątem wystąpena objawów toksycznośc metadonu. Szczególne u pacjentów otrzymujących wysoke dawk metadonu należy rozważyć ryzyko wydłużena odstępu QTc. Rybawryna, hamując aktywność dehydrogenazy monofosforanu nozyny, może wpływać na metabolzm azatopryny, prawdopodobne prowadząc do nagromadzena monofosforanu 6- metylotonozyny (6-MTIMP), który wąże sę z wystąpenem melotoksycznośc u pacjentów leczonych azatopryną. Należy unkać stosowana pegnterferonu alfa-2a rybawryny jednocześne z azatopryną. W przypadkach, gdze korzyśc z podawana rybawryny jednocześne z azatopryną uzasadnają potencjalne ryzyko, zaleca sę ścsłą hematologczną kontrolę podczas jednoczesnego stosowana azatporyny, aby rozpoznać objawy melotoksycznośc, kedy będze koneczne zakończene leczena tym produktam lecznczym (patrz punkt 4.4). Wynk analzy parametrów farmakoknetycznych oznaczanych w trakce głównych badań III fazy ne wykazały nterakcj pomędzy produktem Pegasys lamwudyną u pacjentów zakażonych wrusem HBV oraz produktem Pegasys rybawryną u pacjentów zakażonych wrusem HCV. W badanu klncznym dotyczącym terap skojarzonej telbwudyną w dawce 600 mg na dobę z pegylowanym nterferonem alfa-2a w dawce 180 mkrogramów, podawanym w leczenu HBV podskórne raz na tydzeń, wykazano, ż ta skojarzona terapa zwązana jest ze zwększonym ryzykem powstana neuropat obwodowej. Mechanzm tych zjawsk ne jest znany; zatem leczene skojarzonene telbwudyny z nnym nterferonam (pegylowanym lub klasycznym) może wązać sę ze zwększonym ryzykem. Ponadto korzyśc z terap skojarzonej telbwudyny z nterferonem alfa (pegylowanym lub klasycznym) obecne ne są ustalone. Zatem, leczene skojarzone produktem Pegasys z telbwudyną jest przecwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV U 47 pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, którzy ukończyl trwające 12 tygodn badane farmakoknetyczne mające na celu ocenę wpływu rybawryny na procesy fosforyzacj wewnątrzkomórkowej nektórych nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (lamwudyny zydowudyny lub stawudyny) ne obserwowano oznak nterakcj mędzylekowych. Aczkolwek, z powodu dużej różnorodnośc, przedzał ufnośc był szerok. Jednoczesne podawane nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (NRTIs), ne wydaje sę wpływać na ekspozycję osoczową rybawryny. Jednoczesne podawane rybawryny dydanozyny ne jest zalecane. Podczas jednoczesnego podawana rybawryny dydanozyny w warunkach n vtro, zwększa sę ekspozycja na dydanozynę lub jej aktywny metabolt (5-trójfosforan ddeoksyadenozyny). Donoszono o przypadkach newydolnośc wątroby zakończonych zgonem, jak równeż obwodowej neuropat, zapalenu trzustk objawowej kwascy mleczanowej podczas stosowana rybawryny. Podczas stosowana zydowudyny jako częśc schematu leczena stosowanego w terap HIV, zgłaszano naslene nedokrwstośc spowodowanej stosowanem rybawryny, pommo że dokładny mechanzm pozostaje do wyjaśnena. Równoczesne stosowane rybawryny zydowudyny ne jest zalecane z powodu zwększonego ryzyka nedokrwstośc (patrz punkt 4.4). Wskazana jest rozwaga w przypadku zastępowana zydowudyny w schemace leczena przecwretrowrusowego, jeśl już został ustalony. Jest to szczególne ważne u pacjentów z nedokrwstoścą, wywołaną przez stosowane zydowudyny, w wywadze. 165

4.6 Wpływ na płodność, cążę laktację Cąża Ne ma lub występuje ogranczona lczba danych klncznych dotyczących stosowana pegnterferonu alfa-2a u kobet w cąży. Badana przeprowadzone z nterferonem alfa-2a na zwerzętach ne wykazały jego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3), lecz potencjalne ryzyko u ludz ne jest znane. Produkt Pegasys można stosować w cąży tylko wtedy, kedy potencjalne korzyśc przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmene persą Ne wadomo, czy pegnterferon alfa-2a lub jego metabolty przenkają do mleka kobecego. Ze względu na mogące potencjalne wystąpć reakcje nepożądane u dzec karmonych persą, przed rozpoczęcem leczena należy zaprzestać karmena persą. Płodność Ne ma wystarczających danych dotyczących wpływu pegnterferonu alfa-2a na płodność u kobet. Odnotowano do tej pory wydłużene cyklu menstruacyjnego po stosowanu pegnterferonu alfa-2a u samc małp (patrz punkt 5.3) Stosowane z rybawryną Wykazano stotne dzałane teratogenne (lub) embrotoksyczne u zwerząt poddanych dzałanu rybawryny. Rybawryna jest przecwwskazana u kobet w cąży. W celu unknęca cąży u kobet lub partnerek mężczyzn leczonych produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną, należy podjąć wszelke środk ostrożnośc. Pacjentk mogące potencjalne zajść w cążę muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczena przez 4 mesące po jego zakończenu. Pacjenc lub ch partnerk muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczena przez 7 mesęcy po jego zakończenu. Należy zapoznać sę z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla rybawryny. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzena pojazdów obsługwana maszyn Pegasys wywera newelk lub umarkowany wpływ na zdolność prowadzena pojazdów obsługwana maszyn. Chorzy, u których wystąpą zawroty głowy, dezorentacja, senność lub zmęczene muszą być ostrzeżen, że ne pownn prowadzć pojazdów obsługwać urządzeń mechancznych. 4.8 Dzałana nepożądane Podsumowane proflu bezpeczeństwa Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Częstość naslene najczęścej zgłaszanych dzałań nepożądanych w przypadku produktu Pegasys jest podobna do występujących w przypadku nterferonu alfa-2a (patrz Tabela 9). Najczęścej zgłaszane objawy nepożądane zwązane z produktem Pegasys 180 mkrogramów mały w wększośc przypadków naslene łagodne do umarkowanego ne wymagały modyfkacj dawk lub przerwana terap. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B W badanach klncznych obejmujących 48 tygodn leczena 24 tygodne obserwacj parametry bezpeczeństwa stosowana produktu Pegasys u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B były podobne do stwerdzanych u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C. Z wyjątkem gorączk, częstość występowana wększośc zgłaszanych reakcj nepożądanych była zauważalne mnejsza u pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B leczonych 166

produktem Pegasys w monoterap w porównanu do pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C leczonych produktem Pegasys w monoterap (patrz Tabela 9). Zdarzena nepożądane wystąpły u 88 % chorych leczonych produktem Pegasys wobec 53 % pacjentów w grupe porównawczej leczonej lamwudyną, przy czym cężke zdarzena nepożądane wystąpły w trakce badań u 6 % osób leczonych produktem Pegasys 4 % osób leczonych lamwudyną. Zdarzena nepożądane lub neprawdłowe wartośc wynków laboratoryjnych doprowadzły do przerwana leczena u 5 % pacjentów leczonych produktem Pegasys, podczas gdy mnej nż 1 % wycofało sę z leczena lamwudyną ze względów bezpeczeństwa. Częstość wycofana sę z próby pacjentów z marskoścą wątroby była podobna do stwerdzanej w populacj ogólnej w każdej z leczonych grup. Przewlekłe zapalene wątroby typu C u pacjentów neodpowadających na wcześnejsze leczene Ogólne profl bezpeczeństwa dla produktu Pegasys w terap skojarzonej z rybawryną u pacjentów neodpowadających na leczene był podobny do proflu u pacjentów wcześnej neleczonych. W badanach klncznych u pacjentów neodpowadających na leczene pegylowanym nterferonem alfa 2b z rybawryną, w których ekspozycja pacjentów na leczene trwała 48 lub 72 tygodne, częstość przerwań terap z powodu dzałań nepożądanych lub neprawdłowośc laboratoryjnych w czase leczena produktem Pegasys rybawryną wynosła odpowedno 6 % 7 %, w ramenu otrzymującym 48 tygodnowe leczene, oraz 12 % 13 % w ramenu z 72 tygodnowym leczenem. Podobne u pacjentów z marskoścą lub w stadum przed marskoścą częstość przerwań w trakce leczena produktem Pegasys z rybawryną była wyższa w ramonach z leczenem trwającym 72 tygodne (13 % 15 %) nż w trakce leczena trwającego 48 tygodn (6 % 6 %). Pacjenc, którzy przerwal wcześnejszą terapę pegylowanym nterferonem alfa 2b z rybawryną z powodu toksycznego wpływu na układ krwotwórczy byl wyłączen z rekrutacj do badana. W nnym badanu klncznym, u pacjentów neodpowadających na leczene z zaawansowanym włóknenem lub marskoścą (wskaźnk Ishak od 3 do 6) wyjścową lczbą płytek krw o wartośc 50 000/mm 3 byl leczen przez 48 tygodn. Neprawdłowośc hematologcznych badań labolatoryjnych obserwowane podczas perwszych 20 tygodn obejmowały nedokrwstość (26 % pacjentów z pozomem hemoglobny <10 g/dl), neutropenę (30 % pacjentów z lczbą neutrofl <750/mm 3 ) trombocytopenę (13 % z lczbą płytek <50 000/mm 3 ) (patrz punkt 4.4). Współstnejące zakażene HIV-HCV U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, profl klnczny dzałań nepożądanych produktu Pegasys stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną był podobny do obserwowanego u pacjentów z mononfekcją HCV U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, u których stosuje sę leczene skojarzone produktem Pegasys rybawryną, zgłaszano następujące dzałana nepożądane występujące z częstoścą 1 % 2 %: zwększene stężena kwasu mlekowego/kwasca mleczanowa, grypa, zapalene płuc, chwejność emocjonalna, apata, szum uszny, ból krtanowo-gardłowy, zapalene czerwen warg, nabyta lpodystrofa chromatura. Leczene produktem Pegasys było zwązane ze zmnejszenem całkowtej lczby lmfocytów CD4+ w okrese perwszych 4 tygodn bez zmnejszena odsetka lmfocytów CD4+. Efekt ten był odwracalny ustępował po redukcj dawk lub zaprzestanu terap. Stosowane produktu Pegasys ne mało negatywnego wpływu na wartośc kontrolne HIV RNA podczas leczena lub w okrese obserwacj po zakończenu leczena. Ogranczone dane są dostępne u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4+ < 200 µl. Tabela uwzględnająca dzałana nepożądane produktu Tabela 9 stanow podsumowane dzałań nepożądanych zgłaszanych podczas leczena pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B lub C produktem Pegasys w monoterap oraz podczas leczena skojarzonego produktem Pegasys z rybawryną u pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C. Dzałana nepożądane leku opsane w badanach klncznych przedstawone zostały w tabel zgodne z częstoścą występowana: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do < 1/10), nezbyt często ( 1/1000 do < 1/100), rzadko ( 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W przypadkach zgłaszanych spontanczne podczas badań po wprowadzenu do obrotu, częstość występowana danego objawu jest neznana (ne może być oszacowana na podstawe 167

dostępnych danych). W każdej z grup objawów o odrębnej częstośc występowana, poszczególne dzałana nepożądane przedstawone są według malejącej rang powkłań. Tabela 9. Objawy nepożądane zgłaszane podczas monoterap produktem Pegasys osób zakażonych wrusem HBV lub HCV lub terap skojarzonej z rybawryną pacjentów zakażonych wrusem HCV w badanch klncznych oraz po wprowadzenu produktu do obrotu. Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Zakażena zarażena pasożytncze Nowotwory łagodne złoślwe Zaburzena krw układu chłonnego Zaburzena układu mmunologcznego Zaburzena endokrynologczne Zaburzena metabolzmu odżywana Zaburzena psychczne anoreksja depresja*, nepokój, bezsenność* zapalene oskrzel, zakażene górnych dróg oddechowych, zakażene drożdżakowe jamy ustnej, opryszczka, zakażena o etolog grzybczej, wrusowej bakteryjnej małopłytkowość, nedokrwstość, uogólnone powększene węzłów chłonnych nedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy agresja, zmany nastroju, zaburzena emocjonalne, nerwowość, zmnejszene popędu płcowego zapalene płuc, zakażene skóry nowotwór wątroby sarkodoza, zapalene tarczycy cukrzyca odwodnene myśl samobójcze, omamy zapalene wserdza, zapalene ucha zewnętrznego, pancytopena anaflaksja, toczeń rumenowaty układowy, reumatodalne zapalene stawów cukrzycowa kwasca ketonowa samobójstwa, zaburzena psychotyczne nedokrwstość aplastyczna samostna lub zakrzepowa plamca małopłytkowa posocznca wybórcza aplazja układu czerwonokrwnkowego odrzucene przeszczepu wątroby nerek, choroba Vogt- Koyanag- Harada stan manakalny, zaburzena dwubegunowe, myśl mordercze 168

Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Zaburzena układu nerwowego Zaburzena oka Zaburzena ucha błędnka Zaburzena serca Zaburzena naczynowe Zaburzena układu oddechowego, klatk persowej śródpersa ból głowy, zawroty*, zaburzena koncentracj duszność, kaszel omdlena, mgrena, zaburzena pamęc, osłabene, nedoczulca, przeczulca dotykowa, parestezje, drżene, zaburzena smaku, koszmary nocne, senność newyraźne wdzene, ból oczu, zapalene oczu, zeskórnene spojówek zawroty głowy, ból uszu tachykarda, obrzęk obwodowe, kołatana serca nagłe zaczerwenene duszność wysłkowa, krwawene z nosa, zapalene nosogardzel, przekrwene zatok, przekrwene śluzówk nosa, neżyt nosa, ból gardła neuropata obwodowa krwotok do satkówk utrata słuchu śpączka drgawk, porażene nerwu twarzowego neuropata nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zaburzena naczynowe satkówk, retnopata, owrzodzene rogówk zawał męśna sercowego, zastonowa newydolność serca, kadomopata dławca,, zaburzena rytmu, mgotane przedsonków, zapalene oserdza, częstoskurcz nadkomorowy nadcśnene krwotok mózgowy, zapalene naczyń sapane śródmąższowe zapalene płuc z zejścem śmertelnym, zator tętncy płucnej utrata wdzena nedokrwene mózgu surowcze odwarstwene satkówk obwodowe nedokrwene tętncze nadcśnene płucne 169

Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Zaburzena żołądka jelt Zaburzena wątroby dróg żółcowych Zaburzena skóry tkank podskórnej Zaburzena męśnowoszkeletowe tkank łącznej Zaburzena nerek dróg moczowych Zaburzena układu rozrodczego pers Zaburzena ogólne stany w mejscu podana begunka*, nudnośc*, ból brzucha* łysene, zapalene skóry, śwąd skóry, suchość skóry bóle męśn, bóle stawów gorączka, dreszcze*, ból*, osłabene, zmęczene, reakcje w mejscu wstrzyknęca*, drażlwość* wymoty, nestrawność, utrudnene połykana, owrzodzene jamy ustnej, krwawena z dząseł, zapalene języka, zapalene jamy ustnej, wzdęca z oddawanem watrów, suchość błony śluzowej jamy ustnej łuszczyca, pokrzywka, wyprysk wysypka, wzmożone pocene sę,, zmany skórne, nadwrażlwość na śwatło, nocne poty ból pleców, zapalene stawów, osłabene sły męśnowej, bóle kośc, ból karku, bóle męśnowoszkeletowe, skurcze męśnowe mpotencja ból w klatce persowej, objawy grypopodobne, złe samopoczuce, letarg, uderzena gorąca, wzmożone pragnene krwawena z przewodu pokarmoweg o zaburzena czynnośc wątroby wrzód trawenny, zapalene trzustk newydolność wątroby, zapalene dróg żółcowych, stłuszczene wątroby zapalene męśn newydolność nerek zespół Stevens- Johnsona, toksyczna nekrolza naskórka, obrzęk naczynorucho wy, rumeń welopostaco wy nedokrwenne zapalene jelt, pgmentacja języka rabdomolza 170

Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Badana dagnostyczne Uraz,y zatruca powkłana zwązane z podanem zmnejszene masy cała 171 przedawkowane leku * Te reakcje nepożądane występowały często ( 1/100 do < 1/10) u pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B leczonych produktem Pegasys w monoterap. Oznaczene grupy produktów zawerających nterferon, patrz punkt Tętncze nadcśnene płucne. Opsy wybranych dzałań nepożądanych Tętncze nadcśnene płucne W zwązku ze stosowanem produktów zawerających nterferon alfa zgłaszano przypadk tętnczego nadcśnena płucnego (ang. pulmonary arteral hypertenson, PAH), w szczególnośc u pacjentów z czynnkam ryzyka wystąpena PAH (takm jak nadcśnene wrotne, zakażene wrusem HIV, marskość wątroby). Zdarzena zgłaszano w różnych punktach czasowych, zazwyczaj klka mesęcy po rozpoczęcu leczena nterferonem alfa. Wynk badań laboratoryjnych Leczene produktem Pegasys wązało sę z odchylenam w wynkach badań laboratoryjnych. Obserwowano zwększene aktywnośc AlAT, podwyższene stężena blrubny, zaburzena elektroltowe (hpokalemę, hpokalcemę, hpofosfatemę), hperglkemę, hpoglkemę zwększene stężena trójglcerydów (patrz punkt 4.4). Do 2 % chorych leczonych produktem Pegasys, zarówno w monoterap, jak terap skojarzonej z rybawryną, wymagało modyfkacj dawk lub odstawena leku z powodu zwększena aktywnośc AlAT. Leczene produktem Pegasys było zwązane ze zmnejszenem wartośc parametrów hematologcznych (leukopena, neutropena, lmfopena, trombocytopena zmnejszene stężena hemoglobny), które zazwyczaj ulegały poprawe po modyfkacj dawk powracały do wartośc sprzed leczena po 4 8 tygodnach po zakończenu terap (patrz punkty 4.2 4.4). Umarkowana (ANC w zakrese 0,749 0,5 x 10 9 /l) oraz cężka (ANC: < 0,5 x 10 9 /l) neutropena wystąpły odpowedno u 24 % (216/887) 5 % (41/887) chorych, u których stosowano 48- tygodnowe leczene skojarzone produktem Pegasys (180 mkrogramów) z rybawryną (1000 lub 1200 mlgramów). Przecwcała przecwnterferonowe Do wytworzena neutralzujących przecwcał przecwnterferonowych dochodzło u 1 5 % chorych leczonych produktem Pegasys. Podobne jak w przypadku nnych nterferonów, wększą częstość występowana tego powkłana obserwowano u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B. Jednak ne stwerdzono korelacj pomędzy obecnoścą przecwcał brakem reakcj na leczene w żadnej z omawanych chorób. Czynność tarczycy Leczene produktem Pegasys wązało sę z klnczne stotnym odchylenam w wynkach badań czynnośc tarczycy, co wymagało podjęca odpowednego leczena (patrz punkt 4.4). Częstość występowana tych zaburzeń wynosła 4,9 % w grupe chorych, u których stosowano leczene skojarzone produktem Pegasys rybawryną (badane NV15801) była podobna do obserwowanej w przypadku leczena nnym nterferonam. Wynk badań laboratoryjnych u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Chocaż objawy hematologczne, take jak neutropena, trombocytopena nedokrwstość występowały częścej u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, wększość z nch

można było opanować poprzez modyfkację dawkowana lub stosowane czynnków wzrostowych, rzadko trzeba było przedwcześne zakończyć leczene. Obserwowano zmnejszene ANC ponżej 500 kom/mm 3 u 13 % pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w monoterap oraz u 11 % otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Zmnejszene lczby płytek krw ponżej 50 000/mm 3 obserwowano u 10 % pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w monoterap oraz 8 % otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Nedokrwstość (stężene hemoglobny < 10 g/dl) obserwowano u, odpowedno, 7 14 % pacjentów. Dzec młodzeż Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C W badanu klncznym obejmującym 114 dzec młodzeży (w weku od 5 do 17 lat) leczonych produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną (patrz punkt 5.1) koneczne były modyfkacje dawk u około jednej trzecej pacjentów, najczęścej z powodu neutropen nedokrwstośc. Zasadnczo parametry bezpeczeństwa obserwowane u dzec młodzeży były podobne do obserwowanych u dorosłych. W badanu pedatrycznym najczęstszym dzałanam nepożądanym u pacjentów poddawanych leczenu skojarzonemu przez maksymalne 48 tygodn produktem Pegasys rybawryną były: objawy grypopodobne (91%), bóle głowy (64%), zaburzena żołądkowo-jeltowe (56%) odczyn w mejscu wstrzyknęca (45%). Pełną lstę dzałań nepożądanych zgłoszonych w tej badanej grupe (n=55) przedstawono w Tabel 10. Sedmu pacjentów poddawanych skojarzonemu leczenu produktem Pegasys rybawryną przez 48 tygodn przerwało terapę ze względów bezpeczeństwa (depresja, neprawdłowe wynk oceny psychatrycznej, przemjająca ślepota, wysęk do satkówk, hperglkema, cukrzyca typu 1 nedokrwstość). Wększość dzałań nepożądanych zgłoszonych w trakce badana mało naslene łagodne lub umarkowane. Cężke dzałana nepożądane opsano u 2 pacjentów w grupe poddawanej leczenu skojarzonemu produktem Pegasys rybawryną (hperglkema cholecystektoma). 172

Tabela 10: Dzałana nepożądane zgłaszane podczas leczena produktem Pegasys rybawryną dzec młodzeży zakażonych wrusem HCV w badanu NV17424 Układ, narząd Bardzo często Często Zakażena zarażena pasożytncze mononukleoza zakaźna, pacorkowcowe zapalene gardła, grypa,, wrusowe zapalene żołądka jelt, kandydoza, zapalene żołądka jelt, ropeń okołozębowy jęczmeń, nfekcja układu moczowego, zapalene nosa gardła, Zaburzena krw układu chłonnego nedokrwstość Zaburzena metabolzmu zmnejszone łaknene hperglkema, cukrzyca typu 1 odżywana Zaburzena psychczne bezsenność depresja, nepokój, omamy, zaburzena behaworalne, agresja, złość, defcyt uwag z nadpobudlwoścą ruchową Zaburzena układu nerwowego ból głowy zawroty głowy, zaburzena uwag, mgrena Zaburzena oka przemjająca utrata wzroku, wysęk w satkówce, zaburzena wzroku podrażnene oczu, ból oczu, śwąd oczu, Zaburzena ucha błędnka ból ucha Zaburzena układu oddechowego, dusznośc, krwawene z nosa klatk persowej śródpersa Zaburzena żołądka jelt zaburzena żołądka jelt ból nadbrzusza, zapalene jamy ustnej, nudnośc, aftowe zapalene jamy ustnej, zaburzena w obrębe jamy ustnej Zaburzena skóry tkank podskórnej, wysypka, śwąd, łysene opuchnęta twarz, wysypka polekowa, Zaburzena męśnowo-szkeletowe bóle męśnowo-szkeletowe ból pleców, ból kończyn tkank łącznej Zaburzena nerek dróg moczowych dysura, netrzymane moczu, zaburzena układu moczowego Zaburzena układu rozrodczego wydzelna z pochwy pers Zaburzena ogólne stany w mejscu podana objawy grypopodobne, reakcja w mejscu wstrzyknęca, rozdrażnene, zmęczene gorączka, krwak w mejscu wkłuca do naczyna krwonośnego, ból Badana dagnostyczne Procedury medyczne chrurgczne Uwarunkowana społeczne zaburzena psychczne ekstrakcja zęba, cholecystektoma, kłopoty z nauką U dzec młodzeży obserwowano zahamowane wzrostu (patrz punkt 4.4). U dzec młodzeży przyjmujących Pegasys w skojarzenu z rybawryną po 48 tygodnach leczena występowało opóźnene przyrostu masy cała wzrostu względem wartośc wyjścowych. Percentyle masy cała wzrostu odpowedne do weku populacj normatywnej ulegały zmnejszenu podczas leczena. Po upływe 2-letnego okresu obserwacj po zakończenu leczena u wększośc pacjentów nastąpł powrót do wyjścowych normatywnych percentyl przyrostu masy cała wzrostu (średn percentyl dla masy cała wynosł 64% na początku leczena 60% po upływe 2 lat od zakończena leczena; średn percentyl dla wzrostu wynosł 54% na początku leczena 56% po upływe 2 lat od zakończena leczena). Po zakończenu leczena, u 43% pacjentów wystąpło zmnejszene percentyla masy cała o przynajmnej 15 percentyl, a u 25% (13 z 53) pacjentów wystąpło zmnejszene percentyla wzrostu o przynajmnej 15 percentyl względem wartośc normatywnych. Po upływe 2 lat od zakończena 173

leczena, u 16% (6 z 38) pacjentów wcąż obserwowano zmnejszene percentyla masy cała, a u 11% (4 z 38%) pacjentów zmnejszene percentyla wzrostu o przynajmnej 15 percentyl. Pęćdzesąt pęć % (21 z 38) pacjentów włączono do długotermnowej obserwacj, trwającej do 6 lat po zakończenu terap. Wykazano, że powrót do wyjścowych wartośc wzrostu utrzymywał sę w okrese od 2 do 6 lat po zakończenu leczena. Wśród klku pacjentów, których wzrost 2 lata po zakończenu terap znajdował sę 15 percentyl ponżej wartośc wyjścowych obserwowano powrót do wyjścowych wartośc wzrostu w percentylach w cągu 6 lat od zakończena leczena lub zdentyfkowano nne, ne zwazane z leczenem czynnk zaburzające wzrost. Podsumowując, długotermnowe obserwacje wskazują, że leczene produktem Pegasys najprawdopodobnej ne jest zwązane z trwałym zahamowanem wzrostu u dzec. Dostępne dane ne są wystarczające do wycągnęca wnosku, że zahamowane wzrostu, zwazane z leczenem produktem Pegasys, jest zawsze odwracalne. Wynk badań laboratoryjnych Zmnejszene stężena hemoglobny, lczby granulocytów obojętnochłonnych lczby płytek krw może wymagać zmnejszena dawk lub ostatecznego przerwana leczena (patrz Tabele 3 7). Wększość neprawdłowych wynków badań laboratoryjnych odnotowanych w trakce badana klncznego powrócło do pozomu wyjścowego wkrótce po przerwanu leczena. Zgłaszane podejrzewanych dzałań nepożądanych Po dopuszczenu produktu lecznczego do obrotu stotne jest zgłaszane podejrzewanych dzałań nepożądanych. Umożlwa to neprzerwane montorowane stosunku korzyśc do ryzyka stosowana produktu lecznczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego pownny zgłaszać wszelke podejrzewane dzałana nepożądane za pośrednctwem krajowego systemu zgłaszana. Departament Montorowana Nepożądanych Dzałań Produktów Lecznczych Urzędu Rejestracj Produktów Lecznczych, Wyrobów Medycznych Produktów Bobójczych Al. Jerozolmske 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mal: ndl@urpl.gov.pl 4.9 Przedawkowane Podczas leczena produktem Pegasys opsano przypadk przedawkowana leku po podanu dwóch dawek przez dwa kolejne dn (zamast po przerwe tygodnowej) oraz podawana dawek codzenne przez tydzeń (łączne dawk 1260 mkrogramów w cągu tygodna). U żadnego chorego, u którego doszło do przedawkowana leku, ne wystąpły neoczekwane, poważne lub unemożlwające dalsze leczene zdarzena nepożądane. Dawk do 540 mkrogramów na tydzeń podawano w próbach klncznych leczena raka nerk, a dawk do 630 mkrogramów na tydzeń w przewlekłych bałaczkach szpkowych. Obserwowanym objawam toksycznośc ogranczającym dawkowane były: zmęczene, zwększona aktywność enzymów wątrobowych, neutropena małopłytkowość objawy charakterystyczne dla terap nterferonem. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właścwośc farmakodynamczne Grupa farmakoterapeutyczna: mmunostymulanty, nterferony, kod ATC: L03A B11 Mechanzm dzałana Pegylowana postać nterferonu alfa-2a (Pegasys) powstaje w wynku sprzężena cząsteczk nterferonu alfa-2a z cząsteczką PEG (bs-monometoksyglkolu poletylenowego). Produkt Pegasys wykazuje w warunkach n vtro dzałane przecwwrusowe antyprolferacyjne typowe dla nterferonu alfa-2a. 174

Interferon alfa-2a jest sprzężony z bs-monometoksyglkolem poletylenowym w sposób polegający na kowalencyjnym podstawenu jednego mola polmeru/mol bałka. Średna masa cząsteczkowa wynos około 60 000, z czego cząsteczka bałkowa stanow w przyblżenu 20 000. Efekty farmakodynamczne U chorych na przewlekłe zapalene wątroby typu C odpowadających na leczene produktem Pegasys w dawce 180 mkrogramów do zmnejszena mana HCV RNA dochodz w dwóch fazach. W faze perwszej mano to zmnejsza sę w cągu 24 do 36 godzn od podana perwszej dawk produktu Pegasys. W drugej faze (w kolejnych 4 do 16 tygodnach) do zmnejszena mana dochodz u tych chorych, którzy ostateczne osągają trwałą odpowedź wrusologczną. Rybawryna w leczenu skojarzonym z pegylowanym nterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa ne wywera znaczącego wpływu na knetykę wrusa w cągu perwszych 4-6 tygodn. Skuteczność klnczna profl bezpeczeństwa Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B Wynk badań klncznych Do wszystkch badań klncznych kwalfkowano pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B, u których występowała aktywna replkacja wrusowa stwerdzana na podstawe obecnośc DNA HBV, podwyższonej aktywnośc AlAT oraz wynku bopsj wątroby wskazującego na przewlekłe zapalene tego narządu. Do badana WV16240 kwalfkowano pacjentów z dodatnm wynkem oznaczena antygenu HBeAg, natomast do badana WV16241 pacjentów z ujemnym wynkem oznaczena antygenu HBeAg dodatnm wynkem oznaczena przecwcała anty-hbe. W obu badanach leczene było prowadzone przez 48 tygodn, po czym następował 24-tygodnowy okres obserwacj bez leczena. W obu badanach porównywano produkt Pegasys w skojarzenu z placebo z produktem Pegasys w skojarzenu z lamwudyną oraz z lamwudyną w monoterap. Do tych badań klncznych ne włączano chorych ze współwystępującym zakażenem wrusam HBV/ HIV. Odsetk odpowedz pod konec okresu obserwacj obu badań przedstawono w Tabel 11. W badanu WV 16240 perwotnym punktem końcowym oceny skutecznośc była serokonwersja HBeAg HBV- DNA ponżej 10 5 kop/ml. W badanu WV 16241 perwotnym punktem końcowym oceny skutecznośc była normalzacja aktywnośc AlAT HBV-DNA ponżej 2 x 10 4 kop/ml. DNA HBV oznaczano przy użycu testu COBAS AMPLICOR HBV MONITOR (granca wykrywalnośc: 200 kop/ml). Ogółem, u 283 pacjentów ze 1351 (21 %) występowało zaawansowane włóknene lub marskość, u 85 ze 1351 (6 %) marskość. Ne wykazano różnc w odpowedz pomędzy tą grupą a pacjentam bez zaawansowanego włóknena lub marskośc. 175

Tabela 11: Odpowedź serologczna, wrusologczna bochemczna u chorych na wrusowe zapalene wątroby typu B Z obecnoścą antygenu HBeAg Bez antygenu HBeAg/z obecnoścą Badane WV16240 przecwcała anty-hbe Parametr odpowedz Serokonwer -sja HBeAg Badane WV16241 Pegasys 180 μg Pegasys 180 μg Lamwudyna 100 mg Pegasys 180 μg Pegasys 180 μg Lamwudyna 100 mg lamwudyna placebo lamwudyna placebo 100 mg 100 mg (N=271) (N=271) (N=272) (N=177) (N=179) (N=181) 32 % # 27 % 19 % N/A N/A N/A Odpowedź ze strony HBV DNA* Normalzacj a AlAT Serokonwer -sja HBsAg 32 % # 34 % 22 % 43 % # 44 % 29 % 41 % # 39 % 28 % 59 % # 60 % 44 % 3 % # 3 % 0 % 3 % 2 % 0 % * U pacjentów z obecnoścą antygenu HBeAg: HBV DNA < 10 5 kop/ml U pacjentów bez antygenu HBeAg / z obecnoścą przecwcała anty-hbe: HBV DNA < 2 x 10 4 kop/ml # wartość p (w porównanu do lamwudyny) < 0,01 (stratyfkowany test Cochrana-Mantela-Haenszela) Odpowedź hstologczna była podobna w trzech grupach leczonych w każdym z badań, jednak u pacjentów z utrzymującą sę odpowedzą po 24 tygodnach od zakończena leczena stnało stotne wększe prawdopodobeństwo wystąpena równeż poprawy wynków badań hstologcznych. Wszyscy pacjenc, którzy zakończyl fazę III badana zakwalfkowal sę do długotermnowego badana obserwacyjnego (WV 16866). Wśród pacjentów z badana WV 16240, którzy otrzymywal Pegasys w monoterap weszl do długotermnowego badana obserwacyjnego, odsetek trwałej serokonwersj HBeAg ocenanej po 12 mesącach po zakończenu leczena wynósł 48 % (73/153). U pacjentów, którzy otrzymywal Pegasys w monoterap w badanu WV 16241, odsetek odpowedz HBV-DNA normalzacj aktywnośc AlAT ocenanych 12 mesęcy po zakończenu leczena wynósł odpowedno 42 % (41/97) 59 % (58/99). Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Przewdywane reakcj na leczene Patrz punkt 4.2, Tabela 2. Zależność efektu terapeutycznego od dawk w monoterap W bezpośrednm porównanu z dawką 90 mkrogramów dawka 180 mkrogramów charakteryzowała sę z lepszą trwałą odpowedzą wrusologczną u chorych z marskoścą wątroby. U chorych bez marskośc wątroby bardzo podobne efekty terapeutyczne obserwowano zarówno w przypadku zastosowana dawk 135 jak 180 mkrogramów. Badana klnczne u dorosłych pacjentów wcześnej neleczonych Do wszystkch badań klncznych włączano chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C, wcześnej neleczonych, z potwerdzonym manem HCV RNA w surowcy krw, zwększoną aktywnoścą AlAT (z wyjątkem badana NR 16071) potwerdzonym w badanu bopsyjnym wątroby przewlekłym zapalenem wątroby. Około 80 % chorych z marskoścą około 20 % pacjentów z dokonującą sę marskoścą zostało włączonych do badana NV15495. Tylko pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV zostal włączene do badana NR 15961 (patrz Tabela 20). 176

Pacjenc c byl w faze stablnej zakażena HIV ze średną lczbą lmfocytów CD4 wynoszącą około 500 komórek/µl. Schematy dawkowana, czas trwana terap wynk badań u pacjentów z mononfekcją HCV, jak współstnejącym zakażenem HIV-HCV przedstawono w Tabelach 12, 13, 14 20. Odpowedź wrusologczna została zdefnowana jako newykrywalna wartość HCV RNA merzona testem COBAS AMPLICOR HCV Test, wersja 2.0 (lmt wykrywalnośc 100 kop/ml, co odpowada 50 mędzynarodowym jednostkom/ml), a trwała odpowedź wrusologczna jako negatywny wynk HCV RNA ok. 6 mesęcy po zakończenu terap. Tabela 12. Odpowedź wrusologczna u pacjentów zakażonych wrusem HCV Pegasys w monoterap Pegasys w monoterap Pegasys w terap skojarzonej pacjenc bez marskośc z marskoścą pacjenc z marskoścą pacjenc bez marskośc z marskoścą Badane NV15496 + NV15497 + NV15801 Pegasys 180 μg Interferon alfa-2a 6 mln j.m./3 mln j.m. 3 mln j.m. Badane NV15495 Pegasys 180 μg Interferon alfa-2a 3 mln j.m. Badane NV15942 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Badane NV 15801 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Interferon alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg Odpowedź na konec leczena Całkowta trwała odpowedź (N=701) 48 tyg. 55-69 % 28-39 % (N=478) 48 tyg. (N=87) 48 tyg. (N=88) 48 tyg. (N=436) 48 tyg. (N=453) 48 tyg. (N=444) 48 tyg. 22 28 % 44 % 14 % 68 % 69 % 52 % 11-19 % 30 %* 8 %* 63 % 54 %** 45 %** * 95 % CI dla różnc: 11 % do 33 % wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,001 ** 95 % CI dla różnc: 3 % do 16 % wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003 Wynk dotyczące odpowedz wrusologcznej u pacjentów z mononfekcją HCV leczonych produktem Pegasys w terap skojarzonej z rybawryną w zależnośc od genotypu wartośc wrem przed leczenem oraz w zależnośc od genotypu, wartośc wrem przed leczenem szybkej odpowedz wrusologcznej w 4. tygodnu zestawone są odpowedno w Tabel 13 14. wynk badana NV15942 dostarczyły podstawę dla zaleceń dotyczących schematów dawkowana w oparcu o genotyp, wartość wrem przed leczenem odpowedź wrusologczną w 4. tygodnu (patrz Tabele 1, 13 14). Obecność lub brak marskośc w zasadze ne mały wpływu na różnce w schematach dawkowana, dlatego też zalecena terapeutyczne dla genotypu 1,2 czy 3 są nezależne od tej początkowej charakterystyk. 177

Tabela 13. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem genotypu początkowej wrem po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u pacjentów z zakażenem HCV Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Badane NV15942 Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Badane NV15801 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Interferon alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg 24 tygodne 24 tygodne 48 tygodn 48 tygodn 48 tygodn 48 tygodn Genotyp 1 Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 2/3 Nska wrema Wysoka wrema 29 % (29/101) 41 % (21/51) 16 % (8/50) 84 % (81/96) 42 % (49/118)* 52 % (37/71) 26 % (12/47) 81 % (117/144) 41 % (102/250)* 55 % (33/60) 36 % (69/190) 79 % (78/99) 52 % (142/271)* 65 % (55/85) 47 % (87/186) 80 % (123/153) 45 % (134/298) 53 % (61/115) 40 % (73/182) 71 % (100/140) 36 % (103/285) 44 % (41/94) 33 % (62/189) 61 % (88/145) 85 % (29/34) 84 % (52/62) 83 % (39/47) 88 % (29/33) 74 % (49/66) 77 % (37/48) 82 % (86/105) 76 % (28/37) 80 % (78/97) 70 % (72/103) Genotyp 4 (0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11) 65 % (34/52) 58 % (54/93) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml * Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg, 48 tygodn vs. Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg, 48 tygodn: Iloraz szans (95 % CI) = 1,52 (1,07 do 2,17), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020 * Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg, 48 tygodn vs. Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg, 24 tygodne: Iloraz szans (95 % CI) = 2,12 (1,30 do 3,46), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002 Możlwość skrócena leczena do 24 tygodn u pacjentów zakażonych genotypem 1 4 badano na podstawe utrzymywana sę szybkej odpowedz wrusologcznej u pacjentów, którzy w 4. tygodnu leczena uzyskal szybką odpowedź wrusologczną w badanach NV15942 ML17131 (patrz Tabela 14). Tabela 14. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem szybkej odpowedz wrusologcznej w 4. tygodnu u pacjentów zakażonych genotypem 1 4 HCV po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną Genotyp 1 z RVR Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 1 bez RVR Nska wrema Wysoka wrema Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg 24 tygodne 90 % (28/31) 93 % (25/27) 75 % (3/4) 24 % (21/87) Badane NV15942 Badane ML 17131 Pegasys Pegasys 180 μg 180 μg rybawryna rybawryna 1000/1200 mg 1000/1200 mg 48 tygodn 24 tygodne 92 % (47/51) 96 % (26/27) 88 % (21/24) 43 % (95/220) 77 % (59/77) 80 % (52/65) 58 % (7/12) - 27 % (12/44) 50 % (31/62) - 21 % (9/43) 41 % (64/158) - Genotyp 4 z RVR (5/6) (5/5) 92 % (22/24) Genotyp 4 bez RVR (3/6) (4/6) - Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. 24. tygodnu Jakkolwek wynk wskazują, że skrócene czasu leczena do 24 tygodn może być zwązane z wększym ryzykem nawrotu (patrz Tabela 15). 178

Tabela 15. Nawroty na konec okresu leczena u pacjentów, którzy uzyskal szybką odpowedź wrusologczną Genotyp 1 z RVR Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg 24 tygodne 6,7 % (2/30) Badane NV15942 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg 48 tygodn 4,3 % (2/47) Badane NV15801 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg 48 tygodn 0 % (0/24) Nska wrema Wysoka wrema 3,8 % (1/26) 0 % (0/25) 0 % (0/17) 25 % (1/4) 9,1 % (2/22) 0 % (0/7 %) Genotyp 4 z RVR (0/5) (0/5) 0 % (0/4) Możlwość skrócena czasu leczena do 16 tygodn u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa badana była na podstawe uzyskanej trwałej odpowedz wrusologcznej u pacjentów, którzy uzyskal szybką odpowedź wrusologczną w 4. tygodnu leczena w badanu NV 17317 (patrz Tabela 16). W badanu NV17317 u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa, wszyscy pacjenc otrzymywal Pegasys 180 mcg podskórne raz w tygodnu rybawrynę w dawce 800 mg byl przydzelan losowo do leczena 16 tygodnowego lub 24 tygodnowego. Ogółem leczene trwające 16 tygodn dawało nższe odsetk trwałej odpowedz wrusologcznej (65 %) od leczena trwającego 24 tygodne (76 %) (p < 0,0001). Trwała odpowedź wrusologczna uzyskana w czase 16-tygodnowego 24 tygodnowego leczena badana była równeż na podstawe retrospektywnej analzy podgrup pacjentów, którzy wykazywal neoznaczalne HCV RNA w 4. tygodnu leczena nsk pozom wrem przed leczenem,(patrz Tabela 16). Tabela 16. Trwała odpowedź wrusologczna ogólne z uwzględnenem szybkej odpowedz wrusologcznej w tygodnu 4 u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną Badane NV17317 Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 16 tygodn Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 24 tygodne Różnca w sposobach leczena [95 %CI] Wartość p Genotyp 2 lub 3 65 % (443/679) 76 % (478/630) -10,6 % [-15,5 % ; -0,06 %] P<0,0001 Genotyp 2 lub 3, RVR Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) 82 % (378/461) 89 % (147/166) 78 % (231/295) 90 % (370/410) 94 % (141/150) 88 % (229/260) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. tygodnu -8,2 % [-12,8 % ; -3,7 %] -5,4 % [-12 % ; 0,9 %] -9,7 % [-15,9 % ;-3,6 %] P=0,0006 P=0,11 P=0,002 Ne jest jasne czy wększa dawka rybawryny (np.1000/1200 mg/dobę dawkowana na masę cała) daje wyższe odsetk SVR, nż dawka 800 mg/dobę, wówczas gdy leczene zostaje skrócone do 16 tygodn. Dane wskazują, że skrócene leczena do 16 tygodn jest zawązane z wększym ryzykem nawrotu choroby (patrz Tabela 17). 179

Tabela 17: Nawroty na konec okresu leczena u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa, którzy uzyskal szybką odpowedź wrusologczną Badane NV17317 Genotyp 2 lub 3, RVR Nska wrema Wysoka wrema Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 16 tygodn 15 % (67/439) Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 24 tygodne 6 % (23/386) 6 % (10/155) 1 % (2/141) 20 % (57/284) 9 % (21/245) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. tygodnu Różnca w sposobach leczena [95 %CI] 9,3 % [5,2 % ; 13,6 %] 5 % [0,6 % ; 10,3 %] 11,5 % [5,6 % ; 17,4 %] Wartość p P<0,0001 P=0,04 P=0,0002 Wększą skuteczność produktu Pegasys w porównanu do nterferonu alfa-2a wykazano równeż pod względem odpowedz hstologcznej, w tym u chorych z marskoścą (lub) współstnejącym zakażenem HIV-HCV. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C u dorosłych pacjentów, którzy ne odpowedzel na wcześnejsze leczene W badanu MV17150 pacjenc, którzy ne odpowadal na wcześnejsze leczene pegylowanym nterferonem alfa 2b rybawryną byl przydzelan metodą randomzacj do 4 różnych sposobów leczena: Pegasys 360 µg/tydzeń przez 12 tygodn a następne leczen dawką 180 µg/tydzeń przez kolejne 60 tygodn Pegasys 360 µg/tydzeń przez 12 tygodn a nastepne w dawce 180 µg/tydzeń przez kolejne 36 tygodn Pegasys 180 µg/tydzeń przez 72 tygodne Pegasys 180 µg/tydzeń przez 48 tygodn Wszyscy pacjenc otrzymywal rybawrynę (1000 lub 1200 mg/dobę) w skojarzenu z produktem Pegasys. Wszystke ramona leczena mały 24 tygodnowy okres obserwacj po zakończenu leczena. Weloczynnkowa analza regresywna zborcza analza grup ocenała wpływ czasu leczena użyce dawk ndukcyjnej jasno określła czas trwana leczena wynoszący 72 tygodne jako podstawowy dla uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej. Różnce w trwałej odpowedz wrusologcznej (SVR) oparte na czase trwana leczena, czynnkach demografcznych najlepszych odpowedzach na poprzedne leczene przedstawono w Tabel 18. 180

Tabela 18. Tydzeń 12 odpowedź wrusologczna (VR) trwała odpowedź wrusologczna (SVR) u pacjentów z odpowedzą wrusologczną w 12. tygodnu, po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u pacjentów neodpowadających na leczene skojarzone pegnterferonem alfa-2b rybawryną. Całkowta Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) Genotyp 1 lub 4 Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) Genotyp 2 lub 3 Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) Obecność martwcy wątroby Martwca watroby Brak martwcy wątroby Najlepsza odpowedź podczas ostatnego leczena 2log 10 spadek HCV RNA <2log 10 spadek HCV RNA Brak najlepszej odpowedz podczas ostatnego leczena Badane MV17150 Pegasys 360/180 lub 180 mcg rybawryna 1000/1200 mg 72 lub 48 tygodn (N = 942) Pacjenc z VR w 12 a tyg (N = 876) 18 % (157/876) 35 % (56/159) 14 % (97/686) 17 % (140/846) 35 % (54/154) 13 % (84/663) 58 % (15/26) (2/5) (11/19) 8 % (19/239) 22 % (137/633) 28 % (34/121) 12 % (39/323) 19 % (84/432) Pegasys 360/180 lub 180 mcg rybawryna 1000/1200 mg 72 tygodne (N = 473) SVR u pacjentów z VR w 12 b tyg (N = 100) 57 % (57/100) 63 % (22/35) 54 % (34/63) 55 % (52/94) 63 % (22/35) 52 % (30/58) (4/5) (3/4) (6/13) 59 % (51/87) 68 % (15/22) 64 % (16/25) 49 % (26/53) Pegasys 360/180 lub 180 mcg rybawryna 1000/1200 mg 48 tygodn (N = 469) SVR u pacjentów z VR w 12 b tyg (N = 57) 35 % (20/57) 38 % (8/21) 32 % (11/34) 35 % (16/46) 37 % (7/19) 35 % (9/26) (3/10) (1/2) (1/7) (3/6) 34 % (17/50) (6/12) (5/14) 29 % (9/31) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml a Uważa sę, że pacjenc, którzy osągnel supresję wrusa (HCV RNA newykrywalny, <50 j.m./ml)) w 12. tygodnu uzyskal odpowedź wrusologczną w 12. tygodnu Pacjenc z neoznaczonym w 12. tygodnu HCV RNA byl wyłączen z rekrutacj do badana b Pacjenc, którzy osągnęl supresję wrusa w 12. tygodnu, ale ne mają oznaczonegohcv RNA pod konec okresu obserwacj, są uważan za neodpowadających na leczene W badanu HALT-C pacjenc z przewlekłym zapalenem wątroby typu C zawansowanym włóknenem lub marskoścą, którzy ne odpowedzel na wcześnejsze leczene nterferonem alfa lub pegylowanym nterferonem alfa w monoterap lub w leczenu skojarzonym z rybawryną byl leczen produktem Pegasys 180 µg rybawryną w dawce 1000/1200 mg/dzeń. Pacjenc, u których HCV RNA był newykrywalny po 20 tygodnach leczena produktem Pegasys z rybawryną pozostal na leczenu skojarzonym przez 48 tygodn mel 24 tygodnowy okres obserwacj po zakończenu leczena. Prawdopodobeństwo uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej zależało od różnych schematów poprzednego leczena, patrz Tabela 19. 181

Tabela 19 Trwała odpowedź wrusologczna w badanu HALT C w zależnośc od poprzednego leczena w populacj z brakem odpowedz. Pegasys 180 µg Rybawryna 1000/1200 mg Poprzedne leczene 48 tygodn Interferon 27 % (70/255) Interferon pegylowany 34 % (13/38) Interferon rybawryna 13 % (90/692) Pegylowany nterferon rybawryna 11 % (7/61) Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV W tabel 20 przedstawono odpowedź wrusologczną u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, leczonych produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną, w zależnośc od genotypu wrusa wartośc wrem przed leczenem. Tabela 20. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem genotypu początkowej wrem po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Badane 15961 Interferon alfa-2a 3 mln j.m. rybawryna 800 mg 48 tygodn Pegasys 180 μg placebo 48 tygodn Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 48 tygodn Wszyscy pacjenc 12 % (33/285)* 20 % (58/286)* 40 % (116/289)* Genotyp 1 Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 2/3 Nska wrema Wysoka wrema 7 % (12/171) 19 % (8/42) 3 % (4/129) 20 % (18/89) 27 % (8/30) 17 % (10/59) 14 % (24/175) 38 % (17/45) 5 % (7/130) 36 % (32/90) 38 % (9/24) 35 % (23/66) 29 % (51/176) 61 % (28/46) 18 % (23/130) 62 % (59/95) 61 % (17/28) 63 % (42/67) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml * Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg, vs. Interferon alfa-2a 3 mln j.m rybawryna 800 mg,: Iloraz szans (95 % CI) = 5,40 (3,42 do 8,54), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg, vs. Pegasys 180 mcg: Iloraz szans (95 % CI) = 2,89 (1,93 do 4,32), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * Interferon alfa-2a 3 mln j.m rybawryna 800 mg,vs. Pegasys 180 μg: Iloraz szans (95 % CI) = 0,53 (0,33 do 0,85), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0084 W późnejszym badanu (NV18209) u pacjentów ze współstnejącym zakażenem wrusem C o genotype 1 zakażenem HIV porównano leczene produktem Pegasys 180 µg na tydzeń z rybawryną w dawce 800 mg lub 1000 mg (<75 kg)/1200 mg ( 75 kg) na dobę przez 48 tygodn. Badane to ne zostało zaprojektowane do oceny skutecznośc. Dane dotyczące bezpeczeństwa w obu grupach leczonych rybawryną były zgodne z ogólne znanym proflem bezpeczeństwa produktu Pegasys w skojarzenu z rybawryną oraz ne wykazywały żadnych stotnych różnc, z wyjątkem newelkego zwększena ryzyka nedokrwstośc w ramenu leczonym dużym dawkam rybawryny. Pacjenc zakażen wrusem C z prawdłową aktywnoścą AlAT W badanu NR 16071 pacjenc zakażen wrusem C z prawdłową aktywnoścą AlAT przydzelen byl losowo do grup otrzymujących Pegasys 180 mkrogramów tygodnowo rybawrynę w dawce 800 mg/dobę leczonych przez 24 lub 48 tygodn z następowym 24 tygodnowym okresem obserwacj lub do grupy neotrzymującej żadnego leczena przez 72 tygodne. Trwała odpowedź wrusologczna (SVR) uzyskana w obu ramonach otrzymujących leczene była podobna do uzyskanej w badanu NV 15942. 182

Dzec młodzeż W fnansowanym przez badacza badanu CHIPS (Chronc Hepatts C Internatonal Paedatrc Study- Mędzynarodowym Pedatrycznym Badanu w Przewlekłym Zapalenu Wątroby typu C) 65 dzec młodzeży (6-18 lat) z przewlekłym zakażenem HCV było leczonych produktem Pegasys 100 μg/m 2 podawanym podskórne raz w tygodnu rybawryną w dawce 15 mg/kg/dobę przez 24 tygodne (genotyp 2 lub 3), lub 48 tygodn (wszystke pozostałe genotypy). Wstępne ogranczone dane dotyczące bezpeczeństwa wykazały brak oczywstych odstępstw od ogólne znanego proflu bezpeczeństwa u dorosłych z przewlekłym zakażenem HCV. Ważne, ż potencjalny wpływ na wzrost ne był zgłaszany. Wynk dotyczące skutecznośc były podobne do tych uzyskanych u dorosłych. W badanu NV17424 (PEDS-C) wcześnej neleczone dzec młodzeż w weku od 5 do 17 lat (55% w weku <12 lat) ze skompensowanym przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C z wykrywanym HCV RNA, leczono produktem Pegasys w dawce 180 µg x pc./1,73 m 2 raz na tydzeń przez 48 tygodn w skojarzenu z rybawryną lub bez w dawce 15 mg/kg mc./dobę. Wszyscy pacjenc byl poddawan obserwacj przez 24 tygodne po zakończenu leczena. Ogółem 55 pacjentów zostało poddanych początkowemu leczenu skojarzonemu produktem Pegasys rybawryną; w tej grupe 51% stanowły dzewczęta, 82% stanowły dzec rasy kaukaskej, a 82% pacjentów było zakażonych wrusem HCV o genotype 1. Wynk badana dotyczące skutecznośc dla tych pacjentów zestawono w Tabel 21. Tabela 21: Trwała odpowedź wrusologczna w badanu NV17424 Pegasys 180 µg pc./1,73 m² + Rybawryna 15 mg/kg (N=55)* Wszystke genotypy wrusa HCV** Wrus HCV o genotype 1 Wrus HCV o genotype 2 3 29 (53%) 21/45 (47%) 8/10 (80%) *Wynk wskazują na newykrywalne HCV RNA określone jako stężene HCV RNA ponżej 50 j.m./ml w 24 tygodne po zakończenu leczena, oznaczone przy użycu testu AMPLICOR HCV v2. **Planowany okres leczena wynosł 48 tygodn, bez względu na genotyp. 5.2 Właścwośc farmakoknetyczne Wchłanane U zdrowych ochotnków, po podanu pojedynczej dawk 180 mkrogramów produktu Pegasys we wstrzyknęcu podskórnym pegnterferon alfa-2a był wykrywalny w surowcy krw po 3-6 godznach. W cągu 24 godzn stężene leku w surowcy osągało ok. 80 % wartośc maksymalnej. Absorpcja leku jest przedłużona w czase, a maksymalne stężene w surowcy krw osągane jest po 72-96 godznach od podana. Całkowta bodostępność produktu Pegasys wynos 84 %, podobne jak bodostępność nterferonu alfa-2a. Dystrybucja Po podanu dożylnym u ludz pegnterferon alfa-2a jest wykrywany główne we krw płyne pozakomórkowym, a objętość dystrybucj (V d ) w stane stacjonarnym wynos 6 do 14 ltrów. Z badań blansu masy, dystrybucj tkankowej oraz badań autoradolumnografcznych całego cała przeprowadzonych na szczurach wynka, że pegnterferon alfa-2a poza osąganem dużego stężena we krw, znajduje sę także w wątrobe, nerkach szpku kostnym. 183

Metabolzm Ne opsano w pełn metabolzmu produktu Pegasys, nemnej badana na szczurach wskazują, że głównym narządem elmnującym znakowany radoaktywne produkt są nerk. Wydalane U ludz klrens pegnterferonu alfa-2a jest około 100 razy wolnejszy w porównanu z klrensem endogennego nterferonu alfa-2a. Po podanu dożylnym, okres półtrwana pegnterferonu alfa-2a u zdrowych osobnków wynos około 60-80 godzn, podczas gdy standardowego nterferonu około 3-4 godzn. U pacjentów okres półtrwana po podanu podskórnym jest dłuższy wynos średno 160 godzn (84-353 godzny). Okres półtrwana może odzwercedlać ne tylko fazę elmnacj zwązku, ale także przedłużone wchłanane produktu Pegasys. Farmakoknetyka lnowa/nelnowa Po podanu raz w tygodnu, zarówno u osób zdrowych, jak u chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C, obserwowano proporcjonalny do dawk wzrost ekspozycj na Pegasys. W porównanu do dawk jednorazowej, stosowane u chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C produktu Pegasys jeden raz w tygodnu przez perwsze 6-8 tygodn prowadz do 2-3 krotnego zwększena stężena pegnterferonu alfa-2a w surowcy krw. W przypadku dalszego stosowana (ponad 8 tygodn, jedna dawka na tydzeń) ne obserwuje sę dalszej kumulacj. Stosunek stężena maksymalnego do mnmalnego po 48 tygodnach leczena wynos 1,5 do 2,0. Stężene pegnterferonu alfa-2a utrzymuje sę w surowcy krw przez cały tydzeń (168 godzn). Pacjenc z zaburzenem czynnośc nerek Zaburzene czynnośc nerek wąże sę z newelkm zmnejszenem wartośc całkowtego klrensu oraz wydłużenem okresu półtrwana produktu Pegasys. U 3 chorych z wartoścą klrensu kreatynny pomędzy 20 40 ml/mn, średna wartość całkowtego klrensu była mnejsza o 25 % w porównanu do chorych z prawdłową czynnoścą nerek. U chorych ze schyłkową newydolnoścą nerek leczonych hemodalzą, klrens leku jest zmnejszony o 25 do 45 %. W przypadku stosowana dawk 135 mkrogramów osągano podobną ekspozycję na lek, jak w przypadku podawana 180 mkrogramów u chorych z prawdłową czynnoścą nerek (patrz punkt 4.2). Płeć U zdrowych kobet mężczyzn farmakoknetyka produktu Pegasys po pojedynczym wstrzyknęcu podskórnym jest podobna. Dzec młodzeż W populacyjnym badanu farmakoknetycznym (numer NR16141), 14 dzec w weku od 2 do 8 lat z WZW typu C otrzymywało Pegasys w monoterap w dawce: 180 µg x pc. /1,73 m 2. Profl farmakoknetyczny utworzony na podstawe badana wskazuje na lnearną zależność welkośc powerzchn cała potencjalnego klrensu produktu w badanej grupe wekowej. Im mnejsza powerzchna cała dzecka tym mnejszy jest klrens produktu tym samym wększa ekspozycja. Przewduje sę, że średna ekspozycja (AUC) podczas przerwy w dawkowanu będze od 25% do 70% wększa nż obserwowana u dorosłych otrzymujących stałą dawkę 180 mkrogramów. Osoby starsze W porównanu do młodych zdrowych ochotnków, u chorych powyżej 62. roku życa wchłanane produktu Pegasys po podanu podskórnym pojedynczej dawk 180 mkrogramów było neco opóźnone, ale nadal stałe (t max 115 godzn u osób w weku powyżej 62 lat vs. 82 godzny u młodszych). Wartość pola powerzchn pod krzywą stężena leku w surowcy krw (AUC) była neznaczne wększa u osób w podeszłym weku (1663 w porównanu do 1295 ng x godz/ml), ale maksymalne stężene w surowcy krw było podobne u osób powyżej 62. roku życa młodych (9,1 w porównanu do 10,3 ng/ml). Wynk analzy ekspozycj na lek, odpowedz farmakodynamcznej oraz tolerancj leku pozwalają na stwerdzene, że ne ma konecznośc stosowana mnejszych dawek produktu Pegasys u chorych w weku podeszłym (patrz punkt 4.2). 184

Zaburzene czynnośc wątroby Farmakoknetyka produktu Pegasys jest podobna u zdrowych ochotnków chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C. Podobną ekspozycję na lek oraz profl farmakoknetyczny obserwowano zarówno u pacjentów z marskoścą (grupa A według Chld-Pugh) jak bez marskośc. Mejsce podawana leku Mejsce wstrzykwana podskórnego produktu Pegasys pownno być ogranczone do okolcy brzucha ud, poneważ welkość wchłanana oblczona w oparcu o krzywą AUC wskazuje, że po wstrzyknęcu w okolcę brzucha ud wchłanane jest o około 20 30 % wększe. W porównanu do podana w okolcę brzucha ud, podane w okolcę ramena prowadzło do zmnejszonej ekspozycj na Pegasys. 5.3 Przedklnczne dane o bezpeczeństwe Wartość badań neklncznych dotyczących toksycznośc produktu Pegasys jest ogranczona ze względu na ndywdualną, gatunkową wrażlwość na nterferony. Przeprowadzone u małp cynomolgus badana toksycznośc ostrej przewlekłej wykazały, że wynk uzyskane dla pegnterferonu były podobne do wynków uzyskanych w badanach nterferonu alfa-2a. Ne przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu produktu Pegasys na procesy rozrodcze. Podobne jak mało to mejsce w przypadku nnych nterferonów alfa, u samc małp otrzymujących pegnterferon alfa-2a obserwowano przedłużene cyklu mesączkowego. Leczene nterferonem alfa- 2a powodowało statystyczne znamenną wększą częstość poroneń u małp rezus. Jakkolwek u noworodków małp urodzonych o czase ne obserwowano dzałań teratogennych, ne można wykluczyć ch wystąpena u ludz. Pegasys z rybawryną Stosując leczene produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u małp ne obserwowano żadnych nowych objawów, które ne występowałyby wcześnej w przypadku podawana każdego z leków osobno. Głównym objawem nepożądanym zwązanym z leczenem skojarzonym była łagodna lub umarkowana przemjająca nedokrwstość, a jej stopeń naslena był wększy, nż w przypadku podawana każdego z produktów osobno. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancj pomocnczych Chlorek sodu polsorbat 80 alkohol benzylowy octan sodu kwas octowy woda do wstrzykwań 6.2 Nezgodnośc farmaceutyczne Ze względu na brak badań dotyczących nezgodnośc, produktu ne wolno meszać z nnym lekam. 6.3 Okres ważnośc 3 lata 185

