CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nebilet, 5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 5 mg nebiwololu (w postaci nebiwololu chlorowodorku): 2,5 mg SRRRnebiwololu (lub d-nebiwololu) i 2,5 mg RSSS-nebiwololu (lub l-nebiwololu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 141,75 mg laktozy jednowodnej (patrz punkty 4.4 i 6.1). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Białe, okrągłe tabletki, ze skrzyżowanymi rowkami dzielącymi. Tabletki można podzielić na równe cztery części. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1. Wskazania do stosowania Nadciśnienie tętnicze Leczenie pierwotnego nadciśnienia tętniczego. Przewlekła niewydolność serca (CHF) Leczenie stabilnej łagodnej i umiarkowanej przewlekłej niewydolności serca, jako uzupełnienie standardowej terapii u pacjentów w podeszłym wieku ( 70 lat) Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Nadciśnienie tętnicze Dorośli pacjenci Dawka dobowa to 1 tabletka (5 mg nebiwololu), najlepiej przyjmowana codziennie o tej samej porze. Działanie obniżające ciśnienie tętnicze staje się widoczne po 1-2 tygodniach leczenia. W rzadkich przypadkach optymalne działanie jest uzyskiwane po 4 tygodniach. Skojarzenie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi Beta-adrenolityki można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Jak dotąd, addycyjne działanie przeciwnadciśnieniowe obserwowano jedynie podczas jednoczesnego stosowania 5 mg nebiwololu z 12,5 mg do 25 mg hydrochlorotiazydu. Pacjenci z niewydolnością nerek 1

2 Zalecana początkowa dawka dobowa nebiwololu dla pacjentów z niewydolnością nerek wynosi 2,5 mg. W razie konieczności dawkę dobową można zwiększyć do 5 mg. Pacjenci z niewydolnością wątroby Dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z niewydolnością lub zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Dlatego stosowanie nebiwololu w tej grupie pacjentów jest przeciwwskazane. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 65 lat zalecana początkowa dawka dobowa nebiwololu wynosi 2,5 mg. W razie potrzeby dawkę dobową można zwiększyć do 5 mg. Natomiast, uwzględniając ograniczone doświadczenie u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, należy zachować szczególną ostrożność i uważnie kontrolować pacjentów. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Nebilet u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu u dzieci i młodzieży. Przewlekła niewydolność serca Leczenie stabilnej przewlekłej niewydolności serca należy rozpocząć od stopniowego zwiększania dawki, aż do uzyskania optymalnej dawki podtrzymującej dla danego pacjenta. Pacjent powinien mieć stabilną przewlekłą niewydolność serca, bez ostrej niewydolności serca, przez sześć tygodni poprzedzających rozpoczęcie leczenia. Zaleca się, by lekarz prowadzący miał doświadczenie w leczeniu pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. U pacjentów otrzymujących leki działające na układ sercowo - naczyniowy, w tym leki moczopędne i (lub) digoksynę i (lub) inhibitory konwertazy angiotensyny i (lub) antagonistów receptora AT 1 dla angiotensyny II, dawka tych leków musi być stała w okresie dwóch tygodni poprzedzających rozpoczęcie leczenia produktem Nebilet. Początkowe zwiększanie dawki powinno odbywać się według poniższego schematu, w odstępach 1-2 tygodni, zgodnie z tolerancją leku przez pacjenta: dawkę 1,25 mg nebiwololu należy zwiększyć do 2,5 mg nebiwololu raz na dobę, następnie do 5 mg raz na dobę i kolejno do 10 mg raz na dobę. Maksymalna zalecana dawka to 10 mg nebiwololu raz na dobę. Rozpoczęcie leczenia i każdorazowe zwiększenie dawki powinno być prowadzone pod nadzorem doświadczonego lekarza przez okres co najmniej 2 godzin, aby mieć pewność, że stan kliniczny pacjenta pozostaje stabilny (ze szczególnym uwzględnieniem parametrów ciśnienia krwi, tętna, zaburzeń przewodzenia, nasilenia objawów niewydolności serca). Wystąpienie objawów niepożądanych może uniemożliwić leczenie maksymalną zalecaną dawką. Jeżeli to konieczne, osiągniętą dawkę można też stopniowo zmniejszać, a w razie potrzeby zwiększać ponownie. Podczas zwiększania dawki, w przypadku nasilenia się objawów niewydolności serca lub wystąpienia nietolerancji produktu, zaleca się najpierw zmniejszenie dawki nebiwololu lub, w razie konieczności, natychmiastowe odstawienie leku (w przypadku ciężkiego niedociśnienia, nasilenia objawów niewydolności serca z ostrym obrzękiem płuc, wstrząsu kardiogennego, objawowej bradykardii lub bloku przedsionkowo-komorowego). Leczenie stabilnej przewlekłej niewydolności serca nebiwololem jest zazwyczaj długotrwałe. Nie zaleca się nagłego przerywania leczenia nebiwololem, gdyż może być to przyczyną przemijającego nasilenia się objawów niewydolności serca. W razie konieczności przerwania leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo, o połowę, w odstępach tygodniowych. Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek nie jest konieczne modyfikowanie dawki, gdyż jej zwiększanie do maksymalnie tolerowanej dawki jest przeprowadzane indywidualnie. 2

3 Ponieważ brak doświadczeń w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny w surowicy 2,83 mg/dl), nie zaleca się stosowania nebiwololu w tej grupie pacjentów. Pacjenci z niewydolnością wątroby Dane dotyczące podawania nebiwololu pacjentom z niewydolnością wątroby są ograniczone. Dlatego stosowanie produktu Nebilet w tej grupie pacjentów jest przeciwwskazane. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagane modyfikowanie dawki, gdyż jej zwiększanie do maksymalnie tolerowanej dawki jest przeprowadzane indywidualnie. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Nebilet u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu Nebilet u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki można przyjmować razem z posiłkiem Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie Niewydolność lub zaburzenie czynności wątroby. - Ostra niewydolność serca, wstrząs kardiogenny lub epizody dekompensacji niewydolności serca wymagające dożylnego podawania leków o działaniu inotropowym dodatnim. Dodatkowo, tak jak w przypadku stosowania innych leków beta-adrenolitycznych, produkt Nebilet jest przeciwwskazany w przypadku: - zespołu chorego węzła zatokowego, w tym bloku zatokowo-przedsionkowego, - bloku przedsionkowo-komorowego II i III stopnia (bez wszczepionego stymulatora), - stanów skurczowych oskrzeli lub astmy oskrzelowej w wywiadzie, - nieleczonego guza chromochłonnego nadnerczy, - kwasicy metabolicznej, - bradykardii (częstość pracy serca < 60 skurczów/ min przed rozpoczęciem leczenia), - niedociśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe < 90 mm Hg), - ciężkich zaburzeń krążenia obwodowego Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Patrz również punkt 4.8. Poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą wszystkich leków beta-adrenolitycznych: Znieczulenie ogólne Utrzymanie blokady receptorów beta-adrenergicznych zmniejsza ryzyko arytmii w czasie wprowadzenia do znieczulenia oraz intubacji. W razie potrzeby przerwania blokady receptorów betaadrenergicznych, w celu przygotowania pacjenta do zabiegu chirurgicznego, należy przerwać podawanie leków beta-adrenolitycznych przynajmniej 24 godziny przed zabiegiem. Zalecana jest ostrożność w przypadku stosowania niektórych środków znieczulających mających depresyjny wpływ na mięsień sercowy. W celu przeciwdziałania wystąpieniu reakcji z nerwu błędnego, należy podać dożylnie atropinę. Układ sercowo-naczyniowy 3

