Farmakokinetyczne aspekty stosowania generycznych preparatów metforminy w cukrzycy typu 2

Farmakokinetyczne aspekty stosowania generycznych preparatów metforminy w cukrzycy typu 2 Praca poglądowa w ramach specjalizacji z farmacji klinicznej kierownik specjalizacji dr n. farm. Jerzy Siwek Mateusz Piec Poznań,28.06.2014

Wstęp Cukrzyca jest jednym z poważniejszych problemów zdrowotnych współczesnego świata, a jej powikłania należą do pięciu najczęstszych przyczyn śmierci w krajach rozwiniętych. Liczba śmiertelnych ofiar cukrzycy na świecie jest zbliżona do liczby umierających z powodu AIDS [1]. Według aktualnych danych w Polsce na cukrzycę choruje ponad 3 mln osób, przy czym ponad 800 tys. nie ma świadomości choroby. W Polsce wydatki na hospitalizację, opiekę ambulatoryjną i świadczenia podstawowej opieki zdrowotnej związane z tą chorobą wyniosły w 2012 roku ponad 430 mln zł, z czego 61% całości nakładów NFZ na leczenie cukrzycy związane było z leczeniem cukrzycy typu 2 i wyniosło ponad 206 mln zł [2]. Koszty leczenia cukrzycy oraz jej powikłań na świecie pochłaniają średnio od 5% do 10% nakładów na służbę zdrowia. W Polsce leczenie cukrzycy pochłania 9,3% wszystkich publicznych wydatków na opiekę zdrowotną. Cukrzyca jest drugą po chorobie niedokrwiennej serca, najbardziej kosztowną dla społeczeństwa chorobą a największy wpływ na koszty leczenia mają koszty leków [1]. Coraz większy udziału leków generycznych w rynku leków i farmakoterapii ma w swoim zamyśle zmniejszać koszty farmakoterapii i powodować dostępność leków dla szerokiej populacji pacjentów. Według danych European Generic Medicines Association, udział leków odtwórczych w całym rynku leków w Polsce wynosi 70 80% [3]. Rocznie w Polsce rejestruje się około 1000 leków generycznych (wliczając różne dawki tego samego leku) [4]. Od wielu lat polska polityka lekowa opiera się na lekach generycznych, jednak obecnie funkcjonujący model refundacji powoduje, że bez względu na to, czy pacjent wybierze lek oryginalny czy generyczny, to dopłata Narodowego Funduszu Zdrowia jest identyczna. Funkcjonowanie limitów refundacyjnych powoduje, że różnicę w cenie leku oryginalnego i generycznego pokrywa pacjent i to jedynie on może poczynić oszczędności. W praktyce, aby farmakoterapia była skuteczna i bezpieczna, musi opierać się na stosowaniu leków o przewidywalnych efektach leczniczych. W sytuacji gdy w przypadku dokonanej zamiany leku, często bez rozważenia ewentualnych korzyści i ryzyka, wystąpi działanie niepożądane, to koszty leczenia powikłania oraz częściowo wykorzystanego leku ponosi pacjent [3]. Możliwość wystąpienia różnic terapeutycznych i/lub polekowych działań niepożądanych jest determinowana wieloma czynnikami. Mogą one być związane z zastosowaną substancją czynną (zanieczyszczenia, wielkość cząsteczek, struktura krystaliczna, stopień uwodnienia), substancjami pomocniczymi (wzajemny stosunek ilościowy, stosunek do substancji czynnej), procesem technologicznym (siła kompresji,

granulacja), jak również cechami charakterystycznymi dla pacjenta. Do tych cech należą w szczególności: wiek, czynniki farmakogenetyczne, kondycja zdrowotna, polifarmakoterapia. Z uwagi na różny stosunek ilościowy i jakościowy substancji pomocniczych w poszczególnych preparatach handlowych, różna jest dostępność biologiczna substancji czynnej - szybkość i stopień wchłaniania substancji leczniczej z postaci leku do krążenia ogólnego. Na podstawie informacji zebranych od pacjentów w aptekach stwierdzono, iż działanie farmakologiczne leków oryginalnych i leków generycznych jest różnie odbierane przez chorych w aspekcie komfortu procesu leczenia [5]. Decyzja o zaproponowaniu tańszego odpowiednika leku w aptece otwartej podyktowana jest często strategią marketingową aptek lub wynika z ustawowego obowiązku informowania pacjentów o możliwości nabycia tańszych zamienników leków refundowanych. Z kolei w aptekach szpitalnych wybór producenta leku zawierającego daną substancję czynną oparty jest na procedurze przetargowej i zakłada wybór oferty najkorzystniejszej cenowo. Z perspektywy farmaceuty zatrudnionego w aptece otwartej ważnym kryterium w doborze bezpiecznej oraz korzystnej ekonomicznie dla pacjenta farmakoterapii jest gruntowna wiedza merytoryczna na temat farmakokinetyki i biorównoważności dostępnych w obrocie odpowiedników leków różnych producentów. W celu zapewnienia pacjentom najlepszej opieki farmaceutycznej, niezbędna jest edukacja personelu apteki w tym zakresie. Niewątpliwie dobrą praktyką jest organizowanie i czynny udział w szkoleniach przez kierowników aptek. Nie ulega również wątpliwości, że duże korzyści w zakresie bezpieczeństwa i skutecznej terapii pacjentów przynosi obecność w aptece specjalisty farmacji klinicznej. Leki innowacyjne i generyczne W celu zmniejszenia wydatków na opiekę zdrowotną płatnicy państwowi i inni nalegają na stosowanie leków generycznych [9]. W Polsce znowelizowane przepisy nałożyły na aptekarzy obowiązek informowania pacjentów o możliwości nabycia tańszego refundowanego odpowiednika przepisanego leku (art.44 ust. 1 Ustawy z dnia 13 stycznia 2012 r. o refundacji leków). Co więcej, przewidziano również kary finansowe dla farmaceutów za niedopełnienie tego obowiązku. Zgodnie z tekstem ustawy zamiana nie może powodować powstania różnic terapeutycznych. Problem równoważności terapeutycznej

