CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

2 1. NAZWA WŁASNA PRODUKTU LECZNICZEGO AGGRASTAT, 0,25 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH 1 ml koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji zawiera 0,281 mg tirofibanu chlorowodorku (Tirofibani hydrochloridum) jednowodnego, co odpowiada 0,25 mg tirofibanu. Substancje pomocnicze, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1. Wskazania do stosowania Aggrastat wskazany jest do leczenia zapobiegającego wystąpieniu zawału serca u pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową lub zawałem bez załamka Q, z epizodem bólu w klatce piersiowej w ciągu ostatnich 12 godzin, u których występują nieprawidłowości w zapisie EKG i (lub) zwiększona aktywność sercowych enzymów wskaźnikowych. Aggrastat wskazany jest u pacjentów szczególnie narażonych na wystąpienie zawału serca w ciągu 3 do 4 dni od pojawienia się objawów ostrej dławicy piersiowej, w tym u pacjentów, którzy zostaną prawdopodobnie poddani wczesnej przezskórnej angioplastyce tętnic wieńcowych (ang. PTCA) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Aggrastat przeznaczony jest do stosowania równocześnie z kwasem acetylosalicylowym i niefrakcjonowaną heparyną Dawkowanie i sposób podawania Aggrastat przeznaczony jest do stosowania wyłącznie w warunkach szpitalnych przez lekarzy specjalistów, mających doświadczenie w leczeniu ostrej niewydolności wieńcowej. Aggrastat w postaci koncentratu musi być rozcieńczony przed podaniem. Aggrastat należy podawać dożylnie w infuzji nasycającej z początkową szybkością 0,4 µg/kg mc./min przez 30 minut. Infuzję należy kontynuować w dawce podtrzymującej 0,1 μg/kg mc./min po zakończeniu infuzji nasycającej. Aggrastat należy podawać wraz z niefrakcjonowaną heparyną zazwyczaj w postaci dożylnego bolusa 5000 jednostek (U), podawaną równocześnie z rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Aggrastat, a następnie w dawce około 1000 U na godzinę, w oparciu o czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), który powinien ulec około dwukrotnemu wydłużeniu oraz z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1), o ile nie ma przeciwwskazań do jego stosowania. Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu leczniczego u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), dawkowanie produktu leczniczego Aggrastat należy zmniejszyć o około 50% (patrz punkty 4.4 i 5.2). Poniższa tabela służy jako pomoc do dostosowania dawki względem masy ciała pacjenta. 2

3 Aggrastat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, musi być rozcieńczony przed użyciem, tak jak opisano w części Instrukcje dotyczące stosowania. Masa ciała pacjenta (kg) Większość pacjentów Prędkość dozowania podczas 30-minutowej infuzji nasycającej (ml/godz.) Prędkość dozowania podczas infuzji podtrzymującej (ml/godz.) Prędkość dozowania podczas 30-minutowej infuzji nasycającej (ml/godz.) Ciężka niewydolność nerek Prędkość dozowania podczas infuzji podtrzymującej (ml/godz.) Rozpoczęcie i czas trwania leczenia produktem leczniczym Aggrastat Podawanie produktu leczniczego Aggrastat najlepiej rozpocząć w ciągu 12 godzin od ostatniego bólu dławicowego. Zalecany czas trwania leczenia wynosi co najmniej 48 godzin. Infuzję produktu leczniczego Aggrastat oraz niefrakcjonowanej heparyny można kontynuować podczas wykonywania angiografii tętnic wieńcowych i powinna ona być utrzymywana przez co najmniej 12 do maksymalnie 24 godzin po wykonaniu angioplastyki lub aterektomii. Infuzję produktu leczniczego Aggrastat należy przerwać w momencie, gdy stan kliniczny pacjenta jest stabilny i nie planuje się wykonywania żadnej z wieńcowych procedur interwencyjnych. Całkowity czas trwania leczenia produktem leczniczym Aggrastat nie powinien przekroczyć 108 godzin. Leczenie towarzyszące (niefrakcjonowana heparyna, kwas acetylosalicylowy) Leczenie niefrakcjonowaną heparyną rozpoczyna się dożylnym podaniem 5000 U w bolusie, po czym stosuje się podtrzymującą infuzję 1000 U na godzinę. Dawkowanie heparyny należy dobierać tak, aby czas APTT był w przybliżeniu dwukrotnie większy niż wartości prawidłowe. O ile nie ma przeciwwskazań, wszyscy pacjenci powinni otrzymać kwas acetylosalicylowy doustnie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Aggrastat (patrz punkt 5.1). Stosowanie tego leku należy kontynuować przynajmniej przez czas infuzji produktu leczniczego Aggrastat. Jeżeli konieczne jest wykonanie angioplastyki (PTCA), po wykonaniu zabiegu należy zaprzestać podawania heparyny, a cewnik należy usunąć, gdy tylko układ krzepnięcia krwi powraca do normy, tj. gdy aktywowany czas krzepnięcia (ATC activated clotting time) wynosi < 180 sek. (zazwyczaj po 2-6 godzinach od zakończenia podawania heparyny). Instrukcje dotyczące stosowania Koncentrat produktu leczniczego Aggrastat musi być rozcieńczony przed użyciem: 1. Z pojemnika 0,9% chlorku sodu lub 5% wodnego roztworu glukozy o pojemności 250 ml należy sterylnie pobrać 50 ml roztworu i zastąpić je 50 ml produktu leczniczego Aggrastat (zawartość jednej fiolki) tak, aby osiągnąć stężenie 50 μg/ml. Przed użyciem dokładnie wymieszać. 2. Należy stosować zgodnie z dawkowaniem przedstawionym w tabeli. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony roztwór do infuzji powinien być użyty natychmiast. Jeżeli to nie nastąpi, przechowywanie produktu leczniczego odbywa się na odpowiedzialność podającego lek; czas przechowywania nie powinien przekroczyć 24 godzin w 3