6.4 Specjalne środk ostrożnośc podczas przechowywana Przechowywać w lodówce (2ºC 8ºC). Ne zamrażać. Ampułkostrzykawk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem. 6.5 Rodzaj zawartość opakowana 0,5 ml roztworu do wstrzykwań w ampułkostrzykawce (szkło slkonowe typu 1) z tłoczkem nasadką (z gumy butylowej zalamnowaną od strony produktu fluorożywcą) na głę. Strzykawka posada podzałkę odpowadającą dawce 180 mcg, 135 mcg 90 mcg. Dostępne w opakowanach zawerających 1, 4 lub 12 ampułkostrzykawek. Ne wszystke welkośc opakowań muszą znajdować sę w obroce. 6.6 Specjalne środk ostrożnośc dotyczące usuwana przygotowywana produktu lecznczego do stosowana Roztwór do wstrzykwań wyłączne do jednorazowego użyca. Przed użycem należy skontrolować wzualne czy roztwór ne zawera cząstek lub ne ma zmenonej barwy. Wszelke newykorzystane resztk produktu lecznczego lub jego odpady należy usunąć zgodne z lokalnym przepsam 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/007 EU/1/02/221/008 EU/1/02/221/010 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydana perwszego pozwolena na dopuszczene do obrotu: 20 czerwca 2002 Data ostatnego przedłużena pozwolena: 20 czerwca 2007 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 8 wrześna 2015 Szczegółowe nformacje o tym produkce lecznczym są dostępne na strone nternetowej Europejskej Agencj Leków http://www.ema.europa.eu. 186

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys, 135 mkrogramów, roztwór do wstrzykwań we wstrzykwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy wstrzykwacz zawera 135 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a* w 0,5 ml roztworu. Moc roztworu śwadczy o lośc nterferonu alfa-2a w cząsteczce pegnterferonu alfa-2a nepoddanego pegylacj. *Substancja czynna, pegnterferon alfa-2a, jest kowalencyjne sprzężonym nterferonem alfa-2a, wytwarzanym z użycem technolog rekombnowanego DNA z Eschercha col, z bsmonometoksyglkolem poletylenowym. Sła dzałana produktu lecznczego ne pownna być porównywana do nnego pegylowanego lub nepegylowanego bałka należącego do tej samej klasy terapeutycznej. W celu uzyskana dodatkowych nformacj patrz punkt 5.1. Substancja(e) pomocncza(e) o znanym dzałanu: Alkohol benzylowy (10 mg/ 1 ml) Pełny wykaz substancj pomocnczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykwań (do wstrzykwań). Roztwór jest klarowny bezbarwny do jasnożółtego. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazana do stosowana Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B Produkt Pegasys jest wskazany w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu B (pwzw B) z obecnoścą antygenu otoczk wrusa zapalena wątroby typu B (ang-hbeag) bez, u dorosłych pacjentów ze skompensowaną chorobą wątroby, z oznakam replkacj wrusowej z podwyższoną aktywnoścą AlAT lub z potwerdzonym hstologczne zapalenem (lub) włóknenem wątroby (patrz punkty 4.4 5.1). Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Dorośl pacjenc Pegasys jest wskazany w połączenu z nnym produktam lecznczym w leczenu przewlekłego zapalena wątroby typu C (CHC) u pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 5.1). Dane dotyczące skutecznośc leczena dla różnych genotypów HCV, patrz punkt 4.2 5.1. 187

Dzec młodzeż w weku lat 5 powyżej: Produkt Pegasys w skojarzenu z rybawryną wskazany jest w leczenu dzec w weku 5 lat starszych oraz młodzeży, chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C, wcześnej neleczonych ze stwerdzonym HCV RNA. Podejmując decyzję o wdrożenu leczena skojarzonego u dzec, należy wząć pod uwagę, że leczene to może powodować zahamowane wzrostu. Ne ma pewnośc, czy jest to proces odwracalny. Decyzję o rozpoczęcu leczena należy podejmować w każdym przypadku ndywdualne (patrz punkt 4.4). 4.2 Dawkowane sposób podawana Leczene pownno być rozpoczynane wyłączne przez lekarza mającego dośwadczene w leczenu chorych na wrusowe zapalene wątroby typu B lub C. W czase leczena skojarzonego należy zapoznać sę równeż z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla produktów lecznczych, używanych w połączenu z produktem Pegasys. Monoterapa w leczenu zapalena wątroby typu C, pownna być brana pod uwagę wyłączne w przypadku przecwwskazań do zastosowana nnych produktów lecznczych. Dawkowane Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B dorośl pacjenc W przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu B z obecnoścą antygenu HBeAg jak bez zaleca sę stosowane produktu Pegasys w dawce 180 mkrogramów jeden raz w tygodnu przez 48 tygodn, w postac wstrzyknęca podskórnego w okolcę brzucha lub uda. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C- leczene dorosłych pacjentów wcześnej neleczonych Zalecane jest stosowane produktu Pegasys w dawce 180 mkrogramów, podawanej jeden raz w tygodnu, w postac wstrzyknęca podskórnego w okolcę brzucha lub uda, w skojarzenu z doustne podaną rybawryną lub w monoterap. Dawk rybawryny zalecane w terap skojarzonej z produktem Pegasys przedstawono w Tabel 1. Rybawryna pownna być przyjmowana w trakce posłków. Czas leczena terapa dwulekowa produktem Pegasys rybawryną Czas leczena skojarzonego z rybawryną w przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu C zależy od genotypu wrusa. Pacjenc zakażen genotypem 1, którzy w 4. tygodnu mają wykrywalny HCV RNA, nezależne od wartość wrem przed leczenem, pownn być leczen przez okres 48 tygodn. Leczene trwające 24 tygodne może być rozważone u pacjentów zakażonych - genotypem 1, z nskm manem wrusa przed leczenem ( 800 000 j.m./ml) - genotypem 4 u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV-RNA jest ujemny którzy mają ujemny wynk oznaczena HCV-RNA w 24. tygodnu. Jednakże, leczene trwające 24 tygodne może być zwązane z wększym ryzykem nawrotu choroby nż leczene trwające 48 tygodn (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów przed podjęcem decyzj o czase trwana leczena należy wząć pod uwagę tolerancję leczena skojarzonego oraz dodatkowe czynnk, take jak stopeń włóknena. U pacjentów zakażonych genotypem 1 wysokm manem wrusa przed leczenem (> 800 000 j.m./ml), u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV-RNA jest ujemny którzy mają ujemny wynk oznaczena HCV-RNA w 24. tygodnu, skrócene czasu leczena pownno być rozważone z wększą ostrożnoścą, poneważ dostępne ogranczone dane sugerują, że może to meć znaczący negatywny wpływ na uzyskane trwałej odpowedz wrusologcznej. 188

Pacjenc zakażen genotypem 2 lub 3, którzy mają wykrywalny HCV RNA w 4. tygodnu leczena, nezależne od wartośc wrem przed leczenem, pownn otrzymywać leczene przez 24 tygodne. Leczene trwające jedyne przez 16 tygodn może być rozważone u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z nskm manem wrusa ( 800 000 j.m./ml) przed leczenem, u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV RNA jest ujemny. Ogólne leczene trwające 16 tygodn może być zwązane z nższą szansą uzyskana odpowedz wrusologcznej wyższym ryzykem nawrotu choroby nż leczene trwające 24 tygodne (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów tolerancja leczena skojarzonego obecność dodatkowych klncznych lub prognostycznych czynnków takch jak stopeń włóknena pownny być brane pod uwagę przy rozważanu odstępstw od standardowej długośc leczena trwającej 24 tygodne. Skrócene czasu leczena u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z wysokm manem wrusa HCV RNA (> 800 000 j.m./ml) przed leczenem, którzy mają newykrywalne HCV RNA w 4. tygodnu leczena, pownno być rozważone z wększą ostrożnośca, gdyż może to meć znaczący negatywny wpływ na uzyskane trwałej odpowedz wrusologcznej (patrz Tabela 1). Dostępne są ogranczone dane dotyczące pacjentów zakażonych genotypem 5 lub 6, dlatego zalecane jest u tych pacjentów leczene skojarzone przez 48 tygodn dawką rybawryny wynoszącą 1 000/1 200 mg na dobę. Tabela 1. Zalecane dawkowane w terap skojarzonej u pacjentów zakażonych wrusem HCV Genotyp Dawka produktu Pegasys Dawka rybawryny Czas terap Genotyp 1 z nską wremą RVR* 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 tygodne lub 48 tygodn Genotyp 1 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 48 tygodn z wysoką wremą RVR* 75 kg = 1200 mg Genotyp 4 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 24 tygodne z RVR* Genotyp 1 lub 4 bez RVR* Genotyp 2 lub 3 bez RVR** Genotyp 2 lub 3 z nską wremą z RVR** Genotyp 2 lub 3 z wysoką wremą z RVR** 75 kg = 1200 mg 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg lub 48 tygodn 48 tygodn 75 kg = 1200 mg 180 mkrogramów 800 mg 24 tygodne 180 mkrogramów 800 mg (a) 16 tygodn (a) lub 24 tygodne 180 `mkrogramów 800 mg 24 tygodne * RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. 24. tygodnu **RVR = szybka odpowedź wrusologczna (ujemny HCV RNA) w 4. tygodnu LVL= 800 000 j.m./ml; HVL= > 800 000 j.m./ml (a) Ne jest jasne czy wększa dawka rybawryny (np.1000/1200 mg/dobę dawkowane na masę cała) daje wyższe odsetk SVR, nż dawka 800 mg/dobę, wówczas gdy leczene zostaje skrócone do 16 tygodn. Ostateczny klnczny wpływ skrócena początkowego leczena do 16 tygodn zamast leczena trwającego 24 tygodne jest neznany, borąc pod uwagę potrzebę leczena pacjentów z brakem odpowedz na leczene z nawrotem choroby po leczenu. Zalecany czas leczena produktem Pegasys w monoterap wynos 48 tygodn. 189

Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C dorośl pacjenc uprzedno leczen Zalecaną dawką produktu Pegasys w skojarzenu z rybawryną jest 180 mcg podawane jeden raz w tygodnu, w postac wstrzyknęca podskórnego. Dla pacjentów <75 kg 75 kg, dawk rybawryny pownny wynosć, nezależne od genotypu, odpowedno 1000 mg na dobę 1200 mg na dobę. Pacjenc, u których wykryto wrusa w 12. tygodnu pownn zakończyć leczene. Zalecany całkowty czas trwana terap to 48 tygodn. Jeśl rozważa sę leczene u pacjentów zarażonych genotypem 1 wrusa, neodpowadających na poprzedne leczene skojarzone pegnterferonem rybawryną, zalecany całkowty czas trwana terap to 72 tygodne (patrz punkt 5.1). Dorośl pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Zalecaną dawką produktu Pegasys stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną jest 180 mkrogramów 1 raz w tygodnu podskórne przez okres 48 tygodn. Dla pacjentów zarażonych wrusem HCV o genotype 1 oraz mase cała <75 kg 75 kg, dawk rybawryny pownny wynosć odpowedno 1000 mg na dobę 1200 mg na dobę. Pacjenc zarażen wrusem HCV o genotype nnym nż 1 pownn otrzymywać 800 mg rybawryny na dobę. Czas terap krótszy nż 48 tygodn ne jest wystarczająco zbadany. Czas trwana leczena gdy produkt Pegasys stosowany jest w połączenu z nnym produktam lecznczym Należy zapoznać sę równeż z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla produktów lecznczych, używanych w połączenu z produktem Pegasys. Przewdywane odpowedz na leczene jej braku terapa dwulekowa produktem Pegasys rybawryną - u pacjentów wcześnej neleczonych Wczesna odpowedź wrusologczna po 12. tygodnu leczena, defnowana jako spadek wrem o 2 log lub obnżene sę pozomu HCV RNA ponżej progu wykrywalnośc, okazała sę być wartoścą prognostyczną dla uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej (patrz Tabele 2 12). Tabela 2. Wartość prognostyczna odpowedz wrusologcznej w 12. tygodnu w przypadku stosowana zalecanego schematu dawkowana produktu Pegasys w leczenu skojarzonym Genotyp Wynk negatywny Wynk pozytywny Genotyp 1 (n=569) Brak odpowedz po 12. tygodnu Brak trwałej odpowedz wrusologcznej 102 97 Genotyp 2 3 (n=96) 3 3 Wartość prognostyczna 95 % (97/102) 100 % Odpowedź po 12. tygodnu Trwała odpowedź wrusologczna 467 271 (3/3) 93 81 Wartość prognostyczna 58 % (271/467) 87 % (81/93) W monoterap produktem Pegasys negatywna wartość prognostyczna trwałej odpowedz wrusologcznej wynos 98 %. Podobną negatywną wartość prognostyczną obserwowano u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV leczonych produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną (odpowedno 100 % (130/130) lub 98 % (83/85). Pozytywną wartość prognostyczna wynoszącą 45 % (50/110) 70 % (59/84) obserwowano dla genotypu 1 genotypu 2/3 u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV otrzymujących leczene skojarzone. Przewdywane odpowedz na leczene jej braku w terap dwulekowej produktem Pegasys rybawryną - u pacjentów uprzedno leczonych 190

U pacjentów z nepowodzenem wcześnejszej terap leczonych ponowne przez 48 lub 72 tygodne, supresja wrusa w 12. tygodnu (newykrywalny HCV RNA defnowany jako < 50 j.m./ml) okazała sę być czynnkem predykcyjnym trwałej odpowedz wrusologcznej. Prawdopodobeństwo neosągnęca trwałej odpowedz wrusologcznej w 48. lub 72. tygodnu leczena, jeśl supresj wrusa ne uzyskano w 12. tygodnu, wynosło odpowedno 96 % (363 z 380) 96 % (324 z 339). Prawdopodobeństwo osągnęca trwałej odpowedz wrusologcznej w 48. lub 72. tygodnu leczena, jeśl supresję wrusa uzyskano w 12. tygodnu, wynosło odpowedno 35 % (20 z 57) 57 % (57 z 100). Modyfkacja dawk w przypadku dzałań nepożądanych u dorosłych pacjentów Zasady ogólne Jeżel nezbędne jest zredukowane dawk leku spowodowane przez średno naslone lub cężke dzałana nepożądane (klnczne (lub) stwerdzane w badanach dodatkowych), zazwyczaj wystarczające jest jej początkowe zmnejszene do 135 mkrogramów u dorosłych pacjentów. W nektórych przypadkach może być koneczna dalsza redukcja do 90 lub 45 mkrogramów. Ponowne zwększane dawk lub powrót do dawk początkowej można rozważyć po zmnejszenu sę stopna naslena dzałań nepożądanych (patrz punkty 4.4 4.8). Układ krwotwórczy (patrz także Tabela 3) U dorosłych pacjentów redukcja dawk leku jest zalecana w przypadku zmnejszena sę lczby neutroflów do wartośc < 750/mm 3. U chorych z bezwzględną lczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) < 500/mm 3 należy przerwać leczene produktem Pegasys do czasu, gdy wartość ANC osągne > 1000/mm 3. Leczene można wówczas wznowć w początkowej dawce 90 mkrogramów montorować lczbę neutroflów. W Tabel 7 przedstawono wskazówk dotyczące redukcj dawek w oparcu o wartośc ANC u dzec młodzeży. Redukcja dawk do 90 mkrogramów zalecana jest także w przypadku zmnejszena lczby płytek krw do < 50 000/mm 3. W przypadku zmnejszena tej lczby do wartośc < 25 000/mm 3 zalecane jest przerwane leczena. W raze wystąpena nedokrwstośc w trakce terap u dorosłych pacjentów należy natychmast postępować według ponższych zasad. Dawkę rybawryny należy zredukować do 600 mlgramów/dobę (200 mlgramów rano 400 mlgramów weczorem), jeśl dojdze do wystąpena jednego z następujących objawów nepożądanych: (1) u chorego bez stotnych chorób układu sercowo naczynowego nastąp zmnejszene stężena hemoglobny do wartośc < 10 g/dl ale 8,5 g/dl lub (2) u chorego ze stablną chorobą układu sercowo naczynowego dojdze do zmnejszena stężena hemoglobny o 2 g/dl w trakce 4 kolejnych tygodn w dowolnym okrese leczena. Ne zaleca sę powrotu do dawk początkowej rybawryny. Leczene rybawryną pownno zostać całkowce przerwane, jeśl dojdze do wystąpena jednego z następujących objawów nepożądanych: (1) u chorego bez stotnych chorób układu sercowo naczynowego nastąp zmnejszene stężena hemoglobny do wartośc < 8,5 g/dl; (2) u chorego ze stablną chorobą układu sercowo naczynowego utrzymuje sę stężene hemoglobny < 12 g/dl pommo 4 tygodn leczena dawką zredukowaną. Jeżel neprawdłowość ustąp, można wznowć leczene rybawryną w dawce 600 mlgramów na dobę; dalsze zwększane dawk do 800 mlgramów na dobę zależy od ndywdualnej decyzj lekarza prowadzącego. Powrót do dawk początkowej ne jest zalecany. 191

Tabela 3. Dawkowane w przypadku wystąpena dzałań nepożądanych (dalsze wskazówk patrz tekst powyżej). Redukcja dawk rybawryny do 600 mg Odstawene rybawryny Odstawene produktu Pegasys Bezwzględna lczba neutroflów (ANC) Redukcja dawk produktu Pegasys do 135 lub 90 lub 45 mkrogramów Lczba płytek krw < 50 000/mm 3 Stężene Hb - bez choroby układu sercowonaczynowego < 10 g/dl 8,5 g/dl < 8,5 g/dl < 750/mm 3 < 500/mm 3 Przerwane leczena skojarzonego > 25 000/mm 3 < 25 000/mm 3 Stężene Hb - stablna choroba układu sercowo naczynowego spadek o 2 g/dl w trakce kolejnych 4 tygodn w dowolnym okrese leczena < 12 g/dl pommo leczena przez 4 tygodne zredukowaną dawką W przypadku netolerancj rybawryny, leczene produktem Pegasys należy kontynuować w monoterap. Czynność wątroby U pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C często występują wahana neprawdłowych wartośc wynków badań czynnośc wątroby. Podczas stosowana produktu Pegasys obserwowano zwększene aktywnośc AlAT powyżej wartośc początkowych, także u chorych, u których uzyskwano odpowedź wrusologczną. W badanach klncznych nad przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C z udzałem dorosłych pacjentów u 8 spośród 451 pacjentów leczonych terapą skojarzoną obserwowano zolowane zwększene aktywnośc AlAT ( 10 x górna granca wartośc prawdłowych lub 2 x wartość początkowa dla chorych z wartoścą początkową AlAT 10 x górna granca wartośc prawdłowych), które ustąpło bez redukcj dawek stosowanych leków. Jeżel jednak obserwowane jest stopnowe zwększene lub utrzymujące sę w czase zwększene aktywnośc AlAT, dawkę należy początkowo zredukować do 135 mkrogramów. Jeśl pommo redukcj dawk nadal postępuje zwększene aktywnośc AlAT lub jeżel oprócz zwększena aktywnośc AlAT występuje także zwększene stężena blrubny lub objawy newyrównanej newydolnośc wątroby, leczene należy przerwać (patrz punkt 4.4). W Tabel 7 przedstawono wskazówk dotyczące redukcj dawek w oparcu o aktywnośc AlAT u dzec młodzeży. U pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B nerzadko stwerdza sę przejścowe zwększena aktywnośc AlAT, czasem do pozomu dzesęcokrotne przewyższającego górną grancę normy, co może być odzwercedlenem klrensu mmunologcznego. Leczena ne należy na ogół rozpoczynać, jeżel aktywność AlAT przekracza 10 razy górną grancę normy. Należy rozważyć kontynuowane terap z częstszą kontrolą czynnośc wątroby w momentach wzrostu aktywnośc AlAT. W raze obnżena dawk produktu Pegasys lub przerwana stosowana tego leku leczene można podjąć na nowo po powroce prawdłowych wartośc omawanego parametru (patrz punkt 4.4). 192

Szczególne grupy chorych Osoby starszestosowane produktu Pegasys u chorych w podeszłym weku ne wymaga modyfkacj w stosunku do ogólne zalecanego dawkowana 180 mkrogramów jeden raz na tydzeń (patrz punkt 5.2). Zaburzena czynnośc nerek U chorych ze schyłkową newydolnoścą nerek leczene zaczynać należy od dawk 135 mkrogramów (patrz punkt 5.2). Nezależne od dawk początkowej oraz stopna zaawansowana newydolnośc nerek, należy ścśle montorować stan pacjentów, a w przypadku wystąpena dzałań nepożądanych, odpowedno zredukować dawkę. Zaburzena czynnośc wątroby Wykazano bezpeczeństwo skuteczność produktu Pegasys w przypadku stosowana u chorych z wyrównaną marskoścą wątroby (grupa A wg klasyfkacj Chld-Pugh). Ne ocenano bezpeczeństwa skutecznośc produktu Pegasys u chorych z newyrównaną marskoścą wątroby (grupa B lub C w klasyfkacj Chld-Pugh lub chorzy z krwawenam z żylaków przełyku) (patrz punkt 4.3). Klasyfkacja Chld-Pugh dzel chorych na grupy A, B, C (z łagodnym, umarkowanym lub cężkm stopnem naslena objawów), co odpowada wartoścom skal punktowej odpowedno: 5 6, 7 9 10-15. Ocena zmodyfkowana Ocenany parametr Stopeń zaawansowana Wartość punktowa Encefalopata Wodobrzusze Blrubna w surowcy krw (mg/dl) w jednostkach SI = mol/l) Stężene albumny w surowcy krw (g/dl) Brak Stopeń 1-2 Stopeń 3-4* Brak Newelke Średno naslone <2 2,0-3 >3 <34 34-51 >51 >3,5 3,5-2,8 <2,8 INR <1,7 1,7-2,3 >2,3 * stopnowane według Trey, Burns and Saunders (1966) Dzec młodzeż Pegasys jest przecwwskazany do stosowana u noworodków małych dzec w weku do 3 lat ze względu na zawartość alkoholu benzylowego jako substancj pomocnczej (patrz punkty 4.3 4.4). Dawk produktu Pegasys rybawryny zalecane u dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C, mających powerzchnę cała (pc) wększą nż 0,7 m 2, przedstawono w Tabelach 4 5. U dzec młodzeży należy stosować produkt Pegasys w ampułkostrzykawkach. Pegasys we wstrzykwaczu ne pozwala na odpowedną modyfkację 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 193

dawkowana u tych pacjentów. U pacjentów, u których leczene będze rozpoczynane przed ukończenem 18. roku życa, należy utrzymać dawk pedatryczne do końca terap. Pegasys ne pownen być stosowany u dzec o powerzchn cała (pc) mnejszej nż 0,71 m 2, gdyż ne ma dostępnych danych dla tej subpopulacj. Do oblczena powerzchn cała (pc) należy użyć wzoru Mostellera: Czas trwana leczena Czas trwana leczena produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u dzec młodzeży z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C zależy od genotypu wrusa. Pacjenc zakażen genotypem 2 lub 3 pownn przyjmować produkt przez 24 tygodne, natomast pacjenc zakażen nnym genotypam pownny być leczen przez 48 tygodn. Pacjenc, u których po 24 tygodnach leczena HCV RNA jest wcąż wykrywalny pownn je przerwać, poneważ osągnęce u nch trwałej odpowedz wrusologcznej w wynku dalszego leczena jest mało prawdopodobne. Tabela 4: Zalecena dotyczące dawkowana produktu Pegasys u dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat Zakres powerzchn cała (m 2 ) Dawka tygodnowa (mkrogramy) 0,71-0,74 65 0,75-1,08 90 1,09-1,51 135 >1,51 180 U dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat, chorujących na wrusowe zapalene wątroby typu C, zalecana dawka rybawryny szacowana jest w oparcu o masę cała, z dawką celowaną na pozome15 mg na klogram masy cała na dzeń, podawaną w dwóch porcjach. Dla dzec młodzeży o mase cała na pozome 23 kg lub powyżej, schemat dawkowana tabletek z 200 mg rybawryny przedstawony jest w Tabel 5. Pacjenc ch opekunowe ne mogą łamać 200 mg tabletek. Tabela 5: Zalecena dotyczące dawkowana rybawryny u dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat Masa cała w kg (funtach) Dawka dobowa rybawryny Lczba tabletek rybawryny (Ok. 15 mg /kg mc./ dobę) 23 33 (51-73) 400 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 1 tabletka 200 mg weczorem 34 46 (75-101) 600 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem 47 59 (103-131) 800 mg na dobę 2 tabletk 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem 60 74 (132-163) 1 000 mg na dobę 2 tabletk 200 mg rano 3 tabletk 200 mg weczorem 75 (>165) 1 200 mg na dobę 3 tabletk 200 mg rano 3 tabletk 200 mg weczorem Modyfkacja dawk w przypadku dzałań nepożądanych u dzec młodzeży W przypadku dzec młodzeży, w zależnośc od rodzaju objawów toksycznośc (patrz Tabela 6), można dokonać modyfkacj dawkowana o maksymalne trzy pozomy, zanm zostane rozważone przerwane podawana lub ostateczne odstawene produktu. 194

Tabela 6: Zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana produktu Pegasys u dzec młodzeży Dawka początkowa (mkrogramy) Redukcja o jeden pozom (mkrogramy) Redukcja o dwa pozomy (mkrogramy) Redukcja o trzy pozomy (mkrogramy) 65 45 30 20 90 65 45 20 135 90 65 30 180 135 90 45 W przypadku wystąpena objawów toksycznośc, które mogą sę wązać z podawanem produktu Pegasys (lub) rybawryny, można zmnejszyć dawkę jednego lub obu tych produktów lecznczych. Dodatkowo można odstawć rybawrynę lub leczene skojarzone produktem Pegasys z rybawryną. Należy zauważyć, że rybawryny ne należy ngdy stosować w monoterap. W Tabel 7 przedstawono zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana z powodu wystąpena objawów toksycznośc o stwerdzonym zwązku z podawanem produktu Pegasys, typowych dla dzec młodzeży. O le ne zaznaczono naczej, w przypadku wszelkch nnych objawów toksycznośc należy postępować zgodne z zalecenam odnoszącym sę do dorosłych pacjentów. Tabela 7: Zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana produktu Pegasys z powodu wystąpena objawów toksycznośc u dzec młodzeży Objaw toksycznośc Modyfkacja dawk produktu Pegasys Neutropena 750-999 krwnek/mm 3 : tygodne 1-2 natychmastowa korekta dawkowana o 1 pozom; tygodne 3-48: bez modyfkacj. 500-749 krwnek/mm 3 : tygodne 1-2 przerwać podawane produktu do uzyskana wynku >750 krwnek/mm 3, następne podjąć ponowne leczene z korektą dawkowana o 1 pozom, ocenać co tydzeń przez 3 kolejne tygodne w celu sprawdzena, czy bezwzględna lczba neutrofl wynos >750 krwnek/mm 3 ; tygodne 3-48 natychmastowa korekta dawkowana o 1 pozom. 250-499 krwnek/mm 3 : tygodne 1-2 przerwać podawane produktu do uzyskana wynku >750 krwnek/mm 3, następne podjąć ponowne leczene z korektą dawkowana o 2 pozomy; tygodne 3-48 przerwać podawane produktu do uzyskana wynku >750 krwnek/mm 3, następne podjąć ponowne leczene z korektą dawkowana o 1 pozom. W przypadku < 250 krwnek/mm 3 (lub neutropen z gorączką) należy przerwać leczene. Zwększene aktywnośc amnotransferazy alannowej (AlAT) W przypadku długotrwałego lub narastającego zwększena do 5 <10 x GGN (górna granca normy), zmnejszyć dawkę o 1 pozom kontrolować raz na tydzeń aktywność AlAT, aby sę upewnć, że jest stablna lub ulega zmnejszenu. W przypadku długotrwałego utrzymywana sę aktywnośc AlAT 10 x GGN, należy przerwać leczene. U dzec młodzeży w przypadku wystąpena objawów toksycznośc zwązanych z leczenem rybawryną, takch jak nedokrwstość w trakce leczena, należy zmnejszyć pełną dawkę produktu. W Tabel 8 przedstawono pozomy redukcj dawek. 195

Tabela 8: Zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana rybawryny u dzec młodzeży Pełna dawka (Ok. 15 mg / kg mc./dobę) Jednostopnowa modyfkacja dawk (Ok. 7,5 mg / kg mc./dobę) Lczba tabletek rybawryny 400 mg na dobę 200 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 600 mg na dobę 400 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 1 tabletka 200 mg weczorem 800 mg na dobę 400 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 1 tabletka 200 mg weczorem 1000 mg na dobę 600 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem 1200 mg na dobę 600 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem Dośwadczene ze stosowanem produktu Pegasys w leczenu dzec młodzeży w weku od 3 do 5 lat z zakażenem HCV lub dzec młodzeży, u których wcześnejsze leczene było neodpowedne, jest bardzo ogranczone. Brak danych dotyczących dzec młodzeży ze współstnejącym zakażenem HCV/HIV lub z zaburzenam czynnośc nerek. Sposób przyjmowana Produkt Pegasys podawany jest podskórne w okolcę brzucha lub w udo. Podawane produktu Pegasys w ramę powoduje obnżene skutecznośc dawk (patrz punkt 5.2). Produkt Pegasys zaprojektowany został do podawana przez pacjenta lub przez opekuna. Każdy wstrzykwacz przeznaczony jest dla jednego pacjenta do jednorazowego użytku. Zaleca sę odbyce szkolena z podawana produktu przez osoby bez kwalfkacj medycznych. Pacjent pownen stosować sę do zaleceń zawartych w Istrukcj użytkowana, dołączonej do opakowana. 4.3 Przecwwskazana Nadwrażlwość na substancję czynną, nterferony alfa lub na którąkolwek substancję pomocnczą produktu wymenoną w punkce 6.1. Zapalene wątroby o etolog autommunologcznej. Cężke zaburzena czynnośc wątroby lub newyrównana marskość wątroby. Wywad obcążony cężką chorobą serca, w tym nestablną lub nedostateczne kontrolowaną chorobą serca w okrese ostatnch 6 mesęcy (patrz punkt 4.4). Współstnejące zakażene HIV-HCV marskość wątroby lub zmany 6 w skal Chld-Pugh, chyba, że zwększene stężena blrubny pośrednej zostało wywołane wyłączne przez take produkty leczncze jak atazanawr ndynawr. Leczene skojarzone z telbwudyną (patrz punkt 4.5). Noworodk dzec ponżej 3 lat, ze względu na obecność w produkce alkoholu benzylowego (patrz punkt 4.4) U dzec młodzeży występowane lub stwerdzone w wywadze cężke zaburzena psychczne, szczególne cężka depresja, myśl samobójcze lub próby samobójcze. 196

4.4 Specjalne ostrzeżena środk ostrożnośc dotyczące stosowana Zaburzena psychczne oraz ośrodkowego układu nerwowego (OUN): U nektórych pacjentów podczas leczena produktem Pegasys, jak równeż, nawet po jego zakończenu (w wększośc, w cągu perwszych sześcu mesęcy obserwacj po zakończenu leczena), opsywano występowane cężkch objawów ze strony OUN, w szczególnośc depresj, jak równeż myśl prób samobójczych. Ponadto, podczas leczena nterferonam alfa, obserwowano nne objawy ze strony OUN, w tym zachowana agresywne (czasem skerowane wobec nnych osób take jak wyobrażena o popełnenu morderstwa), zaburzena dwubegunowe, stan manakalny, splątane oraz zmany stanu psychcznego. Wszyscy pacjenc pownn być poddawan ścsłej obserwacj w kerunku występowana objawów przedmotowych podmotowych śwadczących o zaburzenach psychcznych. W przypadku stwerdzena objawów zaburzeń psychcznych lekarz prowadzący pownen rozważyć potencjalny stopeń cężkośc tych dzałań nepożądanych leku ocenć wskazana do zastosowana odpowednch środków lecznczych. Jeśl objawy psychczne utrzymują sę lub ulegają naslenu, lub też wystąpą myśl samobójcze, zaleca sę przerwane podawana produktu Pegasys, obserwację pacjenta zapewnene mu odpowednej pomocy psychatrycznej. Pacjenc chorujący obecne lub w przeszłośc na poważne choroby psychczne: Jeśl leczene produktem Pegasys u pacjenta chorującego obecne lub w przeszłośc na poważną chorobę psychczną jest w opn lekarza nezbędne, można je rozpocząć jedyne pod warunkem zapewnena pacjentow odpowednej, zndywdualzowanej dagnostyk terap zaburzeń psychcznych. Stosowane produktu Pegasys u dzec młodzeży z występującym aktualne lub w wywadze cężkm stanam psychcznym jest przecwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenc używający/nadużywający substancj: Pacjenc zakażen wrusem HCV, u których współwystępują zaburzena zwązane z używanem substancj (alkohol, marhuana, etc) narażen są podczas leczena nterferonem alfa na zwększone ryzyko wystąpena zaburzeń psychcznych lub zaostrzena już stnejących zaburzeń psychcznych. Jeśl leczene nterferonem alfa zostało uznane za koneczne u tych pacjentów, przed rozpoczęcem leczena, współstnejące choroby psychczne potencjalne nadużywane nnych substancj, należy staranne ocenć odpowedno zabezpeczyć. Jeśl to koneczne, należy rozważyć welodyscyplnarną opekę nad pacjentem włączne z opeką psychatryczną lub opeką specjalsty ds. uzależneń w celu oceny, leczena obserwacj pacjenta. Pacjenc pownn być staranne montorowan w trakce leczena, a nawet po zakończenu leczena. Wczesna nterwencja jest zalecana w przypadku ponownego pojawena sę lub rozwoju zaburzeń psychcznych oraz używana powyższych substancj. Wzrost rozwój (dzec młodzeż): w trakce leczena produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną, trwającego maksymalne 48 tygodn, u pacjentów w weku od 5 do 17 lat często obserwowano utratę masy cała zahamowane wzrostu (patrz punkty 4.8 5.1). Należy dokładne rozważyć spodzewane korzyśc z leczena w śwetle wynków dotyczących bezpeczeństwa zaobserwowanych w badanach klncznych u dzec młodzeży, ndywdualne w każdym przypadku (patrz punkty 4.8 5.1). - Ważne jest, aby wząć pod uwagę, że leczene skojarzone ndukowało zahamowane wzrostu w okrese terap, a odwracalność tego zaburzena ne jest pewna. - Zagrożene to należy rozważyć w śwetle cech choroby występującej u dzecka, takch jak objawy progresj choroby (szczególne włóknene), choroby współstnejące, które mogą meć nekorzystny wpływ na postęp choroby (take jak równoczesne zakażene wrusem HIV), a także czynnk prognostyczne odpowedz (genotyp HCV mano wrusa). Jeśl jest to możlwe, leczene dzecka należy rozpocząć po wystąpenu pokwtanowego skoku wysokośc cała, aby zmnejszyć ryzyko zahamowana wzrostu. Brak danych dotyczących długotermnowego wpływu na dojrzewane płcowe. W celu poprawy montorowana stosowana bologcznych produktów lecznczych należy w dokumentacj pacjenta wyraźne odnotować nazwę handlową podawanego produktu lecznczego. 197

Badana laboratoryjne przed rozpoczęcem leczena oraz w czase jego prowadzena U wszystkch chorych przed rozpoczęcem leczena produktem Pegasys zalecane jest wykonane standardowego zestawu badań hematologcznych bochemcznych. Ponższe wartośc mogą być uważane za początkowe dla rozpoczęca leczena: - lczba płytek krw 90000/mm 3 ; - bezwzględna lczba neutroflów 1500/mm 3 ; - prawdłowo kontrolowana czynność tarczycy (TSH T4). Badana hematologczne należy powtarzać po 2 4 tygodnach, a badana bochemczne w 4. tygodnu leczena. Dodatkowe badana należy wykonywać okresowo w trakce całej terap (w tym pomary glkem). W badanach klncznych stwerdzono, że stosowane produktu Pegasys wązało sę ze zmnejszenem zarówno całkowtej lczby leukocytów jak bezwzględnej lczby neutroflów (ANC) we krw obwodowej, zazwyczaj w cągu perwszych 2 tygodn leczena (patrz punkt 4.8). Rzadko obserwowano dalsze zmnejszene wymenonych parametrów po 8 tygodnach leczena. Zmnejszene wartośc ANC było odwracalne po redukcj dawk leku lub jego odstawenu (patrz punkt 4.2), wększość pacjentów osągała wartośc meszczące sę w grancach normy w cągu 8 tygodn, a wszyscy pacjenc po około 16 tygodnach osągal wartośc sprzed leczena. W trakce leczena produktem Pegasys obserwowano zmnejszene lczby płytek krw; wartośc te w okrese obserwacj po leczenu, powracały do wartośc sprzed rozpoczęca terap (patrz punkt 4.8). W nektórych przypadkach może okazać sę koneczna modyfkacja dawk leku (patrz punkt 4.2). Nedokrwstość (stężene hemoglobny < 10 g/dl) obserwowano z częstoścą do 15% wśród pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C w badanach klncznych dotyczących leczena skojarzonego produktem Pegasys rybawryną. Częstość zależała od czasu trwana terap dawk rybawryny (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpena nedokrwstośc jest wększe w populacj kobet. W raze podawana produktu Pegasys w skojarzenu z nnym lekam mogącym hamować czynność szpku, zachować należy szczególną ostrożność. Jak podano w lteraturze, pancytopena hamowane czynnośc szpku występują w cągu 3 do 7 tygodn po podanu pegnterferonu rybawryny jednocześne z azatopryną. Ta melotoksyczność była odwracalna w cągu 4 do 6 tygodn po zaprzestanu leczena przecwwrusowego HCV z jednocześne stosowaną azatopryną ne powracała po ponownym rozpoczęcu monoterap którymkolwek z tych leków (patrz punkt 4.5). Użyce produktu Pegasys w skojarzenu z rybawryną w przewlekłym zapalenu wątroby typu C u pajentów z nepowodzenem po wcześnejszej terap ne było wystarczjaco zbadane u pacjentów, którzy przerwal poprzedną terapę z powodu dzałań nepożądanych ze strony układu krwotwórczego. Lekarz rozważający decyzję o podjecu leczena u tych pacjentów pownen rozważyć ryzyko korzyśc płynące z ponownego leczena. 198

Układ wewnątrzwydzelnczy W trakce podawana nterferonów alfa, w tym produktu Pegasys, obserwowano zaburzena czynnośc tarczycy lub naslene uprzedno stnejących zaburzeń ze strony tego narządu. Przed rozpoczęcem leczena należy ocenć stężene TSH T4. Leczene produktem Pegasys można rozpocząć lub kontynuować wówczas, gdy możlwe jest utrzymane stężena TSH w zakrese wartośc prawdłowych stosując odpowedne leczene farmakologczne. W trakce leczena należy oznaczać stężene TSH, w przypadku wystąpena objawów mogących sugerować zaburzena czynnośc tarczycy (patrz punkt 4.8). Podczas leczena produktem Pegasys obserwowano przypadk hpoglkem, hperglkem cukrzycy (patrz punkt 4.8). Pacjenc z powyższym stanam chorobowym, które ne są odpowedno kontrolowane przez lek, ne pownn rozpoczynać monoterap produktem Pegasys lub skojarzonej terap produktem Pegasys z rybawryną. Pacjenc, u których te stany rozwną sę podczas leczena ne mogą być kontrolowane lekam, pownn odstawć produkt Pegasys lub przerwać leczene skojarzone produktem Pegasys z rybawryną. Układ sercowo naczynowy W trakce leczena nterferonem alfa, w tym produktem Pegasys, mogą wystąpć: nadcśnene tętncze, arytme pochodzena nadkomorowego, zastonowa newydolność serca, ból w klatce persowej zawał serca. Zaleca sę, aby przed rozpoczęcem leczena u chorych z rozpoznaną wcześnej chorobą serca wykonać badane elektrokardografczne. Należy czasowo lub całkowce zaprzestać leczena w przypadku pogorszena sę czynnośc układu krążena. Wskazanem do zmnejszena dawk rybawryny lub zaprzestana jej podawana chorym ze współstnejącym chorobam układu sercowonaczynowego, może być także wystąpene nedokrwstośc (patrz punkt 4.2). Czynność wątroby Leczene przerwać należy u chorych, u których w trakce terap dojdze do dekompensacj czynnośc wątroby. W trakce leczena produktem Pegasys obserwuje sę zwększene aktywnośc AlAT powyżej wartośc początkowej, równeż u chorych z odpowedzą wrusologczną. Leczene należy przerwać, jeżel zwększene aktywnośc AlAT ma charakter postępujący klnczne stotny pommo redukcj dawk lub jeśl towarzyszy mu zwększene stężena blrubny bezpośrednej (patrz punkt 4.2 4.8). W przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu B, w odróżnenu od przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C, nerzadko dochodz do zaostrzena przebegu choroby w trakce leczena, charakteryzującego sę przejścowym potencjalne stotnym wzrostem aktywnośc AlAT w surowcy. W badanach klncznych nad stosowanem produktu Pegasys u osób zakażonych wrusem HBV znacznym zwększenom aktywnośc transamnaz towarzyszyły łagodne zmany nnych wskaźnków czynnośc wątroby ale bez oznak dekompensacj tej czynnośc. W około połowe przypadków podwyższena aktywnośc transamnaz do pozomu dzesęcokrotne przewyższającego górną grancę normy zredukowano dawkę produktu Pegasys lub odstawono lek do chwl normalzacj omawanego parametru, podczas gdy u pozostałych pacjentów leczene kontynuowano bez zman. We wszystkch przypadkach zalecano częstsze kontrole czynnośc wątroby Nadwrażlwość na lek W trakce leczena nterferonem alfa rzadko obserwowano poważne, ostre reakcje nadwrażlwośc (jak np. pokrzywka, obrzęk naczynoruchowy, skurcz oskrzel, anaflaksja). W przypadku wystąpena takch reakcj leczene należy przerwać natychmast wdrożyć odpowedne postępowane. Przerwana terap ne wymagają przemjające wysypk skórne. Choroby autommunologczne U chorych otrzymujących produkty nterferonu alfa obserwowano powstawane antyprzecwcał zaburzeń autommunologcznych. Chorzy z predyspozycją do rozwoju zaburzeń autommunologcznych mogą należeć do grupy podwyższonego ryzyka. Chorzy z objawam charakterystycznym dla zaburzeń autommunologcznych pownn zostać poddan dokładnej ocene; w tej grupe chorych rozważyć należy powtórne korzyśc ryzyko kontynuacj terap nterferonem (patrz równeż Układ wewnątrzwydzelnczy 4.4 4.8). U pacjentów z przewlekłym zapalenem wątroby typu C leczonych nterferonem były zgłaszane przypadk zespołu Vogt-Koyanag-Harada (VKH). Ten zespół jest zarnnakową chorobą o podłożu 199

zapalnym dotyczącą oczu, narządu słuchu, opon skóry. W przypadku podejrzena zespółu VKH należy przerwać leczene przecwwrusowe rozważyć terapę kortykosterodam (patrz punkt 4.8). Gorączka/nfekcje Chocaż gorączka może być zwązana z zespołem objawów grypopodobnych często zgłaszanym w przebegu leczena nterferonem, należy wykluczyć nne przyczyny utrzymywana sę gorączk, w szczególnośc cężke nfekcje (bakteryjne, wrusowe, grzybcze), zwłaszcza u chorych z neutropeną. Podczas leczena alfa-nterferonam, w tym produktem Pegasys, donoszono o cężkch nfekcjach (bakteryjnych, wrusowych, grzybczych) posoczncy. W takm przypadku należy natychmast wdrożyć odpowedne leczene zakażena rozważyć zakończene terap. Zmany w narządze wzroku Podczas leczena produktem Pegasys donoszono w rzadkch przypadkach o retnopat, w tym o krwotokach do satkówk, kłębków waty, obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, neuropat nerwu wzrokowego oraz nedrożnośc tętncy lub żyły satkówk, które mogą prowadzć do utraty wdzena. Przed rozpoczęcem leczena wszyscy chorzy pownn meć wykonane badane okulstyczne. Każdy chory zgłaszający osłabene lub utratę wzroku mus meć przeprowadzone właścwe pełne badane okulstyczne. W trakce terap produktem Pegasys chorzy dorośl oraz dzec młodzeż ze stwerdzonym wcześnej zaburzenam wzroku (np. chorzy z retnopatą cukrzycową lub nadcśnenową), pownn meć wykonywane okresowo badane okulstyczne. Leczene produktem Pegasys pownno zostać przerwane w przypadkach naslena sę lub wystąpena nowych zaburzeń wzroku. Zmany w płucach Podczas leczena produktem Pegasys obserwowano objawy płucne, take jak duszność, nacek w tkance płucnej, zapalene płuc śródmąższowe zapalene pęcherzyków płucnych. Leczene należy przerwać w przypadku utrzymujących sę naceków w tkance płucnej, naceków o nejasnym pochodzenu lub zaburzonej czynnośc płuc. Zmany skórne Leczene nterferonam alfa może wązać sę z zaostrzenem przebegu lub ujawnenem sę łuszczycy lub sarkodozy. U chorych z łuszczycą Pegasys stosować należy ostrożne; w przypadku wystąpena lub naslena sę objawów łuszczycy rozważyć należy przerwane terap. Przeszczep narządów Ne określono bezpeczeństwa skutecznośc stosowana produktu Pegasys z rybawryną u pacjentów z przeszczeponą wątrobą nnym narządam. Podczas leczena produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną zgłaszano odrzucena przeszczepów wątroby nerek. Współstnene zakażena HCV HIV Należy zapoznać sę z odpowednm Charakterystykam Produktu Lecznczego leków przecwretrowrusowych, które są stosowane jednocześne z nterferonem /lub rybawryną, w szczególnośc z dzałanam nepożądanym objawam toksycznośc dla każdego produktu ewentualną możlwoścą naslena toksycznośc ze strony produktu Pegasys stosowanego w monoterap lub skojarzenu z rybawryną. W badanu NR 15961, u pacjentów stosujących jednocześne stawudynę nterferon z lub bez rybawryny, częstość występowana zapalena trzustk /lub kwascy mleczanowej wynosła 3 % (12/398). U chorych ze współstnejącym zakażenem HIV, u których stosuje sę ntensywne leczene antyretrowrusowe (HAART - Hghly Actve Ant-Retrovral Therapy), może wystąpć zwększone ryzyko rozwoju kwascy mleczanowej. Dlatego też w tej grupe chorych, w przypadku wprowadzana terap produktem Pegasys rybawryną, należy zachować szczególną ostrożność (patrz Charakterystyka Produktu Lecznczego dla rybawryny). Chorzy z zakażenem HIV zaawansowaną marskoścą wątroby, u których stosuje sę jednocześne HAART oraz rybawrynę w skojarzenu z nterferonem, w tym z produktem Pegasys, mają także zwększone ryzyko rozwoju newyrównanej newydolnośc wątroby zgonu. Wartośc wyjścowe u 200

pacjentów ze współstnejącym zakażenem, które mogą być zwązane z dekompensacją czynnośc wątroby obejmują: podwyższony pozom blrubny, obnżone stężene hemoglobny, zwększoną aktywność fosfatazy zasadowej lub zmnejszene lczby płytek krw oraz leczene dydanozyną (ddi). Jednoczesne podawane rybawryny zydowudyny ne jest zalecane ze względu na zwększone ryzyko rozwoju nedokrwstośc (patrz punkt 4.5). Podczas leczena, u pacjentów, u których występuje zakażene HIV HCV, należy prowadzć ścsłą obserwację objawów podmotowych przedmotowych dekompensacj czynnośc wątroby (w tym obrzęków, encefalopat, krwawena z żylaków przełyku, zaburzeń czynnośc syntetyzująch wątroby; np. skala Chld-Pugh ocenana na 7 lub węcej). Na ocenę w skal Chld-Pugh mogą wpływać czynnk zwązane z leczenem (hperblrubnema pośredna, zmnejszene stężena albumn) oraz nekoneczne zwązane z dekompensacją czynnośc wątroby. Leczene produktem Pegasys należy natychmast przerwać u pacjentów z dekompensacją czynnośc wątroby. U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV dostępne są tylko ogranczone dane dotyczące skutecznośc bezpeczeństwa u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4 ponżej 200 komórek/µl. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku leczena pacjentów z małą lczbą lmfocytów CD4. Zaburzena zębów okołozębowe U pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w skojarzenu z rybawryną obserwowano zaburzena zębów okołozębowe, które mogą prowadzć do wypadana zębów. Ponadto występująca suchość błony śluzowej jamy ustnej może meć szkodlwy wpływ na zęby oraz błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałego skojarzonego leczena produktem Pegasys oraz rybawryną. Pacjenc pownn dokładne myć zęby dwa razy dzenne regularne kontrolować stan uzębena u dentysty. Ponadto, u nektórych pacjentów mogą występować wymoty. W przypadku wystąpena takej reakcj należy poradzć pacjentom, aby dokładne płukal jamę ustną po zwymotowanu. Zastosowane pegnterferonu jako długookresowej monoterap podtrzymującej (nezarejestrowane zastosowane) W randomzowanym, kontrolowanym badanu (HALT-C) przeprowadzonym w USA na grupe pacjentów z HCV neodpowadających na leczene z różnym stopnem zwłóknena wątroby, w czase 3,5-letnej terap produktem Pegasys w dawce 90 mkrogramów podawanym raz na tydzeń w monoterap ne obserwowano stotnego zmnejszena odsetka zwłókneń lub zwązanych z tym klnczne stotnych wydarzeń. Substancja pomocncza Produkt Pegasys zawera w swom składze alkohol benzylowy. Ne może być podawany wcześnakom noworodkom. U nemowląt oraz dzec do 3 roku życa może on wywołać reakcję toksycznośc lub anaflaktyczną. 4.5 Interakcje z nnym produktam lecznczym nne rodzaje nterakcj Badana dotyczące nterakcj z nnym lekam zostały przeprowadzone tylko u osób dorosłych U zdrowych mężczyzn stosowane produktu Pegasys w dawce 180 mkrogramów 1 raz w tygodnu przez 4 tygodne ne powodowało jakegokolwek wpływu na właścwośc farmakoknetyczne mefenytony, dapsonu, debryzochny tolbutamdu, co sugeruje, że Pegasys w warunkach n vvo ne wpływa na czynność zoenzymów 3A4, 2C9, 2C19 2D6 cytochromu P 450. W tym samym badanu obserwowano zwększene o 25 % wartośc AUC dla teoflny, będącej wskaźnkem aktywnośc zoenzymu 1A2 cytochromu P450, co wykazuje, że Pegasys jest nhbtorem właśne tego zoenzymu. U chorych otrzymujących jednocześne Pegasys teoflnę należy montorować stężene teoflny w surowcy krw odpowedno modyfkować jej dawkę. Interakcje pomędzy teoflną produktem Pegasys przejawać sę mogą najslnej po upływe ponad 4 tygodn leczena. 201

Pacjenc zakażen wyłączne wrusem HCV pacjenc zakażen wyłączne wrusem HBV W badanu farmakoknetycznym u 24 pacjentów zakażonych HCV, którzy otrzymywal jednoczasowo leczene podtrzymujące metadonem (medana dawk 95 mg; od 30 mg do 150 mg) oraz produkt Pegasys podskórne w dawce 180 mcg jeden raz w tygodnu przez 4 tygodne, średne stężena metadonu były od 10 do 15 % wyższe w porównanu z wartoścą na początku leczena. Znaczene klnczne tego zjawska ne jest znane, nemnej jednak pacjenc pownn być obserwowan pod kątem wystąpena objawów toksycznośc metadonu. Szczególne u pacjentów otrzymujących wysoke dawk metadonu należy rozważyć ryzyko wydłużena odstępu QTc. Rybawryna, hamując aktywność dehydrogenazy monofosforanu nozyny, może wpływać na metabolzm azatopryny, prawdopodobne prowadząc do nagromadzena monofosforanu 6- metylotonozyny (6-MTIMP), który wąże sę z wystąpenem melotoksycznośc u pacjentów leczonych azatopryną. Należy unkać stosowana pegnterferonu alfa-2a rybawryny jednocześne z azatopryną. W przypadkach, gdze korzyśc z podawana rybawryny jednocześne z azatopryną uzasadnają potencjalne ryzyko, zaleca sę ścsłą hematologczną kontrolę podczas jednoczesnego stosowana azatporyny, aby rozpoznać objawy melotoksycznośc, kedy będze koneczne zakończene leczena tym produktam lecznczym (patrz punkt 4.4). Wynk analzy parametrów farmakoknetycznych oznaczanych w trakce głównych badań III fazy ne wykazały nterakcj pomędzy produktem Pegasys lamwudyną u pacjentów zakażonych wrusem HBV oraz produktem Pegasys rybawryną u pacjentów zakażonych wrusem HCV. W badanu klncznym dotyczącym terap skojarzonej telbwudyną w dawce 600 mg na dobę z pegylowanym nterferonem alfa-2a w dawce 180 mkrogramów, podawanym w leczenu HBV podskórne raz na tydzeń, wykazano, ż ta skojarzona terapa zwązana jest ze zwększonym ryzykem powstana neuropat obwodowej. Mechanzm tych zjawsk ne jest znany; zatem leczene skojarzonene telbwudyny z nnym nterferonam (pegylowanym lub klasycznym) może wązać sę ze zwększonym ryzykem. Ponadto korzyśc z terap skojarzonej telbwudyny z nterferonem alfa (pegylowanym lub klasycznym) obecne ne są ustalone. Zatem, leczene skojarzone produktem Pegasys z telbwudyną jest przecwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV U 47 pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, którzy ukończyl trwające 12 tygodn badane farmakoknetyczne mające na celu ocenę wpływu rybawryny na procesy fosforyzacj wewnątrzkomórkowej nektórych nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (lamwudyny zydowudyny lub stawudyny), ne obserwowano oznak nterakcj mędzylekowych. Aczkolwek, z powodu dużej różnorodnośc, przedzał ufnośc był szerok. Jednoczesne podawane nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (NRTIs) ne wydaje sę wpływać na ekspozycję osoczową rybawryny. Jednoczesne podawane rybawryny dydanozyny ne jest zalecane. Podczas jednoczesnego podawana rybawryny dydanozyny w warunkach n vtro, zwększa sę ekspozycja na dydanozynę lub jej aktywny metabolt (5-trójfosforan ddeoksyadenozyny). Donoszono o przypadkach newydolnośc wątroby zakończonych zgonem, jak równeż obwodowej neuropat, zapalenu trzustk objawowej kwascy mleczanowej podczas stosowana rybawryny. Podczas stosowana zydowudyny jako częśc schematu leczena stosowanego w terap HIV, zgłaszano naslene nedokrwstośc spowodowanej stosowanem rybawryny, pommo że dokładny mechanzm pozostaje do wyjaśnena. Równoczesne stosowane rybawryny zydowudyny ne jest zalecane z powodu zwększonego ryzyka nedokrwstośc (patrz punkt 4.4). Wskazana jest rozwaga w przypadku zastępowana zydowudyny w schemace leczena przecwretrowrusowego, jeśl już został ustalony. Jest to szczególne ważne u pacjentów z nedokrwstoścą, wywołaną przez stosowane zydowudyny, w wywadze. 202

4.6 Wpływ na płodność, cążę laktację Cąża Ne ma lub występuje ogranczona lczba danych klncznych dotyczących stosowana pegnterferonu alfa-2a u kobet w cąży. Badana przeprowadzone z nterferonem alfa-2a na zwerzętach ne wykazały jego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3), lecz potencjalne ryzyko u ludz ne jest znane. Produkt Pegasys można stosować w cąży tylko wtedy, kedy potencjalne korzyśc przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmene persą Ne wadomo, czy pegnterferon alfa-2a lub jego metabolty przenkają do mleka kobecego. Ze względu na mogące potencjalne wystąpć reakcje nepożądane u dzec karmonych persą, przed rozpoczęcem leczena należy zaprzestać karmena persą. Płodność Ne ma wystarczających danych dotyczących wpływu pegnterferonu alfa-2a na płodność u kobet. Odnotowano do tej pory wydłużene cyklu menstruacyjnego po stosowanu pegnterferonu alfa-2a u samc małp (patrz punkt 5.3) Stosowane z rybawryną Wykazano stotne dzałane teratogenne (lub) embrotoksyczne u zwerząt poddanych dzałanu rybawryny. Rybawryna jest przecwwskazana u kobet w cąży. W celu unknęca cąży u kobet lub partnerek mężczyzn leczonych produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną, należy podjąć wszelke środk ostrożnośc. Pacjentk mogące potencjalne zajść w cążę muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczena przez 4 mesące po jego zakończenu. Pacjenc lub ch partnerk muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczena przez 7 mesęcy po jego zakończenu. Należy zapoznać sę z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla rybawryny. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzena pojazdów obsługwana maszyn Pegasys wywera newelk lub umarkowany wpływ na zdolność prowadzena pojazdów obsługwana maszyn. Chorzy, u których wystąpą zawroty głowy, dezorentacja, senność lub zmęczene muszą być ostrzeżen, że ne pownn prowadzć pojazdów obsługwać urządzeń mechancznych. 4.8 Dzałana nepożądane Podsumowane proflu bezpeczeństwa Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Częstość naslene najczęścej zgłaszanych objawów nepożądanych w przypadku produktu Pegasys jest podobna do występujących w przypadku nterferonu alfa-2a (patrz Tabela 9). Najczęścej zgłaszane objawy nepożądane zwązane z produktem Pegasys 180 mkrogramów mały w wększośc przypadków naslene łagodne do umarkowanego ne wymagały modyfkacj dawk lub przerwana terap. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B W badanach klncznych obejmujących 48 tygodn leczena 24 tygodne obserwacj parametry bezpeczeństwa stosowana produktu Pegasys u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B były podobne do stwerdzanych u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C. Z wyjątkem gorączk, częstość występowana wększośc zgłaszanych reakcj nepożądanych była zauważalne mnejsza u pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B leczonych 203

produktem Pegasys w monoterap w porównanu do pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C leczonych produktem Pegasys w monoterap (patrz Tabela 9). Zdarzena nepożądane wystąpły u 88 % chorych leczonych produktem Pegasys wobec 53 % pacjentów w grupe porównawczej leczonej lamwudyną, przy czym cężke zdarzena nepożądane wystąpły w trakce badań u 6 % osób leczonych produktem Pegasys 4 % osób leczonych lamwudyną. Zdarzena nepożądane lub neprawdłowe wartośc wynków laboratoryjnych doprowadzły do przerwana leczena u 5 % pacjentów leczonych produktem Pegasys, podczas gdy mnej nż 1 % wycofało sę z leczena lamwudyną tych samych powodów. Częstość wycofana sę z próby pacjentów z marskoścą wątroby była podobna do stwerdzanej w populacj ogólnej w każdej z leczonych grup. Przewlekłe zapalene wątroby typu C u pacjentów neodpowadających na wcześnejsze leczene Ogólne profl bezpeczeństwa dla produktu Pegasys w terap skojarzonej z rybawryną u pacjentów neodpowadających na leczene był podobny do proflu u pacjentów wcześnej neleczonych. W badanach klncznych u pacjentów neodpowadających na leczene pegylowanym nterferonem alfa 2b z rybawryną, w których ekspozycja pacjentów na leczene trwała 48 lub 72 tygodne, częstość przerwań terap z powodu dzałań nepożądanych lub neprawdłowośc laboratoryjnych w czase leczena produktem Pegasys rybawryną wynosła odpowedno 6 % 7 %, w ramenu otrzymującym 48 tygodnowe leczene, oraz 12 % 13 % w ramenu z 72 tygodnowym leczenem. Podobne u pacjentów z marskoścą lub w stadum przed marskoścą częstość przerwań w trakce leczena produktem Pegasys z rybawryną była wyższa w ramonach z leczenem trwającym 72 tygodne (13 % 15 %) nż w trakce leczena trwającego 48 tygodn (6 % 6 %). Pacjenc, którzy przerwal wcześnejszą terapę pegylowanym nterferonem alfa 2b z rybawryną z powodu toksycznego wpływu na układ krwotwórczy byl wyłączen z rekrutacj do badana. W nnym badanu klncznym, u pacjentów neodpowadających na leczene z zaawansowanym włóknenem lub marskoścą (wskaźnk Ishak od 3 do 6) wyjścową lczbą płytek krw o wartośc 50 000/mm 3 byl leczen przez 48 tygodn. Neprawdłowośc hematologcznych badań labolatoryjnych obserwowane podczas perwszych 20 tygodn obejmowały nedokrwstość (26 % pacjentów z pozomem hemoglobny <10 g/dl), neutropenę (30 % pacjentów z lczbą neutrofl <750/mm 3 ) trombocytopenę (13 % z lczbą płytek <50 000/mm 3 ) (patrz punkt 4.4). Współstnejące zakażene HIV-HCV U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, profl klnczny dzałań nepożądanych produktu Pegasys stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną, był podobny do obserwowanego u pacjentów z mononfekcją HCV. U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, u których stosuje sę leczene skojarzone produktem Pegasys rybawryną, zgłaszano następujące dzałana nepożądane występujące z częstoścą 1 % 2 %: zwększene stężena kwasu mlekowego/kwasca mleczanowa, grypa, zapalene płuc, chwejność emocjonalna, apata, szum uszny, ból krtanowo-gardłowy, zapalene czerwen warg, nabyta lpodystrofa chromatura. Leczene produktem Pegasys było zwązane ze zmnejszenem całkowtej lczby lmfocytów CD4+ w okrese perwszych 4 tygodn bez zmnejszena odsetka lmfocytów CD4+. Efekt ten był odwracalny ustępował po redukcj dawk lub zaprzestanu terap. Stosowane produktu Pegasys ne mało negatywnego wpływu na wartośc kontrolne HIV RNA podczas leczena lub w okrese obserwacj po zakończenu leczena. Ogranczone dane są dostępne u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4+ < 200 µl. Tabela uwzględnająca dzałana nepożądane produktu Tabela 9 stanow podsumowane dzałań nepożądanych zgłaszanych podczas leczena pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B lub C produktem Pegasys w monoterap oraz podczas leczena skojarzonego produktem Pegasys z rybawryną u pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C. Dzałana nepożądane produktu opsane w badanach klncznych przedstawone zostały w tabel zgodne z częstoścą występowana: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 to < 1/10), nezbyt często ( 1/1000 do < 1/100), rzadko ( 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W przypadkach zgłaszanych spontanczne podczas badań po wprowadzenu do obrotu, częstość występowana danego objawu jest neznana (ne może być 204

oszacowana na podstawe dostępnych danych). W każdej z grup objawów o odrębnej częstośc występowana, poszczególne dzałana nepożądane przedstawone są według malejącej rang powkłań. Tabela 9. Objawy nepożądane zgłaszane podczas monoterap produktem Pegasys osób zakażonych wrusem HBV lub HCV lub w terap skojarzonej z rybawryną pacjentów zakażonych wrusem HCV w badanch klncznych oraz po wprowadzenu produktu do obrotu. Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Zakażena zarażena pasożytncze Nowotwory łagodne złoślwe zapalene oskrzel, zakażene górnych dróg oddechowych, zakażene drożdżakowe jamy ustnej, opryszczka, zakażena o etolog grzybczej, wrusowej bakteryjnej zapalene płuc, zakażene skóry nowotwór wątroby zapalene wserdza, zapalene ucha zewnętrznego, posocznca Zaburzena krw układu chłonnego Zaburzena układu mmunologcznego Zaburzena endokrynologczne małopłytkowość, nedokrwstość, uogólnone powększene węzłów chłonnych sarkodoza, zapalene tarczycy nedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy cukrzyca pancytopena anaflaksja, toczeń rumenowaty układowy, reumatodalne zapalene stawów cukrzycowa kwasca ketonowa nedokrwstość aplastyczna samostna lub zakrzepowa plamca małopłytkowa wybórcza aplazja układu czerwonokrwnkowego odrzucene przeszczepu wątroby nerek, choroba Vogt- Koyanag- Harada Zaburzena metabolzmu odżywana anoreksja odwodnene Zaburzena psychczne depresja*, nepokój, bezsenność* agresja, zmany nastroju, zaburzena emocjonalne,, nerwowość, zmnejszene popędu płcowego myśl samobójcze, omamy samobójstwa, zaburzena psychotyczne stan manakalny, zaburzena dwubegunowe, myśl mordercze 205

Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Zaburzena układu nerwowego Zaburzena oka Zaburzena ucha błędnka Zaburzena serca Zaburzena naczynowe Zaburzena układu oddechowego, klatk persowej śródpersa ból głowy, zawroty*, zaburzena koncentracj duszność, kaszel omdlena, mgrena, zaburzena pamęc, osłabene, nedoczulca, przeczulca dotykowa, parestezje, drżene, zaburzena smaku, koszmary nocne, senność newyraźne wdzene, ból oczu, zapalene oczu, zeskórnene spojówek zawroty głowy, ból uszu tachykarda, obrzęk obwodowe, kołatana serca, nagłe zaczerwenene duszność wysłkowa, krwawene z nosa, zapalene nosogardzel, przekrwene zatok, przekrwene śluzówk nosa, neżyt nosa, ból gardła neuropata obwodowa krwotok do satkówk utrata słuchu śpączka, drgawk, porażene nerwu twarzowego neuropata nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zaburzena naczynowe satkówk, retnopata, owrzodzene rogówk zawał męśna sercowego, zastonowa newydolność serca, kadomopata dławca, zaburzena rytmu, mgotane przedsonków, zapalene oserdza, częstoskurcz nadkomorowy nadcśnene krwotok mózgowy, zapalene naczyń sapane śródmąższowe zapalene płuc z zejścem śmertelnym, zator tętncy płucnej utrata wdzena, nedokrwene mózgu surowcze odwarstwene satkówk obwodowe nedokrwene tętncze nadcśnene płucne 206

Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Zaburzena żołądka jelt Zaburzena wątroby dróg żółcowych Zaburzena skóry tkank podskórnej Zaburzena męśnowoszkeletowe tkank łącznej Zaburzena nerek dróg moczowych Zaburzena układu rozrodczego pers begunka*, nudnośc*, ból brzucha* łysene, zapalene skóry, śwąd skóry, suchość skóry bóle męśn, bóle stawów wymoty, nestrawność, utrudnene połykana, owrzodzene jamy ustnej, krwawena z dząseł, zapalene języka, zapalene jamy ustnej, wzdęca z oddawanem watrów, suchość błony śluzowej jamy ustnej łuszczyca, pokrzywka, wyprysk, wysypka, wzmożone pocene sę, zmany skórne, nadwrażlwość na śwatło, nocne poty ból pleców, zapalene stawów, osłabene sły męśnowej, bóle kośc, ból karku, bóle męśnowoszkeletowe, skurcze męśn mpotencja krwawena z przewodu pokarmoweg o zaburzena czynnośc wątroby wrzód trawenny, zapalene trzustk newydolność wątroby, zapalene dróg żółcowych, stłuszczene wątroby zapalene męśn newydolność nerek zespół Stevens- Johnsona, toksyczna nekrolza naskórka, obrzęk naczynorucho wy, rumeń welopostaco wy nedokrwenne zapalene jelt, pgmentacja języka rabdomolza 207

Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Zaburzena ogólne stany w mejscu podana Badana dagnostyczne Urazy, zatruca powkłana zwązane z podanem gorączka, ból w klatce dreszcze*, persowej, ból*, objawy osłabene, grypopodobne, zmęczene, złe reakcje w samopoczuce, mejscu letarg, uderzena wstrzyknęca* gorąca,, drażlwość* wzmożone pragnene zmnejszene masy cała przedawkowane leku * Te reakcje nepożądane występowały często ( 1/100 do < 1/10) u pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B leczonych produktem Pegasys w monoterap. Oznaczene grupy produktów zawerających nterferon, patrz punkt Tętncze nadcśnene płucne. Opsy wybranych dzałań nepożądanych Tętncze nadcśnene płucne W zwązku ze stosowanem produktów zawerających nterferon alfa zgłaszano przypadk tętnczego nadcśnena płucnego (ang. pulmonary arteral hypertenson, PAH), w szczególnośc u pacjentów z czynnkam ryzyka wystąpena PAH (takm jak nadcśnene wrotne, zakażene wrusem HIV, marskość wątroby). Zdarzena zgłaszano w różnych punktach czasowych, zazwyczaj klka mesęcy po rozpoczęcu leczena nterferonem alfa. [ Wynk badań laboratoryjnych Leczene produktem Pegasys wązało sę z odchylenam w wynkach badań laboratoryjnych. Obserwowano zwększene aktywnośc AlAT, podwyższene stężena blrubny, zaburzena elektroltowe (hpokalemę, hpokalcemę, hpofosfatemę), hperglkemę, hpoglkemę zwększene stężena trójglcerydów (patrz punkt 4.4). Do 2 % chorych leczonych produktem Pegasys, zarówno w monoterap, jak terap skojarzonej z rybawryną, wymagało modyfkacj dawk lub odstawena leku z powodu zwększena aktywnośc AlAT. Leczene produktem Pegasys było zwązane ze zmnejszenem wartośc parametrów hematologcznych (leukopena, neutropena, lmfopena, trombocytopena zmnejszene stężena hemoglobny), które zazwyczaj ulegały poprawe po modyfkacj dawk powracały do wartośc sprzed leczena po 4 8 tygodnach po zakończenu terap (patrz punkty 4.2 4.4). Umarkowana (ANC w zakrese 0,749 0,5 x 10 9 /l) oraz cężka (ANC: < 0,5 x 10 9 /l) neutropena wystąpły odpowedno u 24 % (216/887) 5 % (41/887) chorych, u których stosowano 48- tygodnowe leczene skojarzone produktem Pegasys (180 mkrogramów) z rybawryną (1000 lub 1200 mlgramów). Przecwcała przecwnterferonowe Do wytworzena neutralzujących przecwcał przecwnterferonowych dochodzło u 1 5 % chorych leczonych produktem Pegasys. Podobne jak w przypadku nnych nterferonów, wększą częstość występowana tego powkłana obserwowano u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B. Jednak ne stwerdzono korelacj pomędzy obecnoścą przecwcał brakem reakcj na leczene w żadnej z omawanych chorób. 208

Czynność tarczycy Leczene produktem Pegasys wązało sę z klnczne stotnym odchylenam w wynkach badań czynnośc tarczycy, co wymagało podjęca odpowednego leczena (patrz punkt 4.4). Częstość występowana tych zaburzeń wynosła 4,9 % w grupe chorych, u których stosowano leczene skojarzone produktem Pegasys rybawryną (badane NV15801) była podobna do obserwowanej w przypadku leczena nnym nterferonam. Wynk badań laboratoryjnych u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Chocaż objawy hematologczne, take jak neutropena, trombocytopena nedokrwstość występowały częścej u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, wększość z nch można było opanować poprzez modyfkację dawkowana lub stosowane czynnków wzrostowych, rzadko trzeba było przedwcześne zakończyć leczene. Obserwowano zmnejszene ANC ponżej 500 kom/mm 3 u 13 % pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w monoterap oraz u 11 % otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Zmnejszene lczby płytek krw ponżej 50 000/mm 3 obserwowano u 10 % pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w monoterap oraz 8 % otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Nedokrwstość (stężene hemoglobny < 10 g/dl) obserwowano u, odpowedno, 7 14 % pacjentów. Dzec młodzeż Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C W badanu klncznym obejmującym 114 dzec młodzeży (w weku od 5 do 17 lat) leczonych produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną (patrz punkt 5.1) koneczne były modyfkacje dawk u około jednej trzecej pacjentów, najczęścej z powodu neutropen nedokrwstośc. Zasadnczo parametry bezpeczeństwa obserwowane u dzec młodzeży były podobne do obserwowanych u dorosłych. W badanu pedatrycznym najczęstszym dzałanam nepożądanym u pacjentów poddawanych leczenu skojarzonemu przez maksymalne 48 tygodn produktem Pegasys rybawryną były: objawy grypopodobne (91%), bóle głowy (64%), zaburzena żołądkowo-jeltowe (56%) odczyn w mejscu wstrzyknęca (45%). Pełną lstę dzałań nepożądanych zgłoszonych w tej badanej grupe (n=55) przedstawono w Tabel 10. Sedmu pacjentów poddawanych skojarzonemu leczenu produktem Pegasys rybawryną przez 48 tygodn przerwało terapę ze względów bezpeczeństwa (depresja, neprawdłowe wynk oceny psychatrycznej, przemjająca ślepota, wysęk do satkówk, hperglkema, cukrzyca typu 1 nedokrwstość). Wększość dzałań nepożądanych zgłoszonych w trakce badana mało naslene łagodne lub umarkowane. Cężke dzałana nepożądane opsano u 2 pacjentów w grupe poddawanej leczenu skojarzonemu produktem Pegasys rybawryną (hperglkema cholecystektoma). 209

Tabela 10: Dzałana nepożądane zgłaszane podczas leczena produktem Pegasys rybawryną dzec młodzeży zakażonych wrusem HCV w badanu NV17424 Układ, narząd Zakażena zarażena pasożytncze Zaburzena krw układu chłonnego Zaburzena metabolzmu odżywana Bardzo często Często mononukleoza zakaźna, pacorkowcowe zapalene gardła, grypa wrusowe zapalene żołądka jelt, kandydoza, zapalene żołądka jelt, ropeń okołozębowy, jęczmeń, nfekcja układu moczowego, zapalene nosa gardła, nedokrwstość zmnejszone łaknene hperglkema, cukrzyca typu 1 Zaburzena psychczne bezsenność depresja, nepokój, omamy, zaburzena behaworalne, agresja, złość, defcyt uwag z nadpobudlwoścą ruchową Zaburzena układu nerwowego ból głowy zawroty głowy, zaburzena uwag, mgrena Zaburzena oka Zaburzena ucha błędnka Zaburzena układu oddechowego, klatk persowej śródpersa przemjająca utrata wzroku, wysęk w satkówce, zaburzena wzroku podrażnene oczu, ból oczu, śwąd oczu, ból ucha, dusznośc, krwawene z nosa Zaburzena żołądka jelt zaburzena żołądka jelt ból nadbrzusza, zapalene jamy ustnej, nudnośc, aftowe zapalene jamy ustnej, zaburzena w obrębe jamy ustnej Zaburzena skóry tkank podskórnej Zaburzena męśnowo-szkeletowe tkank łącznej Zaburzena nerek dróg moczowych Zaburzena układu rozrodczego pers Zaburzena ogólne stany w mejscu podana wysypka, śwąd, łysene bóle męśnowo-szkeletowe objawy grypopodobne, reakcja w mejscu wstrzyknęca, rozdrażnene, zmęczene, opuchnęta twarz, wysypka polekowa, ból pleców, ból kończyn dysura, netrzymane moczu, zaburzena układu moczowego wydzelna z pochwy gorączka, krwak w mejscu wkłuca do naczyna krwonośnego, ból Badana dagnostyczne Procedury medyczne chrurgczne Uwarunkowana społeczne zaburzena psychczne ekstrakcja zęba, cholecystektoma, kłopoty z nauką U dzec młodzeży obserwowano zahamowane wzrostu (patrz punkt 4.4). U dzec młodzeży przyjmujących Pegasys w skojarzenu z rybawryną po 48 tygodnach leczena występowało opóźnene przyrostu masy cała wzrostu względem wartośc wyjścowych. Percentyle masy cała 210

wzrostu odpowedne do weku populacj normatywnej ulegały zmnejszenu podczas leczena. Po upływe 2-letnego okresu obserwacj po zakończenu leczena u wększośc pacjentów nastąpł powrót do wyjścowych normatywnych percentyl przyrostu masy cała wzrostu (średn percentyl dla masy cała wynosł 64% na początku leczena 60% po upływe 2 lat od zakończena leczena; średn percentyl dla wzrostu wynosł 54% na początku leczena 56% po upływe 2 lat od zakończena leczena). Po zakończenu leczena, u 43% pacjentów wystąpło zmnejszene percentyla masy cała o przynajmnej 15 percentyl, a u 25% (13 z 53) pacjentów wystąpło zmnejszene percentyla wzrostu o przynajmnej 15 percentyl względem wartośc normatywnych. Po upływe 2 lat od zakończena leczena, u 16% (6 z 38) pacjentów wcąż obserwowano zmnejszene percentyla masy cała, a u 11% (4 z 38%) pacjentów zmnejszene percentyla wzrostu o przynajmnej 15 percentyl. Pęćdzesąt pęć % (21 z 38) pacjentów włączono do długotermnowej obserwacj, trwającej do 6 lat po zakończenu terap. Wykazano, że powrót do wyjścowych wartośc wzrostu utrzymywał sę w okrese od 2 do 6 lat po zakończenu leczena. Wśród klku pacjentów, których wzrost 2 lata po zakończenu terap znajdował sę 15 percentyl ponżej wartośc wyjścowych obserwowano powrót do wyjścowych wartośc wzrostu w percentylach w cągu 6 lat od zakończena leczena lub zdentyfkowano nne, ne zwazane z leczenem czynnk zaburzające wzrost. Podsumowując, długotermnowe obserwacje wskazują, że leczene produktem Pegasys najprawdopodobnej ne jest zwązane z trwałym zahamowanem wzrostu u dzec. Dostępne dane ne są wystarczające do wycągnęca wnosku, że zahamowane wzrostu, zwazane z leczenem produktem Pegasys, jest zawsze odwracalne. Wynk badań laboratoryjnych Zmnejszene stężena hemoglobny, lczby granulocytów obojętnochłonnych lczby płytek krw może wymagać zmnejszena dawk lub ostatecznego przerwana leczena (patrz Tabele 3 7). Wększość neprawdłowych wynków badań laboratoryjnych odnotowanych w trakce badana klncznego powrócło do pozomu wyjścowego wkrótce po przerwanu leczena. Zgłaszane podejrzewanych dzałań nepożądanych Po dopuszczenu produktu lecznczego do obrotu stotne jest zgłaszane podejrzewanych dzałań nepożądanych. Umożlwa to neprzerwane montorowane stosunku korzyśc do ryzyka stosowana produktu lecznczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego pownny zgłaszać wszelke podejrzewane dzałana nepożądane za pośrednctwem krajowego systemu zgłaszana. Departament Montorowana Nepożądanych Dzałań Produktów Lecznczych Urzędu Rejestracj Produktów Lecznczych, Wyrobów Medycznych Produktów Bobójczych Al. Jerozolmske 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mal: ndl@urpl.gov.pl 4.9 Przedawkowane Podczas leczena produktem Pegasys opsano przypadk przedawkowana leku po podanu dwóch dawek przez dwa kolejne dn (zamast po przerwe tygodnowej) oraz podawana dawek codzenne przez tydzeń (łączne dawk 1260 mkrogramów w cągu tygodna). U żadnego chorego, u którego doszło do przedawkowana leku, ne wystąpły neoczekwane, poważne lub unemożlwające dalsze leczene zdarzena nepożądane. Dawk do 540 mkrogramów na tydzeń podawano w próbach klncznych leczena raka nerk, a dawk do 630 mkrogramów na tydzeń w przewlekłych bałaczkach szpkowych. Obserwowanym objawam toksycznośc ogranczającym dawkowane były: zmęczene, zwększona aktywność enzymów wątrobowych, neutropena małopłytkowość objawy charakterystyczne dla terap nterferonem. 211

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właścwośc farmakodynamczne Grupa farmakoterapeutyczna: mmunostymulanty, nterferony, kod ATC: L03A B11 Mechanzm dzałana Pegylowana postać nterferonu alfa-2a (Pegasys) powstaje w wynku sprzężena cząsteczk nterferonu alfa-2a z cząsteczką PEG (bs-monometoksyglkolu poletylenowego). Produkt Pegasys wykazuje w warunkach n vtro dzałane przecwwrusowe antyprolferacyjne typowe dla nterferonu alfa-2a. Interferon alfa-2a jest sprzężony z bs-monometoksyglkolem poletylenowym w sposób polegający na kowalencyjnym podstawenu jednego mola polmeru/mol bałka. Średna masa cząsteczkowa wynos około 60 000, z czego cząsteczka bałkowa stanow w przyblżenu 20 000. Efekty farmakodynamczne U chorych na przewlekłe zapalene wątroby typu C odpowadających na leczene produktem Pegasys w dawce 180 mkrogramów do zmnejszena mana HCV RNA dochodz w dwóch fazach. W faze perwszej mano to zmnejsza sę w cągu 24 do 36 godzn od podana perwszej dawk produktu Pegasys. W drugej faze (w kolejnych 4 do 16 tygodnach) do zmnejszena mana dochodz u tych chorych, którzy ostateczne osągają trwałą odpowedź wrusologczną. Rybawryna w leczenu skojarzonym z pegylowanym nterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa ne wywera znaczącego wpływu na knetykę wrusa w cągu perwszych 4-6 tygodn. Skuteczność klnczna profl bezpeczeństwa Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B Do wszystkch badań klncznych kwalfkowano pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B, u których występowała aktywna replkacja wrusowa stwerdzana na podstawe obecnośc DNA HBV, podwyższonej aktywnośc AlAT oraz wynku bopsj wątroby wskazującego na przewlekłe zapalene tego narządu. Do badana WV16240 kwalfkowano pacjentów z dodatnm wynkem oznaczena antygenu HBeAg, natomast do badana WV16241 pacjentów z ujemnym wynkem oznaczena antygenu HBeAg dodatnm wynkem oznaczena przecwcała anty-hbe. W obu badanach leczene było prowadzone przez 48 tygodn, po czym następował 24-tygodnowy okres obserwacj bez leczena. W obu badanach porównywano produkt Pegasys w skojarzenu z placebo z produktem Pegasys w skojarzenu z lamwudyną oraz z lamwudyną w monoterap. Do tych badań klncznych ne włączano chorych ze współwystępującym zakażenem wrusam HBV/ HIV. Odsetk odpowedz pod konec okresu obserwacj obu badań przedstawono w Tabel 11. W badanu WV 16240 perwotnym punktem końcowym oceny skutecznośc była serokonwersja HBeAg HBV- DNA ponżej 10 5 kop/ml. W badanu WV 16241 perwotnym punktem końcowym oceny skutecznośc była normalzacja aktywnośc AlAT HBV-DNA ponżej 2 x 10 4 kop/ml. DNA HBV oznaczano przy użycu testu COBAS AMPLICOR HBV MONITOR (granca wykrywalnośc: 200 kop/ml). Ogółem, u 283 pacjentów ze 1351 (21 %) występowało zaawansowane włóknene lub marskość, u 85 ze 1351 (6 %) marskość. Ne wykazano różnc w odpowedz pomędzy tą grupą a pacjentam bez zaawansowanego włóknena lub marskośc. 212

Tabela 11: Odpowedź serologczna, wrusologczna bochemczna u chorych na wrusowe zapalene wątroby typu B Z obecnoścą antygenu HBeAg Bez antygenu HBeAg/z obecnoścą Badane WV16240 przecwcała anty-hbe Parametr odpowedz Serokonwersja HBeAg Badane WV16241 Pegasys 180 μg Pegasys 180 μg Lamwudyna 100 mg Pegasys 180 μg Pegasys 180 μg Lamwudyna 100 mg lamwudyna placebo lamwudyna placebo 100 mg 100 mg (N=271) (N=271) (N=272) (N=177) (N=179) (N=181) 32 % # 27 % 19 % N/A N/A N/A Odpowedź ze strony HBV DNA* Normalzacja AlAT Serokonwersja HBsAg 32 % # 34 % 22 % 43 % # 44 % 29 % 41 % # 39 % 28 % 59 % # 60 % 44 % 3 % # 3 % 0 % 3 % 2 % 0 % * U pacjentów z obecnoścą antygenu HBeAg: HBV DNA < 10 5 kop/ml U pacjentów bez antygenu HBeAg / z obecnoścą przecwcała anty-hbe: HBV DNA < 2 x 10 4 kop/ml # wartość p (w porównanu do lamwudyny) < 0,01 (stratyfkowany test Cochrana-Mantela-Haenszela) Odpowedź hstologczna była podobna w trzech grupach leczonych w każdym z badań, jednak u pacjentów z utrzymującą sę odpowedzą po 24 tygodnach od zakończena leczena stnało stotne wększe prawdopodobeństwo wystąpena równeż poprawy wynków badań hstologcznych. Wszyscy pacjenc, którzy zakończyl fazę III badana zakwalfkowal sę do długotermnowego badana obserwacyjnego (WV 16866). Wśród pacjentów z badana WV 16240, którzy otrzymywal Pegasys w monoterap weszl do długotermnowego badana obserwacyjnego, odsetek trwałej serokonwersj HBeAg ocenanej po 12 mesącach po zakończenu leczena wynósł 48 % (73/153). U pacjentów, którzy otrzymywal Pegasys w monoterap w badanu WV 16241, odsetek odpowedz HBV-DNA normalzacj aktywnośc AlAT ocenanych 12 mesęcy po zakończenu leczena wynósł odpowedno 42 % (41/97) 59 % (58/99). Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Przewdywane reakcj na leczene Patrz punkt 4.2, Tabela 2. Zależność efektu terapeutycznego od dawk w monoterap W bezpośrednm porównanu z dawką 90 mkrogramów dawka 180 mkrogramów charakteryzowała sę z lepszą trwałą odpowedzą wrusologczną u chorych z marskoścą wątroby. U chorych bez marskośc wątroby bardzo podobne efekty terapeutyczne obserwowano zarówno w przypadku zastosowana dawk 135 jak 180 mkrogramów. Badana klnczne u dorosłych pacjentów wcześnej neleczonych Do wszystkch badań klncznych włączano chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C, wcześnej neleczonych, z potwerdzonym manem HCV RNA w surowcy krw, zwększoną aktywnoścą AlAT (z wyjątkem badana NR 16071) potwerdzonym w badanu bopsyjnym wątroby przewlekłym zapalenem wątroby. Około 80 % chorych z marskoścą około 20 % pacjentów z dokonującą sę marskoścą zostało włączonych do badana NV15495. Tylko pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV zostal włączene do badana NR 15961 (patrz Tabela 20). 213

Pacjenc c byl w faze stablnej zakażena HIV ze średną lczbą lmfocytów CD4 wynoszącą około 500 komórek/µl. Schematy dawkowana, czas trwana terap wynk badań u pacjentów z mononfekcją HCV, jak współstnejącym zakażenem HIV-HCV przedstawono w Tabelach 12, 13, 14 20. Odpowedź wrusologczna została zdefnowana jako newykrywalna wartość HCV RNA merzona testem COBAS AMPLICOR HCV Test, wersja 2.0 (lmt wykrywalnośc 100 kop/ml, co odpowada 50 mędzynarodowym jednostkom/ml), a trwała odpowedź wrusologczna jako negatywny wynk HCV RNA ok. 6 mesęcy po zakończenu terap. Tabela 12. Odpowedź wrusologczna u pacjentów zakażonych wrusem HCV Pegasys w monoterap Pegasys w monoterap Pegasys w terap skojarzonej pacjenc bez marskośc z marskoścą pacjenc z marskoścą pacjenc bez marskośc z marskoścą Badane NV15496 + NV15497 + NV15801 Pegasys 180 μg Interferon alfa-2a 6 mln j.m./3 mln j.m. 3 mln j.m. Badane NV15495 Pegasys 180 μg Interferon alfa-2a 3 mln j.m. Badane NV15942 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Badane NV 15801 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Interferon alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg (N=701) 48 tyg. (N=478) 48 tyg. (N=87) 48 tyg. (N=88) 48 tyg. (N=436) 48 tyg. (N=453) 48 tyg. (N=444) 48 tyg. Odpowedź na konec leczena Całkowta trwała odpowedź 55-69 % 28-39 % 22-28 % 44 % 14 % 68 % 69 % 52 % 11-19 % 30 %* 8 %* 63 % 54 %** 45 %** * 95 % CI dla różnc: 11 % do 33 % wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,001 ** 95 % CI dla różnc: 3 % do 16 % wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003 Wynk dotyczące odpowedz wrusologcznej u pacjentów z mononfekcją HCV leczonych produktem Pegasys w terap skojarzonej z rybawryną w zależnośc od genotypu wartośc wrem przed leczenem oraz w zależnośc od genotypu, wartośc wrem przed leczenem szybkej odpowedz wrusologcznej w 4. tygodnu zestawone są odpowedno w Tabel 13 14. Wynk badana NV15942 dostarczyły podstawę dla zaleceń dotyczących schematów dawkowana w oparcu o genotyp, wartość wrem przed leczenem odpowedź wrusologczną w 4. tygodnu (patrz Tabele 1, 13 14). Obecność lub brak marskośc w zasadze ne mały wpływu na różnce w schematach dawkowana, dlatego też zalecena terapeutyczne dla genotypu 1,2 czy 3 są nezależne od tej początkowej charakterystyk. 214

Tabela 13. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem genotypu początkowej wrem po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u pacjentów z zakażenem HCV Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Badane NV15942 Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Badane NV15801 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Interferon alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg 24 tygodne 24 tygodne 48 tygodn 48 tygodn 48 tygodn 48 tygodn Genotyp 1 Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 2/3 Nska wrema Wysoka wrema 29 % (29/101) 41 % (21/51) 16 % (8/50) 84 % (81/96) 42 % (49/118)* 52 % (37/71) 26 % (12/47) 81 % (117/144) 41 % (102/250)* 55 % (33/60) 36 % (69/190) 79 % (78/99) 52 % (142/271)* 65 % (55/85) 47 % (87/186) 80 % (123/153) 45 % (134/298) 53 % (61/115) 40 % (73/182) 71 % (100/140) 36 % (103/285) 44 % (41/94) 33 % (62/189) 61 % (88/145) 85 % (29/34) 84 % (52/62) 83 % (39/47) 88 % (29/33) 74 % (49/66) 77 % (37/48) 82 % (86/105) 76 % (28/37) 80 % (78/97) 70 % (72/103) Genotyp 4 (0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11) 65 % (34/52) 58 % (54/93) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml * Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg, 48 tygodn vs. Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg, 48 tygodn: Iloraz szans (95 % CI) = 1,52 (1,07 do 2,17), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020 * Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg, 48 tygodn vs. Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg, 24 tygodne: Iloraz szans (95% CI) = 2,12 (1,30 do 3,46), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002 Możlwość skrócena leczena do 24 tygodn u pacjentów zakażonych genotypem 1 4 badano na podstawe utrzymywana sę szybkej odpowedz wrusologcznej u pacjentów, którzy w 4. tygodnu leczena uzyskal szybką odpowedź wrusologczną w badanach NV15942 ML17131 (patrz Tabela 14). Tabela 14. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem szybkej odpowedz wrusologcznej w 4. tygodnu u pacjentów zakażonych genotypem 1 4 HCV po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną Badane NV15942 Badane ML 17131 Pegasys 180 μg Pegasys 180 μg Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg rybawryna 1000/1200 mg rybawryna 1000/1200 mg Genotyp 1 z RVR Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 1 bez RVR Nska wrema Wysoka wrema 24 tygodne 90 % (28/31) 93 % (25/27) 75 % (3/4) 24 % (21/87) 48 tygodn 92 % (47/51) 96 % (26/27) 88 % (21/24) 43 % (95/220) 24 tygodne 77 % (59/77) 80 % (52/65) 58 % (7/12) - 27 % (12/44) 50 % (31/62) - 21 % (9/43) 41 % (64/158) - Genotyp 4 z RVR (5/6) (5/5) 92 % (22/24) Genotyp 4 bez RVR (3/6) (4/6) - Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. 24. tygodnu 215

Jakkolwek wynk wskazują, że skrócene czasu leczena do 24 tygodn może być zwązane z wększym ryzykem nawrotu (patrz Tabela 15). Tabela 15. Nawroty na konec okresu leczena u pacjentów, którzy uzyskal szybką odpowedź wrusologczną Genotyp 1 z RVR Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg 24 tygodne 6,7 % (2/30) Badane NV15942 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg 48 tygodn 4,3 % (2/47) Badane NV15801 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg 48 tygodn 0 % (0/24) Nska wrema Wysoka wrema 3,8 % (1/26) 0 % (0/25) 0 % (0/17) 25 % (1/4) 9,1 % (2/22) 0 % (0/7 %) Genotyp 4 z RVR (0/5) (0/5) 0 % (0/4) Możlwość skrócena czasu leczena do 16 tygodn u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa badana była na podstawe uzyskanej trwałej odpowedz wrusologcznej u pacjentów, którzy uzyskal szybką odpowedź wrusologczną w 4. tygodnu leczena w badanu NV 17317 (patrz Tabela 16). W badanu NV17317 u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa, wszyscy pacjenc otrzymywal Pegasys 180 mcg podskórne raz w tygodnu rybawrynę w dawce 800 mg byl przydzelan losowo do leczena 16 tygodnowego lub 24 tygodnowego. Ogółem leczene trwające 16 tygodn dawało nższe odsetk trwałej odpowedz wrusologcznej (65 %) od leczena trwającego 24 tygodne (76 %) (p < 0,0001). Trwała odpowedź wrusologczna uzyskana w czase 16-tygodnowego 24 tygodnowego leczena badana była równeż na podstawe retrospektywnej analzy podgrup pacjentów, którzy wykazywal neoznaczalne HCV RNA w 4. tygodnu leczena nsk pozom wrem przed leczenem,(patrz Tabela 16). Tabela 16. Trwała odpowedź wrusologczna ogólne z uwzględnenem szybkej odpowedz wrusologcznej w tygodnu 4 u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną Badane NV17317 Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 16 tygodn Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 24 tygodne Różnca w sposobach leczena [95 %CI] Wartość p Genotyp 2 lub 3 65 % (443/679) 76 % (478/630) -10,6 % [-15,5 % ; -0,06 %] P<0,0001 Genotyp 2 lub 3, RVR Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) 82 % (378/461) 89 % (147/166) 78 % (231/295) 90 % (370/410) 94 % (141/150) 88 % (229/260) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. tygodnu -8,2 % [-12,8 % ; -3,7 %] -5,4 % [-12 % ; 0,9 %] -9,7 % [-15,9 % ;-3,6 %] P=0,0006 P=0,11 P=0,002 Ne jest jasne czy wększa dawka rybawryny (np.1000/1200 mg/dobę dawkowana na masę cała) daje wyższe odsetk SVR, nż dawka 800 mg/dobę, wówczas gdy leczene zostaje skrócone do 16 tygodn. Dane wskazują, że skrócene leczena do 16 tygodn jest zawązane z wększym ryzykem nawrotu choroby (patrz Tabela 17). 216

Tabela 17: Nawroty na konec okresu leczena u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa, którzy uzyskal szybką odpowedź wrusologczną Badane NV17317 Genotyp 2 lub 3, RVR Nska wrema Wysoka wrema Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 16 tygodn 15 % (67/439) Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 24 tygodne 6 % (23/386) 6 % (10/155) 1 % (2/141) 20 % (57/284) 9 % (21/245) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. tygodnu Różnca w sposobach leczena [95 %CI] 9,3 % [5,2 % ; 13,6 %] 5 % [0,6 % ; 10,3 %] 11,5 % [5,6 % ; 17,4 %] Wartość p P<0,0001 P=0,04 P=0,0002 Wększą skuteczność produktu Pegasys w porównanu do nterferonu alfa-2a wykazano równeż pod względem odpowedz hstologcznej, w tym u chorych z marskoścą (lub) współstnejącym zakażenem HIV-HCV. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C u dorosłych pacjentów, którzy ne odpowedzel na wcześnejsze leczene W badanu MV17150 pacjenc, którzy ne odpowadal na wcześnejsze leczene pegylowanym nterferonem alfa 2b rybawryną byl przydzelan metodą randomzacj do 4 różnych sposobów leczena: Pegasys 360 µg/tydzeń przez 12 tygodn a następne leczen dawką 180 µg/tydzeń przez kolejne 60 tygodn Pegasys 360 µg/tydzeń przez 12 tygodn a nastepne w dawce 180 µg/tydzeń przez kolejne 36 tygodn Pegasys 180 µg/tydzeń przez 72 tygodne Pegasys 180 µg/tydzeń przez 48 tygodn Wszyscy pacjenc otrzymywal rybawrynę (1000 lub 1200 mg/dobę) w skojarzenu z produktem Pegasys. Wszystke ramona leczena mały 24 tygodnowy okres obserwacj po zakończenu leczena. Weloczynnkowa analza regresywna zborcza analza grup ocenała wpływ czasu leczena użyce dawk ndukcyjnej jasno określła czas trwana leczena wynoszący 72 tygodne jako podstawowy dla uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej. Różnce w trwałej odpowedz wrusologcznej (SVR) oparte na czase trwana leczena, czynnkach demografcznych najlepszych odpowedzach na poprzedne leczene przedstawono w Tabel 18. 217

Tabela 18. Tydzeń 12 odpowedź wrusologczna (VR) trwała odpowedź wrusologczna (SVR) u pacjentów z odpowedzą wrusologczną w 12. tygodnu, po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u pacjentów neodpowadających na leczene skojarzone pegnterferonem alfa-2b rybawryną. Całkowta Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) Genotyp 1 lub 4 Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) Genotyp 2 lub 3 Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) Obecność martwcy wątroby Martwca watroby Brak martwcy wątroby Najlepsza odpowedź podczas ostatnego leczena 2log 10 spadek HCV RNA <2log 10 spadek HCV RNA Brak najlepszej odpowedz podczas ostatnego leczena Badane MV17150 Pegasys 360/180 lub 180 mcg rybawryna 1000/1200 mg 72 lub 48 tygodn (N = 942) Pacjenc z VR w 12 a tyg (N = 876) 18 % (157/876) 35 % (56/159) 14 % (97/686) 17 % (140/846) 35 % (54/154) 13 % (84/663) 58 % (15/26) (2/5) (11/19) 8 % (19/239) 22 % (137/633) 28 % (34/121) 12 % (39/323) 19 % (84/432) Pegasys 360/180 lub 180 mcg rybawryna 1000/1200 mg 72 tygodne (N = 473) SVR u pacjentów z VR w 12 b tyg (N = 100) 57 % (57/100) 63 % (22/35) 54 % (34/63) 55 % (52/94) 63 % (22/35) 52 % (30/58) (4/5) (3/4) (6/13) 59 % (51/87) 68 % (15/22) 64 % (16/25) 49 % (26/53) Pegasys 360/180 lub 180 mcg rybawryna 1000/1200 mg 48 tygodn (N = 469) SVR u pacjentów z VR w 12 b tyg (N = 57) 35 % (20/57) 38 % (8/21) 32 % (11/34) 35 % (16/46) 37 % (7/19) 35 % (9/26) (3/10) (1/2) (1/7) (3/6) 34 % (17/50) (6/12) (5/14) 29 % (9/31) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml a Uważa sę, że pacjenc, którzy osągnel supresję wrusa (HCV RNA newykrywalny, <50 j.m./ml)) w 12. tygodnu uzyskal odpowedź wrusologczną w 12. tygodnu Pacjenc z neoznaczonym w 12. tygodnu HCV RNA byl wyłączen z rekrutacj do badana b Pacjenc, którzy osągnęl supresję wrusa w 12. tygodnu, ale ne mają oznaczonegohcv RNA pod konec okresu obserwacj, są uważan za neodpowadających na leczene W badanu HALT-C pacjenc z przewlekłym zapalenem wątroby typu C zawansowanym włóknenem lub marskoścą, którzy ne odpowedzel na wcześnejsze leczene nterferonem alfa lub pegylowanym nterferonem alfa w monoterap lub w leczenu skojarzonym z rybawryną byl leczen produktem Pegasys 180 µg rybawryną w dawce 1000/1200 mg/dzeń. Pacjenc, u których HCV RNA był newykrywalny po 20 tygodnach leczena produktem Pegasys z rybawryną pozostal na leczenu skojarzonym przez 48 tygodn mel 24 tygodnowy okres obserwacj po zakończenu leczena. Prawdopodobeństwo uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej zależało od różnych schematów poprzednego leczena, patrz Tabela 19. 218

Tabela 19. Trwała odpowedź wrusologczna w badanu HALT C w zależnośc od poprzednego leczena w populacj z brakem odpowedz. Pegasys 180 µg Rybawryna 1000/1200 mg Poprzedne leczene 48 tygodn Interferon 27 % (70/255) Interferon pegylowany 34 % (13/38) Interferon rybawryna 13 % (90/692) Pegylowany nterferon rybawryna 11 % (7/61) Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV W tabel 20 przedstawono odpowedź wrusologczną u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, leczonych produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną, w zależnośc od genotypu wrusa wartośc wrem przed leczenem. Tabela 20. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem genotypu początkowej wrem po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Badane 15961 Interferon alfa-2a 3 mln j.m. rybawryna 800 mg 48 tygodn Pegasys 180 μg placebo 48 tygodn Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 48 tygodn Wszyscy pacjenc 12 % (33/285)* 20 % (58/286)* 40 % (116/289)* Genotyp 1 Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 2/3 Nska wrema Wysoka wrema 7 % (12/171) 19 % (8/42) 3 % (4/129) 20 % (18/89) 27 % (8/30) 17 % (10/59) 14 % (24/175) 38 % (17/45) 5 % (7/130) 36 % (32/90) 38 % (9/24) 35 % (23/66) 29 % (51/176) 61 % (28/46) 18 % (23/130) 62 % (59/95) 61 % (17/28) 63 % (42/67) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml * Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg, vs. Interferon alfa-2a 3 mln j.m rybawryna 800 mg,: Iloraz szans (95 % CI) = 5,40 (3,42 do 8,54), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg, vs. Pegasys 180 mcg: Iloraz szans (95 % CI) = 2,89 (1,93 do 4,32), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * Interferon alfa-2a 3 mln j.m rybawryna 800 mg,vs. Pegasys 180 μg: Iloraz szans (95 % CI) = 0,53 (0,33 do 0,85), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0084 W późnejszym badanu (NV18209) u pacjentów ze współstnejącym zakażenem wrusem C o genotype 1 zakażenem HIV porównano leczene produktem Pegasys 180 µg na tydzeń z rybawryną w dawce 800 mg lub 1000 mg (<75 kg)/1200 mg ( 75 kg) na dobę przez 48 tygodn. Badane to ne zostało zaprojektowane do oceny skutecznośc. Dane dotyczące bezpeczeństwa w obu grupach leczonych rybawryną były zgodne z ogólne znanym proflem bezpeczeństwa produktu Pegasys w skojarzenu z rybawryną oraz ne wykazywały żadnych stotnych różnc, z wyjątkem newelkego zwększena ryzyka nedokrwstośc w ramenu leczonym dużym dawkam rybawryny. Pacjenc zakażen wrusem C z prawdłową aktywnoścą AlAT W badanu NR 16071 pacjenc zakażen wrusem C z prawdłową aktywnoścą AlAT przydzelen byl losowo do grup otrzymujących Pegasys 180 mkrogramów tygodnowo rybawrynę w dawce 800 mg/dobę leczonych przez 24 lub 48 tygodn z następowym 24 tygodnowym okresem obserwacj lub do grupy neotrzymującej żadnego leczena przez 72 tygodne. Trwała odpowedź wrusologczna (SVR) uzyskana w obu ramonach otrzymujących leczene była podobna do uzyskanej w badanu NV 15942. 219

Dzec młodzeż W fnansowanym przez badacza badanu CHIPS (Chronc Hepatts C Internatonal Paedatrc Study- Mędzynarodowym Pedatrycznym Badanu w Przewlekłym Zapalenu Wątroby typu C) 65 dzec młodzeży (6-18 lat) z przewlekłym zakażenem HCV było leczonych produktem Pegasys 100 μg/m 2 podawanym podskórne raz w tygodnu rybawryną w dawce 15 mg/kg/dobę przez 24 tygodne (genotyp 2 lub 3), lub 48 tygodn (wszystke pozostałe genotypy). Wstępne ogranczone dane dotyczące bezpeczeństwa wykazały brak oczywstych odstępstw od ogólne znanego proflu bezpeczeństwa u dorosłych z przewlekłym zakażenem HCV. Ważne, ż potencjalny wpływ na wzrost ne był zgłaszany. Wynk dotyczące skutecznośc były podobne do tych uzyskanych u dorosłych. W badanu NV17424 (PEDS-C) wcześnej neleczone dzec młodzeż w weku od 5 do 17 lat (55% w weku <12 lat) ze skompensowanym przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C z wykrywanym HCV RNA, leczono produktem Pegasys w dawce 180 µg x pc./1,73 m 2 raz na tydzeń przez 48 tygodn w skojarzenu z rybawryną lub bez, w dawce 15 mg/kg mc./dobę. Wszyscy pacjenc byl poddawan obserwacj przez 24 tygodne po zakończenu leczena.. Ogółem 55 pacjentów zostało poddanych początkowemu leczenu skojarzonemu produktem Pegasys rybawryną; w tej grupe 51% stanowły dzewczęta, 82% stanowły dzec rasy kaukaskej, a 82% pacjentów było zakażonych wrusem HCV o genotype 1. Wynk badana dotyczące skutecznośc dla tych pacjentów zestawono w Tabel 21. Tabela 21: Trwała odpowedź wrusologczna w badanu NV17424 Pegasys 180 µg pc.//1,73 m² + Rybawryna 15 mg/kg (N=55)* Wszystke genotypy wrusa HCV** Wrus HCV o genotype 1 Wrus HCV o genotype 2 3 29 (53%) 21/45 (47%) 8/10 (80%) *Wynk wskazują na newykrywalne HCV RNA określone jako stężene HCV RNA ponżej 50 j.m./ml w 24 tygodne po zakończenu leczena, oznaczone przy użycu testu AMPLICOR HCV v2. **Planowany okres leczena wynosł 48 tygodn, bez względu na genotyp. 5.2 Właścwośc farmakoknetyczne Wchłanane U zdrowych ochotnków, po podanu pojedynczej dawk 180 mkrogramów produktu Pegasys we wstrzyknęcu podskórnym pegnterferon alfa-2a był wykrywalny w surowcy krw po 3-6 godznach. W cągu 24 godzn stężene leku w surowcy osągało ok. 80 % wartośc maksymalnej. Absorpcja leku jest przedłużona w czase, a maksymalne stężene w surowcy krw osągane jest po 72-96 godznach od podana. Całkowta bodostępność produktu Pegasys wynos 84 %, podobne jak bodostępność nterferonu alfa-2a. Dystrybucja Po podanu dożylnym u ludz pegnterferon alfa-2a jest wykrywany główne we krw płyne pozakomórkowym, a objętość dystrybucj (V d ) w stane stacjonarnym wynos 6 do 14 ltrów. Z badań blansu masy, dystrybucj tkankowej oraz badań autoradolumnografcznych całego cała przeprowadzonych na szczurach wynka, że pegnterferon alfa-2a poza osąganem dużego stężena we krw, znajduje sę także w wątrobe, nerkach szpku kostnym. 220

Metabolzm Ne opsano w pełn metabolzmu produktu Pegasys, nemnej badana na szczurach wskazują, że głównym narządem elmnującym znakowany radoaktywne produkt są nerk. Wydalane U ludz klrens pegnterferonu alfa-2a jest około 100 razy wolnejszy w porównanu z klrensem endogennego nterferonu alfa-2a. Po podanu dożylnym, okres półtrwana pegnterferonu alfa-2a u zdrowych osobnków wynos około 60-80 godzn, podczas gdy standardowego nterferonu około 3-4 godzn. U pacjentów okres półtrwana po podanu podskórnym jest dłuższy wynos średno 160 godzn (84-353 godzny). Okres półtrwana może odzwercedlać ne tylko fazę elmnacj zwązku, ale także przedłużone wchłanane produktu Pegasys. Farmakoknetyka lnowa/nelnowa Po podanu raz w tygodnu, zarówno u osób zdrowych, jak u chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C, obserwowano proporcjonalny do dawk wzrost ekspozycj na Pegasys. W porównanu do dawk jednorazowej, stosowane u chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C produktu Pegasys jeden raz w tygodnu przez perwsze 6-8 tygodn prowadz do 2-3 krotnego zwększena stężena pegnterferonu alfa-2a w surowcy krw. W przypadku dalszego stosowana (ponad 8 tygodn, jedna dawka na tydzeń) ne obserwuje sę dalszej kumulacj. Stosunek stężena maksymalnego do mnmalnego po 48 tygodnach leczena wynos 1,5 do 2,0. Stężene pegnterferonu alfa-2a utrzymuje sę w surowcy krw przez cały tydzeń (168 godzn). Pacjenc z zaburzenem czynnośc nerek Zaburzene czynnośc nerek wąże sę z newelkm zmnejszenem wartośc całkowtego klrensu oraz wydłużenem okresu półtrwana produktu Pegasys. U 3 chorych z wartoścą klrensu kreatynny pomędzy 20 40 ml/mn, średna wartość całkowtego klrensu była mnejsza o 25 % w porównanu do chorych z prawdłową czynnoścą nerek. U chorych ze schyłkową newydolnoścą nerek leczonych hemodalzą, klrens leku jest zmnejszony o 25 do 45 %. W przypadku stosowana dawk 135 mkrogramów osągano podobną ekspozycję na lek, jak w przypadku podawana 180 mkrogramów u chorych z prawdłową czynnoścą nerek (patrz punkt 4.2). Płeć U zdrowych kobet mężczyzn farmakoknetyka produktu Pegasys po pojedynczym wstrzyknęcu podskórnym jest podobna. Dzec młodzeż W populacyjnym badanu farmakoknetycznym (numer NR16141), 14 dzec w weku od 2 do 8 lat z WZW typu C otrzymywało Pegasys w monoterap w dawce: 180 µg x pc./1,73 m 2. Profl farmakoknetyczny utworzony na podstawe badana wskazuje na lnearną zależność welkośc powerzchn cała potencjalnego klrensu produktu w badanej grupe wekowej. Im mnejsza powerzchna cała dzecka tym mnejszy jest klrens produktu tym samym wększa ekspozycja. Przewduje sę, że średna ekspozycja (AUC) podczas przerwy w dawkowanu będze od 25% do 70% wększa nż obserwowana u dorosłych otrzymujących stałą dawkę 180 mkrogramów. Osoby starsze W porównanu do młodych zdrowych ochotnków, u chorych powyżej 62. roku życa wchłanane produktu Pegasys po podanu podskórnym pojedynczej dawk 180 mkrogramów było neco opóźnone, ale nadal stałe (t max 115 godzn u osób w weku powyżej 62 lat vs. 82 godzny u młodszych). Wartość pola powerzchn pod krzywą stężena leku w surowcy krw (AUC) była neznaczne wększa u osób w podeszłym weku (1663 w porównanu do 1295 ng x godz/ml), ale maksymalne stężene w surowcy krw było podobne u osób powyżej 62. roku życa młodych (9,1 w porównanu do 10,3 ng/ml). Wynk analzy ekspozycj na lek, odpowedz farmakodynamcznej oraz tolerancj leku pozwalają na stwerdzene, że ne ma konecznośc stosowana mnejszych dawek produktu Pegasys u chorych w weku podeszłym (patrz punkt 4.2). 221

Zaburzene czynnośc wątroby Farmakoknetyka produktu Pegasys jest podobna u zdrowych ochotnków chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C. Podobną ekspozycję na lek oraz profl farmakoknetyczny obserwowano zarówno u pacjentów z marskoścą (grupa A według Chld-Pugh) jak bez marskośc. Mejsce podawana leku Mejsce wstrzykwana podskórnego produktu Pegasys pownno być ogranczone do okolcy brzucha ud, poneważ welkość wchłanana oblczona w oparcu o krzywą AUC wskazuje, że po wstrzyknęcu w okolcę brzucha ud wchłanane jest o około 20 30 % wększe. W porównanu do podana w okolcę brzucha ud, podane w okolcę ramena prowadzło do zmnejszonej ekspozycj na Pegasys. 5.3 Przedklnczne dane o bezpeczeństwe Wartość badań neklncznych dotyczących toksycznośc produktu Pegasys jest ogranczona ze względu na ndywdualną, gatunkową wrażlwość na nterferony. Przeprowadzone u małp cynomolgus badana toksycznośc ostrej przewlekłej wykazały, że wynk uzyskane dla pegnterferonu były podobne do wynków uzyskanych w badanach nterferonu alfa-2a. Ne przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu produktu Pegasys na procesy rozrodcze. Podobne jak mało to mejsce w przypadku nnych nterferonów alfa, u samc małp otrzymujących pegnterferon alfa-2a obserwowano przedłużene cyklu mesączkowego. Leczene nterferonem alfa- 2a powodowało statystyczne znamenną wększą częstość poroneń u małp rezus. Jakkolwek u noworodków małp urodzonych o czase ne obserwowano dzałań teratogennych, ne można wykluczyć ch wystąpena u ludz. Pegasys z rybawryną Stosując leczene produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u małp ne obserwowano żadnych nowych objawów, które ne występowałyby wcześnej w przypadku podawana każdego z leków osobno. Głównym objawem nepożądanym zwązanym z leczenem skojarzonym była łagodna lub umarkowana przemjająca nedokrwstość, a jej stopeń naslena był wększy, nż w przypadku podawana każdego z produktów osobno. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancj pomocnczych Chlorek sodu polsorbat 80 alkohol benzylowy (10 mg/ 1 ml) octan sodu kwas octowy woda do wstrzykwań 6.2 Nezgodnośc farmaceutyczne Ze względu na brak badań dotyczących nezgodnośc, produktu tego ne wolno meszać z nnym lekam. 6.3 Okres ważnośc 2 lata 222

6.4 Specjalne środk ostrożnośc podczas przechowywana Przechowywać w lodówce ( 2ºC 8ºC). Ne zamrażać. Wstrzykwacz należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem. 6.5 Rodzaj zawartość opakowana 0,5 ml roztworu do wstrzykwań w ampułkostrzykawce (szkło slkonowe typu 1) z głą (ze stal nerdzewnej), tłoczkem (z gumy butylowej lamnowanej fluorożywcą) kapturkem gły (z polzoprenu) we wstrzykwaczu. Produkt dostępny w opakowanach zawerających 1, 4 lub 12 wstrzykwaczy. Ne wszystke welkośc opakowań muszą znajdować sę w obroce. 6.6 Specjalne środk ostrożnośc dotyczące usuwana przygotowywana produktu lecznczego do stosowana Roztwór do wstrzykwań wyłączne do jednorazowego użyca. Przed użycem należy skontrolować wzualne, czy roztwór ne zawera cząstek lub ne ma zmenonej barwy. Wszelke newykorzystane resztk produktu lecznczego lub jego odpady należy usunąć zgodne z lokalnym przepsam. Dokładne nstrukcje dotyczące przygotowana podawana produktu Pegasys we wstrzykwaczu podano w ulotce dołączonej do opakowana. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/011 EU/1/02/221/012 EU/1/02/221/013 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydana perwszego pozwolena na dopuszczene do obrotu: 20 czerwca 2002 Data ostatnego przedłużena pozwolena: 20 czerwca 2007 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 8 wrześna 2015 223

Szczegółowe nformacje o tym produkce lecznczym są dostępne na strone nternetowej Europejskej Agencj Leków http://www.ema.europa.eu. 224

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys, 180 mkrogramów, roztwór do wstrzykwań we wstrzykwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy wstrzykwacz zawera 180 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a* w 0,5 ml roztworu. Moc roztworu śwadczy o lośc nterferonu alfa-2a w cząsteczce pegnterferonu alfa-2a nepoddanego pegylacj. *Substancja czynna, pegnterferon alfa-2a, jest kowalencyjne sprzężonym nterferonem alfa-2a, wytwarzanym z użycem technolog rekombnowanego DNA z Eschercha col, z bsmonometoksyglkolem poletylenowym. Sła dzałana produktu lecznczego ne pownna być porównywana do nnego pegylowanego lub nepegylowanego bałka należącego do tej samej klasy terapeutycznej. W celu uzyskana dodatkowych nformacj patrz punkt 5.1. Substancja pomocncza o znanym dzałanu: Alkohol benzylowy (10 mg/ 1 ml) Pełny wykaz substancj pomocnczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykwań (do wstrzykwań). Roztwór jest klarowny bezbarwny do jasnożółtego. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazana do stosowana Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B Produkt Pegasys jest wskazany w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu B (pwzw B) z obecnoścą antygenu otoczk wrusa zapalena wątroby typu B (ang-hbeag) bez, u dorosłych pacjentów ze skompensowaną chorobą wątroby, z oznakam replkacj wrusowej z podwyższoną aktywnoścą AlAT lub z potwerdzonym hstologczne zapalenem (lub) włóknenem wątroby (patrz punkty 4.4 5.1). Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Dorośl pacjenc Pegasys jest wskazany w połączenu z nnym produktam lecznczym w leczenu przewlekłego zapalena wątroby typu C (CHC) u pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 5.1). Dane dotyczące skutecznośc leczena dla różnych genotypów HCV, patrz punkt 4.2 5.1. 225

Dzec młodzeż w weku lat 5 powyżej: Produkt Pegasys w skojarzenu z rybawryną wskazany jest w leczenu dzec w weku 5 lat starszych oraz młodzeży, chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C, wcześnej neleczonych ze stwerdzonym HCV RNA. Podejmując decyzję o wdrożenu leczena skojarzonego u dzec należy wząć pod uwagę, że leczene to może powodować zahamowane wzrostu. Ne ma pewnośc, czy jest to proces odwracalny. Decyzję o rozpoczęcu leczena należy podejmować w każdym przypadku ndywdualne (patrz punkt 4.4). 4.2 Dawkowane sposób podawana Leczene pownno być rozpoczynane wyłączne przez lekarza mającego dośwadczene w leczenu chorych na wrusowe zapalene wątroby typu B lub C. W czase leczena skojarzonego należy zapoznać sę równeż z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla produktów lecznczych, używanych w połączenu z produktem Pegasys.. Monoterapa w leczenu zapalena wątroby typu C, pownna być brana pod uwagę wyłączne w przypadku przecwwskazań do zastosowana nnych produktów lecznczych. Dawkowane Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B dorośl pacjenc W przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu B z obecnoścą antygenu HBeAg jak bez zaleca sę stosowane produktu Pegasys w dawce 180 mkrogramów jeden raz w tygodnu przez 48 tygodn, w postac wstrzyknęca podskórnego w okolcę brzucha lub uda. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C leczene dorosłych pacjentów wcześnej neleczonych Zalecane jest stosowane produktu Pegasys w dawce 180 mkrogramów, podawanej jeden raz w tygodnu, w postac wstrzyknęca podskórnego w okolcę brzucha lub uda, w skojarzenu z doustne podaną rybawryną lub w monoterap. Dawk rybawryny zalecane w terap skojarzonej z produktem Pegasys przedstawono w Tabel 1. Rybawryna pownna być przyjmowana w trakce posłków. Czas leczena terapa dwulekowa produktem Pegasys rybawryną Czas leczena skojarzonego z rybawryną w przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu C zależy od genotypu wrusa. Pacjenc zakażen genotypem 1, którzy w 4. tygodnu mają wykrywalny HCV RNA, nezależne od wartośc wrem przed leczenem, pownn być leczen przez okres 48 tygodn. Leczene trwające 24 tygodne może być rozważone u pacjentów zakażonych - genotypem 1, z nskm manem wrusa przed leczenem ( 800 000 j.m./ml) - genotypem 4 u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV-RNA jest ujemny którzy mają ujemny wynk oznaczena HCV-RNA w 24. tygodnu. Jednakże, leczene trwające 24 tygodne może być zwązane z wększym ryzykem nawrotu choroby nż leczene trwające 48 tygodn (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów przed podjęcem decyzj o czase trwana leczena należy wząć pod uwagę tolerancję leczena skojarzonego oraz dodatkowe czynnk, take jak stopeń włóknena. U pacjentów zakażonych genotypem 1 wysokm manem wrusa przed leczenem (> 800 000 j.m./ml), u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV-RNA jest ujemny którzy mają ujemny wynk oznaczena HCV-RNA w 24. tygodnu, skrócene czasu leczena pownno być rozważone z wększą ostrożnoścą, poneważ dostępne ogranczone dane sugerują, że może to meć znaczący negatywny wpływ na uzyskane trwałej odpowedz wrusologcznej. 226