zamienników obejmuje wszystkie dostępne na rynku produkty lecznicze, nie tylko refundowane. Lek odtwórczy (generyczny) wprowadzany jest na rynek przez inną firmę po wygaśnięciu okresu ochrony patentu leku innowacyjnego, jest zazwyczaj o 30% - 60% tańszy, co jest związane z faktem, że leki odtwórcze przechodzą skróconą ścieżkę rejestracji (nie są konieczne badania farmakologiczno-toksykologiczne oraz kliniczne)[7]. Bez wątpienia zamiana preparatu oryginalnego na odtwórczy nie może wynikać tylko z porównania różnic w ich cenach, gdyż w odniesieniu do pewnych grup chorych, ze zwiększonym ryzykiem skutków zamiany preparatów, koszty odległe mogą znacznie przewyższać oszczędności poczynione przy zmianie preparatu oryginalnego na odtwórczy [10]. Najistotniejszym elementem potrzebnym do rejestracji leku odtwórczego jest wykazanie jego biorównoważności z lekiem referencyjnym(zazwyczaj oryginalnym). Amerykańska Agencja ds. Leków i Żywności (FDA) określa preparat generyczny jako równoważny terapeutycznie związkowi referencyjnemu (najczęściej oryginalnemu), jeżeli zawiera tę samą ilość substancji czynnej w tej samej postaci dawkowania i spełnia te same standardy dotyczące siły działania, jakości, czystości i tożsamości [9]. Istnieją jednak liczne publikacje wskazujące na możliwość wystąpienia poważnego ryzyka pogorszenia stanu chorego przy zamianie preparatu oryginalnego na preparat generyczny (i odwrotnie) lub jednego preparatu generycznego na inny preparat generyczny [9]. Z klinicznego punktu widzenia, problem z lekami generycznymi dotyczy szczególnie biodostępności i równoważności terapeutycznej. Przeważająca liczba badań wskazuje jednak na nierownoważność zamiany leku niż na równoważność [9]. Można wyróżnić 3 czynniki ryzyka niebezpieczeństwa terapeutycznej nierównoważności w odniesieniu do leków generycznych [9]: 1. słaba rozpuszczalność w wodzie 2. nieliniowa farmakokinetyka 3. wąski przedział terapeutyczny stężenia w osoczu Dotychczasowe obserwacje kliniczne wskazują, że zamiana preparatu oryginalnego na generyczny może w niektórych przypadkach powodować wystąpienie działań niepożądanych, pojawienie się objawów toksycznych lub braku efektu terapeutycznego [9]. Zgodnie z definicją biofarmaceutyczną, równoważnik biologiczny jest to równoważnik farmaceutyczny (preparat zawierający tę samą ilość tej samej substancji leczniczej w tej samej postaci leku), który po podaniu tej samej osobie według tego samego schematu dawkowania wykaże porównywalną dostępność biologiczną [9]. Z kolei równoważnik

terapeutyczny jest to równoważnik farmaceutyczny, który po podaniu tej samej osobie, przy zachowaniu tego samego schematu dawkowania, wykaże analogiczne działanie, skuteczność lub toksyczność. Dwa preparaty są biorównoważne, jeśli uzyskują podobne profile stężenia leku w czasie. Nie oznacza to jednak, że preparaty te wywierają ten sam wpływ na indywidualnego pacjenta [9]. Definicja FDA określa biorównoważność jako niewystępowanie znaczącej różnicy w dostępności czynnych składników leku w miejscu ich działania po podaniu leków w tej samej molarnej dawce, w podobnych warunkach i odpowiednio zaprojektowanych badaniach. Zgodnie z dyrektywą Unii Europejskiej, producent leku odtwórczego musi wykazać jego zasadnicze podobieństwo do leku już dostępnego komercyjnie, a więc lek odtwórczy musi mieć tę samą ilość i rodzaj czynnego składnika, tę samą drogę podania i tę samą skuteczność terapeutyczną, wykazaną biodostępnością, jak lek oryginalny [9]. Zatwierdzenie przez FDA nowych leków odtwórczych odbywa się na podstawie standardowego badania biorównoważności z udziałem 24 36 zdrowych dorosłych ochotników. Pomija się badania na ludziach chorych, którzy stosownie do wieku i stanu ich zdrowia mają inną farmakokinetykę [3]. W przypadku leków generycznych dobrze rozpuszczalnych i dobrze wchłanialnych (klasa I wg klasyfikacji Biopharmaceutics Classification System - BCS) rejestracja może odbyć się na podstawie badania uwalniania leku in vitro [7]. W przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej dostępność biologiczna powinna być oceniana zarówno po jednorazowym podaniu, jak i w stanie stacjonarnym po podaniu wielokrotnym [10]. Dla wszystkich doustnych preparatów o modyfikowanym uwalnianiu istnieje konieczność oceny wpływu pokarmu na dostępność biologiczną, dlatego badanie powinno być przeprowadzone również po jednorazowym podaniu leku bezpośrednio po posiłku [10]. Biodostępność jest ustalana na podstawie pomiaru pola pod krzywą zmian stężenia w czasie (AUC), maksymalnego stężenia (Cmax) i czasu osiągnięcia Cmax (Tmax). Do uzyskania rejestracji leku odtwórczego wymagane jest, aby 90% wyników tzw. względnej dostępności biologicznej (AUC generyczny/auc innowacyjny) zawierało się w przedziale 80% - 125%. Również stosunki maksymalnych stężeń (Cmax) oraz czasu wystąpienia stężenia maksymalnego (Tmax) leku odtwórczego i innowacyjnego powinny zawierać się w tym zakresie [9]. Oznacza to, że różnica pomiędzy lekami odtwórczym może sięgać aż 45%. Zmiany w biodostępności lek oryginalny/lek generyczny w zakresie -20%/+25% mogą w niektórych grupach pacjentów powodować zmniejszenie skuteczności stosowanej terapii lub wzrost ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Dotyczy to głównie dwóch grup pacjentów.

