CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Acidum ibandronicum Strides, 3 mg/3 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka o pojemności 3 ml zawiera 3 mg kwasu ibandronowego (Acidum ibandronicum) (w postaci 3,375 mg sodu ibandronianu jednowodnego). Stężenie kwasu ibandronowego w roztworze do wstrzykiwań wynosi 1 mg/ml. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sód (mniej niż 1 mmol na dawkę). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przezroczysty, bezbarwny roztwór o ph wynoszącym 3,0-4,5 i osmolarności wynoszącej 260-300 mosm/kg. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Kwas ibandronowy jest wskazany do stosowania w leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie narażonych na zwiększone ryzyko złamań (patrz punkt 5.1). Wykazano zmniejszenie ryzyka złamań w obrębie kręgosłupa, nie ustalono skuteczności w zapobieganiu złamaniom szyjki kości udowej 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka zalecana kwasu ibandronowego to 3 mg we wstrzyknięciu dożylnym podawanym przez 15-30 sekund co trzy miesiące. Pacjentki muszą otrzymywać suplementy wapnia i witaminy D (patrz punkty 4.4 i 4.5). W przypadku pominięcia dawki, zaległe wstrzyknięcie należy wykonać jak najszybciej. Kolejne wstrzyknięcia powinny być wykonywane co 3 miesiące, licząc od daty ostatniego wstrzyknięcia. Nie ustalono, ile wynosi optymalny okres leczenia bisfosfonianami w osteoporozie. Konieczność kontynuowania leczenia powinna być okresowo poddawana indywidualnej ocenie, przy czym powinny być brane pod uwagę korzyści i potencjalne zagrożenia związane ze stosowaniem kwasu ibandronowego, szczególnie po upływie 5 lat stosowania. Dzieci i młodzież U dzieci nie występują uzasadnione wskazania do stosowania kwasu ibandronowego, w związku z czym nie badano go dzieci i młodzieży.
Pacjentki z zaburzeniem czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawkowania u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek przy stężeniu kreatyniny w surowicy wynoszącym nie więcej niż 200 µmol/l (czyli 2,3 mg/dl) bądź klirensie kreatyniny (faktycznie oznaczonym lub szacunkowo wyliczonym) wynoszącym nie mniej niż 30 ml/min. Kwas ibandronowy w postaci do wstrzykiwań nie jest zalecany do stosowania u pacjentek ze stężeniem kreatyniny w surowicy przekraczającym 200 µmol/l (czyli 2,3 mg/dl) ani u pacjentek z klirensem kreatyniny (faktycznie oznaczonym lub szacunkowo wyliczonym) wynoszącym mniej niż 30 ml/min, ponieważ dostępne są jedynie ograniczone dane kliniczne z badań z udziałem tego rodzaju pacjentek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentki z zaburzeniem czynności wątroby Nie ma konieczności modyfikowania dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjentki w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikowania dawkowania (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Podanie dożylne. Należy ściśle przestrzegać drogi podania dożylnego (patrz punkt 4.4). 4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Hipokalcemia. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieprawidłowe podawanie Należy dołożyć wszelkich starań, aby kwasu ibandronowego w postaci wstrzyknięcia nie podać dotętniczo ani okołożylnie, gdyż może to skutkować uszkodzeniem tkanek. Hipokalcemia Kwas ibandronowy podobnie jak inne bisfosfoniany podawane dożylnie może powodować przemijający spadek stężenia wapnia w surowicy. Przed rozpoczęciem stosowania kwasu ibandronowego w postaci wstrzyknięć należy wyrównać ewentualną hipokalcemię. Inne zaburzenia metabolizmu kostnego i mineralnego należy skutecznie leczyć przed rozpoczęciem leczenia Acidum ibandronicum Strides w postaci roztworu do wstrzykiwań. Wszystkie pacjentki muszą otrzymywać odpowiednie suplementy wapnia i witaminy D. Nietypowe złamania kości udowej Opisywano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Do tych poprzecznych lub krótkich skośnych złamań może dochodzić w dowolnym miejscu kości udowej pomiędzy miejscem zlokalizowanym tuż pod krętarzem mniejszym a miejscem zlokalizowanym tuż nad okolicą nadkłykciową. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektóre pacjentki odczuwają ból uda lub ból w pachwinie, przy czym w badaniach obrazowych, często na kilka tygodni lub miesięcy przed zgłoszeniem się do lekarza z całkowitym złamaniem kości udowej, widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u pacjentek leczonych bisfosfonianami, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w kończynie przeciwległej. Opisywano przypadki słabego gojenia się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny korzyści i zagrożeń u pacjentek, u których podejrzewa się
nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu zakończenia pełnej diagnostyki. Pacjentki należy pouczyć, aby w trakcie stosowania bisfosfonianów zgłaszały wszelkie bóle uda, biodra czy pachwiny, a każda pacjentka zgłaszająca się z tymi objawami do lekarza powinna zostać poddana diagnostyce w kierunku niecałkowitego złamania kości udowej. Zaburzenie czynności nerek Pacjentki, z chorobami towarzyszącymi lub stosujące produkty lecznicze mogące wpływać niekorzystnie na czynność nerek, należy w trakcie leczenia regularnie kontrolować zgodnie z dobrą praktyką medyczną. Ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne kwas ibandronowy w postaci do wstrzykiwań nie jest zalecany do stosowania u pacjentek ze stężeniem kreatyniny w surowicy przekraczającym 200 µmol/l (czyli 2,3 mg/dl) ani u pacjentek z klirensem kreatyniny (faktycznie oznaczonym lub szacunkowo wyliczonym) mniejszym niż 30 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2). Martwica kości szczęki i żuchwy Przypadki martwicy kości szczęki i żuchwy, generalnie związane z ekstrakcją zębów i (lub) miejscowym zakażeniem (w tym zapaleniem szpiku kostnego), opisywano u chorych na nowotwory złośliwe poddawanych leczeniu za pomocą różnych schematów leczenia obejmujących głównie stosowane dożylnie bisfosfoniany. Wielu z tych pacjentów poddawanych było też chemioterapii i leczeniu glikokortykosteroidami. Przypadki martwicy kości szczęki i żuchwy opisywano też u chorych z osteoporozą otrzymujących doustne bisfosfoniany. U pacjentek z czynnikami ryzyka (np. nowotwory złośliwe, chemioterapia, radioterapia, leczenie glikokortykosteroidami, nieprawidłowa higiena jamy ustnej) należy przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i zastosowanie odpowiednich stomatologicznych środków zapobiegawczych. W trakcie leczenia pacjentki te powinny w miarę możliwości unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. Jeśli podczas stosowania bisfosfonianów dojdzie u pacjentki do rozwoju martwicy kości szczęki i żuchwy, wówczas jakiekolwiek zabiegi z zakresu chirurgii szczękowej mogą spowodować nasilenie tego stanu. W przypadku pacjentek wymagających zabiegu stomatologicznego nie ma dostępnych danych, które pozwalałyby na ustalenie, czy przerwanie stosowania bisfosfonianów zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki i żuchwy. Lekarz prowadzący powinien dostosować plan leczenia danej pacjentki, opierając się na klinicznej ocenie sytuacji oraz ocenie indywidualnych korzyści i zagrożeń. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie uważa się za prawdopodobne wystąpienie interakcji metabolicznych, gdyż kwas ibandronowy nie hamuje aktywności głównych izoenzymów cytochromu P450 w wątrobie człowieka oraz jak wykazano nie indukuje enzymów należących do układu cytochromu P450 u szczurów. Ponadto stopień wiązania kwasu ibandronowego z białkami osocza wynosi 85-87% (wartość ustalona w warunkach in vitro przy stężeniach terapeutycznych kwasu ibandronowego), w związku z czym istnieje małe prawdopodobieństwo wchodzenia w interakcje innymi produktami leczniczymi na zasadzie wypierania. Kwas ibandronowy eliminowany jest przez nerki i nie ulega biotransformacji. Szlak wydalania kwasu ibandronowego nie wydaje się obejmować żadnych znanych kwasowych czy zasadowych układów transportujących uczestniczących w eliminacji innych substancji czynnych. W badaniach dotyczących interakcji farmakokinetycznych u kobiet po menopauzie wykazano brak wchodzenia w interakcje z tamoksyfenem czy produktami leczniczymi stosowanymi w ramach hormonalnej terapii zastępczej (estrogenami). Nie stwierdzono interakcji w przypadku jednoczesnego stosowania melfalanu w skojarzeniu z prednizolonem u chorych ze szpiczakiem mnogim.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u kobiet w ciąży. Badania na szczurach wykazały niewielki toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Kwasu ibandronowego nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kwas ibandronowy przenika do mleka kobiecego. W badaniach na samicach szczura w okresie laktacji wykazano obecność niskiego stężenia kwasu ibandronowego w mleku po dożylnym podaniu. Kwasu ibandronowego nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kwasu ibandronowego na płodność u ludzi. W przeprowadzonych na szczurach badaniach nad rozrodczością stwierdzono, że kwas ibandronowy podawany doustnie powoduje zmniejszenie płodności. W badaniach na szczurach stwierdzono, że kwas ibandronowy podawany dożylnie powoduje zmniejszenie płodności przy stosowaniu wysokich dawek dobowych (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem omawianego produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Bezpieczeństwo stosowania kwasu ibandronowego podawanego doustnie w dawce 2,5 mg na dobę oceniono u 1251 pacjentek leczonych w 4 badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, z czego większość pacjentek stanowiły pacjentki biorące udział w kluczowym trzyletnim badaniu dotyczącym złamań (badaniu MF 4411). Całościowy profil bezpieczeństwa kwasu ibandronowego podawanego w dawce 2,5 mg na dobę był we wszystkich tych badaniach podobny do całościowego profilu bezpieczeństwa placebo. W kluczowym dwuletnim badaniu klinicznym z udziałem kobiet po menopauzie z osteoporozą (badanie BM165500) stwierdzono, że całościowy profil bezpieczeństwa kwasu ibandronowego podawanego w dawce 3 mg we wstrzyknięciach dożylnych co 3 miesiące oraz całościowy profil bezpieczeństwa kwasu ibandronowego podawanego w dawce 2,5 mg na dobę doustnie był podobny. W przypadku kwasu ibandronowego stosowanego we wstrzyknięciach dożylnych w dawce 3 mg co 3 miesiące łączny odsetek pacjentek, u których stwierdzono działania niepożądane, wyniósł 26,0% po roku leczenia i 28,6% po dwóch latach leczenia. W większości działań niepożądanych cechowało się małym lub umiarkowanym nasileniem. Większość przypadków działań niepożądanych nie prowadziła do przerwania leczenia. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym był zespół grypopodobny. Działania niepożądane uznane przez badaczy za mające związek ze stosowaniem kwasu ibandronowego wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Przyjęto następującą klasyfikację częstości ich występowania: często (od 1/100 do <1/10), niezbyt często (od 1/1000 do <1/100), rzadko (od 1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej kategorii częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 1. Działania niepożądane występujące u kobiet po menopauzie otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 3 mg co 3 miesiące we wstrzyknięciach dożylnych bądź kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg na dobę doustnie w badaniu III fazy BM16550, w badaniu III fazy MF 4411 oraz po wprowadzeniu do obrotu. Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe, tkanki łącznej i kości Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Ból głowy Zapalenie błony śluzowej żołądka, niestrawność, biegunka, ból brzucha, nudności, zaparcia Wysypka Bóle stawowe, bóle mięśniowe, bóle mięśniowokostne, bóle pleców Zespół grypopodobny*, zmęczenie Zapalenie żył / zakrzepowe zapalenie żył Bóle kostne Reakcje w miejscu podania, osłabienie * Więcej informacji patrz niżej. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu do obrotu. Reakcje nadwrażliwości Stany zapalne oka* Obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, pokrzywka Nietypowe podkrętarzowe złamania kości udowej i złamania trzonu kości udowej (działanie niepożądane wspólne dla wszystkich leków z grupy bisfosfonianów) Martwica kości szczęki i żuchwy* Zespół grypopodobny Typowe objawy grypopodobne opisywano u pacjentek otrzymujących dożylne wstrzyknięcia kwasu ibandronowego w dawce 3 mg co 3 miesiące, typowo w związku z pierwszą dawką. Zespół grypopodobny obejmuje zdarzenia zgłaszane jako reakcje ostrej fazy lub objawy ostrej fazy obejmujące bóle mięśniowe, bóle stawowe, gorączkę, dreszcze, zmęczenie, nudności, spadek łaknienia i bóle kostne. Objawy te zwykle były krótkotrwałe, cechowały się małym lub umiarkowanym nasileniem i ustępowały w miarę kontynuowania leczenia bez konieczności podejmowania jakichkolwiek środków zaradczych. Martwica kości szczęki i żuchwy Przypadki martwicy kości szczęki i żuchwy opisywano u osób leczonych bisfosfonianami. Choć większość wspomnianych doniesień dotyczy pacjentów onkologicznych, to część z nich stanowią
przypadki u chorych leczonych na osteoporozę. Przypadki martwicy kości szczęki i żuchwy generalnie wiążą się z ekstrakcją zębów i (lub) miejscowym zakażeniem (w tym zapaleniem kości i szpiku kostnego). Do czynników ryzyka zalicza się też nowotwory złośliwe, chemioterapię, radioterapię, leczenie glikokortykosteroidami oraz nieprawidłową higienę jamy ustnej (patrz punkt 4.4). Stany zapalne w gałce ocznej W przypadku stosowania kwasu ibandronowego opisywano zdarzenia w postaci stanów zapalnych oka, takie jak zapalenie naczyniówki, zapalenie nadtwardówki czy zapalenie twardówki. W części przypadków zdarzenia te ustępowały dopiero wówczas, kiedy kwas ibandronowy został odstawiony. 4.9 Przedawkowanie Brak konkretnych informacji na temat leczenia przedawkowania kwasu ibandronowego. Opierając się na zgromadzonej wiedzy na temat tej grupy farmakologicznej można stwierdzić, że przedawkowanie omawianego produktu leczniczego może skutkować hipokalcemią, hipofosfatemią i hipomagnezemią. Klinicznie istotny spadek stężenia wapnia, fosforanów i magnezu należy wyrównywać dożylnym podawaniem odpowiednio: glukonianu wapnia, fosforanu potasu lub sodu oraz siarczanu magnezu. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób układu kostnego, bisfosfoniany; kod ATC: M05BA06 Mechanizm działania Kwas ibandronowy to silnie działający bisfosfonian należący do grupy bisfosfonianów zawierających azot, które wywierają wybiórcze działanie na tkankę kostną i w sposób swoisty hamują aktywność osteoklastów bez wywierania bezpośredniego wpływu na procesy kościotworzenia. Kwas ibandronowy nie wpływa na rekrutację osteoklastów. U kobiet po menopauzie kwas ibandronowy prowadzi do stopniowego wypadkowego wzrostu masy kostnej i spadku częstości występowania złamań w wyniku zmniejszania podwyższonego obrotu kostnego do poziomu sprzed menopauzy. Skutki działania farmakodynamicznego Działanie farmakodynamiczne kwasu ibandronowego polega na hamowaniu resorpcji tkanki kostnej. W warunkach in vivo kwas ibandronowy hamuje destrukcję tkanki kostnej doświadczalnie indukowaną poprzez zahamowanie czynności gonad, retinoidy, nowotwory lub wyciągi z nowotworów. W młodych (szybko rosnących) szczurów endogenna resorpcja tkanki kostnej również ulega zahamowaniu, prowadząc do zwiększonej prawidłowej masy kostnej w porównaniu ze zwierzętami niepoddawanymi ekspozycji na kwas ibandronowy. W badaniach na modelach zwierzęcych potwierdzono, że kwas ibandronowy jest silnie działającym inhibitorem aktywności osteoklastów. U rosnących szczurów nie stwierdzono żadnych dowodów na upośledzenie mineralizacji nawet przy dawkach wyższych niż 5000-krotność dawki koniecznej do leczenia osteoporozy. Zarówno codzienne, jak i przerywane (z długotrwałymi odstępami pomiędzy kolejnymi dawkami) długotrwałe podawanie kwasu ibandronowego szczurom, psom i małpom wiązało się z powstawaniem nowej tkanki kostnej prawidłowej jakościowo oraz z utrzymaniem lub zwiększeniem jej wytrzymałości mechanicznej nawet po dawkach z zakresu dawek toksycznych. U ludzi skuteczność podawania kwasu ibandronowego codziennie oraz okresowo (z odstępem pomiędzy kolejnymi dawkami wynoszącym od 9 do 10 tygodni) potwierdzono w badaniu klinicznym (MF 4411), w którym to wykazano skuteczność kwasu ibandronowego w zapobieganiu złamaniom kości.