4 temperaturze od 2 C do 8 C, o ile roztwór koncentratu nie został przygotowany w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. O ile umożliwia to rodzaj pojemnika, leki do stosowania parenteralnego należy przed użyciem sprawdzać, czy nie występują w nich widoczne cząstki lub czy nie wystąpiła zmiana zabarwienia roztworu. Aggrastat podawany jest wyłącznie dożylnie i może być stosowany wraz z niefrakcjonowaną heparyną przy użyciu tego samego zestawu do infuzji dożylnych. Zaleca się stosowanie produktu leczniczego Aggrastat z użyciem sterylnych kalibrowanych zestawów do infuzji dożylnych. Należy zwrócić szczególną uwagę na to, by czas infuzji nasycającej nie uległ przedłużeniu, a także by uniknąć pomyłki w obliczaniu prędkości podawania infuzji podtrzymującej, którą oblicza się na podstawie masy ciała pacjenta Przeciwwskazania Aggrastat jest przeciwwskazany u pacjentów wykazujących nadwrażliwość na którykolwiek składnik produktu leczniczego oraz u pacjentów, u których podczas wcześniejszego stosowania antagonistów receptora GP IIb/IIIa wystąpiła trombocytopenia. Ze względu na to, że hamowanie agregacji płytek zwiększa ryzyko krwawienia Aggrastat jest przeciwwskazany u pacjentów z: udarem w ciągu ostatnich 30 dni lub udarem krwotocznym w wywiadzie, tętniak), czynnym lub w wywiadzie (mającym miejsce w ciągu 30 dni poprzedzających leczenie) klinicznie istotnym krwawieniem (np. krwawieniem z przewodu pokarmowego), złośliwym nadciśnieniem tętniczym, znacznym urazem lub dużym zabiegiem chirurgicznym w ciągu ostatnich 6 tygodni, trombocytopenią (liczba płytek krwi < /mm 3 ), zaburzeniami czynności płytek, zaburzeniami krzepnięcia (np. wydłużenie czasu protrombinowego >1,3 x wartość prawidłowa lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. INR - International Normalised Ratio,) >1,5), ciężką niewydolnością wątroby Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Aggrastat bez równoczesnego podawania niefrakcjonowanej heparyny. Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Aggrastat z enoksaparyną jest ograniczone (patrz punkty 5.1 i 5.2). Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Aggrastat z enoksaparyną w porównaniu z jednoczesnym stosowaniem produktu leczniczego z niefrakcjonowaną heparyną wiąże się ze zwiększeniem częstości występowania zmian krwotocznych w obrębie skóry i w jamie ustnej, z wyłączeniem krwawień zdefiniowanych kryteriami (ang. TIMI - Thrombolysis in Myocardial Infarction) **. Nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka poważnych krwawień w przypadku łącznego stosowania produktu leczniczego Aggrastat i enoksaparyny, szczególnie u pacjentów otrzymujących dodatkowo niefrakcjonowaną heparynę w połączeniu z angiografią i (lub) przezskórną interwencją wieńcową (PCI). Nie oceniano skuteczności stosowania produktu leczniczego Aggrastat w połączeniu z enoksaparyną. Nie badano bezpieczeństwa ** Poważne krwawienie w kryteriach TIMI jest określane jako zmniejszenie stężenia hemoglobiny > 50 g/l przy zidentyfikowanym lub niezidentyfikowanym miejscu krwawienia, wystąpienie krwotoku wewnątrzczaszkowego lub tamponady serca. Łagodne krwawienie wg kryteriów TIMI określane jest jako zmniejszenie stężenia hemoglobiny > 30 g/l a 50 g/l z krwawieniem ze znanego miejsca, spontaniczny makroskopowy krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie. Krwawienie typu TIMI loss no site jest określane jako zmniejszenie stężenia hemoglobiny > 40 g/l a < 50 g/l bez zidentyfikowanego miejsca krwawienia. 4

5 i skuteczności stosowania produktu leczniczego Aggrastat w połączeniu z innymi drobnocząsteczkowymi heparynami. W wymienionych poniżej chorobach lub sytuacjach doświadczenie w stosowaniu chlorowodorku tirofibanu jest niewystarczające, można się jednak spodziewać wystąpienia zwiększonego ryzyka krwawienia. Dlatego stosowanie chlorowodorku tirofibanu nie jest zalecane w następujących przypadkach: traumatyzująca lub przedłużająca się resuscytacja krążeniowo-oddechowa, biopsja narządów lub litotrypsja w ciągu poprzedzających 2 tygodni, duży zabieg chirurgiczny w okresie >6 tygodni, ale <3 miesięcy,czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w ciągu ostatnich 3 miesięcy, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (>180/110 mmhg), ostre zapalenie osierdzia,zapalenie naczyń