Do pierwszej z nich zalicza się pacjentów, którzy dla osiągnięcia skuteczności leczenia wymagają stosowania dużych dawek leków. W tej grupie ewentualny, dopuszczalny wzrost biodostępności leku o 25% zwiększa prawdopodobieństwo występowania działań niepożądanych. Grupa druga to pacjenci przyjmujący niewielkie, podtrzymujące dawki leków, kiedy to obniżenie biodostępności o 20% może spowodować zmniejszenie skuteczności prowadzonego leczenia [3]. Na biodostępność i biorównoważność mają wpływ nie tylko fizykochemiczne właściwości substancji leczniczej i postać leku, ale także stan fizjologiczny pacjenta, w tym wiek, czynniki farmakogenetyczne, współistniejące zaburzenia czynności układu pokarmowego, nerek, wątroby, zaburzenia hormonalne i interakcja z innymi lekami [9]. Z uwagi na zmienioną farmakokinetykę i prowadzenie wielolekowej terapii, należy szczególną uwagę poświęcić pacjentom w wieku podeszłym. Zmiany procesów farmakokinetycznych w tej grupie wiekowej oraz konsekwencje kliniczne przedstawia tabela: Proces farmakokinetyczny WCHŁANIANIE - wzrost ph soku żołądkowego, zmniejszenie wydzielania soku żołądkowego, zwolnienie perystaltyki przewodu pokarmowego, zmniejszenie powierzchni wchłaniania, zmniejszenie przepływu przez przewód pokarmowy. DYSTRYBUCJA - zmniejszenie beztłuszczowej masy ciała, zwiększenie objętości dystrybucji (Vd) leków lipofilnych, zmniejszenie Vd leków hydrofilnych, zmniejszenie objętości wody całkowitej oraz przemieszczenie wody wewnątrzkomórkowej do przestrzeni zewnątrzkomórkowej, zmniejszenie stężenia albumin o około 10-20%, zmniejszenie perfuzji tkankowej. METABOLIZM - zmniejszenie przepływu wątrobowego o 20-40% oraz zmniejszenie masy wątroby. Zmniejszenie aktywności enzymów uczestniczących w procesach I fazy metabolizmu leków - głównie utleniania WYDALANIE - zmniejszenie masy nerek, zmniejszenie perfuzji nerek, zmniejszenie filtracji kłębuszkowej oraz wydzielania kanalikowego i wchłaniania zwrotnego. Konsekwencje kliniczne Zmniejszenie wchłaniania leków absorbowanych w środowisku kwaśnym np. NLPZ, klorazepan, itrakonazol, hydroksyzyna, sole żelaza Wzrost stężenia frakcji wolnej leku, co ma szczególne znaczenie w odniesieniu do leków silnie wiążących się z białkami krwi np. doustne antykoagulanty, leki przeciwcukrzycowe, NLPZ. W przypadku leków lipofilnych wzrost objętości dystrybucji powoduje ich magazynowanie w tkance tłuszczowej i przedłużenie działania leków Wydłużenie okresu półtrwania (t1/2) leków aktywnie metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450. Wzrost ryzyka interakcji farmakokinetycznych związanych ze stosowaniem leków hamujących aktywność cytochromu P450. Wzrost dostępności biologicznej leków podlegających efektowi pierwszego przejścia. Dochodzi do wydłużenia okresu półtrwania leków eliminowanych przez nerki, przez co wzrasta ryzyko wystąpienia toksyczności. Tabela 1. Zmiany farmakokinetyki i konsekwencje kliniczne u osób w wieku podeszłym [11]

Odmienność biodostępności danego leku oryginalnego i generycznego, wynikająca z różnic szybkości i stopnia wchłaniania z przewodu pokarmowego, jest w dużej mierze związaną ze słabą rozpuszczalnością leku w roztworach wodnych, technologią jego postaci (stosowanie wolnego leku lub soli, wielkość cząstek leku, różnice stereochemiczne czynnej substancji, np. enancjomeria, ciśnienie i inne warunki formowania postaci leku) oraz składem jakościowym i ilościowym substancji pomocniczych [11]. Technologia postaci leku warunkuje z jednej strony szybkość jego uwalniania się z tabletki lub kapsułki i jego wchłaniania, a z drugiej odporność na warunki przechowywania i szybkość procesu starzenia się leku [9]. Za ostateczny efekt kliniczny substancji biologicznie czynnej odpowiada nie tylko jej dawka, ale na równi z dawką typ postaci leku oraz odpowiedni dobór jakościowy i ilościowy substancji pomocniczych. Przykład zastosowania wariantowych substancji pomocniczych w 116 różnych rynkowych formulacjach przedstawia tabela 2. Tabela 2. Udział ilościowy i procentowy substancji pomocniczych w 116 preparatach stałych doustnych postaci leku [12]. Właściwości substancji pomocniczych używanych do formulacji rdzenia tabletek [12]: 1. Laktoza jednowodna. Disacharyd składający się z glukozy i galaktozy, rozpuszczalny w wodzie. Stosowana jako substancja wypełniająca, mająca jednocześnie właściwości adsorpcyjne. Tabletki, i/lub granulaty jako półprodukty do tabletkowania zawierające laktozę charakteryzują się dużą twardością oraz przedłużonym czasem rozpadu.