W badaniach na modelach zwierzęcych stwierdzono, że kwas ibandronowy indukuje zmiany biochemiczne wskazujące na proporcjonalne do dawki hamowanie resorpcji tkanki kostnej, w tym zmniejszenie stężenia w moczu markerów biochemicznych degradacji kolagenu tkanki kostnej [takich jak deoksypirydynoliny i N-końcowych usieciowanych telopeptydów kolagenu typu I (NTX)]. Kwas ibandronowy zarówno podawany doustnie codziennie, okresowo (z odstępem pomiędzy kolejnymi dawkami wynoszącym od 9 do 10 tygodni na kwartał), jak i dożylnie u kobiet po menopauzie indukował zmiany biochemiczne wskazujące na proporcjonalne do dawki hamowanie resorpcji tkanki kostnej. Kwas ibandronowy podawany we wstrzyknięciach dożylnych prowadził do zmniejszenia stężenia w surowicy C-końcowego telopeptydu łańcucha alfa kolagenu typu I (CTX) w ciągu 3 do 7 dni od rozpoczęcia leczenia oraz do zmniejszenia stężenia osteokalcyny w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Po przerwaniu leczenia następuje powrót do odnotowywanego przed leczeniem patologicznego tempa resorpcji tkanki kostnej związanego z osteoporozą pomenopauzalną. Analiza histologiczna wycinków kostnych po dwóch i trzech latach leczenia kobiet po menopauzie za pomocą kwasu ibandronowego podawanego doustnie w dawce 2,5 mg raz na dobę oraz kwasu ibandronowego podawanego dożylnie okresowo w dawkach sięgających 1 mg co 3 miesiące wykazała obecność tkanki kostnej prawidłowej jakościowo oraz brak jakichkolwiek cech wskazujących na upośledzoną mineralizację. Również po dwóch latach leczenia kwasem ibandronowym podawanym we wstrzyknięciach w dawce 3 mg stwierdzono zgodnie z oczekiwaniami spadek obrotu kostnego, prawidłową jakościowo tkankę kostną ora brak cech wskazujących na upośledzoną mineralizację. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W celu zidentyfikowania kobiet narażonych na zwiększone ryzyko złamań osteoporotycznych należy wziąć pod uwagę niezależne czynniki ryzyka, do których należą np. mała gęstość mineralna kości (BMD), wiek, przebycie złamań w przeszłości, dodatni wywiad rodzinny w kierunku złamań, wysoki obrót kostny oraz niska wartość wskaźnika masy ciała. Kwas ibandronowy w dawce 3 mg we wstrzyknięciach co 3 miesiące Gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD) W dwuletnim, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym typu non-inferiority prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (badaniu BM16550) z udziałem kobiet po menopauzie (1386 kobiet w wieku od 55 do 80 lat) z osteoporozą (wskaźnik T-score BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa poniżej -2,5 SD na początku badania) stwierdzono, że kwas ibandronowy podawany we wstrzyknięciach dożylnych w dawce 3 mg co 3 miesiące jest co najmniej tak samo skuteczny co kwas ibandronowy podawany doustnie w dawce 2,5 mg raz na dobę. Stwierdzono to zarówno w analizie pierwotnej na koniec pierwszego roku badania, jak i w analizie potwierdzającej na koniec drugiego roku badania (tabela 2). Analiza pierwotna danych z badania BM16550 na koniec pierwszego roku oraz analiza potwierdzająca na koniec drugiego roku wykazały, iż stosowanie kwasu ibandronowego we wstrzyknięciach dożylnych w dawce 3 mg co 3 miesiące jest niemniej skuteczne co stosowanie kwasu ibandronowego podawanego doustnie w dawce 2,5 mg raz na dobę w odniesieniu do średniego zwiększenia BMD w obrębie odcinka lędźwiowego kręgosłupa, BMD w obrębie całego biodra, BMD w obrębie szyjki kości udowej i BMD w obrębie krętarza (tabela 2).