Pacjenc zakażen genotypem 2 lub 3, którzy mają wykrywalny HCV RNA w 4. tygodnu leczena, nezależne od wartośc wrem przed leczenem, pownn otrzymywać leczene przez 24 tygodne. Leczene trwające jedyne przez 16 tygodn może być rozważone u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z nskm manem wrusa ( 800 000 j.m./ml) przed leczenem, u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV RNA jest ujemny. Ogólne leczene trwające 16 tygodn może być zwązane z nższą szansą uzyskana odpowedz wrusologcznej wyższym ryzykem nawrotu choroby nż leczene trwające 24 tygodne (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów tolerancja leczena skojarzonego obecność dodatkowych klncznych lub prognostycznych czynnków takch jak stopeń włóknena pownny być brane pod uwagę przy rozważanu odstępstw od standardowej długośc leczena trwającej 24 tygodne. Skrócene czasu leczena u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z wysokm manem wrusa HCV RNA (> 800 000 j.m./ml) przed leczenem, którzy mają newykrywalne HCV RNA w 4. tygodnu leczena, pownno być rozważone z wększą ostrożnośca, gdyż może to meć znaczący negatywny wpływ na uzyskane trwałej odpowedz wrusologcznej (patrz Tabela 1). Dostępne są ogranczone dane dotyczące pacjentów zakażonych genotypem 5 lub 6, dlatego zalecane jest u tych pacjentów leczene skojarzone przez 48 tygodn dawką rybawryny wynoszącą 1 000/1 200 mg na dobę. Tabela 1. Zalecane dawkowane w terap skojarzonej u pacjentów zakażonych wrusem HCV Genotyp Dawka produktu Pegasys Dawka rybawryny Czas terap Genotyp 1 z nską wremą RVR* 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 tygodne lub 48 tygodn Genotyp 1 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 48 tygodn z wysoką wremą RVR* 75 kg = 1200 mg Genotyp 4 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 24 tygodne z RVR* Genotyp 1 lub 4 bez RVR* Genotyp 2 lub 3 bez RVR** Genotyp 2 lub 3 z nską wremą z RVR** Genotyp 2 lub 3 z wysoką wremą z RVR** 75 kg = 1200 mg 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg lub 48 tygodn 48 tygodn 75 kg = 1200 mg 180 mkrogramów 800 mg 24 tygodne 180 mkrogramów 800 mg (a) 16 tygodn (a) lub 24 tygodne 180 mkrogramów 800 mg 24 tygodne * RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. 24. tygodnu **RVR = szybka odpowedź wrusologczna (ujemny HCV RNA) w 4. tygodnu LVL= 800 000 j.m./ml; HVL= > 800 000 j.m./ml (a) Ne jest jasne czy wększa dawka rybawryny (np.1000/1200 mg/dobę dawkowana na masę cała) daje wyższe odsetk SVR, nż dawka 800 mg/dobę, wówczas gdy leczene zostaje skrócone do 16 tygodn. Ostateczny klnczny wpływ skrócena początkowego leczena do 16 tygodn zamast leczena trwającego 24 tygodne jest neznany, borąc pod uwagę potrzebę leczena pacjentów z brakem odpowedz na leczene z nawrotem choroby po leczenu. Zalecany czas leczena produktem Pegasys w monoterap wynos 48 tygodn. 227

Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C - dorośl pacjenc uprzedno leczen Zalecaną dawką produktu Pegasys w skojarzenu z rybawryną jest 180 mcg podawane jeden raz w tygodnu, w postac wstrzyknęca podskórnego. Dla pacjentów <75 kg 75 kg, dawk rybawryny pownny wynosć, nezależne od genotypu, odpowedno 1000 mg na dobę 1200 mg na dobę. Pacjenc, u których wykryto wrusa w 12. tygodnu pownn zakończyć leczene. Zalecany całkowty czas trwana terap to 48 tygodn. Jeśl rozważa sę leczene u pacjentów zarażonych genotypem 1 wrusa, neodpowadających na poprzedne leczene skojarzone pegnterferonem rybawryną, zalecany całkowty czas trwana terap to 72 tygodne (patrz punkt 5.1). Dorośl pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Zalecaną dawką produktu Pegasys stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną jest 180 mkrogramów 1 raz w tygodnu podskórne przez okres 48 tygodn. Dla pacjentów zarażonych wrusem HCV o genotype 1 oraz mase cała <75 kg 75 kg, dawk rybawryny pownny wynosć odpowedno 1000 mg na dobę 1200 mg na dobę. Pacjenc zarażen wrusem HCV o genotype nnym nż 1 pownn otrzymywać 800 mg rybawryny na dobę. Czas terap krótszy nż 48 tygodn ne jest wystarczająco zbadany. Czas trwana leczena gdy produkt Pegasys stosowany jest w połączenu z nnym produktam lecznczym Należy zapoznać sę równeż z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla produktów lecznczych, używanych w połączenu z produktem Pegasys. Przewdywane odpowedz na leczene jej braku terapa dwulekowa produktem Pegasys rybawryną - u pacjentów wcześnej neleczonych Wczesna odpowedź wrusologczna po 12. tygodnu leczena, defnowana jako spadek wrem o 2 log lub obnżene sę pozomu HCV RNA ponżej progu wykrywalnośc, okazała sę być wartoścą prognostyczną dla uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej (patrz Tabele 2 12). Tabela 2. Wartość prognostyczna odpowedz wrusologcznej w 12. tygodnu w przypadku stosowana zalecanego schematu dawkowana produktu Pegasys w leczenu skojarzonym Genotyp Wynk negatywny Wynk pozytywny Brak odpowedz po 12. tygodnu Brak trwałej odpowedz wrusologcznej Genotyp 1 (n=569) 102 97 Genotyp 2 3 (n=96) 3 3 Wartość prognostyczna 95 % (97/102) 100 % Odpowedź po 12. tygodnu Trwała odpowedź wrusologczna 467 271 (3/3) 93 81 Wartość prognostyczna 58 % (271/467) 87 % (81/93) W monoterap produktem Pegasys negatywna wartość prognostyczna trwałej odpowedz wrusologcznej wynos 98 %. Podobną negatywną wartość prognostyczną obserwowano u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV leczonych produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną (odpowedno 100 % (130/130) lub 98 % (83/85). Pozytywną wartość prognostyczną wynoszącą 45 % (50/110) 70 % (59/84) obserwowano dla genotypu 1 genotypu 2/3 u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV otrzymujących leczene skojarzone. Przewdywane odpowedz na leczene jej braku w terap dwulekowej produktem Pegasys rybawryną - u pacjentów uprzedno leczonych 228

U pacjentów z nepowodzenem wcześnejszej terap leczonych ponowne przez 48 lub 72 tygodne, supresja wrusa w 12. tygodnu (newykrywalny HCV RNA defnowany jako < 50 j.m./ml) okazała sę być czynnkem predykcyjnym trwałej odpowedz wrusologcznej. Prawdopodobeństwo neosągnęca trwałej odpowedz wrusologcznej w 48. lub 72. tygodnu leczena, jeśl supresj wrusa ne uzyskano w 12. tygodnu, wynosło odpowedno 96 % (363 z 380) 96 % (324 z 339). Prawdopodobeństwo osągnęca trwałej odpowedz wrusologcznej w 48. lub 72. tygodnu leczena, jeśl supresję wrusa uzyskano w 12. tygodnu, wynosło odpowedno 35 % (20 z 57) 57 % (57 z 100). Modyfkacja dawk w przypadku dzałań nepożądanych u dorosłych pacjentów Zasady ogólne Jeżel nezbędne jest zredukowane dawk leku spowodowane przez średno naslone lub cężke dzałana nepożądane (klnczne (lub) stwerdzane w badanach dodatkowych), zazwyczaj wystarczające jest jej początkowe zmnejszene do 135 mkrogramów u dorosłych pacjentów. W nektórych przypadkach może być koneczna dalsza redukcja do 90 lub 45 mkrogramów. Ponowne zwększane dawk lub powrót do dawk początkowej można rozważyć po zmnejszenu sę stopna naslena dzałań nepożądanych (patrz punkty 4.4 oraz 4.8). Układ krwotwórczy (patrz także Tabela 3) U dorosłych pacjentów redukcja dawk leku jest zalecana w przypadku zmnejszena sę lczby neutroflów do wartośc < 750/mm 3. U chorych z bezwzględną lczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) < 500/mm 3 należy przerwać leczene produktem Pegasys do czasu, gdy wartość ANC osągne > 1000/mm 3. Leczene można wówczas wznowć w początkowej dawce 90 mkrogramów montorować lczbę neutroflów. W Tabel 7 przedstawono wskazówk dotyczące redukcj dawek w oparcu o wartośc ANC u dzec młodzeży. Redukcja dawk do 90 mkrogramów zalecana jest także w przypadku zmnejszena lczby płytek krw do < 50 000/mm 3. W przypadku zmnejszena tej lczby do wartośc < 25 000/mm 3 zalecane jest przerwane leczena. W raze wystąpena nedokrwstośc w trakce terap u dorosłych pacjentów należy natychmast postępować według ponższych zasad. Dawkę rybawryny należy zredukować do 600 mlgramów/dobę (200 mlgramów rano 400 mlgramów weczorem), jeśl dojdze do wystąpena jednego z następujących objawów nepożądanych: (1) u chorego bez stotnych chorób układu sercowo naczynowego nastąp zmnejszene stężena hemoglobny do wartośc < 10 g/dl ale 8,5 g/dl lub (2) u chorego ze stablną chorobą układu sercowo naczynowego dojdze do zmnejszena stężena hemoglobny o 2 g/dl w trakce 4 kolejnych tygodn w dowolnym okrese leczena. Ne zaleca sę powrotu do dawk początkowej rybawryny. Leczene rybawryną pownno zostać całkowce przerwane, jeśl dojdze do wystąpena jednego z następujących objawów nepożądanych: (1) u chorego bez stotnych chorób układu sercowo naczynowego nastąp zmnejszene stężena hemoglobny do wartośc < 8,5 g/dl; (2) u chorego ze stablną chorobą układu sercowo naczynowego utrzymuje sę stężene hemoglobny < 12 g/dl pommo 4 tygodn leczena dawką zredukowaną. Jeżel neprawdłowość ustąp, można wznowć leczene rybawryną w dawce 600 mlgramów na dobę; dalsze zwększane dawk do 800 mlgramów na dobę zależy od ndywdualnej decyzj lekarza prowadzącego. Powrót do dawk początkowej ne jest zalecany. 229

Tabela 3. Dawkowane w przypadku wystąpena dzałań nepożądanych (dalsze wskazówk patrz tekst powyżej). Redukcja dawk rybawryny do 600 mg Odstawene rybawryny Odstawene produktu Pegasys Bezwzględna lczba neutroflów (ANC) Redukcja dawk produktu Pegasys do 135 lub 90 lub 45 mkrogramów Lczba płytek krw < 50 000/mm 3 Stężene Hb - bez choroby układu sercowonaczynowego < 10 g/dl 8,5 g/dl < 8,5 g/dl < 750/mm 3 < 500/mm 3 Przerwane leczena skojarzonego > 25 000/mm 3 < 25 000/mm 3 Stężene Hb - stablna choroba układu sercowo naczynowego spadek o 2 g/dl w trakce kolejnych 4 tygodn w dowolnym okrese leczena < 12 g/dl pommo leczena przez 4 tygodne zredukowaną dawką W przypadku netolerancj rybawryny, leczene produktem Pegasys należy kontynuować w monoterap. Czynność wątroby U pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C często występują wahana neprawdłowych wartośc wynków badań czynnośc wątroby. Podczas stosowana produktu Pegasys obserwowano zwększene aktywnośc AlAT powyżej wartośc początkowych, także u chorych, u których uzyskwano odpowedź wrusologczną. W badanach klncznych nad przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C z udzałem dorosłych pacjentów u 8 spośród 451 pacjentów leczonych terapą skojarzoną, obserwowano zolowane zwększene aktywnośc AlAT ( 10 x górna granca wartośc prawdłowych lub 2 x wartość początkowa dla chorych z wartoścą początkową AlAT 10 x górna granca wartośc prawdłowych), które ustąpło bez redukcj dawek stosowanych leków. Jeżel jednak obserwowane jest stopnowe zwększene lub utrzymujące sę w czase zwększene aktywnośc AlAT, dawkę należy początkowo zredukować do 135 mkrogramów. Jeśl pommo redukcj dawk nadal postępuje zwększene aktywnośc AlAT lub jeżel oprócz zwększena aktywnośc AlAT występuje także zwększene stężena blrubny lub objawy newyrównanej newydolnośc wątroby, leczene należy przerwać (patrz punkt 4.4). W Tabel 7 przedstawono wskazówk dotyczące redukcj dawek w oparcu o aktywnośc AlAT u dzec młodzeży. U pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B nerzadko stwerdza sę przejścowe zwększena aktywnośc AlAT, czasem do pozomu dzesęcokrotne przewyższającego górną grancę normy, co może być odzwercedlenem klrensu mmunologcznego. Leczena ne należy na ogół rozpoczynać, jeżel aktywność AlAT przekracza 10 razy górną grancę normy. Należy rozważyć kontynuowane terap z częstszą kontrolą czynnośc wątroby w momentach wzrostu aktywnośc AlAT. W raze obnżena dawk produktu Pegasys lub przerwana stosowana tego leku leczene można podjąć na nowo po powroce prawdłowych wartośc omawanego parametru (patrz punkt 4.4). 230

Szczególne grupy chorych Osoby starszestosowane produktu Pegasys u chorych w podeszłym weku ne wymaga modyfkacj w stosunku do ogólne zalecanego dawkowana 180 mkrogramów jeden raz na tydzeń (patrz punkt 5.2). Zaburzena czynnośc nerek U chorych ze schyłkową newydolnoścą nerek leczene zaczynać należy od dawk 135 mkrogramów (patrz punkt 5.2). Nezależne od dawk początkowej oraz stopna zaawansowana newydolnośc nerek, należy ścśle montorować stan pacjentów, a w przypadku wystąpena dzałań nepożądanych, odpowedno zredukować dawkę. Zaburzena czynnośc wątroby Wykazano bezpeczeństwo skuteczność produktu Pegasys w przypadku stosowana u chorych z wyrównaną marskoścą wątroby (grupa A wg klasyfkacj Chld-Pugh). Ne ocenano bezpeczeństwa skutecznośc produktu Pegasys u chorych z newyrównaną marskoścą wątroby (grupa B lub C w klasyfkacj Chld-Pugh lub chorzy z krwawenam z żylaków przełyku) (patrz punkt 4.3). Klasyfkacja Chld-Pugh dzel chorych na grupy A, B, C (z łagodnym, umarkowanym lub cężkm stopnem naslena objawów), co odpowada wartoścom skal punktowej odpowedno: 5 6, 7 9 10-15. Ocena zmodyfkowana Ocenany parametr Stopeń zaawansowana Wartość punktowa Encefalopata Wodobrzusze Blrubna w surowcy krw (mg/dl) w jednostkach SI = mol/l) Stężene albumny w surowcy krw (g/dl) Brak Stopeń 1-2 Stopeń 3-4* Brak Newelke Średno naslone <2 2,0-3 >3 <34 34-51 >51 >3,5 3,5-2,8 <2,8 INR <1,7 1,7-2,3 >2,3 * stopnowane według Trey, Burns and Saunders (1966) Dzec młodzeż Pegasys jest przecwwskazany do stosowana u noworodków małych dzec w weku do 3 lat ze względu na zawartość alkoholu benzylowego jako substancj pomocnczej (patrz punkty 4.3 4.4). Dawk produktu Pegasys rybawryny zalecane u dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C, mających powerzchnę cała (pc) wększą nż 0,7 m 2, przedstawono w Tabelach 4 5. U dzec młodzeży należy stosować produkt Pegasys w ampułkostrzykawkach. Pegasys we wstrzykwaczu ne pozwala na odpowedną modyfkację 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 231

dawkowana u tych pacjentów. U pacjentów, u których leczene będze rozpoczynane przed ukończenem 18. roku życa, należy utrzymać dawk pedatryczne do końca terap. Pegasys ne pownen być stosowany u dzec o powerzchn cała (pc) mnejszej nż 0,71 m 2, gdyż ne ma dostępnych danych dla tej subpopulacj. Do oblczena powerzchn cała (pc) należy użyć wzoru Mostellera: Czas trwana leczena Czas trwana leczena produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u dzec młodzeży z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C zależy od genotypu wrusa. Pacjenc zakażen genotypem 2 lub 3 pownn przyjmować produkt przez 24 tygodne, natomast pacjenc zakażen nnym genotypam pownny być leczen przez 48 tygodn. Pacjenc, u których po 24 tygodnach leczena HCV RNA jest wcąż wykrywalny pownn je przerwać, poneważ osągnęce u nch trwałej odpowedz wrusologcznej w wynku dalszego leczena jest mało prawdopodobne. Tabela 4: Zalecena dotyczące dawkowana produktu Pegasys u dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat Zakres powerzchn cała (m 2 ) Dawka tygodnowa (mkrogramy) 0,71-0,74 65 0,75-1,08 90 1,09-1,51 135 >1,51 180 U dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat, chorujących na wrusowe zapalene wątroby typu C, zalecana dawka rybawryny szacowana jest w oparcu o masę cała, z dawką celowaną na pozome15 mg na klogram masy cała na dzeń, podawaną w dwóch porcjach. Dla dzec młodzeży o mase cała na pozome 23 kg lub powyżej, schemat dawkowana tabletek z 200 mg rybawryny przedstawony jest w Tabel 5. Pacjenc ch opekunowe ne mogą łamać 200 mg tabletek. Tabela 5: Zalecena dotyczące dawkowana rybawryny u dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat Masa cała w kg (funtach) Dawka dobowa rybawryny Lczba tabletek rybawryny (Ok. 15 mg /kg mc./ dobę) 23 33 (51-73) 400 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 1 tabletka 200 mg weczorem 34 46 (75-101) 600 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem 47 59 (103-131) 800 mg na dobę 2 tabletk 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem 60 74 (132-163) 1 000 mg na dobę 2 tabletk 200 mg rano 3 tabletk 200 mg weczorem 75 (>165) 1 200 mg na dobę 3 tabletk 200 mg rano 3 tabletk 200 mg weczorem Modyfkacja dawk w przypadku dzałań nepożądanych u dzec młodzeży W przypadku dzec młodzeży, w zależnośc od rodzaju objawów toksycznośc (patrz Tabela 6), można dokonać modyfkacj dawkowana o maksymalne trzy pozomy, zanm zostane rozważone przerwane podawana lub ostateczne odstawene produktu. 232

Tabela 6: Zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana produktu Pegasys u dzec młodzeży Dawka początkowa (mkrogramy) Redukcja o jeden pozom Redukcja o dwa pozomy Redukcja o trzy pozomy (mkrogramy) (mkrogramy) (mkrogramy) 65 45 30 20 90 65 45 20 135 90 65 30 180 135 90 45 W przypadku wystąpena objawów toksycznośc, które mogą sę wązać z podawanem produktu Pegasys (lub) rybawryny, można zmnejszyć dawkę jednego lub obu tych produktów lecznczych. Dodatkowo można odstawć rybawrynę lub leczene skojarzone produktem Pegasys z rybawryną. Należy zauważyć, że rybawryny ne należy ngdy stosować w monoterap. W Tabel 7 przedstawono zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana z powodu wystąpena objawów toksycznośc o stwerdzonym zwązku z podawanem produktu Pegasys, typowych dla dzec młodzeży. O le ne zaznaczono naczej, w przypadku wszelkch nnych objawów toksycznośc należy postępować zgodne z zalecenam odnoszącym sę do dorosłych pacjentów. Tabela 7: Zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana produktu Pegasys z powodu wystąpena objawów toksycznośc u dzec młodzeży Objaw toksycznośc Modyfkacja dawk produktu Pegasys Neutropena 750-999 krwnek/mm 3 : tygodne 1-2 natychmastowa korekta dawkowana o 1 pozom; tygodne 3-48: bez modyfkacj. 500-749 krwnek/mm 3 : tygodne 1-2 przerwać podawane produktu do uzyskana wynku >750 krwnek/mm 3, następne podjąć ponowne leczene z korektą dawkowana o 1 pozom, ocenać co tydzeń przez 3 kolejne tygodne w celu sprawdzena, czy bezwzględna lczba neutrofl wynos >750 krwnek/mm 3 ; tygodne 3-48 natychmastowa korekta dawkowana o 1 pozom. 250-499 krwnek/mm 3 : tygodne 1-2 przerwać podawane produktu do uzyskana wynku >750 krwnek/mm 3, następne podjąć ponowne leczene z korektą dawkowana o 2 pozomy; tygodne 3-48 przerwać podawane produktu do uzyskana wynku >750 krwnek/mm 3, następne podjąć ponowne leczene z korektą dawkowana o 1 pozom. W przypadku < 250 krwnek/mm 3 (lub neutropen z gorączką) należy przerwać leczene. Zwększene aktywnośc amnotransferazy alannowej (AlAT) W przypadku długotrwałego lub narastającego zwększena do 5 <10 x GGN (górna granca normy), zmnejszyć dawkę o 1 pozom kontrolować raz na tydzeń aktywność AlAT, aby sę upewnć, że jest stablna lub ulega zmnejszenu. W przypadku długotrwałego utrzymywana sę aktywnośc AlAT 10 x GGN, należy przerwać leczene. U dzec młodzeży w przypadku wystąpena objawów toksycznośc zwązanych z leczenem rybawryną, takch jak nedokrwstość w trakce leczena, należy zmnejszyć pełną dawkę produktu. W Tabel 8 przedstawono pozomy redukcj dawek. 233

Tabela 8: Zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana rybawryny u dzec młodzeży Pełna dawka (Ok. 15 mg /kg mc./dobę) Jednostopnowa modyfkacja dawk (Ok. 7,5 mg /kg mc./dobę) Lczba tabletek rybawryny 400 mg na dobę 200 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 600 mg na dobę 400 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 1 tabletka 200 mg weczorem 800 mg na dobę 400 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 1 tabletka 200 mg weczorem 1000 mg na dobę 600 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem 1200 mg na dobę 600 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem Dośwadczene ze stosowanem produktu Pegasys w leczenu dzec młodzeży w weku od 3 do 5 lat z zakażenem HCV lub dzec młodzeży, u których wcześnejsze leczene było neodpowedne, jest bardzo ogranczone. Brak danych dotyczących dzec młodzeży ze współstnejącym zakażenem HCV/HIV lub z zaburzenam czynnośc nerek. Sposób przyjmowana Produkt Pegasys podawany jest podskórne w okolcę brzucha lub w udo. Podawane produktu Pegasys w ramę powoduje obnżene skutecznośc dawk (patrz punkt 5.2). Produkt Pegasys zaprojektowany został do podawana przez pacjenta lub przez opekuna. Każdy wstrzykwacz przeznaczony jest dla jednego pacjenta do jednorazowego użytku. Zaleca sę odbyce szkolena z podawana produktu przez osoby bez kwalfkacj medycznych. Pacjent pownen stosować sę do zaleceń zawartych w Istrukcj użytkowana, dołączonej do opakowana. 4.3 Przecwwskazana Nadwrażlwość na substancję czynną, nterferony alfa lub na którąkolwek substancję pomocnczą produktu wymenoną w punkce 6.1. Zapalene wątroby o etolog autommunologcznej. Cężke zaburzena czynnośc wątroby lub newyrównana marskość wątroby. Wywad obcążony cężką chorobą serca, w tym nestablną lub nedostateczne kontrolowaną chorobą serca w okrese ostatnch 6 mesęcy (patrz punkt 4.4). Współstnejące zakażene HIV-HCV marskość wątroby lub zmany 6 w skal Chld-Pugh, chyba, że zwększene stężena blrubny pośrednej zostało wywołane wyłączne przez take produkty leczncze jak atazanawr ndynawr. Leczene skojarzone z telbwudyną (patrz punkt 4.5) Noworodk dzec ponżej 3 lat, ze względu na obecność w produkce alkoholu benzylowego (patrz punkt 4.4) U dzec młodzeży występowane lub stwerdzone w wywadze cężke zaburzena psychczne, szczególne cężka depresja, myśl samobójcze lub próby samobójcze 234

4.4 Specjalne ostrzeżena środk ostrożnośc dotyczące stosowana Zaburzena psychczne oraz ośrodkowego układu nerwowego (OUN): U nektórych pacjentów podczas leczena produktem Pegasys, jak równeż, nawet po jego zakończenu (w wększośc, w cągu perwszych sześcu mesęcy obserwacj po zakończenu leczena), opsywano występowane cężkch objawów ze strony OUN, w szczególnośc depresj, jak równeż myśl prób samobójczych. Ponadto, podczas leczena nterferonam alfa, obserwowano nne objawy ze strony OUN, w tym zachowana agresywne (czasem skerowane wobec nnych osób take jak wyobrażena o popełnenu morderstwa), zaburzena dwubegunowe, stan manakalny, splątane oraz zmany stanu psychcznego. Wszyscy pacjenc pownn być poddawan ścsłej obserwacj w kerunku występowana objawów przedmotowych podmotowych śwadczących o zaburzenach psychcznych. W przypadku stwerdzena objawów zaburzeń psychcznych lekarz prowadzący pownen rozważyć potencjalny stopeń cężkośc tych dzałań nepożądanych leku ocenć wskazana do zastosowana odpowednch środków lecznczych. Jeśl objawy psychczne utrzymują sę lub ulegają naslenu, lub też wystąpą myśl samobójcze, zaleca sę przerwane podawana produktu Pegasys, obserwację pacjenta zapewnene mu odpowednej pomocy psychatrycznej. Pacjenc chorujący obecne lub w przeszłośc na poważne choroby psychczne: Jeśl leczene produktem Pegasys u pacjenta chorującego obecne lub w przeszłośc na poważną chorobę psychczną jest w opn lekarza nezbędne, można je rozpocząć jedyne pod warunkem zapewnena pacjentow odpowednej, zndywdualzowanej dagnostyk terap zaburzeń psychcznych. Stosowane produktu Pegasys u dzec młodzeży z występującym aktualne lub w wywadze cężkm stanam psychcznym jest przecwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenc używający/nadużywający substancj: Pacjenc zakażen wrusem HCV, u których współwystępują zaburzena zwązane z używanem substancj (alkohol, marhuana, etc) narażen są podczas leczena nterferonem alfa na zwększone ryzyko wystąpena zaburzeń psychcznych lub zaostrzena już stnejących zaburzeń psychcznych. Jeśl leczene nterferonem alfa zostało uznane za koneczne u tych pacjentów, przed rozpoczęcem leczena, współstnejące choroby psychczne potencjalne nadużywane nnych substancj, należy staranne ocenć odpowedno zabezpeczyć. Jeśl to koneczne, należy rozważyć welodyscyplnarną opekę nad pacjentem włączne z opeką psychatryczną lub opeką specjalsty ds. uzależneń w celu oceny, leczena obserwacj pacjenta. Pacjenc pownn być staranne montorowan w trakce leczena, a nawet po zakończenu leczena. Wczesna nterwencja jest zalecana w przypadku ponownego pojawena sę lub rozwoju zaburzeń psychcznych oraz używana powyższych substancj. Wzrost rozwój (dzec młodzeż): w trakce leczena produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną, trwającego maksymalne 48 tygodn, u pacjentów w weku od 5 do 17 lat często obserwowano utratę masy cała zahamowane wzrostu (patrz punkty 4.8 5.1). Należy dokładne rozważyć spodzewane korzyśc z leczena w śwetle wynków dotyczących bezpeczeństwa zaobserwowanych w badanach klncznych u dzec młodzeży ndywdualne w każdym przypadku (patrz punkty 4.8 5.1). - Ważne jest, aby wząć pod uwagę, że leczene skojarzone ndukowało zahamowane wzrostu w okrese terap, a odwracalność tego zaburzena ne jest pewna. - Zagrożene to należy rozważyć w śwetle cech choroby występującej u dzecka, takch jak objawy progresj choroby (szczególne włóknene), choroby współstnejące, które mogą meć nekorzystny wpływ na postęp choroby (take jak równoczesne zakażene wrusem HIV), a także czynnk prognostyczne odpowedz (genotyp HCV mano wrusa). Jeśl jest to możlwe, leczene dzecka należy rozpocząć po wystąpenu pokwtanowego skoku wysokośc cała, aby zmnejszyć ryzyko zahamowana wzrostu. Brak danych dotyczących długotermnowego wpływu na dojrzewane płcowe. W celu poprawy montorowana stosowana bologcznych produktów lecznczych należy w dokumentacj pacjenta wyraźne odnotować nazwę handlową podawanego produktu lecznczego. 235

Badana laboratoryjne przed rozpoczęcem leczena oraz w czase jego prowadzena U wszystkch chorych przed rozpoczęcem leczena produktem Pegasys zalecane jest wykonane standardowego zestawu badań hematologcznych bochemcznych. Ponższe wartośc mogą być uważane za początkowe dla rozpoczęca leczena: - lczba płytek krw 90000/mm 3 ; - bezwzględna lczba neutroflów 1500/mm 3 ; - prawdłowo kontrolowana czynność tarczycy (TSH T4). Badana hematologczne należy powtarzać po 2 4 tygodnach, a badana bochemczne w 4. tygodnu leczena. Dodatkowe badana należy wykonywać okresowo w trakce całej terap (w tym pomary glkem). W badanach klncznych stwerdzono, że stosowane produktu Pegasys wązało sę ze zmnejszenem zarówno całkowtej lczby leukocytów jak bezwzględnej lczby neutroflów (ANC) we krw obwodowej, zazwyczaj w cągu perwszych 2 tygodn leczena (patrz punkt 4.8). Rzadko obserwowano dalsze zmnejszene wymenonych parametrów po 8 tygodnach leczena. Zmnejszene wartośc ANC było odwracalne po redukcj dawk leku lub jego odstawenu (patrz punkt 4.2), wększość pacjentów osągała wartośc meszczące sę w grancach normy w cągu 8 tygodn, a wszyscy pacjenc po około 16 tygodnach osągal wartośc sprzed leczena. W trakce leczena produktem Pegasys obserwowano zmnejszene lczby płytek krw; wartośc te w okrese obserwacj po leczenu, powracały do wartośc sprzed rozpoczęca terap (patrz punkt 4.8). W nektórych przypadkach może okazać sę koneczna modyfkacja dawk leku (patrz punkt 4.2). Nedokrwstość (stężene hemoglobny < 10 g/dl) obserwowano z częstoścą do 15% wśród pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C w badanach klncznych dotyczących leczena skojarzonego produktem Pegasys rybawryną. Częstość zależała od czasu trwana terap dawk rybawryny (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpena nedokrwstośc jest wększe w populacj kobet. W raze podawana produktu Pegasys w skojarzenu z nnym lekam mogącym hamować czynność szpku, zachować należy szczególną ostrożność. Jak podano w lteraturze, pancytopena hamowane czynnośc szpku występują w cągu 3 do 7 tygodn po podanu pegnterferonu rybawryny jednocześne z azatopryną. Ta melotoksyczność była odwracalna w cągu 4 do 6 tygodn po zaprzestanu leczena przecwwrusowego HCV z jednocześne stosowaną azatopryną ne powracała po ponownym rozpoczęcu monoterap którymkolwek z tych leków (patrz punkt 4.5). Użyce produktu Pegasys w skojarzenu z rybawryną w przewlekłym zapalenu wątroby typu C u pacjentów z nepowodzenem po wcześnejszej terap ne było wystarczjaco zbadane u pacjentów, którzy przerwal poprzedną terapę z powodu dzałań nepożądanych ze strony układu krwotwórczego. Lekarz rozważający decyzję o podjecu leczena u tych pacjentów pownen rozważyć ryzyko korzyśc płynące z ponownego leczena. 236

Układ wewnątrzwydzelnczy W trakce podawana nterferonów alfa, w tym produktu Pegasys, obserwowano zaburzena czynnośc tarczycy lub naslene uprzedno stnejących zaburzeń ze strony tego narządu. Przed rozpoczęcem leczena należy ocenć stężene TSH T4. Leczene produktem Pegasys można rozpocząć lub kontynuować wówczas, gdy możlwe jest utrzymane stężena TSH w zakrese wartośc prawdłowych stosując odpowedne leczene farmakologczne. W trakce leczena należy oznaczać stężene TSH, w przypadku wystąpena objawów mogących sugerować zaburzena czynnośc tarczycy (patrz punkt 4.8). Podczas leczena produktem Pegasys obserwowano przypadk hpoglkem, hperglkem cukrzycy (patrz punkt 4.8). Pacjenc z powyższym stanam chorobowym, które ne są odpowedno kontrolowane przez lek, ne pownn rozpoczynać monoterap produktem Pegasys lub skojarzonej terap produktem Pegasys z rybawryną. Pacjenc, u których te stany rozwną sę podczas leczena ne mogą być kontrolowane lekam, pownn odstawć produkt Pegasys lub przerwać leczene skojarzone produktem Pegasys z rybawryną. Układ sercowo naczynowy W trakce leczena nterferonem alfa, w tym produktem Pegasys, mogą wystąpć: nadcśnene tętncze, arytme pochodzena nadkomorowego, zastonowa newydolność serca, ból w klatce persowej zawał serca. Zaleca sę, aby przed rozpoczęcem leczena u chorych z rozpoznaną wcześnej chorobą serca wykonać badane elektrokardografczne. Należy czasowo lub całkowce zaprzestać leczena w przypadku pogorszena sę czynnośc układu krążena. Wskazanem do zmnejszena dawk rybawryny lub zaprzestana jej podawana chorym ze współstnejącym chorobam układu sercowonaczynowego, może być także wystąpene nedokrwstośc (patrz punkt 4.2). Czynność wątroby Leczene przerwać należy u chorych, u których w trakce terap dojdze do dekompensacj czynnośc wątroby. W trakce leczena produktem Pegasys obserwuje sę zwększene aktywnośc AlAT powyżej wartośc początkowej, równeż u chorych z odpowedzą wrusologczną. Leczene należy przerwać, jeżel zwększene aktywnośc AlAT ma charakter postępujący klnczne stotny pommo redukcj dawk lub jeśl towarzyszy mu zwększene stężena blrubny bezpośrednej (patrz punkt 4.2 4.8). W przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu B, w odróżnenu od przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C, nerzadko dochodz do zaostrzena przebegu choroby w trakce leczena, charakteryzującego sę przejścowym potencjalne stotnym wzrostem aktywnośc AlAT w surowcy. W badanach klncznych nad stosowanem produktu Pegasys u osób zakażonych wrusem HBV znacznym zwększenom aktywnośc transamnaz towarzyszyły łagodne zmany nnych wskaźnków czynnośc wątroby ale bez oznak dekompensacj tej czynnośc. W około połowe przypadków podwyższena aktywnośc transamnaz do pozomu dzesęcokrotne przewyższającego górną grancę normy zredukowano dawkę produktu Pegasys lub odstawono lek do chwl normalzacj omawanego parametru, podczas gdy u pozostałych pacjentów leczene kontynuowano bez zman. We wszystkch przypadkach zalecano częstsze kontrole czynnośc wątroby. Nadwrażlwość na lek W trakce leczena nterferonem alfa rzadko obserwowano poważne, ostre reakcje nadwrażlwośc (jak np. pokrzywka, obrzęk naczynoruchowy, skurcz oskrzel, anaflaksja). W przypadku wystąpena takch reakcj leczene należy przerwać natychmast wdrożyć odpowedne postępowane. Przerwana terap ne wymagają przemjające wysypk skórne. Choroby autommunologczne U chorych otrzymujących produkty nterferonu alfa obserwowano powstawane antyprzecwcał zaburzeń autommunologcznych. Chorzy z predyspozycją do rozwoju zaburzeń autommunologcznych mogą należeć do grupy podwyższonego ryzyka. Chorzy z objawam charakterystycznym dla zaburzeń autommunologcznych pownn zostać poddan dokładnej ocene; w tej grupe chorych rozważyć należy powtórne korzyśc ryzyko kontynuacj terap nterferonem (patrz równeż Układ wewnątrzwydzelnczy 4.4. 4.8). U pacjentów z przewlekłym zapalenem wątroby typu C leczonych nterferonem były zgłaszane przypadk zespołu Vogt-Koyanag-Harada (VKH). Ten zespół jest zarnnakową chorobą o podłożu 237

zapalnym dotyczącą oczu, narządu słuchu, opon skóry. W przypadku podejrzena zespółu VKH należy przerwać leczene przecwwrusowe rozważyć terapę kortykosterodam (patrz punkt 4.8). Gorączka/nfekcje Chocaż gorączka może być zwązana z zespołem objawów grypopodobnych często zgłaszanym w przebegu leczena nterferonem, należy wykluczyć nne przyczyny utrzymywana sę gorączk, w szczególnośc cężke nfekcje (bakteryjne, wrusowe, grzybcze), zwłaszcza u chorych z neutropeną. Podczas leczena alfa-nterferonam, w tym produktem Pegasys, donoszono o cężkch nfekcjach (bakteryjnych, wrusowych, grzybczych) posoczncy. W takm przypadku należy natychmast wdrożyć odpowedne leczene zakażena rozważyć zakończene terap. Zmany w narządze wzroku Podczas leczena produktem Pegasys donoszono w rzadkch przypadkach o retnopat, w tym o krwotokach do satkówk, kłębków waty, obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, neuropat nerwu wzrokowego oraz nedrożnośc tętncy lub żyły satkówk, które mogą doprowadzć do utraty wzroku. Przed rozpoczęcem leczena wszyscy chorzy pownn meć wykonane badane okulstyczne. Każdy chory zgłaszający osłabene lub utratę wzroku mus meć przeprowadzone właścwe pełne badane okulstyczne. W trakce terap produktem Pegasys chorzy chorzy dorośl oraz dzec młodzeż ze stwerdzonym wcześnej zaburzenam wzroku (np. chorzy z retnopatą cukrzycową lub nadcśnenową), pownn meć wykonywane okresowo badane okulstyczne. Leczene produktem Pegasys pownno zostać przerwane w przypadkach naslena sę lub wystąpena nowych zaburzeń wzroku. Zmany w płucach Podczas leczena produktem Pegasys obserwowano objawy płucne, take jak duszność, nacek w tkance płucnej, zapalene płuc śródmąższowe zapalene pęcherzyków płucnych. Leczene należy przerwać w przypadku utrzymujących sę naceków w tkance płucnej, naceków o nejasnym pochodzenu lub zaburzonej czynnośc płuc. Zmany skórne Leczene nterferonam alfa może wązać sę z zaostrzenem przebegu lub ujawnenem sę łuszczycy lub sarkodozy. U chorych z łuszczycą Pegasys stosować należy ostrożne; w przypadku wystąpena lub naslena sę objawów łuszczycy rozważyć należy przerwane terap. Przeszczep narządów Ne określono bezpeczeństwa skutecznośc stosowana produktu Pegasys z rybawryną u pacjentów z przeszczeponą wątrobą nnym narządam. Podczas leczena produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną zgłaszano odrzucena przeszczepów wątroby nerek. Współstnene zakażena HCV HIV Należy zapoznać sę z odpowednm Charakterystykam Produktu Lecznczego leków przecwretrowrusowych, które są stosowane jednocześne z nterferonem /lub rybawryną, w szczególnośc z dzałanam nepożądanym objawam toksycznośc dla każdego produktu ewentualną możlwoścą naslena toksycznośc ze strony produktu Pegasys stosowanego w monoterap lub skojarzenu z rybawryną. W badanu NR 15961, u pacjentów stosujących jednocześne stawudynę nterferon z lub bez rybawryny, częstość występowana zapalena trzustk /lub kwascy mleczanowej wynosła 3 % (12/398). U chorych ze współstnejącym zakażenem HIV, u których stosuje sę ntensywne leczene antyretrowrusowe (HAART - Hghly Actve Ant-Retrovral Therapy), może wystąpć zwększone ryzyko rozwoju kwascy mleczanowej. Dlatego też w tej grupe chorych, w przypadku wprowadzana terap produktem Pegasys rybawryną, należy zachować szczególną ostrożność (patrz Charakterystyka Produktu Lecznczego dla rybawryny). Chorzy z zakażenem HIV zaawansowaną marskoścą wątroby, u których stosuje sę jednocześne HAART oraz rybawrynę w skojarzenu z nterferonem, w tym z produktem Pegasys, mają także zwększone ryzyko rozwoju newyrównanej newydolnośc wątroby zgonu. Wartośc wyjścowe u 238

pacjentów ze współstnejącym zakażenem, które mogą być zwązane z dekompensacją czynnośc wątroby obejmują: podwyższony pozom blrubny, obnżone stężene hemoglobny, zwększoną aktywność fosfatazy zasadowej lub zmnejszene lczby płytek krw oraz leczene dydanozyną (ddi). Jednoczesne podawane rybawryny zydowudyny ne jest zalecane ze względu na zwększone ryzyko rozwoju nedokrwstośc (patrz punkt 4.5). Podczas leczena, u pacjentów, u których występuje zakażene HIV HCV, należy prowadzć ścsłą obserwację objawów podmotowych przedmotowych dekompensacj czynnośc wątroby (w tym obrzęków, encefalopat, krwawena z żylaków przełyku, zaburzeń czynnośc syntetyzująch wątroby; np. skala Chld-Pugh ocenana na 7 lub węcej). Na ocenę w skal Chld-Pugh mogą wpływać czynnk zwązane z leczenem (hperblrubnema pośredna, zmnejszene stężena albumn) oraz nekoneczne zwązane z dekompensacją czynnośc wątroby. Leczene produktem Pegasys należy natychmast przerwać u pacjentów z dekompensacją czynnośc wątroby. U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV dostępne są tylko ogranczone dane dotyczące skutecznośc bezpeczeństwa u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4 ponżej 200 komórek/µl. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku leczena pacjentów z małą lczbą lmfocytów CD4. Zaburzena zębów okołozębowe U pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w skojarzenu z rybawryną obserwowano zaburzena zębów okołozębowe, które mogą prowadzć do wypadana zębów. Ponadto występująca suchość błony śluzowej jamy ustnej może meć szkodlwy wpływ na zęby oraz błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałego skojarzonego leczena produktem Pegasys oraz rybawryną. Pacjenc pownn dokładne myć zęby dwa razy dzenne regularne kontrolować stan uzębena u dentysty. Ponadto, u nektórych pacjentów mogą występować wymoty. W przypadku wystąpena takej reakcj należy poradzć pacjentom, aby dokładne płukal jamę ustną po zwymotowanu. Zastosowane pegnterferonu jako długookresowej monoterap podtrzymującej (nezarejestrowane zastosowane) W randomzowanym, kontrolowanym badanu (HALT-C) przeprowadzonym w USA na grupe pacjentów z HCV neodpowadających na leczene z różnym stopnem zwłóknena wątroby, w czase 3,5-letnej terap produktem Pegasys w dawce 90 mkrogramów podawanym raz na tydzeń w monoterap ne obserwowano stotnego zmnejszena odsetka zwłókneń lub zwązanych z tym klnczne stotnych wydarzeń. Substancja pomocncza Produkt Pegasys zawera w swom składze alkohol benzylowy. Ne może być podawany wcześnakom noworodkom. U nemowląt oraz dzec do 3 roku życa może on wywołać reakcję toksycznośc lub anaflaktyczną. 4.5 Interakcje z nnym produktam lecznczym nne rodzaje nterakcj Badana dotyczące nterakcj z nnym lekam zostały przeprowadzone tylko u osób dorosłych U zdrowych mężczyzn stosowane produktu Pegasys w dawce 180 mkrogramów 1 raz w tygodnu przez 4 tygodne ne powodowało jakegokolwek wpływu na właścwośc farmakoknetyczne mefenytony, dapsonu, debryzochny tolbutamdu, co sugeruje, że Pegasys w warunkach n vvo ne wpływa na czynność zoenzymów 3A4, 2C9, 2C19 2D6 cytochromu P 450. W tym samym badanu obserwowano zwększene o 25 % wartośc AUC dla teoflny, będącej wskaźnkem aktywnośc zoenzymu 1A2 cytochromu P450, co wykazuje, że Pegasys jest nhbtorem właśne tego zoenzymu. U chorych otrzymujących jednocześne Pegasys teoflnę należy montorować stężene teoflny w surowcy krw odpowedno modyfkować jej dawkę. Interakcje pomędzy teoflną produktem Pegasys przejawać sę mogą najslnej po upływe ponad 4 tygodn leczena. 239

Pacjenc zakażen wyłączne wrusem HCV pacjenc zakażen wyłączne wrusem HBV W badanu farmakoknetycznym u 24 pacjentów zakażonych HCV, którzy otrzymywal jednoczasowo leczene podtrzymujące metadonem (medana dawk 95 mg; od 30 mg do 150 mg) oraz produkt Pegasys podskórne w dawce 180 mcg jeden raz w tygodnu przez 4 tygodne, średne stężena metadonu były od 10 do 15 % wyższe w porównanu z wartoścą na początku leczena. Znaczene klnczne tego zjawska ne jest znane, nemnej jednak pacjenc pownn być obserwowan pod kątem wystąpena objawów toksycznośc metadonu. Szczególne u pacjentów otrzymujących wysoke dawk metadonu należy rozważyć ryzyko wydłużena odstępu QTc. Rybawryna, hamując aktywność dehydrogenazy monofosforanu nozyny, może wpływać na metabolzm azatopryny, prawdopodobne prowadząc do nagromadzena monofosforanu 6- metylotonozyny (6-MTIMP), który wąże sę z wystąpenem melotoksycznośc u pacjentów leczonych azatopryną. Należy unkać stosowana pegnterferonu alfa-2a rybawryny jednocześne z azatopryną. W przypadkach, gdze korzyśc z podawana rybawryny jednocześne z azatopryną uzasadnają potencjalne ryzyko, zaleca sę ścsłą hematologczną kontrolę podczas jednoczesnego stosowana azatporyny, aby rozpoznać objawy melotoksycznośc, kedy będze koneczne zakończene leczena tym produktam lecznczym (patrz punkt 4.4). Wynk analzy parametrów farmakoknetycznych oznaczanych w trakce głównych badań III fazy ne wykazały nterakcj pomędzy produktem Pegasys lamwudyną u pacjentów zakażonych wrusem HBV oraz produktem Pegasys rybawryną u pacjentów zakażonych wrusem HCV. W badanu klncznym dotyczącym terap skojarzonej telbwudyną w dawce 600 mg na dobę z pegylowanym nterferonem alfa-2a w dawce 180 mkrogramów, podawanym w leczenu HBV podskórne raz na tydzeń, wykazano, ż ta skojarzona terapa zwązana jest ze zwększonym ryzykem powstana neuropat obwodowej. Mechanzm tych zjawsk ne jest znany; zatem leczene skojarzonene telbwudyny z nnym nterferonam (pegylowanym lub klasycznym) może wązać sę ze zwększonym ryzykem. Ponadto korzyśc z terap skojarzonej telbwudyny z nterferonem alfa (pegylowanym lub klasycznym) obecne ne są ustalone. Zatem, leczene skojarzone produktem Pegasys z telbwudyną jest przecwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV U 47 pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, którzy ukończyl trwające 12 tygodn badane farmakoknetyczne mające na celu ocenę wpływu rybawryny na procesy fosforyzacj wewnątrzkomórkowej nektórych nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (lamwudyny zydowudyny lub stawudyny) ne obserwowano oznak nterakcj mędzylekowych. Aczkolwek, z powodu dużej różnorodnośc, przedzał ufnośc był szerok. Jednoczesne podawane nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (NRTIs), ne wydaje sę wpływać na ekspozycję osoczową rybawryny. Jednoczesne podawane rybawryny dydanozyny ne jest zalecane. Podczas jednoczesnego podawana rybawryny dydanozyny w warunkach n vtro, zwększa sę ekspozycja na dydanozynę lub jej aktywny metabolt (5-trójfosforan ddeoksyadenozyny). Donoszono o przypadkach newydolnośc wątroby zakończonych zgonem, jak równeż obwodowej neuropat, zapalenu trzustk objawowej kwascy mleczanowej podczas stosowana rybawryny. Podczas stosowana zydowudyny jako częśc schematu leczena stosowanego w terap HIV, zgłaszano naslene nedokrwstośc spowodowanej stosowanem rybawryny, pommo że dokładny mechanzm pozostaje do wyjaśnena. Równoczesne stosowane rybawryny zydowudyny ne jest zalecane z powodu zwększonego ryzyka nedokrwstośc (patrz punkt 4.4). Wskazana jest rozwaga w przypadku zastępowana zydowudyny w schemace leczena przecwretrowrusowego, jeśl już został ustalony. Jest to szczególne ważne u pacjentów z nedokrwstoścą, wywołaną przez stosowane zydowudyny, w wywadze. 240

4.6 Wpływ na płodność, cążę laktację Cąża Ne ma lub występuje ogranczona lczba danych klncznych dotyczących stosowana pegnterferonu alfa-2a u kobet w cąży. Badana przeprowadzone z nterferonem alfa-2a na zwerzętach ne wykazały jego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3), lecz potencjalne ryzyko u ludz ne jest znane. Produkt Pegasys można stosować w cąży tylko wtedy, kedy potencjalne korzyśc przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmene persą Ne wadomo, czy pegnterferon alfa-2a lub jego metabolty przenkają do mleka kobecego. Ze względu na mogące potencjalne wystąpć reakcje nepożądane u dzec karmonych persą, przed rozpoczęcem leczena należy zaprzestać karmena persą. Płodność Ne ma wystarczających danych dotyczących wpływu pegnterferonu alfa-2a na płodność u kobet. Odnotowano do tej pory wydłużene cyklu menstruacyjnego po stosowanu pegnterferonu alfa-2a u samc małp (patrz punkt 5.3) Stosowane z rybawryną Wykazano stotne dzałane teratogenne (lub) embrotoksyczne u zwerząt poddanych dzałanu rybawryny. Rybawryna jest przecwwskazana u kobet w cąży. W celu unknęca cąży u kobet lub partnerek mężczyzn leczonych produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną, należy podjąć wszelke środk ostrożnośc. Pacjentk mogące potencjalne zajść w cążę muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczena przez 4 mesące po jego zakończenu. Pacjenc lub ch partnerk muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczena przez 7 mesęcy po jego zakończenu. Należy zapoznać sę z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla rybawryny. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzena pojazdów obsługwana maszyn Pegasys wywera newelk lub umarkowany wpływ na zdolność prowadzena pojazdów obsługwana maszyn. Chorzy, u których wystąpą zawroty głowy, dezorentacja, senność lub zmęczene muszą być ostrzeżen, że ne pownn prowadzć pojazdów obsługwać urządzeń mechancznych. 4.8 Dzałana nepożądane Podsumowane proflu bezpeczeństwa Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Częstość naslene najczęścej zgłaszanych dzałań nepożądanych w przypadku produktu Pegasys jest podobna do występujących w przypadku nterferonu alfa-2a (patrz Tabela 9). Najczęścej zgłaszane objawy nepożądane zwązane z produktem Pegasys 180 mkrogramów mały w wększośc przypadków naslene łagodne do umarkowanego ne wymagały modyfkacj dawk lub przerwana terap. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B W badanach klncznych obejmujących 48 tygodn leczena 24 tygodne obserwacj parametry bezpeczeństwa stosowana produktu Pegasys u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B były podobne do stwerdzanych u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C. Z wyjątkem gorączk, częstość występowana wększośc zgłaszanych reakcj nepożądanych była zauważalne mnejsza u pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B leczonych 241

produktem Pegasys w monoterap w porównanu do pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C leczonych produktem Pegasys w monoterap (patrz Tabela 9). Zdarzena nepożądane wystąpły u 88 % chorych leczonych produktem Pegasys wobec 53 % pacjentów w grupe porównawczej leczonej lamwudyną, przy czym cężke zdarzena nepożądane wystąpły w trakce badań u 6 % osób leczonych produktem Pegasys 4 % osób leczonych lamwudyną. Zdarzena nepożądane lub neprawdłowe wartośc wynków laboratoryjnych doprowadzły do przerwana leczena u 5 % pacjentów leczonych produktem Pegasys, podczas gdy mnej nż 1 % wycofało sę z leczena lamwudyną ze względów bezpeczeństwa. Częstość wycofana sę z próby pacjentów z marskoścą wątroby była podobna do stwerdzanej w populacj ogólnej w każdej z leczonych grup. Przewlekłe zapalene wątroby typu C u pacjentów neodpowadającyh na wcześnejsze leczene Ogólne profl bezpeczeństwa dla produktu Pegasys w terap skojarzonej z rybawryną u pacjentów neodpowadających na leczene był podobny do proflu u pacjentów wcześnej neleczonych. W badanach klncznych u pacjentów neodpowadających na leczene pegylowanym nterferonem alfa 2b z rybawryną, w których ekspozycja pacjentów na leczene trwała 48 lub 72 tygodne, częstość przerwań terap z powodu dzałań nepożądanych lub neprawdłowośc laboratoryjnych w czase leczena produktem Pegasys rybawryną wynosła odpowedno 6 % 7 %, w ramenu otrzymującym 48 tygodnowe leczene, oraz 12 % 13 % w ramenu z 72 tygodnowym leczenem. Podobne u pacjentów z marskoścą lub w stadum przed marskoścą częstość przerwań w trakce leczena produktem Pegasys z rybawryną była wyższa w ramonach z leczenem trwającym 72 tygodne (13 % 15 %) nż w trakce leczena trwającego 48 tygodn (6 % 6 %). Pacjenc, którzy przerwal wcześnejszą terapę pegylowanym nterferonem alfa 2b z rybawryną z powodu toksycznego wpływu na układ krwotwórczy byl wyłączen z rekrutacj do badana. W nnym badanu klncznym, u pacjentów neodpowadających na leczene z zaawansowanym włóknenem lub marskoścą (wskaźnk Ishak od 3 do 6) wyjścową lczbą płytek krw o wartośc 50 000/mm 3 byl leczen przez 48 tygodn. Neprawdłowośc hematologcznych badań labolatoryjnych obserwowane podczas perwszych 20 tygodn obejmowały nedokrwstość (26 % pacjentów z pozomem hemoglobny <10 g/dl), neutropenę (30 % pacjentów z lczbą neutrofl <750/mm 3 ) trombocytopenę (13 % z lczbą płytek <50 000/mm 3 ) (patrz punkt 4.4). Współstnejące zakażene HIV-HCV U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, profl klnczny dzałań nepożądanych produktu Pegasys stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną był podobny do obserwowanego u pacjentów z mononfekcją HCV U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, u których stosuje sę leczene skojarzone produktem Pegasys rybawryną, zgłaszano następujące dzałana nepożądane występujące z częstoścą 1 % 2 %: zwększene stężena kwasu mlekowego/kwasca mleczanowa, grypa, zapalene płuc, chwejność emocjonalna, apata, szum uszny, ból krtanowo-gardłowy, zapalene czerwen warg, nabyta lpodystrofa chromatura. Leczene produktem Pegasys było zwązane ze zmnejszenem całkowtej lczby lmfocytów CD4+ w okrese perwszych 4 tygodn bez zmnejszena odsetka lmfocytów CD4+. Efekt ten był odwracalny ustępował po redukcj dawk lub zaprzestanu terap. Stosowane produktu Pegasys ne mało negatywnego wpływu na wartośc kontrolne HIV RNA podczas leczena lub w okrese obserwacj po zakończenu leczena. Ogranczone dane są dostępne u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4+ < 200 µl. Tabela uwzględnająca dzałana nepożądane produktu Tabela 9 stanow podsumowane dzałań nepożądanych zgłaszanych podczas leczena pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B lub C produktem Pegasys w monoterap oraz podczas leczena skojarzonego produktem Pegasys z rybawryną u pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C. Dzałana nepożądane produktu opsane w badanach klncznych przedstawone zostały w tabel zgodne z częstoścą występowana: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do < 1/10), nezbyt często ( 1/1000 do < 1/100), rzadko ( 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W przypadkach zgłaszanych spontanczne podczas badań po wprowadzenu do obrotu, częstość występowana danego objawu jest neznana (ne może być 242

oszacowana na podstawe dostępnych danych). W każdej z grup objawów o odrębnej częstośc występowana, poszczególne dzałana nepożądane przedstawone są według malejącej rang powkłań. Tabela 9. Objawy nepożądane zgłaszane podczas monoterap produktem Pegasys osób zakażonych wrusem HBV lub HCV lub terap skojarzonej z rybawryną pacjentów zakażonych wrusem HCV w badanch klncznych oraz po wprowadzenu produktu do obrotu. Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Zakażena zarażena pasożytncze Nowotwory łagodne złoślwe Zaburzena krw układu chłonnego Zaburzena układu mmunologcznego Zaburzena endokrynologczne Zaburzena metabolzmu odżywana Zaburzena psychczne anoreksja depresja*, nepokój, bezsenność* zapalene oskrzel, zakażene górnych dróg oddechowych, zakażene drożdżakowe jamy ustnej, opryszczka, zakażena o etolog grzybczej, wrusowej bakteryjnej zapalene płuc, zakażene skóry nowotwór wątroby małopłytkowość, nedokrwstość, uogólnone powększene węzłów chłonnych sarkodoza, zapalene tarczycy nedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy agresja, zmany nastroju, zaburzena emocjonalne, nerwowość, zmnejszene popędu płcowego cukrzyca odwodnene myśl samobójcze, omamy zapalene wserdza, zapalene ucha zewnętrznego, pancytopena anaflaksja, toczeń rumenowaty układowy, reumatodalne zapalene stawów cukrzycowa kwasca ketonowa samobójstwa, zaburzena psychotyczne nedokrwstość aplastyczna samostna lub zakrzepowa plamca małopłytkowa posocznca wybórcza aplazja układu czerwonokrwnkowego odrzucene przeszczepu wątroby nerek, choroba Vogt- Koyanag- Harada stan manakalny, zaburzena dwubegunowe, myśl mordercze 243

Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Zaburzena układu nerwowego Zaburzena oka Zaburzena ucha błędnka ból głowy, zawroty*, zaburzena koncentracj omdlena, mgrena, zaburzena pamęc, osłabene, nedoczulca, przeczulca dotykowa, parestezje, drżene, zaburzena smaku, koszmary nocne, senność newyraźne wdzene, ból oczu, zapalene oczu, zeskórnene spojówek zawroty głowy, ból uszu neuropata obwodowa krwotok do satkówk utrata słuchu śpączka drgawk, porażene nerwu twarzowego neuropata nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zaburzena naczynowe satkówk, retnopata, owrzodzene rogówk utrata wdzena nedokrwene mózgu surowcze odwarstwene satkówk Zaburzena serca Zaburzena naczynowe tachykarda, obrzęk obwodowe, kołatana serca nagłe zaczerwenene nadcśnene zawał męśna sercowego, zastonowa newydolność serca, kadomopata, dławca, zaburzena rytmu, mgotane przedsonków, zapalene oserdza, częstoskurcz nadkomorowy, krwotok mózgowy, zapalene naczyń obwodowe nedokrwene 244

Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Zaburzena duszność, układu kaszel oddechowego, klatk persowej śródpersa Zaburzena żołądka jelt Zaburzena wątroby dróg żółcowych Zaburzena skóry tkank podskórnej begunka*, nudnośc*, ból brzucha* łysene, zapalene skóry, śwąd skóry, suchość skóry Zaburzena bóle męśn, męśnowoszkeletowe bóle stawów tkank łącznej Zaburzena nerek dróg moczowych duszność wysłkowa, krwawene z nosa, zapalene nosogardzel, przekrwene zatok, przekrwene śluzówk nosa, neżyt nosa, ból gardła wymoty, nestrawność, utrudnene połykana, owrzodzene jamy ustnej, krwawena z dząseł, zapalene języka, zapalene jamy ustnej, wzdęca z oddawanem watrów, suchość błony śluzowej jamy ustnej łuszczyca, pokrzywka, wyprysk, wysypka, wzmożone pocene sę, zmany skórne, nadwrażlwość na śwatło, nocne poty ból pleców, zapalene stawów, osłabene sły męśnowej, bóle kośc, ból karku, bóle męśnowoszkeletowe, skurcze męśnowe sapane krwawena z przewodu pokarmowego zaburzena czynnośc wątroby śródmąższow e zapalene płuc z zejścem śmertelnym, zator tętncy płucnej wrzód trawenny, zapalene trzustk newydolność wątroby, zapalene dróg żółcowych, stłuszczene wątroby zapalene męśn newydolność nerek zespół Stevens- Johnsona, toksyczna nekrolza naskórka, obrzęk naczynorucho wy, rumeń welopostaco wy tętncze nadcśnene płucne nedokrwenne zapalene jelt, pgmentacja języka rabdomolza 245

Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Zaburzena układu rozrodczego pers Zaburzena ogólne stany w mejscu podana Badana dagnostyczn e Urazy, zatruca powkłana zwązane z podanem gorączka, dreszcze*, ból*, osłabene, zmęczene, reakcje w mejscu wstrzyknęca*, drażlwość* mpotencja ból w klatce persowej, objawy grypopodobne, złe samopoczuce, letarg, uderzena gorąca, wzmożone pragnene zmnejszene masy cała przedawkowan e leku * Te reakcje nepożądane występowały często ( 1/100 do < 1/10) u pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B leczonych produktem Pegasys w monoterap. Oznaczene grupy produktów zawerających nterferon, patrz punkt Tętncze nadcśnene płucne. Opsy wybranych dzałań nepożądanych Tętncze nadcśnene płucne W zwązku ze stosowanem produktów zawerających nterferon alfa zgłaszano przypadk tętnczego nadcśnena płucnego (ang. pulmonary arteral hypertenson, PAH), w szczególnośc u pacjentów z czynnkam ryzyka wystąpena PAH (takm jak nadcśnene wrotne, zakażene wrusem HIV, marskość wątroby). Zdarzena zgłaszano w różnych punktach czasowych, zazwyczaj klka mesęcy po rozpoczęcu leczena nterferonem alfa. Wynk badań laboratoryjnych Leczene produktem Pegasys wązało sę z odchylenam w wynkach badań laboratoryjnych. Obserwowano zwększene aktywnośc AlAT, podwyższene stężena blrubny, zaburzena elektroltowe (hpokalemę, hpokalcemę, hpofosfatemę), hperglkemę, hpoglkemę zwększene stężena trójglcerydów (patrz punkt 4.4). Do 2 % chorych leczonych produktem Pegasys, zarówno w monoterap, jak terap skojarzonej z rybawryną, wymagało modyfkacj dawk lub odstawena leku z powodu zwększena aktywnośc AlAT. Leczene produktem Pegasys było zwązane ze zmnejszenem wartośc parametrów hematologcznych (leukopena, neutropena, lmfopena, trombocytopena zmnejszene stężena hemoglobny), które zazwyczaj ulegały poprawe po modyfkacj dawk powracały do wartośc sprzed leczena po 4 8 tygodnach po zakończenu terap (patrz punkty 4.2 4.4). Umarkowana (ANC w zakrese 0,749 0,5 x 10 9 /l) oraz cężka (ANC: < 0,5 x 10 9 /l) neutropena wystąpły odpowedno u 24 % (216/887) 5 % (41/887) chorych, u których stosowano 48- tygodnowe leczene skojarzone produktem Pegasys (180 mkrogramów) z rybawryną (1000 lub 1200 mlgramów). Przecwcała przecwnterferonowe Do wytworzena neutralzujących przecwcał przecwnterferonowych dochodzło u 1 5 % chorych leczonych produktem Pegasys. Podobne jak w przypadku nnych nterferonów, wększą częstość 246

występowana tego powkłana obserwowano u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B. Jednak ne stwerdzono korelacj pomędzy obecnoścą przecwcał brakem reakcj na leczene w żadnej z omawanych chorób. Czynność tarczycy Leczene produktem Pegasys wązało sę z klnczne stotnym odchylenam w wynkach badań czynnośc tarczycy, co wymagało podjęca odpowednego leczena (patrz punkt 4.4). Częstość występowana tych zaburzeń wynosła 4,9 % w grupe chorych, u których stosowano leczene skojarzone produktem Pegasys rybawryną (badane NV15801) była podobna do obserwowanej w przypadku leczena nnym nterferonam. Wynk badań laboratoryjnych u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Chocaż objawy hematologczne, take jak neutropena, trombocytopena nedokrwstość występowały częścej u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, wększość z nch można było opanować poprzez modyfkację dawkowana lub stosowane czynnków wzrostowych, rzadko trzeba było przedwcześne zakończyć leczene. Obserwowano zmnejszene ANC ponżej 500 kom/mm 3 u 13 % pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w monoterap oraz u 11 % otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Zmnejszene lczby płytek krw ponżej 50 000/mm 3 obserwowano u 10 % pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w monoterap oraz 8 % otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Nedokrwstość (stężene hemoglobny < 10 g/dl) obserwowano u, odpowedno, 7 14 % pacjentów. Dzec młodzeż Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C W badanu klncznym obejmującym 114 dzec młodzeży (w weku od 5 do 17 lat) leczonych produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną (patrz punkt 5.1) koneczne były modyfkacje dawk u około jednej trzecej pacjentów, najczęścej z powodu neutropen nedokrwstośc. Zasadnczo parametry bezpeczeństwa obserwowane u dzec młodzeży były podobne do obserwowanych u dorosłych. W badanu pedatrycznym najczęstszym dzałanam nepożądanym u pacjentów poddawanych leczenu skojarzonemu przez maksymalne 48 tygodn produktem Pegasys rybawryną były: objawy grypopodobne (91%), bóle głowy (64%), zaburzena żołądkowo-jeltowe (56%) odczyn w mejscu wstrzyknęca (45%). Pełną lstę dzałań nepożądanych zgłoszonych w tej badanej grupe (n=55) przedstawono w Tabel 10. Sedmu pacjentów poddawanych skojarzonemu leczenu produktem Pegasys rybawryną przez 48 tygodn przerwało terapę ze względów bezpeczeństwa (depresja, neprawdłowe wynk oceny psychatrycznej, przemjająca ślepota, wysęk do satkówk, hperglkema, cukrzyca typu 1 nedokrwstość). Wększość dzałań nepożądanych zgłoszonych w trakce badana mało naslene łagodne lub umarkowane. Cężke dzałana nepożądane opsano u 2 pacjentów w grupe poddawanej leczenu skojarzonemu produktem Pegasys rybawryną (hperglkema cholecystektoma). 247

Tabela 10: Dzałana nepożądane zgłaszane podczas leczena produktem Pegasys rybawryną dzec młodzeży zakażonych wrusem HCV w badanu NV17424 Układ, narząd Zakażena zarażena pasożytncze Zaburzena krw układu chłonnego Zaburzena metabolzmu odżywana Bardzo często Często mononukleoza zakaźna, pacorkowcowe zapalene gardła, grypa, wrusowe zapalene żołądka jelt, kandydoza, zapalene żołądka jelt, ropeń okołozębowy, jęczmeń, nfekcja układu moczowego, zapalene nosa gardła, nedokrwstość zmnejszone łaknene hperglkema, cukrzyca typu 1 Zaburzena psychczne bezsenność depresja, nepokój, omamy, zaburzena behaworalne, agresja, złość, defcyt uwag z nadpobudlwoścą ruchową Zaburzena układu nerwowego ból głowy zawroty głowy, zaburzena uwag, mgrena Zaburzena oka Zaburzena ucha błędnka Zaburzena układu oddechowego, klatk persowej śródpersa przemjająca utrata wzroku, wysęk w satkówce, zaburzena wzroku podrażnene oczu, ból oczu, śwąd oczu, ból ucha dusznośc, krwawene z nosa Zaburzena żołądka jelt zaburzena żołądka jelt ból nadbrzusza, zapalene jamy ustnej, nudnośc, aftowe zapalene jamy ustnej, zaburzena w obrębe jamy ustnej Zaburzena skóry tkank podskórnej Zaburzena męśnowo-szkeletowe tkank łącznej Zaburzena nerek dróg moczowych Zaburzena układu rozrodczego pers Zaburzena ogólne stany w mejscu podana wysypka, śwąd, łysene bóle męśnowo-szkeletowe objawy grypopodobne, reakcja w mejscu wstrzyknęca, rozdrażnene, zmęczene opuchnęta twarz, wysypka polekowa, ból pleców, ból kończyn, dysura, netrzymane moczu, zaburzena układu moczowego wydzelna z pochwy gorączka, krwak w mejscu wkłuca do naczyna krwonośnego, ból Badana dagnostyczne Procedury medyczne chrurgczne Uwarunkowana społeczne zaburzena psychczne ekstrakcja zęba, cholecystektoma, kłopoty z nauką U dzec młodzeży obserwowano zahamowane wzrostu (patrz punkt 4.4). U dzec młodzeży przyjmujących Pegasys w skojarzenu z rybawryną po 48 tygodnach leczena występowało opóźnene przyrostu masy cała wzrostu względem wartośc wyjścowych. Percentyle masy cała 248

wzrostu odpowedne do weku populacj normatywnej ulegały zmnejszenu podczas leczena. Po upływe 2-letnego okresu obserwacj po zakończenu leczena u wększośc pacjentów nastąpł powrót do wyjścowych normatywnych percentyl przyrostu masy cała wzrostu (średn percentyl dla masy cała wynosł 64% na początku leczena 60% po upływe 2 lat od zakończena leczena; średn percentyl dla wzrostu wynosł 54% na początku leczena 56% po upływe 2 lat od zakończena leczena). Po zakończenu leczena, u 43% pacjentów wystąpło zmnejszene percentyla masy cała o przynajmnej 15 percentyl, a u 25% (13 z 53) pacjentów wystąpło zmnejszene percentyla wzrostu o przynajmnej 15 percentyl względem wartośc normatywnych. Po upływe 2 lat od zakończena leczena, u 16% (6 z 38) pacjentów wcąż obserwowano zmnejszene percentyla masy cała, a u 11% (4 z 38%) pacjentów zmnejszene percentyla wzrostu o przynajmnej 15 percentyl. Pęćdzesąt pęć % (21 z 38) pacjentów włączono do długotermnowej obserwacj, trwającej do 6 lat po zakończenu terap. Wykazano, że powrót do wyjścowych wartośc wzrostu utrzymywał sę w okrese od 2 do 6 lat po zakończenu leczena. Wśród klku pacjentów, których wzrost 2 lata po zakończenu terap znajdował sę 15 percentyl ponżej wartośc wyjścowych obserwowano powrót do wyjścowych wartośc wzrostu w percentylach w cągu 6 lat od zakończena leczena lub zdentyfkowano nne, ne zwazane z leczenem czynnk zaburzające wzrost. Podsumowując, długotermnowe obserwacje wskazują, że leczene produktem Pegasys najprawdopodobnej ne jest zwązane z trwałym zahamowanem wzrostu u dzec. Dostępne dane ne są wystarczające do wycągnęca wnosku, że zahamowane wzrostu, zwazane z leczenem produktem Pegasys, jest zawsze odwracalne. Wynk badań laboratoryjnych Zmnejszene stężena hemoglobny, lczby granulocytów obojętnochłonnych lczby płytek krw może wymagać zmnejszena dawk lub ostatecznego przerwana leczena (patrz Tabele 3 7). Wększość neprawdłowych wynków badań laboratoryjnych odnotowanych w trakce badana klncznego powrócło do pozomu wyjścowego wkrótce po przerwanu leczena. Zgłaszane podejrzewanych dzałań nepożądanych Po dopuszczenu produktu lecznczego do obrotu stotne jest zgłaszane podejrzewanych dzałań nepożądanych. Umożlwa to neprzerwane montorowane stosunku korzyśc do ryzyka stosowana produktu lecznczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego pownny zgłaszać wszelke podejrzewane dzałana nepożądane za pośrednctwem krajowego systemu zgłaszana. Departament Montorowana Nepożądanych Dzałań Produktów Lecznczych Urzędu Rejestracj Produktów Lecznczych, Wyrobów Medycznych Produktów Bobójczych Al. Jerozolmske 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mal: ndl@urpl.gov.pl 4.9 Przedawkowane Podczas leczena produktem Pegasys opsano przypadk przedawkowana leku po podanu dwóch dawek przez dwa kolejne dn (zamast po przerwe tygodnowej) oraz podawana dawek codzenne przez tydzeń (łączne dawk 1260 mkrogramów w cągu tygodna). U żadnego chorego, u którego doszło do przedawkowana leku, ne wystąpły neoczekwane, poważne lub unemożlwające dalsze leczene zdarzena nepożądane. Dawk do 540 mkrogramów na tydzeń podawano w próbach klncznych leczena raka nerk, a dawk do 630 mkrogramów na tydzeń w przewlekłych bałaczkach szpkowych. Obserwowanym objawam toksycznośc ogranczającym dawkowane były: zmęczene, zwększona aktywność enzymów wątrobowych, neutropena małopłytkowość objawy charakterystyczne dla terap nterferonem. 249

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właścwośc farmakodynamczne Grupa farmakoterapeutyczna: mmunostymulanty, nterferony, kod ATC: L03A B11 Mechanzm dzałana Pegylowana postać nterferonu alfa-2a (Pegasys) powstaje w wynku sprzężena cząsteczk nterferonu alfa-2a z cząsteczką PEG (bs-monometoksyglkolu poletylenowego). Produkt Pegasys wykazuje w warunkach n vtro dzałane przecwwrusowe antyprolferacyjne typowe dla nterferonu alfa-2a. Interferon alfa-2a jest sprzężony z bs-monometoksyglkolem poletylenowym w sposób polegający na kowalencyjnym podstawenu jednego mola polmeru/mol bałka. Średna masa cząsteczkowa wynos około 60 000, z czego cząsteczka bałkowa stanow w przyblżenu 20 000. Efekty farmakodynamczne U chorych na przewlekłe zapalene wątroby typu C odpowadających na leczene produktem Pegasys w dawce 180 mkrogramów do zmnejszena mana HCV RNA dochodz w dwóch fazach. W faze perwszej mano to zmnejsza sę w cągu 24 do 36 godzn od podana perwszej dawk produktu Pegasys. W drugej faze (w kolejnych 4 do 16 tygodnach) do zmnejszena mana dochodz u tych chorych, którzy ostateczne osągają trwałą odpowedź wrusologczną. Rybawryna w leczenu skojarzonym z pegylowanym nterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa ne wywera znaczącego wpływu na knetykę wrusa w cągu perwszych 4-6 tygodn. Skuteczność klnczna profl bezpeczeństwa Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B Do wszystkch badań klncznych kwalfkowano pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B, u których występowała aktywna replkacja wrusowa stwerdzana na podstawe obecnośc DNA HBV, podwyższonej aktywnośc AlAT oraz wynku bopsj wątroby wskazującego na przewlekłe zapalene tego narządu. Do badana WV16240 kwalfkowano pacjentów z dodatnm wynkem oznaczena antygenu HBeAg, natomast do badana WV16241 pacjentów z ujemnym wynkem oznaczena antygenu HBeAg dodatnm wynkem oznaczena przecwcała anty-hbe. W obu badanach leczene było prowadzone przez 48 tygodn, po czym następował 24-tygodnowy okres obserwacj bez leczena. W obu badanach porównywano produkt Pegasys w skojarzenu z placebo z produktem Pegasys w skojarzenu z lamwudyną oraz z lamwudyną w monoterap. Do tych badań klncznych ne włączano chorych ze współwystępującym zakażenem wrusam HBV/ HIV. Odsetk odpowedz pod konec okresu obserwacj obu badań przedstawono w Tabel 11. W badanu WV 16240 perwotnym punktem końcowym oceny skutecznośc była serokonwersja HBeAg HBV- DNA ponżej 10 5 kop/ml. W badanu WV 16241 perwotnym punktem końcowym oceny skutecznośc była normalzacja aktywnośc AlAT HBV-DNA ponżej 2 x 10 4 kop/ml. DNA HBV oznaczano przy użycu testu COBAS AMPLICOR HBV MONITOR (granca wykrywalnośc: 200 kop/ml). Ogółem, u 283 pacjentów ze 1351 (21 %) występowało zaawansowane włóknene lub marskość, u 85 ze 1351 (6 %) marskość. Ne wykazano różnc w odpowedz pomędzy tą grupą a pacjentam bez zaawansowanego włóknena lub marskośc. 250

Tabela 11: Odpowedź serologczna, wrusologczna bochemczna u chorych na wrusowe zapalene wątroby typu B Z obecnoścą antygenu HBeAg Bez antygenu HBeAg/z obecnoścą Badane WV16240 przecwcała anty-hbe Parametr odpowedz Serokonwersja HBeAg Badane WV16241 Pegasys 180 μg Pegasys 180 μg Lamwudyna 100 mg Pegasys 180 μg Pegasys 180 μg Lamwudyna 100 mg lamwudyna placebo lamwudyna placebo 100 mg 100 mg (N=271) (N=271) (N=272) (N=177) (N=179) (N=181) 32 % # 27 % 19 % N/A N/A N/A Odpowedź ze strony HBV DNA* Normalzacja AlAT Serokonwersja HBsAg 32 % # 34 % 22 % 43 % # 44 % 29 % 41 % # 39 % 28 % 59 % # 60 % 44 % 3 % # 3 % 0 % 3 % 2 % 0 % * U pacjentów z obecnoścą antygenu HBeAg: HBV DNA < 10 5 kop/ml U pacjentów bez antygenu HBeAg / z obecnoścą przecwcała anty-hbe: HBV DNA < 2 x 10 4 kop/ml # wartość p (w porównanu do lamwudyny) < 0,01 (stratyfkowany test Cochrana-Mantela-Haenszela) Odpowedź hstologczna była podobna w trzech grupach leczonych w każdym z badań, jednak u pacjentów z utrzymującą sę odpowedzą po 24 tygodnach od zakończena leczena stnało stotne wększe prawdopodobeństwo wystąpena równeż poprawy wynków badań hstologcznych. Wszyscy pacjenc, którzy zakończyl fazę III badana zakwalfkowal sę do długotermnowego badana obserwacyjnego (WV 16866). Wśród pacjentów z badana WV 16240, którzy otrzymywal Pegasys w monoterap weszl do długotermnowego badana obserwacyjnego, odsetek trwałej serokonwersj HBeAg ocenanej po 12 mesącach po zakończenu leczena wynósł 48 % (73/153). U pacjentów, którzy otrzymywal Pegasys w monoterap w badanu WV 16241, odsetek odpowedz HBV-DNA normalzacj aktywnośc AlAT ocenanych 12 mesęcy po zakończenu leczena wynósł odpowedno 42 % (41/97) 59 % (58/99). Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Przewdywane reakcj na leczene Patrz punkt 4.2, Tabela 2. Zależność efektu terapeutycznego od dawk w monoterap W bezpośrednm porównanu z dawką 90 mkrogramów dawka 180 mkrogramów charakteryzowała sę z lepszą trwałą odpowedzą wrusologczną u chorych z marskoścą wątroby. U chorych bez marskośc wątroby bardzo podobne efekty terapeutyczne obserwowano zarówno w przypadku zastosowana dawk 135 jak 180 mkrogramów. Badana klnczne u dorosłych pacjentów wcześnej neleczonych Do wszystkch badań klncznych włączano chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C, wcześnej neleczonych, z potwerdzonym manem HCV RNA w surowcy krw, zwększoną aktywnoścą AlAT (z wyjątkem badana NR 16071) potwerdzonym w badanu bopsyjnym wątroby przewlekłym zapalenem wątroby. Około 80 % chorych z marskoścą około 20 % pacjentów z dokonującą sę marskoścą zostało włączonych do badana NV15495. Tylko pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV zostal włączene do badana NR 15961 (patrz Tabela 20). 251

Pacjenc c byl w faze stablnej zakażena HIV ze średną lczbą lmfocytów CD4 wynoszącą około 500 komórek/µl. Schematy dawkowana, czas trwana terap wynk badań u pacjentów z mononfekcją HCV, jak współstnejącym zakażenem HIV-HCV przedstawono w Tabelach 12, 13, 14 20. Odpowedź wrusologczna została zdefnowana jako newykrywalna wartość HCV RNA merzona testem COBAS AMPLICOR HCV Test, wersja 2.0 (lmt wykrywalnośc 100 kop/ml, co odpowada 50 mędzynarodowym jednostkom/ml), a trwała odpowedź wrusologczna jako negatywny wynk HCV RNA ok. 6 mesęcy po zakończenu terap. Tabela 12. Odpowedź wrusologczna u pacjentów zakażonych wrusem HCV Pegasys w monoterap Pegasys w monoterap Pegasys w terap skojarzonej pacjenc bez marskośc z marskoścą pacjenc z marskoścą pacjenc bez marskośc z marskoścą Badane NV15496 + NV15497 + NV15801 Pegasys 180 μg Interferon alfa-2a 6 mln j.m./3 mln j.m. 3 mln j.m. Badane NV15495 Pegasys 180 μg Interferon alfa-2a 3 mln j.m. Badane NV15942 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Badane NV 15801 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Interferon alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg Odpowedź na konec leczena Całkowta trwała odpowedź (N=701) 48 tyg. 55-69 % 28-39 % (N=478) 48 tyg. (N=87) 48 tyg. (N=88) 48 tyg. (N=436) 48 tyg. (N=453) 48 tyg. (N=444) 48 tyg. 22 28 % 44 % 14 % 68 % 69 % 52 % 11-19 % 30 %* 8 %* 63 % 54 %** 45 %** * 95 % CI dla różnc: 11 % do 33 % wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,001 ** 95 % CI dla różnc: 3 % do 16 % wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003 Wynk dotyczące odpowedz wrusologcznej u pacjentów z mononfekcją HCV leczonych produktem Pegasys w terap skojarzonej z rybawryną w zależnośc od genotypu wartośc wrem przed leczenem oraz w zależnośc od genotypu, wartośc wrem przed leczenem szybkej odpowedz wrusologcznej w 4. tygodnu zestawone są odpowedno w Tabel 13 14. wynk badana NV15942 dostarczyły podstawę dla zaleceń dotyczących schematów dawkowana w oparcu o genotyp, wartość wrem przed leczenem odpowedź wrusologczną w 4. tygodnu (patrz Tabele 1, 13 14). Obecność lub brak marskośc w zasadze ne mały wpływu na różnce w schematach dawkowana, dlatego też zalecena terapeutyczne dla genotypu 1,2 czy 3 są nezależne od tej początkowej charakterystyk. 252

Tabela 13. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem genotypu początkowej wrem po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u pacjentów z zakażenem HCV Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Badane NV15942 Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Badane NV15801 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg Interferon alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg 24 tygodne 24 tygodne 48 tygodn 48 tygodn 48 tygodn 48 tygodn Genotyp 1 Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 2/3 Nska wrema Wysoka wrema 29 % (29/101) 41 % (21/51) 16 % (8/50) 84 % (81/96) 42 % (49/118)* 52 % (37/71) 26 % (12/47) 81 % (117/144) 41 % (102/250)* 55 % (33/60) 36 % (69/190) 79 % (78/99) 52 % (142/271)* 65 % (55/85) 47 % (87/186) 80 % (123/153) 45 % (134/298) 53 % (61/115) 40 % (73/182) 71 % (100/140) 36 % (103/285) 44 % (41/94) 33 % (62/189) 61 % (88/145) 85 % (29/34) 84 % (52/62) 83 % (39/47) 88 % (29/33) 74 % (49/66) 77 % (37/48) 82 % (86/105) 76 % (28/37) 80 % (78/97) 70 % (72/103) Genotyp 4 (0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11) 65 % (34/52) 58 % (54/93) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml * Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg, 48 tygodn vs. Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg, 48 tygodn: Iloraz szans (95 % CI) = 1,52 (1,07 do 2,17), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020 * Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg, 48 tygodn vs. Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg, 24 tygodne: Iloraz szans (95 % CI) = 2,12 (1,30 do 3,46), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002 Możlwość skrócena leczena do 24 tygodn u pacjentów zakażonych genotypem 1 4 badano na podstawe utrzymywana sę szybkej odpowedz wrusologcznej u pacjentów, którzy w 4. tygodnu leczena uzyskal szybką odpowedź wrusologczną w badanach NV15942 ML17131 (patrz Tabela 14). Tabela 14. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem szybkej odpowedz wrusologcznej w 4. tygodnu u pacjentów zakażonych genotypem 1 4 HCV po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną Genotyp 1 z RVR Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 1 bez RVR Nska wrema Wysoka wrema Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg 24 tygodne 90 % (28/31) 93 % (25/27) 75 % (3/4) 24 % (21/87) Badane NV15942 Badane ML 17131 Pegasys Pegasys 180 μg 180 μg rybawryna rybawryna 1000/1200 mg 1000/1200 mg 48 tygodn 24 tygodne 92 % (47/51) 96 % (26/27) 88 % (21/24) 43 % (95/220) 77 % (59/77) 80 % (52/65) 58 % (7/12) - 27 % (12/44) 50 % (31/62) - 21 % (9/43) 41 % (64/158) - Genotyp 4 z RVR (5/6) (5/5) 92 % (22/24) Genotyp 4 bez RVR (3/6) (4/6) - Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. 24. tygodnu Jakkolwek wynk wskazują, że skrócene czasu leczena do 24 tygodn może być zwązane z wększym ryzykem nawrotu (patrz Tabela 15). 253

Tabela 15. Nawroty na konec okresu leczena u pacjentów, którzy uzyskal szybką odpowedź wrusologczną Genotyp 1 z RVR Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg 24 tygodne 6,7 % (2/30) Badane NV15942 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg 48 tygodn 4,3 % (2/47) Badane NV15801 Pegasys 180 μg rybawryna 1000/1200 mg 48 tygodn 0 % (0/24) Nska wrema Wysoka wrema 3,8 % (1/26) 0 % (0/25) 0 % (0/17) 25 % (1/4) 9,1 % (2/22) 0 % (0/7 %) Genotyp 4 z RVR (0/5) (0/5) 0 % (0/4) Możlwość skrócena czasu leczena do 16 tygodn u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa badana była na podstawe uzyskanej trwałej odpowedz wrusologcznej u pacjentów, którzy uzyskal szybką odpowedź wrusologczną w 4. tygodnu leczena w badanu NV 17317 (patrz Tabela 16). W badanu NV17317 u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa, wszyscy pacjenc otrzymywal Pegasys 180 mcg podskórne raz w tygodnu rybawrynę w dawce 800 mg byl przydzelan losowo do leczena 16 tygodnowego lub 24 tygodnowego. Ogółem leczene trwające 16 tygodn dawało nższe odsetk trwałej odpowedz wrusologcznej (65 %) od leczena trwającego 24 tygodne (76 %) (p < 0,0001). Trwała odpowedź wrusologczna uzyskana w czase 16-tygodnowego 24 tygodnowego leczena badana była równeż na podstawe retrospektywnej analzy podgrup pacjentów, którzy wykazywal neoznaczalne HCV RNA w 4. tygodnu leczena nsk pozom wrem przed leczenem,(patrz Tabela 16). Tabela 16. Trwała odpowedź wrusologczna ogólne z uwzględnenem szybkej odpowedz wrusologcznej w tygodnu 4 u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną Badane NV17317 Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 16 tygodn Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 24 tygodne Różnca w sposobach leczena [95 %CI] Wartość p Genotyp 2 lub 3 65 % (443/679) 76 % (478/630) -10,6 % [-15,5 % ; -0,06 %] P<0,0001 Genotyp 2 lub 3, RVR Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) 82 % (378/461) 89 % (147/166) 78 % (231/295) 90 % (370/410) 94 % (141/150) 88 % (229/260) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. tygodnu -8,2 % [-12,8 % ; -3,7 %] -5,4 % [-12 % ; 0,9 %] -9,7 % [-15,9 % ;-3,6 %] P=0,0006 P=0,11 P=0,002 Ne jest jasne czy wększa dawka rybawryny (np.1000/1200 mg/dobę dawkowana na masę cała) daje wyższe odsetk SVR, nż dawka 800 mg/dobę, wówczas gdy leczene zostaje skrócone do 16 tygodn. Dane wskazują, że skrócene leczena do 16 tygodn jest zawązane z wększym ryzykem nawrotu choroby (patrz Tabela 17). 254

Tabela 17: Nawroty na konec okresu leczena u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wrusa, którzy uzyskal szybką odpowedź wrusologczną Badane NV17317 Genotyp 2 lub 3, RVR Nska wrema Wysoka wrema Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 16 tygodn 15 % (67/439) Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 24 tygodne 6 % (23/386) 6 % (10/155) 1 % (2/141) 20 % (57/284) 9 % (21/245) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w 4. tygodnu Różnca w sposobach leczena [95 %CI] 9,3 % [5,2 % ; 13,6 %] 5 % [0,6 % ; 10,3 %] 11,5 % [5,6 % ; 17,4 %] Wartość p P<0,0001 P=0,04 P=0,0002 Wększą skuteczność produktu Pegasys w porównanu do nterferonu alfa-2a wykazano równeż pod względem odpowedz hstologcznej, w tym u chorych z marskoścą (lub) współstnejącym zakażenem HIV-HCV. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C u dorosłych pacjentów, którzy ne odpowedzel na wcześnejsze leczene W badanu MV17150 pacjenc, którzy ne odpowadal na wcześnejsze leczene pegylowanym nterferonem alfa 2b rybawryną byl przydzelan metodą randomzacj do 4 różnych sposobów leczena: Pegasys 360 µg/tydzeń przez 12 tygodn a następne leczen dawką 180 µg/tydzeń przez kolejne 60 tygodn Pegasys 360 µg/tydzeń przez 12 tygodn a nastepne w dawce 180 µg/tydzeń przez kolejne 36 tygodn Pegasys 180 µg/tydzeń przez 72 tygodne Pegasys 180 µg/tydzeń przez 48 tygodn Wszyscy pacjenc otrzymywal rybawrynę (1000 lub 1200 mg/dobę) w skojarzenu z produktem Pegasys. Wszystke ramona leczena mały 24 tygodnowy okres obserwacj po zakończenu leczena. Weloczynnkowa analza regresywna zborcza analza grup ocenała wpływ czasu leczena użyce dawk ndukcyjnej jasno określła czas trwana leczena wynoszący 72 tygodne jako podstawowy dla uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej. Różnce w trwałej odpowedz wrusologcznej (SVR) oparte na czase trwana leczena, czynnkach demografcznych najlepszych odpowedzach na poprzedne leczene przedstawono w Tabel 18. 255

Tabela 18. Tydzeń 12 odpowedź wrusologczna (VR) trwała odpowedź wrusologczna (SVR) u pacjentów z odpowedzą wrusologczną w 12. tygodnu, po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u pacjentów neodpowadających na leczene skojarzone pegnterferonem alfa-2b rybawryną. Badane MV17150 Całkowta Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) Genotyp 1 lub 4 Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) Genotyp 2 lub 3 Nska wrema (LVL) Wysoka wrema (HVL) Obecność martwcy wątroby Martwca watroby Brak martwcy wątroby Najlepsza odpowedź podczas ostatnego leczena 2log 10 spadek HCV RNA <2log 10 spadek HCV RNA Brak najlepszej odpowedz podczas ostatnego leczena Pegasys 360/180 lub 180 mcg rybawryna 1000/1200 mg 72 lub 48 tygodn (N = 942) Pacjenc z VR w 12 a tyg (N = 876) 18 % (157/876) 35 % (56/159) 14 % (97/686) 17 % (140/846) 35 % (54/154) 13 % (84/663) 58 % (15/26) (2/5) (11/19) 8 % (19/239) 22 % (137/633) 28 % (34/121) 12 % (39/323) 19 % (84/432) Pegasys 360/180 lub 180 mcg rybawryna 1000/1200 mg 72 tygodne (N = 473) SVR u pacjentów z VR w 12 b tyg (N = 100) 57 % (57/100) 63 % (22/35) 54 % (34/63) 55 % (52/94) 63 % (22/35) 52 % (30/58) (4/5) (3/4) (6/13) 59 % (51/87) 68 % (15/22) 64 % (16/25) 49 % (26/53) Pegasys 360/180 lub 180 mcg rybawryna 1000/1200 mg 48 tygodn (N = 469) SVR u pacjentów z VR w 12 b tyg (N = 57) 35 % (20/57) 38 % (8/21) 32 % (11/34) 35 % (16/46) 37 % (7/19) 35 % (9/26) (3/10) (1/2) (1/7) (3/6) 34 % (17/50) (6/12) (5/14) 29 % (9/31) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml a Uważa sę, że pacjenc, którzy osągnel supresję wrusa (HCV RNA newykrywalny, <50 j.m./ml)) w 12. tygodnu uzyskal odpowedź wrusologczną w 12. tygodnu Pacjenc z neoznaczonym w 12. tygodnu HCV RNA byl wyłączen z rekrutacj do badana b Pacjenc, którzy osągnęl supresję wrusa w 12. tygodnu, ale ne mają oznaczonegohcv RNA pod konec okresu obserwacj, są uważan za neodpowadających na leczene W badanu HALT-C pacjenc z przewlekłym zapalenem wątroby typu C zawansowanym włóknenem lub marskoścą, którzy ne odpowedzel na wcześnejsze leczene nterferonem alfa lub pegylowanym nterferonem alfa w monoterap lub w leczenu skojarzonym z rybawryną byl leczen produktem Pegasys 180 µg rybawryną w dawce 1000/1200 mg/dzeń. Pacjenc, u których HCV RNA był newykrywalny po 20 tygodnach leczena produktem Pegasys z rybawryną pozostal na leczenu skojarzonym przez 48 tygodn mel 24 tygodnowy okres obserwacj po zakończenu leczena. Prawdopodobeństwo uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej zależało od różnych schematów poprzednego leczena, patrz Tabela 19. 256

Tabela 19 Trwała odpowedź wrusologczna w badanu HALT C w zależnośc od poprzednego leczena w populacj z brakem odpowedz. Pegasys 180 µg Rybawryna 1000/1200 mg Poprzedne leczene 48 tygodn Interferon 27 % (70/255) Interferon pegylowany 34 % (13/38) Interferon rybawryna 13 % (90/692) Pegylowany nterferon rybawryna 11 % (7/61) Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV W Tabel 20 przedstawono odpowedź wrusologczną u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, leczonych produktem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną, w zależnośc od genotypu wrusa wartośc wrem przed leczenem. Tabela 20. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem genotypu początkowej wrem po leczenu produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Badane 15961 Interferon alfa-2a 3 mln j.m. rybawryna 800 mg 48 tygodn Pegasys 180 μg placebo 48 tygodn Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg 48 tygodn Wszyscy pacjenc 12 % (33/285)* 20 % (58/286)* 40 % (116/289)* Genotyp 1 Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 2/3 Nska wrema Wysoka wrema 7 % (12/171) 19 % (8/42) 3 % (4/129) 20 % (18/89) 27 % (8/30) 17 % (10/59) 14 % (24/175) 38 % (17/45) 5 % (7/130) 36 % (32/90) 38 % (9/24) 35 % (23/66) 29 % (51/176) 61 % (28/46) 18 % (23/130) 62 % (59/95) 61 % (17/28) 63 % (42/67) Nska wrema = 800 000 j.m./ml; wysoka wrema = > 800 000 j.m./ml * Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg, vs. Interferon alfa-2a 3 mln j.m rybawryna 800 mg,: Iloraz szans (95 % CI) = 5,40 (3,42 do 8,54), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * Pegasys 180 μg rybawryna 800 mg, vs. Pegasys 180 mcg: Iloraz szans (95 % CI) = 2,89 (1,93 do 4,32), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * Interferon alfa-2a 3 mln j.m rybawryna 800 mg,vs. Pegasys 180 μg: Iloraz szans (95 % CI) = 0,53 (0,33 do 0,85), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0084 W późnejszym badanu (NV18209) u pacjentów ze współstnejącym zakażenem wrusem C o genotype 1 zakażenem HIV porównano leczene produktem Pegasys 180 µg na tydzeń z rybawryną w dawce 800 mg lub 1000 mg (<75 kg)/1200 mg ( 75 kg) na dobę przez 48 tygodn. Badane to ne zostało zaprojektowane do oceny skutecznośc. Dane dotyczące bezpeczeństwa w obu grupach leczonych rybawryną były zgodne z ogólne znanym proflem bezpeczeństwa produktu Pegasys w skojarzenu z rybawryną oraz ne wykazywały żadnych stotnych różnc, z wyjątkem newelkego zwększena ryzyka nedokrwstośc w ramenu leczonym dużym dawkam rybawryny. Pacjenc zakażen wrusem C z prawdłową aktywnoścą AlAT W badanu NR 16071 pacjenc zakażen wrusem C z prawdłową aktywnoścą AlAT przydzelen byl losowo do grup otrzymujących Pegasys 180 mkrogramów tygodnowo rybawrynę w dawce 800 mg/dobę leczonych przez 24 lub 48 tygodn z następowym 24 tygodnowym okresem obserwacj lub do grupy neotrzymującej żadnego leczena przez 72 tygodne. Trwała odpowedź wrusologczna (SVR) uzyskana w obu ramonach otrzymujących leczene była podobna do uzyskanej w badanu NV 15942. 257

Dzec młodzeż W fnansowanym przez badacza badanu CHIPS (Chronc Hepatts C Internatonal Paedatrc Study- Mędzynarodowym Pedatrycznym Badanu w Przewlekłym Zapalenu Wątroby typu C) 65 dzec młodzeży (6-18 lat) z przewlekłym zakażenem HCV było leczonych produktem Pegasys 100 μg/m 2 podawanym podskórne raz w tygodnu rybawryną w dawce 15 mg/kg/dobę przez 24 tygodne (genotyp 2 lub 3), lub 48 tygodn (wszystke pozostałe genotypy). Wstępne ogranczone dane dotyczące bezpeczeństwa wykazały brak oczywstych odstępstw od ogólne znanego proflu bezpeczeństwa u dorosłych z przewlekłym zakażenem HCV. Ważne, ż potencjalny wpływ na wzrost ne był zgłaszany. Wynk dotyczące skutecznośc były podobne do tych uzyskanych u dorosłych. W badanu NV17424 (PEDS-C) wcześnej neleczone dzec młodzeż w weku od 5 do 17 lat (55% w weku <12 lat) ze skompensowanym przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C z wykrywanym HCV RNA, leczono produktem Pegasys w dawce 180 µg x pc./1,73 m 2 raz na tydzeń przez 48 tygodn w skojarzenu z rybawryną lub bez,w dawce 15 mg/kg mc./dobę. Wszyscy pacjenc byl poddawan obserwacj przez 24 tygodne po zakończenu leczena.. Ogółem 55 pacjentów zostało poddanych początkowemu leczenu skojarzonemu produktem Pegasys rybawryną; w tej grupe 51% stanowły dzewczęta, 82% stanowły dzec rasy kaukaskej, a 82% pacjentów było zakażonych wrusem HCV o genotype 1. Wynk badana dotyczące skutecznośc dla tych pacjentów zestawono w Tabel 21. Tabela 21: Trwała odpowedź wrusologczna w badanu NV17424 Pegasys 180 µg pc.//1,73 m² + Rybawryna 15 mg/kg (N=55)* Wszystke genotypy wrusa HCV** Wrus HCV o genotype 1 Wrus HCV o genotype 2 3 29 (53%) 21/45 (47%) 8/10 (80%) *Wynk wskazują na newykrywalne HCV RNA określone jako stężene HCV RNA ponżej 50 j.m./ml w 24 tygodne po zakończenu leczena, oznaczone przy użycu testu AMPLICOR HCV v2. **Planowany okres leczena wynosł 48 tygodn, bez względu na genotyp. 5.2 Właścwośc farmakoknetyczne Wchłanane U zdrowych ochotnków, po podanu pojedynczej dawk 180 mkrogramów produktu Pegasys we wstrzyknęcu podskórnym pegnterferon alfa-2a był wykrywalny w surowcy krw po 3-6 godznach. W cągu 24 godzn stężene leku w surowcy osągało ok. 80 % wartośc maksymalnej. Absorpcja leku jest przedłużona w czase, a maksymalne stężene w surowcy krw osągane jest po 72-96 godznach od podana. Całkowta bodostępność produktu Pegasys wynos 84 %, podobne jak bodostępność nterferonu alfa-2a. Dystrybucja Po podanu dożylnym u ludz pegnterferon alfa-2a jest wykrywany główne we krw płyne pozakomórkowym, a objętość dystrybucj (V d ) w stane stacjonarnym wynos 6 do 14 ltrów. Z badań blansu masy, dystrybucj tkankowej oraz badań autoradolumnografcznych całego cała przeprowadzonych na szczurach wynka, że pegnterferon alfa-2a poza osąganem dużego stężena we krw, znajduje sę także w wątrobe, nerkach szpku kostnym. 258

Metabolzm Ne opsano w pełn metabolzmu produktu Pegasys, nemnej badana na szczurach wskazują, że głównym narządem elmnującym znakowany radoaktywne produkt są nerk. Wydalane U ludz klrens pegnterferonu alfa-2a jest około 100 razy wolnejszy w porównanu z klrensem endogennego nterferonu alfa-2a. Po podanu dożylnym, okres półtrwana pegnterferonu alfa-2a u zdrowych osobnków wynos około 60-80 godzn, podczas gdy standardowego nterferonu około 3-4 godzn. U pacjentów okres półtrwana po podanu podskórnym jest dłuższy wynos średno 160 godzn (84-353 godzny). Okres półtrwana może odzwercedlać ne tylko fazę elmnacj zwązku, ale także przedłużone wchłanane produktu Pegasys. Farmakoknetyka lnowa/nelnowa Po podanu raz w tygodnu, zarówno u osób zdrowych, jak u chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C, obserwowano proporcjonalny do dawk wzrost ekspozycj na Pegasys. W porównanu do dawk jednorazowej, stosowane u chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C produktu Pegasys jeden raz w tygodnu przez perwsze 6-8 tygodn prowadz do 2-3 krotnego zwększena stężena pegnterferonu alfa-2a w surowcy krw. W przypadku dalszego stosowana (ponad 8 tygodn, jedna dawka na tydzeń) ne obserwuje sę dalszej kumulacj. Stosunek stężena maksymalnego do mnmalnego po 48 tygodnach leczena wynos 1,5 do 2,0. Stężene pegnterferonu alfa-2a utrzymuje sę w surowcy krw przez cały tydzeń (168 godzn). Pacjenc z zaburzenem czynnośc nerek Zaburzene czynnośc nerek wąże sę z newelkm zmnejszenem wartośc całkowtego klrensu oraz wydłużenem okresu półtrwana produktu Pegasys. U 3 chorych z wartoścą klrensu kreatynny pomędzy 20 40 ml/mn, średna wartość całkowtego klrensu była mnejsza o 25 % w porównanu do chorych z prawdłową czynnoścą nerek. U chorych ze schyłkową newydolnoścą nerek leczonych hemodalzą, klrens leku jest zmnejszony o 25 do 45 %. W przypadku stosowana dawk 135 mkrogramów osągano podobną ekspozycję na lek, jak w przypadku podawana 180 mkrogramów u chorych z prawdłową czynnoścą nerek (patrz punkt 4.2). Płeć U zdrowych kobet mężczyzn farmakoknetyka produktu Pegasys po pojedynczym wstrzyknęcu podskórnym jest podobna. Dzec młodzeż W populacyjnym badanu farmakoknetycznym (numer NR16141), 14 dzec w weku od 2 do 8 lat z WZW typu C otrzymywało Pegasys w monoterap w dawce: 180 µg x pc./1,73 m 2. Profl farmakoknetyczny utworzony na podstawe badana wskazuje na lnearną zależność welkośc powerzchn cała potencjalnego klrensu produktu w badanej grupe wekowej. Im mnejsza powerzchna cała dzecka tym mnejszy jest klrens produktu tym samym wększa ekspozycja. Przewduje sę, że średna ekspozycja (AUC) podczas przerwy w dawkowanu będze od 25% do 70% wększa nż obserwowana u dorosłych otrzymujących stałą dawkę 180 mkrogramów. Osoby starsze W porównanu do młodych zdrowych ochotnków, u chorych powyżej 62. roku życa wchłanane produktu Pegasys po podanu podskórnym pojedynczej dawk 180 mkrogramów było neco opóźnone, ale nadal stałe (t max 115 godzn u osób w weku powyżej 62 lat vs. 82 godzny u młodszych). Wartość pola powerzchn pod krzywą stężena leku w surowcy krw (AUC) była neznaczne wększa u osób w podeszłym weku (1663 w porównanu do 1295 ng x godz/ml), ale maksymalne stężene w surowcy krw było podobne u osób powyżej 62. roku życa młodych (9,1 w porównanu do 10,3 ng/ml). Wynk analzy ekspozycj na lek, odpowedz farmakodynamcznej oraz tolerancj leku pozwalają na stwerdzene, że ne ma konecznośc stosowana mnejszych dawek produktu Pegasys u chorych w weku podeszłym (patrz punkt 4.2). 259

Zaburzene czynnośc wątroby Farmakoknetyka produktu Pegasys jest podobna u zdrowych ochotnków chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C. Podobną ekspozycję na lek oraz profl farmakoknetyczny obserwowano zarówno u pacjentów z marskoścą (grupa A według Chld-Pugh) jak bez marskośc. Mejsce podawana leku Mejsce wstrzykwana podskórnego produktu Pegasys pownno być ogranczone do okolcy brzucha ud, poneważ welkość wchłanana oblczona w oparcu o krzywą AUC wskazuje, że po wstrzyknęcu w okolcę brzucha ud wchłanane jest o około 20 30 % wększe. W porównanu do podana w okolcę brzucha ud, podane w okolcę ramena prowadzło do zmnejszonej ekspozycj na Pegasys. 5.3 Przedklnczne dane o bezpeczeństwe Wartość badań neklncznych dotyczących toksycznośc produktu Pegasys jest ogranczona ze względu na ndywdualną, gatunkową wrażlwość na nterferony. Przeprowadzone u małp cynomolgus badana toksycznośc ostrej przewlekłej wykazały, że wynk uzyskane dla pegnterferonu były podobne do wynków uzyskanych w badanach nterferonu alfa-2a. Ne przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu produktu Pegasys na procesy rozrodcze. Podobne jak mało to mejsce w przypadku nnych nterferonów alfa, u samc małp otrzymujących pegnterferon alfa-2a obserwowano przedłużene cyklu mesączkowego. Leczene nterferonem alfa- 2a powodowało statystyczne znamenną wększą częstość poroneń u małp rezus. Jakkolwek u noworodków małp urodzonych o czase ne obserwowano dzałań teratogennych, ne można wykluczyć ch wystąpena u ludz. Pegasys z rybawryną Stosując leczene produktem Pegasys w skojarzenu z rybawryną u małp ne obserwowano żadnych nowych objawów, które ne występowałyby wcześnej w przypadku podawana każdego z leków osobno. Głównym objawem nepożądanym zwązanym z leczenem skojarzonym była łagodna lub umarkowana przemjająca nedokrwstość, a jej stopeń naslena był wększy, nż w przypadku podawana każdego z produktów osobno. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancj pomocnczych Chlorek sodu polsorbat 80 alkohol benzylowy octan sodu kwas octowy woda do wstrzykwań 6.2 Nezgodnośc farmaceutyczne Ze względu na brak badań dotyczących nezgodnośc, produktu tego ne wolno meszać z nnym lekam. 6.3 Okres ważnośc 2 lata 260

6.4 Specjalne środk ostrożnośc podczas przechowywana Przechowywać w lodówce (2ºC 8ºC). Ne zamrażać. Wstrzykwacz należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem. 6.5 Rodzaj zawartość opakowana 0,5 ml roztworu do wstrzykwań w ampułkostrzykawce (szkło slkonowe typu 1) z głą (ze stal nerdzewnej), tłoczkem (z gumy butylowej lamnowanej fluorożywcą) kapturkem gły (z polzoprenu) we wstrzykwaczu. Produkt dostępny w opakowanach zawerających 1, 4 lub 12 wstrzykwaczy. Ne wszystke welkośc opakowań muszą znajdować sę w obroce. 6.6 Specjalne środk ostrożnośc dotyczące usuwana przygotowywana produktu lecznczego do stosowana Roztwór do wstrzykwań wyłączne do jednorazowego użyca. Przed użycem należy skontrolować wzualne czy roztwór ne zawera cząstek lub ne ma zmenonej barwy. Wszelke newykorzystane resztk produktu lecznczego lub jego odpady należy usunąć zgodne z lokalnym przepsam. Dokładne nstrukcje dotyczące przygotowana podawana produktu Pegasys we wstrzykwaczu podano w ulotce dołączonej do opakowana. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/014 EU/1/02/221/015 EU/1/02/221/016 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydana perwszego pozwolena na dopuszczene do obrotu: 20 czerwca 2002 Data ostatnego przedłużena pozwolena: 20 czerwca 2007 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 8 wrześna 2015 261

Szczegółowe nformacje o tym produkce lecznczym są dostępne na strone nternetowej Europejskej Agencj Leków http://www.ema.europa.eu. 262

ANEKS II A. WYTWÓRCA(Y) BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCA(Y) ODPOWIEDZIALNY(I) ZA ZWOLNIENIE SERII B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO 263

A. WYTWÓRCA(Y) BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCA(Y) ODPOWIEDZIALNY(I) ZA ZWOLNIENIE SERII Nazwa adres wytwórcy(ów) bologcznej substancj czynnej Roche Dagnostcs GmbH Nonnenwald 2 D-82377 Penzberg Nemcy Nazwa adres wytwórcy(ów) odpowedzalnego(ych) za zwolnene ser Roche Pharma AG Eml-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach- Wyhlen Nemcy B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA Produkt lecznczy wydawany z przepsu lekarza do zastrzeżonego stosowana (patrz aneks I: Charakterystyka Produktu Lecznczego, punkt 4.2). C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU Okresowo aktualzowane sprawozdana dotyczące bezpeczeństwa Podmot odpowedzalny przedłoży okresowe raporty o bezpeczeństwe stosowana tego produktu zgodne z wymogam określonym w wykaze unjnych dat referencyjnych, o którym mowa w art. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE który jest ogłaszany na europejskej strone nternetowej dotyczącej leków. D. WARUNKI I OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO Plan Zarządzana Ryzykem (ang. Rsk Management Plan RMP) Podmot odpowedzalny podejme wymagane dzałana nterwencje z zakresu nadzoru nad bezpeczeństwem farmakoterap wyszczególnone w RMP, przedstawonym w module 1.8.2 dokumentacj do pozwolena na dopuszczene do obrotu wszelkch jego kolejnych aktualzacjach. Uaktualnony RMP należy przedstawać: na żądane Europejskej Agencj Leków w raze zmany systemu zarządzana ryzykem, zwłaszcza w wynku uzyskana nowych nformacj, które mogą stotne wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyśc, lub w wynku uzyskana stotnych nformacj, dotyczących bezpeczeństwa stosowana produktu lecznczego lub odnoszących sę do mnmalzacj ryzyka. Jeśl daty przedłożena PSUR aktualzacj RMP są zblżone, raporty należy złożyć w tym samym czase.. 264

ANEKS III OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA 265

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ 266

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE (KARTONIK) 1 x 135 g FIOLKA 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys 135 mkrogramów roztwór do wstrzykwań Pegnterferon alfa-2a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każda folka zawera 135 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a w 1 ml roztworu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawera równeż chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy (w celu uzyskana szczegółowych nformacj patrz ulotka dla pacjenta), octan sodu, kwas octowy, wodę do wstrzykwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA roztwór do wstrzykwań 1 folka 135 mkrogramów/1 ml 5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA Należy zapoznać sę z treścą ulotk przed zastosowanem leku Podane podskórne 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w mejscu newdocznym nedostępnym dla dzec 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce Ne zamrażać Folk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem 267

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/001 13. NUMER SERII Nr ser 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt lecznczy wydawany z przepsu lekarza 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE A pegasys 135 mcg 268

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE (KARTONIK) 4 x 135 g FIOLKI 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys 135 mkrogramów roztwór do wstrzykwań Pegnterferon alfa-2a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każda folka zawera 135 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a w 1 ml roztworu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawera równeż chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy (w celu uzyskana szczegółowych nformacj patrz ulotka dla pacjenta), octan sodu, kwas octowy, wodę do wstrzykwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA roztwór do wstrzykwań 4 folk 135 mkrogramów/1 ml 5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA Należy zapoznać sę z treścą ulotk przed zastosowanem leku Podane podskórne 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w mejscu newdocznym nedostępnym dla dzec 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce Ne zamrażać Folk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem 269

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/002 13. NUMER SERII Nr ser 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt lecznczy wydawany z przepsu lekarza 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE A pegasys 135 mcg 270

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH 135 g FIOLKA 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA Pegasys 135 µg do wstrzykwań Pegnterferon alfa-2a sc. 2. SPOSÓB PODAWANIA 3. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 4. NUMER SERII Nr ser 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 135 μg/1 ml 6. INNE 271

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE (KARTONIK) 1 x 180 g FIOLKA 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys 180 mkrogramów roztwór do wstrzykwań Pegnterferon alfa-2a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każda folka zawera 180 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a w 1 ml roztworu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawera równeż chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy (w celu uzyskana szczegółowych nformacj patrz ulotka dla pacjenta), octan sodu, kwas octowy, wodę do wstrzykwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA roztwór do wstrzykwań 1 folka 180 mkrogramów/1 ml 5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA Przed użycem należy przeczytać ulotkę dla pacjenta Podane podskórne 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w mejscu newdocznym nedostępnym dla dzec 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce Ne zamrażać Folk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem 272

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/003 13. NUMER SERII Nr ser 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt lecznczy wydawany z przepsu lekarza 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE A pegasys 180 mcg 273

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE (KARTONIK) 4 x 180 g FIOLKI 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys 180 mkrogramów roztwór do wstrzykwań Pegnterferon alfa-2a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każda folka zawera 180 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a w 1 ml roztworu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawera równeż chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy (W celu uzyskana szczegółowych nformacj patrz ulotka dla pacjenta), octan sodu, kwas octowy, wodę do wstrzykwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA roztwór do wstrzykwań 4 folk 180 mkrogramów/1 ml 5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA Przed użycem należy przeczytać ulotkę dla pacjenta Podane podskórne 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM I DLA DZIECI Lek przechowywać w mejscu newdocznym nedostępnym dla dzec 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce Ne zamrażać Folk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem 274

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/004 13. NUMER SERII Nr ser 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt lecznczy wydawany z przepsu lekarza 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE A pegasys 180 mcg 275

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH 180 g FIOLKA 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA Pegasys 180 µg do wstrzykwań Pegnterferon alfa-2a sc. 2. SPOSÓB PODAWANIA 3. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 4. NUMER SERII Nr ser 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 180 μg/1 ml 6. INNE 276

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE (KARTONIK) 1 x 90 g AMPUŁKOSTRZYKAWKA 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys 90 mkrogramów roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce Pegnterferon alfa-2a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każda ampułkostrzykawka zawera 90 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a w 0,5 ml roztworu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawera równeż chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy (w celu uzyskana szczegółowych nformacj patrz ulotka dla pacjenta), octan sodu, kwas octowy, wodę do wstrzykwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA roztwór do wstrzykwań 1 ampułkostrzykawka + 1 gła do strzykawk 90 mkrogramów/0,5 ml 5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA Przed użycem należy przeczytać ulotkę dla pacjenta Podane podskórne 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w mejscu newdocznym nedostępnym dla dzec 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce Ne zamrażać Ampułkostrzykawk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem 277

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/017 13. NUMER SERII Nr ser 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt lecznczy wydawany z przepsu lekarza 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE A pegasys 90 mcg 278

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH 90 g AMPUŁKOSTRZYKAWKA 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA Pegasys 90 µg do wstrzykwań Pegnterferon alfa-2a sc. 2. SPOSÓB PODAWANIA 3. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 4. NUMER SERII Nr ser 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 90 μg/0,5 ml 6. INNE 279

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE (KARTONIK) 1 x 135 g AMPUŁKOSTRZYKAWKA 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys 135 mkrogramów roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce Pegnterferon alfa-2a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każda ampułkostrzykawka zawera 135 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a w 0,5 ml roztworu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawera równeż chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy (w celu uzyskana szczegółowych nformacj patrz ulotka dla pacjenta), octan sodu, kwas octowy, wodę do wstrzykwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA roztwór do wstrzykwań 1 ampułkostrzykawka + 1 gła do strzykawk 135 mkrogramów/0,5 ml 5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA Przed użycem należy przeczytać ulotkę dla pacjenta Podane podskórne 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w mejscu newdocznym nedostępnym dla dzec 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce Ne zamrażać Ampułkostrzykawk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem 280

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/005 13. NUMER SERII Nr ser 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt lecznczy wydawany z przepsu lekarza 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE A pegasys 135 mcg 281

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE (KARTONIK) 4 x 135 g AMPUŁKOSTRZYKAWKI 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys 135 mkrogramów roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce Pegnterferon alfa-2a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każda ampułkostrzykawka zawera 135 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a w 0,5 ml roztworu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawera równeż chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy (w celu uzyskana szczegółowych nformacj patrz ulotka dla pacjenta), octan sodu, kwas octowy, wodę do wstrzykwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA roztwór do wstrzykwań 4 ampułkostrzykawk + 4 gły do strzykawek 135 mkrogramów/0,5 ml 5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA Przed użycem należy przeczytać ulotkę dla pacjenta Podane podskórne 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w mejscu newdocznym nedostępnym dla dzec 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce Ne zamrażać Ampułkostrzykawk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem 282

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 12. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/006 13. NUMER SERII Nr ser 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt lecznczy wydawany z przepsu lekarza 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE A pegasys 135 mcg 283

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE (KARTONIK) 12 x 135 g AMPUŁKOSTRZYKAWEK 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys 135 mkrogramów roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce Pegnterferon alfa-2a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każda ampułkostrzykawka zawera 135 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a.w 0,5 ml roztworu 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawera równeż chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy (w celu uzyskana szczegółowych nformacj patrz ulotka dla pacjenta), octan sodu, kwas octowy, wodę do wstrzykwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA roztwór do wstrzykwań 12 ampułkostrzykawek + 12 geł do strzykawek 135 mkrogramów/0,5 ml 5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA Przed użycem należy przeczytać ulotkę dla pacjenta Podane podskórne 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w mejscu newdocznym nedostępnym dla dzec 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce Ne zamrażać Ampułkostrzykawk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem 284

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/009 13. NUMER SERII Nr ser 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt lecznczy wydawany z przepsu lekarza 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE A pegasys 135 mcg 285

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH 135 g AMPUŁKOSTRZYKAWKA 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA Pegasys 135 µg do wstrzykwań Pegnterferon alfa-2a sc. 2. SPOSÓB PODAWANIA 3. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 4. NUMER SERII Nr ser 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 135 μg/0,5 ml 6. INNE 286

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE (KARTONIK) 1 x 180 g AMPUŁKOSTRZYKAWKA 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys 180 mkrogramów roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce Pegnterferon alfa-2a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każda ampułkostrzykawka zawera 180 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a w 0,5 ml roztworu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawera równeż chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy (w celu uzyskana szczegółowych nformacj patrz ulotka dla pacjenta), octan sodu, kwas octowy, wodę do wstrzykwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA roztwór do wstrzykwań 1 ampułkostrzykawka + 1 gła do strzykawk 180 mkrogramów/0,5 ml 5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA Przed użycem należy przeczytać ulotkę dla pacjenta Podane podskórne 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w mejscu newdocznym nedostępnym dla dzec 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce Ne zamrażać Ampułkostrzykawk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem 287

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/007 13. NUMER SERII Nr ser 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt lecznczy wydawany z przepsu lekarza 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE A pegasys 180 mcg 288

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE (KARTONIK) 4 x 180 g AMPUŁKOSTRZYKAWKI 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys 180 mkrogramów roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce Pegnterferon alfa-2a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każda ampułkostrzykawka zawera 180 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a w 0,5 ml roztworu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawera równeż chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy (w celu uzyskana szczegółowych nformacj patrz ulotka dla pacjenta), octan sodu, kwas octowy, wodę do wstrzykwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA roztwór do wstrzykwań 4 ampułkostrzykawk + 4 gły do strzykawek 180 mkrogramów/0,5 ml 5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA Przed użycem należy przeczytać ulotkę dla pacjenta Podane podskórne 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w mejscu newdocznym nedostępnym dla dzec 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce Ne zamrażać Ampułkostrzykawk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem 289

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 12. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/008 13. NUMER SERII Nr ser 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt lecznczy wydawany z przepsu lekarza 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE A pegasys 180 mcg 290

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE (KARTONIK) 12 x 180 g AMPUŁKOSTRZYKAWEK 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys 180 mkrogramów roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce Pegnterferon alfa-2a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każda ampułkostrzykawka zawera 180 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a w 0,5 ml roztworu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawera równeż chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy (w celu uzyskana szczegółowych nformacj patrz ulotka dla pacjenta), octan sodu, kwas octowy, wodę do wstrzykwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA roztwór do wstrzykwań 12 ampułkostrzykawek + 12 geł do strzykawek 180 mkrogramów/0,5 ml 5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA Przed użycem należy przeczytać ulotkę dla pacjenta Podane podskórne 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w mejscu newdocznym nedostępnym dla dzec 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce Ne zamrażać Ampułkostrzykawk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem 291

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 12. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/010 13. NUMER SERII Nr ser 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt lecznczy wydawany z przepsu lekarza 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE A pegasys 180 mcg 292

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH 180 g AMPUŁKOSTRZYKAWKA 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA Pegasys 180 µg do wstrzykwań Pegnterferon alfa-2a sc. 2. SPOSÓB PODAWANIA 3. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 4. NUMER SERII Nr ser 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 180 μg/0,5 ml 6. INNE 293

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE (KARTONIK) 1 x 135 g WSTRZYKIWACZ 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys 135 mkrogramów roztwór do wstrzykwań we wstrzykwaczu Pegnterferon alfa-2a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każdy wstrzykwacz zawera 135 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a w 0,5 ml roztworu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawera równeż chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy (w celu uzyskana szczegółowych nformacj patrz ulotka dla pacjenta), octan sodu, kwas octowy, wodę do wstrzykwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA roztwór do wstrzykwań 1 wstrzykwacz 135 mkrogramów/0,5 ml 5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA Przed użycem należy przeczytać ulotkę dla pacjenta Podane podskórne 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w mejscu newdocznym nedostępnym dla dzec 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce Ne zamrażać Wstrzykwacz należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem 294

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/011 13. NUMER SERII Nr ser 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt lecznczy wydawany z przepsu lekarza 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE A pegasys 135 mcg 295