2. Celuloza mikrokrystaliczna (MCC) jest to oczyszczona i częściowo depolimeryzowana celuloza, nierozpuszczalna, ale pęczniejąca w roztworach wodnych. Występuje w różnych odmianach charakteryzujących się wielkością pojedynczego ziarna. MCC może przyjmować wilgoć ze środowiska zewnętrznego, wpływając negatywnie na trwałość substancji leczniczych wrażliwych na wilgoć. Posiada także właściwości adsorbujące, obniżając w ten sposób poziom dostępności farmaceutycznej i w konsekwencji biologicznej. W technologii tabletek celuloza mikrokrystaliczna i jej odmiany stosuje się jako substancje wypełniające, wiążące, rozsadzające oraz antyadhezyjne. Ułatwia wiązanie masy tabletkowej. 3. Kwas stearynowy (kwas oktadekanowy) w technologii tabletek stosowany w stężeniu 0,5 5% jako środek poślizgowy, antyadhezyjny i smarujący. 4. Krzemionka koloidalna bezwodna (koloidalny dwutlenek krzemu) - jest to czysty bezpostaciowy dwutlenek krzemu, ma bardzo duży stopień rozdrobnienia. Poprawia twardość tabletek. Zastosowany w stężeniach 0,5%-0,3% poprawia zdolności sypkie masy tabletkowej, a zastosowany w ilości 1-2% jest dobrym środkiem rozsadzającym. 5. Povidon, Povidon K-30 (PVP, kolidon, polivinylopirolidon) - jest to polimer syntetyczny, tworzący w zależności od masy cząsteczkowej (2 500 1 000 000) szereg homologiczny związków o wszechstronnym zastosowaniu. PVP charakteryzuje wartość K, która ma ścisły związek z przybliżoną masą cząsteczkową oraz lepkością polimeru. Im większa masa, tym mniejsza rozpuszczalność i większa lepkość. Wodne lub alkoholowe roztwory stosowane są jako lepiszcza w technologii tabletek. Zastosowanie PVP jest korzystne w technologii substancji aktywnych, wrażliwych na działanie wilgoci. Tabletki mają dużą wytrzymałość mechaniczną, krótki czas rozpadu i brak negatywnej cechy wieczkowania. PVP może być wypełniaczem lub w procesie powlekania może być plastyfikatorem. 6. Krospowidon, Krospowidon typ A to usieciowana poprzecznie forma PVP, jest nierozpuszczalna w wodzie, pełni funkcję bardzo skutecznego środka rozsadzającego w tabletkach. Rozsadza tabletkę na drodze pęcznienia i zwiększania swojej objętości.

7. Stearynian magnezu - stosowany jako środek poślizgowy, smarujący i antyadhezyjny. Zmniejsza twardość tabletek, przedłuża czas rozpadu i może przedłużać czas rozpuszczania substancji leczniczej. 8. Polisorbat 80 - substancja o charakterze emulgatora, solubilizatora, działa zwilżająco, hydrofilizująco oraz dyspergująco. Jako składnik otoczki wpływa na jej elastyczność i przepuszczalność wody. Ze względu na właściwości solubilizacyjne może oddziaływać pozytywnie (w zależności od ilości) na resorpcję substancji czynnej z postaci leku, zwiększając tym samym jej dostępność farmaceutyczną i biologiczną. 9. Dwutlenek tytanu E171 pigment nierozpuszczalny w wodzie, subtelnie zmikronizowany stosowany do barwienia powłoczek tabletek, często w mieszaninie z barwnikami. Właściwości substancji pomocniczych używanych do formulacji otoczek tabletek [12]: 1. Alkohol poliwinylowy - błonotwórczy środek powlekający, rozpuszczalny w wodzie, stosowany jest także w procesie granulacji na sucho lub na mokro w postaci 5% roztworów. Nie ma wpływu na szybkość rozpadu rdzenia tabletki. Alkohol winylowy jest bioadhezyjny, więc można postawić hipotezę ryzyka przywierania tabletki do błon biologicznych po połknięciu, co może być niekorzystne z punktu widzenia szybkości penetracji soku żołądkowego do wnętrza tabletki. 2. Hypromeloza (HPMC-hydroksypropylometyloceluloza) jest to polimer hydrofilowy, rozpuszczalny w wodzie. W stężeniach 2 10% stosowana jest jako substancja powlekająca. Jej wpływ na rozpad i uwalnianie jest zależny od lepkości polimeru zastosowanego w formulacji. 3. HPC (hydroksypropyloceluloza) występuje w wielu odmianach, różniących się lepkością roztworów wodnych. Nie ma wpływu na proces dostępności farmaceutycznej substancji czynnej. W postaci 5% roztworu stosowana jest jako substancja do otoczkowania (powlekania).