Tabela 2. Średnia względna zmiana w stosunku do wartości wyjściowych BMD w obrębie odcinka lędźwiowego kręgosłupa, w obrębie całego biodra, w obrębie szyjki kości udowej i w obrębie krętarza na koniec pierwszego roku leczenia (analiza pierwotna) i na koniec drugiego roku leczenia (populacja PP, czyli populacja zgodna z protokołem badania) w badaniu BM16550. Dane po pierwszym roku badania BM 16550 Dane po drugim roku badania BM 16550 Średnia względna zmiana w stosunku do wartości wyjściowych, % [95% CI] Kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę (N = 377) Kwas ibandronowy we wstrzyknięciach dożylnych w dawce 3 mg co 3 miesiące (N = 365) Kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę (N = 334) Kwas ibandronowy we wstrzyknięciach dożylnych w dawce 3 mg co 3 miesiące (N = 334) BMD w kręgach L2-L4 BMD w obrębie całego biodra BMD w obrębie szyjki kości udowej BMD w obrębie krętarza 3,8 [3,4 4,2] 4,8 [4,5 5,2] 4,8 [4,3 5,4] 6,3 [5,7 6,8] 1,8 [1,5 2,1] 2,4 [2,0 2,7] 2,2 [1,8 2,6] 3,1 [2,6 3,6] 1,6 [1,2 2,0] 2,3 [1,9 2,7] 2,2 [1,8 2,7] 2,8 [2,3 3,3] 3,0 [2,6 3,4] 3,8 [3,2 4,4] 3,5 [3,0 4,0] 4,9 [4,1 5,7] W prospektywnie zaplanowanej analizie na koniec pierwszego i drugiego roku badania stwierdzono ponadto przewagę kwasu ibandronowego podawanego we wstrzyknięciach dożylnych w dawce 3 mg co 3 miesiące nad kwasem ibandronowym podawanym doustnie w dawce 2,5 mg raz na dobę, jeżeli chodzi o zwiększanie BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (p < 0,001 na koniec pierwszego roku i p < 0,001 na koniec drugiego roku badania). W odniesieniu do BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, u 92,1% pacjentek otrzymujących 3 mg we wstrzyknięciach podawanych co 3 miesiące stwierdzono wzrost lub utrzymanie na niezmienionym poziomie wartości BMD po 1 roku leczenia (tj. u pacjentek, które odpowiedziały na leczenie) w porównaniu do 84,9 % pacjentek otrzymujących doustnie kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę (p=0,002). Po 2 latach terapii zwiększenie lub utrzymanie dotychczasowego wskaźnika BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa stwierdzono u 92,8 % pacjentek otrzymujących 3 mg kwasu ibandronowego we wstrzyknięciach i 84,7 % pacjentek otrzymujących doustnie 2,5 mg (p=0,001). W odniesieniu do BMD w obrębie całego biodra, 82,3% pacjentek, otrzymujących 3 mg we wstrzyknięciach podawanych co 3 miesiące odpowiedziało na leczenie po jednym roku w porównaniu do 75,1 % pacjentek otrzymujących doustnie 2,5 mg raz na dobę (p=0,02). Po 2 latach terapii zwiększenie lub utrzymanie dotychczasowego wskaźnika BMD całego biodra stwierdzono u 85,6 % pacjentek otrzymujących we wstrzyknięciach 3 mg kwasu ibandronowego i 77,0 % pacjentek otrzymujących doustnie 2,5 mg (p=0,004). Odsetek pacjentek, u których po roku leczenia stwierdzono utrzymanie lub zwiększenie zarówno BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, jak i BMD w obrębie całego biodra wyniósł 76,2% w przypadku stosowania kwasu ibandronowego we wstrzyknięciach dożylnych w dawce 3 mg co 3 miesiące oraz 67,2 % w przypadku kwasu ibandronowego stosowanego doustnie w dawce 2,5 mg raz na dobę (p = 0,007). Po dwóch latach leczenia odsetek ten wyniósł odpowiednio 80,1% i 68,8% (p = 0,001). Markery biochemiczne obrotu kostnego
Klinicznie istotne spadki stężenia CTX w surowicy stwierdzane były we wszystkich punktach czasowych. W 12. miesiącu mediana zmiany względnej w stosunku do wartości wyjściowych wyniosła -58,6% w przypadku dawki 3 mg podawanej we wstrzyknięciach dożylnych co 3 miesiące i -62,6% w przypadku dawki 2,5 mg podawanej doustnie raz na dobę. Ponadto odsetek pacjentek reagujących na leczenie (czyli pacjentek, u których stwierdzono spadek tego parametru o 50% wartości wyjściowej) wyniósł 64,8% w przypadku stosowania kwasu ibandronowego we wstrzyknięciach dożylnych w dawce 3 mg co 3 miesiące oraz 64,9% w przypadku kwasu ibandronowego stosowanego doustnie w dawce 2,5 mg raz na dobę. Spadek stężenia CTX utrzymał się w okresie 2 lat, przy czym ponad połowa pacjentek w każdej z badanych grup została uznana za pacjentki reagujące na leczenie. W oparciu o wyniki badania BM16550 można zatem spodziewać się, że kwas ibandronowy podawany we wstrzyknięciach dożylnych w dawce 3 mg co 3 miesiące będzie co najmniej tak samo skuteczny w zapobieganiu złamaniom jak kwas ibandronowy podawany doustnie w dawce 2,5 mg raz na dobę. Kwas ibandronowy w postaci tabletek stosowany w dawce 2,5 mg raz na dobę We wstępnym, trzyletnim, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym dotyczącym złamań prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (badaniu MF 4411) wykazano statystycznie znamienny i klinicznie