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE (KARTONIK) 4 x 135 g WSTRZYKIWACZE 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys 135 mkrogramów roztwór do wstrzykwań we wstrzykwaczu Pegnterferon alfa-2a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każdy wstrzykwacz zawera 135 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a w 0,5 ml roztworu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawera równeż chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy (w celu uzyskana szczegółowych nformacj patrz ulotka dla pacjenta), octan sodu, kwas octowy, wodę do wstrzykwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA roztwór do wstrzykwań 4 wstrzykwacze 135 mkrogramów/0,5 ml 5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA Przed użycem należy przeczytać ulotkę dla pacjenta Podane podskórne 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w mejscu newdocznym nedostępnym dla dzec 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce Ne zamrażać Wstrzykwacz należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem 296

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 12. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/012 13. NUMER SERII Nr ser 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt lecznczy wydawany z przepsu lekarza 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE A pegasys 135 mcg 297

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE (KARTONIK) 12 x 135 g WSTRZYKIWACZY 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys 135 mkrogramów roztwór do wstrzykwań we wstrzykwaczu Pegnterferon alfa-2a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każdy wstrzykwacz zawera 135 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a w 0,5 ml roztworu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawera równeż chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy (w celu uzyskana szczegółowych nformacj patrz ulotka dla pacjenta), octan sodu, kwas octowy, wodę do wstrzykwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA roztwór do wstrzykwań 12 wstrzykwaczy 135 mkrogramów/0,5 ml 5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA Przed użycem należy przeczytać ulotkę dla pacjenta Podane podskórne 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w mejscu newdocznym nedostępnym dla dzec 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce Ne zamrażać Wstrzykwacz należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem 298

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/013 13. NUMER SERII Nr ser 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt lecznczy wydawany z przepsu lekarza 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE A pegasys 135 mcg 299

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH 135 g WSTRZYKIWACZ 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA Pegasys 135 µg do wstrzykwań Pegnterferon alfa-2a sc. 2. SPOSÓB PODAWANIA 3. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 4. NUMER SERII Nr ser 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 135 μg/0,5 ml 6. INNE 300

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE (KARTONIK) 1 x 180 g WSTRZYKIWACZ 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys 180 mkrogramów roztwór do wstrzykwań we wstrzykwaczu Pegnterferon alfa-2a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każdy wstrzykwacz zawera 180 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a w 0,5 ml roztworu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawera równeż chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy (w celu uzyskana szczegółowych nformacj patrz ulotka dla pacjenta), octan sodu, kwas octowy, wodę do wstrzykwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA roztwór do wstrzykwań 1 wstrzykwacz 180 mkrogramów/0,5 ml 5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA Przed użycem należy przeczytać ulotkę dla pacjenta Podane podskórne 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w mejscu newdocznym nedostępnym dla dzec 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce Ne zamrażać Wstrzykwacz należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem 301

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/014 13. NUMER SERII Nr ser 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt lecznczy wydawany z przepsu lekarza 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE A pegasys 180 mcg 302

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE (KARTONIK) 4 x 180 g WSTRZYKIWACZE 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys 180 mkrogramów roztwór do wstrzykwań we wstrzykwaczu Pegnterferon alfa-2a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każdy wstrzykwacz zawera 180 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a w 0,5 ml roztworu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawera równeż chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy (w celu uzyskana szczegółowych nformacj patrz ulotka dla pacjenta), octan sodu, kwas octowy, wodę do wstrzykwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA roztwór do wstrzykwań 4 wstrzykwacze 180 mkrogramów/0,5 ml 5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA Przed użycem należy przeczytać ulotkę dla pacjenta Podane podskórne 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w mejscu newdocznym nedostępnym dla dzec 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce Ne zamrażać Wstrzykwacz należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem 303

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 12. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/015 13. NUMER SERII Nr ser 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt lecznczy wydawany z przepsu lekarza 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE A pegasys 180 mcg 304

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE (KARTONIK) 12 x 180 g WSTRZYKIWACZY 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys 180 mkrogramów roztwór do wstrzykwań we wstrzykwaczu Pegnterferon alfa-2a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każdy wstrzykwacz zawera 180 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a w 0,5 ml roztworu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawera równeż chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy (w celu uzyskana szczegółowych nformacj patrz ulotka dla pacjenta), octan sodu, kwas octowy, wodę do wstrzykwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA roztwór do wstrzykwań 12 wstrzykwaczy 180 mkrogramów/0,5 ml 5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA Przed użycem należy przeczytać ulotkę dla pacjenta Podane podskórne 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w mejscu newdocznym nedostępnym dla dzec 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce Ne zamrażać Wstrzykwacz należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem 305

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/016 13. NUMER SERII Nr ser 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt lecznczy wydawany z przepsu lekarza 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE A pegasys 180 mcg 306

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH 180 g WSTRZYKIWACZ 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA Pegasys 180 µg do wstrzykwań Pegnterferon alfa-2a sc. 2. SPOSÓB PODAWANIA 3. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 4. NUMER SERII Nr ser 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 180 μg/0,5 ml 6. INNE 307

B. ULOTKA DLA PACJENTA 308

Ulotka dołączona do opakowana: nformacja dla użytkownka Pegasys 135 mkrogramów roztwór do wstrzykwań Pegnterferon alfa-2a Należy uważne zapoznać sę z treścą ulotk przed zastosowanem leku, poneważ zawera ona nformacje ważne dla pacjenta. Należy zachować tę ulotkę, aby w raze potrzeby móc ją ponowne przeczytać. Należy zwrócć sę do lekarza, farmaceuty lub pelęgnark w raze jakchkolwek wątplwośc. Lek ten przepsano ścśle określonej osobe. Ne należy go przekazywać nnym. Lek może zaszkodzć nnej osobe, nawet jeśl objawy jej choroby są take same. Jeśl wystąpą jakekolwek objawy nepożądane, w tym wszelke możlwe objawy nepożądane newymenone w ulotce, należy powedzeć o tym lekarzow, farmaceuce lub pelęgnarce. Patrz punkt 4. Sps treśc ulotk 1. Co to jest lek Pegasys w jakm celu sę go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowanem leku Pegasys 3. Jak stosować lek Pegasys 4. Możlwe dzałana nepożądane 5. Jak przechowywać lek Pegasys 6. Zawartość opakowana nne nformacje 1. Co to jest lek Pegasys w jakm celu sę go stosuje Lek Pegasys zawera substancję czynną pegnterferon alfa-2a, która jest nterferonem o przedłużonym dzałanu. Interferon jest bałkem, które modyfkuje odpowedź układu mmunologcznego organzmu w celu zwalczana zakażena cężkch chorób. Pegasys jest stosowany w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu B lub przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C u dorosłych. Jest równeż stosowany w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C u neleczonych wcześnej dzec młodzeży w weku 5 lat powyżej. Przewlekłe wrusowe zapalena wątroby typu B C są zakażenam wrusowym wątroby. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: Pegasys jest zwykle stosowany w monoterap, jako jedyny lek. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C: Pegasys stosuje sę w skojarzenu z nnym lekam w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C (CHC). Należy równeż zapoznać sę z ulotką leku, który stosowany jest w skojarzenu z lekem Pegasys. 2. Informacje ważne przed zastosowanem leku Pegasys Kedy ne stosować leku Pegasys jeżel pacjent ma uczulene na pegnterferon alfa-2a, jakkolwek nny produkt nterferonu lub na którykolwek z pozostałych składnków tego leku (wymenone w punkce 6). jeżel pacjent przebył zawał serca lub był hosptalzowany z powodu bardzo slnych bólów w klatce persowej, w cągu ostatnch sześcu mesęcy. jeżel pacjent cerp na tzw. autommunologczne zapalene wątroby. jeżel pacjent ma znaczne zaawansowaną chorobę wątroby wątroba ne pracuje prawdłowo (co objawa sę np. żółtaczką). jeżel pacjentem jest dzecko ponżej 3. roku życa. 309

jeśl pacjentem jest dzecko, które kedykolwek mało poważne zaburzena psychczne, take jak cężka depresja lub myśl samobójcze. jeśl pacjent jest zakażony zarówno wrusem zapalena wątroby typu C ludzkm wrusem nedoboru odpornośc oraz wątroba pacjenta ne pracuje prawdłowo (np. skóra przybrała kolor żółty). jeżel pacjent jest leczony telbwudyną, lekem stosowanym na WZW typu B. (patrz Inne lek Pegasys ). Ostrzeżena środk ostrożnośc Przed rozpoczęcem stosowana leku Pegasys należy ponformować lekarza, farmaceutę lub pelęgnarkę: jeżel pacjent ma chorobę układu nerwowego lub chorobę psychczną. jeżel pacjent kedykolwek mał depresję lub objawy depresj (np. uczuce smutku, przygnębene tp.). jeśl pacjent jest osobą dorosłą, która obecne lub w przeszłośc nadużywała środków odurzających (np. alkoholu lub narkotyków). o łuszczycy; leczene lekem Pegasys może naslć jej objawy. o nnych chorobach wątroby (oprócz wrusowego zapalena wątroby typu B lub C). o cukrzycy lub nadcśnenu; lekarz prowadzący może zlecć badane okulstyczne w celu oceny dna oka. jeśl pacjent został ponformowany, że występuje u nego zespół VKH. jeżel pacjent cerp na chorobę tarczycy nedostateczne kontrolowaną stosowanym dotychczas lekam. jeżel pacjent mał kedykolwek nedokrwstość. jeżel pacjent mał przeszczepene narządu (wątroby lub nerek) lub take przeszczepene jest planowane w najblższej przyszłośc. jeżel pacjent jest zakażony wrusem HIV przyjmuje lek przecw temu zakażenu. jeżel pacjent był zmuszony przerwać poprzedne leczene wrusowego zapalena wątroby typu C z powodu nedokrwstośc lub obnżonych wynków badań krw. Po rozpoczęcu leczena lekem Pegasys należy powadomć lekarza, pelegnarkę lub farmacetę: jeśl pojawą sę objawy zwązane z depresją (np. uczuce smutku, przygnębena tp.) (patrz punkt 4). jeśl pacjent zauważy zmany wdzena. jeśl u pacjenta pojawą sę objawy przezębena lub nnego zakażena układu oddechowego (take jak kaszel, gorączka, trudnośc w oddychanu). jeśl w opn pacjenta rozwja sę u nego zakażene (take jak zapalene płuc), poneważ u pacjentów leczonych lekem Pegasys może przejścowo wystąpć wyższe ryzyko rozwoju zakażena. jeśl u pacjenta wystąpą jakekolwek objawy krwawena lub nadmerne snak, należy ten fakt nezwłoczne zgłosć lekarzow. jeśl u pacjenta, w czase leczena, wystąpą objawy cężkej reakcj alergcznej (take jak trudnośc w oddychanu, śwszczący oddech lub pokrzywka) należy nezwłoczne poszukać pomocy medycznej. jeśl u pacjenta wystąpły objawy zespółu Vogt-Koyanag-Harada; występują u nego jednocześne następujące doleglwośc sztywność karku, ból głowy, utrata koloru skóry włosów, zaburzena wzroku (np. neostre wdzene), (lub) neprawdłowośc dotyczące słuchu (take jak dzwonene w uszach). Podczas leczena lekarz będze regularne poberał próbk krw, aby sprawdzć zmany w obrębe krwnek bałych (komórek, które zwalczają zakażena), krwnek czerwonych (komórk, które przenoszą tlen), płytek krw (komórk odpowadające za krzepnęce krw), pracy wątroby, glukozy (pozomu cukru we krw) lub zman nnych wynków laboratoryjnych. U pacjentów leczonych lekem Pegasys w skojarzenu z rybawryną obserwowano zaburzena zębów dząseł, które mogą prowadzć do wypadana zębów. Ponadto występująca suchość błony śluzowej 310

jamy ustnej może meć szkodlwy wpływ na zęby oraz błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałego skojarzonego leczena lekem Pegasys oraz rybawryną. Należy dokładne myć zęby dwa razy dzenne regularne kontrolować stan uzębena u dentysty. Ponadto, u nektórych pacjentów mogą występować wymoty. W przypadku wystąpena takej reakcj należy dokładne wypłukać jamę ustną po zwymotowanu. Dzec młodzeż Ne należy podawać tego leku dzecom w weku ponżej 5 lat. Ne był on badany w połączenu z rybawryną u tych dzec. Produktu Pegasys ne należy podawać dzecom w weku ponżej 3 lat, poneważ zawera on alkohol benzylowy może powodować reakcje toksycznośc oraz reakcje alergczne u tych dzec. Jeśl dzecko ma chorobę psychczną lub kedykolwek mało taką chorobę, należy porozmawać z lekarzem, który będze je obserwował w celu wykryca objawów podmotowych lub przedmotowych depresj (patrz punkt 4). W trakce przyjmowana leku Pegasys, u dzecka może dojść do spowolnena wzrostu rozwoju (patrz punkt 4). Inne lek Pegasys Ne należy przyjmować leku Pegasys podczas leczena telbwudyną (patrz Kedy ne stosować leku Pegasys ), poneważ jednoczesne ch przyjmowane zwększa ryzyko wystąpena obwodowej neuropat (drętwene, mrowene, /lub odczuce peczena rąk /lub nóg). Zatem, przecwwskazane jest stosowane leku Pegasys z telbwudyną. Jeśl pacjent jest leczony telbwudyną, mus o tym ponformować lekarza lub farmaceutę. Należy ponformować lekarza prowadzącego o przyjmowanych lekach przecw astme, poneważ ch dawkowane może wymagać zmany. Chory pownen ponformować lekarza, jeśl przyjmuje lek w zwązku z zakażenem HIV. Kwasca mleczanowa pogorszene czynnośc wątroby są objawam nepożądanym zwązanym ze stosowanem wysoce aktywnej terap antyretrowrusowej (HAART Hghly Actve Ant-Retrovral Therapy) leczenem zakażena HIV. Leczene lekem Pegasys z rybawryną dodane do terap HAART może naslć ryzyko kwascy mleczanowej lub newydolnośc wątroby. Lekarz będze kontrolował, czy u pacjenta ne występują objawy przedmotowe podmotowe tych stanów. U pacjentów, otrzymujących zydowudynę w skojarzenu z rybawryną nterferonam alfa, występuje zwększone ryzyko nedokrwstośc. U pacjentów otrzymujących azatoprynę w skojarzenu z rybawryną pegnterferonem występuje zwększone ryzyko rozwoju cężkch zaburzeń krw. Należy zapoznać sę równeż z ulotką dołączoną do opakowana rybawryny. Należy powedzeć lekarzow lub farmaceuce o wszystkch lekach przyjmowanych obecne lub ostatno, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Cąża, karmene persą wpływ na płodność W cąży w okrese karmena persą lub gdy stneje podejrzene, że kobeta jest w cąży, lub gdy planuje cążę, przed zastosowanem tego leku należy poradzć sę lekarza lub farmaceuty. Jeżel podczas stosowana leku Pegasys w skojarzenu z rybawryną, stneje możlwość zajśca w cążę to, zarówno mężczyźn, jak kobety muszą stosować podczas współżyca seksualnego szczególne środk zapobegana cąży, poneważ rybawryna może okazać sę bardzo szkodlwa dla nenarodzonego dzecka: kobety w weku rozrodczym, przyjmujące lek Pegasys w skojarzenu z rybawryną, muszą meć ujemny test cążowy przed rozpoczęcem leczena, co mesąc w trakce terap przez 4 mesące od zakończena leczena. Kobeta mus stosować skuteczną antykoncepcję podczas trwana leczena przez 4 mesące po zaprzestanu terap. Należy to przedyskutować z lekarzem prowadzącym. mężczyźn przyjmujący Pegasys w skojarzenu z rybawryną muszą podczas stosunku płcowego z kobetą w cąży stosować prezerwatywę. Zmnejszy to ryzyko przedostana sę rybawryny do organzmu kobety. Jeżel partnerka leczonego mężczyzny ne jest w cąży, ale jest w weku rozrodczym, mus meć wykonywany test cążowy co mesąc przez cały okres leczena przez 7 mesęcy po jego zakończenu. Mężczyzna lub jego partnerka mus stosować skuteczną antykoncepcję przez okres terap przez 7 mesęcy od jej zakończena. Należy to przedyskutować z lekarzem prowadzącym. 311

Przed zastosowanem jakegokolwek leku należy zwrócć sę o poradę do lekarza lub farmaceuty. Ne wadomo, czy ten lek przenka do mleka matk. Dlatego ne należy karmć persą dzecka podczas leczena lekem Pegasys. Podczas stosowana leczena skojarzonego z rybawryną należy zapoznać sę z odpowedną nformacją o produkce lecznczym zawerającym rybawrynę. Należy równeż zapoznać sę z ulotką leku, który stosowany jest w skojarzenu z lekem Pegasys. Prowadzene pojazdów obsługwane maszyn Ne należy prowadzć pojazdów an obsługwać żadnych maszyn, jeżel w trakce leczena lekem Pegasys pacjent odczuwa senność, zmęczene lub ma zaburzena orentacj. Pegasys zawera alkohol benzylowy Ne można podawać wcześnakom, noworodkom an dzecom w weku do 3 lat. Może powodować reakcje toksyczne alergczne u nemowląt u dzec w weku do 3 lat. 3. Jak stosować lek Pegasys Ten lek należy zawsze stosować zgodne z zalecenam lekarza W raze wątplwośc należy zwrócć sę do lekarza lub farmaceuty. Dawkowane leku Pegasys Lekarz ustal dokładny sposób dawkowana leku Pegasys ponformuje, jak często go stosować. W raze potrzeby, dawkowane może ulec zmane w trakce leczena. Ne należy przekraczać zalecanej dawk. Lek Pegasys jest stosowany jako jedyny lek tylko wtedy, gdy pacjent ne może przyjmować rybawryny z jakegokolwek powodu. Pegasys stosowany sam lub w skojarzenu z rybawryną jest zazwyczaj podawany w dawce 180 mkrogramów jeden raz w tygodnu. Czas leczena skojarzonego wynos 4 do 18 mesęcy, w zależnośc od typu wrusa, który spowodował zakażene, od odpowedz na leczene oraz w zależnośc od tego, czy pacjent był wcześnej leczony. Należy skonsultować sę ze swom lekarzem stosować sę do zalecanego czasu leczena. Wstrzyknęca leku Pegasys dokonuje sę zazwyczaj weczorem, przed pójścem spać. Stosowane u dzec (w weku 5 lat starszych) młodzeży Lekarz ustalł dokładną dawkę leku Pegasys, która zostane zastosowana u dzecka powe rodzcom/opekunom, jak często należy ją podawać. Zazwyczaj stosowana dawka leku Pegasys, podawana z rybawryną, zależy od wzrostu masy cała dzecka. W raze konecznośc dawkę można zmenć w trakce leczena. U dzec młodzeży należy stosować lek Pegasys w ampułkostrzykawkach, poneważ umożlwają one modyfkacje dawkowana. Ne należy stosować dawk wększej nż zalecona. Czas leczena skojarzonego u dzec wynos 6 do 12 mesęcy, w zależnośc od typu wrusa, który spowodował zakażene od odpowedz na leczene. Należy skonsultować sę ze swom lekarzem stosować do zalecanego czasu leczena. Wstrzyknęca leku Pegasys dokonuje sę zazwyczaj weczorem, przed pójścem spać. Pegasys jest przeznaczony do wstrzyknęć podskórnych. Oznacza to, że lek należy podawać do tkank tłuszczowej pod skórę brzucha lub uda przy użycu krótkej gły. Jeśl pacjent będze podawał lek samodzelne, pownen zostać przeszkolony w zakrese sposobu jego podana. Szczegółowa nstrukcja znajduje sę na końcu nnejszej ulotk (patrz Jak wstrzyknąć lek Pegasys ). 312

Lek Pegasys należy stosować dokładne według zaleceń lekarza przez zalecony przez nego okres. Jeżel pacjentow wydaje sę, że dzałane leku jest za slne lub za słabe, pownen skonsultować sę z lekarzem lub farmaceutą. Terapa skojarzona z rybawryną w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C W przypadku leczena skojarzonego lekem Pegasys z rybawryną należy stosować sę do zaleceń lekarskch dotyczących dawkowana obu leków. Leczene skojarzone z nnym lekam w przewlekłym zapalenu wątroby typu C W przypadku leczena skojarzonego lekem Pegasys, należy postępować zgodne z zalecenam lekarza dotyczącym dawkowana leków zapoznać sę równeż z ulotkam nnych leków używanych w połączenu z lekem Pegasys. Zastosowane wększej nż zalecana dawk leku Pegasys Należy jak najszybcej skontaktować sę z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą. Pomnęce zastosowana leku Pegasys Jeżel pacjent spostrzegł, że ne przyjął we właścwym czase zaplanowanej dawk leku, a od czasu, w którym należało ją podać, upłynęło 1 lub 2 dn, należy podać zalecaną dawkę najszybcej, jak to możlwe. Kolejną dawkę należy przyjąć w uprzedno zaplanowanym termne. Jeżel pacjent spostrzegł, że ne przyjął we właścwym czase zaplanowanej dawk leku, a od czasu, w którym należało ją podać, upłynęło 3 do 5 dn, należy podać zalecaną dawkę najszybcej, jak to możlwe. Kolejne dawk należy przyjąć w odstępach pęcodnowych do czasu powrotu do planowanego termnu (tj. do podawana w wyznaczonym uprzedno dnu tygodna). Przykład: Dnem podawana leku jest ponedzałek, a pacjent spostrzegł w pątek (tj. po czterech dnach), że ne przyjął leku w ponedzałek weczorem. Należy przyjąć lek natychmast, w pątek, a następną dawkę w środę (tj. 5 dn po wstrzyknęcu pątkowym). Następnego wstrzyknęca dokonać po kolejnych 5 dnach będze to ponedzałek (5 dn po wstrzyknęcu środowym). W ten sposób pacjent powrócł do poprzedno zaplanowanego termnu dawkowana. Należy kontynuować leczene podając lek w kolejne ponedzałk. Jeżel pacjent spostrzegł 6 dn po termne, że ne przyjął we właścwym czase zaplanowanej dawk leku, należy zaczekać do następnego dna przyjąć kolejną dawkę zgodne z ustalonym termnem (w ten sposób jedna dawka zostane pomnęta). Należy skontaktować sę z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą w celu omówena postępowana zwązanego z omnęcem jednej dawk leku. Ne wolno przyjmować podwójnej dawk wówczas, gdy poprzedna dawka została pomnęta. W raze jakchkolwek dalszych wątplwośc zwązanych ze stosowanem tego leku, należy zwrócć sę do lekarza, farmaceuty lub pelęgnark. 4. Możlwe dzałana nepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować dzałana nepożądane, chocaż ne u każdego one wystąpą. U częśc osób podczas leczena lekem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną występują objawy depresj, nekedy myśl samobójcze lub zachowana agresywne (czasem skerowane wobec nnych osób, take jak myśl o zagrożenu czyjemuś życu). Część osób próbuje popełnć samobójstwo. Jeśl pojawą sę objawy depresj, myśl samobójcze lub zmany w zachowanu należy natychmast powadomć o tym lekarza. Można rozważyć poproszene członka rodzny lub przyjacół o pomoc w rozpoznanu oznak depresj lub zman w zachowanu. Wzrost rozwój (dzec młodzeż ): W okrese do jednego roku stosowana leku Pegasys rybawryny, nektóre dzec młodzeż ne urosły an ne zwększyły swojej masy cała w takm stopnu, jak oczekwano. Wększość dzec osagnęła oczekwany wzrost w cągu 2 lat od zakończena leczena, a wększość pozostałych dzec 313

w cagu 6 lat od zakończena leczena. Istneje możlwość, że leczene produktem Pegasys może wpływać na ostateczny wzrost osągnety w weku dorosłym. Trzeba natychmast skontaktować sę z lekarzem prowadzącym, jeśl wystąpą następujące objawy nepożądane: slny ból w klatce persowej; utrzymujący sę kaszel; neregularne bce serca - uczuce kołatana ; utrudnone oddychane (duszność); zaburzena śwadomośc; depresja; slny ból brzucha; obecność krw w kale (lub czarne, smolste stolce); slny krwotok z nosa; gorączka lub dreszcze; zaburzena wdzena. Objawy te mogą być poważne wymagać natychmastowej pomocy lekarskej. Bardzo często występujące (częścej nż u 1 na 10 osób) objawy nepożądane podczas skojarzonego stosowana leku Pegasys z rybawryną to: Zaburzena metabolczne: utrata apetytu Zaburzena psychczne zaburzena układu nerwowego: uczuce depresj (obnżony nastrój, zła samoocena, poczuce beznadzejnośc) nepokój, bezsenność, ból głowy, trudnośc z koncentracją zawroty głowy Zaburzena układu oddechowego: kaszel, duszność Zaburzena żołądka jelt: begunka, nudnośc, bóle brzucha Zaburzena skóry: utrata włosów, odczyny skórne (w tym śwąd, zapalene skóry suchość skóry) Zaburzena męśnowo-szkeletowe: bóle stawów męśn Zaburzena ogólne: gorączka, osłabene, zmęczene, drżene, dreszcze, ból, podrażnene w mejscu wstrzyknęca drażlwość (łatwe denerwowane sę) Do częstych objawów nepożądanych podczas skojarzonego stosowana leku Pegasys z rybawryną (występujących rzadzej nż u 1 na 10 osób) należą: Zakażena: zakażena o etolog grzybczej, wrusowej bakteryjnej, zakażene górnych dróg oddechowych, zapalene oskrzel, zakażene grzybcze jamy ustnej opryszczka (często występujące zakażene wrusowe dotyczące warg błony śluzowej jamy ustnej) Zaburzena krw: zmnejszene lczby płytek krw (zaburzene krzeplwośc), nedokrwstość (zmnejszona lczba czerwonych krwnek) powększene węzłów chłonnych Zaburzena hormonalne: nadczynność lub nedoczynność tarczycy Zaburzena psychczne zaburzena układu nerwowego: zmany nastroju zmany emocjonalne, agresja, nerwowość, zmnejszene popędu płcowego, pogorszene pamęc, omdlena, osłabene sły męśn, mgrena, drętwena, mrowena, peczene, drżena, zaburzena czuca smaku, koszmary nocne, senność Zaburzena oka: newyraźne wdzene, ból oka, zapalene oka suchość oczu Zaburzena ucha: ból ucha Zaburzena serca zaburzena naczynowe: przyspeszona czynność serca, kołatana serca, obrzęk kończyn, nagłe zaczerwenene Zaburzena oddechowe: duszność podczas wysłku, krwawena z nosa, zapalene nosa gardła, zakażena nosa zatok (przestrzene powetrzne w koścach twarzy czaszk), katar, ból gardła Zaburzena żołądka jelt : wymoty, nestrawność, trudnośc w połykanu, owrzodzene jamy ustnej, krwawene z dząseł, zapalene języka jamy ustnej, wzdęca, suchość jamy ustnej zmnejszene masy cała Zaburzena skóry: wysypka, wzmożone pocene sę, łuszczyca, pokrzywka, wyprysk, nadwrażlwość na śwatło, nocne poty Zaburzena męśnowo-szkeletowe: bóle pleców, zapalene stawów, osłabene sły męśnowej, bóle kośc, bóle karku, bóle męśn, skurcze męśn Zaburzena układu rozrodczego: mpotencja (nezdolność utrzymana wzwodu) Zaburzena ogólne: bóle w klatce persowej, objawy grypopodobne, złe samopoczuce, letarg, uderzena gorąca, wzmożone pragnene 314

Do nezbyt częstych objawów nepożądanych podczas skojarzonego stosowana leku Pegasys z rybawryną (występujących rzadzej nż u 1 na 100 osób) należą: Zakażena: zakażene płuc, zakażena skóry Nowotwory łagodne złoślwe: nowotwór wątroby Zaburzena układu mmunologcznego: sarkodoza (rozsane w organzme ognska zapalne), zapalene tarczycy Zaburzena hormonalne: cukrzyca (wysoke stężene cukru we krw) Zaburzena metabolczne: odwodnene Zaburzena psychczne zaburzena układu nerwowego: myśl samobójcze, omamy (cężke zaburzena osobowośc pogorszene funkcjonowana społecznego), neuropata obwodowa (zaburzena nerwów kończyn) Zaburzena oka: krwawena do satkówk (tylna część oka) Zaburzena ucha: utrata słuchu Zaburzena serca zaburzena naczynowe: nadcśnene Zaburzena oddechowe: sapane Zaburzena żołądka jelt: krwawena z przewodu pokarmowego Zaburzena wątroby: zaburzene czynnośc wątroby Do rzadkch objawów nepożądanych podczas skojarzonego stosowana leku Pegasys z rybawryną (występujących rzadzej nż u 1 na 1 000 osób) należą: Zakażena: zakażene serca, zakażene ucha zewnętrznego Zaburzena krw: znaczne zmnejszene lczby czerwonych, bałych krwnek płytek krw Zaburzena układu mmunologcznego: cężke reakcje alergczne, toczeń rumenowaty układowy (choroba, w której organzm nszczy własne komórk), reumatodalne zapalene stawów (choroba autommunologczna) Zaburzena hormonalne: cukrzycowa kwasca ketonowa, jako powkłane nekontrolowanej cukrzycy Zaburzena psychczne zaburzena układu nerwowego: samobójstwa, zaburzena psychotyczne (cężke zaburzena osobowośc pogorszene funkcjonowana społecznego), śpączka (głęboka, długotrwała utrata przytomnośc), drgawk, porażene nerwu twarzowego (osłabene męśn twarzy) Zaburzena oka: zapalene obrzęk nerwu wzrokowego, zapalene satkówk, owrzodzene rogówk Zaburzena serca zaburzena naczynowe: zawał męśna serca, newydolność serca, bóle serca, przyspeszona czynność serca, zaburzena rytmu lub zapalene oserdza zapalene męśna sercowego, krwotok mózgowy zapalene naczyń Zaburzena oddechowe: śródmąższowe zapalene płuc z zejścem śmertelnym, zakrzepy w płucach Zaburzena żołądka jelt: wrzód żołądka, zapalene trzustk Zaburzena wątroby: newydolność wątroby, zapalene dróg żółcowych, stłuszczene wątroby Zaburzena męśnowo-szkeletowe: zapalene męśn Zaburzena nerek: newydolność nerek Urazy zatruca: przedawkowane leku Do bardzo rzadkch objawów nepożądanych podczas skojarzonego stosowana leku Pegasys z rybawryną (występujących rzadzej nż u 1 na 10 000 osób) należą: Zaburzena krw: nedokrwstość aplastyczna (nezdolność do wytwarzana przez szpk kostny czerwonych bałych krwnek oraz płytek krw). Zaburzena układu mmunologcznego: samostna (lub zakrzepowa) plamca małopłytkowa (zwększona skłonność do snaków, krwaweń, zmnejszona lczba płytek krw, nedokrwstość znaczne osłabene) Zaburzena oka: utrata wzroku Zaburzena skóry: toksyczna nekrolza naskórka, zespół Stevens-Johnsona lub rumeń welopostacowy (wysypk na skórze o różnym stopnu naslena, w tym prowadzące do śmerc, które mogą być zwązane z występowanem pęcherzy na błone śluzowej jamy ustnej, nosa, oczu nnych błonach śluzowych oraz spełzanem naskórka ze zmenonych chorobowo obszarów skóry), obrzęk naczynoruchowy (obrzęk skóry błon śluzowych) 315

Zdarzena nepożądane występujące z neznaną częstoścą: Zaburzena krw: wybórcza aplazja czerwonokrwnkowa (cężka postać nedokrwstośc, kedy wytwarzane czerwonych całek krw jest zmnejszone lub zatrzymane). Może powodować take objawy jak uczuce zmęczena z brakem energ Zaburzena układu mmunologcznego: choroba Vogt-Koyanag-Harada- rzadka choroba objawająca sę utratą wzroku, słuchu zabarwenem skóry; odrzucene przeszczepu wątroby nerek Zaburzena psychczne zaburzena układu nerwowego: stan manakalny (występowane nadzwyczajne podwyższonego nastroju) zaburzena dwubegunowe (występowane nadzwyczajne podwyższonego nastroju na przeman ze smutkem lub poczucem beznadze); myśl mordercze, udar Zaburzena oka: rzadka postać odwarstwena satkówk z płynem w obrębe satkówk Zaburzena serca zaburzena naczynowe: obwodowe nedokrwene (newystarczający dopływ krw do kończyn) Zaburzena żołądka jelt: nedokrwenne zapalene jelt (nedostateczne zaopatrzene jelt w krew), zmana koloru języka Zaburzena męśnowo-szkeletowe: poważne uszkodzene męśn ból Tętncze nadcśnene płucne: poważne zwężene naczyń krwonośnych w płucach skutkujące wysokm cśnenem krw w naczynach krwonośnych przenoszących krew z serca do płuc. Może ono wystąpć w szczególnośc u pacjentów z czynnkam ryzyka, takm jak zakażene wrusem HIV lub poważne schorzena wątroby (marskość wątroby). Dzałana nepożądane mogą wystąpć w różnych punktach czasowych w czase trwana leczena, zazwyczaj klka mesęcy po rozpoczęcu leczena produktem Pegasys. Nektóre objawy nepożądane pojawają sę rzadzej, gdy Pegasys jest stosowany sam w leczenu przewlekłego zapalena wątroby typu B lub C. Zgłaszane dzałań nepożądanych Jeśl wystąpą jakekolwek objawy nepożądane, w tym wszelke objawy nepożądane newymenone w ulotce, należy powedzeć o tym lekarzow, farmaceuce lub pelęgnarce. Dzałana nepożądane można zgłaszać bezpośredno do (szczegółowe nformacje ponżej). Dzęk zgłaszanu dzałań nepożądanych można będze zgromadzć węcej nformacj na temat bezpeczeństwa stosowana leku. Departament Montorowana Nepożądanych Dzałań Produktów Lecznczych Urzędu Rejestracj Produktów Lecznczych, Wyrobów Medycznych Produktów Bobójczych Al. Jerozolmske 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 5. Jak przechowywać lek Pegasys Lek należy przechowywać w mejscu newdocznym nedostępnym dla dzec. Ne stosować tego leku po upływe termnu ważnośc zameszczonego na opakowanu. Termn ważnośc oznacza ostatn dzeń podanego mesąca. Przechowywać w lodówce (2 C 8 C). Ne zamrażać. Folk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem. Ne stosować tego leku, jeśl zauważy sę, że folka lub jej opakowane są uszkodzone, jeżel roztwór leku jest mętny lub zawera jakekolwek zaneczyszczena oraz gdy roztwór leku ma nne zabarwene nż bezbarwne do jasnożółtego. Leków ne należy wyrzucać do kanalzacj an domowych pojemnków na odpadk. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć lek, których sę już ne używa. Take postępowane pomoże chronć środowsko. 316

6. Zawartość opakowana nne nformacje Co zawera lek Pegasys Substancją czynną jest pegnterferon alfa-2a. Każda folka z 1,0 ml roztworu zawera 135 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a. Ponadto lek zawera chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy, octan sodu, kwas octowy oraz woda do wstrzykwań. Jak wygląda lek Pegasys co zawera opakowane Pegasys, roztwór do wstrzykwań w folce (1 ml). Lek jest dostępny w opakowanach zawerających 1 lub 4 folk do jednorazowego podana. Ne wszystke welkośc opakowań muszą znajdować sę w obroce. Podmot odpowedzalny Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana Wytwórca Roche Pharma AG Eml-Barell-Str.1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Nemcy W celu uzyskana bardzej szczegółowych nformacj należy zwrócć sę do mejscowego przedstawcela podmotu odpowedzalnego. Belgë/Belgque/Belgen N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44 Česká republka Roche s. r. o. Tel: +420-2 20382111 Danmark Roche a/s Tlf: +45-36 39 99 99 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Letuva UAB Roche Letuva Tel: +370 5 2546799 Luxembourg/Luxemburg (Vor/sehe Belgque/Belgen) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36-23 446 800 Malta (Ara Renju Unt/See Unted Kngdom) Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 317

Eest Roche Eest OÜ Tel: + 372-6 177 380 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 España Roche Farma S.A. Tel: +34-91 324 81 00 France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 Hrvatska Roche d.o.o Tel: +385 1 47 22 333 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sm: +354 540 8000 Itala Roche S.p.A. Tel: +39-039 2471 Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357-22 76 62 76 Latvja Roche Latvja SIA Tel: +371-6 7 039831 Norge Roche Norge AS Tlf: +47-22 78 90 00 Österrech Roche Austra GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48-22 345 18 88 Portugal Roche Farmacêutca Químca, Lda Tel: +351-21 425 70 00 Româna Roche Româna S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Slovenja Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386-1 360 26 00 Slovenská republka Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421-2 52638201 Suom/Fnland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverge Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 Unted Kngdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 Data ostatnej aktualzacj ulotk: wrzeseń 2015 Szczegółowe nformacje o tym leku znajdują sę na strone nternetowej Europejskej Agencj Leków http://www.ema.europa.eu. 318

Jak wstrzyknąć lek Pegasys Ponższa nstrukcja wyjaśna sposób podana leku Pegasys z jednorazowej folk sobe lub swojemu dzecku. Należy przeczytać nstrukcję bardzo uważne postępować zgodne z zalecenam punkt po punkce. Lekarz prowadzący lub wskazana przez lekarza osoba przeprowadz szkolene dotyczące sposobu samodzelnego podawana leku. Przygotowane wstrzyknęca Przed podanem leku należy dokładne umyć ręce. Najperw należy przygotować wszystke nezbędne rzeczy: Zawarte w opakowanu: folkę z roztworem leku Pegasys do wstrzyknęć Nedołączone do opakowana: strzykawkę o objętośc 1 ml długą głę do pobrana leku Pegasys z folk krótką głę służącą do wstrzyknęca podskórnego gazk mały kawałek jałowego bandaża lub gazy opatrunek samoprzylepny pojemnk na zużyte materały Odmerzane dawk leku Pegasys Usunąć zewnętrzną przykrywkę zabezpeczającą folkę z lekem (1). Przemyć gumowy korek zamykający folkę gazkem nasączonym roztworem odkażającym. Ten sam gazk może służyć do odkażena skóry w mejscu, w które zostane wstrzyknęty lek. Wyjąć strzykawkę z opakowana, ne dotykając jej końcówk. Wyjąć długą głę umocować na strzykawce (2). Zdjąć z gły osłonkę zabezpeczającą, ne dotykając samej gły. Trzymać strzykawkę wraz z głą w dłon. 319

Przebjając gumowy korek, wprowadzć głę do folk zawerającej Pegasys (3). Trzymając strzykawkę wraz z głą wkłutą do folk, obrócć ją do góry dnem (4). 4 Upewnć sę, czy w obecnym położenu końcówka gły jest zanurzona w roztworze leku. Wolną ręką pocągnąć tłok strzykawk. Powol cągnąć tłok strzykawk tak, aby pobrać neco węcej leku nż wynos zalecona przez lekarza dawka. Trzymając nadal strzykawkę wraz z głą skerowaną ku górze w folce, odłączyć strzykawkę od pozostającej w folce gły ne dotykając końcówk strzykawk. Wząć krótką głę połączyć mocno z końcówką strzykawk (5). Usunąć osłonkę zabezpeczającą głę trzymając strzykawkę głą w górę. Sprawdzć, czy w strzykawce są obecne pęcherzyk powetrza. Jeżel tak, cofnąć lekko tłok. Aby usunąć pęcherzyk powetrza ze strzykawk lekko postukać klka razy palcem, tak aby przesunęły sę ku górze (nadal trzymając strzykawkę skerowaną głą do góry). Powol popchnąć tłok odpowedno korygując dawkę leku (objętość roztworu). Ponowne założyć na głę osłonkę odłożyć strzykawkę w pozycj pozomej do momentu podana. Odczekać klka mnut, aby roztwór leku w strzykawce ogrzał sę do temperatury pokojowej lub ogrzać go trzymając strzykawkę w dłon. Obejrzeć roztwór bezpośredno przed wstrzyknęcem: ne podawać leku, jeżel roztwór ma zmenony kolor lub ne jest całkowce przejrzysty. Lek jest przygotowany do wstrzyknęca. 320

Wstrzyknęce leku Wybrać mejsce podana na brzuchu (z wyjątkem pępka tal) lub udze. Przy każdym wstrzyknęcu zmenać mejsce wkłuca. Mejsce, w które zostane podany lek, zdezynfekować gazkem nasączonym środkem odkażającym. Zaczekać na wyschnęce odkażonej skóry. Usunąć osłonkę z gły. Jedną ręką chwycć fałd skórny. Drugą ręką trzymać strzykawkę w sposób podobny do trzymana długopsu. Całą głę wkłuć w fałd skóry pod kątem 45 do 90 (6). Wstrzyknąć roztwór leku delkatne, całkowce wcskając tłok strzykawk. Wycągnąć głę. Mejsce wstrzyknęca ucsnąć przez klka sekund jałowym gazkem. Ne masować mejsca wkłuca. W przypadku krwawena opatrzyć samoprzylepnym opatrunkem. Postępowane ze zużytym materałam Strzykawka, gła wszystke używane do podana leku materały są przeznaczone do jednorazowego użyca pownny zostać wyrzucone po wstrzyknęcu leku. Strzykawkę głę umeścć bezpeczne w zamknętym pojemnku. Na prośbę pacjenta personel medyczny udostępn odpowedn pojemnk. 321

Ulotka dołączona do opakowana: nformacja dla użytkownka Pegasys 180 mkrogramów roztwór do wstrzykwań Pegnterferon alfa-2a Należy uważne zapoznać sę z treścą ulotk przed zastosowanem leku, poneważ zawera ona nformacje ważne dla pacjenta. Należy zachować tę ulotkę, aby w raze potrzeby móc ją ponowne przeczytać. Należy zwrócć sę do lekarza, farmaceuty lub pelęgnark w raze jakchkolwek wątplwośc. Lek ten przepsano ścśle określonej osobe. Ne należy go przekazywać nnym. Lek może zaszkodzć nnej osobe, nawet jeśl objawy jej choroby są take same. Jeśl wystąpą jakekolwek objawy nepożądane, w tym wszelke możlwe objawy nepożądane newymenone w ulotce, należy powedzeć o tym lekarzow, farmaceuce lub pelęgnarce. Patrz punkt 4 Sps treśc ulotk 1. Co to jest lek Pegasys w jakm celu sę go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowanem leku Pegasys 3. Jak stosować lek Pegasys 4. Możlwe dzałana nepożądane 5. Jak przechowywać lek Pegasys 6. Zawartość opakowana nne nne nformacje 1. Co to jest lek Pegasys w jakm celu sę go stosuje Lek Pegasys zawera w swom składze pegnterferon alfa-2a, który jest nterferonem o przedłużonym dzałanu. Interferon jest bałkem, które modyfkuje odpowedź układu mmunologcznego organzmu w celu zwalczana zakażena cężkch chorób. Pegasys jest stosowany w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu B lub przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C u dorosłych. Jest równeż stosowany w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C u neleczonych wcześnej dzec młodzeży w weku 5 lat powyżej. Przewlekłe wrusowe zapalena wątroby typu B C są zakażenam wrusowym wątroby. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: Pegasys jest zwykle stosowany w monoterap, jako jedyny lek. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C: Pegasys stosuje sę w skojarzenu z nnym lekam w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C (CHC). Należy równeż zapoznać sę z ulotką leku, który stosowany jest w skojarzenu z lekem Pegasys. 2. Informacje ważne przed zastosowanem leku Pegasys Kedy ne stosować leku Pegasys jeżel pacjent ma uczulene na pegnterferon alfa-2a, jakkolwek nny produkt nterferonu lub na którykolwek z pozostałych składnków tego leku (wymenone w punkce 6). jeżel pacjent przebył zawał serca lub był hosptalzowany z powodu bardzo slnych bólów w klatce persowej, w cągu ostatnch sześcu mesęcy. jeżel pacjent cerp na tzw. autommunologczne zapalene wątroby. jeżel pacjent ma znaczne zaawansowaną chorobę wątroby wątroba ne pracuje prawdłowo (co objawa sę np. żółtaczką). jeżel pacjentem jest dzecko ponżej 3. roku życa. 322

jeśl pacjentem jest dzecko, które kedykolwek mało poważne zaburzena psychczne, take jak cężka depresja lub myśl samobójcze. jeśl pacjent jest zakażony zarówno wrusem zapalena wątroby typu C ludzkm wrusem nedoboru odpornośc oraz wątroba pacjenta ne pracuje prawdłowo (np. skóra przybrała kolor żółty). jeżel pacjent jest leczony telbwudyną, lekem stosowanym w nfekcjach wrusem zapalena wątroby typu B (patrz Inne lek Pegasys ). Ostrzeżena środk ostrożnośc Przed rozpoczęcem stosowana leku Pegasys należy ponformować lekarza, farmaceutę lub pelęgnarkę: jeżel pacjent cerp na chorobę układu nerwowego lub chorobę psychczną. jeżel pacjent kedykolwek mał depresję lub objawy depresj (np. uczuce smutku, przygnębene tp.). jeśl pacjent jest osobą dorosłą, która obecne lub w przeszłośc nadużywała środków odurzających (np. alkoholu lub narkotyków). o łuszczycy; leczene lekem Pegasys może naslć jej objawy. o nnych chorobach wątroby (oprócz wrusowego zapalena wątroby typu B lub C). o cukrzycy lub nadcśnenu; lekarz prowadzący może zlecć badane okulstyczne w celu oceny dna oka. jeśl pacjent został ponformowany, że występuje u nego zespół VKH. jeżel pacjent cerp na chorobę tarczycy nedostateczne kontrolowaną stosowanym dotychczas lekam. jeżel pacjent mał kedykolwek nedokrwstość. jeżel pacjent mał przeszczepene narządu (wątroby lub nerek) lub take przeszczepene jest planowane w najblższej przyszłośc. jeżel pacjent jest zakażony wrusem HIV przyjmuje lek przecw temu zakażenu. jeżel pacjent był zmuszony przerwać poprzedne leczene wrusowego zapalena wątroby typu C z powodu nedokrwstośc lub obnżonych wynków badań krw. Po rozpoczęcu leczena lekem Pegasys należy powadomć lekarza, pelegnarkę lub farmacetę: jeśl pojawą sę objawy zwązane z depresją (np. uczuce smutku, przygnębena tp.) (patrz punkt 4). jeśl pacjent zauważy zmany wdzena. jeśl u pacjenta pojawą sę objawy przezębena lub nnego zakażena układu oddechowego (take jak kaszel, gorączka, trudnośc w oddychanu). jeśl w opn pacjenta rozwja sę u nego zakażene (take jak zapalene płuc), poneważ u pacjentów leczonych lekem Pegasys może przejścowo wystąpć wyższe ryzyko rozwoju zakażena. jeśl u pacjenta wystąpą jakekolwek objawy krwawena lub nadmerne snak, należy ten fakt nezwłoczne zgłosć lekarzow. jeśl u pacjenta, w czase leczena, wystąpą objawy cężkej reakcj alergcznej (take jak trudnośc w oddychanu, śwszczący oddech lub pokrzywka) należy nezwłoczne poszukać pomocy medycznej. jeśl u pacjenta wystąpły objawy zespółu Vogt-Koyanag-Harada; występują u nego jednocześne następujące doleglwośc sztywność karku, ból głowy, utrata koloru skóry włosów, zaburzena wzroku (np. neostre wdzene), (lub) neprawdłowośc dotyczące słuchu (take jak dzwonene w uszach). Podczas leczena lekarz będze regularne poberał próbk krw, aby sprawdzć zmany w obrębe krwnek bałych (komórek, które zwalczają zakażena), krwnek czerwonych (komórk, które przenoszą tlen), płytek krw (komórk odpowadające za krzepnęce krw), pracy wątroby, glukozy (pozomu cukru we krw) lub zman nnych wynków laboratoryjnych. U pacjentów leczonych lekem Pegasys w skojarzenu z rybawryną obserwowano zaburzena zębów dząseł, które mogą prowadzć do wypadana zębów. Ponadto występująca suchość błony śluzowej 323

jamy ustnej może meć szkodlwy wpływ na zęby oraz błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałego skojarzonego leczena lekem Pegasys oraz rybawryną. Należy dokładne myć zęby dwa razy dzenne regularne kontrolować stan uzębena u dentysty. Ponadto, u nektórych pacjentów mogą występować wymoty. W przypadku wystąpena takej reakcj należy dokładne wypłukać jamę ustną po zwymotowanu. Dzec młodzeż Ne należy podawać tego leku dzecom w weku ponżej 5 lat. Ne był on badany w połączenu z rybawryną u tych dzec. Produktu Pegasys ne należy podawać dzecom w weku ponżej 3 lat, poneważ zawera on alkohol benzylowy może powodować reakcje toksycznośc oraz reakcje alergczne u tych dzec. Jeśl dzecko ma chorobę psychczną lub kedykolwek mało taką chorobę, należy porozmawać z lekarzem, który będze je obserwował w celu wykryca objawów podmotowych lub przedmotowych charakterystycznych dla depresj (zobacz punkt 4). W trakce przyjmowana leku Pegasys, u dzecka może dojść do spowolnena wzrostu rozwoju (patrz punkt 4). Inne lek Pegasys Ne należy przyjmować leku Pegasys podczas leczena telbwudyną (patrz Kedy ne stosować leku Pegasys ), poneważ jednoczesne ch przyjmowane zwększa ryzyko wystąpena obwodowej neuropat (drętwene, mrowene, /lub odczuce peczena rąk /lub nóg). Zatem, przecwwskazane jest stosowane leku Pegasys z telbwudyną. Jeśl pacjent jest leczony telbwudyną, mus o tym ponformować lekarza lub farmaceutę. Należy ponformować lekarza prowadzącego o przyjmowanych lekach przecw astme, poneważ ch dawkowane może wymagać zmany. Chory pownen ponformować lekarza, jeśl przyjmuje lek w zwązku z zakażenem HIV. Kwasca mleczanowa pogorszene czynnośc wątroby są objawam nepożądanym zwązanym ze stosowanem wysoce aktywnej terap antyretrowrusowej (HAART Hghly Actve Ant-Retrovral Therapy) leczenem zakażena HIV. Leczene lekem Pegasys z rybawryną dodane do terap HAART może naslć ryzyko kwascy mleczanowej lub newydolnośc wątroby. Lekarz będze kontrolował, czy u pacjenta ne występują objawy przedmotowe podmotowe tych stanów. U pacjentów otrzymujących zydowudynę w skojarzenu z rybawryną nterferonam alfa, występuje zwększone ryzyko nedokrwstośc. U pacjentów otrzymujących azatoprynę w skojarzenu z rybawryną pegnterferonem występuje zwększone ryzyko rozwoju cężkch zaburzeń krw. Należy zapoznać sę równeż z ulotką dołączoną do opakowana rybawryny. Należy powedzeć lekarzow lub farmaceuce o wszystkch lekach przyjmowanych obecne lub ostatno, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Cąża, karmene persą wpływ na płodność W cąży w okrese karmena persą lub gdy stneje podejrzene, że kobeta jest w cąży, lub gdy planuje cążę, przed zastosowanem tego leku należy poradzć sę lekarza lub farmaceuty. Jeżel podczas stosowana leku Pegasys w skojarzenu z rybawryną, stneje możlwość zajśca w cążę to, zarówno mężczyźn, jak kobety muszą stosować podczas współżyca seksualnego szczególne środk zapobegana cąży, poneważ rybawryna może okazać sę bardzo szkodlwa dla nenarodzonego dzecka: kobety mogące zajść w cążę, przyjmujące lek Pegasys w skojarzenu z rybawryną, muszą meć ujemny test cążowy przed rozpoczęcem leczena, co mesąc w trakce terap przez 4 mesące od zakończena leczena. Kobeta mus stosować skuteczną antykoncepcję podczas trwana leczena przez 4 mesące po zaprzestanu terap. Należy to przedyskutować z lekarzem prowadzącym. mężczyźn przyjmujący Pegasys w skojarzenu z rybawryną muszą podczas stosunku płcowego z kobetą w cąży stosować prezerwatywę. Zmnejszy to ryzyko przedostana sę rybawryny do organzmu kobety. Jeżel partnerka leczonego mężczyzny ne jest w cąży, ale stneje możlwość zajśca takej okolcznośc, mus meć wykonywany test cążowy co mesąc przez cały okres leczena przez 7 mesęcy po jego zakończenu. Mężczyzna lub jego partnerka mus stosować skuteczną 324

antykoncepcję przez okres terap przez 7 mesęcy od jej zakończena. Należy to przedyskutować z lekarzem prowadzącym. Przed zastosowanem jakegokolwek leku należy zwrócć sę o poradę do lekarza lub farmaceuty. Ne wadomo, czy ten lek przenka do mleka matk. Dlatego ne należy karmć persą dzecka podczas leczena lekem Pegasys. Podczas stosowana leczena skojarzonego z rybawryną należy zapoznać sę z odpowedną nformacją o produkce lecznczym zawerającym rybawrynę. Należy równeż zapoznać sę z ulotką leku, który stosowany jest w skojarzenu z lekem Pegasys. Prowadzene pojazdów obsługwane maszyn Ne należy prowadzć pojazdów an obsługwać żadnych maszyn, jeżel w trakce leczena lekem Pegasys pacjent odczuwa senność, zmęczene lub ma zaburzena orentacj. Pegasys zawera alkohol benzylowy Ne można podawać wcześnakom, noworodkom an dzecom w weku do 3 lat. Może powodować reakcje toksyczne alergczne u nemowląt u dzec w weku do 3 lat. 3. Jak stosować lek Pegasys Ten lek należy zawsze stosować zgodne z zalecenam lekarza. W raze wątplwośc należy zwrócć sę do lekarza lub farmaceuty. Dawkowane leku Pegasys Lekarz ustal dokładny sposób dawkowana leku Pegasys ponformuje, jak często go stosować. W raze potrzeby, dawkowane może ulec zmane w trakce leczena. Ne należy przekraczać zalecanej dawk. Lek Pegasys jest stosowany jako jedyny lek tylko wtedy, gdy pacjent ne może przyjmować rybawryny z jakegokolwek powodu. Pegasys stosowany sam lub w skojarzenu z rybawryną jest zazwyczaj podawany w dawce 180 mkrogramów jeden raz w tygodnu. Czas leczena skojarzonego wynos 4 do 18 mesęcy, w zależnośc od typu wrusa, który spowodował zakażene, od odpowedz na leczene oraz w zależnośc od tego, czy pacjent był wcześnej leczony. Należy skonsultować sę ze swom lekarzem stosować sę do zalecanego czasu leczena. Wstrzyknęca leku Pegasys dokonuje sę zazwyczaj weczorem, przed pójścem spać. Stosowane u dzec (w weku 5 lat starszych) oraz młodzeży Lekarz ustalł dokładną dawkę leku Pegasys, która zostane zastosowana u dzecka powe rodzcom/opekunom, jak często należy ją podawać. Zazwyczaj stosowana dawka leku Pegasys, podawana z rybawryną, zależy od wzrostu masy cała dzecka. W raze konecznośc dawkę można zmenć w trakce leczena. U dzec młodzeży należy stosować lek Pegasys w ampułkostrzykawkach, poneważ umożlwają one modyfkacje dawkowana. Ne należy stosować dawk wększej nż zalecona. Czas leczena skojarzonego u dzec wynos 6 do 12 mesęcy, w zależnośc od typu wrusa, który spowodował zakażene od odpowedz na leczene. Należy skonsultować sę ze swom lekarzem stosować do zalecanego czasu leczena. Wstrzyknęca leku Pegasys dokonuje sę zazwyczaj weczorem, przed pójścem spać. Pegasys jest przeznaczony do wstrzyknęć podskórnych. Oznacza to, że lek należy podawać do tkank tłuszczowej pod skórę brzucha lub uda przy użycu krótkej gły. Jeśl pacjent będze podawał lek samodzelne, pownen zostać przeszkolony w zakrese sposobu jego podana. Szczegółowa nstrukcja znajduje sę na końcu nnejszej ulotk (patrz Jak wstrzyknąć lek Pegasys ). 325

Lek Pegasys należy stosować dokładne według zaleceń lekarza przez zalecony przez nego okres. Jeżel pacjentow wydaje sę, że dzałane leku jest za slne lub za słabe, pownen skonsultować sę z lekarzem lub farmaceutą. Terapa skojarzona z rybawryną w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C W przypadku leczena skojarzonego lekem Pegasys z rybawryną należy stosować sę do zaleceń lekarskch dotyczących dawkowana obu leków. Leczene skojarzone z nnym lekam w przewlekłym zapalenu wątroby typu C W przypadku leczena skojarzonego lekem Pegasys, należy postępować zgodne z zalecenam lekarza dotyczącym dawkowana leków zapoznać sę równeż z ulotkam nnych leków używanych w połączenu z lekem Pegasys. Zastosowane wększej nż zalecana dawk leku Pegasys Należy jak najszybcej skontaktować sę z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą. Pomnęce zastosowana leku Pegasys Jeżel pacjent spostrzegł, że ne przyjął we właścwym czase zaplanowanej dawk leku, a od czasu, w którym należało ją podać, upłynęło 1 lub 2 dn, należy podać zalecaną dawkę najszybcej, jak to możlwe. Kolejną dawkę należy przyjąć w uprzedno zaplanowanym termne. Jeżel pacjent spostrzegł, że ne przyjął we właścwym czase zaplanowanej dawk leku, a od czasu, w którym należało ją podać, upłynęło 3 do 5 dn, należy podać zalecaną dawkę najszybcej, jak to możlwe. Kolejne dawk należy przyjąć w odstępach pęcodnowych do czasu powrotu do planowanego termnu (tj. do podawana w wyznaczonym uprzedno dnu tygodna). Przykład: Dnem podawana leku jest ponedzałek, a pacjent spostrzegł w pątek (tj. po czterech dnach), że ne przyjął leku w ponedzałek weczorem. Należy przyjąć lek natychmast, w pątek, a następną dawkę w środę (tj. 5 dn po wstrzyknęcu pątkowym). Następnego wstrzyknęca dokonać po kolejnych 5 dnach będze to ponedzałek (5 dn po wstrzyknęcu środowym). W ten sposób pacjent powrócł do poprzedno zaplanowanego termnu dawkowana. Należy kontynuować leczene podając lek w kolejne ponedzałk. Jeżel pacjent spostrzegł 6 dn po termne, że ne przyjął we właścwym czase zaplanowanej dawk leku, należy zaczekać do następnego dna przyjąć kolejną dawkę zgodne z ustalonym termnem (w ten sposób jedna dawka zostane pomnęta). Należy skontaktować sę z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą w celu omówena postępowana zwązanego z omnęcem jednej dawk leku. Ne wolno przyjmować podwójnej dawk wówczas, gdy poprzedna dawka została pomnęta. W raze jakchkolwek dalszych wątplwośc zwązanych ze stosowanem tego leku, należy zwrócć sę do lekarza, farmaceuty lub pelęgnark. 4. Możlwe dzałana nepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować dzałana nepożądane, chocaż ne u każdego one wystąpą. U częśc osób podczas leczena lekem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną występują objawy depresj, nekedy myśl samobójcze lub zachowana agresywne (czasem skerowane wobec nnych osób, take jak myśl o zagrożenu czyjemuś życu). Część osób próbuje popełnć samobójstwo. Jeśl pojawą sę objawy depresj, myśl samobójcze lub zmany w zachowanu należy natychmast powadomć o tym lekarza. Można rozważyć poproszene członka rodzny lub przyjacół o pomoc w rozpoznanu oznak depresj lub zman w zachowanu. Wzrost rozwój (dzec młodzeż ): W okrese do jednego roku stosowana leku Pegasys rybawryny, nektóre dzec młodzeż ne urosły an ne zwększyły swojej masy cała w takm stopnu, jak oczekwano. Wększość dzec 326

osagnęła oczekwany wzrost w cągu 2 lat od zakończena leczena, a wększość pozostałych dzec w cagu 6 lat od zakończena leczena. Istneje możlwość, że leczene produktem Pegasys może wpływać na ostateczny wzrost osągnety w weku dorosłym. Trzeba natychmast skontaktować sę z lekarzem prowadzącym, jeśl wystąpą następujące objawy nepożądane: slny ból w klatce persowej; utrzymujący sę kaszel; neregularne bce serca - uczuce kołatana ; utrudnone oddychane (duszność); zaburzena śwadomośc; depresja; slny ból brzucha; obecność krw w kale (lub czarne, smolste stolce); slny krwotok z nosa; gorączka lub dreszcze; zaburzena wdzena. Objawy te mogą być poważne wymagać natychmastowej pomocy lekarskej. Bardzo często występujące (częścej nż u 1 na 10 osób) objawy nepożądane podczas skojarzonego stosowana leku Pegasys z rybawryną to: Zaburzena metabolczne: utrata apetytu Zaburzena psychczne układu nerwowego: uczuce depresj (obnżony nastrój, zła samoocena, poczuce beznadzejnośc) nepokój, bezsenność, ból głowy, trudnośc z koncentracją zawroty głowy Zaburzena oddychana: kaszel, duszność Zaburzena układu pokarmowego: begunka, nudnośc, bóle brzucha Zaburzena skóry: utrata włosów, odczyny skórne (w tym śwąd, zapalene skóry suchość skóry) Zaburzena męśn kośc: bóle stawów męśn Zaburzena ogólne: gorączka, osłabene, zmęczene, drżene, dreszcze, ból, podrażnene w mejscu wstrzyknęca drażlwość (łatwe denerwowane sę) Do częstych objawów nepożądanych podczas skojarzonego stosowana leku Pegasys z rybawryną (występujących rzadzej nż u 1 na 10 osób) należą: Zakażena: zakażena o etolog grzybczej, wrusowej bakteryjnej, zakażene górnych dróg oddechowych, zapalene oskrzel, zakażene grzybcze jamy ustnej opryszczka (często występujące zakażene wrusowe dotyczące warg błony śluzowej jamy ustnej) Zaburzena krw: zmnejszene lczby płytek krw (zaburzene krzeplwośc), nedokrwstość (zmnejszona lczba czerwonych krwnek) powększene węzłów chłonnych Zaburzena hormonalne: nadczynność lub nedoczynność tarczycy Zaburzena psychczne układu nerwowego: zmany nastroju zmany emocjonalne, agresja, nerwowość, zmnejszene popędu płcowego, pogorszene pamęc, omdlena, osłabene sły męśn, mgrena, drętwena, mrowena, peczene, drżena, zaburzena czuca smaku, koszmary nocne, senność Zaburzena oka: newyraźne wdzene, ból oka, zapalene oka suchość oczu Zaburzena ucha: ból ucha Zaburzena pracy serca układu naczynowego: przyspeszona czynność serca, kołatana serca, obrzęk kończyn, nagłe zaczerwenene Zaburzena oddychana: duszność podczas wysłku, krwawena z nosa, zapalene nosa gardła, zakażena nosa zatok (przestrzene powetrzne w koścach twarzy czaszk), katar, ból gardła Zaburzena układu pokarmowego: wymoty, nestrawność, trudnośc w połykanu, owrzodzene jamy ustnej, krwawene z dząseł, zapalene języka jamy ustnej, wzdęca, suchość jamy ustnej zmnejszene masy cała Zaburzena skóry: wysypka, wzmożone pocene sę, łuszczyca, pokrzywka, wyprysk, nadwrażlwość na śwatło, nocne poty Zaburzena męśn kośc: bóle pleców, zapalene stawów, osłabene sły męśnowej, bóle kośc, bóle karku, bóle męśn, skurcze męśn Zaburzena układu rozrodczego: mpotencja (nezdolność utrzymana wzwodu) Zaburzena ogólne: bóle w klatce persowej, objawy grypopodobne, złe samopoczuce, letarg, uderzena gorąca, wzmożone pragnene 327

Do nezbyt częstych objawów nepożądanych podczas skojarzonego stosowana leku Pegasys z rybawryną (występujących rzadzej nż u 1 na 100 osób) należą: Zakażena: zakażene płuc, zakażena skóry Nowotwory łagodne złoślwe: nowotwór wątroby Zaburzena układu mmunologcznego: sarkodoza (rozsane w organzme ognska zapalne), zapalene tarczycy Zaburzena hormonalne: cukrzyca (wysoke stężene cukru we krw) Zaburzena metabolczne: odwodnene Zaburzena psychczne układu nerwowego: myśl samobójcze, omamy (cężke zaburzena osobowośc pogorszene funkcjonowana społecznego), neuropata obwodowa (zaburzena nerwów kończyn) Zaburzena oka: krwawena do satkówk (tylna część oka) Zaburzena ucha: utrata słuchu Zaburzena pracy serca układu naczynowego: nadcśnene Zaburzena oddechowe: sapane Zaburzena przewodu pokarmowego: krwawena z przewodu pokarmowego Zaburzena wątroby: zaburzene czynnośc wątroby Do rzadkch objawów nepożądanych podczas skojarzonego stosowana leku Pegasys z rybawryną (występujących rzadzej nż u 1 na 1 000 osób) należą: Zakażena: zakażene serca, zakażene ucha zewnętrznego Zaburzena krw: znaczne zmnejszene lczby czerwonych, bałych krwnek płytek krw Zaburzena układu mmunologcznego: cężke reakcje alergczne, toczeń rumenowaty układowy (choroba, w której organzm nszczy własne komórk), reumatodalne zapalene stawów (choroba autommunologczna) Zaburzena hormonalne: cukrzycowa kwasca ketonowa, jako powkłane nekontrolowanej cukrzycy Zaburzena psychczne układu nerwowego: samobójstwa, zaburzena psychotyczne (cężke zaburzena osobowośc pogorszene funkcjonowana społecznego), śpączka (głęboka, długotrwała utrata przytomnośc), drgawk, porażene nerwu twarzowego (osłabene męśn twarzy) Zaburzena oka: zapalene obrzęk nerwu wzrokowego, zapalene satkówk, owrzodzene rogówk Zaburzena serca układu naczynowego: zawał męśna serca, newydolność serca, bóle serca, przyspeszona czynność serca, zaburzena rytmu lub zapalene oserdza zapalene męśna sercowego, krwotok mózgowy zapalene naczyń Zaburzena oddechowe: śródmąższowe zapalene płuc z zejścem śmertelnym, zakrzepy w płucach Zaburzena układu pokarmowego: wrzód żołądka, zapalene trzustk Zaburzena wątroby: newydolność wątroby, zapalene dróg żółcowych, stłuszczene wątroby Zaburzena męśn kośc: zapalene męśn Zaburzena nerek: newydolność nerek Urazy zatruca: przedawkowane leku Do bardzo rzadkch objawów nepożądanych podczas skojarzonego stosowana leku Pegasys z rybawryną (występujących rzadzej nż u 1 na 10 000 osób) należą: Zaburzena krw: nedokrwstość aplastyczna (nezdolność do wytwarzana przez szpk kostny czerwonych bałych krwnek oraz płytek krw). Zaburzena układu mmunologcznego: samostna (lub zakrzepowa) plamca małopłytkowa (zwększona skłonność do snaków, krwaweń, zmnejszona lczba płytek krw, nedokrwstość znaczne osłabene) Zaburzena oka: utrata wzroku Zaburzena skóry: toksyczna nekrolza naskórka, zespół Stevens-Johnsona lub rumeń welopostacowy (wysypk na skórze o różnym stopnu naslena, w tym prowadzące do śmerc, które mogą być zwązane z występowanem pęcherzy na błone śluzowej jamy ustnej, nosa, oczu nnych błonach śluzowych oraz spełzanem naskórka ze zmenonych chorobowo obszarów skóry), obrzęk naczynoruchowy (obrzęk skóry błon śluzowych) 328

Zdarzena nepożądane występujące z neznaną częstoścą: Zaburzena krw: wybórcza aplazja czerwonokrwnkowa (cężka postać nedokrwstośc, kedy wytwarzane czerwonych całek krw jest zmnejszone lub zatrzymane). Może powodować take objawy jak uczuce zmęczena z brakem energ Zaburzena układu mmunologcznego: choroba Vogt-Koyanag-Harada- rzadka choroba objawająca sę utratą wzroku, słuchu zabarwenem skóry; odrzucene przeszczepu wątroby nerek Zaburzena psychczne układu nerwowego: stan manakalny (występowane nadzwyczajne podwyższonego nastroju) zaburzena dwubegunowe (występowane nadzwyczajne podwyższonego nastroju na przeman ze smutkem lub poczucem beznadze); myśl mordercze, udar Zaburzena oka: rzadka postać odwarstwena satkówk z płynem w obrębe satkówk Zaburzena pracy serca zaburzena naczynowe: obwodowe nedokrwene (newystarczający dopływ krw do kończyn) Zaburzena układu pokarmowego: nedokrwenne zapalene jelt (nedostateczne zaopatrzene jelt w krew), zmana koloru języka Zaburzena męśn kośc: poważne uszkodzene męśn ból Tętncze nadcśnene płucne: poważne zwężene naczyń krwonośnych w płucach skutkujące wysokm cśnenem krw w naczynach krwonośnych przenoszących krew z serca do płuc. Może ono wystąpć w szczególnośc u pacjentów z czynnkam ryzyka, takm jak zakażene wrusem HIV lub poważne schorzena wątroby (marskość wątroby). Dzałana nepożądane mogą wystąpć w różnych punktach czasowych w czase trwana leczena, zazwyczaj klka mesęcy po rozpoczęcu leczena produktem Pegasys. Nektóre objawy nepożądane pojawają sę rzadzej, gdy Pegasys jest stosowany sam w leczenu przewlekłego zapalena wątroby typu B lub C. Zgłaszane dzałań nepożądanych Jeśl wystąpą jakekolwek objawy nepożądane, w tym wszelke objawy nepożądane newymenone w ulotce, należy powedzeć o tym lekarzow, farmaceuce lub pelęgnarce. Dzałana nepożądane można zgłaszać bezpośredno do (szczegółowe nformacje ponżej). Dzęk zgłaszanu dzałań nepożądanych można będze zgromadzć węcej nformacj na temat bezpeczeństwa stosowana leku. Departament Montorowana Nepożądanych Dzałań Produktów Lecznczych Urzędu Rejestracj Produktów Lecznczych, Wyrobów Medycznych Produktów Bobójczych Al. Jerozolmske 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 5. Jak przechowywać lek Pegasys Lek należy przechowywać w mejscu newdocznym nedostępnym dla dzec. Ne stosować tego leku Pegasys po upływe termnu ważnośc zameszczonego na opakowanu. Termn ważnośc oznacza ostatn dzeń podanego mesąca. Przechowywać w lodówce (2 C 8 C). Ne zamrażać. Folk przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem. Ne stosować tego leku, jeśl zauważy sę, że folka lub jej opakowane są uszkodzone, jeżel roztwór leku jest mętny lub zawera jakekolwek zaneczyszczena oraz gdy roztwór leku ma nne zabarwene nż bezbarwne do jasnożółtego. 329

Leków ne należy wyrzucać do kanalzacj an domowych pojemnków na odpadk. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć lek, których sę już ne używa. Take postępowane pomoże chronć środowsko. 6. Zawartość opakowana nne nformacje Co zawera lek Pegasys Substancją czynną jest pegnterferon alfa-2a. W każdej folce o pojemnośc 1.0 ml znajduje sę roztwór 180 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a. Ponadto lek zawera chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy, octan sodu, kwas octowy oraz woda do wstrzykwań. Jak wygląda lek Pegasys co zawera opakowane Pegasys, roztwór do wstrzykwań w folce (1 ml). Lek jest dostępny w opakowanach zawerających 1 lub 4 folk do jednorazowego podana. Ne wszystke welkośc opakowań muszą znajdować sę w obroce. Podmot odpowedzalny Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana Wytwórca Roche Pharma AG Eml-Barell-Str.1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Nemcy W celu uzyskana bardzej szczegółowych nformacj należy zwrócć sę do mejscowego przedstawcela podmotu odpowedzalnego. Belgë/Belgque/Belgen N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44 Česká republka Roche s. r. o. Tel: +420-2 20382111 Danmark Roche a/s Tlf: +45-36 39 99 99 Letuva UAB Roche Letuva Tel: +370 5 2546799 Luxembourg/Luxemburg (Vor/sehe Belgque/Belgen) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36-23 446 800 Malta (Ara Renju Unt/See Unted Kngdom) 330

Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eest Roche Eest OÜ Tel: + 372-6 177 380 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 España Roche Farma S.A. Tel: +34-91 324 81 00 France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 Hrvatska Roche d.o.o Tel: +385 1 47 22 333 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sm: +354 540 8000 Itala Roche S.p.A. Tel: +39 039 2471 Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357-22 76 62 76 Latvja Roche Latvja SIA Tel: +371 6 7 039831 Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47-22 78 90 00 Österrech Roche Austra GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48-22 345 18 88 Portugal Roche Farmacêutca Químca, Lda Tel: +351-21 425 70 00 Româna Roche Româna S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Slovenja Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386-1 360 26 00 Slovenská republka Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421-2 52638201 Suom/Fnland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverge Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 Unted Kngdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 Data ostatnej aktualzacj ulotk: wrzeseń 2015 Szczegółowe nformacje o tym leku znajdują sę na strone nternetowej Europejskej Agencj Leków http://www.ema.europa.eu. 331

Jak wstrzyknąć lek Pegasys Ponższa nstrukcja wyjaśna sposób podana leku Pegasys z jednorazowej folk sobe lub swojemu dzecku. Należy przeczytać nstrukcję bardzo uważne postępować zgodne z zalecenam punkt po punkce. Lekarz prowadzący lub wskazana przez lekarza osoba przeprowadz szkolene dotyczące sposobu samodzelnego podawana leku. Przygotowane wstrzyknęca Przed podanem leku należy dokładne umyć ręce. Najperw należy przygotować wszystke nezbędne rzeczy: Zawarte w opakowanu: folkę z roztworem leku Pegasys do wstrzyknęć Nedołączone do opakowana: strzykawkę o objętośc 1 ml długą głę do pobrana leku Pegasys z folk krótką głę służącą do wstrzyknęca podskórnego gazk mały kawałek jałowego bandaża lub gazy opatrunek samoprzylepny pojemnk na zużyte materały Odmerzane dawk leku Pegasys Usunąć zewnętrzną przykrywkę zabezpeczającą folkę z lekem (1). Przemyć gumowy korek zamykający folkę gazkem nasączonym roztworem odkażającym. Ten sam gazk może służyć do odkażena skóry w mejscu, w które zostane wstrzyknęty lek. Wyjąć strzykawkę z opakowana, ne dotykając jej końcówk. Wyjąć długą głę umocować na strzykawce (2). Zdjąć z gły osłonkę zabezpeczającą, ne dotykając samej gły. Trzymać strzykawkę wraz z głą w dłon. 332

Przebjając gumowy korek, wprowadzć głę do folk zawerającej Pegasys (3). Trzymając strzykawkę wraz z głą wkłutą do folk, obrócć ją do góry dnem (4). 4 Upewnć sę, czy w obecnym położenu końcówka gły jest zanurzona w roztworze leku. Wolną ręką pocągnąć tłok strzykawk. Powol cągnąć tłok strzykawk tak, aby pobrać neco węcej leku nż wynos zalecona przez lekarza dawka. Trzymając nadal strzykawkę wraz z głą skerowaną ku górze w folce, odłączyć strzykawkę od pozostającej w folce gły ne dotykając końcówk strzykawk. Wząć krótką głę połączyć mocno z końcówką strzykawk (5). Usunąć osłonkę zabezpeczającą głę trzymając strzykawkę głą w górę. Sprawdzć, czy w strzykawce są obecne pęcherzyk powetrza. Jeżel tak, cofnąć lekko tłok. Aby usunąć pęcherzyk powetrza ze strzykawk lekko postukać klka razy palcem, tak aby przesunęły sę ku górze (nadal trzymając strzykawkę skerowaną głą do góry). Powol popchnąć tłok odpowedno korygując dawkę leku (objętość roztworu). Ponowne założyć na głę osłonkę odłożyć strzykawkę w pozycj pozomej do momentu podana. Odczekać klka mnut, aby roztwór leku w strzykawce ogrzał sę do temperatury pokojowej lub ogrzać go trzymając strzykawkę w dłon. Obejrzeć roztwór bezpośredno przed wstrzyknęcem: ne podawać leku, jeżel roztwór ma zmenony kolor lub ne jest całkowce przejrzysty. Lek jest przygotowany do wstrzyknęca. 333

Wstrzyknęce leku Wybrać mejsce podana na brzuchu (z wyjątkem pępka tal) lub udze. Przy każdym wstrzyknęcu zmenać mejsce wkłuca. Mejsce, w które zostane podany lek, zdezynfekować gazkem nasączonym środkem odkażającym. Zaczekać na wyschnęce odkażonej skóry. Usunąć osłonkę z gły. Jedną ręką chwycć fałd skórny. Drugą ręką trzymać strzykawkę w sposób podobny do trzymana długopsu. Całą głę wkłuć w fałd skóry pod kątem 45 do 90 (6). Wstrzyknąć roztwór leku delkatne, całkowce wcskając tłok strzykawk. Wycągnąć głę. Mejsce wstrzyknęca ucsnąć przez klka sekund jałowym gazkem. Ne masować mejsca wkłuca. W przypadku krwawena opatrzyć samoprzylepnym opatrunkem. Postępowane ze zużytym materałam Strzykawka, gła wszystke używane do podana leku materały są przeznaczone do jednorazowego użyca pownny zostać wyrzucone po wstrzyknęcu leku. Strzykawkę głę umeścć bezpeczne w zamknętym pojemnku. Na prośbę pacjenta personel medyczny udostępn odpowedn pojemnk. 334

Ulotka dołączona do opakowana: nformacja dla użytkownka Pegasys 90 mkrogramów roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce Pegnterferon alfa-2a Należy uważne zapoznać sę z treścą ulotk przed zastosowanem leku, poneważ zawera ona nformacje ważne dla pacjenta. Należy zachować tę ulotkę, aby w raze potrzeby móc ją ponowne przeczytać. Należy zwrócć sę do lekarza, farmaceuty lub pelęgnark w raze jakchkolwek wątplwośc. Lek ten przepsano ścśle określonej osobe. Ne należy go przekazywać nnym. Lek może zaszkodzć nnej osobe, nawet jeśl objawy jej choroby są take same. Jeśl wystąpą jakekolwek objawy nepożądane, w tym wszelke możlwe objawy nepożądane newymenone w ulotce, należy powedzeć o tym lekarzow, farmaceuce lub pelęgnarce. Patrz punkt 4. Sps treśc ulotk 1. Co to jest lek Pegasys w jakm celu sę go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowanem leku Pegasys 3. Jak stosować lek Pegasys 4. Możlwe dzałana nepożądane 5. Jak przechowywać lek Pegasys 6. Zawartość opakowana nne nformacje 1. Co to jest lek Pegasys w jakm celu sę go stosuje Lek Pegasys zawera substancję czynną pegnterferon alfa-2a, który jest nterferonem o przedłużonym dzałanu. Interferon jest bałkem, które modyfkuje odpowedź układu mmunologcznego organzmu celem zwalczana zakażena cężkch chorób. Pegasys jest stosowany w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu B lub przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C u dorosłych. Jest równeż stosowany w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C u neleczonych wcześnej dzec młodzeży w weku 5 lat powyżej. Przewlekłe wrusowe zapalena wątroby typu B C są zakażenam wrusowym wątroby. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: Pegasys jest zwykle stosowany w monoterap, jako jedyny lek. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C: Pegasys stosuje sę w skojarzenu z nnym lekam w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C (CHC). Należy równeż zapoznać sę z ulotką leku, który stosowany jest w skojarzenu z lekem Pegasys. 2. Informacje ważne przed zastosowanem leku Pegasys Kedy ne stosować leku Pegasys: jeżel pacjent ma uczulene na pegnterferon alfa-2a, jakkolwek nny produkt nterferonu lub na którykolwek z pozostałych składnków tego leku (wymenone w punkce 6). jeżel pacjent przebył zawał serca lub był hosptalzowany z powodu bardzo slnych bólów w klatce persowej, w cągu ostatnch sześcu mesęcy. jeżel pacjent cerp na tzw. autommunologczne zapalene wątroby. jeżel pacjent ma znaczne zaawansowaną chorobę wątroby wątroba ne pracuje prawdłowo (co objawa sę np. żółtaczką). jeżel pacjentem jest dzecko ponżej 3. roku życa. 335

jeśl pacjentem jest dzecko, które kedykolwek mało poważne zaburzena psychczne, take jak cężka depresja lub myśl samobójcze. jeśl pacjent jest zakażony zarówno wrusem zapalena wątroby typu C ludzkm wrusem nedoboru odpornośc oraz wątroba pacjenta ne pracuje prawdłowo (np. skóra przybrała kolor żółty). jeżel pacjent jest leczony telbwudyną, lekem stosowanym na WZW typu B (patrz Inne lek Pegasys ). Ostrzeżena środk ostrożnośc Przed rozpoczęcem stosowana leku Pegasys należy ponformować lekarza, farmaceutę lub pelęgnarkę: jeżel pacjent cerp na chorobę układu nerwowego lub chorobę psychczną. jeżel pacjent kedykolwek mał depresję lub objawy depresj (np. uczuce smutku, przygnębene tp.). jeśl pacjent jest osobą dorosłą, która obecne lub w przeszłośc nadużywała środków odurzających (np. alkoholu lub narkotyków). o łuszczycy; leczene lekem Pegasys może naslć jej objawy. o nnych chorobach wątroby (oprócz wrusowego zapalena wątroby typu B lub C). o cukrzycy lub nadcśnenu; lekarz prowadzący może zlecć badane okulstyczne w celu oceny dna oka. jeśl pacjent został ponformowany, że występuje u nego zespół VKH. jeżel pacjent cerp na chorobę tarczycy nedostateczne kontrolowaną stosowanym dotychczas lekam. jeżel pacjent mał kedykolwek nedokrwstość. jeżel pacjent mał przeszczepene narządu (wątroby lub nerek) lub take przeszczepene jest planowane w najblższej przyszłośc. jeżel pacjent jest zakażony wrusem HIV przyjmuje lek przecw temu zakażenu. jeżel pacjent był zmuszony przerwać poprzedne leczene wrusowego zapalena wątroby typu C z powodu nedokrwstośc lub obnżonych wynków badań krw. Po rozpoczęcu leczena lekem Pegasys należy powadomć lekarza, pelegnarkę lub farmacetę: jeśl pojawą sę objawy zwązane z depresją (np. uczuce smutku, przygnębena tp.) (patrz punkt 4). jeśl pacjent zauważy zmany wdzena. jeśl u pacjenta pojawą sę objawy przezębena lub nnego zakażena układu oddechowego (take jak kaszel, gorączka, trudnośc w oddychanu). jeśl w opn pacjenta rozwja sę u nego zakażene (take jak zapalene płuc), poneważ u pacjentów leczonych lekem Pegasys może przejścowo wystąpć wyższe ryzyko rozwoju zakażena. jeśl u pacjenta wystąpą jakekolwek objawy krwawena lub nadmerne snak, należy ten fakt nezwłoczne zgłosć lekarzow. jeśl u pacjenta, w czase leczena, wystąpą objawy cężkej reakcj alergcznej (take jak trudnośc w oddychanu, śwszczący oddech lub pokrzywka) należy nezwłoczne poszukać pomocy medycznej. jeśl u pacjenta wystąpły objawy zespółu Vogt-Koyanag-Harada; występują u nego jednocześne następujące doleglwośc sztywność karku, ból głowy, utrata koloru skóry włosów, zaburzena wzroku (np. neostre wdzene), (lub) neprawdłowośc dotyczące słuchu (take jak dzwonene w uszach).. Podczas leczena lekarz będze regularne poberał próbk krw, aby sprawdzć zmany w obrębe krwnek bałych (komórek, które zwalczają zakażena), krwnek czerwonych (komórk, które przenoszą tlen), płytek krw (komórk odpowadające za krzepnęce krw), pracy wątroby, glukozy (pozomu cukru we krw) lub zman nnych wynków laboratoryjnych. U pacjentów leczonych lekem Pegasys w skojarzenu z rybawryną obserwowano zaburzena zębów dząseł, które mogą prowadzć do wypadana zębów. Ponadto występująca suchość błony śluzowej 336

jamy ustnej może meć szkodlwy wpływ na zęby oraz błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałego skojarzonego leczena lekem Pegasys oraz rybawryną. Należy dokładne myć zęby dwa razy dzenne regularne kontrolować stan uzębena u dentysty. Ponadto, u nektórych pacjentów mogą występować wymoty. W przypadku wystąpena takej reakcj należy dokładne wypłukać jamę ustną po zwymotowanu. Dzec młodzeż Ne należy podawać tego leku dzecom w weku ponżej 5 lat. Ne był on badany w połączenu z rybawryną u tych dzec. Leku Pegasys ne należy podawać dzecom w weku ponżej 3 lat, poneważ zawera on alkohol benzylowy może powodować reakcje toksycznośc oraz reakcje alergczne u tych dzec. Jeśl dzecko ma chorobę psychczną lub kedykolwek mało taką chorobę, należy porozmawać z lekarzem, który będze je obserwował w celu wykryca objawów podmotowych lub przedmotowych depresj (patrz punkt 4). W trakce przyjmowana leku Pegasys, u dzecka może dojść do spowolnena wzrostu rozwoju (patrz punkt 4). Inne lek Pegasys Ne należy przyjmować leku Pegasys podczas leczena telbwudyną (patrz Kedy ne stosować leku Pegasys ), poneważ jednoczesne ch przyjmowane zwększa ryzyko wystąpena obwodowej neuropat (drętwene, mrowene, /lub odczuce peczena rąk /lub nóg). Zatem, przecwwskazane jest stosowane leku Pegasys z telbwudyną. Jeśl pacjent jest leczony telbwudyną, mus o tym ponformować lekarza lub farmaceutę. Należy ponformować lekarza prowadzącego o przyjmowanych lekach przecw astme, poneważ ch dawkowane może wymagać zmany. Chory pownen ponformować lekarza, jeśl przyjmuje lek w zwązku z zakażenem HIV. Kwasca mleczanowa pogorszene czynnośc wątroby są objawam nepożądanym zwązanym ze stosowanem wysoce aktywnej terap antyretrowrusowej (HAART Hghly Actve Ant-Retrovral Therapy) leczenem zakażena HIV. Leczene lekem Pegasys z rybawryną dodane do terap HAART może naslć ryzyko kwascy mleczanowej lub newydolnośc wątroby. Lekarz będze kontrolował, czy u pacjenta ne występują objawy przedmotowe podmotowe tych stanów. U pacjentów, otrzymujących zydowudynę w skojarzenu z rybawryną nterferonam alfa, występuje zwększone ryzyko nedokrwstośc. U pacjentów otrzymujących azatoprynę w skojarzenu z rybawryną pegnterferonem występuje zwększone ryzyko rozwoju cężkch zaburzeń krw. Należy zapoznać sę równeż z ulotką dołączoną do opakowana rybawryny. Należy powedzeć lekarzow lub farmaceuce o wszystkch lekach przyjmowanych obecne lub ostatno, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Cąża, karmene persą wpływ na płodność W cąży w okrese karmena persą lub gdy stneje podejrzene, że kobeta jest w cąży, lub gdy planuje cążę, przed zastosowanem tego leku należy poradzć sę lekarza lub farmaceuty. Jeżel podczas stosowana leku Pegasys w skojarzenu z rybawryną, stneje możlwość zajśca w cążę to, zarówno mężczyźn, jak kobety muszą stosować podczas współżyca seksualnego szczególne środk zapobegana cąży, poneważ rybawryna może okazać sę bardzo szkodlwa dla nenarodzonego dzecka: kobety mogące zajść w cążę, przyjmujące lek Pegasys w skojarzenu z rybawryną, muszą meć ujemny test cążowy przed rozpoczęcem leczena, co mesąc w trakce terap przez 4 mesące od zakończena leczena. Kobeta mus stosować skuteczną antykoncepcję podczas trwana leczena przez 4 mesące po zaprzestanu terap. Należy to przedyskutować z lekarzem prowadzącym. mężczyźn przyjmujący Pegasys w skojarzenu z rybawryną muszą podczas stosunku płcowego z kobetą w cąży stosować prezerwatywę. Zmnejszy to ryzyko przedostana sę rybawryny do organzmu kobety. Jeżel partnerka leczonego mężczyzny ne jest w cąży, ale stneje możlwość zajśca w cążę, mus meć wykonywany test cążowy co mesąc przez cały okres leczena przez 7 mesęcy po jego zakończenu. Mężczyzna lub jego partnerka mus stosować skuteczną antykoncepcję 337

przez okres terap przez 7 mesęcy od jej zakończena. Należy to przedyskutować z lekarzem prowadzącym. Przed zastosowanem jakegokolwek leku należy zwrócć sę o poradę do lekarza lub farmaceuty. Ne wadomo, czy ten lek przenka do mleka matk. Dlatego ne należy karmć persą dzecka podczas leczena lekem Pegasys. Podczas stosowana leczena skojarzonego z rybawryną należy zapoznać sę z odpowedną nformacją o produkce lecznczym zawerającym rybawrynę. Należy równeż zapoznać sę z ulotką leku, który stosowany jest w skojarzenu z lekem Pegasys. Prowadzene pojazdów obsługwane maszyn Ne należy prowadzć pojazdów an obsługwać żadnych maszyn, jeżel w trakce leczena lekem Pegasys pacjent odczuwa senność, zmęczene lub ma zaburzena orentacj. Pegasys zawera alkohol benzylowy Ne można podawać wcześnakom, noworodkom an dzecom w weku do 3 lat. Może powodować reakcje toksyczne alergczne u nemowląt u dzec w weku do 3 lat. 3. Jak stosować lek Pegasys Ten lek należy zawsze stosować zgodne z zalecenam lekarza. W raze wątplwośc należy zwrócć sę do lekarza lub farmaceuty. Dawkowane leku Pegasys Lekarz ustal dokładny sposób dawkowana leku Pegasys ponformuje, jak często go stosować. W raze potrzeby, dawkowane może ulec zmane w trakce leczena. Ne należy przekraczać zalecanej dawk. Lek Pegasys jest stosowany jako jedyny lek tylko wtedy, gdy pacjent ne może przyjmować rybawryny z jakegokolwek powodu. Pegasys stosowany sam lub w skojarzenu z rybawryną jest zazwyczaj podawany w dawce 180 mkrogramów jeden raz w tygodnu. Czas leczena skojarzonego wynos 4 do 18 mesęcy, w zależnośc od typu wrusa, który spowodował zakażene, od odpowedz na leczene oraz w zależnośc od tego, czy pacjent był wcześnej leczony. Należy skonsultować sę ze swom lekarzem stosować sę do zalecanego czasu leczena. Wstrzyknęca leku Pegasys dokonuje sę zazwyczaj weczorem, przed pójścem spać. Stosowane u dzec (w weku 5 lat starszych) młodzeży Lekarz ustalł dokładną dawkę leku Pegasys, która zostane zastosowana u dzecka powe rodzcom/opekunom, jak często należy ją podawać. Zazwyczaj stosowana dawka leku Pegasys, podawana z rybawryną, zależy od wzrostu masy cała dzecka. W raze konecznośc dawkę można zmenć w trakce leczena. U dzec młodzeży należy stosować lek Pegasys w ampułkostrzykawkach, poneważ umożlwają one modyfkacje dawkowana. Ne należy stosować dawk wększej nż zalecona. Czas leczena skojarzonego u dzec wynos 6 do 12 mesęcy, w zależnośc od typu wrusa, który spowodował zakażene od odpowedz na leczene. Należy skonsultować sę ze swom lekarzem stosować do zalecanego czasu leczena. Wstrzyknęca leku Pegasys dokonuje sę zazwyczaj weczorem, przed pójścem spać. Pegasys jest przeznaczony do wstrzyknęć podskórnych. Oznacza to, że lek należy podawać do tkank tłuszczowej pod skórę brzucha lub uda przy użycu krótkej gły. Jeśl pacjent będze podawał lek samodzelne, pownen zostać przeszkolony w zakrese sposobu jego podana. Szczegółowa nstrukcja znajduje sę na końcu nnejszej ulotk (patrz Jak wstrzyknąć lek Pegasys ). 338

Lek Pegasys należy stosować dokładne według zaleceń lekarza przez zalecony przez nego okres. Jeżel pacjentow wydaje sę, że dzałane leku jest za slne lub za słabe, pownen skonsultować sę z lekarzem lub farmaceutą. Terapa skojarzona z rybawryną w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C W przypadku leczena skojarzonego lekem Pegasys z rybawryną należy stosować sę do zaleceń lekarskch dotyczących dawkowana obu leków. Leczene skojarzone z nnym lekam w przewlekłym zapalenu wątroby typu C W przypadku leczena skojarzonego lekem Pegasys, należy postępować zgodne z zalecenam lekarza dotyczącym dawkowana leków zapoznać sę równeż z ulotkam nnych leków używanych w połączenu z lekem Pegasys. Zastosowane wększej nż zalecana dawk leku Pegasys Należy jak najszybcej skontaktować sę z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą. Pomnęce zastosowana leku Pegasys Jeżel pacjent spostrzegł, że ne przyjął we właścwym czase zaplanowanej dawk leku, a od czasu, w którym należało ją podać, upłynęło 1 lub 2 dn, należy podać zalecaną dawkę najszybcej, jak to możlwe. Kolejną dawkę należy przyjąć w uprzedno zaplanowanym termne. Jeżel pacjent spostrzegł, że ne przyjął we właścwym czase zaplanowanej dawk leku, a od czasu, w którym należało ją podać, upłynęło 3 do 5 dn, należy podać zalecaną dawkę najszybcej, jak to możlwe. Kolejne dawk należy przyjąć w odstępach pęcodnowych do czasu powrotu do planowanego termnu (tj. do podawana w wyznaczonym uprzedno dnu tygodna). Przykład: Dnem podawana leku jest ponedzałek, a pacjent spostrzegł w pątek (tj. po czterech dnach), że ne przyjął leku w ponedzałek weczorem. Należy przyjąć lek natychmast, w pątek, a następną dawkę w środę (tj. 5 dn po wstrzyknęcu pątkowym). Następnego wstrzyknęca dokonać po kolejnych 5 dnach będze to ponedzałek (5 dn po wstrzyknęcu środowym). W ten sposób pacjent powrócł do poprzedno zaplanowanego termnu dawkowana. Należy kontynuować leczene podając lek w kolejne ponedzałk. Jeżel pacjent spostrzegł 6 dn po termne, że ne przyjął we właścwym czase zaplanowanej dawk leku, należy zaczekać do następnego dna przyjąć kolejną dawkę zgodne z ustalonym termnem (w ten sposób jedna dawka zostane pomnęta). Należy skontaktować sę z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą w celu omówena postępowana zwązanego z omnęcem jednej dawk leku. Ne wolno przyjmować podwójnej dawk wówczas, gdy poprzedna dawka została pomnęta. W raze jakchkolwek dalszych wątplwośc zwązanych ze stosowanem tego leku, należy zwrócć sę do lekarza, farmaceuty lub pelęgnark. 4. Możlwe dzałana nepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować dzałana nepożądane, chocaż ne u każdego one wystąpą. U częśc osób podczas leczena lekem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną występują objawy depresj, nekedy myśl samobójcze lub zachowana agresywne (czasem skerowane wobec nnych osób, take jak myśl o zagrożenu czyjemuś życu). Część osób próbuje popełnć samobójstwo. Jeśl pojawą sę objawy depresj, myśl samobójcze lub zmany w zachowanu należy natychmast powadomć o tym lekarza. Można rozważyć poproszene członka rodzny lub przyjacół o pomoc w rozpoznanu oznak depresj lub zman w zachowanu. Wzrost rozwój (dzec młodzeż): W okrese do jednego roku stosowana leku Pegasys rybawryny, nektóre dzec młodzeż ne 339

urosły an ne zwększyły swojej masy cała w takm stopnu, jak oczekwano. Wększość dzec osagnęła oczekwany wzrost w cągu 2 lat od zakończena leczena, a wększość pozostałych dzec w cagu 6 lat od zakończena leczena. Istneje możlwość, że leczene produktem Pegasys może wpływać na ostateczny wzrost osągnety w weku dorosłym. Trzeba natychmast skontaktować sę z lekarzem prowadzącym, jeśl wystąpą następujące objawy nepożądane: slny ból w klatce persowej; utrzymujący sę kaszel; neregularne bce serca - uczuce kołatana ; utrudnone oddychane (duszność); zaburzena śwadomośc; depresja; slny ból brzucha; obecność krw w kale (lub czarne, smolste stolce); slny krwotok z nosa; gorączka lub dreszcze; zaburzena wdzena. Objawy te mogą być poważne wymagać natychmastowej pomocy lekarskej. Bardzo często występujące (częścej nż u 1 na 10 osób) objawy nepożądane podczas skojarzonego stosowana leku Pegasys z rybawryną to: Zaburzena metabolczne: utrata apetytu Zaburzena psychczne zaburzena układu nerwowego: uczuce depresj (obnżony nastrój, zła samoocena, poczuce beznadzejnośc) nepokój, bezsenność, ból głowy, trudnośc z koncentracją zawroty głowy Zaburzena oddychana: kaszel, duszność Zaburzena układu pokarmowego: begunka, nudnośc, bóle brzucha Zaburzena skóry: utrata włosów, odczyny skórne (w tym śwąd, zapalene skóry suchość skóry) Zaburzena męśn kośc: bóle stawów męśn Zaburzena ogólne: gorączka, osłabene, zmęczene, drżene, dreszcze, ból, podrażnene w mejscu wstrzyknęca drażlwość (łatwe denerwowane sę) Do częstych objawów nepożądanych podczas skojarzonego stosowana leku Pegasys z rybawryną (występujących rzadzej nż u 1 na 10 osób) należą: Zakażena: zakażena o etolog grzybczej, wrusowej bakteryjnej, zakażene górnych dróg oddechowych, zapalene oskrzel, zakażene grzybcze jamy ustnej opryszczka (często występujące zakażene wrusowe dotyczące warg błony śluzowej jamy ustnej) Zaburzena krw: zmnejszene lczby płytek krw (zaburzene krzeplwośc), nedokrwstość (zmnejszona lczba czerwonych krwnek) powększene węzłów chłonnych Zaburzena hormonalne: nadczynność lub nedoczynność tarczycy Zaburzena psychczne zaburzena układu nerwowego: zmany nastroju zmany emocjonalne, agresja, nerwowość, zmnejszene popędu płcowego, pogorszene pamęc, omdlena, osłabene sły męśn, mgrena, drętwena, mrowena, peczene, drżena, zaburzena czuca smaku, koszmary nocne, senność Zaburzena oka: newyraźne wdzene, ból oka, zapalene oka suchość oczu Zaburzena ucha: ból ucha Zaburzena pracy serca układu naczynowego: przyspeszona czynność serca, kołatana serca, obrzęk kończyn, nagłe zaczerwenene Zaburzena oddychana: duszność podczas wysłku, krwawena z nosa, zapalene nosa gardła, zakażena nosa zatok (przestrzene powetrzne w koścach twarzy czaszk), katar, ból gardła. Zaburzena układu pokarmowego: wymoty, nestrawność, trudnośc w połykanu, owrzodzene jamy ustnej, krwawene z dząseł, zapalene języka jamy ustnej, wzdęca, suchość jamy ustnej zmnejszene masy cała Zaburzena skóry: wysypka, wzmożone pocene sę, łuszczyca, pokrzywka, wyprysk, nadwrażlwość na śwatło, nocne poty Zaburzena męśn kośc: bóle pleców, zapalene stawów, osłabene sły męśnowej, bóle kośc, bóle karku, bóle męśn, skurcze męśn Zaburzena układu rozrodczego: mpotencja (nezdolność utrzymana wzwodu) Zaburzena ogólne: bóle w klatce persowej, objawy grypopodobne, złe samopoczuce, letarg, uderzena gorąca, wzmożone pragnene 340

Do nezbyt częstych objawów nepożądanych podczas skojarzonego stosowana leku Pegasys z rybawryną (występujących rzadzej nż u 1 na 100 osób) należą: Zakażena: zakażene płuc, zakażena skóry Nowotwory łagodne złoślwe: nowotwór wątroby Zaburzena układu mmunologcznego: sarkodoza (rozsane w organzme ognska zapalne), zapalene tarczycy Zaburzena hormonalne: cukrzyca (wysoke stężene cukru we krw) Zaburzena metabolczne: odwodnene Zaburzena psychczne zaburzena układu nerwowego: myśl samobójcze, omamy (cężke zaburzena osobowośc pogorszene funkcjonowana społecznego), neuropata obwodowa (zaburzena nerwów kończyn) Zaburzena oka: krwawena do satkówk (tylna część oka) Zaburzena ucha: utrata słuchu Zaburzena pracy serca układu naczynowego: nadcśnene Zaburzena oddychana: sapane Zaburzena układu pokarmowego: krwawena z przewodu pokarmowego Zaburzena wątroby: zaburzene czynnośc wątroby Do rzadkch objawów nepożądanych podczas skojarzonego stosowana leku Pegasys z rybawryną (występujących rzadzej nż u 1 na 1 000 osób) należą: Zakażena: zakażene serca, zakażene ucha zewnętrznego Zaburzena krw: znaczne zmnejszene lczby czerwonych, bałych krwnek płytek krw Zaburzena układu mmunologcznego: cężke reakcje alergczne, toczeń rumenowaty układowy (choroba, w której organzm nszczy własne komórk), reumatodalne zapalene stawów (choroba autommunologczna) Zaburzena hormonalne: cukrzycowa kwasca ketonowa, jako powkłane nekontrolowanej cukrzycy Zaburzena psychczne zaburzena układu nerwowego: samobójstwa, zaburzena psychotyczne (cężke zaburzena osobowośc pogorszene funkcjonowana społecznego), śpączka (głęboka, długotrwała utrata przytomnośc), drgawk, porażene nerwu twarzowego (osłabene męśn twarzy) Zaburzena oka: zapalene obrzęk nerwu wzrokowego, zapalene satkówk, owrzodzene rogówk Zaburzena pracy serca układu naczynowego: zawał męśna serca, newydolność serca, bóle serca, przyspeszona czynność serca, zaburzena rytmu lub zapalene oserdza zapalene męśna sercowego, krwotok mózgowy zapalene naczyń Zaburzena oddychana: śródmąższowe zapalene płuc z zejścem śmertelnym, zakrzepy w płucach Zaburzena układu pokarmowego: wrzód żołądka, zapalene trzustk Zaburzena wątroby: newydolność wątroby, zapalene dróg żółcowych, stłuszczene wątroby Zaburzena męśn kośc: zapalene męśn Zaburzena nerek: newydolność nerek Urazy zatruca: przedawkowane leku Do bardzo rzadkch objawów nepożądanych podczas skojarzonego stosowana leku Pegasys z rybawryną (występujących rzadzej nż u 1 na 10 000 osób) należą: Zaburzena krw: nedokrwstość aplastyczna (nezdolność do wytwarzana przez szpk kostny czerwonych bałych krwnek oraz płytek krw) Zaburzena układu mmunologcznego: samostna (lub zakrzepowa) plamca małopłytkowa (zwększona skłonność do snaków, krwaweń, zmnejszona lczba płytek krw, nedokrwstość znaczne osłabene) Zaburzena oka: utrata wzroku Zaburzena skóry: toksyczna nekrolza naskórka, zespół Stevens-Johnsona lub rumeń welopostacowy (wysypk na skórze o różnym stopnu naslena, w tym prowadzące do śmerc, które mogą być zwązane z występowanem pęcherzy na błone śluzowej jamy ustnej, nosa, oczu nnych błonach śluzowych oraz spełzanem naskórka ze zmenonych chorobowo obszarów skóry), obrzęk naczynoruchowy (obrzęk skóry błon śluzowych) 341

Zdarzena nepożądane występujące z neznaną częstoścą: Zaburzena krw: wybórcza aplazja czerwonokrwnkowa (cężka postać nedokrwstośc, kedy wytwarzane czerwonych całek krw jest zmnejszone lub zatrzymane). Może powodować take objawy jak uczuce zmęczena z brakem energ Zaburzena układu mmunologcznego: choroba Vogt-Koyanag-Harada- rzadka choroba objawająca sę utratą wzroku, słuchu zabarwenem skóry; odrzucene przeszczepu wątroby nerek Zaburzena psychczne zaburzena układu nerwowego: stan manakalny (występowane nadzwyczajne podwyższonego nastroju) zaburzena dwubegunowe (występowane nadzwyczajne podwyższonego nastroju na przeman ze smutkem lub poczucem beznadze); myśl mordercze, udar Zaburzena oka: rzadka postać odwarstwena satkówk z płynem w obrębe satkówk Zaburzena pracy serca układu naczynowego: obwodowe nedokrwene (newystarczający dopływ krw do kończyn). Zaburzena układu pokarmowego: nedokrwenne zapalene jelt (nedostateczne zaopatrzene jelt w krew), zmana koloru języka. Zaburzena męśn kośc: poważne uszkodzene męśn ból Tętncze nadcśnene płucne: poważne zwężene naczyń krwonośnych w płucach skutkujące wysokm cśnenem krw w naczynach krwonośnych przenoszących krew z serca do płuc. Może ono wystąpć w szczególnośc u pacjentów z czynnkam ryzyka, takm jak zakażene wrusem HIV lub poważne schorzena wątroby (marskość wątroby). Dzałana nepożądane mogą wystąpć w różnych punktach czasowych w czase trwana leczena, zazwyczaj klka mesęcy po rozpoczęcu leczena produktem Pegasys. Nektóre objawy nepożądane pojawają sę rzadzej, gdy Pegasys jest stosowany sam w leczenu przewlekłego zapalena wątroby typu B lub C. Zgłaszane dzałań nepożądanych Jeśl wystąpą jakekolwek objawy nepożądane, w tym wszelke objawy nepożądane newymenone w ulotce, należy powedzeć o tym lekarzow, farmaceuce lub pelęgnarce. Dzałana nepożądane można zgłaszać bezpośredno do (szczegółowe nformacje ponżej). Dzęk zgłaszanu dzałań nepożądanych można będze zgromadzć węcej nformacj na temat bezpeczeństwa stosowana leku. Departament Montorowana Nepożądanych Dzałań Produktów Lecznczych Urzędu Rejestracj Produktów Lecznczych, Wyrobów Medycznych Produktów Bobójczych Al. Jerozolmske 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 5. Jak przechowywać lek Pegasys Lek należy przechowywać w mejscu newdocznym nedostępnym dla dzec. Ne stosować tego leku po upływe termnu ważnośc zameszczonego na opakowanu. Termn ważnośc oznacza ostatn dzeń podanego mesąca. Przechowywać w lodówce (2 C 8 C). Ne zamrażać. Ampułkostrzykawk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem. Ne stosować tego leku, jeśl zauważy sę, że opakowane strzykawk bądź gły jest uszkodzone, jeżel roztwór leku jest mętny lub zawera jakekolwek zaneczyszczena oraz gdy roztwór leku ma nne zabarwene nż bezbarwne do jasnożółtego. 342

Leków ne należy wyrzucać do kanalzacj an domowych pojemnków na odpadk. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć lek, których sę już ne używa. Take postępowane pomoże chronć środowsko. 6. Zawartość opakowana nne nformacje Co zawera lek Pegasys Substancją czynną jest pegnterferon alfa-2a. W każdej ampułko-strzykawce o pojemnośc 0.5 ml znajduje sę roztwór 90 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a Ponadto lek zawera chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy, octan sodu, kwas octowy oraz woda do wstrzykwań. Jak wygląda lek Pegasys co zawera opakowane Pegasys, roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce (0,5 ml). Strzykawka posada podzałkę odpowadającą dawce 90 mkrogramów (mcg lub µg), 65 µg, 45 µg, 30 µg, 20 µg 10 µg. Lek jest dostępny w opakowanach zawerających 1 ampułkostrzykawkę do jednorazowego podana. Podmot odpowedzalny Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana Wytwórca Roche Pharma AG Eml-Barell-Str.1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Nemcy W celu uzyskana bardzej szczegółowych nformacj należy zwrócć sę do mejscowego przedstawcela podmotu odpowedzalnego. Belgë/Belgque/Belgen N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44 Česká republka Roche s. r. o. Tel: +420-2 20382111 Danmark Roche a/s Tlf: +45-36 39 99 99 Letuva UAB Roche Letuva Tel: +370 5 2546799 Luxembourg/Luxemburg (Vor/sehe Belgque/Belgen) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36-23 446 800 Malta (See Unted Kngdom/See Unted Kngdom) 343

Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eest Roche Eest OÜ Tel: + 372-6 177 380 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 España Roche Farma S.A. Tel: +34-91 324 81 00 France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 Hrvatska Roche d.o.o Tel: +385 1 47 22 333 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sm: +354 540 8000 Itala Roche S.p.A. Tel: +39-039 2471 Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357-22 76 62 76 Latvja Roche Latvja SIA Tel: +371 6 7 039831 Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47-22 78 90 00 Österrech Roche Austra GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48-22 345 18 88 Portugal Roche Farmacêutca Químca, Lda Tel: +351-21 425 70 00 Româna Roche Româna S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Slovenja Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386-1 360 26 00 Slovenská republka Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421-2 52638201 Suom/Fnland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverge Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 Unted Kngdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 Data ostatnej aktualzacj ulotk: wrzeseń 2015 Szczegółowe nformacje o tym leku znajdują sę na strone nternetowej Europejskej Agencj Leków http://www.ema.europa.eu. 344

Jak wstrzyknąć lek Pegasys Ponższa nstrukcja wyjaśna sposób podana leku Pegasys z użycem ampułkostrzykawk sobe lub swojemu dzecku. Należy przeczytać nstrukcję bardzo uważne postępować zgodne z zalecenam punkt po punkce. Lekarz prowadzący lub wskazana przez lekarza osoba przeprowadz szkolene dotyczące sposobu samodzelnego podawana leku. Przygotowane wstrzyknęca Przed podanem leku należy dokładne umyć ręce. Najperw należy przygotować wszystke nezbędne rzeczy: Zawarte w opakowanu: ampułkostrzykawkę z roztworem leku Pegasys do wstrzyknęć głę do wstrzykwań Nedołączone do opakowana: gazk mały kawałek jałowego bandaża lub gazy opatrunek samoprzylepny pojemnk na zużyte materały Przygotowane strzykawk gły do wstrzyknęca Usunąć osłonkę zabezpeczającą nasadę gły (1-2). Usunąć gumową osłonkę zabezpeczającą końcówkę ampułkostrzykawk (3). Ne dotykać jej końcówk. Mocno połączyć głę z ampułkostrzykawką (4). Usunąć osłonkę zabezpeczającą głę (5). Aby usunąć pęcherzyk powetrza ze strzykawk, lekko postukać klka razy palcem, tak aby przesunęły sę ku górze (nadal trzymając strzykawkę skerowaną głą do góry). Powol 345

popchnąć tłok odpowedno korygując dawkę leku (objętość roztworu). Ponowne założyć na głę osłonkę odłożyć strzykawkę w pozycj pozomej do momentu podana. Odczekać klka mnut, aby roztwór leku w strzykawce ogrzał sę do temperatury pokojowej lub ogrzać go trzymając strzykawkę w dłon. Obejrzeć roztwór bezpośredno przed wstrzyknęcem: ne podawać leku, jeżel roztwór ma zmenony kolor lub ne jest całkowce przejrzysty. Lek jest przygotowany do wstrzyknęca. Wstrzyknęce leku Wybrać mejsce podana na brzuchu (z wyjątkem pępka tal) lub udze. Przy każdym wstrzyknęcu zmenać mejsce wkłuca. Mejsce, w które zostane podany lek, zdezynfekować gazkem nasączonym środkem odkażającym. Zaczekać na wyschnęce odkażonej skóry. Usunąć osłonkę z gły. Jedną ręką chwycć fałd skórny. Drugą ręką trzymać strzykawkę w sposób podobny do trzymana długopsu. Całą głę wkłuć w fałd skóry pod kątem 45 do 90 (6). Wstrzyknąć roztwór leku delkatne, całkowce wcskając tłok strzykawk. Wycągnąć głę. Mejsce wstrzyknęca ucsnąć przez klka sekund jałowym gazkem. Ne masować mejsca wkłuca. W przypadku krwawena opatrzyć samoprzylepnym opatrunkem. Postępowane ze zużytym materałam Strzykawka, gła wszystke używane do podana leku materały są przeznaczone do jednorazowego użyca pownny zostać wyrzucone po wstrzyknęcu leku. Strzykawkę głę umeścć w bezpeczne zamknętym pojemnku. Na prośbę pacjenta personel medyczny udostępn odpowedn pojemnk. 346

Ulotka dołączona do opakowana: nformacja dla użytkownka Pegasys 135 mkrogramów roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce Pegnterferon alfa-2a Należy uważne zapoznać sę z treścą ulotk przed zastosowanem leku, poneważ zawera ona nformacje ważne dla pacjenta. Należy zachować tę ulotkę, aby w raze potrzeby móc ją ponowne przeczytać. Należy zwrócć sę do lekarza, farmaceuty lub pelęgnark w raze jakchkolwek wątplwośc. Lek ten przepsano ścśle określonej osobe. Ne należy go przekazywać nnym. Lek może zaszkodzć nnej osobe, nawet jeśl objawy jej choroby są take same. Jeśl wystąpą jakekolwek objawy nepożądane, w tym wszelke możlwe objawy nepożądane newymenone w ulotce, należy powedzeć o tym lekarzow, farmaceuce lub pelęgnarce. Patrz punkt 4. Sps treśc ulotk 1. Co to jest lek Pegasys w jakm celu sę go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowanem leku Pegasys 3. Jak stosować lek Pegasys 4. Możlwe dzałana nepożądane 5. Jak przechowywać lek Pegasys 6. Zawartość opakowana nne nformacje 1. Co to jest lek Pegasys w jakm celu sę go stosuje Lek Pegasys zawera sustancję czynną pegnterferon alfa-2a, który jest nterferonem o przedłużonym dzałanu. Interferon jest bałkem, które modyfkuje odpowedź układu mmunologcznego organzmu celem zwalczana zakażena cężkch chorób. Pegasys jest stosowany w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu B lub przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C u dorosłych. Jest równeż stosowany w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C u neleczonych wcześnej dzec młodzeży w weku 5 lat powyżej. Przewlekłe wrusowe zapalena wątroby typu B C są zakażenam wrusowym wątroby. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: Pegasys jest zwykle stosowany w monoterap, jako jedyny lek. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C: Pegasys stosuje sę w skojarzenu z nnym lekam w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C (CHC). Należy równeż zapoznać sę z ulotką leku, który stosowany jest w skojarzenu z lekem Pegasys. 2. Informacje ważne przed zastosowanem leku Pegasys Kedy ne stosować leku Pegasys: jeżel pacjent ma uczulene na pegnterferon alfa-2a, jakkolwek nny produkt nterferonu lub na którykolwek z pozostałych składnków tego leku (wymenone w punkce 6). jeżel pacjent przebył zawał serca lub był hosptalzowany z powodu bardzo slnych bólów w klatce persowej, w cągu ostatnch sześcu mesęcy. jeżel pacjent cerp na tzw. autommunologczne zapalene wątroby. jeżel pacjent ma znaczne zaawansowaną chorobę wątroby wątroba ne pracuje prawdłowo (co objawa sę np. żółtaczką). jeżel pacjentem jest dzecko ponżej 3. roku życa. 347

jeśl pacjentem jest dzecko, które kedykolwek mało poważne zaburzena psychczne, take jak cężka depresja lub myśl samobójcze. jeśl pacjent jest zakażony zarówno wrusem zapalena wątroby typu C ludzkm wrusem nedoboru odpornośc oraz wątroba pacjenta ne pracuje prawdłowo (np. skóra przybrała kolor żółty). jeżel pacjent jest leczony telbwudyną, lekem stosowanym na WZW typu B (patrz Inne lek Pegasys ). Ostrzeżena środk ostrożnośc Przed rozpoczęcem stosowana leku Pegasys należy ponformować lekarza, farmaceutę lub pelęgnarkę: jeżel pacjent cerp na chorobę układu nerwowego lub chorobę psychczną. jeżel pacjent kedykolwek mał depresję lub objawy depresj (np. uczuce smutku, przygnębene tp.). jeśl pacjent jest osobą dorosłą, która obecne lub w przeszłośc nadużywała środków odurzających (np. alkoholu lub narkotyków). o łuszczycy; leczene lekem Pegasys może naslć jej objawy. o nnych chorobach wątroby (oprócz wrusowego zapalena wątroby typu B lub C). o cukrzycy lub nadcśnenu; lekarz prowadzący może zlecć badane okulstyczne w celu oceny dna oka. jeśl pacjent został ponformowany, że występuje u nego zespół VKH. jeżel pacjent cerp na chorobę tarczycy nedostateczne kontrolowaną stosowanym dotychczas lekam. jeżel pacjent mał kedykolwek nedokrwstość. jeżel pacjent mał przeszczepene narządu (wątroby lub nerek) lub take przeszczepene jest planowane w najblższej przyszłośc. jeżel pacjent jest zakażony wrusem HIV przyjmuje lek przecw temu zakażenu. jeżel pacjent był zmuszony przerwać poprzedne leczene wrusowego zapalena wątroby typu C z powodu nedokrwstośc lub obnżonych wynków badań krw. Po rozpoczęcu leczena lekem Pegasys należy powadomć lekarza, pelegnarkę lub farmaceutę: jeśl pojawą sę objawy zwązane z depresją (np. uczuce smutku, przygnębena tp.) (patrz punkt 4). jeśl pacjent zauważy zmany wdzena. jeśl u pacjenta pojawą sę objawy przezębena lub nnego zakażena układu oddechowego (take jak kaszel, gorączka, trudnośc w oddychanu). jeśl w opn pacjenta rozwja sę u nego zakażene (take jak zapalene płuc), poneważ u pacjentów leczonych lekem Pegasys może przejścowo wystąpć wyższe ryzyko rozwoju zakażena. jeśl u pacjenta wystąpą jakekolwek objawy krwawena lub nadmerne snak, należy ten fakt nezwłoczne zgłosć lekarzow. jeśl u pacjenta, w czase leczena, wystąpą objawy cężkej reakcj alergcznej (take jak trudnośc w oddychanu, śwszczący oddech lub pokrzywka) należy nezwłoczne poszukać pomocy medycznej. jeśl u pacjenta wystąpły objawy zespółu Vogt-Koyanag-Harada; występują u nego jednocześne następujące doleglwośc sztywność karku, ból głowy, utrata koloru skóry włosów, zaburzena wzroku (np. neostre wdzene), (lub) neprawdłowośc dotyczące słuchu (take jak dzwonene w uszach). Podczas leczena lekarz będze regularne poberał próbk krw, aby sprawdzć zmany w obrębe krwnek bałych (komórek, które zwalczają zakażena), krwnek czerwonych (komórk, które przenoszą tlen), płytek krw (komórk odpowadające za krzepnęce krw), pracy wątroby, glukozy (pozomu cukru we krw) lub zman nnych wynków laboratoryjnych. U pacjentów leczonych lekem Pegasys w skojarzenu z rybawryną obserwowano zaburzena zębów dząseł, które mogą prowadzć do wypadana zębów. Ponadto występująca suchość błony śluzowej 348

jamy ustnej może meć szkodlwy wpływ na zęby oraz błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałego skojarzonego leczena lekem Pegasys oraz rybawryną. Należy dokładne myć zęby dwa razy dzenne regularne kontrolować stan uzębena u dentysty. Ponadto, u nektórych pacjentów mogą występować wymoty. W przypadku wystąpena takej reakcj należy dokładne wypłukać jamę ustną po zwymotowanu. Dzec młodzeż Ne należy podawać tego leku dzecom w weku ponżej 5 lat. Ne był on badany w połączenu z rybawryną u tych dzec. Leku Pegasys ne należy podawać dzecom w weku ponżej 3 lat, poneważ zawera on alkohol benzylowy może powodować reakcje toksycznośc oraz reakcje alergczne u tych dzec. Jeśl dzecko ma chorobę psychczną lub kedykolwek mało taką chorobę, należy porozmawać z lekarzem, który będze je obserwował w celu wykryca objawów podmotowych lub przedmotowych depresj (patrz punkt 4). W trakce przyjmowana leku Pegasys, u dzecka może dojść do spowolnena wzrostu rozwoju (patrz punkt 4). Inne lek Pegasys Ne należy przyjmować leku Pegasys podczas leczena telbwudyną (patrz Kedy ne stosować leku Pegasys ), poneważ jednoczesne ch przyjmowane zwększa ryzyko wystąpena obwodowej neuropat (drętwene, mrowene, /lub odczuce peczena rąk /lub nóg). Zatem, przecwwskazane jest stosowane leku Pegasys z telbwudyną. Jeśl pacjent jest leczony telbwudyną, mus o tym ponformować lekarza lub farmaceutę. Należy ponformować lekarza prowadzącego o przyjmowanych lekach przecw astme, poneważ ch dawkowane może wymagać zmany. Chory pownen ponformować lekarza, jeśl przyjmuje lek w zwązku z zakażenem HIV. Kwasca mleczanowa pogorszene czynnośc wątroby są objawam nepożądanym zwązanym ze stosowanem wysoce aktywnej terap antyretrowrusowej (HAART Hghly Actve Ant-Retrovral Therapy) leczenem zakażena HIV. Leczene lekem Pegasys z rybawryną dodane do terap HAART może naslć ryzyko kwascy mleczanowej lub newydolnośc wątroby. Lekarz będze kontrolował, czy u pacjenta ne występują objawy przedmotowe podmotowe tych stanów. U pacjentów, otrzymujących zydowudynę w skojarzenu z rybawryną nterferonam alfa, występuje zwększone ryzyko nedokrwstośc. U pacjentów otrzymujących azatoprynę w skojarzenu z rybawryną pegnterferonem występuje zwększone ryzyko rozwoju cężkch zaburzeń krw. Należy zapoznać sę równeż z ulotką dołączoną do opakowana rybawryny. Należy powedzeć lekarzow lub farmaceuce o wszystkch lekach przyjmowanych obecne lub ostatno, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Cąża, karmene persą wpływ na płodność W cąży w okrese karmena persą lub gdy stneje podejrzene, że kobeta jest w cąży, lub gdy planuje cążę, przed zastosowanem tego leku należy poradzć sę lekarza lub farmaceuty. Jeżel podczas stosowana leku Pegasys w skojarzenu z rybawryną, stneje możlwość zajśca w cążę to, zarówno mężczyźn, jak kobety muszą stosować podczas współżyca seksualnego szczególne środk zapobegana cąży, poneważ rybawryna może okazać sę bardzo szkodlwa dla nenarodzonego dzecka: kobety mogące zajść w cążę, przyjmujące lek Pegasys w skojarzenu z rybawryną, muszą meć ujemny test cążowy przed rozpoczęcem leczena, co mesąc w trakce terap przez 4 mesące od zakończena leczena. Kobeta mus stosować skuteczną antykoncepcję podczas trwana leczena przez 4 mesące po zaprzestanu terap. Należy to przedyskutować z lekarzem prowadzącym. mężczyźn przyjmujący Pegasys w skojarzenu z rybawryną muszą podczas stosunku płcowego z kobetą w cąży stosować prezerwatywę. Zmnejszy to ryzyko przedostana sę rybawryny do organzmu kobety. Jeżel partnerka leczonego mężczyzny ne jest w cąży, ale stneje możlwość zajśca w cążę, mus meć wykonywany test cążowy co mesąc przez cały okres leczena przez 7 mesęcy po jego zakończenu. Mężczyzna lub jego partnerka mus stosować skuteczną antykoncepcję przez okres terap przez 7 mesęcy od jej zakończena. Należy to przedyskutować z lekarzem prowadzącym. 349