czynne, lub w wywiadzie,podejrzenie rozwarstwienia aorty,retinopatia krwotoczna,obecność krwi utajonej w stolcu lub krwiomocz,leczenie trombolityczne - aktualne lub rozpoczęte w ciągu ostatnich 48 godzin przed podaniem chlorowodorku tirofibanu, równoczesne stosowanie leków, które w istotny sposób zwiększają ryzyko krwawienia (np. pochodne kumaryny, inne leki z grupy antagonistów receptora GP IIb/IIIa stosowane pozajelitowo, roztwory dekstranu). Brak jest wystarczającego doświadczenia dotyczącego stosowania chlorowodorku tirofibanu u pacjentów, u których wskazane jest leczenie trombolityczne (np. w ostrym pełnościennym zawale serca z nowym, patologicznym załamkiem Q lub z uniesieniem odcinka ST, lub z blokiem lewej odnogi pęczka Hisa w EKG). W związku z tym nie zaleca się stosowania chlorowodorku tirofibanu w tych przypadkach. Infuzję produktu leczniczego Aggrastat należy natychmiast przerwać w sytuacjach, które wymagają zastosowania leczenia trombolitycznego (np. ostre zamknięcie światła naczynia podczas PTCA) lub wówczas, gdy pacjent musi być poddany pilnemu zabiegowi pomostowania tętnic wieńcowych (CABG), lub wymaga zastosowania kontrapulsacji wewnątrzaortalnej. Dane dotyczące skuteczności leczenia pacjentów, u których wykonuje się natychmiastową PTCA są ograniczone. Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego Aggrastat u dzieci. Stosowanie produktu leczniczego Aggrastat nie jest zatem zalecane u tych pacjentów. Dodatkowe uwagi Brak jest wystarczających danych na temat ponownego stosowania produktu leczniczego Aggrastat. Podczas stosowania produktu leczniczego Aggrastat należy dokładnie kontrolować stan pacjentów, pod kątem występowania objawów krwawienia. Jeżeli wystąpi konieczność leczenia krwawienia, należy rozważyć zaprzestanie stosowania produktu leczniczego Aggrastat (patrz punkt 4.9). W przypadku wystąpienia większego lub niekontrolowalnego krwawienia należy natychmiast zaprzestać podawania chlorowodorku tirofibanu. Aggrastat należy stosować ze szczególną ostrożnością w poniższych przypadkach:ostatnio przebyte, istotne klinicznie krwawienie (w ciągu ostatniego roku),nakłucie niedającego się ucisnąć naczynia w ciągu 24 godzin poprzedzających podanie produktu leczniczego Aggrastat,ostatnio przeprowadzony zabieg w obrębie przestrzeni nadtwardówkowej (w tym nakłucie lędźwiowe i znieczulenie rdzeniowe),ciężka, ostra lub przewlekła niewydolność serca,wstrząs kardiogenny,łagodna lub umiarkowana niewydolność wątroby,liczba płytek krwi < /mm 3, koagulopatia lub zaburzenia czynności płytek w wywiadzie lub trombocytopenia,stężenie hemoglobiny poniżej 11 g/dl lub wartość hematokrytu <34%. Należy zachować szczególną ostrożność podczas równoczesnego stosowania tyklopidyny, klopidogrelu, adenozyny, dipyrydamolu, sulfinpirazonu oraz prostacykliny. Pacjenci w wieku podeszłym, kobiety oraz pacjenci z małą masą ciała U pacjentów w wieku podeszłym i (lub) u kobiet istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań w postaci krwawienia w porównaniu z osobami młodymi lub mężczyznami. U pacjentów z małą masą 5

6 ciała ryzyko krwawienia jest większe niż u osób z dużą masą ciała. Dlatego też u takich pacjentów Aggrastat należy stosować ostrożnie, a działanie heparyny należy dokładnie monitorować. Zaburzenie czynności nerek W badaniach klinicznych wykazano, że u pacjentów z obniżonym klirensem kreatyniny i w konsekwencji obniżonym klirensem osoczowym tirofibanu występuje zwiększone ryzyko krwawienia. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) podczas leczenia produktem leczniczym Aggrastat powinni być dokładnie monitorowani ze względu na możliwość występowania krwawienia, a działanie heparyny należy również dokładnie monitorować. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Aggrastat (patrz punkt 4.2). Dostęp do tętnicy udowej U pacjentów, którym podaje się Aggrastat występuje istotne zwiększenie częstości występowania krwawień, zwłaszcza w miejscu wprowadzenia cewnika do tętnicy udowej. Należy zachować szczególną ostrożność w czasie nakłucia tętnicy udowej, zwracając uwagę na to, aby nakłuć jedynie przednią ścianę tętnicy. Cewnik można usunąć z tętnicy, kiedy krzepnięcie krwi powróci do normy, np. gdy aktywowany czas krzepnięcia (ACT) jest krótszy niż 180 sek. (zazwyczaj 2-6 godzin po zaprzestaniu stosowania heparyny). Po usunięciu cewnika należy starannie ucisnąć miejsce wkłucia i dokładnie obserwować. Opieka ogólna Podczas leczenia produktem leczniczym Aggrastat należy maksymalnie ograniczyć liczbę wkłuć naczyniowych i wstrzykiwań domięśniowych. Dostęp dożylny należy zakładać jedynie w okolicach ciała, gdzie możliwe jest uciśnięcie naczynia. Wszystkie miejsca wkłuć naczyniowych powinny być oznaczone i uważnie obserwowane. Należy starannie rozważyć konieczność stosowania cewników moczowych, rurek do intubacji nosowo-tchawiczej oraz sond nosowo-żołądkowych. Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych Liczbę płytek krwi, stężenie hemoglobiny i hematokryt należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Aggrastat, w ciągu 2 do 6 godzin po rozpoczęciu podawania, a następnie co najmniej raz na dobę w trakcie podawania produktu leczniczego Aggrastat (w przypadku stwierdzenia znaczącego zmniejszenia wartości któregokolwiek z powyższych parametrów badania te należy wykonywać częściej). U pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali leki z grupy antagonistów receptora GP IIb/IIIa (może wystąpić odpowiedź krzyżowa) liczbę pytek krwi należy oznaczyć natychmiast, np. w czasie pierwszej godziny po przypominającym podaniu antagonisty receptora GP IIb/IIIa (patrz punkt 4.8). W przypadku stwierdzenia u pacjenta liczby płytek krwi < komórek/mm 3 należy powtórzyć oznaczenie, aby wykluczyć pozorną trombocytopenię. W przypadku potwierdzenia trombocytopenii zaleca się zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Aggrastat oraz heparyną. Zaleca się monitorowanie stanu pacjenta ze względu na możliwość występowania krwawienia i włączenie odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.9). Dodatkowo przed rozpoczęciem terapii należy oznaczyć APTT, antykoagulacyjne działanie heparyny powinno być monitorowane przez wielokrotne oznaczanie APTT. Na podstawie uzyskanych wyników należy ustalić dawkę (patrz punkt 4.2). Szczególnie w przypadkach, gdy heparyna jest podawana z innymi lekami wpływającymi na hemostazę mogą wystąpić krwawienia potencjalnie zagrażające życiu Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Równoczesne podawanie produktu leczniczego Aggrastat i kwasu acetylosalicylowego zwiększa hamowanie agregacji płytek krwi, indukowanej w warunkach ex vivo przez dwufosforan adenozyny (ADP) w większym stopniu, niż hamowanie agregacji przez sam kwas acetylosalicylowy. Równoczesne podawanie produktu leczniczego Aggrastat i niefrakcjonowanej heparyny wydłuża czas krwawienia w większym stopniu, niż sama niefrakcjonowana heparyna. 6

7 Podczas równoczesnego stosowania produktu leczniczego Aggrastat, niefrakcjonowanej heparyny i kwasu acetylosalicylowego częstość krwawienia była większa niż wtedy, gdy stosowano tylko niefrakcjonowaną heparynę i kwas acetylosalicylowy (patrz punkty 4.4 i 4.8). Równoczesne podawanie produktu leczniczego Aggrastat (w dawce równej około połowie dawki zalecanej) i tyklopidyny w istotny sposób nasilało hamowanie agregacji płytek indukowanej zarówno przez ADP, jak i kolagen. Aggrastat wydłużał czas krwawienia, jednakże łączne podawanie produktu leczniczego Aggrastat i tyklopidyny nie wpływało dodatkowo na wydłużenie czasu krwawienia. Równoczesne stosowanie tyklopidyny nie zmieniało parametrów farmakokinetycznych chlorowodorku tirofibanu. Równoczesne stosowanie warfaryny i produktu leczniczego Aggrastat z heparyną wiązało się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Aggrastat w leczeniu trombolitycznym - jednocześnie lub w ciągu 48 godzin przed podaniem tirofibanu chlorowodorku lub równocześnie stosowania leków, które w istotny sposób zwiększają ryzyko krwawienia (np. doustne leki przeciwzakrzepowe, inne leki z grupy antagonistów receptora GP IIb/IIIa, stosowane pozajelitowo, roztwory dekstranu). W wymienionych warunkach doświadczenie w stosowaniu chlorowodorku tirofibanu jest niewystarczające, można się jednak spodziewać wystąpienia zwiększonego ryzyka krwawienia Wpływ na płodność, ciążę i laktację Brak jest danych klinicznych dotyczących zastosowania chlorowodorku tirofibanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają niewielu danych na temat wpływu produktu leczniczego na przebieg ciąży, rozwój embrionalny lub płodowy, poród i dalszy rozwój dziecka po porodzie. Nie należy stosować produktu leczniczego Aggrastat u kobiet w ciąży, o ile nie jest to absolutnie konieczne. Stosoawnie w okresie laktacji Nie wiadomo czy Aggrastat przenika do mleka kobiet karmiących piersią, ale wiadomo, że wydziela się z mlekiem samicy szczura. W związku z potencjalnymi niepożądanymi działaniami na karmione piersią dziecko, należy podjąć decyzję o ewentualnym zaprzestaniu karmienia piersią lub zaniechaniu podawania leku, biorąc pod uwagę znaczenie stosowanego leku dla matki Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących działań niepożądanych produktu leczniczego Aggrastat mających wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Działania niepożądane Konwencja meddra dotycząca częstości występowania działań niepożądanych): Bardzo często: 1/10, Często: 1/100, <1/10, Niezbyt często: 1/1000, < 1/100, Rzadko: 1/10 000, < 1/1000, Bardzo rzadko: < 1/10 000, częstość nie znana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Krwawienie Objawem niepożądanym występującym najczęściej podczas stosowania produktu leczniczego Aggrastat (podawanego łącznie z heparyną niefrakcjonowaną i kwasem acetylosalicylowym) było krwawienie, zwykle określane jako łagodne. W badaniu PRISM-PLUS u pacjentów leczonych produktem leczniczym Aggrastat w połączeniu z heparyną całkowita częstość występowania poważnego krwawienia ocenianego według kryteriów TIMI (określanego jako zmniejszenie stężenia hemoglobiny większy niż 50 g/l po zidentyfikowaniu lub niezidentyfikowaniu miejsca krwawienia albo wystąpienie krwotoku wewnątrzczaszkowego lub tamponady serca) nie była istotnie wyższa niż w grupie kontrolnej. Częstość występowania poważnego krwawienia ocenianego według kryteriów TIMI wynosiła 1,4% w grupie otrzymującej 7