istotny spadek częstości nowych złamań kręgów rozpoznawanych na podstawie radiologicznych kryteriów morfometrycznych oraz kryteriów klinicznych (tabela 3). W badaniu tym oceniano kwas ibandronowy stosowany doustnie w dawce 2,5 mg raz na dobę oraz jako schemat eksploracyjny w dawce 20 mg podawanej okresowo. Kwas ibandronowy był przyjmowany 60 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem danego dnia (z zachowaniem odpowiedniego odstępu pomiędzy przyjęciem badanego leku a spożyciem posiłku lub napoju). Do badania włączono kobiety w wieku od 55 do 80 lat, które co najmniej 5 lat wcześniej przebyły menopauzę, u których BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa mieściło się w zakresie od -2 do -5 SD poniżej średniej dla okresu przed menopauzą (wskaźnik T-score) w co najmniej jednym kręgu (z kręgów od L1 do L4) i które przebyły wcześniej od jednego do czterech złamań kręgu. Wszystkie pacjentki otrzymywały 500 mg wapnia i 400 j.m. witaminy D na dobę. Skuteczność oceniano u 2928 pacjentek. W przypadku kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg podawanej raz dziennie stwierdzono statystycznie znamienny i klinicznie istotny spadek częstości występowania nowych złamań kręgów. W przypadku tego schematu leczenia, w okresie trzech lat trwania badania, stwierdzono zmniejszenie występowania nowych złamań kręgów rozpoznawanych na podstawie kryteriów radiograficznych o 62% (p = 0,0001). Po 2 latach stwierdzono względne zmniejszenie ryzyka wynoszące 61% (p = 0,0006). Po roku leczenia nie stwierdzono statystycznie znamiennych różnic (p = 0,056). Działanie zapobiegające złamaniom utrzymywało się przez cały okres badania. Nie stwierdzono żadnych cech wskazujących na słabnięcie tego efektu w miarę upływu czasu. Częstość występowania złamań kręgów rozpoznawanych na podstawie kryteriów klinicznych również uległa zmniejszeniu o 49% po 3 latach leczenia (p = 0,011). Silny wpływ badanego leku na złamania kręgów odzwierciedlało też statystycznie znamienne zmniejszenie spadku wzrostu w porównaniu z placebo (p < 0,0001). Tabela 3. Wyniki 3-letniego badania MF 4411 dotyczącego złamań (%, 95% CI). Placebo Kwas ibandronowy w dawce (N = 974) 2,5 mg raz na dobę (N = 977) Względne zmniejszenie ryzyka Nowe złamania kręgów rozpoznawane na podstawie kryteriów morfometrycznych Częstość występowania nowych złamań kręgów rozpoznawanych na podstawie kryteriów morfometrycznych 9,56% (7,5 11,7) 62% (40,9 75,1) 4,68% (3,2 6,2)
Względne zmniejszenie ryzyka złamań kręgów rozpoznawanych na podstawie kryteriów klinicznych Częstość występowania złamań kręgów rozpoznawanych na podstawie kryteriów klinicznych BMD średnia zmiana względem wartości wyjściowych w odcinku lędźwiowym kręgosłupa na koniec 3. roku BMD średnia zmiana względem wartości wyjściowych w obrębie całego biodra na koniec 3. roku 5,33% (3,73 6,92) 1,26% (0,8 1,7) -0,69% (od -1,0 do -0,4) 49% (14,03 69,49) 2,75% (1,61 3,89) 6,54% (6,1 7,0) 3,36% (3,0 3,7) Działanie lecznicze kwasu ibandronowego było dodatkowo oceniane w analizie w subpopulacji pacjentek, u których wyjściowa wartość BMD T-score w odcinku lędźwiowym kręgosłupa wynosiła mniej niż 2,5 (tabela 4). Zmniejszenie ryzyka złamań kręgów w tej subpopulacji ściśle pokrywało się ze zmniejszeniem ryzyka złamań kręgów w ogólnej populacji badanej. Tabela 4. Wyniki 3-letniego badania MF 4411 dotyczącego złamań (%, 95% CI) dane dotyczące pacjentek z wyjściową wartością BMD T-score w odcinku lędźwiowym kręgosłupa wynosiła mniej niż 2,5. Względne zmniejszenie ryzyka Nowe złamania kręgów rozpoznawane na podstawie kryteriów morfometrycznych Placebo (N = 587) Kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę (N = 575) 59% (34,5 74,3) Częstość występowania nowych złamań kręgów rozpoznawanych na podstawie kryteriów morfometrycznych Względne zmniejszenie ryzyka złamań kręgów rozpoznawanych na podstawie kryteriów klinicznych Częstość występowania złamań kręgów rozpoznawanych na podstawie kryteriów klinicznych BMD średnia zmiana względem wartości wyjściowych w odcinku lędźwiowym kręgosłupa na koniec 3. roku BMD średnia zmiana względem wartości wyjściowych w obrębie całego biodra na koniec 3. roku 12,54% (9,53 15,55) 6,97% (4,67 9,27) 1,13% (0,6 1,7) 0,70% (od 1,1 do 0,2) 5,36% (3,31 7,41) 50% (9,49 71,91) 3,57% (1,89 5,24) 7,01% (6,5 7,6) 3,59% (3,1 4,1) W ogólnej populacji badania MF 4411 nie stwierdzono spadku częstości występowania złamań pozakręgowych, choć stosowany raz na dobę kwas ibandronowy wydawał się skuteczny w subpopulacji wysokiego ryzyka (wartość BMD T-score w obrębie szyjki kości udowej poniżej 3,0); w subpopulacji tej stwierdzono bowiem zmniejszenie o 69% ryzyka złamań pozakręgowych.