Przed zastosowanem jakegokolwek leku należy zwrócć sę o poradę do lekarza lub farmaceuty. Ne wadomo, czy ten lek przenka do mleka matk. Dlatego ne należy karmć persą dzecka podczas leczena lekem Pegasys. Podczas stosowana leczena skojarzonego z rybawryną należy zapoznać sę z odpowedną nformacją o produkce lecznczym zawerającym rybawrynę. Należy równeż zapoznać sę z ulotką leku, który stosowany jest w skojarzenu z lekem Pegasys. Prowadzene pojazdów obsługwane maszyn Ne należy prowadzć pojazdów an obsługwać żadnych maszyn, jeżel w trakce leczena lekem Pegasys pacjent odczuwa senność, zmęczene lub ma zaburzena orentacj. Pegasys zawera alkohol benzylowy Ne można podawać wcześnakom, noworodkom an dzecom w weku do 3 lat. Może powodować reakcje toksyczne alergczne u nemowląt u dzec w weku do 3 lat. 3. Jak stosować lek Pegasys Ten lek należy zawsze stosować zgodne z zalecenam lekarza. W raze wątplwośc należy zwrócć sę do lekarza lub farmaceuty. Dawkowane leku Pegasys Lekarz ustal dokładny sposób dawkowana leku Pegasys ponformuje, jak często go stosować. W raze potrzeby, dawkowane może ulec zmane w trakce leczena. Ne należy przekraczać zalecanej dawk. Lek Pegasys jest stosowany jako jedyny lek tylko wtedy, gdy pacjent ne może przyjmować rybawryny z jakegokolwek powodu. Pegasys stosowany sam lub w skojarzenu z rybawryną jest zazwyczaj podawany w dawce 180 mkrogramów jeden raz w tygodnu. Czas leczena skojarzonego wynos 4 do 18 mesęcy, w zależnośc od typu wrusa, który spowodował zakażene, od odpowedz na leczene oraz w zależnośc od tego, czy pacjent był wcześnej leczony. Należy skonsultować sę ze swom lekarzem stosować sę do zalecanego czasu leczena. Wstrzyknęca leku Pegasys dokonuje sę zazwyczaj weczorem, przed pójścem spać. Stosowane u dzec (w weku 5 lat starszych) młodzeży Lekarz ustalł dokładną dawkę leku Pegasys, która zostane zastosowana u dzecka powe rodzcom/opekunom, jak często należy ją podawać. Zazwyczaj stosowana dawka leku Pegasys, podawana z rybawryną, zależy od wzrostu masy cała dzecka. W raze konecznośc dawkę można zmenć w trakce leczena. U dzec młodzeży należy stosować lek Pegasys w ampułkostrzykawkach, poneważ umożlwają one modyfkacje dawkowana. Ne należy stosować dawk wększej nż zalecona. Czas leczena skojarzonego u dzec wynos 6 do 12 mesęcy, w zależnośc od typu wrusa, który spowodował zakażene od odpowedz na leczene. Należy skonsultować sę ze swom lekarzem stosować do zalecanego czasu leczena. Wstrzyknęca leku Pegasys dokonuje sę zazwyczaj weczorem, przed pójścem spać. Pegasys jest przeznaczony do wstrzyknęć podskórnych. Oznacza to, że lek należy podawać do tkank tłuszczowej pod skórę brzucha lub uda przy użycu krótkej gły. Jeśl pacjent będze podawał lek samodzelne, pownen zostać przeszkolony w zakrese sposobu jego podana. Szczegółowa nstrukcja znajduje sę na końcu nnejszej ulotk (patrz Jak wstrzyknąć lek Pegasys ). 350

Lek Pegasys należy stosować dokładne według zaleceń lekarza przez zalecony przez nego okres. Jeżel pacjentow wydaje sę, że dzałane leku jest za slne lub za słabe, pownen skonsultować sę z lekarzem lub farmaceutą. Terapa skojarzona z rybawryną w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C W przypadku leczena skojarzonego lekem Pegasys z rybawryną należy stosować sę do zaleceń lekarskch dotyczących dawkowana obu leków. Leczene skojarzone z nnym lekam w przewlekłym zapalenu wątroby typu C W przypadku leczena skojarzonego lekem Pegasys, należy postępować zgodne z zalecenam lekarza dotyczącym dawkowana leków zapoznać sę równeż z ulotkam nnych leków używanych w połączenu z lekem Pegasys. Zastosowane wększej nż zalecana dawk leku Pegasys Należy jak najszybcej skontaktować sę z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą. Pomnęce zastosowana leku Pegasys Jeżel pacjent spostrzegł, że ne przyjął we właścwym czase zaplanowanej dawk leku, a od czasu, w którym należało ją podać, upłynęło 1 lub 2 dn, należy podać zalecaną dawkę najszybcej, jak to możlwe. Kolejną dawkę należy przyjąć w uprzedno zaplanowanym termne. Jeżel pacjent spostrzegł, że ne przyjął we właścwym czase zaplanowanej dawk leku, a od czasu, w którym należało ją podać, upłynęło 3 do 5 dn, należy podać zalecaną dawkę najszybcej, jak to możlwe. Kolejne dawk należy przyjąć w odstępach pęcodnowych do czasu powrotu do planowanego termnu (tj. do podawana w wyznaczonym uprzedno dnu tygodna). Przykład: Dnem podawana leku jest ponedzałek, a pacjent spostrzegł w pątek (tj. po czterech dnach), że ne przyjął leku w ponedzałek weczorem. Należy przyjąć lek natychmast, w pątek, a następną dawkę w środę (tj. 5 dn po wstrzyknęcu pątkowym). Następnego wstrzyknęca dokonać po kolejnych 5 dnach będze to ponedzałek (5 dn po wstrzyknęcu środowym). W ten sposób pacjent powrócł do poprzedno zaplanowanego termnu dawkowana. Należy kontynuować leczene podając lek w kolejne ponedzałk. Jeżel pacjent spostrzegł 6 dn po termne, że ne przyjął we właścwym czase zaplanowanej dawk leku, należy zaczekać do następnego dna przyjąć kolejną dawkę zgodne z ustalonym termnem (w ten sposób jedna dawka zostane pomnęta). Należy skontaktować sę z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą w celu omówena postępowana zwązanego z omnęcem jednej dawk leku. Ne wolno przyjmować podwójnej dawk wówczas, gdy poprzedna dawka została pomnęta. W raze jakchkolwek dalszych wątplwośc zwązanych ze stosowanem tego leku, należy zwrócć sę do lekarza, farmaceuty lub pelęgnark. 4. Możlwe dzałana nepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować dzałana nepożądane, chocaż ne u każdego one wystąpą. U częśc osób podczas leczena lekem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną występują objawy depresj, nekedy myśl samobójcze lub zachowana agresywne (czasem skerowane wobec nnych osób, take jak myśl o zagrożenu czyjemuś życu). Część osób próbuje popełnć samobójstwo. Jeśl pojawą sę objawy depresj, myśl samobójcze lub zmany w zachowanu należy natychmast powadomć o tym lekarza. Można rozważyć poproszene członka rodzny lub przyjacół o pomoc w rozpoznanu oznak depresj lub zman w zachowanu. Wzrost rozwój (dzec młodzeż ): W okrese do jednego roku stosowana leku Pegasys rybawryny, nektóre dzec młodzeż ne urosły an ne zwększyły swojej masy cała w takm stopnu, jak oczekwano. Wększość dzec 351

osagnęła oczekwany wzrost w cgu 2 lat od zakończena leczena, a wększość pozostałych dzec w cagu 6 lat od zakończena leczena. Istneje możlwość, że leczene produktem Pegasys może wpływać na ostateczny wzrost osągnety w weku dorosłym. Trzeba natychmast skontaktować sę z lekarzem prowadzącym, jeśl wystąpą następujące objawy nepożądane: slny ból w klatce persowej; utrzymujący sę kaszel; neregularne bce serca - uczuce kołatana ; utrudnone oddychane (duszność); zaburzena śwadomośc; depresja; slny ból brzucha; obecność krw w kale (lub czarne, smolste stolce); slny krwotok z nosa; gorączka lub dreszcze; zaburzena wdzena. Objawy te mogą być poważne wymagać natychmastowej pomocy lekarskej. Bardzo często występujące (częścej nż u 1 na 10 osób) objawy nepożądane podczas skojarzonego stosowana leku Pegasys z rybawryną to: Zaburzena metabolczne: utrata apetytu Zaburzena psychczne zaburzena układu nerwowego: uczuce depresj (obnżony nastrój, zła samoocena, poczuce beznadzejnośc) nepokój, bezsenność, ból głowy, trudnośc z koncentracją zawroty głowy Zaburzena oddychana: kaszel, duszność Zaburzena układu pokarmowego: begunka, nudnośc, bóle brzucha Zaburzena skóry: utrata włosów, odczyny skórne (w tym śwąd, zapalene skóry suchość skóry) Zaburzena męśn kośc: bóle stawów męśn Zaburzena ogólne: gorączka, osłabene, zmęczene, drżene, dreszcze, ból, podrażnene w mejscu wstrzyknęca drażlwość (łatwe denerwowane sę) Do częstych objawów nepożądanych podczas skojarzonego stosowana leku Pegasys z rybawryną (występujących rzadzej nż u 1 na 10 osób) należą: Zakażena: zakażena o etolog grzybczej, wrusowej bakteryjnej, zakażene górnych dróg oddechowych, zapalene oskrzel, zakażene grzybcze jamy ustnej opryszczka (często występujące zakażene wrusowe dotyczące warg błony śluzowej jamy ustnej) Zaburzena krw: zmnejszene lczby płytek krw (zaburzene krzeplwośc), nedokrwstość (zmnejszona lczba czerwonych krwnek) powększene węzłów chłonnych Zaburzena hormonalne: nadczynność lub nedoczynność tarczycy Zaburzena psychczne zaburzena układu nerwowego: zmany nastroju zmany emocjonalne, agresja, nerwowość, zmnejszene popędu płcowego, pogorszene pamęc, omdlena, osłabene sły męśn, mgrena, drętwena, mrowena, peczene, drżena, zaburzena czuca smaku, koszmary nocne, senność Zaburzena oka: newyraźne wdzene, ból oka, zapalene oka suchość oczu Zaburzena ucha: ból ucha Zaburzena pracy serca układu naczynowego: przyspeszona czynność serca, kołatana serca, obrzęk kończyn, nagłe zaczerwenene Zaburzena oddychana: duszność podczas wysłku, krwawena z nosa, zapalene nosa gardła, zakażena nosa zatok (przestrzene powetrzne w koścach twarzy czaszk), katar, ból gardła Zaburzena układu pokarmowego: wymoty, nestrawność, trudnośc w połykanu, owrzodzene jamy ustnej, krwawene z dząseł, zapalene języka jamy ustnej, wzdęca, suchość jamy ustnej zmnejszene masy cała Zaburzena skóry: wysypka, wzmożone pocene sę, łuszczyca, pokrzywka, wyprysk, nadwrażlwość na śwatło, nocne poty Zaburzena męśn kośc: bóle pleców, zapalene stawów, osłabene sły męśnowej, bóle kośc, bóle karku, bóle męśn, skurcze męśn Zaburzena układu rozrodczego: mpotencja (nezdolność utrzymana wzwodu) Zaburzena ogólne: bóle w klatce persowej, objawy grypopodobne, złe samopoczuce, letarg, uderzena gorąca, wzmożone pragnene 352

Do nezbyt częstych objawów nepożądanych podczas skojarzonego stosowana leku Pegasys z rybawryną (występujących rzadzej nż u 1 na 100 osób) należą: Zakażena: zakażene płuc, zakażena skóry Nowotwory łagodne złoślwe: nowotwór wątroby Zaburzena układu mmunologcznego: sarkodoza (rozsane w organzme ognska zapalne), zapalene tarczycy Zaburzena hormonalne: cukrzyca (wysoke stężene cukru we krw) Zaburzena metabolczne: odwodnene Zaburzena psychczne zaburzena układu nerwowego: myśl samobójcze, omamy (cężke zaburzena osobowośc pogorszene funkcjonowana społecznego), neuropata obwodowa (zaburzena nerwów kończyn) Zaburzena oka: krwawena do satkówk (tylna część oka) Zaburzena ucha: utrata słuchu Zaburzena pracy serca układu naczynowego: nadcśnene Zaburzena oddychana: sapane Zaburzena układu pokarmowego: krwawena z przewodu pokarmowego Zaburzena wątroby: zaburzene czynnośc wątroby Do rzadkch objawów nepożądanych podczas skojarzonego stosowana leku Pegasys z rybawryną (występujących rzadzej nż u 1 na 1 000 osób) należą: Zakażena: zakażene serca, zakażene ucha zewnętrznego Zaburzena krw: znaczne zmnejszene lczby czerwonych, bałych krwnek płytek krw Zaburzena układu mmunologcznego: cężke reakcje alergczne, toczeń rumenowaty układowy (choroba, w której organzm nszczy własne komórk), reumatodalne zapalene stawów (choroba autommunologczna) Zaburzena hormonalne: cukrzycowa kwasca ketonowa, jako powkłane nekontrolowanej cukrzycy Zaburzena psychczne zaburzena układu nerwowego: samobójstwa, zaburzena psychotyczne (cężke zaburzena osobowośc pogorszene funkcjonowana społecznego), śpączka (głęboka, długotrwała utrata przytomnośc), drgawk, porażene nerwu twarzowego (osłabene męśn twarzy) Zaburzena oka: zapalene obrzęk nerwu wzrokowego, zapalene satkówk, owrzodzene rogówk Zaburzena pracy serca układu naczynowego: zawał męśna serca, newydolność serca, bóle serca, przyspeszona czynność serca, zaburzena rytmu lub zapalene oserdza zapalene męśna sercowego, krwotok mózgowy zapalene naczyń Zaburzena oddychana: śródmąższowe zapalene płuc z zejścem śmertelnym, zakrzepy w płucach Zaburzena układu pokarmowego: wrzód żołądka, zapalene trzustk Zaburzena wątroby: newydolność wątroby, zapalene dróg żółcowych, stłuszczene wątroby Zaburzena męśn kośc: zapalene męśn Zaburzena nerek: newydolność nerek Urazy zatruca: przedawkowane leku Do bardzo rzadkch objawów nepożądanych podczas skojarzonego stosowana leku Pegasys z rybawryną (występujących rzadzej nż u 1 na 10 000 osób) należą: Zaburzena krw: nedokrwstość aplastyczna (nezdolność do wytwarzana przez szpk kostny czerwonych bałych krwnek oraz płytek krw). Zaburzena układu mmunologcznego: samostna (lub zakrzepowa) plamca małopłytkowa (zwększona skłonność do snaków, krwaweń, zmnejszona lczba płytek krw, nedokrwstość znaczne osłabene) Zaburzena oka: utrata wzroku Zaburzena skóry: toksyczna nekrolza naskórka, zespół Stevens-Johnsona lub rumeń welopostacowy (wysypk na skórze o różnym stopnu naslena, w tym prowadzące do śmerc, które mogą być zwązane z występowanem pęcherzy na błone śluzowej jamy ustnej, nosa, oczu nnych błonach śluzowych oraz spełzanem naskórka ze zmenonych chorobowo obszarów skóry), obrzęk naczynoruchowy (obrzęk skóry błon śluzowych) 353

Dzałana nepożądane występujące z neznaną częstoścą: Zaburzena krw: wybórcza aplazja czerwonokrwnkowa (cężka postać nedokrwstośc, kedy wytwarzane czerwonych całek krw jest zmnejszone lub zatrzymane). Może powodować take objawy jak uczuce zmęczena z brakem energ. Zaburzena układu mmunologcznego: choroba Vogt-Koyanag-Harada- rzadka choroba objawająca sę utratą wzroku, słuchu zabarwenem skóry; odrzucene przeszczepu wątroby nerek Zaburzena psychczne zaburzena układu nerwowego: stan manakalny (występowane nadzwyczajne podwyższonego nastroju) zaburzena dwubegunowe (występowane nadzwyczajne podwyższonego nastroju na przeman ze smutkem lub poczucem beznadze), myśl mordercze, udar Zaburzena oka: rzadka postać odwarstwena satkówk z płynem w obrębe satkówk. Zaburzena pracy serca zaburzena naczynowe: obwodowe nedokrwene (newystarczający dopływ krw do kończyn). Zaburzena układu pokarmowego: nedokrwenne zapalene jelt (nedostateczne zaopatrzene jelt w krew), zmana koloru języka. Zaburzena męśn kośc: poważne uszkodzene męśn ból. Tętncze nadcśnene płucne: poważne zwężene naczyń krwonośnych w płucach skutkujące wysokm cśnenem krw w naczynach krwonośnych przenoszących krew z serca do płuc. Może ono wystąpć w szczególnośc u pacjentów z czynnkam ryzyka, takm jak zakażene wrusem HIV lub poważne schorzena wątroby (marskość wątroby). Dzałana nepożądane mogą wystąpć w różnych punktach czasowych w czase trwana leczena, zazwyczaj klka mesęcy po rozpoczęcu leczena produktem Pegasys. Nektóre objawy nepożądane pojawają sę rzadzej, gdy Pegasys jest stosowany sam w leczenu przewlekłego zapalena wątroby typu B lub C. Zgłaszane dzałań nepożądanych Jeśl wystąpą jakekolwek objawy nepożądane, w tym wszelke objawy nepożądane newymenone w ulotce, należy powedzeć o tym lekarzow, farmaceuce lub pelęgnarce. Dzałana nepożądane można zgłaszać bezpośredno do (szczegółowe nformacje ponżej). Dzęk zgłaszanu dzałań nepożądanych można będze zgromadzć węcej nformacj na temat bezpeczeństwa stosowana leku. Departament Montorowana Nepożądanych Dzałań Produktów Lecznczych Urzędu Rejestracj Produktów Lecznczych, Wyrobów Medycznych Produktów Bobójczych Al. Jerozolmske 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 5. Jak przechowywać lek Pegasys Lek należy przechowywać w mejscu newdocznym nedostępnym dla dzec. Ne stosować tego leku po upływe termnu ważnośc zameszczonego na opakowanu. Termn ważnośc oznacza ostatn dzeń podanego mesąca. Przechowywać w lodówce (2 C 8 C). Ne zamrażać. Ampułkostrzykawk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem. Ne stosować tego leku, jeśl zauważy sę, że opakowane strzykawk bądź gły jest uszkodzone, jeżel roztwór leku jest mętny lub zawera jakekolwek zaneczyszczena oraz gdy roztwór leku ma nne zabarwene nż bezbarwne do jasnożółtego. 354

Leków ne należy wyrzucać do kanalzacj an domowych pojemnków na odpadk. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć lek, których sę już ne używa. Take postępowane pomoże chronć środowsko. 6. Zawartość opakowana nne nformacje Co zawera lek Pegasys Substancją czynną jest pegnterferon alfa-2a. W każdej ampułkostrzykawce o pojemnośc 0,5 ml znajduje sę 135 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a Ponadto lek zawera chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy, octan sodu, kwas octowy oraz wodę do wstrzykwań. Jak wygląda lek Pegasys co zawera opakowane Pegasys, roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce (0,5 ml). Strzykawka posada podzałkę odpowadającą dawce 135 mkrogramów (mcg), 90 mcg 45 mcg. Lek jest dostępny w opakowanach zawerających 1, 4 lub 12 ampułkostrzykawk do jednorazowego podana. Ne wszystke welkośc opakowań muszą znajdować sę w obroce. Podmot odpowedzalny Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana Wytwórca Roche Pharma AG Eml-Barell-Str.1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Nemcy W celu uzyskana bardzej szczegółowych nformacj należy zwrócć sę do mejscowego przedstawcela podmotu odpowedzalnego. Belgë/Belgque/Belgen N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44 Česká republka Roche s. r. o. Tel: +420-2 20382111 Danmark Roche a/s Tlf: +45-36 39 99 99 Letuva UAB Roche Letuva Tel: +370 5 2546799 Luxembourg/Luxemburg (Vor/sehe Belgque/Belgen) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36-23 446 800 Malta (Ara Renju Unt/See Unted Kngdom) 355

Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eest Roche Eest OÜ Tel: + 372-6 177 380 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 España Roche Farma S.A. Tel: +34-91 324 81 00 France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 Hrvatska Roche d.o.o Tel: +385 1 47 22 333 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sm: +354 540 8000 Itala Roche S.p.A. Tel: +39-039 2471 Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357-22 76 62 76 Latvja Roche Latvja SIA Tel: +371 6 7 039831 Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47-22 78 90 00 Österrech Roche Austra GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48-22 345 18 88 Portugal Roche Farmacêutca Químca, Lda Tel: +351-21 425 70 00 Româna Roche Româna S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Slovenja Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386-1 360 26 00 Slovenská republka Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421-2 52638201 Suom/Fnland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverge Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 Unted Kngdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 Data ostatnej aktualzacj ulotk: wrzeseń 2015 Szczegółowe nformacje o tym leku znajdują sę na strone nternetowej Europejskej Agencj Leków http://www.ema.europa.eu. 356

Jak wstrzyknąć lek Pegasys Ponższa nstrukcja wyjaśna sposób podana leku Pegasys z użycem ampułkostrzykawk sobe lub swojemu dzecku. Należy przeczytać nstrukcję bardzo uważne postępować zgodne z zalecenam punkt po punkce. Lekarz prowadzący lub wskazana przez lekarza osoba przeprowadz szkolene dotyczące sposobu samodzelnego podawana leku. Przygotowane wstrzyknęca Przed podanem leku należy dokładne umyć ręce. Najperw należy przygotować wszystke nezbędne rzeczy: Zawarte w opakowanu: ampułkostrzykawkę z roztworem leku Pegasys do wstrzyknęć głę do wstrzykwań Nedołączone do opakowana: gazk mały kawałek jałowego bandaża lub gazy opatrunek samoprzylepny pojemnk na zużyte materały Przygotowane strzykawk gły do wstrzyknęca Usunąć osłonkę zabezpeczającą nasadę gły (1-2). Usunąć gumową osłonkę zabezpeczającą końcówkę ampułkostrzykawk (3). Ne dotykać jej końcówk. Mocno połączyć głę z ampułkostrzykawką (4). Usunąć osłonkę zabezpeczającą głę (5). Aby usunąć pęcherzyk powetrza ze strzykawk, lekko postukać klka razy palcem, tak aby przesunęły sę ku górze (nadal trzymając strzykawkę skerowaną głą do góry). Powol 357

popchnąć tłok odpowedno korygując dawkę leku (objętość roztworu). Ponowne założyć na głę osłonkę odłożyć strzykawkę w pozycj pozomej do momentu podana. Odczekać klka mnut, aby roztwór leku w strzykawce ogrzał sę do temperatury pokojowej lub ogrzać go trzymając strzykawkę w dłon. Obejrzeć roztwór bezpośredno przed wstrzyknęcem: ne podawać leku, jeżel roztwór ma zmenony kolor lub ne jest całkowce przejrzysty. Lek jest przygotowany do wstrzyknęca. Wstrzyknęce leku Wybrać mejsce podana na brzuchu (z wyjątkem pępka tal) lub udze. Przy każdym wstrzyknęcu zmenać mejsce wkłuca. Mejsce, w które zostane podany lek, zdezynfekować gazkem nasączonym środkem odkażającym. Zaczekać na wyschnęce odkażonej skóry. Usunąć osłonkę z gły. Jedną ręką chwycć fałd skórny. Drugą ręką trzymać strzykawkę w sposób podobny do trzymana długopsu. Całą głę wkłuć w fałd skóry pod kątem 45 do 90 (6). Wstrzyknąć roztwór leku delkatne, całkowce wcskając tłok strzykawk. Wycągnąć głę. Mejsce wstrzyknęca ucsnąć przez klka sekund jałowym gazkem. Ne masować mejsca wkłuca. W przypadku krwawena opatrzyć samoprzylepnym opatrunkem. Postępowane ze zużytym materałam Strzykawka, gła wszystke używane do podana leku materały są przeznaczone do jednorazowego użyca pownny zostać wyrzucone po wstrzyknęcu leku. Strzykawkę głę umeścć w bezpeczne zamknętym pojemnku. Na prośbę pacjenta personel medyczny udostępn odpowedn pojemnk. 358

Ulotka dołączona do opakowana: nformacja dla użytkownka Pegasys 180 mkrogramów roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce Pegnterferon alfa-2a Należy uważne zapoznać sę z treścą ulotk przed zastosowanem leku, poneważ zawera ona nformacje ważne dla pacjenta. Należy zachować tę ulotkę, aby w raze potrzeby móc ją ponowne przeczytać. Należy zwrócć sę do lekarza, farmaceuty lub pelęgnark w raze jakchkolwek wątplwośc. Lek ten przepsano ścśle określonej osobe. Ne należy go przekazywać nnym. Lek może zaszkodzć nnej osobe, nawet jeśl objawy jej choroby są take same. Jeśl wystąpą jakekolwek objawy nepożądane, w tym wszelke możlwe objawy nepożądane newymenone w ulotce, należy powedzeć o tym lekarzow, farmaceuce lub pelęgnarce. Patrz punkt 4. Sps treśc ulotk 1. Co to jest lek Pegasys w jakm celu sę go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowanem leku Pegasys 3. Jak stosować lek Pegasys 4. Możlwe dzałana nepożądane 5. Jak przechowywać lek Pegasys 6. Zawartość opakowana nne nformacje 1. Co to jest lek Pegasys w jakm celu sę go stosuje Lek Pegasys zawera substancję czynną o nazwe pegnterferon alfa-2a, która jest nterferonem długodzałającym. Interferon jest bałkem, które modyfkuje odpowedź układu mmunologcznego organzmu celem zwalczana zakażena cężkch chorób. Pegasys jest stosowany w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu B lub przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C u dorosłych. Jest równeż stosowany w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C u neleczonych wcześnej dzec młodzeży w weku 5 lat powyżej. Przewlekłe wrusowe zapalena wątroby typu B C są zakażenam wrusowym wątroby. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: Pegasys jest zwykle stosowany w monoterap, jako jedyny lek. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C: Pegasys stosuje sę w skojarzenu z nnym lekam w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C (CHC). Należy równeż zapoznać sę z ulotką leku, który stosowany jest w skojarzenu z lekem Pegasys. 2. Informacje ważne przed zastosowanem leku Pegasys Kedy ne stosować leku Pegasys: jeżel pacjent ma uczulene na pegnterferon alfa-2a, jakkolwek nny produkt nterferonu lub na którykolwek z pozostałych składnków tego leku (wymenone w punkce 6). jeżel pacjent przebył zawał serca lub był hosptalzowany z powodu bardzo slnych bólów w klatce persowej, w cągu ostatnch sześcu mesęcy. jeżel pacjent cerp na tzw. autommunologczne zapalene wątroby. jeżel pacjent ma znaczne zaawansowaną chorobę wątroby wątroba ne pracuje prawdłowo (co objawa sę np. żółtaczką). jeżel pacjentem jest dzecko ponżej 3. roku życa. 359

jeśl pacjentem jest dzecko, które kedykolwek mało poważne zaburzena psychczne, take jak cężka depresja lub myśl samobójcze. jeśl pacjent jest zakażony zarówno wrusem zapalena wątroby typu C ludzkm wrusem nedoboru odpornośc oraz wątroba pacjenta ne pracuje prawdłowo (np. skóra przybrała kolor żółty). jeżel pacjent jest leczony telbwudyną, lekem stosowanym na WZW typu B (patrz Inne lek Pegasys ). Ostrzeżena środk ostrożnośc Przed rozpoczęcem stosowana leku Pegasys należy ponformować lekarza, farmaceutę lub pelęgnarkę: jeżel pacjent cerp na chorobę układu nerwowego lub chorobę psychczną. jeżel pacjent kedykolwek mał depresję lub objawy depresj (np. uczuce smutku, przygnębene tp.). jeśl pacjent jest osobą dorosłą, która obecne lub w przeszłośc nadużywała środków odurzających (np. alkoholu lub narkotyków). o łuszczycy; leczene lekem Pegasys może naslć jej objawy. o nnych chorobach wątroby (oprócz wrusowego zapalena wątroby typu B lub C). o cukrzycy lub nadcśnenu; lekarz prowadzący może zlecć badane okulstyczne w celu oceny dna oka. jeśl pacjent został ponformowany, że występuje u nego zespół VKH. jeżel pacjent cerp na chorobę tarczycy nedostateczne kontrolowaną stosowanym dotychczas lekam. jeżel pacjent mał kedykolwek nedokrwstość. jeżel pacjent mał przeszczepene narządu (wątroby lub nerek) lub take przeszczepene jest planowane w najblższej przyszłośc. jeżel pacjent jest zakażony wrusem HIV przyjmuje lek przecw temu zakażenu. jeżel pacjent był zmuszony przerwać poprzedne leczene wrusowego zapalena wątroby typu C z powodu nedokrwstośc lub obnżonych wynków badań krw. Po rozpoczęcu leczena lekem Pegasys należy powadomć lekarza, pelegnarkę lub farmaceutę: jeśl pojawą sę objawy zwązane z depresją (np. uczuce smutku, przygnębena tp.) (patrz punkt 4). jeśl pacjent zauważy zmany wdzena. jeśl u pacjenta pojawą sę objawy przezębena lub nnego zakażena układu oddechowego (take jak kaszel, gorączka, trudnośc w oddychanu). jeśl w opn pacjenta rozwja sę u nego zakażene (take jak zapalene płuc), poneważ u pacjentów leczonych lekem Pegasys może przejścowo wystapć wyższe ryzyko rozwoju zakażena. jeśl u pacjenta wystąpą jakekolwek objawy krwawena lub nadmerne snak, należy ten fakt nezwłoczne zgłosć lekarzow. jeśl u pacjenta, w czase leczena, wystąpą objawy cężkej reakcj alergcznej (take jak trudnośc w oddychanu, śwszczący oddech lub pokrzywka) należy nezwłoczne poszukać pomocy medycznej. jeśl u pacjenta wystąpły objawy zespółu Vogt-Koyanag-Harada; występują u nego jednocześne następujące doleglwośc sztywność karku, ból głowy, utrata koloru skóry włosów, zaburzena wzroku (np. neostre wdzene), (lub) neprawdłowośc dotyczące słuchu (take jak dzwonene w uszach). Podczas leczena lekarz będze regularne poberał próbk krw, aby sprawdzć zmany w obrębe krwnek bałych (komórek, które zwalczają zakażena), krwnek czerwonych (komórk, które przenoszą tlen), płytek krw (komórk odpowadające za krzepnęce krw), pracy wątroby, glukozy (pozomu cukru we krw) lub zman nnych wynków laboratoryjnych. U pacjentów leczonych lekem Pegasys w skojarzenu z rybawryną obserwowano zaburzena zębów dząseł, które mogą prowadzć do wypadana zębów. Ponadto występująca suchość błony śluzowej 360

jamy ustnej może meć szkodlwy wpływ na zęby oraz błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałego skojarzonego leczena lekem Pegasys oraz rybawryną. Należy dokładne myć zęby dwa razy dzenne regularne kontrolować stan uzębena u dentysty. Ponadto, u nektórych pacjentów mogą występować wymoty. W przypadku wystąpena takej reakcj należy dokładne wypłukać jamę ustną po zwymotowanu. Dzec młodzeż Ne należy podawać tego leku dzecom w weku ponżej 5 lat. Ne był on badany w połączenu z rybawryną u tych dzec. Leku Pegasys ne należy podawać dzecom w weku ponżej 3 lat, poneważ zawera on alkohol benzylowy może powodować reakcje toksycznośc oraz reakcje alergczne u tych dzec. Jeśl dzecko ma chorobę psychczną lub kedykolwek mało taką chorobę, należy porozmawać z lekarzem, który będze je obserwował w celu wykryca objawów podmotowych lub przedmotowych depresj (patrz punkt 4). W trakce przyjmowana leku Pegasys, u dzecka może dojść do spowolnena wzrostu rozwoju (patrz punkt 4). Inne lek Pegasys Ne należy przyjmować leku Pegasys podczas leczena telbwudyną (patrz Kedy ne stosować leku Pegasys ), poneważ jednoczesne ch przyjmowane zwększa ryzyko wystąpena obwodowej neuropat (drętwene, mrowene, /lub odczuce peczena rąk /lub nóg). Zatem, przecwwskazane jest stosowane leku Pegasys z telbwudyną. Jeśl pacjent jest leczony telbwudyną, mus o tym ponformować lekarza lub farmaceutę. Należy ponformować lekarza prowadzącego o przyjmowanych lekach przecw astme, poneważ ch dawkowane może wymagać zmany. Chory pownen ponformować lekarza, jeśl przyjmuje lek w zwązku z zakażenem HIV. Kwasca mleczanowa pogorszene czynnośc wątroby są objawam nepożądanym zwązanym ze stosowanem wysoce aktywnej terap antyretrowrusowej (HAART Hghly Actve Ant-Retrovral Therapy) leczenem zakażena HIV. Leczene lekem Pegasys z rybawryną dodane do terap HAART może naslć ryzyko kwascy mleczanowej lub newydolnośc wątroby. Lekarz będze kontrolował, czy u pacjenta ne występują objawy przedmotowe podmotowe tych stanów. U pacjentów, otrzymujących zydowudynę w skojarzenu z rybawryną nterferonam alfa, występuje zwększone ryzyko nedokrwstośc. U pacjentów otrzymujących azatoprynę w skojarzenu z rybawryną pegnterferonem występuje zwększone ryzyko rozwoju cężkch zaburzeń krw. Należy zapoznać sę równeż z ulotką dołączoną do opakowana rybawryny. Należy powedzeć lekarzow lub farmaceuce o wszystkch lekach przyjmowanych obecne lub ostatno, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Cąża, karmene persą wpływ na płodność W cąży w okrese karmena persą lub gdy stneje podejrzene, że kobeta jest w cąży, lub gdy planuje cążę, przed zastosowanem tego leku należy poradzć sę lekarza lub farmaceuty. Jeżel podczas stosowana leku Pegasys w skojarzenu z rybawryną, stneje możlwość zajśca w cążę to, zarówno mężczyźn, jak kobety muszą stosować podczas współżyca seksualnego szczególne środk zapobegana cąży, poneważ rybawryna może okazać sę bardzo szkodlwa dla nenarodzonego dzecka: kobety mogące zajść w cążę, przyjmujące lek Pegasys w skojarzenu z rybawryną, muszą meć ujemny test cążowy przed rozpoczęcem leczena, co mesąc w trakce terap przez 4 mesące od zakończena leczena. Kobeta mus stosować skuteczną antykoncepcję podczas trwana leczena przez 4 mesące po zaprzestanu terap. Należy to przedyskutować z lekarzem prowadzącym. mężczyźn przyjmujący Pegasys w skojarzenu z rybawryną muszą podczas stosunku płcowego z kobetą w cąży stosować prezerwatywę. Zmnejszy to ryzyko przedostana sę rybawryny do organzmu kobety. Jeżel partnerka leczonego mężczyzny ne jest w cąży, ale stneje możlwość zajśca w cążę, mus meć wykonywany test cążowy co mesąc przez cały okres leczena przez 7 mesęcy po jego zakończenu. Mężczyzna lub jego partnerka mus stosować skuteczną antykoncepcję przez okres terap przez 7 mesęcy od jej zakończena. Należy to przedyskutować z lekarzem prowadzącym. 361

Przed zastosowanem jakegokolwek leku należy zwrócć sę o poradę do lekarza lub farmaceuty. Ne wadomo, czy ten lek przenka do mleka matk. Dlatego ne należy karmć persą dzecka podczas leczena lekem Pegasys. Podczas stosowana leczena skojarzonego z rybawryną należy zapoznać sę z odpowedną nformacją o produkce lecznczym zawerającym rybawrynę. Należy równeż zapoznać sę z ulotką leku, który stosowany jest w skojarzenu z lekem Pegasys. Prowadzene pojazdów obsługwane maszyn Ne należy prowadzć pojazdów an obsługwać żadnych maszyn, jeżel w trakce leczena lekem Pegasys pacjent odczuwa senność, zmęczene lub ma zaburzena orentacj. Pegasys zawera alkohol benzylowy Ne można podawać wcześnakom, noworodkom an dzecom w weku do 3 lat. Może powodować reakcje toksyczne alergczne u nemowląt u dzec w weku do 3 lat. 3. Jak stosować lek Pegasys Ten lek należy zawsze stosować zgodne z zalecenam lekarza. W raze wątplwośc należy zwrócć sę do lekarza lub farmaceuty. Dawkowane leku Pegasys Lekarz ustal dokładny sposób dawkowana leku Pegasys ponformuje, jak często go stosować. W raze potrzeby, dawkowane może ulec zmane w trakce leczena. Ne należy przekraczać zalecanej dawk. Lek Pegasys jest stosowany jako jedyny lek tylko wtedy, gdy pacjent ne może przyjmować rybawryny z jakegokolwek powodu. Pegasys stosowany sam lub w skojarzenu z rybawryną jest zazwyczaj podawany w dawce 180 mkrogramów jeden raz w tygodnu. Czas leczena skojarzonego wynos 4 do 18 mesęcy, w zależnośc od typu wrusa, który spowodował zakażene, od odpowedz na leczene oraz w zależnośc od tego, czy pacjent był wcześnej leczony. Należy skonsultować sę ze swom lekarzem stosować sę do zalecanego czasu leczena. Wstrzyknęca leku Pegasys dokonuje sę zazwyczaj weczorem, przed pójścem spać. Stosowane u dzec (w weku 5 lat starszych) młodzeży Lekarz ustalł dokładną dawkę leku Pegasys, która zostane zastosowana u dzecka powe rodzcom/opekunom, jak często należy ją podawać. Zazwyczaj stosowana dawka leku Pegasys, podawana z rybawryną, zależy od wzrostu masy cała dzecka. W raze konecznośc dawkę można zmenć w trakce leczena. U dzec młodzeży należy stosować lek Pegasys w ampułkostrzykawkach, poneważ umożlwają one modyfkacje dawkowana. Ne należy stosować dawk wększej nż zalecona. Czas leczena skojarzonego u dzec wynos 6 do 12 mesęcy, w zależnośc od typu wrusa, który spowodował zakażene od odpowedz na leczene. Należy skonsultować sę ze swom lekarzem stosować do zalecanego czasu leczena. Wstrzyknęca leku Pegasys dokonuje sę zazwyczaj weczorem, przed pójścem spać. Pegasys jest przeznaczony do wstrzyknęć podskórnych. Oznacza to, że lek należy podawać do tkank tłuszczowej pod skórę brzucha lub uda przy użycu krótkej gły. Jeśl pacjent będze podawał lek samodzelne, pownen zostać przeszkolony w zakrese sposobu jego podana. Szczegółowa nstrukcja znajduje sę na końcu nnejszej ulotk (patrz Jak wstrzyknąć lek Pegasys ). 362

Lek Pegasys należy stosować dokładne według zaleceń lekarza przez zalecony przez nego okres. Jeżel pacjentow wydaje sę, że dzałane leku jest za slne lub za słabe, pownen skonsultować sę z lekarzem lub farmaceutą. Terapa skojarzona z rybawryną w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C W przypadku leczena skojarzonego lekem Pegasys z rybawryną należy stosować sę do zaleceń lekarskch dotyczących dawkowana obu leków. Leczene skojarzone z nnym lekam w przewlekłym zapalenu wątroby typu C W przypadku leczena skojarzonego lekem Pegasys, należy postępować zgodne z zalecenam lekarza dotyczącym dawkowana leków zapoznać sę równeż z ulotkam nnych leków używanych w połączenu z lekem Pegasys. Zastosowana wększej nż zalecana dawk leku Pegasys Należy jak najszybcej skontaktować sę z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą. Pomnęce zastosowana leku Pegasys Jeżel pacjent spostrzegł, że ne przyjął we właścwym czase zaplanowanej dawk leku, a od czasu, w którym należało ją podać, upłynęło 1 lub 2 dn, należy podać zalecaną dawkę najszybcej, jak to możlwe. Kolejną dawkę należy przyjąć w uprzedno zaplanowanym termne. Jeżel pacjent spostrzegł, że ne przyjął we właścwym czase zaplanowanej dawk leku, a od czasu, w którym należało ją podać, upłynęło 3 do 5 dn, należy podać zalecaną dawkę najszybcej, jak to możlwe. Kolejne dawk należy przyjąć w odstępach pęcodnowych do czasu powrotu do planowanego termnu (tj. do podawana w wyznaczonym uprzedno dnu tygodna). Przykład: Dnem podawana leku jest ponedzałek, a pacjent spostrzegł w pątek (tj. po czterech dnach), że ne przyjął leku w ponedzałek weczorem. Należy przyjąć lek natychmast, w pątek, a następną dawkę w środę (tj. 5 dn po wstrzyknęcu pątkowym). Następnego wstrzyknęca dokonać po kolejnych 5 dnach będze to ponedzałek (5 dn po wstrzyknęcu środowym). W ten sposób pacjent powrócł do poprzedno zaplanowanego termnu dawkowana. Należy kontynuować leczene podając lek w kolejne ponedzałk. Jeżel pacjent spostrzegł 6 dn po termne, że ne przyjął we właścwym czase zaplanowanej dawk leku, należy zaczekać do następnego dna przyjąć kolejną dawkę zgodne z ustalonym termnem (w ten sposób jedna dawka zostane pomnęta). Należy skontaktować sę z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą w celu omówena postępowana zwązanego z omnęcem jednej dawk leku. Ne wolno przyjmować podwójnej dawk wówczas, gdy poprzedna dawka została pomnęta. W raze jakchkolwek dalszych wątplwośc zwązanych ze stosowanem tego leku, należy zwrócć sę do lekarza, farmaceuty lub pelęgnark. 4. Możlwe dzałana nepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować dzałana nepożądane, chocaż ne u każdego one wystąpą. U częśc osób podczas leczena lekem Pegasys w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną występują objawy depresj, nekedy myśl samobójcze lub zachowana agresywne (czasem skerowane wobec nnych osób, take jak myśl o zagrożenu czyjemuś życu). Część osób próbuje popełnć samobójstwo. Jeśl pojawą sę objawy depresj, myśl samobójcze lub zmany w zachowanu należy natychmast powadomć o tym lekarza. Można rozważyć poproszene członka rodzny lub przyjacół o pomoc w rozpoznanu oznak depresj lub zman w zachowanu. Wzrost rozwój (dzec młodzeż): W okrese do jednego roku stosowana leku Pegasys rybawryny, nektóre dzec młodzeż ne urosły an ne zwększyły swojej masy cała w takm stopnu, jak oczekwano. Wększość dzec osagnęła oczekwany wzrost w cgu 2 lat od zakończena leczena, a wększość pozostałych dzec w 363

cagu 6 lat od zakończena leczena. Istneje możlwość, że leczene produktem Pegasys może wpływać na ostateczny wzrost osągnety w weku dorosłym. Trzeba natychmast skontaktować sę z lekarzem prowadzącym, jeśl wystąpą następujące objawy nepożądane: slny ból w klatce persowej; utrzymujący sę kaszel; neregularne bce serca - uczuce kołatana ; utrudnone oddychane (duszność); zaburzena śwadomośc; depresja; slny ból brzucha; obecność krw w kale (lub czarne, smolste stolce); slny krwotok z nosa; gorączka lub dreszcze; zaburzena wdzena. Objawy te mogą być poważne wymagać natychmastowej pomocy lekarskej. Bardzo często występujące (częścej nż u 1 na 10 osób) objawy nepożądane podczas skojarzonego stosowana leku Pegasys z rybawryną to: Zaburzena metabolczne: utrata apetytu Zaburzena psychczne zaburzena układu nerwowego: uczuce depresj (obnżony nastrój, zła samoocena, poczuce beznadzejnośc) nepokój, bezsenność, ból głowy, trudnośc z koncentracją zawroty głowy Zaburzena oddychana: kaszel, duszność Zaburzena układu pokarmowego: begunka, nudnośc, bóle brzucha Zaburzena skóry: utrata włosów, odczyny skórne (w tym śwąd, zapalene skóry suchość skóry) Zaburzena męśn kośc: bóle stawów męśn Zaburzena ogólne: gorączka, osłabene, zmęczene, drżene, dreszcze, ból, podrażnene w mejscu wstrzyknęca drażlwość (łatwe denerwowane sę) Do częstych objawów nepożądanych podczas skojarzonego stosowana leku Pegasys z rybawryną (występujących rzadzej nż u 1 na 10 osób) należą: Zakażena: zakażena o etolog grzybczej, wrusowej bakteryjnej, zakażene górnych dróg oddechowych, zapalene oskrzel, zakażene grzybcze jamy ustnej opryszczka (często występujące zakażene wrusowe dotyczące warg błony śluzowej jamy ustnej) Zaburzena krw: zmnejszene lczby płytek krw (zaburzene krzeplwośc), nedokrwstość (zmnejszona lczba czerwonych krwnek) powększene węzłów chłonnych Zaburzena hormonalne: nadczynność lub nedoczynność tarczycy Zaburzena psychczne zaburzena układu nerwowego: zmany nastroju zmany emocjonalne, agresja, nerwowość, zmnejszene popędu płcowego, pogorszene pamęc, omdlena, osłabene sły męśn, mgrena, drętwena, mrowena, peczene, drżena, zaburzena czuca smaku, koszmary nocne, senność Zaburzena oka: newyraźne wdzene, ból oka, zapalene oka suchość oczu Zaburzena ucha: ból ucha Zaburzena pracy serca układu naczynowego: przyspeszona czynność serca, kołatana serca, obrzęk kończyn, nagłe zaczerwenene Zaburzena oddychana: duszność podczas wysłku, krwawena z nosa, zapalene nosa gardła, zakażena nosa zatok (przestrzene powetrzne w koścach twarzy czaszk), katar, ból gardła. Zaburzena układu pokarmowego: wymoty, nestrawność, trudnośc w połykanu, owrzodzene jamy ustnej, krwawene z dząseł, zapalene języka jamy ustnej, wzdęca, suchość jamy ustnej zmnejszene masy cała Zaburzena skóry: wysypka, wzmożone pocene sę, łuszczyca, pokrzywka, wyprysk, nadwrażlwość na śwatło, nocne poty Zaburzena męśn kośc: bóle pleców, zapalene stawów, osłabene sły męśnowej, bóle kośc, bóle karku, bóle męśn, skurcze męśn Zaburzena układu rozrodczego: mpotencja (nezdolność utrzymana wzwodu) Zaburzena ogólne: bóle w klatce persowej, objawy grypopodobne, złe samopoczuce, letarg, uderzena gorąca, wzmożone pragnene 364

Do nezbyt częstych objawów nepożądanych podczas skojarzonego stosowana leku Pegasys z rybawryną (występujących rzadzej nż u 1 na 100 osób) należą: Zakażena: zakażene płuc, zakażena skóry Nowotwory łagodne złoślwe: nowotwór wątroby Zaburzena układu mmunologcznego: sarkodoza (rozsane w organzme ognska zapalne), zapalene tarczycy Zaburzena hormonalne: cukrzyca (wysoke stężene cukru we krw) Zaburzena metabolczne: odwodnene Zaburzena psychczne zaburzena układu nerwowego: myśl samobójcze, omamy (cężke zaburzena osobowośc pogorszene funkcjonowana społecznego), neuropata obwodowa (zaburzena nerwów kończyn) Zaburzena oka: krwawena do satkówk (tylna część oka) Zaburzena ucha: utrata słuchu Zaburzena pracy serca układu naczynowego: nadcśnene Zaburzena oddychana: sapane Zaburzena układu pokarmowego: krwawena z przewodu pokarmowego Zaburzena wątroby: zaburzene czynnośc wątroby Do rzadkch objawów nepożądanych podczas skojarzonego stosowana leku Pegasys z rybawryną (występujących rzadzej nż u 1 na 1 000 osób) należą: Zakażena: zakażene serca, zakażene ucha zewnętrznego Zaburzena krw: znaczne zmnejszene lczby czerwonych, bałych krwnek płytek krw Zaburzena układu mmunologcznego: cężke reakcje alergczne, toczeń rumenowaty układowy (choroba, w której organzm nszczy własne komórk), reumatodalne zapalene stawów (choroba autommunologczna) Zaburzena hormonalne: cukrzycowa kwasca ketonowa, jako powkłane nekontrolowanej cukrzycy Zaburzena psychczne zaburzena układu nerwowego: samobójstwa, zaburzena psychotyczne (cężke zaburzena osobowośc pogorszene funkcjonowana społecznego), śpączka (głęboka, długotrwała utrata przytomnośc), drgawk, neuropata obwodowa (zaburzena nerwów kończyn), porażene nerwu twarzowego (osłabene męśn twarzy) Zaburzena oka: zapalene obrzęk nerwu wzrokowego, zapalene satkówk, owrzodzene rogówk Zaburzena pracy serca układu naczynowego: zawał męśna serca, newydolność serca, bóle serca, przyspeszona czynność serca, zaburzena rytmu lub zapalene oserdza zapalene męśna sercowego, krwotok mózgowy zapalene naczyń Zaburzena oddychana: śródmąższowe zapalene płuc z zejścem śmertelnym, zakrzepy w płucach Zaburzena układu pokarmowego: wrzód żołądka, zapalene trzustk Zaburzena wątroby: newydolność wątroby, zapalene dróg żółcowych, stłuszczene wątroby Zaburzena męśn kośc: zapalene męśn Zaburzena nerek: newydolność nerek Urazy zatruca: przedawkowane leku Do bardzo rzadkch objawów nepożądanych podczas skojarzonego stosowana leku Pegasys z rybawryną (występujących rzadzej nż u 1 na 10 000 osób) należą: Zaburzena krw: nedokrwstość aplastyczna (nezdolność do wytwarzana przez szpk kostny czerwonych bałych krwnek oraz płytek krw). Zaburzena układu mmunologcznego: samostna (lub zakrzepowa) plamca małopłytkowa (zwększona skłonność do snaków, krwaweń, zmnejszona lczba płytek krw, nedokrwstość znaczne osłabene) Zaburzena oka: utrata wzroku Zaburzena skóry: toksyczna nekrolza naskórka, zespół Stevens-Johnsona lub rumeń welopostacowy (wysypk na skórze o różnym stopnu naslena, w tym prowadzące do śmerc, które mogą być zwązane z występowanem pęcherzy na błone śluzowej jamy ustnej, nosa, oczu nnych błonach śluzowych oraz spełzanem naskórka ze zmenonych chorobowo obszarów skóry), obrzęk naczynoruchowy (obrzęk skóry błon śluzowych) 365

Dzałana nepożądane występujące z neznaną częstoścą: Zaburzena krw: wybórcza aplazja czerwonokrwnkowa (cężka postać nedokrwstośc, kedy wytwarzane czerwonych całek krw jest zmnejszone lub zatrzymane). Może powodować take objawy jak uczuce zmęczena z brakem energ Zaburzena układu mmunologcznego: choroba Vogt-Koyanag-Harada- rzadka choroba objawająca sę utratą wzroku, słuchu zabarwenem skóry; odrzucene przeszczepu wątroby nerek Zaburzena psychczne zaburzena układu nerwowego: stan manakalny (występowane nadzwyczajne podwyższonego nastroju) zaburzena dwubegunowe (występowane nadzwyczajne podwyższonego nastroju na przeman ze smutkem lub poczucem beznadze); myśl mordercze, udar Zaburzena oka: rzadka postać odwarstwena satkówk z płynem w obrębe satkówk Zaburzena pracy serca zaburzena naczynowe: obwodowe nedokrwene (newystarczający dopływ krw do kończyn). Zaburzena układu pokarmowego: nedokrwenne zapalene jelt (nedostateczne zaopatrzene jelt w krew), zmana koloru języka. Zaburzena męśn kośc: poważne uszkodzene męśn ból Tętncze nadcśnene płucne: poważne zwężene naczyń krwonośnych w płucach skutkujące wysokm cśnenem krw w naczynach krwonośnych przenoszących krew z serca do płuc. Może ono wystąpć w szczególnośc u pacjentów z czynnkam ryzyka, takm jak zakażene wrusem HIV lub poważne schorzena wątroby (marskość wątroby). Dzałana nepożądane mogą wystąpć w różnych punktach czasowych w czase trwana leczena, zazwyczaj klka mesęcy po rozpoczęcu leczena produktem Pegasys. Nektóre objawy nepożądane pojawają sę rzadzej, gdy Pegasys jest stosowany sam w leczenu przewlekłego zapalena wątroby typu B lub C. Zgłaszane dzałań nepożądanych Jeśl wystąpą jakekolwek objawy nepożądane, w tym wszelke objawy nepożądane newymenone w ulotce, należy powedzeć o tym lekarzow, farmaceuce lub pelęgnarce. Dzałana nepożądane można zgłaszać bezpośredno do (szczegółowe nformacje ponżej). Dzęk zgłaszanu dzałań nepożądanych można będze zgromadzć węcej nformacj na temat bezpeczeństwa stosowana leku. Departament Montorowana Nepożądanych Dzałań Produktów Lecznczych Urzędu Rejestracj Produktów Lecznczych, Wyrobów Medycznych Produktów Bobójczych Al. Jerozolmske 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 5. Jak przechowywać lek Pegasys Lek należy przechowywać w mejscu newdocznym nedostępnym dla dzec. Ne stosować tego leku po upływe termnu ważnośc zameszczonego na opakowanu. Termn ważnośc oznacza ostatn dzeń podanego mesąca. Przechowywać w lodówce (2 C 8 C). Ne zamrażać. Ampułkostrzykawk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem. Ne stosować tego leku, jeśl zauważy sę, że opakowane strzykawk bądź gły jest uszkodzone, jeżel roztwór leku jest mętny lub zawera jakekolwek zaneczyszczena oraz gdy roztwór leku ma nne zabarwene nż bezbarwne do jasnożółtego. 366

Leków ne należy wyrzucać do kanalzacj an domowych pojemnków na odpadk. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć lek, których sę już ne używa. Take postępowane pomoże chronć środowsko. 6. Zawartość opakowana nne nformacje Co zawera lek Pegasys Substancją czynną jest pegnterferon alfa-2a. W każdej ampułkostrzykawce o pojemnośc 0,5 ml znajduje sę roztwór 180 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a. Ponadto lek zawera chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy, octan sodu, kwas octowy oraz wodę do wstrzykwań. Jak wygląda lek Pegasys co zawera opakowane Pegasys, roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce (0,5 ml). Strzykawka posada podzałkę odpowadającą dawce 180 mkrogramów (mcg), 135 mcg 90 mcg. Lek jest dostępny w opakowanach zawerających 1, 4 lub 12 ampułkostrzykawek do jednorazowego podana. Ne wszystke welkośc opakowań muszą znajdować sę w obroce. Podmot odpowedzalny Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana Wytwórca Roche Pharma AG Eml-Barell-Str.1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Nemcy W celu uzyskana bardzej szczegółowych nformacj należy zwrócć sę do mejscowego przedstawcela podmotu odpowedzalnego. Belgë/Belgque/Belgen N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44 Česká republka Roche s. r. o. Tel: +420-2 20382111 Danmark Roche a/s Tlf: +45-36 39 99 99 Letuva UAB Roche Letuva Tel: +370 5 2546799 Luxembourg/Luxemburg (Vor/sehe Belgque/Belgen) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36-23 446 800 Malta (Ara Renju Unt/See Unted Kngdom) 367

Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eest Roche Eest OÜ Tel: + 372-6 177 380 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 España Roche Farma S.A. Tel: +34-91 324 81 00 France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 Hrvatska Roche d.o.o Tel: +385 1 47 22 333 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sm: +354 540 8000 Itala Roche S.p.A. Tel: +39-039 2471 Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357-22 76 62 76 Latvja Roche Latvja SIA Tel: +371-6 7 039831 Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47-22 78 90 00 Österrech Roche Austra GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48-22 345 18 88 Portugal Roche Farmacêutca Químca, Lda Tel: +351-21 425 70 00 Româna Roche Româna S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Slovenja Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386-1 360 26 00 Slovenská republka Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421-2 52638201 Suom/Fnland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverge Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 Unted Kngdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 Data ostatnej aktualzacj ulotk: wrzeseń 2015 Szczegółowe nformacje o tym leku znajdują sę na strone nternetowej Europejskej Agencj Leków http://www.ema.europa.eu. 368

Jak wstrzyknąć lek Pegasys Ponższa nstrukcja wyjaśna sposób podana leku Pegasys z użycem ampułkostrzykawk sobe lub swojemu dzecku. Należy przeczytać nstrukcję bardzo uważne postępować zgodne z zalecenam punkt po punkce. Lekarz prowadzący lub wskazana przez lekarza osoba przeprowadz szkolene dotyczące sposobu samodzelnego podawana leku. Przygotowane wstrzyknęca Przed podanem leku należy dokładne umyć ręce. Najperw należy przygotować wszystke nezbędne rzeczy: Zawarte w opakowanu: ampułkostrzykawkę z roztworem leku Pegasys do wstrzyknęć głę do wstrzykwań Nedołączone do opakowana: gazk mały kawałek jałowego bandaża lub gazy opatrunek samoprzylepny pojemnk na zużyte materały Przygotowane strzykawk gły do wstrzyknęca Usunąć osłonkę zabezpeczającą nasadę gły (1-2). Usunąć gumową osłonkę zabezpeczającą końcówkę ampułkostrzykawk (3). Ne dotykać jej końcówk. Mocno połączyć głę z ampułkostrzykawką (4). Usunąć osłonkę zabezpeczającą głę (5). Aby usunąć pęcherzyk powetrza ze strzykawk, lekko postukać klka razy palcem, tak aby przesunęły sę ku górze (nadal trzymając strzykawkę skerowaną głą do góry). Powol 369

popchnąć tłok odpowedno korygując dawkę leku (objętość roztworu). Ponowne założyć na głę osłonkę odłożyć strzykawkę w pozycj pozomej do momentu podana. Odczekać klka mnut, aby roztwór leku w strzykawce ogrzał sę do temperatury pokojowej lub ogrzać go trzymając strzykawkę w dłon. Obejrzeć roztwór bezpośredno przed wstrzyknęcem: ne podawać leku, jeżel roztwór ma zmenony kolor lub ne jest całkowce przejrzysty. Lek jest przygotowany do wstrzyknęca. Wstrzyknęce leku Wybrać mejsce podana na brzuchu (z wyjątkem pępka tal) lub udze. Przy każdym wstrzyknęcu zmenać mejsce wkłuca. Mejsce, w które zostane podany lek, zdezynfekować gazkem nasączonym środkem odkażającym. Zaczekać na wyschnęce odkażonej skóry. Usunąć osłonkę z gły. Jedną ręką chwycć fałd skórny. Drugą ręką trzymać strzykawkę w sposób podobny do trzymana długopsu. Całą głę wkłuć w fałd skóry pod kątem 45 do 90 (6). Wstrzyknąć roztwór leku delkatne, całkowce wcskając tłok strzykawk. Wycągnąć głę. Mejsce wstrzyknęca ucsnąć przez klka sekund jałowym gazkem. Ne masować mejsca wkłuca. W przypadku krwawena opatrzyć samoprzylepnym opatrunkem. Postępowane ze zużytym materałam Strzykawka, gła wszystke używane do podana leku materały są przeznaczone do jednorazowego użyca pownny zostać wyrzucone po wstrzyknęcu leku. Strzykawkę głę umeścć w bezpeczne zamknętym pojemnku. Na prośbę pacjenta personel medyczny udostępn odpowedn pojemnk. 370