8 Aggrastat łącznie z heparyną oraz 0,8% w grupie kontrolnej, otrzymującej samą heparynę. Częstość występowania łagodnego krwawienia ocenianego według kryteriów TIMI (określanego jako zmniejszenie stężenia hemoglobiny większy niż 30 g/l z krwawieniem ze znanego miejsca, spontaniczny makroskopowy krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie) wynosiła 10,5% w grupie otrzymującej Aggrastat łącznie z heparyną i 8,0% w grupie kontrolnej. Nie było doniesień o wystąpieniu krwawienia wewnątrzczaszkowego w grupie stosującej Aggrastat łącznie z heparyną ani w grupie kontrolnej. Częstość występowania krwawienia pozaotrzewnowego w przypadku stosowania produktu leczniczego Aggrastat w połączeniu z heparyną wynosiła 0,0%, a w grupie kontrolnej 0,1%. Odsetek pacjentów, którzy otrzymali transfuzję (w tym masę erytrocytarną, świeże mrożone osocze, krioprecypitaty pełnej krwi oraz płytki krwi) wynosił 4,0% w grupie otrzymującej Aggrastat i 2,8% w grupie kontrolnej. Stosowanie produktu leczniczego Aggrastat łącznie z niefrakcjonowaną heparyną oraz kwasem acetylosalicylowym w porównaniu ze stosowaniem jedynie niefrakcjonowanej heparyny z kwasem acetylosalicylowym było związane z istotnie częstszym występowaniem krwawienia z przewodu pokarmowego, żylaków odbytu, krwawień w następstwie zabiegów chirurgicznych, krwawienia z nosa, krwawienia z dziąseł oraz krwawienia w obrębie skóry, jak również sączenia krwi (krwiak) z miejsc wkłuć naczyniowych (np. w przypadku cewnikowania serca). Działania niepożądane niezwiązane z krwawieniem Do bardzo częstych (częstość występowania powyżej 1%), niezwiązanych z krwawieniami objawów niepożądanych związanych z przyjmowaniem produktu leczniczego Aggrastat łącznie z heparyną należały: nudności (1,7%), gorączka (1,5%) oraz bóle głowy (1,1%). W grupie kontrolnej nudności, gorączka i bóle głowy występowały odpowiednio u 1,4%, 1,1% oraz 1,2% badanych. Częstość występowania objawów niepożądanych innych niż krwawienie, była większa u kobiet (niż u mężczyzn) i u osób w podeszłym wieku (niż u młodszych). Jednakże częstość występowania tych objawów w grupie osób przyjmujących Aggrastat łącznie z heparyną była podobna jak u osób przyjmujących wyłącznie heparynę. Zaburzenia układu nerwowego i zaburzenia psychiczne: Często: ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit: Często: nudności Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często: gorączka Wyniki badań laboratoryjnych Najczęściej występujące zmiany w wynikach badań laboratoryjnych po zastosowaniu produktu leczniczego Aggrastat miały związek z krwawieniami: zmniejszenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu oraz zwiększona częstość występowania krwi utajonej w moczu i stolcu. Gwałtowne zmniejszenie liczby płytek krwi lub trombocytopenia występowały podczas leczenia produktem leczniczym Aggrastat bardzo rzadko. Odsetek pacjentów, u których liczba płytek zmniejszyła się poniżej /mm 3 wynosił 1,5%. Odsetek pacjentów, u których liczba płytek spadła poniżej /mm 3 wynosił 0,3%. Zmniejszenie liczby płytek było odwracalne po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Aggrastat. Gwałtowne i poważne zmniejszenie liczby płytek krwi obserwowano u pacjentów, u których wcześniej po podaniu antagonistów receptora GP IIb/IIIa nie stwierdzano trombocytopenii. Ponadto, w okresie po wprowadzeniu produktu do sprzedaży odnotowano następujące rzadko występujące działania niepożądane. Były to spontaniczne zgłoszenia, na podstawie których nie można oszacować częstości występowania tych działań niepożądanych. Krwawienia: krwawienia wewnątrzczaszkowe, krwawienia pozaotrzewnowe, krwiak osierdziowy, krwawienia płucne (pęcherzykowe) i krwiak nadtwardówkowy w kanale kręgowym. Krwawienia ze skutkiem śmiertelnym występowały rzadko. Ogólne: gwałtowne i (lub) poważne zmniejszenie liczby płytek krwi (<20 000/mm 3 ), któremu mogą towarzyszyć: dreszcze, niewielki wzrost temperatury ciała lub komplikacje związane z krwawieniem (patrz: Wyniki badań laboratoryjnych). Nadwrażliwość: ciężkie reakcje alergiczne (np. skurcz oskrzeli, pokrzywka), w tym reakcje anafilaktyczne. Odnotowane przypadki wystąpiły podczas terapii nasycającej (również w pierwszym 8

9 dniu) i podczas powtórnego podania tirofibamu. Niektórym przypadkom towarzyszyła ciężka trombocytopenia (liczba płytek krwi <10 000/mm 3 ) Przedawkowanie Podczas badań klinicznych nieumyślnie przedawkowano tirofiban, podając go w dawce do 50 μg/kg mc. w 3-minutowym bolusie lub w dawce 1,2 μg/kg mc./min jako wlew nasycający. Zdarzały się również przypadki przedawkowania wlewu podtrzymującego do 1,47 μg/kg mc./min. a) Objawy przedawkowania Najczęściej zgłaszanym objawem przedawkowania było zwykle niewielkie krwawienie z błon śluzowych i ograniczone krwawienie w miejscu wprowadzenia cewnika do tętnicy podczas cewnikowania serca, ale obserwowano również pojedyncze przypadki krwawienia wewnątrzczaszkowego i pozaotrzewnowego (patrz punkty 4.4 i 5.1). b) Leczenie W zależności od stanu ogólnego pacjenta należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Jeżeli konieczne jest leczenie krwawienia należy przerwać infuzję produktu. Należy również rozważyć transfuzję krwi i (lub) płytek krwi. Aggrastat można usunąć hemodializą. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna:, kod ATC: B01A C17 Chlorowodorek tirofibanu jest niepeptydowym antagonistą receptorów GP IIb/IIIa ważnych powierzchniowych receptorów płytkowych, biorących udział w procesie agregacji. Chlorowodorek tirofibanu zapobiega wiązaniu się fibrynogenu z receptorami GP IIb/IIIa, blokując w ten sposób agregację płytek. Chlorowodorek tirofibanu hamuje czynność płytek, co wykazano na przykładzie jego zdolności do hamowania indukowanej przez difosforan adenozyny (ADP) agregacji płytek w warunkach ex vivo, oraz wydłużenia czasu krwawienia. Czynność płytek powraca do normy w ciągu 8 godzin po zaprzestaniu podawania leku. Stopień hamowania czynności płytek koreluje z osoczowym stężeniem chlorowodorku tirofibanu. W badanej populacji pacjentów zalecana dawka produktu leczniczego Aggrastat w obecności niefrakcjonowanej heparyny oraz kwasu acetylosalicylowego powodowała ex vivo ponad 70% (mediana 89%) zahamowanie agregacji płytek (indukowanej przez ADP) u 93% pacjentów oraz 2,9-krotne przedłużenie czasu krwawienia w czasie trwania. Hamowanie czynności płytek osiągano szybko przy pomocy 30-minutowej infuzji nasycającej, a utrzymywało się ono przez cały czas trwania infuzji. Badanie PRISM-PLUS Podwójnie ślepe, wieloośrodkowe, kontrolowane badanie PRISM-PLUS u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową lub ostrym zawałem mięśnia serca bez załamka Q porównywało skuteczność tirofibanu i niefrakcjonowanej heparyny (n = 773) ze skutecznością niefrakcjonowanej heparyny (n = 797). Badani pacjenci mieli przedłużający się, nawracający ból o charakterze wieńcowym lub dławicę piersiową utrzymującą się po przebyciu zawału serca, w ciągu 12 godzin przed randomizacją, czemu towarzyszyły nowe, przejściowe lub utrwalone zmiany w zakresie ST-T (obniżenie odcinka ST lub jego uniesienie 0,1 mv; odwrócenie załamka T 0,3 mv) lub zwiększenie aktywności wskaźnikowych enzymów sercowych [całkowita kinaza kreatynowa (CPK) co najmniej dwa razy wyższa od górnej granicy normy lub frakcja CK-MB podwyższona w momencie włączania do badania (> 5% lub więcej niż górna granica normy)]. W badaniu tym pacjentów randomizowano do grup otrzymujących następujące leki: Aggrastat (30-minutowy wlew nasycający 0,4 μg/kg mc./min, po czym następowała infuzja podtrzymująca 0,10 μg/kg mc./min) oraz heparynę [bolus 5000 U, po czym następowała infuzja w 9

10 dawce 1000 U/godz., dostosowana tak, aby APTT był wydłużony około dwukrotnie w stosunku do grupy kontrolnej] lub tylko heparynę (bolus 5000 U, po czym następowała infuzja w dawce w dawce 1000 U/godz., dostosowana tak, aby APTT był wydłużony około dwukrotnie w stosunku do grupy kontrolnej). O ile nie występowały przeciwwskazania, wszyscy pacjenci otrzymywali kwas acetylosalicylowy; zalecaną dawką w ciągu pierwszych 48 godzin było mg na dobę doustnie, a następnie mg na dobę (według zaleceń lekarza). Stosowanie badanego leku rozpoczynano w ciągu 12 godzin od wystąpienia ostatniego epizodu dławicy piersiowej. Pacjentów leczono przez 48 godzin, po czym wykonywano angiografię oraz, w razie wskazań, angioplastykę/aterektomię, przy czym leczenie chlorowodorkiem tirofibanu było kontynuowane. Chlorowodorek tirofibanu podawano w infuzji średnio przez 71,3 godziny. Złożonym pierwszoplanowym punktem końcowym badania było występowanie utrzymującego się niedokrwienia mięśnia sercowego, zawału serca lub zgonu w 7 dni po rozpoczęciu leczenia chlorowodorkiem tirofibanu. Średni wiek populacji badanych pacjentów wynosił 63 lata; 32% pacjentów stanowiły kobiety. Wyjściowo około 58% pacjentów miało obniżenie odcinka ST; 53% - odwrócenie załamka T, a 46% pacjentów - podwyższone wartości sercowych enzymów wskaźnikowych. Podczas badania około 90 % pacjentów zostało poddanych angiografii wieńcowej; 30% zostało poddanych wczesnej angioplastyce, a 23% zostało poddanych wcześnie pomostowaniu tętnic wieńcowych. W