4. Makrogol (400, 3350, 6000) glikole polioksyetylenowe, produkty addycji tlenku etylenu do mieszaniny glikolu etylenowego i dietylenowego. Posiadają różny stopień polimeryzacji, a tym samym różną masę cząsteczkową. Cyfra oznacza masę cząsteczkową i wskazuje na postać fizyczną ciało stałe, ciecz. Przykładowo m. cz. 260 600 jest cieczą, m. cz. 1000 1500 ma konsystencję mazistą, m.cz. powyżej 3000 jest ciałem stałym o konsystencji twardego wosku. W technologii tabletek stosuje się makrogole jako suche substancje wiążące, w postaci roztworów wodnych lub metanolowych. Zastosowany w otoczkach tabletek wpływa na przepuszczalność wody i rozpad tabletki. 5. Talk naturalny krzemian magnezu, klasyczna substancja poślizgowa, działa antystatycznie i antyadhezyjnie. Jako substancja hydrofobowa i powlekająca stosowana w otoczkowaniu. W dużych ilościach wpływa niekorzystnie na właściwości tabletek (długi czas rozpadu, zmniejszona odporność mechaniczna). Może adsorbować substancję czynną zmniejszając jej wchłanianie. Metformina - lek z wyboru w leczeniu cukrzycy typu 2 Wzrost zachorowań na cukrzycę typu 2, który przybiera rozmiary epidemii, oraz świadomość, że osiągnięcie określonych celów leczniczych może znacząco obniżyć wskaźniki chorobowości spowodowały, iż skuteczna terapia hiperglikemii stała się priorytetem. Leczenie cukrzycy typu 2 musi być progresywne i dostosowane etapami do postępującego charakteru schorzenia. Leczenie cukrzycy typu 2 wg wytycznych Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego na rok 2014: Etap 1 Lekiem pierwszego rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2 jest metformina. Nowe zalecenia rozszerzają też rekomendacje dla tego leku w stanie przedcukrzycowym, zwłaszcza przy współwystępowaniu nieprawidłowej glikemii na czczo (IFG) i nietolerancji glukozy (IGT). W przypadku nietolerancji albo przeciwwskazań do stosowania metforminy można

jako lek pierwszego rzutu zastosować: pochodne sulfonylomocznika, gliptyny, inhibitory SGLT-2 (gliflozyny) lub pioglitazon. Etap 2 W przypadku nieskuteczności monoterapii metforminą jako lek drugi, który powinien być dodany do metforminy, zaleca się: pochodną sulfonylomocznika, lek inkretynowy, inhibitor SGLT-2 albo pioglitazon. Etap 3 Terapia wielolekowa oprócz leków wymienionych w etapie 2, należy zastosować insulinę bazową. Etap 4 W poprzednich zaleceniach rekomendowano terapię metforminą w skojarzeniu z dwoma wstrzyknięciami insuliny (bazowej lub mieszanek insulinowych) lub terapię metforminą w skojarzeniu z intensywną insulinoterapią. Nowością w przypadku nieskuteczności takiej terapii jest zalecenie zastosowania dodatkowego leku hipoglikemizującego: inkretynowego albo gliptyny, albo inhibitora SGLT-2, albo pioglitazonu bądź kilku z tych leków. Według towarzystw lekarskich metformina jest nadal podstawowym lekiem stosowanym w terapii cukrzycy typu 2 zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym. Działanie metforminy Metformina to dimetylowa pochodna guanidyny (N1,N1-dimetylobiguanid). Obniża stężenie glukozy na czczo i po posiłkach. Nie zwiększa wydzielania insuliny, nie powoduje hipoglikemii i przyrostu masy ciała [13]. Metformina poprawia wrażliwość tkanek na insulinę, hamuje glukoneogenezę i glikoneogenezę. Zarówno w sposób bezpośredni, jak i pośredni wpływa korzystnie na profil lipidowy osocza. Lek ten korzystnie wpływa również na zaburzone w cukrzycy procesy krzepnięcia krwi i fibrynolizy (Ryc. 8) [13].

Metformina zastosowana w leczeniu cukrzycy w monoterapii powoduje obniżenie stężenia HbA1c o 1 2% oraz znamienne obniżenie stężenia glukozy na czczo. Jej stosowaniu w monoterapii zwykle nie towarzyszy hipoglikemia [13]. Efekty działania leku są proporcjonalne do stosowanej dawki. Zalecaną maksymalną dawką dobową jest 3g w trzech dawkach podzielonych, przyjmowanych podczas posiłku [16-22]. Terapia metforminą nie powoduje przyrostu masy ciała, a nawet ułatwia jej redukcję [13]. Jest lekiem pierwszego rzutu już w chwili rozpoznania cukrzycy i na każdym etapie leczenia w skojarzeniu ze wszystkimi grupami leków hipoglikemizujących, w tym również z insuliną. Ryc. 1. Działanie antyhiperglikemiczne metforminy; IRS-2 substrat receptora insulinowego, WKT wolne kwasy tłuszczowe, GLUT-1 transporter glukozy [15] Działania niepożądane Do najczęstszych działań niepożądanych po zastosowaniu metforminy należą zaburzenia czynności układu pokarmowego: nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, utrata apetytu. Przyczyną tych dolegliwości może być fakt, że metformina wchłania się w około 60% w dwunastnicy oraz górnym odcinku jelita cienkiego a pozostała część ulega