Stosowanie kwasu ibandronowego w postaci tabletek w dawce 2,5 mg raz na dobę prowadziło do postępującego wzrostu BMD w obrębie kręgów oraz w pozakręgowej części układu kostnego. Wzrost BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa w okresie 3 lat wyniósł 5,3% w porównaniu z placebo i 6,5% w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Wzrost BMD w obrębie biodra w stosunku do wartości wyjściowych wyniósł: 2,8% w obrębie szyjki kości udowej, 3,4% w obrębie całego biodra oraz 5,5% w obrębie krętarza. W zakresie markerów biochemicznych obrotu kostnego (np. CTX w moczu czy osteokalcyny w surowicy) stwierdzono zgodny z oczekiwaniami spadek do wartości sprzed menopauzy, przy czym maksymalny spadek odnotowano w okresie od 3 do 6 miesięcy stosowania kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg raz na dobę. Klinicznie istotny spadek o 50% stężenia markerów biochemicznych resorpcji tkanki kostnej stwierdzono już po miesiącu leczenia kwasem ibandronowym w dawce 2,5 mg. Dzieci i młodzież Kwas ibandronowy nie był badany u dzieci i młodzieży, w związku z czym dla tej populacji pacjentów nie ma dostępnych danych na temat skuteczności czy bezpieczeństwa stosowania. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Jak wykazano w różnych badaniach na zwierzętach i z udziałem ludzi, główne działanie farmakologiczne kwasu ibandronowego na tkankę kostną nie jest uzależnione od faktycznego stężenia tego związku z osoczu. Po dożylnym podaniu dawek w zakresie od 0,5 do 6 mg stężenie kwasu ibandronowego w osoczu wzrasta proporcjonalnie do podanej dawki. Wchłanianie Nie dotyczy Dystrybucja Po podaniu ogólnoustrojowym kwas ibandronowy szybko przenika do tkanki kostnej lub ulega wydaleniu z moczem. U ludzi pozorna objętość dystrybucji wynosi co najmniej 90 l, a odsetek dawki krążącej we krwi, jaka trafia do tkanki kostnej, szacowana jest na 40-50%. Stopień wiązania kwasu ibandronowego z białkami osocza wynosi u ludzi 85-87% (wartość ustalona w warunkach in vitro w stężeniach terapeutycznych kwasu ibandronowego), w związku z czym istnieje małe prawdopodobieństwo interakcji z innymi produktami leczniczymi na zasadzie wypierania. Metabolizm Nie ma żadnych dowodów na to, że u ludzi czy zwierząt kwas ibandronowy jest metabolizowany. Eliminacja Kwas ibandronowy jest usuwany z krążenia w wyniku wchłaniania przez tkankę kostną (szacuje się, że u kobiet po menopauzie wchłanianiu przez tkankę kostną ulega 40-50% dawki), podczas gdy pozostała część ulega wydaleniu przez nerki w postaci niezmienionej. Zakres obserwowanego pozornego okresu półtrwania jest szeroki, a pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji generalnie mieści się w zakresie od 10 do 72 godzin. Ponieważ wyliczone wartości w dużej mierze są pochodną czasu trwania badania, zastosowanej dawki oraz czułości testu użytego do oznaczenia stężenia, faktyczny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z dużym prawdopodobieństwem jest znacznie dłuższy, podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów. We wczesnym okresie stężenie kwasu ibandronowego w osoczu szybko spada, osiągając 10% wartości maksymalnych w ciągu 3 godzin od podania dożylnego i 8 godzin od podania doustnego. Klirens całkowity kwasu ibandronowego jest niski, a średnie wartości tego parametru mieszczą się w zakresie od 84 do 160 ml/min. Klirens nerkowy (wynoszący około 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie) stanowi 50-60% klirensu całkowitego i zależny jest od klirensu kreatyniny. Uważa się,
że różnica między pozornym klirensem całkowitym a nerkowym odzwierciedla wychwyt przez tkankę kostną. Farmakokinetyka w szczególnych sytuacjach klinicznych Płeć Farmakokinetyka kwasu ibandronowego u mężczyzn i u kobiet jest podobna. Rasa Nie ma żadnych dowodów, które wskazywałyby na istnienie jakichkolwiek istotnych klinicznie różnic etnicznych, jeżeli chodzi o losy kwasu ibandronowego w organizmie, pomiędzy rasą azjatycką a rasą białą. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentek pochodzenia afrykańskiego. Pacjentki z zaburzeniem czynności nerek Klirens nerkowy kwasu ibandronowego u pacjentek o różnym stopniu zaburzenia czynności nerek wykazuje liniową zależność od klirensu kreatyniny (CLcr). Nie ma konieczności modyfikowania dawkowania u pacjentek łagodnym bądź umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (CLcr wynoszący co najmniej 30 ml/min). U pacjentek z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CLcr poniżej 30 ml/min) otrzymujących kwas ibandronowy doustnie w dawce 10 mg na dobę przez 21 dni stwierdzano od 2- do 3-krotnie wyższe stężenie tej substancji w osoczu niż u pacjentek z prawidłową czynnością nerek, a klirens całkowity kwasu ibandronowego wynosił u nich 44 ml/min. U pacjentek z ciężką niewydolnością nerek po dożylnym podaniu kwasu ibandronowego w dawce 0,5 mg stwierdzono spadek klirensu całkowitego o 67%, klirensu nerkowego o 77%, a klirensu pozanerkowego o 50%, przy czym nie odnotowano zmniejszenia tolerancji związanego ze zwiększoną ekspozycją na ten lek. Ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne kwas ibandronowy nie jest zalecany do stosowania u pacjentek ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Farmakokinetyka kwasu ibandronowego u pacjentek ze schyłkową niewydolnością nerek oceniana była jedynie u niewielkiej liczby pacjentek poddawanych hemodializie, w związku z czym nie wiadomo, jak przedstawia się farmakokinetyka kwasu ibandronowego u pacjentek niepoddawanych hemodializie. Ze względu na dostępność ograniczonych jedynie danych kwasu ibandronowego nie należy stosować u pacjentek ze schyłkową niewydolnością nerek. Pacjentki z zaburzeniem czynności wątroby Brak danych dotyczących farmakokinetyki kwasu ibandronowego u pacjentek z zaburzeniem czynności wątroby. Wątroba nie odgrywa istotnej roli w usuwaniu kwasu ibandronowego z organizmu, który nie jest metabolizowany, lecz jest eliminowany drogą wydalania przez nerki i wchłaniania przez tkankę kostną. U pacjentek z zaburzoną czynnością wątroby nie ma zatem konieczności modyfikowania dawkowania. Pacjentki w podeszłym wieku W analizie wieloczynnikowej nie stwierdzono, aby wiek stanowił niezależny czynnik wpływający na którykolwiek z badanych parametrów farmakokinetycznych. Jedynym czynnikiem, jaki należy brać pod uwagę, jest czynność nerek, gdyż ta ulega z wiekiem zmniejszeniu (patrz punkt dotyczący zaburzenia czynności nerek). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego w tej grupie wiekowej. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania toksyczne, np. objawy uszkodzenia nerek, obserwowane były u psów jedynie przy poziomie ekspozycji uważanym za wystarczająco bardzo przekraczającym maksymalną ekspozycję u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tego faktu dla stosowania kwasu ibandronowego w klinice.
Mutagenność/rakotwórczość Nie stwierdzono żadnych cech, które wskazywałyby na działanie rakotwórcze kwasu ibandronowego. Badania dotyczące genotoksyczności nie wykazały wpływu kwasu ibandronowego na aktywność genetyczną. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono żadnych konkretnych badań w tym zakresie, jeżeli chodzi o stosowanie kwasu ibandronowego w dawkach podawanych raz na 3 miesiące. W badaniach nad dożylnym stosowaniem kwasu ibandronowego raz na dobę nie stwierdzono żadnego bezpośredniego wpływu fetotoksycznego ani teratogennego kwasu ibandronowego u szczurów i królików. U szczurów stwierdzono zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa w pokoleniu F1. W badaniach dotyczących rozrodczości u szczurów wpływ podawania kwasu ibandronowego doustnie przejawiał się zwiększoną przedzagnieżdżeniową utratą zarodków po podaniu dawek od 1 mg/kg/dobę wzwyż. W badaniach dotyczących rozrodczości u szczurów dożylne podawanie kwasu ibandronowego prowadziło do zmniejszenia liczby plemników po dawkach wynoszących 0,3 i 1 mg/kg/dobę oraz do zmniejszenia płodności u samców po dawce 1 mg/kg/dobę i u samic po dawce 1,2 mg/kg/dobę. Pozostałe działania niepożądane kwasu ibandronowego w badaniach nad toksycznym wpływem na rozrodczość u szczurów były działaniami niepożądanymi stwierdzanymi w przypadku wszystkich bisfosfonianów. Obejmowały one zmniejszoną liczbę miejsc zagnieżdżenia, zaburzenia naturalnego porodu (dystocja) oraz zwiększenie zmienności w obrębie narządów trzewnych (zespół miedniczkowo-moczowodowy). 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas octowy lodowaty Sodu octan trójwodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami, ponieważ nie przeprowadzono badań zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata. Ten produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka (o pojemności 5 ml) wykonana z bezbarwnego szkła typu I z plastikowym zabezpieczeniem końcówki koloru szarego ( tip cap ), z PP zakończonym korkiem z gumy chlorobutylowej, zawierająca 3 ml roztworu do wstrzykiwań. 1 ampułko-strzykawka zawierająca 3 ml roztworu i 1 igła iniekcyjna w tekturowym pudełku. 4 ampułko-strzykawki zawierające 3 ml roztworu i 4 igły iniekcyjne w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Jeśli omawiany produkt leczniczy podawany jest przez linię do infuzji dożylnych, wówczas roztworem infuzyjnym powinien być izotoniczny roztwór chlorku sodu lub roztwór glukozy o stężeniu 50 mg/ml (5%). Dotyczy to również roztworów używanych do przepłukiwania motylka i innych urządzeń. Wszelkie niewykorzystane resztki roztworu do wstrzykiwań, a także wszystkie strzykawki i igły należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Należy minimalizować uwalnianie farmaceutyków do środowiska. Podczas używania i usuwania strzykawek i innych ostrych przedmiotów należy ściśle stosować się do następujących zaleceń: Igieł i strzykawek nigdy nie wolno ponownie używać. Wszystkie zużyte igły i strzykawki należy umieszczać w pojemniku na ostre przedmioty (jednorazowym pojemniku odpornym na przekłucie). Pojemnik ten należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Należy unikać wyrzucania pojemników na ostre przedmioty do odpadów komunalnych. Pełny pojemnik należy usunąć zgodnie z miejscowymi wymogami oraz poleceniami fachowego pracownika ochrony zdrowia. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Strides Arcolab International Limited, Unit 4, Metro Centre Tolpits Lane Watford, Hertforshire WD 189 SS, Wielka Brytania 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO