CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Symla mg, tabletki Symla mg, tabletki Symla mg, tabletki Symla mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Symla 25 zawiera 25 mg lamotryginy (Lamotriginum). Symla 50 zawiera 50 mg lamotryginy (Lamotriginum). Symla 100 zawiera 100 mg lamotryginy (Lamotriginum). Symla 200 zawiera 200 mg lamotryginy (Lamotriginum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA JasnoŜółte tabletki, z rowkiem po jednej stronie. Tabletki mogą być dzielone na 2 połowy. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE Wskazania do stosowania Dorośli i młodzieŝ: Monoterapia: - napadów padaczkowych częściowych uogólnionych lub nieuogólnionych, - napadów padaczkowych pierwotnie uogólnionych. Terapia skojarzona: - napadów padaczkowych częściowych uogólnionych lub nieuogólnionych, - napadów padaczkowych pierwotnie uogólnionych, - napadów związanych z zespołem Lennox-Gastaut, gdy leczenie skojarzone innymi dostępnymi lekami przeciwpadaczkowymi jest nieskuteczne. 1(23)

2 Dzieci powyŝej 2 lat: Leczenie skojarzone padaczki: - opornych na leczenie napadów padaczkowych częściowych, - napadów związanych z zespołem Lennox-Gastaut, gdy leczenie skojarzone innymi dostępnymi lekami przeciwpadaczkowymi jest nieskuteczne. Leczenie tym produktem leczniczym powinno być rozpoczynane tylko przez neurologa lub neurologa dziecięcego z doświadczeniem w leczeniu padaczki lub leczenie powinno być prowadzone w oddziale neurologicznym i podobnych oddziałach. Dawkowanie i sposób podawania W celu uzyskania dawki podtrzymującej u dzieci naleŝy monitorować masę ciała i dokonać oceny dawki, jeśli zmieni się masa ciała. Jeśli obliczona dawka lamotryginy nie odpowiada liczbie całych tabletek lub liczbie połówek tabletek, to w takim przypadku naleŝy podawać dawkę odpowiadającą mniejszej liczbie całych tabletek lub połówek tabletek. W przypadku dawek, których nie moŝna ustalić przy uŝyciu tego produktu leczniczego, dostępne są inne moce tego produktu leczniczego lub inne postaci farmaceutyczne oraz produkty. W przypadku, gdy stosowane jednocześnie leki przeciwpadaczkowe zostają wycofane z leczenia, w celu zastosowania monoterapii lamotryginą lub gdy podczas terapii lamotryginą są dołączane do leczenia inne leki przeciwpadaczkowe, naleŝy wziąć pod uwagę farmakokinetykę róŝnych substancji czynnych tych preparatów, w tym lamotryginy (patrz punkt 4.5). U pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe, których farmakokinetyczna interakcja z lamotryginą nie jest obecnie znana, dostosowanie dawki powinno przebiegać tak, jak w przypadku jednoczesnego stosowania lamotryginy z walproinianem, następnie dawkę naleŝy zwiększać aŝ do uzyskania optymalnej odpowiedzi na leczenie. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia wysypki nie naleŝy przekraczać dawki początkowej, a następnie schematu zwiększenia dawki (patrz punkt 4.4.). Dorośli i młodzieŝ: Monoterapia (patrz Tabela 1). Początkowa dawka lamotryginy w monoterapii wynosi 25 mg raz na dobę przez dwa tygodnie, a następnie 50 mg raz na dobę przez dwa tygodnie. Po tym czasie dawka 2(23)

3 powinna być zwiększana o maksymalnie 50 mg-100 mg co 1-2 tygodnie, do momentu osiągnięcia optymalnej odpowiedzi na leczenie. Zwykła dawka podtrzymująca wynosi 100 mg -200 mg na dobę, podawana raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. Niektórzy pacjenci wymagali 500 mg na dobę, aby osiągnąć poŝądaną odpowiedź na leczenie. Terapia skojarzona z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (patrz Tabela 1). Pacjenci przyjmujący walproinian z innymi lekami przeciwpadaczkowymi lub bez innych leków przeciwpadaczkowych (patrz punkt 4.5). Początkowa dawka wynosi 25 mg co drugi dzień przez dwa tygodnie, a następnie 25 mg raz na dobę przez dwa tygodnie. Po tym czasie dawka powinna być zwiększana o maksymalnie 25 mg lub 50 mg, co 1-2 tygodnie, do momentu osiągnięcia optymalnej odpowiedzi na leczenie. Zwykła dawka podtrzymująca wynosi 100 mg -200 mg na dobę, podawana raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. Niektórzy pacjenci wymagali 500 mg na dobę, aby osiągnąć poŝądaną odpowiedź na leczenie. Pacjenci otrzymujący inne leki przeciwpadaczkowe lub inne substancje czynne, które indukują metabolizm lamotryginy, z lekami przeciwpadaczkowymi, z wyjątkiem walproinianu lub bez leków przeciwpadaczkowych (patrz punkt 4.5). Początkowa dawka wynosi 50 mg raz na dobę przez dwa tygodnie, następnie 100 mg na dobę podawana w dwóch dawkach podzielonych przez dwa tygodnie. Po tym czasie dawka powinna być zwiększana o maksymalnie 100 mg co 1-2 tygodnie, do momentu osiągnięcia optymalnej odpowiedzi na leczenie. Zwykła dawka podtrzymująca wynosi 200 mg -400 mg na dobę podawana w dwóch dawkach podzielonych. Niektórzy pacjenci wymagali 500 mg -700 mg na dobę, aby osiągnąć poŝądaną odpowiedź na leczenie. Pacjenci otrzymujący okskarbazepinę bez innych substancji czynnych wpływających na metabolizm lamotryginy (patrz punkt 4.5). Początkowa dawka wynosi 25 mg raz na dobę przez 2 tygodnie, następnie 50 mg raz na dobę przez 2 tygodnie. Po tym czasie dawka powinna być zwiększana o maksymalnie 50 mg mg co 1-2 tygodnie, do momentu osiągnięcia optymalnej odpowiedzi na leczenie. Zwykła dawka podtrzymująca wynosi 100 mg -200 mg na dobę, podawana raz na dobę lub w 2 dawkach podzielonych. 3(23)

4 Tabela 1. Zalecane zwiększanie dawki lamotryginy w leczeniu padaczki u dorosłych i młodzieŝy (całkowita dawka dobowa w mg/dobę). Monoterapia Leczenie Tydzień Tydzień Dawka podtrzymująca 25 mg (raz na 50 mg (raz na 100 mg mg dobę) dobę) (raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych). Aby uzyskać dawkę podtrzymującą, dawkę dobową naleŝy zwiększać o maksymalnie Terapia skojarzona z walproinianem, z innymi lekami przeciwpadaczkowymi lub bez innych leków przeciwpadaczkowych. Terapia skojarzona z lekami przeciwpadaczkowymi* indukującymi enzymy oraz z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (z wyjątkiem walproinianu) lub bez innych leków przeciwpadaczkowych. Terapia skojarzona z okskarbazepiną bez innych leków indukujących lub hamujących enzymy. 12,5 mg (25 mg co drugi dzień) 50 mg (raz na dobę) 25 mg (raz na dobę) 25 mg (raz na dobę) 100 mg (w dwóch dawkach podzielonych) 50 mg (raz na dobę) 50 mg mg co 1-2 tygodnie. 100 mg mg (raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych). Aby uzyskać dawkę podtrzymującą, dawkę dobową naleŝy zwiększać o maksymalnie 25 mg - 50 mg co 1-2 tygodnie. 200 mg mg (w dwóch dawkach podzielonych). Aby uzyskać dawkę podtrzymującą, dawkę dobową naleŝy zwiększać o maksymalnie 100 mg co 1-2 tygodnie. 100 mg mg (raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych). Aby uzyskać dawkę podtrzymującą, dawkę dobową naleŝy zwiększać o maksymalnie 50 mg-100 mg co 1-2 tygodnie. * np.: fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon lub inne induktory enzymów (patrz punkt 4.5) Dzieci od 2 do 12 lat Terapia skojarzona z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (patrz Tabela 2). Dzieci otrzymujące walproinian z innymi lekami przeciwpadaczkowymi lub bez innych leków przeciwpadaczkowych. Początkowa dawka lamotryginy wynosi 0,15 mg/kg mc./dobę, podawana raz na dobę przez dwa tygodnie, następnie 0,3 mg/kg mc./dobę, podawana raz na dobę przez dwa tygodnie. Po tym czasie dawkę naleŝy zwiększać o maksymalnie 0,3 mg/kg mc./dobę co 1 lub 2 tygodnie, do czasu uzyskania optymalnej odpowiedzi terapeutycznej. Zwykła dawka podtrzymująca wynosi 1 do 5 mg/kg mc./dobę, podawana raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. Maksymalna dawka wynosi 200 mg/dobę. Dzieci otrzymujące leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy lub inne substancje czynne indukujące enzymy z innymi lekami przeciwpadaczkowymi oprócz walproinianu lub bez innych leków przeciwpadaczkowych. Początkowa dawka lamotryginy wynosi 0,6 mg/kg mc./dobę, podawana w 2 dawkach podzielonych przez dwa tygodnie, następnie 1,2 mg/kg mc./dobę, podawana w 2 dawkach 4(23)

5 podzielonych przez dwa tygodnie. Po tym czasie dawkę naleŝy zwiększać o maksymalnie 1,2 mg/kg mc./dobę co 1 do 2 tygodni, do czasu uzyskania optymalnej odpowiedzi terapeutycznej. Zwykła dawka podtrzymująca wynosi 5 do 15 mg/kg mc./dobę, podawana w dwóch dawkach podzielonych. Maksymalna dawka wynosi 400 mg/dobę. Dzieci otrzymujące okskarbazepinę bez substancji czynnych indukujących lub hamujących enzymy. Początkowa dawka lamotryginy wynosi 0,3 mg/kg mc./dobę, podawana raz na dobę lub w 2 dawkach podzielonych przez dwa tygodnie, następnie 0,6 mg/kg mc./dobę, podawana raz na dobę lub w 2 dawkach podzielonych przez dwa tygodnie. Po tym czasie dawkę naleŝy zwiększać o maksymalnie 0,6 mg/kg mc./dobę co 1 do 2 tygodni, do czasu uzyskania optymalnej odpowiedzi terapeutycznej. Zwykła dawka podtrzymująca wynosi 1 do 10 mg/kg mc./dobę, podawana w dwóch dawkach podzielonych. Maksymalna dawka wynosi 200 mg/dobę. Tabela 2. Zalecane zwiększanie dawki lamotryginy w terapii skojarzonej u dzieci w wieku od 2 do12 lat (całkowita dawka dobowa w mg/kg masy ciała). Leczenie Tydzień Tydzień Dawka podtrzymująca 0,15 mg/kg mc. 0,3 mg/kg mc. (raz na dobę) (raz na dobę) Leczenie skojarzone z walproinianem oraz z innymi lekami przeciwpadaczkowymi lub bez innych leków przeciwpadaczkowych. Leczenie skojarzone z lekami przeciwpadaczkowymi* indukującymi enzymy z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, z wyjątkiem walproinianu lub bez innych leków przeciwpadaczkowych. Leczenie skojarzone z okskarbazepiną bez innych induktorów lub inhibitorów enzymów. 0,6 mg/kg mc. (w dwóch dawkach podzielonych) 1,2 mg/kg mc. (w dwóch dawkach podzielonych) 1do 5 mg/kg mc. (raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych). Aby uzyskać dawkę podtrzymującą, dawkę dobową naleŝy zwiększać o maksymalnie 0,3 mg/kg mc., co 1-2 tygodnie, do maksymalnej dawki 200 mg/dobę. 5 do15 mg/kg mc. (w dwóch dawkach podzielonych). Aby uzyskać dawkę podtrzymującą, dawkę dobową naleŝy zwiększać o maksymalnie 1,2 mg/kg mc. co 1-2 tygodnie, do maksymalnej dawki 400 mg/dobę. 0,3 mg/kg mc. (raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych) 0,6 mg/kg mc. (raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych) 1do 10 mg/kg mc. (raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych). Aby uzyskać dawkę podtrzymującą, dawkę dobową naleŝy zwiększać o maksymalnie 0,6 mg/kg mc. co 1-2 tygodnie, do maksymalnej dawki 200 mg/dobę. * np.: fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon lub inne induktory enzymów (patrz punkt 4.5) W zaleŝności od masy ciała dziecka, zalecana dawka moŝe okazać się niemoŝliwa do ustalenia dla wszystkich dzieci za pomocą obecnie dostępnych mocy tego produktu 5(23)

6 leczniczego. Dla tych dzieci są dostępne inne produkty zawierające mniejsze ilości substancji czynnej. Jeśli obliczona dawka jest mniejsza niŝ 1 mg lamotryginy, nie naleŝy stosować lamotryginy. Jest moŝliwe, Ŝe pacjenci w wieku od 2 do 6 lat będą wymagać dawki podtrzymującej z górnego zakresu zalecanych dawek. Specjalne grupy pacjentów Dzieci w wieku poniŝej 2 lat Dane dotyczące stosowania lamotryginy u dzieci w wieku poniŝej 2 lat są niewystarczające. Pacjenci w podeszłym wieku (powyŝej 65 lat) Nie ma konieczności modyfikacji zalecanego schematu dawkowania. Farmakokinetyka lamotryginy u tej grupy pacjentów nie róŝni się w znaczący sposób od tej dla populacji nie będącej w podeszłym wieku. Niewydolność wątroby Dawki, początkowa, zwiększane i podtrzymujące, powinny być zwykle zmniejszone o ok. 50% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B w skali Child- Pugh) i o ok. 75% u pacjentów z cięŝką niewydolnością wątroby (stopień C w skali Child- Pugh). Dawki zwiększane i podtrzymujące powinny być dostosowane do odpowiedzi klinicznej pacjenta. W zaleŝności od dawki, u pacjentów z niewydolnością wątroby, zalecona dawka moŝe nie być moŝliwa do podania przy uŝyciu obecnie dostępnych mocy tego produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). Niewydolność nerek NaleŜy zachować ostroŝność w przypadku podawania lamotryginy pacjentom z niewydolnością nerek. U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek, dawki początkowe lamotryginy naleŝy ustalać biorąc pod uwagę jednocześnie stosowane przez pacjenta produkty lecznicze. Zmniejszone dawki podtrzymujące mogą być skuteczne u pacjentów ze znacznym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne Jednoczesne stosowanie z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi (antykoncepcja ciągła) 6(23)

7 Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych w sposób ciągły u pacjentek juŝ przyjmujących podtrzymujące dawki lamotryginy i rozpoczynających stosowanie doustnych hormonalnych preparatów antykoncepcyjnych (patrz punkty 4.4. i 4.5.). Mogą wystąpić następujące przypadki: (a) Rozpoczynanie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych u pacjentek juŝ przyjmujących podtrzymujące dawki lamotryginy i nie przyjmujących dodatkowych środków pobudzających glukuronidację lamotryginy: Rozpoczynając stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w większości przypadków moŝe być konieczne nawet dwukrotne zwiększenie dawki podtrzymującej lamotryginy (patrz punkty 4.4. i 4.5.). NaleŜy monitorować stęŝenia osoczowe lamotryginy przed rozpoczęciem i po rozpoczęciu stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych w celu utrzymania stęŝenia początkowego lamotryginy. W razie konieczności naleŝy dostosować dawkę. Zwiększenie dawki powinno przebiegać zgodnie z zalecanym schematem dawkowania. (b) Odstawienie hormonalnych środków antykoncepcyjnych u pacjentek juŝ przyjmujących podtrzymujące dawki lamotryginy i nie przyjmujących dodatkowych środków pobudzających glukuronidację lamotryginy: W większości przypadków moŝe być konieczne zmniejszenie dawki podtrzymującej lamotryginy aŝ o 50%, w zaleŝności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej (patrz punkty 4.4. i 4.5.). Dostosowanie dawki naleŝy przeprowadzić w oparciu o indywidualne stęŝenie lamotryginy w osoczu i (lub) indywidualną odpowiedź kliniczną (występowanie działań niepoŝądanych zaleŝnych od dawki). NaleŜy monitorować stęŝenia osoczowe lamotryginy przed zaprzestaniem i po zaprzestaniu stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w celu utrzymania stęŝenia początkowego lamotryginy. W razie konieczności naleŝy dostosować dawkę. Po odstawieniu hormonalnych środków antykoncepcyjnych, zaleca się stopniowe zmniejszanie dobowej dawki lamotryginy o 50 mg -100 mg na tydzień, przez okres 3 tygodni. (c) Rozpoczęcie leczenia lamotryginą u pacjentek juŝ przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne stosowane w sposób ciągły: NaleŜy stosować zalecane schematy dawkowania. CiąŜa Patrz punkt (23)

8 Ponowne rozpoczęcie leczenia Potrzebę zwiększenia dawki, do dawki podtrzymującej, naleŝy ostroŝnie ocenić w przypadku ponownego rozpoczęcia stosowania lamotryginy, poniewaŝ z duŝymi dawkami początkowymi i przekraczaniem zalecanego schematu zwiększania dawki lamotryginy (patrz punkt 4.4), jest związane ryzyko wystąpienia powaŝnej wysypki. Im dłuŝszy okres przerwy od przyjęcia poprzedniej dawki, tym ostroŝność w zwiększaniu dawki, do dawki podtrzymującej, powinna być większa. Jeśli okres od odstawienia lamotryginy jest dłuŝszy niŝ 5-krotny okres półtrwania (patrz punkt 5.2), to zazwyczaj dawka lamotryginy powinna być zwiększona do dawki podtrzymującej zgodnie z odpowiednim schematem. Sposób podawania Tabletki Symla 25, Symla 50, Symla 100, Symla 200, naleŝy połykać w całości (lub jako połówki tabletek) popijając niewielką ilością wody. Przeciwwskazania NadwraŜliwość na lamotryginę lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu. Specjalne ostrzeŝenia i środki ostroŝności dotyczące stosowania Reakcje skórne Na ogół niepoŝądane reakcje dotyczące skóry występują w ciągu pierwszych 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia lamotryginą. Większość wysypek ma łagodny przebieg i ustępuje samoistnie. Rzadko donoszono o powaŝnych wysypkach, takich jak zespół Stevensa- Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka (patrz punkt 4.8). Wyniki badań dorosłych z padaczką, u których stosowano aktualnie zalecane dawkowanie, wykazały, Ŝe częstość występowania cięŝkich reakcji skórnych wynosi około 1 na 500, ale badania sugerują, Ŝe u dzieci w wieku poniŝej 12 lat, częstość występowania wysypek związanych z hospitalizacją jest większa (od 1 na 300 do 1 na 100). Częstość występowania cięŝkich reakcji skórnych opisywanych jako zespół Stevensa-Johnsona, u dorosłych i dzieci powyŝej 12 lat, wynosi około 1 na U dzieci, początkowe objawy wysypki mogą zostać mylnie zdiagnozowane jako infekcja. W okresie pierwszych 8 tygodni leczenia, lekarze powinni wziąć pod uwagę moŝliwość wystąpienia u dzieci reakcji na substancję czynną, z objawami takimi, jak wysypka i gorączka. 8(23)

9 Ponadto, całkowite ryzyko występowania wysypki wydaje się być ściśle związane: - ze stosowaniem duŝych dawek początkowych lamotryginy oraz przekraczaniem zalecanego schematu zwiększania dawek (patrz punkt 4.2.), - z jednoczesnym stosowaniem walproinianu (patrz punkty 4.2. i 4.5.). Wszyscy pacjenci (dorośli i dzieci), u których wystąpi wysypka, powinni niezwłocznie zostać poddani badaniu i naleŝy natychmiast odstawić lamotryginę oraz nie podawać jej ponownie, chyba Ŝe wysypka jest ewidentnie niezwiązana z podawaniem substancji czynnej. Donoszono równieŝ o występowaniu wysypki, jako jednego z objawów zespołu nadwraŝliwości, charakteryzującego się zmiennością w zakresie objawów ogólnoustrojowych (w tym gorączka, powiększenie węzłów chłonnych, obrzęk twarzy oraz zaburzenia parametrów krwi i czynności wątroby). Zespół ten moŝe przebiegać z róŝnym klinicznym nasileniem, a w rzadkich przypadkach moŝe doprowadzić do rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego (DIC, ang. disseminated intravascular coagulation) i niewydolności wielonarządowej. Istotne jest zwrócenie uwagi na fakt, iŝ wczesne objawy nadwraŝliwości (np. gorączka, powiększenie węzłów chłonnych) mogą wystąpić nawet, jeśli wysypka nie jest widoczna. NaleŜy uprzedzić pacjenta, Ŝeby zasięgnął natychmiastowej porady medycznej, jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe rozwiną się. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych, pacjenci powinni niezwłocznie zostać poddani badaniu, a leczenie lamotryginą powinno zostać przerwane, jeśli nie moŝna ustalić alternatywnej etiologii. Odstawienie lamotryginy Nagłe zaprzestanie stosowania lamotryginy moŝe wywołać napady padaczkowe z odbicia. Jeśli nie jest wymagane nagłe zaprzestanie stosowania leku ze względów bezpieczeństwa (np. wysypka), naleŝy stopniowo zmniejszać dawkę lamotryginy przez okres 2 tygodni. W przypadku jakiejś zmiany w leczeniu (np. włączenie lub odstawienie innego leku przeciwpadaczkowego, patrz punkty 4.2 i 4.5) naleŝy wziąć pod uwagę potencjalne interakcje farmakokinetyczne. Lamotrygina moŝe nasilać napady u niektórych pacjentów. 9(23)

10 Metabolizm kwasu foliowego Lamotrygina jest słabym inhibitorem reduktazy kwasu dihydrofoliowego, dlatego teŝ istnieje prawdopodobieństwo, Ŝe długotrwała terapia wpływa na metabolizm kwasu foliowego (patrz punkt 4.5.). Wpływ na inne organy Istnieją doniesienia w piśmiennictwie, Ŝe cięŝkie napady padaczkowe, w tym stan padaczkowy, mogą prowadzić do rabdomiolizy, niewydolności wielonarządowej i rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego, czasami kończących się zgonem. Podobne stany opisywano w związku ze stosowaniem lamotryginy. Stosowanie lamotryginy z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na skuteczność lamotryginy Stwierdzono, Ŝe stosowanie preparatu złoŝonego zawierającego 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu powoduje około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy (patrz punkt 4.5.). Zmniejszenie stęŝenia lamotryginy było związane z utratą kontroli napadów padaczkowych. W celu uzyskania maksymalnej odpowiedzi terapeutycznej, moŝe się okazać konieczne zwiększenie dawki lamotryginy (nawet dwukrotne). Po zaprzestaniu stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, klirens lamotryginy moŝe zmniejszyć się o połowę. Jest to związane z działaniami niepoŝądanymi zaleŝnymi od dawki. Biorąc pod uwagę powyŝsze dane, naleŝy monitorować stan pacjentów. U kobiet nie przyjmujących środków indukujących enzymy i stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne z tygodniowym okresem terapii nieaktywnej ( tydzień bez pigułki ), stęŝenia lamotryginy mogą przejściowo, stopniowo zwiększać się, podczas tygodniowego okresu terapii nieaktywnej. Wzrost stęŝenia lamotryginy będzie wyŝszy, jeśli zwiększenie dawki lamotryginy następuje w dniach poprzedzających tydzień terapii nieaktywnej lub w czasie tego tygodnia (patrz punkt 4.2.). Podczas stosowania lamotryginy zaleca się, aby nie stosować hormonalnych środków antykoncepcyjnych z tygodniowym okresem terapii nieaktywnej. Podczas tygodnia nieaktywnego leczenia, stęŝenia lamotryginy zwiększą się nawet dwukrotnie, a po ponownym rozpoczęciu terapii hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, po tym tygodniu, stęŝenia lamotryginy zmniejszą się. Takie zmiany stęŝeń lamotryginy nie są zalecane. Rozpoczęcie lub zaprzestanie stosowania doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, bez dostosowania dawki lamotryginy, wiąŝe się odpowiednio z utratą kontroli napadów padaczkowych i występowaniem działań niepoŝądanych zaleŝnych od dawki. Nie zostało 10(23)

11 ocenione, czy zwiększenie stęŝenia lamotryginy w osoczu, z powodu tygodnia nieaktywnego leczenia, będzie prowadzić do wystąpienia działań niepoŝądanych. Nie wiadomo, czy szybkie zmniejszenie stęŝenia lamotryginy w trakcie tygodnia po ponownym rozpoczęciu stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, wywoła napady padaczkowe. Zaleca się, aby stosować doustne środki antykoncepcyjne w sposób ciągły u pacjentek rozpoczynających przyjmowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych i juŝ przyjmujących podtrzymujące dawki lamotryginy (patrz punkt 4.5.). W czasie ciąŝy stęŝenia lamotryginy w osoczu znacząco się róŝnią (patrz punkt 4.6.). Nie badano wpływu innych doustnych środków antykoncepcyjnych i leków stosowanych w hormonalnej terapii zastępczej, jednak mogą mieć one podobne działanie na parametry farmakokinetyczne lamotryginy. Wpływ lamotryginy na hormonalne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podawanie lamotryginy i hormonalnych środków antykoncepcyjnych (preparat złoŝony zawierający 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu), moŝe powodować niewielkie zwiększenie klirensu lewonorgestrelu oraz zmiany w stęŝeniach FSH i LH w surowicy (patrz punkt 4.5.). Wpływ tych zmian na czynność owulacyjną jajników nie jest znany. Nie moŝna wykluczyć zmniejszenia skuteczności środków antykoncepcyjnych. Dlatego teŝ naleŝy poinformować pacjentki, aby natychmiast zgłaszały wszelkie zmiany w cyklu menstruacyjnym (np. krwawienia międzymiesiączkowe). Niewydolność nerek NaleŜy zachować ostroŝność w leczeniu pacjentów z niewydolnością nerek, poniewaŝ okres półtrwania lamotryginy w przypadku cięŝkiego zaburzenia czynności nerek moŝe być wydłuŝony. NaleŜy się równieŝ spodziewać kumulacji metabolitu glukuronidowego. Niewydolność wątroby Głównym szlakiem eliminacji jest metabolizm wątrobowy. Dane farmakokinetyczne wykazały, Ŝe u osób z niewydolnością wątroby zaleca się dostosowanie dawki według nasilenia zaburzenia czynności wątroby (skala Child-Plugh). Kobiety w wieku rozrodczym 11(23)

12 Kobiety planujące zajście w ciąŝę oraz cięŝarne, jeśli to tylko moŝliwe, powinny stosować monoterapię lekami przeciwpadaczkowymi, poniewaŝ ryzyko wystąpienia wad rozwojowych moŝe być zwiększone w przypadku terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Nietolerancja laktozy Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadkimi zaburzeniami dziedzicznymi, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy i galaktozy, nie powinni stosować tego leku. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Wpływ lamotryginy na farmakokinetykę innych substancji czynnych Leki przeciwpadaczkowe U pacjentów przyjmujących karbamazepinę, po wprowadzeniu do leczenia lamotryginy, donoszono o zdarzeniach dotyczących ośrodkowego układu nerwowego, w tym o bólach głowy, nudnościach, niewyraźnym widzeniu, zawrotach głowy, podwójnym widzeniu i bezładzie. Zazwyczaj objawy te ustępowały po zmniejszeniu dawki karbamazepiny. ChociaŜ donoszono o zmianach stęŝeń w osoczu innych leków przeciwpadaczkowych, badania kontrolowane nie wykazały wpływu lamotryginy na stęŝenie w osoczu innych, jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych. Badania in vitro wykazały, Ŝe lamotrygina nie wypiera innych leków przeciwpadaczkowych z ich miejsca wiązania z białkami. Wpływ lamotryginy na farmakokinetykę hormonalnych środków antykoncepcyjnych Podawanie dawki 300 mg lamotryginy w stanie stacjonarnym nie miało, dotyczącego farmakokinetyki, wpływu (zmniejszenie o 7%) na wartość AUC w stanie stacjonarnym składnika preparatu - etynyloestradiolu (30 µg). Obserwowano niewielkie zwiększenie klirensu po podaniu doustnym składnika preparatu - lewonorgestrelu (150 µg), co powodowało zmniejszenie wartości AUC o 19% i C max o 12%. Pomiary stęŝeń FSH, LH i estradiolu w surowicy podczas badania, wykazały brak hamowania aktywności hormonalnej jajników u niektórych kobiet; jednak pomiary stęŝenia progesteronu w surowicy nie wykazały dowodów hormonalnych na owulację u Ŝadnej z 16 ochotniczek. Nie jest znany wpływ niewielkiego zwiększenia klirensu lewonorgestrelu i zmian w stęŝeniach FSH i LH w surowicy na czynność owulacyjną jajników (patrz punkt 4.4.). Nie 12(23)

13 badano wpływu dawek lamotryginy innych niŝ 300 mg/dobę i nie przeprowadzono badań z innymi preparatami zawierającymi hormony Ŝeńskie. Wpływ innych substancji czynnych na farmakokinetykę lamotryginy Leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy metabolizujące leki (takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i prymidon) zwiększają metabolizm lamotryginy i mogą zwiększać zapotrzebowanie na dawkę (patrz punkt 4.2). Okres półtrwania lamotryginy jest skrócony do około 14 godzin, a u dzieci poniŝej 12 lat - do około 7 godzin. Walproinian zmniejsza metabolizm lamotryginy i zwiększa średni okres półtrwania lamotryginy niemal dwukrotnie (patrz punkty 4.2 i 4.4.). Okres półtrwania lamotryginy jest wydłuŝony do około 70 godzin, u dzieci poniŝej 12 lat: do godzin. Tabela 3.Wpływ innych leków na glukuronidację lamotryginy Leki istotnie hamujące glukuronidację lamotryginy Leki istotnie indukujące glukuronidację lamotryginy Leki, które ani nie hamują, ani nie indukują istotnie glukuronidacji lamotryginy Walproinian Karbamazepina Lit Fenytoina Bupropion Prymidon Olanzapina Fenobarbital Okskarbazepina ** Ryfampicyna *** Etynyloestradiol/lewonorgestrel* * Inne doustne środki antykoncepcyjne oraz środki hormonalnej terapii zastępczej nie były badane, jednakŝe mogą one oddziaływać podobnie na parametry farmakokinetyczne lamotryginy. ** Wyniki badania u zdrowych dorosłych ochotników stosujących dawki 200 mg lamotryginy na dobę oraz 1200 mg okskarbazepiny na dobę wykazały, Ŝe w porównaniu do placebo, średnie wartości w stanie stacjonarnym C max i AUC (0-24) dla lamotryginy były zmniejszone o odpowiednio 2% i 8%. 90% przedział ufności wskazał, Ŝe róŝnice wynosiły: -22% i +8% dla wartości AUC (0-24) oraz -15% i +14% dla wartości C max. Działania niepoŝądane częściej opisywano, jeśli w terapii stosowano okskarbazepinę i lamotryginę, niŝ gdy stosowano monoterapię. Najczęstszymi działaniami niepoŝądanymi były: ból głowy, zawroty głowy, wymioty i senność. *** W badaniach u 10 zdrowych dorosłych męŝczyzn ryfampicyna zwiększała klirens i skracała okres półtrwania lamotryginy. Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na farmakokinetykę lamotryginy W badaniu z udziałem 16 ochotniczek, hormonalny środek antykoncepcyjny, zawierający 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu, prowadził do około 2-krotnego zwiększenia klirensu lamotryginy, powodując zmniejszenie wartości AUC średnio o 52% i o 39% wartości C max. StęŜenie lamotryginy w surowicy krwi stopniowo zwiększało się w czasie tygodnia nieaktywnej terapii. W końcu tygodnia nieaktywnej terapii stęŝenie lamotryginy było około 2-krotnie zwiększone w porównaniu do okresu jednoczesnego leczenia etynyloestradiolem/lewonorgestrelem (patrz punkt 4.4.). 13(23)

14 Przeciwpsychotyczne substancje czynne Jednoczesne podawanie lamotryginy w dawce 100 mg na dobę, nie zmieniało farmakokinetyki litu podawanego 20 zdrowym osobom jako bezwodny glukonian litu, w dawce 2 g, dwa razy na dobę, przez 6 dni. Wielokrotne podawanie doustne bupropionu nie wpływało statystycznie znamiennie na farmakokinetykę pojedynczej dawki lamotryginy u 12 osób. Stwierdzono tylko nieznaczne zwiększenie wartości AUC glukuronidu lamotryginy. Badania hamowania in vitro wykazały, Ŝe na powstawanie głównego metabolitu 2-Nglukuronidu nieznacznie wpływała jednoczesna inkubacja z amitryptyliną, bupropionem, klonazepamem, haloperydolem lub lorazepamem. Wyniki badania metabolizowania bufuralolu przez ludzkie wątrobowe mikrosomy sugerują, Ŝe lamotrygina nie zmniejsza klirensu substancji czynnych eliminowanych głównie przez CYP2D6. Wyniki badań in vitro równieŝ sugerują, Ŝe na klirens lamotryginy nie mają wpływu: klozapina, fluoksetyna, fenelzyna, rysperydon, sertralina lub trazodon. JednakŜe donoszono, Ŝe sertralina moŝe zwiększać toksyczność lamotryginy poprzez zwiększenie stęŝenia lamotryginy w osoczu. Kwas foliowy W pływ na metabolizm kwasu foliowego (patrz punkty 4.4 i 4.6). W czasie długotrwałego stosowania lamotryginy u ludzi, nie obserwowano istotnych zmian stęŝenia hemoglobiny, średniej objętości krwinek czerwonych, zmian stęŝeń kwasu foliowego w surowicy lub w krwince czerwonej (do 1 roku stosowania lamotryginy) lub zmiany stęŝenia kwasu foliowego w krwince czerwonej (do 5 lat stosowania). CiąŜa i laktacja CiąŜa Ogólne ryzyko związane ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych Kobietom, które są w wieku rozrodczym, powinna zostać udzielona specjalistyczna porada lekarska. Konieczność leczenia przeciwpadaczkowego powinna zostać ponownie oceniona, gdy kobieta planuje zajść w ciąŝę. NaleŜy unikać nagłego zaprzestania leczenia przeciwpadaczkowego, gdyŝ moŝe to prowadzić do przełomu napadów padaczki, który moŝe mieć powaŝny wpływ na kobietę oraz ciąŝę. 14(23)

15 Ryzyko wrodzonych wad rozwojowych u potomstwa matek leczonych lekami przeciwpadaczkowymi, jest zwiększone 2 lub 3-krotnie, w porównaniu do spodziewanej częstości występowania wad w ogólnej populacji, wynoszącej 3%. Najczęściej opisywane wady to: rozszczep wargi, wady układu sercowo-naczyniowego, wady cewy nerwowej. Przeciwpadaczkowe leczenie skojarzone jest związane z większym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych płodu niŝ monoterapia. Dlatego teŝ monoterapię naleŝy stosować, jeśli tylko jest to moŝliwe. Ryzyko związane z lamotryginą Wyniki badań epidemiologicznych dotyczących około 2000 kobiet w ciąŝy leczonych lamotryginą (monoterapia) nie wykluczają zwiększonego ryzyka wrodzonych wad rozwojowych. W jednym z badań opisywano zwiększoną częstość występowania rozszczepu wargi. Inne dane nie potwierdziły tych danych. Badania na zwierzętach wykazały zwiększoną toksyczność dotyczącą rozwoju płodu (patrz punkt 5.3.). Jeśli w ciąŝy leczenie lamotryginą jest konieczne, zaleca się zastosowanie jak najmniejszej terapeutycznej dawki lamotryginy. Lamotrygina ma słabe działanie hamujące na reduktazę kwasu dihydrofoliowego i moŝe teoretycznie prowadzić do zwiększonego ryzyka uszkodzenia zarodka lub płodu, z powodu zmniejszenia stęŝeń kwasu foliowego. Bardzo zalecane jest przyjmowanie kwasu foliowego w zwykłej dawce przez kobiety, które planują ciąŝę oraz podczas wczesnego okresu ciąŝy. Fizjologiczne zmiany w czasie ciąŝy mogą wpływać na stęŝenia lamotryginy i (lub) na jej działanie terapeutyczne. Opisywano zmniejszenie się stęŝeń lamotryginy w osoczu krwi i utratę kontroli napadów padaczkowych podczas ciąŝy. Kobiety cięŝarne, w czasie leczenia lamotryginą, powinny mieć zapewnione odpowiednie postępowanie kliniczne. W związku z tym naleŝy monitorować stęŝenie lamotryginy w osoczu przed ciąŝą, w czasie ciąŝy, a takŝe w okresie okołoporodowym i po porodzie. Jeśli jest to konieczne, naleŝy dostosować dawkę w celu utrzymania takiego samego stęŝenia lamotryginy w osoczu jak przed ciąŝą. Dodatkowo naleŝy monitorować po porodzie zaleŝne od dawki leku działania niepoŝądane. Laktacja Lamotrygina jest wydzielana z mlekiem matki i moŝe osiągać stęŝenia w surowicy, które mogą powodować działania farmakologiczne u karmionego piersią dziecka. NaleŜy 15(23)

16 rozwaŝyć potencjalne korzyści z karmienia piersią i moŝliwe ryzyko wystąpienia działań niepoŝądanych u niemowlęcia. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Podczas leczenia lamotryginą zdolność reakcji moŝe być zmniejszona. NaleŜy to wziąć pod uwagę w sytuacjach, gdy wymagana jest zwiększona uwaga np. podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Działania niepoŝądane Zastosowano następującą konwencję w celu sklasyfikowania działań niepoŝądanych: Bardzo często (>1/10) Często (>1/100 i <1/10) Niezbyt często (>1/1000 i <1/100) Rzadko (>1/ i <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000, w tym pojedyncze przypadki). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Wysypka 1) Zespół Martwica Stevensa- toksycznorozpływna Johnsona naskórka Zaburzenia hematologiczne 2) Bóle głowy, zawroty głowy Zespół nadwraŝliwości DraŜliwość Agresja Tiki, halucynacje, splątanie Senność, bezsenność, drŝenie, oczopląs, ataksja Pobudzenie, chwiejność, zaburzenia ruchowe, nasilenie się choroby Parkinsona, objawy pozapiramidowe, choreoatetoza, zwiększenie częstości napadów 16(23)

17 Zaburzenia oka Zaburzenia Ŝołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg Ŝółciowych Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne Podwójne widzenie, niewyraźne widzenie Dolegliwości Ŝołądkowojelitowe, nudności, wymioty, biegunka Zmęczenie Zapalenie spojówek padaczkowych 3) Zwiększone wyniki testów czynności wątroby, zaburzenia czynności wątroby, niewydolność wątroby 4) Reakcje toczniopodobne 1) W podwójnie ślepych badaniach klinicznych dotyczących terapii skojarzonej, wysypki występowały u maksymalnie 10% pacjentów przyjmujących lamotryginę i u 5% pacjentów przyjmujących placebo. Wysypki były przyczyną przerwania terapii lamotryginą u 2% pacjentów. Wysypka, zazwyczaj w postaci zmian grudkowoplamkowych, występuje na ogół w ciągu pierwszych 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia i ustępuje po zaprzestaniu stosowania lamotryginy (patrz punkt 4.4.). Reakcje skórne często występowały u dzieci (1%) i niezbyt często u dorosłych (0,3 %). Reakcje skórne występują częściej, jeśli lamotrygina jest przyjmowana z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Rzadko donoszono o cięŝkich, potencjalnie zagraŝających Ŝyciu, wysypkach, w tym o zespole Stevensa-Johnsona i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (zespół Lyella). U większości pacjentów dolegliwości ustępują po zaprzestaniu podawania substancji czynnej, jednak u niektórych chorych pozostają trwałe blizny oraz odnotowano rzadkie przypadki zgonów (patrz punkt 4.4. ). Całkowite ryzyko wystąpienia wysypki wydaje się być silnie powiązane z: - duŝymi dawkami początkowymi lamotryginy i przekraczaniem dawek zalecanych w schemacie dawkowania lamotryginy (patrz punkt 4.2.), - jednoczesnym stosowaniem walproinianu (patrz punkt 4.2.). 17(23)

18 Wysypka była równieŝ obserwowana jako jeden z objawów zespołu nadwraŝliwości, związanego z róŝnymi objawami ogólnoustrojowymi (gorączka, limfadenopatia, obrzęk twarzy, zaburzenia parametrów krwi i wątroby, rozsiane krzepnięcie śródnaczyniowe, niewydolność wielonarządowa, patrz punkt 4.4.). 2) Zaburzenia hematologiczne (w tym neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, trombocytopenia, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna i agranulocytoza) mogą być związane (lub nie) z zespołem nadwraŝliwości. 3) Donoszono, Ŝe lamotrygina moŝe nasilać objawy parkinsonizmu u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą Parkinsona oraz opisywano pojedyncze przypadki pozapiramidowych objawów i choreoatetozy u pacjentów bez choroby Parkinsona. 4) Zaburzenia czynności wątroby zazwyczaj występują w powiązaniu z reakcjami nadwraŝliwości, ale opisywano pojedyncze przypadki bez objawów nadwraŝliwości. Nie ma wystarczających danych dotyczących wpływu lamotryginy na wzrost, rozwój i funkcje poznawcze u dzieci. Przedawkowanie Objawy Opisywano ostre zatrucie dawkami razy większymi od maksymalnej dawki terapeutycznej. Przedawkowanie powodowało takie objawy jak: oczopląs, ataksja, zaburzenia świadomości i śpiączka. Mogą wystąpić zmiany w badaniu EKG (niewielkie poszerzenie zespołu QRS oraz wydłuŝenie odstępu PR). Leczenie W przypadku przedawkowania pacjent powinien być przyjęty do szpitala i powinno być zastosowane odpowiednie leczenie podtrzymujące. W razie podejrzenia zatrucia, jeśli jest to wskazane, powinno zostać wykonane płukanie Ŝołądka i zatosowane leczenie węglem aktywowanym. Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania hemodializy w leczeniu przedawkowania. U 6 pacjentów z niewydolnością nerek, którzy byli dializowani przez 4 godziny, usunięto z organizmu 20% dawki lamotryginy. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna : inne leki przeciwpadaczkowe 18(23)

19 Kod ATC: N03AX09 Mechanizm działania Wyniki badań farmakodynamicznych sugerują, Ŝe lamotrygina jest blokerem, zaleŝnych od róŝnicy potencjałów, kanałów sodowych. Lamotrygina hamuje utrzymujące się, powtarzające się impulsy zaleŝne od napięcia, w hodowlanych neuronach oraz hamuje patologiczne uwalnianie glutaminianu (aminokwasu, który odgrywa kluczową rolę w powstawaniu napadów padaczkowych), tym samym blokuje powstawanie potencjałów czynnościowych wywołanych przez glutaminian. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Lamotrygina jest szybko i całkowicie wchłaniana z jelita, z nieznacznym efektem pierwszego przejścia. Maksymalne stęŝenie w osoczu występuje po około 2-3 godzinach po doustnym podaniu leku. Istnieje duŝa zmienność osobnicza dotycząca stęŝeń maksymalnych w osoczu w stanie stacjonarnym. Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stęŝenia w osoczu jest nieco wydłuŝony po podaniu pokarmu, jednak stopień wchłaniania nie ulega zmianie. Farmakokinetyka jest liniowa w zakresie dawek do dawki 450 mg - największej badanej pojedynczej dawki. Dystrybucja Lamotrygina wiąŝe się z białkami osocza w 55%. Jest mało prawdopodobne, aby wyparcie z połączeń z białkami osocza powodowało wystąpienie objawów toksyczności. Objętość dystrybucji wynosi około 0,9-1,2 l/kg. Metabolizm Lamotrygina, w zaleŝności od dawki, w niewielkim stopniu indukuje własny metabolizm. Prowadzi to do zmniejszenia o 25% jej okresu półtrwania w stanie stacjonarnym, podczas podawania dawki 150 mg, dwa razy na dobę. Brak jednak dowodów na to, aby lamotrygina wpływała na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych, a dane sugerują, Ŝe interakcje między lamotryginą i substancjami metabolizowanymi przez enzymy układu cytochromu P-450 są mało prawdopodobne. Za metabolizm lamotryginy są odpowiedzialne UDP-glukuronylotransferazy. Głównym metabolitem lamotryginy jest 2-N glukuronid wydalany z moczem w ilości stanowiącej 65 % dawki. 19(23)

20 Wydalanie Klirens i okres półtrwania są niezaleŝne od dawki. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji u zdrowych dorosłych wynosi od 24 do 35 godzin. Średni klirens w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników wynosi 39 ± 14 ml/min. Klirens odbywa się głównie na drodze metabolizmu, a następnie usuwania metabolitów w postaci glukuronianów z moczem. Mniej niŝ 10% jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej i około 2% jest wydalane z kałem. W badaniu przeprowadzonym na osobnikach z zespołem Gilberta (niedobór glukuronylotransferazy), średni klirens zmniejszył się o 32%, w porównaniu z grupą kontrolną, jednak wartości utrzymywały się w prawidłowym zakresie dla całej populacji. Okres półtrwania lamotryginy ulega znacznym zmianom pod wpływem jednocześnie stosowanych leków. Średni okres półtrwania jest zmniejszony do około 14 godzin w przypadku podawania razem z substancjami czynnymi indukującymi enzymy, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, natomiast podczas jednoczesnego stosowania z samym walproinianem, jest zwiększony do średnio około 70 godzin (patrz punkt 4.2.). Specjalne grupy pacjentów Dzieci Klirens dostosowany do masy ciała jest większy u dzieci niŝ u dorosłych i osiąga największe wartości u dzieci w wieku poniŝej 5 lat. Okres półtrwania lamotryginy jest na ogół krótszy u dzieci niŝ u dorosłych i średnio wynosi około 7 godzin, w przypadku podania jednocześnie z substancjami czynnymi indukującymi enzymy, takimi jak karbamazepina i fenytoina, a w przypadku jednoczesnego podania z samym walproinianem, okres półtrwania jest zwiększony średnio do godzin (patrz punkt 4.2.). Pacjenci w podeszłym wieku Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmującej zarówno młodych pacjentów jak i tych w podeszłym wieku z padaczką, biorących udział w tych samych badaniach, wykazały, Ŝe klirens lamotryginy nie ulegał zmianom mającym znaczenie klinicznie. Po podaniu pojedynczej dawki klirens zmniejszył się o 12%, z 35 ml/min u osób w wieku 20 lat, do 31 ml/min u osób w wieku 70 lat. Po 48 tygodniach leczenia spadek ten wynosił 10%, z 41 ml/min w grupie młodych pacjentów, do 37 ml/min w grupie pacjentów w 20(23)

21 podeszłym wieku. Farmakokinetyka lamotryginy była badana u 12 zdrowych osobników w podeszłym wieku, po podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 150 mg. Średni klirens u osób w podeszłym wieku (0,39 ml/min/kg mc.) mieści się w zakresie wartości średnich klirensu (0,31 do 0,65 ml/min/kg mc.) uzyskanych w 9 badaniach u dorosłych nie będących w podeszłym wieku, po podaniu pojedynczych dawek wielkości od 30 mg do 450 mg. Zaburzenia czynności nerek Nie ma doświadczenia w leczeniu lamotryginą pacjentów z niewydolnością nerek. Badania farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczych dawek u osób z niewydolnością nerek wskazują, Ŝe farmakokinetyka lamotryginy jest w niewielkim stopniu zmieniona, a stęŝenia w osoczu głównego metabolitu glukuronidowego zwiększają się prawie ośmiokrotnie z powodu zmniejszenia klirensu nerkowego. Zaburzenia czynności wątroby Przeprowadzono badania farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki 24 pacjentom z róŝnym stopniem zaburzenia czynności wątroby oraz 12 zdrowym uczestnikom stanowiącym grupę kontrolną. Mediana klirensu lamotryginy wynosiła 0,31, 0,24 i 0,10 ml/min odpowiednio u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stopnia A, B oraz C (według klasyfikacji Child-Pugh) w porównaniu do 0,34 ml/min w grupie zdrowych uczestników. Okres półtrwania wynosił: 36, 60 lub 110 godzin w porównaniu do 32 godzin w grupie kontrolnej. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby stopnia B i C naleŝy zwykle stosować mniejsze dawki (patrz punkt 4.2.). Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności reprodukcyjnej i dotyczącej rozwoju, na gryzoniach i królikach, nie obserwowano działania teratogennego, ale obserwowano zmniejszoną masę urodzeniową i opóźnione kostnienie spodziewane w przypadku ekspozycji układowej, która była mniejsza lub podobna do spodziewanej ekspozycji klinicznej. PoniewaŜ nie badano wpływu większych dawek lamotryginy na zwierzętach, nie ma wystarczających danych, aby w pełni scharakteryzować teratogenny potencjał lamotryginy. U szczurów obserwowano zwiększoną śmiertelność płodów oraz śmiertelność pourodzeniową, po podawaniu lamotryginy w późnym okresie ciąŝy (dzień 15-20). Działania te były obserwowane w przypadku spodziewanej ekspozycji klinicznej. 21(23)

22 Badania na zwierzętach nie ujawniły zaburzenia płodności przez lamotryginę. U płodów szczurów lamotrygina zmniejszała stęŝenia kwasu foliowego. Przypuszcza się, Ŝe niedobór kwasu foliowego jest związany ze zwiększonym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych, zarówno u zwierząt jak i u ludzi. 6. DANE FARMACEUTYCZNE Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K-30 Tlenek Ŝelaza Ŝółty (E 172) Karboksymetyloskrobia sodowa typ A Magnezu stearynian Talk Krzemionka koloidalna bezwodna Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. Okres trwałości 3 lata Specjalne środki ostroŝności przy przechowywaniu Bez specjalnych zaleceń. Rodzaj i zawartość opakowania Symla 25 mg: 10, 30, 50, 90, 100 tabletek w blistrach z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Symla 50 mg, 100 mg, 200 mg: 10, 30, 50, 90, 100, 200 tabletek w blistrach z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. 22(23)

23 Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. Szczególne środki ostroŝności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Brak szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU SymPhar Sp. z o.o. ul. Włoska Warszawa Polska 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Symla 25: Pozwolenie nr Symla 50: Pozwolenie nr Symla 100: Pozwolenie nr Symla 200: Pozwolenie nr DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUśENIA POZWOLENIA r. 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO r. 23(23)