PL B BUP 22/13

Transkrypt

1 PL B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: (51) Int.Cl. A61K 31/352 ( ) A61P 27/06 ( ) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (54) Zastosowanie medyczne kwasu loganowego (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 22/13 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 06/16 (73) Uprawniony z patentu: UNIWERSYTET MEDYCZNY IM. PIASTÓW ŚLĄSKICH WE WROCŁAWIU, Wrocław, PL UNIWERSYTET PRZYRODNICZY WE WROCŁAWIU, Wrocław, PL UNIWERSYTET RZESZOWSKI, Rzeszów, PL ARBORETUM I ZAKŁAD FIZJOGRAFII W BOLESTRASZYCACH, Bolestraszyce, PL (72) Twórca(y) wynalazku: DOROTA SZUMNY, Wrocław, PL TOMASZ SOZAŃSKI, Wrocław, PL ANTONI SZUMNY, Wrocław, PL ALICJA Z. KUCHARSKA, Wrocław, PL WOJCIECH DZIEWISZEK, Wrocław, PL NARCYZ PIÓRECKI, Przemyśl, PL JAN MAGDALAN, Wrocław, PL ADAM SZELĄG, Wrocław, PL (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Anna Gdula

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kwasu loganowego do wytwarzania leku do leczenia jaskry. Kwas loganowy jest monoterpenoidem należącym do grupy irydoidów. Działanie kwasu loganowego polega na obniżaniu ciśnienia wewnątrzgałkowego i zwiększeniu przepływów w naczyniach krwionośnych oczu. Terminem jaskra określa się zespół chorób przebiegających z postępującym uszkodzeniem nerwu wzrokowego, typowymi zmianami morfologicznymi jego tarczy oraz charakterystycznymi ubytkami pola widzenia. Zmianom tym często towarzyszy również podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe. Czynnikami ryzyka uszkodzenia nerwu wzrokowego w przebiegu jaskry są między innymi: podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe, niedociśnienie układowe lub nadciśnienie tętnicze oraz choroby pogłębiające niedokrwienie, jak np. cukrzyca, dodatni wywiad rodzinny (Henderer, J.D. i Rapuano, C.L. Farmakologia okulistyczna s. 1854, w Farmakologia Goodmana&Gilmana pod red. Brunton LL i wsp. Wyd. 11, Lublin 2007). Jaskra stanowi jedną z najczęstszych przyczyn ślepoty w krajach rozwiniętych. Jest chorobą postępującą, wymagającą długiego leczenia, regularnych kontroli i dobrej współpracy pacjenta z lekarzem. W leczeniu jaskry szczególnie istotne jest utrzymanie ciśnienia wewnątrzgałkowego na odpowiednim poziomie. Wyniki przeprowadzonych dotychczas badań wykazały, że obniżanie ciśnienia wewnątrzgałkowego zmniejsza ryzyko progresji jaskry poprzez spowalnianie uszkodzenia nerwu wzrokowego i powstawania ubytków pola widzenia (Henderer, J.D. i Rapuano, C.L. Farmakologia okulistyczna s. 1854, w Farmakologia Goodmana&Gilmana pod red. Brunton LL i wsp. Wyd. 11, Lublin 2007; Kass, M.A., Heuer, D.K., Higginbotham, E.J., Johnson, C.A., Keltner, J.L., Miller, J.P., Parrish, R.K. 2nd, Wilson, M.R., Gordon, M.O. The Ocular Hypertension Treatment Study: a randomized trial determines that topical ocular hypotensive medication delays or prevents the onset of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol. 2002; 120(6): , discussion ). Obecnie stosowane leki mają na celu obniżanie ciśnienia poprzez zmniejszenie wytwarzania cieczy wodnistej lub zwiększenie jej odpływu. Dodatkowo, niektóre z nich posiadają właściwości neuroprotekcyjne lub wywierają wpływ na poprawę przepływu naczyniowego. Stosowane są różne grupy leków: antagoniści receptorów -adrenergicznych, analogi prostaglandyn, agoniści receptorów (X2-adrenergicznych, inhibitory anhydrazy węglanowej, cholinergiki oraz leki hiperosmotyczne. Dostępnymi w Polsce preparatami obniżającymi ciśnienie wewnątrzgałkowe są następujące produkty lecznicze: Inhibitory anhydrazy węglanowej: dorzolamid (preparaty: Dorzolamid Teva, krople do oczu; Rozalin, krople do oczu; Trusopt, krople do oczu), brinzolamid (preparaty: Azopt, krople do oczu), acetazolamid (preparaty: Diuramid, tabletki); Agoniści receptorów 2 -adrenergicznych: brymonidyna (preparaty: Alphagan, krople do oczu; Luxfen, krople do oczu); Antagoniści receptorów -adrenergicznych: timolol (preparaty: Cusimolol, krople do oczu; Nyolol 0,1% Gel, żel do oczu; Oftensin, krople do oczu; Timolol-POS, krople do oczu; Timoptic, krople do oczu), betaksolol (preparaty: B etoptic, krople do oczu; Betoptic, zawiesina do oczu; Optibetol, krople do oczu), karteolol (preparaty: Arteoptic, krople do oczu; Carteol LP 2%, krople do oczu o przedłużonym działaniu); Agoniści receptorów prostaglandynowych: latanoprost (preparaty: Latalux, krople do oczu; Latanoprost Arrow, krople do oczu; Xalatan, krople do oczu; Xaloptic, krople do oczu), trawoprost (preparaty: Travatan, krople do oczu), tafluprost (preparaty: Taflotan, krople do oczu); Preparaty złożone inhibitory anhydrazy węglanowej + antagoniści receptorów -adrenergicznych: dorzolamid + timolol (preparaty: Cosopt, krople do oczu; Dotiteva, krople do oczu, krople do oczu; Rozacom, krople do oczu); Preparaty złożone agoniści receptorów prostaglandynowych + antagoniści receptorów -adrenergicznych: latanoprost + timolol (preparaty: Xalacom, krople do oczu); Preparaty złożone agoniści receptorów a2-adrenergicznych + antagoniści receptorów -adrenergicznych: brymonidyna + timolol (preparaty: Combigan, krople do oczu).

3 PL B1 3 Większość stosowanych do tej pory preparatów wywiera wpływ tylko na ciśnienie wewnątrzgałkowe obniżając je. Nie działa natomiast na drugą główną przyczynę powstawania uszkodzenia jaskrowego, jaką są nieprawidłowości w przepływie naczyniowym krwi. Znany jest efekt zwiększenia przepływu krwi w mikrokrążeniu po zastosowaniu irydoidów (Ghisalberti, E.L. Biological and pharmacological activity of naturally occurring iridoids and secoiridoids. Phytomedicine, 1998, 5(2), ). Twórcy w badaniach własnych odkryli, że najbardziej aktywnym związkiem obecnym w owocach derenia jest kwas loganowy, należący do grupy irydoidów. To odkrycie stało się podstawą do przeprowadzenia dalszych badań. Twórcy niniejszego wynalazku przeprowadzili wyczerpujące badania w celu określenia wpływu kwasu loganowego (wzór 1) na ciśnienie wewnątrzgałkowe oraz przepływy w naczyniach krwionośnych oczu. W badaniach wykorzystywano kwas loganowy pozyskiwany z owoców derenia metodą opracowaną przez twórców (polskie zgłoszenie patentowe nr P ). Dotychczas nie był znany wpływ kwasu loganowego lub preparatów otrzymanych z derenia na ciśnienie wewnątrzgałkowe lub przepływy w naczyniach krwionośnych oczu. Nie ma także zarejestrowanych preparatów zawierających kwas loganowy lub składniki z derenia właściwego stosowanych w zapobieganiu i/lub leczeniu jaskry. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie kwasu loganowego do wytwarzania leku do zapobiegania i/lub leczenia jaskry. Korzystnie, kwas loganowy stosuje się do wytwarzania leku w postaci kropli lub maści. Nieoczekiwanie, w badaniach in vivo stwierdzono jednoznacznie, że roztwór kwasu loganowego powoduje obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego oraz zwiększenie średniej wartości przepływów krwi w tęczówce. Jednocześnie, w czasie trwania badania nie zaobserwowano działania drażniącego ani uczulającego badanego preparatu w miejscu podania. Poczynione obserwacje wskazują, że kwas loganowy może znaleźć zastosowanie w leczeniu wspomagającym jaskry zarówno u ludzi, jak i u zwierząt z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym oraz w celu zwiększenia przepływów naczyniowych w retinopatii cukrzycowej i nadciśnieniowej oraz w innych chorobach naczyń krwionośnych gałki ocznej (np. zakrzep żylny lub zator tętniczy). Kwas loganowy może być podawany w różnych postaciach farmaceutycznych, takich jak: krople, maść do oczu. Wynalazek zilustrowano poniższym przykładem wykonania. P r z y k ł a d. Wpływ kwasu loganowego na ciśnienie wewnątrzgałkowe i przepływy w naczyniach krwionośnych oczu. W badaniu oceniającym wpływ kwasu loganowego na ciśnienie wewnątrzgałkowe i przepływy w naczyniach krwionośnych tęczówki, ciała rzęskowego i siatkówki oczu użyto 14 młodych, dojrzałych

4 4 PL B1 płciowo białych królików nowozelandzkich w wieku od 6 miesięcy do 1 roku życia: 7 samców i 7 samic. Króliki w czasie trwania eksperymentu były trzymane w indywidualnych klatkach, w temperaturze utrzymywanej w przedziale C. Zwierzęta były skarmiane mieszanką pełnoporcjową dla królików (mieszanka specjalistyczna na okres przeprowadzania testów biologicznych LSK, Agropol S.J.) ad libitum i miały nieograniczony dostęp do wody pitnej. Badane zwierzęta przed rozpoczęciem właściwego eksperymentu poddano 4 tygodniowej kwarantannie. W okresie tym obserwowano zachowanie i stan fizykalny zwierząt. Eksperyment, przez cały okres jego trwania, przeprowadzały dwie osoby w celu oswojenia zwierząt i maksymalnego ograniczenia stresu, który mógłby zaburzyć wyniki doświadczenia. W eksperymencie zwierzętom podawano dospojówkowo roztwór 0,7% kwasu loganowego podawano w wodnym roztworze sztucznych łez zawierającym 0,15% hialuronian sodu (vehiculum). W pierwszej części badania każdemu zwierzęciu do prawego oka podano dospojówkowo roztwór kwasu loganowego w ilości 1 kropli, zawierającej objętość 50 pi (grupa badana), a do lewego oka vehiculum w ilości 1 kropli (50 µl), służące jako placebo (grupa kontrolna). Następnie, dokonano pomiaru ciśnienia wewnątrzgałkowego w obu oczach w 4 punktach czasowych: 1,2, 3 i 5 godzin po podaniu kwasu loganowego i vehiculum. Do pomiaru ciśnienia wewnątrzgałkowego użyto tonometru indukcyjnego Icare, który nie wymaga znieczulenia przed wykonaniem pomiaru. W drugiej części badania każdemu zwierzęciu do prawego oka ponownie podano dospojówkowo roztwór kwasu loganowego w ilości 1 kropli (50 µl), a do lewego oka vehiculum w ilości 1 kropli (50 µl). Po 1 i 2 godzinach dokonano pomiaru przepływu krwi w tęczówce. Pomiar wykonany był przy użyciu laserowego przepływomierza dopplerowskiego Laser Blood Flow Monitor MBD3 (Moor Instruments, GB). Po znieczuleniu miejscowym rogówki (Alcaine, Alcon), sonda lasera była umieszczana w bezpośrednim kontakcie z rogówką (ok. 2 mm od rąbka rogówki) królika. Promień lasera był kierowany prostopadle do powierzchni tęczówki. Czas badania wynosił 50 sekund. W tym czasie aparat wykonywał 500 pomiarów chwilowego przepływu we włośniczkach. Odstęp pomiędzy pierwszą i drugą częścią opisanego badania wynosił dwa dni. Do analizy różnic między grupami użyto następujących testów: do porównania wartości ciśnienia wewnątrz gałkowego wykorzystano nieparametryczny test Wilcoxona dla grup niezależnych do porównania wartości przepływów krwi w tęczówce użyto testu t studenta dla grup niezależnych. Uzyskane wyniki przedstawiono w tabelach 1 i 2. Zmienna T a b e l a 1 Wpływ kwasu loganowego na ciśnienie wewnątrzgałkowe Grupa badana Grupa kontrolna Wartość statystyki Średnia SD Średnia SD testowej p-wartość Po 1 godz. 6,57 1,45 8,86 1, ,0009 Po 2 godz. 6,14 0,86 8,00 1, ,0004 Po 3 godz. 6,71 1,64 9,14 2, ,0056 Po 5 godz. 6,71 1,49 8,43 0,94 33,5 0,0026 Średnie wartości ciśnienia wewnątrzgałkowego po jednorazowym podaniu roztworu 0,7% kwasu loganowego (grupa badana) i vehiculum (grupa kontrolna), *p <0,05; SD-odchylenie standardowe Zmienna T a b e l a 2 Wpływ kwasu loganowego na przepływy krwi w tęczówce Grupa badana Grupa kontrolna Wartość statystyki Średnia SD Średnia SD testowej df p-wartość Po 1 godz. 792,24 104,89 571,07 72,68 6, < 0,001 Po 2 godz. 798,69 53,81 685,17 78,97 4, < 0,001

5 PL B1 5 Średnie wartości przepływów krwi w tęczówce po jednorazowym podaniu roztworu 0,7% kwasu loganowego (grupa badana) i vehiculum (grupa kontrolna), *p < 0,001; SD-odchylenie standardowe Stwierdzono jednoznaczne, istotne statystycznie (p < 0,05) obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego po 1,2, 3 i 5 godzinach po podaniu roztworu 0,7% kwasu loganowego w porównaniu z wynikami uzyskanymi po podaniu vehiculum. Uzyskano także istotne statystycznie (p < 0,001) zwiększenie średniej wartości przepływów krwi w tęczówce po 1 i 2 godzinach po podaniu roztworu 0,7% kwasu loganowego w porównaniu z wynikami uzyskanymi po podaniu vehiculum. Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie kwasu loganowego do wytwarzania leku do 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kwas loganowy stosuje się do wytwarzania leku w postaci kropli lub maści. Rysunek

6 6 PL B1 Departament Wydawnictw UPRP Cena 2,46 zł (w tym 23% VAT)