4 Zasadniczo nie należy stosować leków beta-adrenolitycznych u pacjentów z nieleczoną zastoinową niewydolnością serca, dopóki ich stan nie zostanie ustabilizowany. U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca leczenie lekiem beta-adrenolitycznym należy odstawiać stopniowo, to jest w okresie 1-2 tygodni. W razie konieczności należy w tym samym czasie rozpocząć leczenie zastępcze, aby zapobiec zaostrzeniu się dławicy piersiowej. Leki beta-adrenolityczne mogą wywoływać bradykardię jeśli czynność serca w spoczynku wyniesie poniżej skurczów na minutę i (lub) wystąpią objawy związane z bradykardią, dawkę należy zmniejszyć. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leków beta-adrenolitycznych u pacjentów: - z zaburzeniami krążenia obwodowego (choroba lub zespół Raynaud a, chromanie przestankowe), ponieważ mogą się one nasilić; - z blokiem przedsionkowo-komorowym pierwszego stopnia, z powodu ujemnego wpływu leków beta-adrenolitycznych na czas przewodzenia; - z dławicą Prinzmetala, z powodu niehamowanego skurczu tętnic wieńcowych na skutek pobudzenia receptorów alfa-adrenergicznych - leki beta-adrenolityczne mogą zwiększać liczbę napadów dławicowych i wydłużać czas ich trwania. Zasadniczo nie zaleca się jednoczesnego stosowania nebiwololu z antagonistami wapnia typu werapamilu i diltiazemu, jak również z lekami przeciwarytmicznymi klasy I oraz lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi ośrodkowo - szczegółowe informacje, patrz punkt 4.5. Metabolizm i układ wewnątrzwydzielniczy Produkt Nebilet nie wpływa na stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą. Należy jednak zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej grupie pacjentów, ponieważ nebiwolol może maskować niektóre objawy hipoglikemii (tachykardia, kołatanie serca). Leki beta-adrenolityczne mogą maskować objawy nadczynności tarczycy (tachykardia). Nagłe przerwanie stosowania produktu Nebilet może nasilić te objawy. Układ oddechowy Zaleca się ostrożne stosowanie leków beta-adrenolitycznych u pacjentów z przewlekłymi obturacyjnymi chorobami płuc, ponieważ leki te mogą nasilać skurcz dróg oddechowych. Inne Pacjenci z łuszczycą w wywiadzie mogą być leczeni lekami beta-adrenolitycznymi jedynie po dokładnej ocenie możliwości ich zastosowania. Leki beta-adrenolityczne mogą zwiększać wrażliwość na alergeny oraz nasilać reakcje anafilaktyczne. Rozpoczęcie leczenia przewlekłej niewydolności serca nebiwololem wymaga monitorowania stanu pacjenta. Dawkowanie i sposób podawania leku, patrz punkt 4.2. Nie należy nagle przerywać leczenia, o ile nie jest to wyraźnie wskazane. Dalsze informacje, patrz punkt 4.2. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie należy go stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Niżej wymienione interakcje odnoszą się do wszystkich beta-adrenolityków. Leczenie skojarzone niezalecane Leki przeciwarytmiczne klasy I (chinidyna, hydrochinidyna, cibenzolina, flekainid, dyzopiramid, lidokaina, meksyletyna, propafenon): możliwe nasilenie wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz nasilenie działania inotropowego ujemnego (patrz punkt 4.4). 4

5 Antagoniści wapnia typu werapamilu/ diltiazemu: negatywny wpływ na kurczliwość i przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Dożylne podanie werapamilu pacjentom stosującym leki betaadrenolityczne może prowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego i bloku przedsionkowokomorowego (patrz punkt 4.4). Leki przeciwnadciśnieniowe o działaniu ośrodkowym (klonidyna, guanfacyna, moksonidyna, metylodopa, rylmenidyna): jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych o działaniu ośrodkowym może nasilać objawy niewydolności serca poprzez zmniejszenie ośrodkowego napięcia współczulnego (zmniejszenie częstości tętna i pojemności minutowej serca, rozszerzenie naczyń krwionośnych) (patrz punkt 4.4). Nagłe przerwanie stosowania leku, szczególnie przed odstawieniem leku blokującego receptory beta-adrenergiczne, może zwiększać ryzyko nadciśnienia z odbicia. Leczenie skojarzone, które należy stosować z zachowaniem ostrożności Leki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron): możliwe nasilenie wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Leki znieczulające - wziewne pochodne halogenowe: jednoczesne stosowanie beta-adrenolityków i leków znieczulających może łagodzić odruchową tachykardię i zwiększać ryzyko niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4). Jako zasadę ogólną trzeba przyjąć, że należy unikać nagłego przerwania stosowania leku blokującego receptory beta-adrenergiczne. Należy poinformować lekarza anestezjologa, że pacjent jest leczony produktem Nebilet. Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe: mimo że nebiwolol nie wpływa na stężenie glukozy, jego jednoczesne stosowanie może maskować niektóre objawy hipoglikemii (kołatanie serca, tachykardia). Baklofen (lek zmniejszający napięcie mięśni), amifostyna (lek wspomagający podczas leczenia przeciwnowotworowego): jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnadciśnieniowymi prawdopodobnie nasila obniżenie ciśnienia tętniczego, dlatego należy odpowiednio dostosować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego. Leczenie skojarzone, które należy rozważyć Glikozydy naparstnicy: jednoczesne stosowanie może wydłużać czas przewodzenia przedsionkowokomorowego. Badania kliniczne z zastosowaniem nebiwololu nie wykazały interakcji z glikozydami naparstnicy. Nebiwolol nie wpływa na kinetykę digoksyny. Antagoniści wapnia z grupy dihydropirydyny (amlodypina, felodypina, lacydypina, nifedypina, nikardypina, nimodypina, nitrendypina): jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko niedociśnienia tętniczego. U pacjentów z niewydolnością serca nie można również wykluczyć zwiększenia ryzyka dalszego pogorszenia czynności skurczowej komór. Leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne (trójpierścieniowe, barbiturany i fenotiazyny): jednoczesne stosowanie może nasilać hipotensyjne działanie leków beta-adrenolitycznych (działanie addytywne). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): brak wpływu na hipotensyjne działanie nebiwololu. Leki adrenomimetyczne: jednoczesne stosowanie może osłabiać działanie beta-adrenolityków. Leki beta-adrenolityczne mogą prowadzić do niehamowanej aktywności alfa-adrenergicznej leków adrenomimetycznych, zarówno o działaniu na receptory alfa- jak i beta-adrenergiczne (ryzyko nadciśnienia, ciężkiej bradykardii i bloku serca). Interakcje farmakokinetyczne Ponieważ metabolizm nebiwololu odbywa się za pośrednictwem izoenzymu CYP2D6, jednoczesne podawanie z substancjami hamującymi aktywność tego enzymu, a w szczególności z paroksetyną, 5

6 fluoksetyną, tiorydazyną i chinidyną, może prowadzić do zwiększenia stężenia nebiwololu w osoczu, co wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia nadmiernej bradykardii i działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie z cymetydyną powoduje zwiększenie stężenia nebiwololu w osoczu, bez wpływu na działanie kliniczne. Jednoczesne zastosowanie z ranitydyną nie miało wpływu na farmakokinetykę nebiwololu. Możliwe jest jednoczesne stosowanie leku Nebilet i leków zobojętniających kwasy żołądkowe, pod warunkiem, że produkt Nebilet jest przyjmowany z posiłkiem, a lek zobojętniający - pomiędzy posiłkami. Jednoczesne zastosowanie nebiwololu z nikardypiną powodowało niewielkie zwiększenie stężenia obu leków w osoczu, bez wpływu na działanie kliniczne. Jednoczesne podanie alkoholu, furosemidu lub hydrochlorotiazydu nie miało wpływu na farmakokinetykę nebiwololu. Nebiwolol nie ma wpływu ani na farmakokinetykę, ani na farmakodynamikę warfaryny Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nebiwolol wykazuje działanie farmakologiczne, które może mieć szkodliwy wpływ na ciążę i (lub) płód/noworodka. Leki beta adrenolityczne zmniejszają przepływ krwi przez łożysko, co może spowodować opóźnienie wzrostu, wewnątrzmaciczne obumarcie płodu, poronienie lub poród przedwczesny. U płodu i noworodka mogą wystąpić działania niepożądane (np. hipoglikemia i bradykardia). Jeżeli stosowanie leków blokujących receptory beta-adrenergiczne jest konieczne, należy wybrać leki selektywnie blokujące receptory beta 1 - adrenergiczne. Nebiwololu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jego zastosowanie jest konieczne. Jeżeli leczenie nebiwololem jest konieczne, należy monitorować przepływ krwi przez macicę i łożysko oraz wzrost płodu. W przypadku wystąpienia szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub płód, należy rozważyć leczenie alternatywne. Noworodki muszą znajdować się pod ścisłą kontrolą. Objawy hipoglikemii i bradykardii najczęściej występują w ciągu pierwszych trzech dni. Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazały przenikanie nebiwololu do mleka samic. Nie wiadomo, czy nebiwolol przenika do mleka kobiecego. Większość leków beta-adrenolitycznych, a zwłaszcza związki lipofilne, do których należy także nebiwolol i jego czynne metabolity, przenika w zmiennych ilościach do mleka kobiecego. W związku z tym nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania nebiwololu Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu Nebilet na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Badania farmakodynamiczne wykazały, że produkt Nebilet nie wpływa na czynności psychoruchowe. W trakcie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy pamiętać o możliwości sporadycznego występowania zawrotów głowy i zmęczenia Działania niepożądane Ze względu na różnice w chorobach podstawowych, działania niepożądane podano osobno dla nadciśnienia tętniczego i przewlekłej niewydolności serca. Nadciśnienie tętnicze W tabeli poniżej przedstawiono zgłoszone działania niepożądane, sklasyfikowane według układów i narządów oraz częstości ich występowania, w większości mające charakter łagodny lub umiarkowany: Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia układu immunologicznego Często ( 1/100 do < 1/10) Niezbyt często ( 1/1 000 do < 1/100) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Nie znana Obrzęk naczynioruchowy, 6

7 Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ból głowy, zawroty głowy, parestezja Duszność Zaparcie, nudności, biegunka Zmęczenie, obrzęk Koszmary senne, depresja Zaburzenia widzenia Bradykardia, niewydolność serca, zwolnienie przewodzenia przedsionkowokomorowego i (lub) blok przedsionkowokomorowy Niedociśnienie tętnicze, chromanie przestankowe (lub jego nasilenie) Skurcz oskrzeli Niestrawność, wzdęcie, wymioty Świąd, wysypka rumieniowa Impotencja Omdlenie Nasilenie łuszczycy nadwrażliwość Pokrzywka Ponadto, podczas stosowania niektórych leków blokujących receptory beta-adrenergiczne, obserwowano następujące działania niepożądane: omamy, psychozy, dezorientację, oziębienie i (lub) zasinienie kończyn, zespół Raynaud a, suchość spojówek, oraz zespół oczno-śluzówkowo-skórny typowy dla praktololu. Przewlekła niewydolność serca Dane dotyczące działań niepożądanych u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca pochodzą z jednego badania klinicznego z zastosowaniem placebo, w którym wzięło udział 1067 pacjentów otrzymujących nebiwolol oraz 1061 pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu tym, łącznie 449 pacjentów leczonych nebiwololem (42,1%) zgłaszało działania niepożądane z co najmniej prawdopodobnym związkiem przyczynowo-skutkowym, wobec 334 pacjentów otrzymujących placebo (31,5%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących nebiwolol były bradykardia i zawroty głowy, występujące u około 11% pacjentów. U pacjentów otrzymujących placebo odsetek powyższych reakcji wynosił odpowiednio około 2% i 7%. Zgłaszano następującą częstość występowania działań niepożądanych (przynajmniej prawdopodobny związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem leku), które uznano za szczególnie związane z leczeniem przewlekłej niewydolności serca: 7

8 - Nasilenie objawów niewydolności serca wystąpiło u 5,8 % pacjentów leczonych nebiwololem wobec 5,2% pacjentów otrzymujących placebo. - Niedociśnienie ortostatyczne była zgłaszane przez 2,1% pacjentów leczonych nebiwololem wobec 1,0% pacjentów otrzymujących placebo. - Nietolerancja leku wystąpiła u 1,6% pacjentów leczonych nebiwololem wobec 0,8% pacjentów otrzymujących placebo. - Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia wystąpił u 1,4% pacjentów leczonych nebiwololem wobec 0,9% pacjentów otrzymujących placebo. - Obrzęk kończyn dolnych zgłaszany był przez 1,0% pacjentów leczonych nebiwololem wobec 0,2% pacjentów otrzymujących placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, Warszawa Telefon: (22) Fax: (22) ndl@urpl.gov.pl 4.9. Przedawkowanie Brak danych dotyczących przedawkowania nebiwololu. Objawy przedawkowania Objawy przedawkowania leków beta-adrenolitycznych to: bradykardia, niedociśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli oraz ostra niewydolność serca. Leczenie przedawkowania W przypadku przedawkowania lub reakcji nadwrażliwości, pacjenta należy ściśle obserwować i leczyć na oddziale intensywnej opieki medycznej. Należy kontrolować stężenie glukozy we krwi. Wchłanianiu produktu pozostającego w przewodzie pokarmowym można zapobiec stosując płukanie żołądka oraz podając węgiel aktywny i środki przeczyszczające. Może okazać się konieczne zastosowanie sztucznego oddychania. Bradykardię i nasilone reakcje ze strony nerwu błędnego należy leczyć podając atropinę lub metyloatropinę. Niedociśnienie i wstrząs należy leczyć podając osocze lub produkty osoczozastępcze oraz, w razie potrzeby, katecholaminy. Blokowaniu receptorów betaadrenergicznych można przeciwdziałać podając w powolnym wlewie dożylnym chlorowodorek izoprenaliny, rozpoczynając od dawki około 5 µg/min lub dobutaminę, rozpoczynając od dawki około 2,5 µg/min, aż do uzyskania pożądanego działania. W przypadku braku reakcji na leczenie można podać izoprenalinę jednocześnie z dopaminą. W przypadku, gdy powyższe sposoby okażą się nieskuteczne, należy rozważyć dożylne podanie glukagonu w dawce µg/kg mc. W razie konieczności dawkę można powtórzyć po upływie 1 godziny, a następnie, jeśli okaże się to konieczne, podać glukagon we wlewie dożylnym w dawce 70 µg/kg mc./godz. W skrajnych przypadkach bradykardii opornej na leczenie farmakologiczne może okazać się konieczne wszczepienie stymulatora serca. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: wybiórcze beta-adrenolityki, kod ATC: C07AB12. 8

9 Nebiwolol jest racematem dwóch enancjomerów: SRRR-nebiwololu (lub d-nebiwololu) i RSSSnebiwololu (lub l-nebiwololu). Produkt wykazuje dwa działania farmakologiczne: - Nebiwolol jest kompetycyjnym i wybiórczym lekiem beta-adrenolitycznym: działanie to jest przypisywane enancjomerowi SRRR (d-enancjomer). - Wykazuje łagodne działanie rozszerzające naczynia krwionośne, które wynika z oddziaływania na szlak przemian metabolicznych L-arginina/tlenek azotu. Pojedyncze dawki oraz długotrwałe leczenie nebiwololem powoduje zwolnienie czynności serca i obniżenie ciśnienia krwi w spoczynku i podczas wysiłku fizycznego, zarówno u osób z prawidłowym ciśnieniem, jak i z nadciśnieniem tętniczym. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Stosowanie dawek leczniczych nie wywołuje działania blokującego receptory alfa-adrenergiczne. Zarówno w czasie krótkotrwałego, jak i długotrwałego leczenia nebiwololem, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dochodzi do zmniejszenia układowego oporu naczyniowego. Pomimo zwolnienia czynności serca, zmniejszenie pojemności minutowej serca w spoczynku i w czasie wysiłku może być ograniczone przez zwiększenie objętości wyrzutowej. Kliniczne znaczenie tych różnic hemodynamicznych w porównaniu z innymi beta 1 -adrenolitykami, nie jest w pełni poznane. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nebiwolol nasila, zależną od tlenku azotu, reakcję naczyń krwionośnych na acetylocholinę (ACh), która jest osłabiona u pacjentów z zaburzeniami czynności śródbłonka. W kontrolowanym placebo badaniu śmiertelności-chorobowości przeprowadzonym z udziałem 2128 pacjentów w wieku 70 lat (średnio 75,2 roku), ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca, z zaburzeniem frakcji wyrzutowej lewej komory lub bez takiego zaburzenia (średnia LVEF: 36 12,3%, z następującym rozkładem: LVEF poniżej 35% u 56% pacjentów, LVEF pomiędzy 35% a 45% u 25% pacjentów i LVEF powyżej 45% u 19% pacjentów), obserwowanych średnio przez okres 20 miesięcy, nebiwolol podawany jako uzupełnienie terapii standardowej znacząco przedłużał czas do wystąpienia zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo naczyniowych (pierwszorzędowy punkt końcowy dla skuteczności), ze względnym zmniejszeniem ryzyka o 14% (zmniejszenie bezwzględne: 4,2%). Takie zmniejszenie ryzyka wystąpiło po 6 miesiącach leczenia i utrzymywało się przez cały okres terapii (średnio 18 miesięcy). Wpływ nebiwololu był niezależny od wieku, płci i frakcji wyrzutowej lewej komory badanej populacji. Korzystny wpływ na śmiertelność ze wszystkich powodów nie osiągnął znamienności statystycznej w odniesieniu do placebo (bezwzględne zmniejszenie: 2,3%). U pacjentów leczonych nebiwololem obserwowano zmniejszenie częstości występowania nagłych zgonów (4,1% wobec 6,6%, zmniejszenie względne 38%). Badania in vitro i in vivo na zwierzętach dowiodły, że produkt Nebilet nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej. Badania in vitro i in vivo na zwierzętach wykazały również, że nebiwolol stosowany w dawkach farmakologicznych nie wykazuje działania stabilizującego błonę komórkową. W badaniach u zdrowych ochotników, nebiwolol nie wykazywał znaczącego wpływu na maksymalną wydolność wysiłkową i wytrzymałość Właściwości farmakokinetyczne Oba enancjomery nebiwololu są szybko wchłaniane po podaniu doustnym. Pokarm nie ma wpływu na wchłanianie nebiwololu; produkt może być przyjmowany podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Nebiwolol jest w dużym stopniu metabolizowany, częściowo do aktywnych pochodnych hydroksylowych. Nebiwolol jest metabolizowany w procesach alicyklicznej i aromatycznej hydroksylacji, poprzez N-dealkilację oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym; ponadto, z pochodnych hydroksylowych powstają glukuronidy. Metabolizm nebiwololu przez aromatyczną hydroksylację jest zależny od polimorfizmu genetycznego enzymu CYP2D6. Dostępność biologiczna nebiwololu po podaniu doustnym wynosi około 12% u osób z szybkim metabolizmem i jest niemal 9

10 całkowita u osób z wolnym metabolizmem. W stanie stacjonarnym i po zastosowaniu takich samych dawek, maksymalne stężenie niezmienionego nebiwololu w osoczu jest ok. 23 razy większe u osób wolno metabolizujących w porównaniu z osobami o szybkim metabolizmie. Jeżeli uwzględni się produkt w postaci niezmienionej oraz jego czynne metabolity, stężenia w osoczu różnią się 1,3 do 1,4- krotnie. Z powodu różnej szybkości metabolizmu, dawki nebiwololu należy ustalać indywidualnie, w zależności od potrzeb pacjenta: osoby z wolnym metabolizmem mogą wymagać stosowania mniejszych dawek. U osób z szybkim metabolizmem okres półtrwania w fazie eliminacji enancjomerów nebiwololu wynosi średnio 10 godzin. U osób z wolnym metabolizmem jest od 3 do 5 razy dłuższy. U osób z szybkim metabolizmem stężenie enancjomeru RSSS w osoczu jest nieco większe od stężenia enancjomeru SRRR. Różnica ta jest większa u osób wolno metabolizujących. U osób z szybkim metabolizmem okres półtrwania w fazie eliminacji hydroksylowych metabolitów obu enancjomerów wynosi średnio 24 godziny. Jest on około dwa razy dłuższy u osób z wolnym metabolizmem. U większości pacjentów szybko metabolizujących stan stacjonarny w osoczu jest osiągany w ciągu 24 godzin, a hydroksylowych metabolitów w ciągu kilku dni. Stężenie nebiwololu w osoczu jest proporcjonalne do dawek w zakresie 1-30 mg. Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę nebiwololu. Oba enancjomery w osoczu wiążą się głównie z albuminami. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 98,1% dla SRRR-nebiwololu i 97,9% dla RSSSnebiwololu. Tydzień po podaniu produktu, 38% podanej dawki wydala się z moczem, a 48% z kałem. Wydalanie przez nerki niezmienionego nebiwololu wynosi poniżej 0,5% podanej dawki Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań dotyczących genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, kroskarmeloza sodowa, hypromeloza, polisorbat 80, celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna uwodniona, magnezu stearynian, woda oczyszczona Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 7 lub 28 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 10

11 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Berlin-Chemie AG (Menarini Group) Glienicker Weg Berlin, Niemcy 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie Nr DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

12 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PRIMACOR, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana produktu leczniczego PRIMACOR zawiera 10 mg lerkanidypiny chlorowodorku (Lercanidipini hydrochloridum), co odpowiada 9,4 mg lerkanidypiny. Substancja pomocnicza: laktoza jednowodna 30 mg Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki z rowkiem dzielącym po jednej stronie. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko rozkruszenie w celu ułatwienia połknięcia, a nie podział na równe dawki. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy PRIMACOR jest przeznaczony do leczenia łagodnego lub umiarkowanego nadciśnienia tętniczego samoistnego. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zalecana jednorazowa dawka dobowa produktu leczniczego PRIMACOR wynosi 10 mg. Produkt należy przyjmować doustnie, co najmniej 15 minut przed posiłkiem. Dawkę można zwiększyć do 20 mg na dobę, w zależności od skuteczności produktu u danego pacjenta. Dawkę należy zwiększać stopniowo, ponieważ oczekiwane pełne działanie przeciwnadciśnieniowe może wystąpić w ciągu 2 tygodni. W przypadku niewystarczającego obniżenia ciśnienia krwi w monoterapii, produkt leczniczy PRIMACOR można stosować w skojarzeniu z lekami blokującymi receptory betaadrenergiczne (np. atenolol), lekami moczopędnymi (np. hydrochlorotiazyd) lub inhibitorami konwertazy angiotensyny (np. kaptopryl lub enalapryl). Ponieważ krzywa obrazująca zależność między wielkością dawki i skutecznością leczenia ma początkowo ostry przebieg, po którym dla dawek wynoszących mg występuje plateau, nie należy stosować dawek większych niż zalecane, gdyż zwiększa się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych bez zwiększenia skuteczności leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku: Chociaż właściwości farmakokinetyczne produktu PRIMACOR i doświadczenie kliniczne wskazują, że u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawkowania, to jednak leczenie produktem leczniczym PRIMACOR pacjentów w tej grupie wiekowej należy rozpoczynać z ostrożnością. Dzieci: Ponieważ brak jest danych klinicznych na temat stosowania produktu PRIMACOR u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, nie zaleca się podawania w tej grupie wiekowej. 1

13 Niewydolność nerek lub wątroby: Produkt leczniczy PRIMACOR należy podawać ze szczególną ostrożnością u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek lub wątroby. Mimo, że zalecana zwykle dawka dobowa może być dobrze tolerowana przez takich pacjentów, to jednak należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki do 20 mg na dobę. Przeciwnadciśnieniowe działanie produktu PRIMACOR może być nasilone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tej grupie pacjentów należy rozważyć dostosowanie dawkowania. Nie zaleca się podawania produktu leczniczego PRIMACOR pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek (klirens kreatyniny<30 ml/min). 4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość (alergia) na substancję czynną (lerkanidypinę), pochodne dihydropirydyny lub którykolwiek ze składników pomocniczych produktu leczniczego PRIMACOR; - Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6); - Kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji; - Zwężenie drogi odpływu krwi z lewej komory serca; - Nie leczona zastoinowa niewydolność serca; - Niestabilna dusznica bolesna; - Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub wątroby; - Świeży zawał mięśnia sercowego i okres 1 miesiąca od jego wystąpienia; - Jednoczesne stosowanie: - z silnym inhibitorem cytochromu CYP3A4 (patrz punkt 4.5); - z cyklosporyną (patrz punkt 4.5); - z sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5). 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Lerkanidypinę należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego, którzy nie mają wszczepionego stymulatora serca. Mimo, że w przeprowadzonych badaniach klinicznych nie stwierdzono pogorszenia czynności komór serca przez lerkanidypinę, produktu PRIMACOR należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca. Istnieją doniesienia, że stosowanie niektórych krótko działających pochodnych dihydropirydyny może zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Mimo, że PRIMACOR jest lekiem długo działającym, należy stosować go ostrożnie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Niektóre pochodne dihydropirydyny mogą w rzadkich przypadkach spowodować wystąpienie bólu w okolicy przedsercowej lub napadów dławicy piersiowej. Bardzo rzadko, u pacjentów z wcześniej rozpoznaną dławicą piersiową może wystąpić nasilenie i zwiększenie częstości występowania napadów dławicy piersiowej. W pojedynczych przypadkach może wystąpić zawał serca (patrz punkt 4.8). Niewydolność nerek lub wątroby: Produkt leczniczy PRIMACOR należy podawać szczególnie ostrożnie u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek lub wątroby. Mimo, że zalecana zwykle dawka dobowa może być dobrze tolerowana przez takich pacjentów, to jednak należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki do 20 mg na dobę. Przeciwnadciśnieniowe działanie produktu PRIMACOR może być nasilone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, więc w tej grupie pacjentów należy rozważyć dostosowanie dawki. Nie zaleca się podawania produktu leczniczego PRIMACOR pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek (klirens kreatyniny<30 ml/min) (patrz punkt 4.2). 2

14 Należy unikać picia alkoholu, ponieważ może on nasilać rozszerzające naczynia działanie leków przeciwnadciśnieniowych (patrz punkt 4.5). Substancje aktywujące cytochrom CYP3A4, takie jak leki przeciwdrgawkowe (np. fenytoina, karbamazepina), a także ryfampicyna, mogą zmniejszać stężenie lerkanidypiny w surowicy. Jednoczesne podawanie tych leków z lerkanidypiną może spowodować osłabienie działania produktu leczniczego PRIMACOR (patrz punkt 4.5). 1 tabletka powlekana zawiera 30 mg laktozy jednowodnej. Produktu PRIMACOR nie należy podawać pacjentom z niedoborem laktazy, galaktozemią lub zespołem złego wchłaniania glukozy/galaktozy. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Lerkanidypina jest metabolizowana przez cytochrom CYP3A4, dlatego inhibitory i substancje aktywujące cytochrom CYP3A4 podawane jednocześnie z lerkanidypiną mogą wpływać na metabolizm i eliminację lerkanidypiny. Należy unikać jednoczesnego podawania chlorowodorku lerkanidypiny z inhibitorami cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, rytonawirem, erytromycyną, troleandomycyną) (patrz punkt 4.3). Badanie przeprowadzone z użyciem silnego inhibitora cytochromu CYP3A4, ketokonazolu, wykazało znaczne zwiększenie stężenia lerkanidypiny w osoczu (15-krotne zwiększenie pola pod krzywą i 8-krotne zwiększenie C max dla enancjomeru-s lerkanidypiny). Cyklosporyny i lerkanidypiny nie należy stosować jednocześnie (patrz punkt 4.3). Po jednoczesnym podaniu lerkanidypiny i cyklosporyny w osoczu występowały zwiększone stężenia obu leków. Badanie grupy młodych, zdrowych ochotników wykazało, że cyklosporyna podawana 3 godziny po podaniu lerkanidypiny nie zmienia stężenia lerkanidypiny, podczas gdy powierzchnia pola pod krzywą dla cyklosporyny zwiększa się o 27%. Jednoczesne podawanie chlorowodorku lerkanidypiny i cyklosporyny powodowało 3- krotne zwiększenie stężenia lerkanidypiny w osoczu i 21% zwiększenie pola powierzchni pod krzywą dla cyklosporyny. Pacjenci leczeni lerkanidypiną nie powinni pić soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.3). Podobnie jak w przypadku innych pochodnych dihydropirydyny, sok grejpfrutowy spowalnia metabolizm lerkanidypiny, zwiększa jej biodostępność i nasila działanie hipotensyjne. W trakcie jednoczesnego stosowania lerkanidypiny w dawce dobowej 20 mg i midazolamu doustnie u pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono zwiększenie wchłaniania lerkanidypiny (o około 40%) i zmniejszenie szybkości wchłaniania (wydłużenie T max z 1,75 do 3 h). Stężenie midazolamu nie uległo zmianie. Szczególnej ostrożności wymaga jednoczesne stosowanie lerkanidypiny i innych substratów cytochromu CYP 3A4, takich jak terfenadyna, astemizol, leki przeciwarytmiczne klasy III takie jak amiodaron, chinidyna. Podczas jednoczesnego stosowania chlorowodorku lerkanidypiny i substancji aktywujących cytochrom CYP3A4, takich jak leki przeciwdrgawkowe (np. fenytoina, karbamazepina) i ryfampicyna należy zachować ostrożność, z powodu zmniejszenia przeciwnadciśnieniowego działania lerkanidypiny. Stosując jednocześnie lerkanidypinę i leki aktywujące cytochrom CYP3A4, należy częściej niż zwykle kontrolować ciśnienie tętnicze krwi i odpowiednio do jego wartości, dostosować dawkę lerkanidypiny. Podawanie chlorowodorku lerkanidypiny jednocześnie z metoprololem, beta-adrenolitykiem, który jest metabolizowany głównie w wątrobie, nie wpływa na biodostępność metoprololu, ale powoduje zmniejszenie biodostępności lerkanidypiny o 50%. To działanie może być 3

15 spowodowane zmniejszeniem przez beta-adrenolityki przepływu krwi przez wątrobę i może występować podczas stosowania innych leków z tej grupy. Lerkanidypinę można stosować w leczeniu skojarzonym z lekami beta-adrenolitycznymi, ale może być konieczne dostosowanie dawki lerkanidypiny. Badanie kliniczne ochotników w wieku 65 ± 7 lat (średnie odchylenie standardowe ± SD), którym podawano fluoksetynę (inhibitor cytochromu CYP2D6 i CYP3A4) nie wykazało istotnej klinicznie zmiany właściwości farmakokinetycznych lerkanidypiny. Jednoczesne podawanie 800 mg cymetydyny na dobę nie powoduje istotnych zmian stężenia lerkanidypiny w osoczu krwi, ale większe dawki dobowe cymetydyny należy podawać ostrożnie, ponieważ może zwiększyć się biodostępność i nasilić działanie hipotensyjne lerkanidypiny. Jednoczesne podawanie 20 mg lerkanidypiny na dobę pacjentom długotrwale leczonym β-metylodigoksyną nie powoduje wystąpienia interakcji między tymi lekami. U zdrowych ochotników, którym podawano na czczo digoksynę a następnie 20 mg lerkanidypiny na dobę, występowało zwiększenie C max digoksyny średnio o 33%, a pole powierzchni pod krzywą i klirens nerkowy nie zmieniły się w sposób znaczący. Należy ściśle kontrolować stan pacjentów leczonych digoksyną i lerkanidypiną celem wykrycia objawów zatrucia digoksyną. Jednoczesne podawanie 20 mg na dobę chlorowodorku lerkanidypiny i 40 mg na dobę symwastatyny nie zmienia w sposób znaczący pola powierzchni pod krzywą dla lerkanidypiny, natomiast pole powierzchni pod krzywą dla symwastatyny zwiększa się o 56%, a jej czynnego metabolitu, β-hydroksykwasu, o 28%. Opisane oddziaływanie prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego. Ponadto interakcja między lerkanidypiną i symwastatyną nie zachodzi, gdy lerkanidypina jest podawana rano a symwastatyna wieczorem, tak jak jest to zalecane w sposobie podawania obu leków. Jednoczesne podawanie zdrowym ochotnikom na czczo 20 mg lerkanidypiny nie zmieniło właściwości farmakokinetycznych warfaryny. Lerkanidypina nie wykazuje interakcji z lekami moczopędnymi i inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE). W trakcie stosowania lerkanidypiny nie należy pić alkoholu z powodu możliwości nasilenia działania hipotensyjnego (patrz punkt 4.4). 4.6 Ciąża lub laktacja Podawanie lerkanidypiny szczurom i królikom nie spowodowało wystąpienia działania teratogennego i nie wpływało na płodność. Produkt leczniczy PRIMACOR jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży, ponieważ brak jest badań klinicznych dotyczących stosowania lerkanidypiny u kobiet w ciąży. U zwierząt stwierdzono działanie teratogenne innych pochodnych dihydropirydyny. Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące lerkanidypinę powinny stosować skuteczną antykoncepcję. Z powodu właściwości lipofilnych lerkanidypiny PRIMACOR może przenikać do mleka kobiecego. Produktu leczniczego PRIMACOR nie należy podawać w okresie karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dane kliniczne wskazują, że lerkanidypina nie wpływa na zdolność kierowania pojazdami i obsługi maszyn. Jednak z powodu możliwości wystąpienia zawrotów głowy, uczucia nadmiernego osłabienia, zmęczenia lub senności, w czasie leczenia lerkanidypiną należy zachować ostrożność. 4

16 4.8 Działania niepożądane U około 1,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym PRIMACOR obserwowano wystąpienie działań niepożądanych. W tabeli podano częstość występowania działań niepożądanych, które pogrupowano według wpływu na układy i narządy zgodnie z klasyfikacją MedRA i uszeregowano według częstości występowania. Jak pokazano w tabeli, w trakcie badań klinicznych najczęściej występowały następujące działania niepożądane: ból, zawroty głowy, obrzęki obwodowe, częstoskurcz, uczucie kołatania serca, uczucie uderzenia gorąca. Wszystkie z powyżej wymienionych działań niepożądanych występowało u mniej niż 1% pacjentów. Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe, tkanki łącznej i kości Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość występowania Bardzo rzadko (<1/10 000) Rzadko (>1/ <1/1000) Niezbyt często (>1/1000 <1/100) Rzadko (>1/ <1/1000) Niezbyt często (>1/1000 <1/100) Niezbyt często (>1/1000 <1/100) Bardzo rzadko (<1/10 000) Rzadko (>1/ <1/1000) Rzadko (>1/ <1/1000) Rzadko (>1/ <1/1000) Rzadko (>1/ <1/1000) Niezbyt często (>1/1000 <1/100) Rzadko (>1/ <1/1000) Preferowane określenie nadwrażliwość senność bóle, zawroty głowy dławica piersiowa częstoskurcz, uczucie kołatania serca uczucie uderzenia gorąca omdlenia nudności, niestrawność, biegunka, ból brzucha, wymioty wysypka bóle mięśniowe wielomocz obrzęki obwodowe, osłabienie, zmęczenie Po wprowadzeniu produktu PRIMACOR do obrotu obserwowano następujące działania niepożądane występujące bardzo rzadko (<1/10 000) w zgłoszeniach spontanicznych: przerost dziąseł, przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, niedociśnienie tętnicze, zwiększona częstość oddawania moczu, bóle w klatce piersiowej. Niektóre pochodne dihydropirydyny mogą w rzadkich przypadkach spowodować wystąpienie bólu w okolicy przedsercowej lub napadów dławicy piersiowej. Bardzo rzadko, u pacjentów z wcześniej rozpoznaną dławicą piersiową może wystąpić nasilenie i zwiększenie częstości występowania napadów bólów wieńcowych. W pojedynczych przypadkach może wystąpić zawał serca. Lerkanidypina nie wpływa niekorzystnie na stężenie glukozy w krwi ani na stężenie lipidów w osoczu. 4.9 Przedawkowanie 5

17 Po wprowadzeniu produktu PRIMACOR do obrotu zanotowano 3 przypadki przedawkowania (150 mg, 280 mg i odpowiednio 800 mg lerkanidypiny połkniętej w trakcie próby samobójczej). Dawka Znaki / symptomy Postępowanie Rezultat 150 mg + niezdefiniowana ilość alkoholu Senność Płukanie żołądka Podawanie węgla aktywnego Powrót do zdrowia 280 mg + 5,6 mg moksonidyny Wstrząs kardiogenny Ciężkie niedokrwienie mięśnia sercowego Umiarkowana niewydolność nerek Wysokie dawki katecholamin Furosemid Glikozydy nasercowe Plazmafereza Powrót do zdrowia 800 mg Wymioty Spadek ciśnienia Podawanie węgla medycznego Dopamina dożylnie Powrót do zdrowia Tak jak w przypadku innych pochodnych dihydropirydyny, można oczekiwać, że po przedawkowaniu wystąpi nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych, przejawiające się znacznym niedociśnieniem tętniczym i odruchową tachykardią. W przypadku ciężkiego niedociśnienia tętniczego, bradykardii i utraty przytomności należy rozpocząć leczenie objawowe, np. podając atropinę dożylnie w przypadku bradykardii. Ze względu na długotrwałe działanie farmakologiczne lerkanidypiny, należy kontrolować czynność układu krążenia do czasu ustąpienia objawów przedawkowania, ale nie krócej niż przez 24 godziny. Nie ma danych na temat skuteczności dializoterapii w leczeniu przedawkowania lerkanidypiny. Ponieważ lerkanidypina dobrze rozpuszcza się w tłuszczach, wartość stężenia w osoczu nie jest miarodajnym kryterium diagnostycznym przydatnym do monitorowania leczenia przedawkowania. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywni antagoniści kanału wapniowego działający głównie na naczynia. Kod ATC: C08CA13 Lerkanidypina jest antagonistą kanału wapniowego z grupy pochodnych dihydropirydyny, hamującym przezbłonowy transport jonów wapnia do komórek serca i mięśni gładkich. Działanie hipotensyjne jest wynikiem bezpośredniego działania rozkurczającego mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, co powoduje zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego. Pomimo krótkiego okresu półtrwania w surowicy krwi, lerkanidypina charakteryzuje się długotrwałym działaniem dzięki dużemu powinowactwu i rozpuszczalności w lipidach błon komórkowych. Nie działa inotropowo ujemnie, z powodu dużego powinowactwa do komórek mięśni gładkich naczyń. Ponieważ działanie rozwija się stopniowo, u pacjentów leczonych produktem leczniczym PRIMACOR rzadko występują objawy ostrego niedociśnienia tętniczego i odruchowej tachykardii. Tak jak w przypadku innych asymetrycznych pochodnych 1,4 dihydropirydyny, działanie hipotensyjne lerkanidypiny jest wywołane głównie przez enancjomer (S). Oprócz badań klinicznych, potwierdzających skuteczność produktu leczniczego PRIMACOR w leczeniu łagodnego i umiarkowanego nadciśnienia tętniczego, przeprowadzono również 6

18 niewielką, niekontrolowaną, randomizowaną próbę kliniczną leczenia pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym (średnia wartość ±SD rozkurczowego ciśnienia krwi 114,5±3,7 mmhg). Badanie wykazało, że ciśnienie krwi zmniejszyło się do wartości prawidłowych u 40% z 25 badanych pacjentów po stosowaniu 20 mg lerkanidypiny raz na dobę i u 56% z 25 badanych pacjentów po stosowaniu 10 mg lerkanidypiny dwa razy na dobę. W podwójnie ślepym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym z użyciem placebo, w którym brali udział pacjenci z izolowanym nadciśnieniem skurczowym, produkt leczniczy PRIMACOR skutecznie obniżał skurczowe ciśnienie krwi z początkowej wartości średniej 172,6±5,6 mmhg do wartości 140,2±8,7 mmhg. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne PRIMACOR podany doustnie w jednorazowej dawce dobowej 10 mg lub 20 mg wchłania się całkowicie; maksymalne stężenie w surowicy krwi występuje po około 1,5 h 3 h od przyjęcia dawki i wynosi odpowiednio 3,30 ng/ml ± 2,09 SD i 7,66 ± 5,90 SD. Dwa enancjomery lerkanidypiny mają podobne właściwości farmakokinetyczne: czas wystąpienia maksymalnego stężenia w surowicy krwi jest taki sam, maksymalne stężenie w surowicy krwi i pole powierzchni pod krzywą (AUC) są średnio 1,2 razy większe dla enancjomeru (S), okresy półtrwania w fazie eliminacji obu enancjomerów są niemal takie same. Nie obserwowano wzajemnej przemiany enancjomerów in vivo. Z powodu nasilonego efektu pierwszego przejścia przez wątrobę, całkowita biodostępność produktu leczniczego PRIMACOR podawanego w trakcie posiłków wynosi 10%, a biodostępność produktu przyjmowanego przez zdrowych ochotników na czczo jest trzykrotnie mniejsza. Biodostępność lerkanidypiny zwiększa się 4-krotnie po zastosowaniu do 2 godzin po bogatotłuszczowym posiłku. Oznacza to, że PRIMACOR należy przyjmować przed posiłkami. Dystrybucja lerkanidypiny z osocza do tkanek i narządów jest szybka i rozległa. Ponad 98% dawki wiąże się z białkami osocza. Ponieważ stężenie białek w osoczu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby jest zmniejszone, może nastąpić zwiększenie wolnej frakcji lerkanidypiny w osoczu krwi. Chlorowodorek lerkanidypiny jest metabolizowany przez zespół enzymów cytochromu CYP3A4. W moczu i kale nie stwierdza się obecności substancji wyjściowej. PRIMACOR jest metabolizowany głównie do nieaktywnych metabolitów. Ponad 50% dawki jest wydalane z moczem. Badania in vitro mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że lerkanidypina w niewielkim stopniu hamuje aktywność enzymów CYP3A4 i CYP2D6, w stężeniach, odpowiednio, 160- i 40-krotnie większych niż stężenie produktu PRIMACOR w osoczu po podaniu dawki 20 mg. Ponadto badania interakcji u ludzi wykazały, że lerkanidypina nie wpływa na stężenie midazolamu w osoczu (substratu CYP3A4) lub metoprololu (typowego substratu CYP2D6). W związku z tym, nie należy oczekiwać wpływu produktu PRIMACOR podawanego w zalecanych dawkach na metabolizm leków metabolizowanych przez układy enzymatyczne CYP3A4 i CYP2D6. Lerkanidypina jest eliminowana głównie na drodze biotransformacji w wątrobie. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 8 do 10 h, działanie lecznicze trwa przez 24 godziny dzięki dużemu powinowactwu do lipidów błon komórkowych. Nie obserwowano kumulacji lerkanidypiny w czasie długotrwałego leczenia. Stężenia lerkanidypiny w osoczu po podaniu doustnym nie są proporcjonalne do podanej dawki. Po podaniu dawki 10, 20 lub 40 mg, maksymalne stężenia w osoczu zwiększyły się w stosunku 1:3:8, a pole powierzchni pod krzywą obrazującą zmianę stężeń w osoczu w czasie - 7