pierwszoplanowym punkcie końcowym występowała 32% redukcja ryzyka (RR) (12,9% vs 17,9%) w grupie otrzymującej chlorowodorek tirofibanu dla złożonego punktu końcowego (p=0,004); odpowiada to uniknięciu około 50 niepożądanych zdarzeń na 1000 leczonych pacjentów. Wyniki tego pierwszoplanowego punktu końcowego można było przede wszystkim przypisać występowaniu zawału serca lub utrzymującego się niedokrwienia mięśnia sercowego. Po 30 dniach redukcja ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego (zgon / zawał serca / utrzymujące się niedokrwienie mięśnia sercowego / ponowna hospitalizacja z powodu niestabilnej choroby wieńcowej) wyniosła 22% (18,5% vs 22,3%, p=0,029). Po 6 miesiącach ryzyko wystąpienia złożonego punktu końcowego (zgon / zawał serca / utrzymujące się niedokrwienie mięśnia sercowego / ponowna hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej) było zredukowane o 19% (27,7% vs 32,1%, p=0,024). W odniesieniu do najczęściej stosowanego złożonego podwójnego punktu końcowego, tj. zgonu lub zawału serca, po 7 dniach w grupie z tirofibanem występowała 43% RR (4,9% vs 8,3%; p=0,006); po 30 dniach RR wynosiła 30% (8,7% vs 11,9% p=0,027) oraz po 6 miesiącach RR wynosiła 23% (12,3% vs 15,3% p=0,063). Zmniejszenie częstości występowania zawałów serca u pacjentów otrzymujących Aggrastat występowało we wczesnym okresie leczenia (w ciągu 48 godzin), a redukcja ta utrzymywała się przez 6 miesięcy, bez istotnego wpływu na śmiertelność. U 30% pacjentów, którzy zostali poddani angioplastyce / aterektomii na początku hospitalizacji, zaobserwowano 46% zmniejszenie ryzyka (8,8% vs 15,2%) dla pierwszoplanowego złożonego punktu końcowego po 30 dniach oraz 43% zmniejszenie ryzyka (5,9% vs 10,2%) dla zawału serca lub zgonu. Opierając się na badaniu dotyczącym bezpieczeństwa porównywano stosowanie produktu leczniczego Aggrastat równocześnie z enoksaparyną (n = 315) i podawanie produktu leczniczego Aggrastat jednocześnie z niefrakcjonowaną haparyną (n = 210) u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową i ostrym zawałem mięśnia serca bez załamka Q. Po 30-minutowej infuzji nasycającej tirofibanu (0,4 μg /kg mc./min) kontynuowano infuzję w dawce podtrzymującej 0,1 μg /kg mc./min w czasie do 108 godzin. Pacjenci randomizowani do grupy leczonych enoksaparyną otrzymywali ją w dawce 1,0 mg/kg mc. w iniekcji podskórnej co 12 godzin przez co najmniej 24 godziny i nie dłużej niż 96 godzin. Pacjenci randomizowani do grupy leczonych niefrakcjonowaną heparyną, otrzymywali ją w postaci dożylnego bolusa 5000 U, a następnie w dawce podtrzymującej 1000 U na godzinę, przez co najmniej 24 godziny i maksymalnie 108 godzin. Całkowita częstość występowania krwawień określonych kryteriami TIMI wynosiła 3,5% w grupie tirofiban / enoksaparyna i 4,8% w grupie tirofiban / niefrakcjonowana heparyna. Krwawienia w obrębie skóry i krwawienia z błony śluzowej jamy ustnej występowały znacznie częściej u pacjentów randomizowanych do grupy leczonych enoksoparyną niż u pacjentów w grupie przyjmującej niefrakcjonowaną heparynę. Krwawienia w miejscu wprowadzenia cewnika były częstsze w grupie stosującej enoksaparynę niż w grupie leczonych niefrakcjonowaną heparyną. U pacjentów zrandomizowanych do grupy leczonych 10

11 enoksaparyną, u których zaistniała konieczność wykonania PCI, zastąpiono enoksaparynę niefrakcjonowaną heparyną w dawce dostosowanej tak, by utrzymać ACT na poziomie 250 sek. lub powyżej. Pomimo znaczącej różnicy częstości występowania krwawień w obrębie skóry między dwoma grupami (29,2% w grupie, w której enoksaparynę zastąpiono niefrakcjonowaną heparyną i 15,2% w grupie leczonych niefrakcjonowaną heparyną), w żadnej z grup nie stwierdzono poważnych krwawień definiowanych według kryterów TIMI (patrz punkt 4.4). Skuteczności produktu leczniczego Aggrastat stosowanego łącznie z enoksaparyną nie ustalono. Pacjenci, którzy mogą odnieść największą korzyść ze stosowania produktu leczniczego Aggrastat to ci, u których istnieje duże ryzyko wystąpienia zawału mięśnia serca w ciągu 3-4 dni od pojawienia się objawów niestabilnej dławicy piersiowej. Zgodnie z danymi epidemiologicznymi większa częstość występowania zdarzeń sercowych wiąże się z pewnymi wskaźnikami, np. wiek, przyspieszona czynność serca lub zwiększone ciśnienie tętnicze, utrzymujący się lub nawracający ból wynikający z niedokrwienia serca, znaczne zmiany w zapisie EKG (szczególnie nieprawidłowości w zakresie odcinka ST), zwiększona aktywność sercowych enzymów wskaźnikowych (np. CK-MB, troponiny) oraz niewydolność serca Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Tirofiban nie wiąże się silnie z białkami osocza, a wiązanie to nie zależy od stężenia leku w zakresie od 0,01 do 25 µg/ml. Frakcja niezwiązana w ludzkim osoczu wynosi 35%. Objętość dystrybucji tirofibanu w stanie równowagi wynosi około 30 litrów. Biotransformacja Badanie tirofibanu znakowanego