wydaleniu wraz z kałem lub w znacznej części gromadzi się w ścianie przełyku, żołądka i jelit, w których nie ulega żadnym przemianom. Ponadto metformina hamuje wchłanianie z przewodu pokarmowego glukozy oraz innych heksoz, jak również spowalnia reabsorpcję soli kwasów żółciowych, co wpływa na równowagę osmotyczną oraz aktywność bakteryjną w jelicie grubym [8]. Farmakokinetyka metforminy Wartości stałej dysocjacji (pka) wynoszą 2,8 i 11,5, co powoduje, iż w warunkach fizjologicznych metformina występuje głównie w postaci kationowej (>99,9%) o dużej hydrofilności. Postać niezjonizowaną metforminy (<0,01%), ze względu na obecność grup metylowych, charakteryzuje bardzo mała rozpuszczalność w tłuszczach o czym świadczy wartość współczynnika podziału n-oktanol/woda wynoszący -1,43. Dlatego też jej transport bierny przez błony komórkowe jest ograniczony[14]. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym dawki 0.5-1.5g mieści się w zakresie 50-60%. Żołądkowo-jelitowa absorpcja metforminy jest niepełna, 20 30% jest wydalane z kałem w stanie niezmienionym [14]. Uważa się, że farmakokinetyka absorbcji jest nieliniowa. Metformina nie wiąże się z białkami osocza, a jej objętość dystrybucji (Vd) wynosi około 4 L/kg [14]. Metformina właściwie nie podlega biotransformacji i 90% dawki zaabsorbowanej jest wydalane z moczem w czasie 12 godzin [15]. Po podaniu doustnym tabletki chlorowodorku metforminy maksymalne stężenie w osoczu Cmax występuje po około 2,5 godzinach. Czas połowiczej eliminacji leku wynosi około 4-5 godzin [15]. W przypadku zwykle stosowanych dawek i schematów dawkowania stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym występuje po upływie 24 do 48 godzin i zwykle jest mniejsze niż 1µg/ml[16-22]. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu nie przekraczało 5µg/ml, nawet po zastosowaniu dawek maksymalnych. Pokarm zmniejsza wchłanianie metforminy i nieznacznie je opóźnia - po podaniu dawki 850 mg zaobserwowano zmniejszone o 40% Cmax, o 25% mniejsze AUC oraz wydłużenie o 25 minut Tmax [16,18,20].

Porównanie składu tabletek oraz dostępności farmaceutycznej wybranych preparatów z chlorowodorkiem metforminy Według danych Urzędu Rejestracji Leków, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, na polskim rynku farmaceutycznym dopuszczone do obrotu są 134 preparaty zawierające chlorowodorek metforminy, które w farmakoterapii są stosowane w postaci stałych doustnych postaci leku, najczęściej tabletek, tabletek powlekanych lub tabletek o modyfikowanym uwalnianiu. Zarejestrowane dawki to 500mg, 850mg, 1000mg dla klasycznych tabletek oraz dawki 500mg,1000mg dla tabletek o przedłużonym uwalnianiu[24]. W zależności od producenta, różne są technologie wytwarzania tych postaci farmaceutycznych jak i właściwości granulometryczne stałych składowych formulacyjnych zastosowanych w produkcji. Elementem różnicującym te produkty lecznicze są substancje pomocnicze użyte do formulacji, parametry morfologiczne (wielkość, kształt tabletek) i właściwości technologiczne takie jak: wytrzymałość mechaniczna (twardość, ścieralność), czas rozpadu, profil dostępności farmaceutycznej, trwałość i wiele innych [5]. Wykaz porównywanych preparatów handlowych [16-23] Preparat Dawka Zawartość czystej Postać [mg] metforminy [mg] Formetic tabletki powlekane 500 390 Glucophage tabletki powlekane 500 390 Metformax tabletki 500 390 Siofor tabletki powlekane 500 390 Formetic tabletki powlekane 1000 780 Glucophage tabletki powlekane 1000 780 Metformax tabletki powlekane 1000 780 Siofor tabletki powlekane 1000 780 Glucophage XR tabletki o przedłużonym uwalnianiu 500 390

Tabela. 3. Wykaz substancji pomocniczych tworzących porównywane postaci leku [5,16-23] Analiza informacji zawartych w Charakterystyce Produktu Leczniczego, dotyczących jakościowego składu substancji pomocniczych zastosowanych w wybranych preparatach [5]: 1. Metformax 500 - tabletka niepowlekana o prostej formulacji: talk, syrop skrobiowy, stearynian magnezu. 2. Skład jakościowy substancji pomocniczych preparatów Formetic jest jednakowy dla obydwu dawek: 500mg, 1000mg. 3. Glucophage 500XR - tabletka matrycowa o zmiennej geometrii uwalniania w płynach ustrojowych. 4. Skład otoczki i rdzenia wyszczególniono jedynie dla leków: Metformax 1000, Siofor 500, Siofor 1000.

Z dostępnych w literaturze danych na temat wzajemnego udziału substancji czynnej i substancji pomocniczych w masie tabletkowej wynika [5]: 1. Udział substancji czynnej w stosunku masy pojedynczej tabletki klasycznej we wszystkich preparatach jest duży i mieści się w zbliżonym zakresie 87,24%-94,5%. 2. W tabletce o przedłużonym uwalnianiu preparatu Glucophage 500 XR, udział substancji czynnej wynosi 49,5%. 3. W produktach Siofor 500, Formetic 500, Formetic 1000 obserwujemy największą w stosunku do dawki zawartość substancji pomocniczych, co może świadczyć o pewnym poziomie regulacji przy jednoczesnym zachowaniu typowej tabletki o niekontrolowanym uwalnianiu. Udział substancji pomocniczych w masie tabletki Chlorowodorek metforminy Substancje pomocnicze 100% 80% 60% 40% 20% 0% Ryc. 2. Udział substancji pomocniczych w masie tabletki porównywanych preparatów [5]. Te same źródła podają wyznaczone doświadczalnie czasy rozpadu tabletek poszczególnych preparatów (z wyjątkiem Glucophage 500 XR). Wyniki tego badania wskazują, że za wyjątkiem leku Formetic 500 (sztuczny sok żołądkowy - płyn akceptorowy) wszystkie preparaty spełniają Farmakopealne wymogi czasu rozpadu - do 15 min. Biorąc pod uwagę znaczne różnice tych czasów, można dokonać następującego podziału: 1. Preparaty o szybszym rozpadzie: Metformax, Glucophage. 2. Preparaty o wolniejszym rozpadzie: Siofor, Formetic.

18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Czas rozpadu tabletek 500mg [min,s] 16,25 15,32 14,03 12,53 14,47 12,58 5,24 4,53 5,21 4,45 5,16 5,39 Woda oczyszczona Sztuczny sok żołądkowy Sztuczny sok jelitowy Metformax 500 Glucophage 500 Siofor 500 Formetic 500 Ryc. 3. Czas rozpadu tabletek preparatów Metformax, Glucophage, Siofor, Formetic - 500mg [5]. 16 14 12 10 8 6 4 Czas rozpadu tabletek 1000mg [min,s] 13,35 13,3913,46 12,23 11,3211,22 10,09 10,26 8,47 8,57 9,15 8,39 Metformax 1000 Glucophage 1000 Siofor 1000 Formetic 1000 2 0 Woda oczyszczona Sztuczny sok żołądkowy Sztuczny sok jelitowy Ryc. 4. Czas rozpadu tabletek preparatów Metformax, Glucophage, Siofor, Formetic - 1000mg [5].

Porównanie profili uwalniania chlorowodorku metforminy dla leków Metformax, Formetic, Siofor, Glucophage w dawce 500mg, dawce 1000mg oraz Glucophage XR 500 Ryc. 5. Przebieg procesu uwalniania substancji biologicznie czynnej chlorowodorku metforminy zawartej w badanych produktach leczniczych (D = 500 mg) płyn akceptorowy woda oczyszczona [5]. Ryc. 6. Przebieg procesu uwalniania substancji biologicznie czynnej chlorowodorku metforminy zawartej w badanych produktach leczniczych (D = 1000 mg) płyn akceptorowy woda oczyszczona [5].

Ryc. 7. Przebieg procesu uwalniania substancji biologicznie czynnej chlorowodorku metforminy zawartej w badanych produktach leczniczych (D = 500 mg) płyn akceptorowy sztuczny sok żołądkowy [5]. Ryc. 8. Przebieg procesu uwalniania substancji biologicznie czynnej chlorowodorku metforminy zawartej w badanych produktach leczniczych (D = 1000 mg) płyn akceptorowy sztuczny sok żołądkowy [5].

Ryc. 9. Przebieg procesu uwalniania substancji biologicznie czynnej chlorowodorku metforminy zawartej w badanych produktach leczniczych (D = 500 mg) płyn akceptorowy sztuczny sok jelitowy [5]. Ryc. 10. Przebieg procesu uwalniania substancji biologicznie czynnej chlorowodorku metforminy zawartej w badanych produktach leczniczych (D = 1000 mg) płyn akceptorowy sztuczny sok jelitowy [5].

Ryc. 11. Przebieg procesu dyfuzji substancji biologicznie czynnej chlorowodorku metforminy z preparatu Glucophage XR 500 w środowisku farmakopealnych płynów biorczych [5]. Środowisko wodne: Najszybciej uwalniają substancję czynną Metformax 500,1000, Siofor 1000 Najwolniej uwalnia substancję czynną Siofor 500 - pełne wysycenie płynu akceptorowego po około 40 minutach. Środowisko sztucznego soku żołądkowego: W warunkach sztucznego soku żołądkowego dostępność farmaceutyczna chlorowodorku metforminy jest podobna dla wszystkich badanych preparatów, z wyjątkiem bardzo szybkiego uwalniania z produktu Metformax 500 i bardzo spowolnionego uwalniania produktu leczniczego Glucophage 1000. Pełne wysycenie płynu akceptorowego w przypadku produktu Metformax 500 następuje po około 10 minutach, natomiast Glucophage 1000 po około 60 minutach. Środowisko sztucznego soku jelitowego: W środowisku sztucznego soku jelitowego kształt profili uwalniania wszystkie produkty lecznicze oprócz leku Siofor, który charakteryzuje się wolniejszym od pozostałych preparatów stopniem wysycania płynu akceptorowego.

Podsumowanie Ilość chlorowodorku metforminy uwalniania z poszczególnych preparatów jest różna i jest wynikiem użycia różnych substancji pomocniczych, które miały bezpośredni wpływ na czas rozpadu tabletek. Najwięcej różnic obserwujemy w początkowej fazie uwalniania, gdzie proces hydratacji struktury tabletki, jak i szybkość rozpuszczania chlorowodorku metforminy jest zmienna w zależności od stałych składowych formulacyjnych. Nie zawsze szybkość rozpadu tabletki korelowała z szybkością uwalniania substancji czynnej. W środowisku kwaśnym najszybszy rozpad tabletki i jednocześnie najwolniejsze uwalnianie substancji czynnej zaobserwowano w przypadku leku Glucophage 1000. Przypuszcza się, że taki sposób uwalniania może przyczynić się do zminimalizowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Porównując w tych samych warunkach szybkość uwalniania z preparatów zawierających 500 mg chlorowodorku metforminy, dostrzega się znaczną różnicę czasu uzyskania pełnego wysycenia - Metformax 500 po około 10 min, pozostałe po około 30 minutach. W środowisku wodnym również obserwuje się skrajnie różne szybkości uwalniania: Siofor 500-100% wysycenie przestrzeni płynu akceptorowego po około 40 minutach Metformax 500-100% wysycenie płynu akceptorowego po około 10 minutach Formetic 500-100% wysycenie płynu akceptorowego po około 10 minutach Glucophage 500-100% wysycenie płynu akceptorowego po około 25 minutach W przypadku leku Glucophage 500 XR widoczna jest preferencja środowiska kwaśnego dla szybszego uwalniania chlorowodorku metforminy z postaci leku, niż w środowisku wodnym i jelitowym. Jest to związane z większym poziomem hydrolizy nośników celulozowych (pochodne HPMC), stanowiących matrycę dla przedłużonego uwalniania. Pełne wysycenie płynu akceptorowego wystąpiło średnio po około 6 godzinach. Profil uwalniania substancji czynnej nosi znamiona kinetyki zbliżonej do reakcji 0 rzędu. Biorąc pod uwagę szereg różnic wynikających z porównania dostępności farmaceutycznej produktów leczniczych Formetic, Metformax, Siofor, Glucophage zawierających chlorowodorek metforminy można stwierdzić, że znaczący wpływ na proces uwalniania substancji czynnej z postaci leku ma zastosowana technologia produkcji, skład i proporcje substancji pomocniczych użytych do produkcji tabletek.

Literatura [1] Leczenie i koszty cukrzycy w Polsce - Raport z badania Desk Research przygotowany dla Polskiego Stowarzyszenia Diabetyków http://www.sanofi.pl/l/pl/pl/download.jsp?file=1ce858ab-e107-4d2b-a659-4c65d8db3437.pdf [2] Cukrzyca - Analiza kosztów ekonomicznych i społecznych, Uczelnia Łazarskiego, Instytut Zarządzania W Ochronie Zdrowia, Warszawa 2014, http://www.pfed.org.pl/uploads/1/9/9/8/19983953/raport_cukrzyca_internet.pdf [3] "Leki oryginalne i generyczne w farmakoterapii, czyli dlaczego potrzebna jest indywidualizacja farmakoterapii." J, Woroń, Forum Zaburzeń Metabolicznych 2010, tom 1, nr 4, 241 247 [4] Konferencja prasowa Leki innowacyjne i generyczne rejestracyjny punkt widzenia. zorganizowana przez Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. 2013r. [5] "Zastosowanie hydrofilowych syntetycznych i naturalnych polimerów w formulacjach tabletek z chlorowodorkiem metforminy o różnym profilu uwalniania", M. K. Kołodziejczyk i inni. Polim. Med. 2012, 42, 3 4, 167 184 [6] Urząd Rejestracji Produktów Leczniczcych Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. http://leki.urpl.gov.pl/ [7] "Leki oryginalne i odtwórcze w immunosupresji - jak dokonać racjonalnego wyboru?" T. Bączkowska. Nefrologia i Dializoterapia Polska. 2011. 15. Numer 2. [8] "Maksymalizacja dawki metforminy - maksymalne efekty kliniczne" D. Pisarczyk-Wiza, B. Wierusz-Wysocka. Diabetologia Praktyczna 2011, tom 12, 6: 195 201 [9] "Leki oryginalne i generyczne w leczeniu padaczki" B. Błaszczyk. Studia Medyczne 2008; 11:43-46 [10] "Modele badań równoważności biologicznej na przykładzie trimetazydyny" A. Kamińska i inni. Farm Pol, 2009, 65(11): 761-764 [11] "Leki oryginalne i generyczne w farmakoterapii geriatrycznej". J. Woroń i inni. Geriatria 2011; 5: 47-54 [12] "Polimery jako substancje pomocnicze stosowane w technologii tabletek powlekanych zawierających pochodne kwasu ibandronowego (bisfosfoniany)" M. K. Kołodziejczyk, M. M. Zgoda. Polim. Med. 2012, 42, 1, 5 16 [13] "Indywidualizacja doustnej terapii przeciwcukrzycowej u chorych na cukrzycę typu 2". W. Grzeszczak. Diabetologia Kliniczna 2013, tom 2, nr 1

[14] "Metformina kluczem do alternatywnej aktywacji mikrogleju?" K. Łabuzek, B. Gabryel, B. Okopień. Postepy Hig Med Dosw (online), 2014; tom 68: 247-257 [15] "Metformina mechanizmy działania i zastosowanie w terapii cukrzycy typu 2". M. Grzybowska, J. Bober, M. Olszewska. Postepy Hig Med Dosw (online), 2011; 65: 277-285 [16] Charakterystyka Produktu Leczniczego Siofor 500 leki.urpl.gov.pl/files/siofor_500_tabl.pdf [17] Charakterystyka Produktu Leczniczego Formetic 500 leki.urpl.gov.pl/files/formetic_500.pdf [18] Charakterystyka Produktu Leczniczego Metformax 500 leki.urpl.gov.pl/files/metformax_500.pdf [19] Charakterystyka Produktu Leczniczego Siofor 1000 leki.urpl.gov.pl/files/siofor_1000_tabl.pdf [20] Charakterystyka Produktu Leczniczego Formetic 1000 leki.urpl.gov.pl/files/formetic_1000_tabl.pdf [21] Charakterystyka Produktu Leczniczego Metformax 1000 leki.urpl.gov.pl/files/metformax_1000_tabl.pdf [22] Charakterystyka Produktu Leczniczego Glucophage 500 leki.urpl.gov.pl/files/glucophage_500_tabl.pdf [23] Charakterystyka Produktu Leczniczego Glucophage 500 XR leki.urpl.gov.pl/files/glucophage_xr_500_tabl.pdf [24] http://leki.urpl.gov.pl/