węglem 14 C w moczu i kale wykazało, że aktywność promieniotwórcza pochodziła głównie z tirofibanu w postaci niezmienionej. Aktywność promieniotwórcza krążącego osocza pochodziła również głównie z tirofibanu niezmienionego (do 10 godzin po jego podaniu). Dane te wskazują, że metabolizm tirofibanu jest bardzo ograniczony. Wydalanie Po dożylnym podaniu osobom zdrowym tirofibanu znakowanego węglem 14 C, 66% aktywności promieniotwórczej wykrywana jest w moczu, a 23% w kale. Całkowity wskaźnik odzyskania aktywności promieniotwórczej wynosi około 91%. Zarówno wydalanie w moczu, jak i wydalanie z żółcią mają istotne znaczenie dla eliminacji tirofibanu. U osób zdrowych osoczowy klirens tirofibanu wynosi około 250 ml/min. Klirens nerkowy stanowi od 39% do 69% klirensu osoczowego. Okres półtrwania produktu leczniczego wynosi około 1,5 godziny. Płeć Klirens osoczowy tirofibanu u osób z chorobą wieńcową jest podobny u mężczyzn i kobiet. Osoby w wieku podeszłym Klirens osoczowy tirofibanu u osób z chorobą wieńcową w wieku podeszłym (>65 lat) jest o około 25% mniejszy niż u osób młodszych ( 65 lat). Rasa Nie stwierdzono różnic w osoczowym klirensie tirofibanu pomiędzy pacjentami z różnych grup etnicznych. Choroba wieńcowa U pacjentów z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem serca bez załamka Q klirens osoczowy wynosił około 200 ml/min, zaś klirens nerkowy 39% klirensu osoczowego. Okres półtrwania wynosi około 2 godziny. Zaburzona czynność nerek 11

12 W badaniach klinicznych u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek wykazano zmniejszony klirens osoczowy tirofibanu, zależny od stopnia zmniejszenia klirensu kreatyniny. U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min, w tym u pacjentów dializowanych, stwierdzono istotne klinicznie (>50%) zmniejszenie osoczowego klirensu tirofibanu (patrz punkt 4.2). Tirofiban jest usuwany podczas hemodializy. Niewydolność wątroby U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby nie stwierdzono istotnej klinicznie różnicy w klirensie osoczowym tirofibanu. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Wpływ innych leków Osoczowy klirens tirofibanu u pacjentów otrzymujących jeden z poniższych leków porównywano z klirensem tirofibanu u pacjentów nieprzyjmujących takiego leku.u uczestników badania PRISM (n = 762). Nie obserwowano istotnego (>15%) wpływu na klirens osoczowy tirofibanu następujących leków: acebutolol, paracetamol, alprazolam, amlodypina, salicylany, atenolol, bromazepam, kaptopril, diazepam, digoksyna, diltiazem, dokuzan sodowy, enalapril, furosemid, glibenklamid, niefrakcjonowana heparyna, insulina, izosorbid, lorazepam, lowastatyna, metoklopramid, metoprolol, morfina, nifedypina, azotany, oksazepam, chlorek potasu, propranolol, ranitydyna, simwastatyna, sukralfat i temazepam. Oceniano parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne produktu leczniczego Aggrastat stosowanego łącznie z enoksaparyną (1 mg/kg mc. podskórnie co 12 godzin) i porównywano z parametrami uzyskanymi przy łącznym stosowaniu produktu leczniczego Aggrastat z niefrakcjonowaną heparyną. Nie stwierdzono różnic w klirensie leku między dwoma grupami pacjentów Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przedkliniczne dane oparte na ogólnie przyjętych badaniach farmakologii bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnej dawki oraz genotoksyczności nie wskazują na specjalne zagrożenia dla ludzi. Tirofiban przechodzi przez barieręłożyskową u szczurów i królików. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek, sodu cytrynian dwuwodny, kwas cytrynowy bezwodny, kwas solny i (lub) sodu wodorotlenek (dla uzyskania odpowiedniego ph), woda do wstrzykiwań Niezgodności farmaceutyczne Stwierdzono niezgodność produktu leczniczego Aggrastat z diazepamem. Z tego powodu Aggrastat i diazepam nie powinny być podawane w jednym wlewie dożylnym Okres ważności 3 lata. Po rozcieńczeniu 24 godziny w temperaturze 2 C do 8 C Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła (typ I) po 50 ml w tekturowym pudełku. 12

13 6.6. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego pozostałości Nie stwierdzono niezgodności produktu leczniczego Aggrastat z następującymi lekami do stosowania dożylnego: siarczanem atropiny, dobutaminą, dopaminą, chlorowodorkiem adrenaliny, furosemidem, heparyną, lidokainą, chlorowodorkiem midazolamu, siarczanem morfiny, nitrogliceryną, chlorkiem potasu, chlorowodorkiem propranololu i famotydyną w iniekcji. Koncentrat Aggrastat do sporządzania roztworu do infuzji musi być rozcieńczony przed użyciem. Patrz punkt PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Iroko Cardio (UK) Ltd, 265 Strand, WC2R London, Wielka Brytania 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU /DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA r r r r r. 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO