Inhibitory PARP i ich rola w terapii potrójnie negatywnego przerzutowego raka piersi

Wielkość: px
Rozpocząć pokaz od strony:

Download "Inhibitory PARP i ich rola w terapii potrójnie negatywnego przerzutowego raka piersi"

Transkrypt

1 PRACE POGL DOWE Magdalena KOZIO Miros³awa PÜSKÜLLÜOGLU Aneta ZYGULSKA Inhibitory PARP i ich rola w terapii potrójnie negatywnego przerzutowego raka piersi PARP inhibitors and their role in the therapy of triple-negative metastatic breast cancer Oddzia³ Kliniczny Kliniki Onkologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie Kierownik: Dr hab. n. med. Krzysztof Krzemieniecki Dodatkowe s³owa kluczowe: inhibitory PARP potrójnie negatywny przerzutowy rak piersi Additional key words: inhibitors triple negative metastatic breast cancer Skróty: DBD- DNA Binding Domain (domena wi¹ ¹ca DNA), AD- Automodification Domain (domena automodyfikacyjna), CD- Catalytic Domain (domena katalityczna), B- czêœæ zawieraj¹ca sygna³ lokalizacji j¹drowej, który umo liwia transport nowo zsyntetyzowanej cz¹steczki do j¹dra i jest III czêœci¹ palca cynkowego, C- sekwencje umo liwiaj¹ce wi¹zanie enzymu z DNA BER - basis excision repair (system naprawy przez wycinanie zasad), BRCA - Breast Cancer (rak piersi), DSB - double strand break (podwójnoniciowe pêkniêcie), NHEJ - Non-homologous end joinin (naprawa poprzez ³¹czenie niehomologicznych koñców DNA), PARP - poly(adp-ribose) polymerase (polimeraza poli ADP-rybozy), SSB - single strand break (pojedynczoniciowe pêkniêcie) Adres do korespondencji: Magdalena Kozio³ Oddzia³ Kliniczny Kliniki Onkologii Szpitala Uniwersyteckiego Kraków, ul. Œniadeckich 10 Tel.: +48 (12) Fax: +48 (12) Rak piersi jest najczêœciej wystêpuj¹cym nowotworem z³oœliwym u kobiet. Ryzyko zachorowania wzrasta wraz z wiekiem i jest to widoczne zw³aszcza w okresie pomenopauzalnym. Metoda leczenia zale y od stopnia zaawansowania, statusu receptorowego i typu molekularnego. W zale - noœci od wskazañ stosuje siê leczenie chirurgiczne, radioterapiê, hormonoterapiê, chemioterapiê i terapiê celowan¹. Leczenie systemowe przerzutowego potrójnie negatywnego raka piersi wci¹ pozostaje niesatysfakcjonuj¹ce. Du e nadzieje wi¹ e siê z inhibitorami polimerazy (poli ADP- rybozy). Obiecuj¹ce rezultaty przynosz¹ badania nad zastosowaniem tych substancji zarówno w po³¹czeniu ze standardow¹ chemioterapi¹, jak równie w monoterapii. W artykule przedstawiono molekularne podstawy funkcjonowania polimerazy poli (ADP-rybozy) oraz mo liwoœci zastosowania inhibitorów tego enzymu w leczeniu przerzutowego potrójnie negatywnego raka piersi. Molekularne podtypy raka piersi i ich definicja immunofenotypowa oraz cechy kliniczne Rak piersi jest chorob¹ heterogenn¹ pod wzglêdem cech patomorfologicznych, molekularnych, odpowiedzi na leczenie i rokowania [8,18,24,28]. Podzia³u raka piersi na poszczególne podtypy mo na dokonaæ w oparciu o ekspresjê genów - stosuj¹c mikromacierze DNA (ang. deoxyribonucleic acid) lub przeprowadzaj¹c analizy immunohistochemiczne. Analizuj¹c ekspresjê genów raki piersi podzielono na dwa zasadnicze podtypy. Pierwszy podtyp - ER (-) (estrogen receptor) - nie wykazuje ekspresji genu receptora estrogenowego i obejmuje raka z komórek typu podstawnego (basallike) oraz raka bez ekspresji ER ale z ekspresj¹ HER 2 (ang. human epidermal growth factor receptor 2). Drugi podtyp cechuje siê ekspresj¹ ER i obejmuje raki okreœlane jako luminal A i luminal B [4]. Charakterystykê poszczególnych podtypów przedstawiono w tabeli I. Stosowanie mikromacierzy na szerok¹ skalê w codziennej praktyce do klasyfikacji raka piersi jest trudno osi¹galne, dlatego opracowano podzia³ na podstawie wykrywanej immunohistochemicznie obecnoœci lub braku receptorów estrogenowych, Breast cancer is the most common neoplasm among women. The risk of disease increases with age, particularly in postmenopausal period. The method of treatment depends on the stage of disease, state of receptors and molecular subtype. Depending on indications there are few options: surgical treatment, radiotherapy, hormonotherapy, chemotherapy and targeted therapy. Systemic treatment of metastatic triple-negative breast cancer is not satisfying. Hopes are laid upon poly(adp-ribose) polymerase inhibitors. Studies over these substances in both: in connection with the standard chemotherapy and as monotherapy bring promising results. The article presents the molecular basics of polymerase poly(adp-ribose) function as well as the possibilities of using its inhibitors in treatment of triple-negative breast cancer. progesteronowych - PGR (progesterone receptors) oraz HER 2 [4]. Metoda ta pozwala na wyodrêbnienie chorych na raka potrójnie negatywnego (ang. triple negative breast cancer, TNBC) stanowi¹cego 12,5-15% wszystkich raków piersi [20, 24]. TNBC definiowany jest brakiem ekspresji receptorów hormonalnych oraz nadekspresji HER2. Jest to bardzo wa ne, poniewa równie klinicznie mo na zaobserwowaæ istotne ró - nice pomiêdzy TNBC, a innymi typami raków piersi, co przedstawiono w tabeli II [4,9]. Przebieg TNBC jest agresywny. Bardzo czêsto, ju w chwili diagnozy, stwierdzane s¹ przerzuty do narz¹dów mi¹ szowych. W tych przypadkach mediana prze ycia wynosi oko³o 1 roku [4]. Inn¹, charakterystyczn¹ dla TNBC cech¹, jest brak korelacji miêdzy wielkoœci¹ guza i wystêpowaniem przerzutów w regionalnych wêz³ach ch³onnych [9]. Konieczne sta³o siê opracowanie dodatkowych markerów s³u ¹cych dok³adniejszej klasyfikacji, poniewa w 75-80% przypadków TNBC wystêpuje podtyp raka z komórek typu podstawnego. Rozpoznanie raka z komórek typu podstawnego wi¹ e siê z wysokim stopniem histologicznej z³oœliwoœci, wysokim indeksem mitotycznym i s³abym zró nicowaniem; najczêœciej s¹ to raki me- 265

2 taplastyczne i anaplastyczne [4]. Nielsen i wsp. (2004) wyodrêbnili raki z komórek typu podstawnego z badañ wcze niejszych autorów przeprowadzonych metod¹ mikromacierzy i poszukiwali korelacji markerów immunohistochemicznych z rozpoznaniem tego podtypu. Odkryli, e diagnozie raka z komórek typu podstawnego s³u yæ mo e metoda piêciu markerów : ER, PGR, HER2, EGFR (ang. epidermal growth factor receptor) oraz CK (ang. cytokeratin 5/6 +), które go charakteryzuj¹. Metoda ta cechuje siê 76% czu³o ci¹ i 100% specyficzno ci¹ [17]. Wed³ug najnowszych rekomendacji opracowanych w 2011 roku w St. Gallen klasyfikacji powinno siê dokonywaæ na podstawie oceny nie tylko ekspresji ER/ PGR i HER 2 ale równie indeksu Ki-67 [14]. Podtyp raka z komórek typu podstawnego koreluje z wysokim stopniem neowaskularyzacji wynikaj¹cym z nadekspresji VEGF (ang. vascular endothelial growth factor), a to z kolei wi¹ e siê z gorszym rokowaniem - kobiety z tym podtypem nowotworu maj¹ krótszy czas prze ycia wolny od nawrotu [9,24]. W ostatnich latach podnoszony jest problem leczenia systemowego przerzutowego TNBC. Hormonoterapia i stosowanie inhibitorów receptora HER2 s¹ nieskuteczne ze wzglêdu na cechy biologiczne tego nowotworu [1]. Chore na raka z komórek typu podstawnego TNBC maj¹ wy szy odsetek ca³kowitych odpowiedzi patologicznych po chemioterapii i krótszy czas ca³kowitych prze yæ ni chore z podtypem luminal [3, 19]. Zjawisko to nazywane jest triple negative-paradox [3,24]. Do 80% raków zwi¹zanych z mutacj¹ genu BRCA 1 ma cechy immunohistochemiczne raka z komórek typu podstawnego - brak ekspresji receptora estrogenowego i progesteronowego. Przeciwnie, oko³o 80% raków z mutacj¹ BRCA2 ma ekspresjê immunofenotypow¹ jak komórki luminalne [12]. Oko³o % potrójnie negatywnych raków piersi ma mutacjê w genach BRCA1 (ang. BReast CAncer one) oraz BRCA2 (ang. BReast CAncer two), co skutkuje krótkim czasem prze ycia ca³kowitego [8,19,29]. Zjawisko to ma zwi¹zek z podobnymi defektami w mechanizmach naprawy DNA, ekspresji genów charakterystycznych dla typu raka z komórek typu podstawnego, wysokim stopniem z³o liwo ci histologicznej, czêstszymi mutacjami genu p53 (82% w raku z komórek typu podstawnego w porównaniu z, np. 13% w podtypie luminal A - tabela I), nieprawid³owo ciami cytogenetycznymi, niestabilno ci¹ genomow¹ oraz ekspresj¹ EGFR [6]. Na podstawie tych podobieñstw oraz roli produktów genów BRCA w wielu mechanizmach naprawy DNA powsta³a hipoteza, e potrójnie negatywny rak piersi cechuje siê wra liwo ci¹ na te same cytostatyki, jak nowotwory z mutacjami genów BRCA. BRCAness to profil komórek nowotworowych, które posiadaj¹ cechy nowotworów z mutacj¹ BRCA - defekt naprawy HR (ang. homologous recombination) oraz, potencjalnie, zwiêkszon¹ odpowied na pochodne platyny [2,6,29]. 266 A B Rycina 1 A) Budowa PARP1, B) Udzia³ PARP w mechanizmach naprawczych DNA. A) Structure of PARP1, B) Contribution of PARP to mechanisms of DNA repair. Rola bia³ek BRCA w rekombinacji homologicznej HR jest procesem pozwalaj¹cym na unikniêcie b³êdów podczas naprawy DNA u ywaj¹cym sekwencji homologicznych, zwykle z udzia³em siostrzanej chromatyny jako matrycy. W zwi¹zku z powy szym, mo liwo ci tej naprawy s¹ ograniczone tylko do czasu trwania fazy S i G2 i efektywne w dziel¹cych siê komórkach [2,34]. HR anga uje produkty genów BRCA a tak e bia³ko rekombinacyjne Rad 51, co zapewnia stosunkowo bezb³êdn¹ naprawê. Mimo to, czasami mo e doj æ do utraty heterozygotyczno ci, prowadz¹c do inaktywacji genów supresorowych i aktywacji onkogenów. Konsekwencj¹ jest powstanie nowotworowo zmienionej tkanki [23]. Za uruchomienie naprawy odpowiada m.in. kinaza ATM (ang. ataxia-teleangiectasia mutated) [5]. Ich akty- wacja zachodzi dziêki dzia³aniu PAR - produktów enzymu PARP i prowadzi do uruchomienia fosforylacji innych bia³ek, takich jak p53, BRCA1/2, Chk1/2, skutkiem czego dochodzi do zatrzymania cyklu komórkowego i nastêpnie rozpoczêcia naprawy DNA [23]. Polimeraza poli (ADP rybozy) Polimeraza (ADP-rybozy) 1 (PARP1) i polimeraza (ADP-rybozy) 2 (PARP2) nale ¹ do PARP - rodziny enzymów, które u ywaj¹c dinukleotydu nikotynoamidowego (ang. Nikotinamide-adenine dinucleotide, NAD+) jako substratu, syntetyzuj¹ i przenosz¹ polimery poli(adp-rybozy) (PAR) na glutaminian, asparaginian lub lizynê ró nych bia³ek modyfikuj¹c ich w³a ciwo ci funkcjonalne [2,20,23]. Enzymatyczne dzia³anie PARP umo liwia zarówno automodyfikacjê (przy³¹czanie cz¹steczek ADP-rybozy do M. Kozio³ i wsp.

3 Tabela I Podtypy molekularne raka piersi [4,8,17,18,24,28]. Molecular subtypes of breast cancer [4,8,17,18,24,28]. Status ER Czêstoœæ wystêpowania* E R (+) 40% ER(-) 15% Inne markery immunehistochemiczne CK5/6 (-) HER 2(-) PGR (+) CK5/6 (-) HER 2(-) PGR (+) CK5/6 (-) HER 2(-) PGR(+) CK5/6( +) HER 2 (-) PGR (-) Podtyp luminal A luminal B luminal C podstawny 23% P G (-) HER2 (+) brak CK 5/6 (-) HER2 (-) PGR (-) przypominaj¹cy prawid³ow¹ tkankê gruczo³ow¹** E kspresja genów Mutacje p53 (%) bia³ko wi¹ ¹ce kwasy t³uszczowe 7, geny zwi¹zane z regulacj¹ funkcji receptora estrogenowego [LIV-1, HNF3A (Hepatocyte Nuclear Factor 3 alpha), XBP1 (X-box Winding protein), GATA3 (Glutamyl trna amidotransferase subunit A3)] s³absza ekspresja genów reguluj¹cych funkcje receptora estrogenowego oraz ekspresja genów, których funkcja jest niejasna [GGH (Gamma-Glutamyl Hydrolase), CCNE1 (Cyklin E1), NSEP1(Nuclease Sensitive Element Binding Protein 1, LAPTMB4 (lysosomal associated transmembrane protein 4 beta) podobnie jak w podtypie luminal B, ekspresja genów pe³ni¹cych nieznane funkcje 80 KRT 5 (koduj¹cy keratynê 5) KRT 17 (koduj¹cy keratynê 17), CX3CL1 (chemokine (C-X3-C motif) ligand 1), TRIM 29 (Tripartite motif-containing protein 29), laminina, bia³ko wi¹ ¹ce kwasy t³uszczowe7, anneksyna 8 ERBB2 (koduje HER2,) GRB7, (Growth Factor Receptor-Bound Protein 7) TRAP100 (Thyroid Hormone Receptor-Associated Protein) ekspresja genów charakterystycznych dla komórek tkanki t³uszczowej i innych komórek nienab³onkowych *Oceniona w badaniu przez Nielsen i wsp. (2004) [17] **Istnieje pogl¹d, e wyró nienie tego podtypu mo e wynikaæ z analizy materia³u biopsyjnego zawieraj¹cego tkankê prawid³ow¹ w³asnych cz¹steczek) jak i heteromodyfikacjê (przy³¹czanie ADP-rybozy do innych bia- ³ek) [7]. ADP-rybozylacja bia³ek jest modyfikacj¹ posttranslacyjn¹. Przypisuje siê jej znaczenie nie tylko w naprawie DNA i utrzymaniu stabilnoœci genomu, remodelingu chromatyny, ale równie w sygnalizacji komórkowej, regulacji transkrypcji, proliferacji, ró nicowaniu, transformacji nowotworowej oraz œmierci komórki [10, 20, 29]. PoliADP-rybozylacja jest procesem odwracalnym. Za usuwanie pojedynczych jednostek ADP- rybozy odpowiada glikohydrolaza Poli (ADP-rybozy) (ang. poly (ADP-ribose glycohydrolase, PARG). Dziêki PARG mo liwe jest odzyskiwanie cz¹steczek PARP oraz utrzymywanie prawid³owego poziomu PAR w komórce [10]. Uszkodzenia DNA poci¹gaj¹ za sob¹ jednoczesny wzrost stê enia PARP i glikohydrolazy PARG, która przemieszcza siê z cytozolu do j¹dra komórkowego. Uwolnione jednostki ADP rybozy mog¹ wp³ywaæ na drodze glikacji lub glikooksydacji na bia³ka komórkowe odpowiadaj¹ce za naprawê DNA [7]. Tabela II Ró nice pomiêdzy potrójnie negatywnym rakiem piersi a innymi typami [4]. Differences between triple negative breast cancer and other types [4]. Porównywana cecha Budowa enzymu PARP1 Enzym PARP1 sk³ada siê z 3 funkcjonalnych domen: wi¹ ¹cej DNA, automodyfikacyjnej i katalitycznej [23]. DBD (DNA binding domain) domena wi¹ ¹ca DNA, N - koñcowa DBD z³o ona jest z trzech poddomen: A, B i C. Czêœæ A zawiera palce cynkowe, które mog¹ uczestniczyæ w oddzia³ywaniach bia³ko - bia³ko. Ponadto, palce cynkowe, rozpoznaj¹ struktury DNA, co ma swoje implikacje w ³¹czeniu siê cz¹steczki enzymu z miejscami uszkodzeñ DNA. Enzym mo e wi¹zaæ siê bezpoœrednio, jako dimer do jedno- i dwuniciowych pêkniêæ DNA powstaj¹cych w wyniku uszkodzenia ³añcucha lub poœrednio, na drodze enzymatycznego usuniêcia zasad w trakcie naprawy [10]. Czêœæ B obejmuje klasyczny sygna³ lokalizacji j¹drowej. Umo liwia on przetransportowanie TNBC W iek chorych przed menopauz¹ Rasa* Status socjo- ekonomiczny Stopieñ zaawansowania w chwili diagnozy Œredni czas prze ycia od nawrotu *Przyczyna takiego stanu rzeczy nie jest jeszcze poznana Tabela III Inhibitory PARP i ich potencjalne zastosowanie. PARP inhibitors and its possible use. Nazwa inhibitora AG AZD2281 Ku Olaparib ABT-888 Veliparib INO-1001 BSI-201 SAR Iniparib MK-4827 CEP8983 Producent Pfizer Astra Zeneca Kudos Abbott Inotek Merck Cephalon Droga podania do ylna do ylna BiPar Sciences Sanofi- Aventis do ylna czêstszy u Afroamerykanek i Hiszpanek ni szy wy szy Pozosta³e typy po menopauzie bez ró nic bez ró nic ni szy 9 miesiêcy 22 miesi¹ce Nowotwór, w którym prowadzono badanie - Zaawansowane guzy lite, w tym zwi¹zane z mutacj¹ BRCA 1/2 guzy piersi i jajnika - Zaawansowane guzy lite, w tym zwi¹zane z mutacj¹ BRCA1/2 guzy piersi i jajnika - Nowotwory hematologiczne/przewlek³a bia³aczka limfatyczna, ch³oniaki; - Zaawansowane guzy lite - Czerniak - Glejak zarodkowy - Niedrobnokomórkowy lub p³askonab³onkowy rak p³uca - Zwi¹zany z mutacj¹ BRCA1/2 rak jajnika i piersi TNBC - Rak trzustki - Miêsakorak macicy - Glejak wielopostaciowy Odnoœniki 2, 29, 34 2, 26, 29, 34 2, 5, 29, 34 2, 34 8, 19, 29, 33, 34 - Zaawansowane guzy lite 29, 34 - Zaawansowane guzy lite 29 zsyntetyzowanego enzymu w obrêb j¹dra komórkowego. W tej domenie tak e znajduje siê specyficzna sekwencja, która jest rozpoznawana przez kaspazê 3 i ciêta w czasie apoptozy. Sekwencje w trzeciej do- 267

4 menie umo liwiaj¹ wi¹zanie enzymu z DNA [10, 34]. AD (automodification domain) - domena centralna, automodyfikacyjna W obrêbie N-koñcowej czêœci tej domeny zosta³ opisany motyw zamka leucynowego, który odpowiada za interakcje z innymi bia³kami. Prawdopodobnie jest on równie odpowiedzialny za homo- i heterodimeryzacjê cz¹steczki [7], a w zwi¹zku z tym za aktywacjê lub dezaktywacjê enzymu. PARP 1 jest aktywna w formie homodimerycznej. Proces automodyfikacji cz¹steczki enzymu polega na przy³¹czeniu cz¹stek poli(adprybozy) do miejsca akceptorowego [25]. CD (catalytic domain) domena katalityczna, C - koñcowa Sk³ada siê z dwóch domen funkcjonalnych E i F. Znajduje siê tutaj miejsce akceptorowe dla NAD+, który pe³ni funkcje koenzymu oraz dochodzi do przytwierdzenia pierwszej cz¹steczki rybozy, a w nastêpnej kolejnoœci wyd³u enie i rozga³êzienie polimeru PAR [10]. Biologiczna aktywnoœæ polimerazy poli (ADP-rybozy) Produkty aktywnoœci PARP zidentyfikowane zosta³y jako cz¹steczki umo liwiaj¹ce przesy³anie sygna³ów miêdzy j¹drem a mitochondriami. Dziêki zmianie przepuszczalnoœci b³on mitochondrialnych powoduj¹ one uwalnianie z mitochondriów tzw. czynnika indukuj¹cego apoptozê [5,10]. Wiêkszoœæ puli komórkowej PARP jest zwi¹zana z chromatyn¹ i gromadzi siê w j¹derkach w iloœci tym wiêkszej, im wy sze jest skondensowanie chromatyny [10]. Budowê samego enzymu przedstawia rycina 1A. Nadekspresja PARP zachodzi na poziomie mrna, bia³ka i regulacji aktywnoœci enzymu w nowotworach. Mimo, i rola PARP w naprawie DNA zosta³a dobrze poznana, nadal nie jest do koñca jasne, czy nadekspresja tego enzymu wystêpuje we wszystkich nowotworach. Wiadomo, e zarówno PARP1, jak i PARP2 s¹ zaanga owane w naprawê DNA. Wykazano jednak, e PARP1 wykazuje nadekspresjê w nowotworowo zmienionych tkankach. Najwiêksze ró nice zaobserwowano w nowotworach piersi, jajnika, trzonu macicy, p³uc, skóry, ch³oniakach nieziarniczych, bia³aczkach oraz raku w¹trobowokomórkowym. W przypadku PARP2 nie ujawniono znacz¹cych dysproporcji pomiêdzy tkankami zdrowymi a nowotworow¹ [24]. Ekspresja PARP w histologicznie prawid³owych tkankach jest niska. Wyj¹tek stanowi¹ tkanka limfoidalna, limfocyty, grasica, nadnercza, mózg i œledziona, gdzie obserwuje siê znacznie wy sze stê enia mrna enzymu PARP1 [24, 10]. Zwiêkszenie aktywnoœci PARP (10 do 500-krotnie) nastêpuje w warunkach stresu genotoksycznego lub oksydacyjnego. Wiadomo równie, e PARP1 jest zdecydowanie bardziej aktywnym enzymem ni PARP2. W przypadku uszkodzenia DNA PARP1 odpowiada za 90% komórkowej produkcji PAR [34]. Enzymy PARP odgrywaj¹ istotn¹ rolê w dzia³aniu mechanizmów naprawczych. Uwa a siê, e w czasie procesu zwanego systemem naprawy przez wycinanie zasad (ang. Basis excision repair, BER) - mechanizmu odpowiadaj¹cego za naprawê jednoniciowych pêkniêæ DNA enzymy te mog¹ rozpoznawaæ miejsce przerwania DNA i czasowo wi¹zaæ siê do jego koñców. Umo liwia to przes³anie informacji bia³kom odpowiedzialnym za naprawê pêkniêæ. Ponadto przy³¹czenie polimerów PAR do chromatyny powoduje jej rozluÿnienie, co jest kluczowe dla mo liwoœci naprawy uszkodzeñ [10, 22]. Za naprawê podwójnych pêkniêæ nici DNA odpowiada mechanizm NHEJ (ang. Non-homologous end joining) przebiegaj¹cy wed³ug dwóch schematów. Nie wiadomo, co decyduje, który mechanizm zostanie aktywowany w procesie naprawy dwuniciowego pêkniêcia [10]. Wydaje siê, e w wyborze drogi znaczenie maj¹ oddzia³ywania pomiêdzy sk³adnikami kompleksów naprawczych, jak równie PARP1 [10, 34]. Mechanizm dzia³ania PARP w naprawie mutacji ilustruje rycina 1B. Zjawisko zwane synthetic lethality polega na tym, e dwa defekty molekularne wystêpuj¹c jednoczeœnie powoduj¹ œmieræ komórki, podczas gdy wystêpuj¹c pojedynczo nie s¹ dla niej toksyczne [15]. Wykazano, e inhibitory PARP s¹ bardziej skuteczne w liniach nowotworowych z mutacj¹ BRCA ni w modelach heterozygotycznych lub z dwoma funkcjonalnymi allelami [27]. Zablokowanie przez inhibitory PARP mechanizmu naprawy pojedynczoniciowych pêkniêæ DNA skutkuje ich akumulacj¹, nastêpnie zaburzeniem w wide³kach replikacyjnych, co poci¹ga za sob¹ powstanie dwuniciowych pêkniêæ DNA. Gdy mechanizm HR dzia³a prawid³owo - podwójnoniciowe pêkniêcia zostaj¹ naprawione. Inaczej dzieje siê u chorych z mutacj¹ w genach BRCA (lub metylacj¹ promotora tego genu) - u nich mechanizm HR jest upoœledzony, co wywo³uje efekt letalny. Obecnoœæ zmutowanego genu odpowiedzialnego za naprawê DNA w komórce nowotworowej umo liwia zahamowanie (przy u yciu leków) aktywnoœci bia³ka, które bierze udzia³ w naprawie DNA i wywo³anie œmierci komórki [5, 35]. T³umaczy to niewielk¹ toksycznoœæ inhibitorów PARP w komórkach heterozygotycznych lub z prawid³owymi dwoma allelami genu BRCA. W komórkach, w których enzym PARP jest nieaktywny, dochodzi do nagromadzenia uszkodzeñ DNA. Komórki zatrzymuj¹ siê wówczas na granicy faz G2 i M, dochodzi do apoptozy, a w komórkach poddawanych dzia³aniu czynników kancerogennych - do destabilizacji genomu [4]. PARP1 mobilizuje w komórce uk³ad immunologiczny poprzez aktywacjê czynnika transkrypcyjnego indukowanego stresem (ang. transcription factor kbm, NF-kB) [33]. Kiedy na komórkê nie dzia³aj¹ adne specyficzne czynniki, NF-kB jest przy³¹czony do jego inhibitora - IkB (ang. inhibitor-of-kb protein). Je eli komórka znajdzie siê pod wp³ywem czynnika martwicy nowotworu a (ang. tumor necrosis factor a, TNFa), IL-1 (interleukine-1 - interleukina - 1) lub cytostatyków, inhibitor IkB ulega fosforylacji, zaœ sam czynnik transkrypcyjny dysocjuje z kompleksu i przemieszcza siê do j¹dra. Tam indukuje ekspresjê genów docelowych. Wybór genu zale y od typu komórki oraz czynnika, który aktywowa³ NF-kB [21]. W efekcie dzia³ania NF-kB dochodzi do zahamowania apoptozy i promowania proliferacji [33]. Jeden z modelów przerzutowania zak³ada, e NF-kB wp³ywa na migracjê komórek nowotworowych. NF-kB jest konstytutywnie aktywowany w rakach piersi, zw³aszcza hormonoopornych, ponadto jego zwiêkszone oddzia³ywanie koreluje z progresj¹ choroby i szybszym tworzeniem ognisk przerzutowych. Wiadomo tak e, e chemio- i radioopornoœæ wynikaj¹ z aktywnoœci NF-kB [32]. Blokowanie NF-kB przez zastosowanie inhibitorów PARP, mo e zredukowaæ iloœæ powstaj¹cych przerzutów, jak równie uwra - liwiæ guz na chemio- lub radioterapiê. Rola inhibitorów PARP w leczeniu nowotworów Nikotynamid by³ pierwszym zbadanym zwi¹zkiem, który w niewielkim stopniu hamowa³ PARP. Dlatego analogi nikotynamidu by³y generacj¹ zwi¹zków projektowanych dla celów terapeutycznych. Pocz¹tkowo w badaniach stosowano 3-aminobenzamid, jednak okaza³ siê on byæ niewystarczaj¹co silnym inhibitorem PARP. Kolejne generacje to zwi¹zki o coraz silniejszym dzia³aniu hamuj¹cym funkcjonowanie PARP. Aktywacja PARP opiera siê na przy³¹czaniu NAD, st¹d te wiêkszoœæ inhibitorów PARP strukturalnie przypomina NAD - przy³¹cza siê kompetycyjnie do enzymu konkuruj¹c z NAD o miejsce katalityczne, w efekcie skutecznie zapobiega jego aktywacji [33]. Zestawienie inhibitorów PARP bêd¹cych w trakcie badañ klinicznych zestawiono w tabeli III. Inhibitory PARP mog¹ nasilaæ dzia³anie cytostatyków i uwra liwiaæ nowotwór na dzia³anie radioterapii [27]. Istnieje mo liwoœæ zastosowania ich jako monoterapii u chorych, którzy s¹ nosicielami mutacji BRCA 1 i BRCA 2 oraz u których nie zachodzi HR [34]. PARP w leczeniu raka piersi Na podstawie metaanalizy wykazano, e ekspresja mrna dla PARP1 koreluje z wy- szym stopniem histologicznego zaawansowania raka piersi, wielkoœci¹ guza pierwotnego, krótszym czasem prze ycia wolnego od przerzutów i ca³kowitego prze ycia oraz typem rdzeniastym raka [15]. Stwierdzenie nadekspresji PARP w komórkach raka piersi spowodowa³o, i zaczêto upatrywaæ now¹ strategiê terapeutyczn¹ w hamowaniu aktywnoœci tego enzymu. Ossovskaya i wsp. (2010) zbadali poziom mrna PARP 1 w tkankach niedotkniêtych procesami nowotworowymi oraz w tkankach z nacieczeniem nowotworowym [20]. Z przedstawionych przez nich rezultatów wynika, e poziom mrna genu PARP1 jest wy szy w tkankach zmienionych nowotworowo ni w tkankach prawid³owych. Jeœli chodzi o podtypy raka piersi -TNBC ma wy szy stopieñ regulacji w górê (ang. upregulation) PARP1 ni podtypy z ekspresj¹ receptorów [20]. Jest to istotna informacja dla okreœlenia wra liwoœci na inhibitory PARP [24]. W badaniu O`Shaughnessy'ego i wsp. (2011) oceniano skutecznoœæ iniparibu w po³¹czeniu z gemcytabin¹ i karboplatyn¹ w przerzutowym TNBC [19]. Odsetek odpowiedzi na leczenie (stabilizacja, ca³kowita i czêœciowa remisja) wyniós³ 56% w grupie, której podawano chemioterapiê z 268 M. Kozio³ i wsp.

5 iniparibem w porównaniu do 34% w grupie z chemioterapi¹ bez inhibitora PARP. Dodanie inhibitora wyd³u y³o medianê prze ycia wolnego od progresji z 3,6 do 5,9 miesi¹ca oraz medianê ca³kowitego prze ycia z 7,7 do 12,3 miesi¹ca. Wyniki by³y istotne statystycznie. Mielotoksycznoœæ, os³abienie oraz podwy szenie poziomu aminotransferazy alaninowej by³y najczêstszymi dzia³aniami niepo ¹danymi w obu grupach. Nie zaobserwowano skutków ubocznych, które ró ni³yby istotnie obie grupy. Amerykañska Agencja ds. ywnoœci i Leków ostatnio dopuœci³a do stosowania protokó³ leczenia iniparibem przerzutowego TNBC [19]. Tutt i wsp. (2010) oceniali skutecznoœæ olaparibu w zaawansowanym i nawrotowym raku piersi zwi¹zanych z mutacj¹ BRCA1/2 [31]. Chore otrzymywa³y olaparib w maksymalnej dawce tolerowanej (400 mg dwa razy dziennie) lub w dawce 100 mg dwa razy dziennie. Obiektywny wskaÿnik odpowiedzi uzyskano u 11 spoœród 27 chorych (41%) leczonych maksymaln¹ tolerowan¹ dawk¹ i u 6 spoœród 27 chorych (22%) leczonych mniejsz¹ dawk¹. W obu grupach wyst¹pi³y efekty uboczne niewielkiego stopnia (g³ównie nudnoœci i os³abienie) [31]. Gelman i wsp. (2011) przeprowadzili wielooœrodkowe, otwarte badanie bez randomizacji, którego celem by³o okreœlenie tolerancji i bezpieczeñstwa stosowania olaparibu [13]. Do badania zakwalifikowano 91 chorych - 65 na raka jajnika i 26 chorych na raka piersi. W grupie chorych na raka jajnika u 7 spoœród 17 (41%) z mutacj¹ BRCA1/ 2 i 11 spoœród 46 (24%) bez mutacji zaobserwowano odpowiedÿ na leczenie. Natomiast wœród chorych na raka piersi, w przeciwieñstwie do poprzednich badañ, nie zosta³a potwierdzona obiektywna odpowiedÿ na leczenie. Badanie dowiod³o natomiast stosunkowo niewielkiej toksycznoœci olaparibu - najczêœciej obserwowanymi skutkami ubocznymi by³y: os³abienie, nudnoœci, wymioty i zmniejszenie apetytu [13]. Mo liwoœci zastosowania inhibitorów PARP w chemoprofilaktyce nowotworów Rozwa ane jest zastosowanie inhibitorów PARP u nosicieli mutacji BRCA. W liniach komórkowych z mutacj¹ BRCA wystêpuje wysoka niestabilnoœæ genomowa, co czyni je potencjalnymi komórkami nowotworowymi po utracie jedynego funkcjonalnego allela. Byæ mo e podawanie przez krótki czas inhibitora PARP mog³oby doprowadziæ do zniszczenia komórek z brakiem obu alleli, zanim dosz³oby do rozwoju nowotworu. Takie postêpowanie mog³oby zminimalizowaæ lub ca³kowicie zniwelowaæ ryzyko wyst¹pienia choroby nowotworowej. Istniej¹ jednak obawy, e dzia³anie inhibitorów PARP jest genotoksyczne i mo e przyczyniæ siê do powstawania nowotworów [35]. Podczas leczenia raka piersi inhibitorami PARP istnieje zwiêkszone ryzyko rozwoju bia³aczki, zw³aszcza je eli jednoczeœnie przeprowadza siê radioterapiê. Jednak najprawdopodobniej potencjalne korzyœci z krótkiego stosowania inhibitorów PARP u nosicieli mutacji BRCA przewy szaj¹ potencjalne zagro- enie [2]. Biomarkery wra liwoœci na inhibitory PARP Wra liwoœæ na inhibitory PARP jest zwi¹zana z zaburzeniami mechanizmu HR. Dlatego te do markerów wra liwoœci na inhibitory PARP mo emy zaliczyæ m.in.: sporadyczne mutacje BRCA1/2, metylacje promotora BRCA, supresjê genu BRCA w nieobecnoœci metylacji promotora, mutacje PTEN (ang. phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten), mutacje ATM (ang. ataxia-teleangiectasia mutated), dominuj¹c¹ mutacjê negatywn¹ MRE 11 (ang. meiotic recombination 11) w nowotworach z nieobecn¹ napraw¹ b³êdnie sparowanych zasad (mismatch repair) [10,11,16,30]. Lista ta mo e byæ uproszczona, poniewa ka dy typ nowotworu jest definiowany przez pewien panel biomarkerów upoœledzonej naprawy homologicznej rekombinacji. Dlatego niezbêdne jest okreœlenie markerów uszkodzenia homologicznej rekombinacji [8, 24]. Kolejn¹ istotn¹ kwesti¹ jest odpowiedÿ na pytanie, czy korzystniejsze jest zastosowanie inhibitorów PARP jako pojedynczego leku czy w skojarzeniu z cytostatykami. Czêœæ markerów œwiadcz¹cych o braku aktywnej naprawy homologicznej rekombinacji przemawia za jedn¹, a czêœæ za druga opcj¹ terapeutyczn¹. Przyk³adowo, markery œwiadcz¹ce o ciê kim uszkodzeniu mechanizmu homologicznej rekombinacji, jak mutacja BRCA przemawiaj¹ za korzyœciami z zastosowania inhibitorów PARP jako samodzielnego leku. Nieca³kowite uszkodzenie tego szlaku œwiadczy o tym, e w³aœciwszym rozwi¹zaniem jest zastosowanie inhibitora PARP w skojarzeniu ze standardow¹ chemioterapi¹ [30]. Znalezienie czynników prognostycznych jest istot¹ w rozwoju badañ nad inhibitorami PARP w leczeniu przerzutowego TNBC, co pozwoli na lepsze zrozumienie mechanizmów dzia³ania PARP. Konieczne s¹ badania, które potwierdzi³yby rolê poziomu cytoplazmatycznej PARP1 jako czynnika predykcyjnego [7]. Innymi sugerowanymi markerami by³y geny szlaków naprawy uszkodzeñ DNA. Niestety, ich zastosowanie w praktyce klinicznej jest nieprzydatne. Opornoœæ na dzia³anie inhibitorów PARP mo e byæ wywo- ³ana nadmiern¹ ekspresj¹ genu Abcb1/2 (ang. ATP-binding casette family B member 1/2) koduj¹cego p-glikoproteinê - pompê komórkow¹ usuwaj¹c¹ lek poza obrêb komórki [26]. Znalezienie czynników predykcyjnych dla terapii przerzutowego TNBC, wykorzystuj¹cej inhibitory PARP jest niezwykle istotnym problemem klinicznym. Ponadto ich odkrycie pozwoli na lepsze zrozumienie mechanizmów dzia³ania tych inhibitorów [16]. Podsumowanie Ci¹g³e poszukiwanie nowych opcji terapeutycznych doprowadzi³o do skupienia siê nad mo liwoœci¹ wykorzystania inhibitorów PARP w leczeniu nowotworów szczególnie opornych na leczenie systemowe jak potrójnie negatywny przerzutowy rak piersi. Dalsze poznanie mechanizmów naprawy DNA u³atwi wybór chorych mog¹cych odnieœæ najwiêksze korzyœci z leczenia inhibitorami PARP. Mimo du ego postêpu i dopuszczenia niektórych inhibitorów do terapii, konieczne s¹ dalsze badania kliniczne, które pozwol¹ m.in. na odpowiedÿ na pytanie w po- ³¹czeniu z którymi cytostatykami inhibitory PARP bêd¹ najbardziej skuteczne. Du e nadzieje zwi¹zane s¹ z terapi¹ inhibitorami PARP równie ze wzglêdu na wystêpowanie stosunkowo niewielkiej toksycznoœci wczesnej, co mo e wp³yn¹æ korzystnie na jakoœæ ycia chorych na nowotwory. Opcja powszechnego zastosowania inhibitorów PARP w innych nowotworach wymaga dalszych badañ dotycz¹cych ich skutecznoœci, poznania szczegó³owych mechanizmów dzia³ania, skutków ubocznych oraz optymalizacji terapii [34]. Zwa aj¹c na fakt, e PARP bior¹ udzia³ w transkrypcji i naprawie DNA wysuwane s¹ obawy dotycz¹ce odleg³ych skutków stosowania inhibitorów tego enzymu. Nie jest do koñca wyjaœnione, czy mog¹ siê one przyczyniaæ do rozwoju wtórnych nowotworów, zw³aszcza, kiedy s¹ stosowane razem z czynnikami uszkadzaj¹cymi DNA [25]. Piœmiennictwo 1. Anders C.K., Winer E.P., Ford J.M. et al.: Poly(ADP- Ribose) polymerase inhibition: ''targeted'' therapy for triple-negative breast cancer. Clin. Cancer Res. 2010, 16, Calvert H., Azzariti A.: The clinical development of inhibitors of poly(adp-ribose) polymerase. Ann. Oncol. 2011, 22 S1, i Carey L.A., Dees E.C., Sawyer L. et al.: The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes. Clin. Cancer Res. 2007, 13, Carey L.A., Perou C.M., Livasy C.A. et al.: Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina Breast Cancer Study. JAMA 2006, 295, Chen A.: PARP inhibitors: its role in treatment of cancer. Chin. J. Cancer 2011, 30, Cleator S., Heller W., Coombes R.C.: Triple negative breast cancer: therapeutic options. Lancet Oncol. 2007, 8, D`Amours., Desnoyers S., D` Silva I., Poirier G.G.: Poly(ADP) ribosylation reactions in the regulation of nuclear functions. Biochem. J. 1999, 342, de Ruijter T.C., Veeck J., de Hoon J.P. et al.: Characteristics of triple-negative breast cancer. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2011, 137, Dent R., Trudeau M., Pritchard K.I. et al.: Triple negative breast cancer: clinical features and patterns of reccurence. Clin. Cancer Res. 2007, 13, Esteller M., Silva J.M., Dominguez G. et al.: Promoter hypermetylation and BRCA1 inactivation in sporadic breast and ovarian tumors. J. Natl. Cancer Inst. 2000, 92, Farmer H., McCabe N., Lord C.J. et al.: Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature 2005, 434, Garber J.E.: BRCA 1/2 - associated and sporadic breast cancers: fellow travelers or not? Canc. Pre. Rev. 2009, 2, Gelman K., Tischkowitz M., Mackay H. et al.: Olaparib in patients with recurrent high-grade serous or poorly differentiated ovarian carcinoma on triple-negative breast cancer: a phase 2, multicentre, open-label, non-randomised study. Lancet Oncol. 2011, 12, Gnant M., Harbeck N., Thomssen Ch.: St. Gallen 2011: Summary of the Consensus Discussion. Breast Care (Basel). 2011, 6, Gonçalves A., Finetti P., Sabatier R. et al.: Poly(ADP-ribose) polymerase-1 mrna expression in human breast cancer: a meta-analysis. Breast Cancer Res. Treat. 2011, 127, Mendes-Pereira A.M., Martin S.A., Brough R. et al.: Synthetic lethal targeting of PTEN mutant cells with PARP inhibitors. EMBO Mol. Med. 2009, 1, Nielsen TO., Hsu F.D., Jensen K. et al.: Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin. Cancer Res. 2004, 10, Niemiec J., Ryœ J.: Podtyp podstawny raka piersi - 269

6 jednostka o specyficznej charakterystyce immunofenotypowej? Pol. J. Pathol. 2009, 3, O'Shaughnessy J., Osborne C., Pippen J.E. et al.: Iniparib plus chemotherapy in metastatic triplenegative breast cancer. N. Engl. J. Med. 2011, 364, Ossovskaya V., Koo I.C., Kaldjian E.P. et al.: Upregulation of poly (ADP-Ribose) polymerase-1 (PARP1) in triple-negative breast cancer and other primary human tumor types. Genes Cancer 2010, 1, Patel N.M., Nozaki S., Shortle N. et al.: Paclitaxel sensitivity of breast cancer cells with constitutively active NF-?B is enhanced by I?B? super repressor and parthenolide. Oncogene 2000, 19, Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B. et al.: Molecular portraits of human breast tumors. Nature 2000, 406, Plummer E.R., Calvert H.: Targeting poly(adpribose)polymerase: a two-armed strategy for cancer therapy. Clin. Cancer Res. 2007, 13, Rastelli F., Biancanelli S., Falzetta A. et al.: Triplenegative breast cancer: current state of the art. Tumori 2010, 96, Roleau M., Patel A., Hendzel MJ. et al.: PARP inhibition: PARP1 and beyond. Nat. Rev. Cancer 2010, 10, Rottenberg S., Jaspers J.E., Kersbergen A. et al.: High sensitivity of BRCA1-deficient mammary tumors to the PARP inhibitor AZD2281 alone and in combination with platinum drugs. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, Santana-Davila R., Perez E.A.: Treatment options for patients with triple negative breast cancer. J. Hematol. Oncol. 2010, 27, Sorlie T., Perou Ch.M., Tibshirani R. et al.: Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, Telli M.L., Ford J.M.: PARP inhibitors in breast cancer. Clin. Adv. Hematol. Oncol. 2010, 8, Turner N.C., Ashworth A.: Biomarkers of PARP inhibitor sensitivity. Breast Canc. Res. Treat. 2011, 127, Tutt A., Robson M., Garber J. et al.: Oral poly(adpribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010, 376, Veuger S.J., Humter J.E., Durkacz B.: Ionizing- radiation induced NF-kB activation requires PARP-1 function to confer radio-resistance. Oncogene 2009, 28, Weil M.K., Chen A.P.: PARP inhibitor treatment in ovarian and breast cancer. Curr. Probl. Cancer 2011, 35, Yelamos J., Farres J., Llacuna L. et al.: PARP1 and PARP2: New players in tumour development. Am. J. Cancer Res. 2011, 1, Yap T.A., Sandhu S.K., Carden C.P., de Bono J.S.: Poly(ADP- Ribose) Polymerase (PARP) inhibitors: Exploiting a synthetic lethal strategy in the clinic. CA Cancer J. Clin. 2011, 61, M. Kozio³ i wsp.

Dr hab. n. med. Paweł Blecharz

Dr hab. n. med. Paweł Blecharz BRCA1 zależny rak piersi i jajnika odmienności diagnostyczne i kliniczne (BRCA1 dependent breast and ovarian cancer clinical and diagnostic diversities) Paweł Blecharz Dr hab. n. med. Paweł Blecharz Dr

Bardziej szczegółowo

RAK JAJNIKA CZYLI RZECZ O WYBRCA-OWANYCH (WYBRAKOWANYCH) GENACH

RAK JAJNIKA CZYLI RZECZ O WYBRCA-OWANYCH (WYBRAKOWANYCH) GENACH RAK JAJNIKA CZYLI RZECZ O WYBRCA-OWANYCH (WYBRAKOWANYCH) GENACH Dr hab. n. med. Lubomir Bodnar Klinika Onkologii Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie PORUSZANE TEMATY Budowa genów odpowiedzialnych za

Bardziej szczegółowo

Terapie dla kobiet z zaawansowanym rakiem piersi w Polsce

Terapie dla kobiet z zaawansowanym rakiem piersi w Polsce Warszawa, 27.01.2016 Seminarium naukowe: Terapie przełomowe w onkologii i hematoonkologii a dostępność do leczenia w Polsce na tle Europy Terapie dla kobiet z zaawansowanym rakiem piersi w Polsce Dr n.

Bardziej szczegółowo

Warto wiedzieć więcej o swojej chorobie, aby z nią walczyć

Warto wiedzieć więcej o swojej chorobie, aby z nią walczyć Warto wiedzieć więcej o swojej chorobie, aby z nią walczyć Kilka ważnych porad dla kobiet chorych na raka piersi Konsultacja merytoryczna: dr hab. n. med. Lubomir Bodnar Warto wiedzieć więcej o swojej

Bardziej szczegółowo

PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO. w Urzędzie Gminy Mściwojów

PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO. w Urzędzie Gminy Mściwojów I. Postanowienia ogólne 1.Cel PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO w Urzędzie Gminy Mściwojów Przeprowadzenie oceny ryzyka zawodowego ma na celu: Załącznik A Zarządzenia oceny ryzyka zawodowego monitorowanie

Bardziej szczegółowo

Czym jest medycyna personalizowana w kontekście wyzwań nowoczesnej onkologii?

Czym jest medycyna personalizowana w kontekście wyzwań nowoczesnej onkologii? Czym jest medycyna personalizowana w kontekście wyzwań nowoczesnej onkologii? Wykorzystanie nowych technik molekularnych w badaniach nad genetycznymi i epigenetycznymi mechanizmami transformacji nowotworowej

Bardziej szczegółowo

Harmonogramowanie projektów Zarządzanie czasem

Harmonogramowanie projektów Zarządzanie czasem Harmonogramowanie projektów Zarządzanie czasem Zarządzanie czasem TOMASZ ŁUKASZEWSKI INSTYTUT INFORMATYKI W ZARZĄDZANIU Zarządzanie czasem w projekcie /49 Czas w zarządzaniu projektami 1. Pojęcie zarządzania

Bardziej szczegółowo

Nowotwory jajnika i piersi rzecz o wybrca-owanych (wybrakowanych) genach

Nowotwory jajnika i piersi rzecz o wybrca-owanych (wybrakowanych) genach Nowotwory jajnika i piersi rzecz o wybrca-owanych (wybrakowanych) genach Dr hab. n. med. Lubomir Bodnar Klinika Onkologii Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie PORUSZANE TEMATY Dane epidemiologiczne Budowa

Bardziej szczegółowo

Czy chore na raka piersi z mutacją BRCA powinny otrzymywać wstępną. Klinika Onkologii i Radioterapii

Czy chore na raka piersi z mutacją BRCA powinny otrzymywać wstępną. Klinika Onkologii i Radioterapii Czy chore na raka piersi z mutacją BRCA powinny otrzymywać wstępną chemioterapię z udziałem cisplatyny? Jacek Jassem Klinika Onkologii i Radioterapii Gdańskiego ń Uniwersytetu t Medycznego Jaka jest siła

Bardziej szczegółowo

Inhibitory polimerazy poli(adp-rybozy) PARP w terapii raka jajnika

Inhibitory polimerazy poli(adp-rybozy) PARP w terapii raka jajnika Inhibitory polimerazy poli(adp-rybozy) PARP w terapii raka jajnika Renata Duchnowska Klinika Onkologii Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie Rak jajnika: nowe wyzwania diagnostyczno-terapeutyczne Warszawa

Bardziej szczegółowo

Agencja Oceny Technologii Medycznych

Agencja Oceny Technologii Medycznych Agencja Oceny Technologii Medycznych www.aotm.gov.pl Rekomendacja nr 116/2013 z dnia 9 września 2013 r. Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych w sprawie objęcia refundacją produktu leczniczego Iressa,

Bardziej szczegółowo

DOPALACZE. - nowa kategoria substancji psychoaktywnych

DOPALACZE. - nowa kategoria substancji psychoaktywnych DOPALACZE - nowa kategoria substancji psychoaktywnych CZYM SĄ DOPALACZE? Dopalacze stosowana w Polsce, potoczna nazwa różnego rodzaju produktów zawierających substancje psychoaktywne, które nie znajdują

Bardziej szczegółowo

art. 488 i n. ustawy z dnia 23 kwietnia 1964 r. Kodeks cywilny (Dz. U. Nr 16, poz. 93 ze zm.),

art. 488 i n. ustawy z dnia 23 kwietnia 1964 r. Kodeks cywilny (Dz. U. Nr 16, poz. 93 ze zm.), Istota umów wzajemnych Podstawa prawna: Księga trzecia. Zobowiązania. Dział III Wykonanie i skutki niewykonania zobowiązań z umów wzajemnych. art. 488 i n. ustawy z dnia 23 kwietnia 1964 r. Kodeks cywilny

Bardziej szczegółowo

Odmienności podejścia terapeutycznego w rzadszych podtypach raka jajnika

Odmienności podejścia terapeutycznego w rzadszych podtypach raka jajnika Odmienności podejścia terapeutycznego w rzadszych podtypach raka jajnika Rak jajnika: nowe wyzwania diagnostyczno - terapeutyczne Warszawa, 15-16.05.2015 Dagmara Klasa-Mazurkiewicz Gdański Uniwersytet

Bardziej szczegółowo

Zespół BRCA klinika i leczenie. Ewa Nowak-Markwitz. Uniwersytet Medyczny w Poznaniu Klinika Onkologii Ginekologicznej

Zespół BRCA klinika i leczenie. Ewa Nowak-Markwitz. Uniwersytet Medyczny w Poznaniu Klinika Onkologii Ginekologicznej Zespół BRCA klinika i leczenie Ewa Nowak-Markwitz Uniwersytet Medyczny w Poznaniu Klinika Onkologii Ginekologicznej Wykład powstał przy wsparciu firmy AstraZeneca dziedziczenie każdy ma dwie kopie genu

Bardziej szczegółowo

Spis treści. Przedmowa Barbara Czerska... 11 Autorzy... 17 Wykaz skrótów... 19

Spis treści. Przedmowa Barbara Czerska... 11 Autorzy... 17 Wykaz skrótów... 19 Przedmowa Barbara Czerska.................................. 11 Autorzy.................................................... 17 Wykaz skrótów.............................................. 19 Rozdział I.

Bardziej szczegółowo

Edycja geometrii w Solid Edge ST

Edycja geometrii w Solid Edge ST Edycja geometrii w Solid Edge ST Artykuł pt.: " Czym jest Technologia Synchroniczna a czym nie jest?" zwracał kilkukrotnie uwagę na fakt, że nie należy mylić pojęć modelowania bezpośredniego i edycji bezpośredniej.

Bardziej szczegółowo

HAŚKO I SOLIŃSKA SPÓŁKA PARTNERSKA ADWOKATÓW ul. Nowa 2a lok. 15, 50-082 Wrocław tel. (71) 330 55 55 fax (71) 345 51 11 e-mail: kancelaria@mhbs.

HAŚKO I SOLIŃSKA SPÓŁKA PARTNERSKA ADWOKATÓW ul. Nowa 2a lok. 15, 50-082 Wrocław tel. (71) 330 55 55 fax (71) 345 51 11 e-mail: kancelaria@mhbs. HAŚKO I SOLIŃSKA SPÓŁKA PARTNERSKA ADWOKATÓW ul. Nowa 2a lok. 15, 50-082 Wrocław tel. (71) 330 55 55 fax (71) 345 51 11 e-mail: kancelaria@mhbs.pl Wrocław, dnia 22.06.2015 r. OPINIA przedmiot data Praktyczne

Bardziej szczegółowo

Odrębności diagnostyki i leczenia raka piersi u młodych kobiet

Odrębności diagnostyki i leczenia raka piersi u młodych kobiet Odrębności diagnostyki i leczenia raka piersi u młodych kobiet Barbara Radecka Opolskie Centrum Onkologii Amadeo Modigliani (1884-1920) 1 Młode chore Kto to taki??? Daniel Gerhartz (1965-) 2 3 Grupy wiekowe

Bardziej szczegółowo

Stan prac w zakresie wdrożenia systemów operacyjnych: NCTS2, AIS/INTRASTAT, AES, AIS/ICS i AIS/IMPORT. Departament Ceł, Ministerstwo Finansów

Stan prac w zakresie wdrożenia systemów operacyjnych: NCTS2, AIS/INTRASTAT, AES, AIS/ICS i AIS/IMPORT. Departament Ceł, Ministerstwo Finansów Stan prac w zakresie wdrożenia systemów operacyjnych: NCTS2, AIS/INTRASTAT, AES, AIS/ICS i AIS/IMPORT Departament Ceł, Ministerstwo Finansów Usługa e-tranzyt System NCTS 2 Aktualny stan wdrożenia Ogólnopolskie

Bardziej szczegółowo

Zarządzanie projektami. wykład 1 dr inż. Agata Klaus-Rosińska

Zarządzanie projektami. wykład 1 dr inż. Agata Klaus-Rosińska Zarządzanie projektami wykład 1 dr inż. Agata Klaus-Rosińska 1 DEFINICJA PROJEKTU Zbiór działań podejmowanych dla zrealizowania określonego celu i uzyskania konkretnego, wymiernego rezultatu produkt projektu

Bardziej szczegółowo

Wykład 13. Regulacja cyklu komórkowego w odpowiedzi na uszkodzenia DNA. Mechanizmy powstawania nowotworów

Wykład 13. Regulacja cyklu komórkowego w odpowiedzi na uszkodzenia DNA. Mechanizmy powstawania nowotworów Wykład 13 Regulacja cyklu komórkowego w odpowiedzi na uszkodzenia DNA Mechanizmy powstawania nowotworów Uszkodzenie DNA Wykrycie uszkodzenia Naprawa DNA Zatrzymanie cyklu kom. Apoptoza Źródła uszkodzeń

Bardziej szczegółowo

Programy badań przesiewowych Wzrok u diabetyków

Programy badań przesiewowych Wzrok u diabetyków Programy badań przesiewowych Wzrok u diabetyków Dokładniejsze badania i leczenie retinopatii cukrzycowej Closer monitoring and treatment for diabetic retinopathy Ważne informacje o ochronie zdrowia Important

Bardziej szczegółowo

Urząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-17/10:16:18

Urząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-17/10:16:18 Europejski Dzień Prostaty obchodzony jest od 2006 roku z inicjatywy Europejskiego Towarzystwa Urologicznego. Jego celem jest zwiększenie społecznej świadomości na temat chorób gruczołu krokowego. Gruczoł

Bardziej szczegółowo

Satysfakcja pracowników 2006

Satysfakcja pracowników 2006 Satysfakcja pracowników 2006 Raport z badania ilościowego Listopad 2006r. www.iibr.pl 1 Spis treści Cel i sposób realizacji badania...... 3 Podsumowanie wyników... 4 Wyniki badania... 7 1. Ogólny poziom

Bardziej szczegółowo

Wyzwania wynikające z rozwoju metod obrazowania

Wyzwania wynikające z rozwoju metod obrazowania Wyzwania wynikające z rozwoju metod obrazowania Konferencja w ramach projektu Wykorzystywanie nowych metod i narzędzi w kształceniu studentów UMB w zakresie ochrony radiologicznej Uniwersytet Medyczny

Bardziej szczegółowo

prof. Joanna Chorostowska-Wynimko Zakład Genetyki i Immunologii Klinicznej Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie

prof. Joanna Chorostowska-Wynimko Zakład Genetyki i Immunologii Klinicznej Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie prof. Joanna Chorostowska-Wynimko Zakład Genetyki i Immunologii Klinicznej Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie Sekwencyjność występowania zaburzeń molekularnych w niedrobnokomórkowym raku płuca

Bardziej szczegółowo

Czy wiemy jak u chorych na raka gruczołu krokowego optymalnie stosować leczenie systemowe w skojarzeniu z leczeniem miejscowym?

Czy wiemy jak u chorych na raka gruczołu krokowego optymalnie stosować leczenie systemowe w skojarzeniu z leczeniem miejscowym? Czy wiemy jak u chorych na raka gruczołu krokowego optymalnie stosować leczenie systemowe w skojarzeniu z leczeniem miejscowym? Piotr Potemski Klinika Chemioterapii Nowotworów Katedry Onkologii Uniwersytet

Bardziej szczegółowo

SCENARIUSZ LEKCJI WYCHOWAWCZEJ: AGRESJA I STRES. JAK SOBIE RADZIĆ ZE STRESEM?

SCENARIUSZ LEKCJI WYCHOWAWCZEJ: AGRESJA I STRES. JAK SOBIE RADZIĆ ZE STRESEM? SCENARIUSZ LEKCJI WYCHOWAWCZEJ: AGRESJA I STRES. JAK SOBIE RADZIĆ ZE STRESEM? Cele: - rozpoznawanie oznak stresu, - rozwijanie umiejętności radzenia sobie ze stresem, - dostarczenie wiedzy na temat sposobów

Bardziej szczegółowo

Regulamin konkursu Konkurs z Lokatą HAPPY II edycja

Regulamin konkursu Konkurs z Lokatą HAPPY II edycja Regulamin konkursu Konkurs z Lokatą HAPPY II edycja I. Postanowienia ogólne: 1. Konkurs pod nazwą Konkurs z Lokatą HAPPY II edycja (zwany dalej: Konkursem ), organizowany jest przez spółkę pod firmą: Grupa

Bardziej szczegółowo

Typ histopatologiczny

Typ histopatologiczny Typ histopatologiczny Wiek Stopieo zróżnicowania nowotworu Typ I (hormonozależny) Adenocarcinoma Adenoacanthoma Naciekanie przestrzeni naczyniowych Wielkośd guza Typ II (hormononiezależny) Serous papillary

Bardziej szczegółowo

Urząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-30/02:29:36. Wpływ promieni słonecznych na zdrowie człowieka

Urząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-30/02:29:36. Wpływ promieni słonecznych na zdrowie człowieka Wpływ promieni słonecznych na zdrowie człowieka Światło słoneczne jest niezbędne do trwania życia na Ziemi. Dostarcza energii do fotosyntezy roślinom co pomaga w wytwarzaniu tlenu niezbędnego do życia.

Bardziej szczegółowo

Projekt MES. Wykonali: Lidia Orkowska Mateusz Wróbel Adam Wysocki WBMIZ, MIBM, IMe

Projekt MES. Wykonali: Lidia Orkowska Mateusz Wróbel Adam Wysocki WBMIZ, MIBM, IMe Projekt MES Wykonali: Lidia Orkowska Mateusz Wróbel Adam Wysocki WBMIZ, MIBM, IMe 1. Ugięcie wieszaka pod wpływem przyłożonego obciążenia 1.1. Wstęp Analizie poddane zostało ugięcie wieszaka na ubrania

Bardziej szczegółowo

Techniki korekcyjne wykorzystywane w metodzie kinesiotapingu

Techniki korekcyjne wykorzystywane w metodzie kinesiotapingu Techniki korekcyjne wykorzystywane w metodzie kinesiotapingu Jak ju wspomniano, kinesiotaping mo e byç stosowany jako osobna metoda terapeutyczna, jak równie mo e stanowiç uzupe nienie innych metod fizjoterapeutycznych.

Bardziej szczegółowo

Przewodnik dla instruktora dotyczący raka skóry. (Plany lekcyjne) POZNAJ NAJNOWSZE INFORMACJE NA TEMAT BADAŃ NAD ZDROWIEM FINANSOWANIE: AUTORZY

Przewodnik dla instruktora dotyczący raka skóry. (Plany lekcyjne) POZNAJ NAJNOWSZE INFORMACJE NA TEMAT BADAŃ NAD ZDROWIEM FINANSOWANIE: AUTORZY POZNAJ NAJNOWSZE INFORMACJE NA TEMAT BADAŃ NAD ZDROWIEM Przewodnik dla instruktora dotyczący raka skóry (Plany lekcyjne) AUTORZY FINANSOWANIE: Plan lekcyjny dla modułu 3 Rak skóry bez tajemnic I. Wprowadzenie

Bardziej szczegółowo

PRAWA ZACHOWANIA. Podstawowe terminy. Cia a tworz ce uk ad mechaniczny oddzia ywuj mi dzy sob i z cia ami nie nale cymi do uk adu za pomoc

PRAWA ZACHOWANIA. Podstawowe terminy. Cia a tworz ce uk ad mechaniczny oddzia ywuj mi dzy sob i z cia ami nie nale cymi do uk adu za pomoc PRAWA ZACHOWANIA Podstawowe terminy Cia a tworz ce uk ad mechaniczny oddzia ywuj mi dzy sob i z cia ami nie nale cymi do uk adu za pomoc a) si wewn trznych - si dzia aj cych na dane cia o ze strony innych

Bardziej szczegółowo

Co do zasady, obliczenie wykazywanej

Co do zasady, obliczenie wykazywanej Korekta deklaracji podatkowej: można uniknąć sankcji i odzyskać ulgi Piotr Podolski Do 30 kwietnia podatnicy podatku dochodowego od osób fizycznych byli zobowiązani złożyć zeznanie określające wysokość

Bardziej szczegółowo

Tematy prac licencjackich w Zakładzie Fizjologii Zwierząt

Tematy prac licencjackich w Zakładzie Fizjologii Zwierząt Tematy prac licencjackich w Zakładzie Fizjologii Zwierząt Zegar biologiczny Ekspresja genów i białek zegara Rytmy komórkowe Rytmy fizjologiczne Rytmy behawioralne Lokalizacja neuroprzekźników w układzie

Bardziej szczegółowo

Wydłużenie życia chorych z rakiem płuca - nowe możliwości

Wydłużenie życia chorych z rakiem płuca - nowe możliwości Wydłużenie życia chorych z rakiem płuca - nowe możliwości Pulmonologia 2015, PAP, Warszawa, 26 maja 2015 1 Epidemiologia raka płuca w Polsce Pierwszy nowotwór w Polsce pod względem umieralności. Tendencja

Bardziej szczegółowo

SPIS TREŒCI. Przedmowa przewodnicz¹cego Rady Naukowej Czasopisma Aptekarskiego... 13. Od Autora... 15. Rozdzia³ 1

SPIS TREŒCI. Przedmowa przewodnicz¹cego Rady Naukowej Czasopisma Aptekarskiego... 13. Od Autora... 15. Rozdzia³ 1 SPIS TREŒCI Przedmowa przewodnicz¹cego Rady Naukowej Czasopisma Aptekarskiego........................... 13 Od Autora........................................... 15 Rozdzia³ 1 ROLA I ZNACZENIE FARMAKOEKONOMIKI

Bardziej szczegółowo

S T R E S Z C Z E N I E

S T R E S Z C Z E N I E STRESZCZENIE Cel pracy: Celem pracy jest ocena wyników leczenia napromienianiem chorych z rozpoznaniem raka szyjki macicy w Świętokrzyskim Centrum Onkologii, porównanie wyników leczenia chorych napromienianych

Bardziej szczegółowo

BEZPIECZE STWO PRACY Z LASERAMI

BEZPIECZE STWO PRACY Z LASERAMI BEZPIECZE STWO PRACY Z LASERAMI Szkodliwe dzia anie promieniowania laserowego dotyczy oczu oraz skóry cz owieka, przy czym najbardziej zagro one s oczy. Ze wzgl du na kierunkowo wi zki zagro enie promieniowaniem

Bardziej szczegółowo

TEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp

TEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp TEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp 1. Informacja o pracownikach wyznaczonych do udzielania pierwszej pomocy oraz o pracownikach wyznaczonych do wykonywania działań w zakresie

Bardziej szczegółowo

Techniczne nauki М.М.Zheplinska, A.S.Bessarab Narodowy uniwersytet spożywczych technologii, Кijow STOSOWANIE PARY WODNEJ SKRAPLANIA KAWITACJI

Techniczne nauki М.М.Zheplinska, A.S.Bessarab Narodowy uniwersytet spożywczych technologii, Кijow STOSOWANIE PARY WODNEJ SKRAPLANIA KAWITACJI Techniczne nauki М.М.Zheplinska, A.S.Bessarab Narodowy uniwersytet spożywczych technologii, Кijow STOSOWANIE PARY WODNEJ SKRAPLANIA KAWITACJI SKLAROWANEGO SOKU JABŁKOWEGO Skutecznym sposobem leczenia soku

Bardziej szczegółowo

Evaluation of upper limb function in women after mastectomy with secondary lymphedema

Evaluation of upper limb function in women after mastectomy with secondary lymphedema IV Ogólnopolska Konferencja Naukowo-Szkoleniowa Polskiego Towarzystwa Pielęgniarstwa Aniologicznego Bydgoszcz, 21-22 maj 2014 r. Ocena sprawności funkcjonalnej kończyny górnej u kobiet z wtórnym obrzękiem

Bardziej szczegółowo

Temat: Czy świetlówki energooszczędne są oszczędne i sprzyjają ochronie środowiska? Imię i nazwisko

Temat: Czy świetlówki energooszczędne są oszczędne i sprzyjają ochronie środowiska? Imię i nazwisko Temat: Czy świetlówki energooszczędne są oszczędne i sprzyjają ochronie środowiska? Karta pracy III.. Imię i nazwisko klasa Celem nauki jest stawianie hipotez, a następnie ich weryfikacja, która w efekcie

Bardziej szczegółowo

Cerebrolysin w leczeniu urazów mózgu (TBI)

Cerebrolysin w leczeniu urazów mózgu (TBI) Cerebrolysin w leczeniu urazów mózgu (TBI) Czynniki neurotroficzne Nagroda Nobla za prace nad czynnikami neurotroficznymi - 1986 Nerve growth factor (NGF) Stanley Cohen i Rita Levi-Montalcini 2 Cerebrolysin

Bardziej szczegółowo

Implant ślimakowy wszczepiany jest w ślimak ucha wewnętrznego (przeczytaj artykuł Budowa ucha

Implant ślimakowy wszczepiany jest w ślimak ucha wewnętrznego (przeczytaj artykuł Budowa ucha Co to jest implant ślimakowy Implant ślimakowy to bardzo nowoczesne, uznane, bezpieczne i szeroko stosowane urządzenie, które pozwala dzieciom z bardzo głębokimi ubytkami słuchu odbierać (słyszeć) dźwięki.

Bardziej szczegółowo

probiotyk o unikalnym składzie

probiotyk o unikalnym składzie ~s~qoy[jg probiotyk o unikalnym składzie ecovag, kapsułki dopochwowe, twarde. Skład jednej kapsułki Lactobacillus gasseri DSM 14869 nie mniej niż 10 8 CFU Lactobacillus rhamnosus DSM 14870 nie mniej niż

Bardziej szczegółowo

Przygotowały: Magdalena Golińska Ewa Karaś

Przygotowały: Magdalena Golińska Ewa Karaś Przygotowały: Magdalena Golińska Ewa Karaś Druk: Drukarnia VIVA Copyright by Infornext.pl ISBN: 978-83-61722-03-8 Wydane przez Infornext Sp. z o.o. ul. Okopowa 58/72 01 042 Warszawa www.wieszjak.pl Od

Bardziej szczegółowo

Tomograficzne obrazowanie zmian ogniskowych w nerkach

Tomograficzne obrazowanie zmian ogniskowych w nerkach Tomograficzne obrazowanie zmian ogniskowych w nerkach Zmiany ogniskowe w nerkach torbielowate łagodne guzy lite złośliwe guzy lite Torbielowate Torbiel prosta (niepowikłana) 50% populacji powyżej 50 r.ż.

Bardziej szczegółowo

Bezp³atne badania dla kobiet w ramach programów profilaktycznych 02.05.2016.

Bezp³atne badania dla kobiet w ramach programów profilaktycznych 02.05.2016. Bezp³atne badania dla kobiet w ramach programów profilaktycznych 02.05.2016. Bezp³atne badania dla kobiet w ramach programów profilaktycznych- MAMMOGRAFIA I CYTOLOGIA Ma³opolski Oddzia³ Wojewódzki Narodowego

Bardziej szczegółowo

CENTRUM BADANIA OPINII SPOŁECZNEJ

CENTRUM BADANIA OPINII SPOŁECZNEJ CENTRUM BADANIA OPINII SPOŁECZNEJ SEKRETARIAT OŚRODEK INFORMACJI 629-35 - 69, 628-37 - 04 693-46 - 92, 625-76 - 23 UL. ŻURAWIA 4A, SKR. PT.24 00-503 W A R S Z A W A TELEFAX 629-40 - 89 INTERNET http://www.cbos.pl

Bardziej szczegółowo

Promocja i identyfikacja wizualna projektów współfinansowanych ze środków Europejskiego Funduszu Społecznego

Promocja i identyfikacja wizualna projektów współfinansowanych ze środków Europejskiego Funduszu Społecznego Promocja i identyfikacja wizualna projektów współfinansowanych ze środków Europejskiego Funduszu Społecznego Białystok, 19 grudzień 2012 r. Seminarium współfinansowane ze środków Unii Europejskiej w ramach

Bardziej szczegółowo

Podręcznik ćwiczeniowy dla pacjenta

Podręcznik ćwiczeniowy dla pacjenta Podręcznik ćwiczeniowy dla pacjenta 1 Dostarczone przez Janssen Healthcare Innovation (Szczegóły na tylnej stronie okładki). Str 01 Czym zajmuje się program Care4Today? Program Care4Today został stworzony

Bardziej szczegółowo

Lp. Tematyka Liczba godzin I. Wymagania edukacyjne

Lp. Tematyka Liczba godzin I. Wymagania edukacyjne Anna Ulrych Plan wynikowy Przedmiot: Materiały fryzjerskie Kierunek : Technikum Usług Fryzjerskich- rok szkolny 05/ 06 Liczba godzin: 76 Liczba godzin w roku szkolnym: KL.II Lp. Tematyka Liczba godzin

Bardziej szczegółowo

KOMISJA WSPÓLNOT EUROPEJSKICH. Wniosek DECYZJA RADY

KOMISJA WSPÓLNOT EUROPEJSKICH. Wniosek DECYZJA RADY KOMISJA WSPÓLNOT EUROPEJSKICH Bruksela, dnia 13.12.2006 KOM(2006) 796 wersja ostateczna Wniosek DECYZJA RADY w sprawie przedłużenia okresu stosowania decyzji 2000/91/WE upoważniającej Królestwo Danii i

Bardziej szczegółowo

Dr hab. med. Mirosław Dziuk, prof. nadzw. Kierownik Zakładu Medycyny Nuklearnej WIM Warszawa

Dr hab. med. Mirosław Dziuk, prof. nadzw. Kierownik Zakładu Medycyny Nuklearnej WIM Warszawa Dr hab. med. Mirosław Dziuk, prof. nadzw. Kierownik Zakładu Medycyny Nuklearnej WIM Warszawa ROZPOZNAWANIE: PET - CT W ONKOLOGII poszukiwanie ognisk choroby - wczesne wykrywanie różnicowanie zmian łagodnych

Bardziej szczegółowo

Strategia rozwoju kariery zawodowej - Twój scenariusz (program nagrania).

Strategia rozwoju kariery zawodowej - Twój scenariusz (program nagrania). Strategia rozwoju kariery zawodowej - Twój scenariusz (program nagrania). W momencie gdy jesteś studentem lub świeżym absolwentem to znajdujesz się w dobrym momencie, aby rozpocząć planowanie swojej ścieżki

Bardziej szczegółowo

Warto wiedzieæ - nietypowe uzale nienia NIETYPOWE UZALE NIENIA - uzale nienie od facebooka narkotyków czy leków. Czêœæ odciêtych od niego osób wykazuje objawy zespo³u abstynenckiego. Czuj¹ niepokój, gorzej

Bardziej szczegółowo

Regulamin Konkursu Start up Award 9. Forum Inwestycyjne 20-21 czerwca 2016 r. Tarnów. Organizatorzy Konkursu

Regulamin Konkursu Start up Award 9. Forum Inwestycyjne 20-21 czerwca 2016 r. Tarnów. Organizatorzy Konkursu Regulamin Konkursu Start up Award 9. Forum Inwestycyjne 20-21 czerwca 2016 r. Tarnów 1 Organizatorzy Konkursu 1. Organizatorem Konkursu Start up Award (Konkurs) jest Fundacja Instytut Studiów Wschodnich

Bardziej szczegółowo

Substancje psychoaktywne

Substancje psychoaktywne Substancje psychoaktywne Definicja uzależnienia Ustawa o Przeciwdziałaniu Narkomanii z 24.04.1997 r. (wraz ze zmianami z 26.10.2000): zespół zjawisk psychicznych lub fizycznych wynikających z działania

Bardziej szczegółowo

Wykres 1. Płeć respondentów. Źródło: opracowanie własne. Wykres 2. Wiek respondentów.

Wykres 1. Płeć respondentów. Źródło: opracowanie własne. Wykres 2. Wiek respondentów. Ogółem w szkoleniach wzięły udział 92 osoby, które wypełniły krótką ankietę mającą na celu poznanie ich opinii dotyczących formy szkolenia, osób prowadzących, a także przydatności przekazywanych informacji.

Bardziej szczegółowo

Koszty obciążenia społeczeństwa. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012

Koszty obciążenia społeczeństwa. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012 Koszty obciążenia społeczeństwa chorobami układu krążenia. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012 Badania kosztów chorób (COI Costof illnessstudies) Ekonomiczny ciężar choroby;

Bardziej szczegółowo

Konferencja Sądu Arbitrażowego przy SIDiR WARUNKI KONTRAKTOWE FIDIC KLAUZULA 13 JAKO ODMIENNY SPOSÓB WYKONANIA ROBÓT A NIE ZMIANA UMOWY

Konferencja Sądu Arbitrażowego przy SIDiR WARUNKI KONTRAKTOWE FIDIC KLAUZULA 13 JAKO ODMIENNY SPOSÓB WYKONANIA ROBÓT A NIE ZMIANA UMOWY Konferencja Sądu Arbitrażowego przy SIDiR Zbigniew J. Boczek WARUNKI KONTRAKTOWE FIDIC KLAUZULA 13 JAKO ODMIENNY SPOSÓB WYKONANIA ROBÓT A NIE ZMIANA UMOWY 13 Variations and Adjustments!! 13 Zmiany i korekty

Bardziej szczegółowo

USTAWA. z dnia 26 czerwca 1974 r. Kodeks pracy. 1) (tekst jednolity)

USTAWA. z dnia 26 czerwca 1974 r. Kodeks pracy. 1) (tekst jednolity) Dz.U.98.21.94 1998.09.01 zm. Dz.U.98.113.717 art. 5 1999.01.01 zm. Dz.U.98.106.668 art. 31 2000.01.01 zm. Dz.U.99.99.1152 art. 1 2000.04.06 zm. Dz.U.00.19.239 art. 2 2001.01.01 zm. Dz.U.00.43.489 art.

Bardziej szczegółowo

Regulamin korzystania z serwisu http://www.monitorceidg.pl

Regulamin korzystania z serwisu http://www.monitorceidg.pl Regulamin korzystania z serwisu http://www.monitorceidg.pl 1 [POSTANOWIENIA OGÓLNE] 1. Niniejszy regulamin (dalej: Regulamin ) określa zasady korzystania z serwisu internetowego http://www.monitorceidg.pl

Bardziej szczegółowo

PROTOKÓŁ. Kontrolę przeprowadzono w dniach : 24, 25, 31.05. 2005 roku oraz 10. 06. 2005 roku,

PROTOKÓŁ. Kontrolę przeprowadzono w dniach : 24, 25, 31.05. 2005 roku oraz 10. 06. 2005 roku, PROTOKÓŁ z kontroli w Warsztatach Terapii Zajęciowej Polskiego Stowarzyszenia na Rzecz Osób z Upośledzeniem Umysłowym Koło w Słupsku przeprowadzonej przez Głównego Specjalistę Wydziału Audytu i Kontroli

Bardziej szczegółowo

ZMIANY W KRYTERIACH WYBORU FINANSOWANYCH OPERACJI PO IG

ZMIANY W KRYTERIACH WYBORU FINANSOWANYCH OPERACJI PO IG ZMIANY W KRYTERIACH WYBORU FINANSOWANYCH OPERACJI PO IG LP Działanie Poprzednie brzmienie Aktualne brzmienie 1. 1.4-4.1 Projekt obejmuje badania przemysłowe i/lub prace rozwojowe oraz zakłada wdroŝenie

Bardziej szczegółowo

FORUM ZWIĄZKÓW ZAWODOWYCH

FORUM ZWIĄZKÓW ZAWODOWYCH L.Dz.FZZ/VI/912/04/01/13 Bydgoszcz, 4 stycznia 2013 r. Szanowny Pan WŁADYSŁAW KOSINIAK - KAMYSZ MINISTER PRACY I POLITYKI SPOŁECZNEJ Uwagi Forum Związków Zawodowych do projektu ustawy z dnia 14 grudnia

Bardziej szczegółowo

4.3. Struktura bazy noclegowej oraz jej wykorzystanie w Bieszczadach

4.3. Struktura bazy noclegowej oraz jej wykorzystanie w Bieszczadach 4.3. Struktura bazy noclegowej oraz jej wykorzystanie w Bieszczadach Baza noclegowa stanowi podstawową bazę turystyczną, warunkującą w zasadzie ruch turystyczny. Dlatego projektując nowy szlak należy ją

Bardziej szczegółowo

Poziom wiedzy młodzieży gimnazjalnej na temat dopalaczy na podstawie badań w wybranych gimnazjach Powiatu Ostródzkiego

Poziom wiedzy młodzieży gimnazjalnej na temat dopalaczy na podstawie badań w wybranych gimnazjach Powiatu Ostródzkiego Poziom wiedzy młodzieży gimnazjalnej na temat dopalaczy na podstawie badań w wybranych gimnazjach Powiatu Ostródzkiego Badaniu ankietowemu zostało poddanych 850 uczniów gimnazjów z powiatu ostródzkiego.

Bardziej szczegółowo

Profilaktyka w zakresie udzielania pierwszej pomocy i ratownictwa

Profilaktyka w zakresie udzielania pierwszej pomocy i ratownictwa Profilaktyka w zakresie udzielania pierwszej pomocy i ratownictwa dla Miasta Duszniki Zdrój na lata 2009 2014 Opracowała: Anna Podhalicz 1 Duszniki Zdrój 2008 SPIS TREŚCI 1. Wstęp... 3 2. Podstawa prawna......

Bardziej szczegółowo

Czynniki ryzyka. Wewn trzne (osobnicze) czynniki ryzyka. Dziedziczne i rodzinne predyspozycje do zachorowania

Czynniki ryzyka. Wewn trzne (osobnicze) czynniki ryzyka. Dziedziczne i rodzinne predyspozycje do zachorowania Czynniki ryzyka Przez poj cie czynnika ryzyka rozumie si wszelkiego rodzaju uwarunkowania, które w znaczàcy (potwierdzony statystycznie) sposób zwi kszajà lub zmniejszajà prawdopodobieƒstwo zachorowania

Bardziej szczegółowo

Lekcja 173, 174. Temat: Silniki indukcyjne i pierścieniowe.

Lekcja 173, 174. Temat: Silniki indukcyjne i pierścieniowe. Lekcja 173, 174 Temat: Silniki indukcyjne i pierścieniowe. Silnik elektryczny asynchroniczny jest maszyną elektryczną zmieniającą energię elektryczną w energię mechaniczną, w której wirnik obraca się z

Bardziej szczegółowo

Rejestr przeszczepieñ komórek krwiotwórczych szpiku i krwi obwodowej oraz krwi pêpowinowej

Rejestr przeszczepieñ komórek krwiotwórczych szpiku i krwi obwodowej oraz krwi pêpowinowej Rejestr przeszczepieñ komórek krwiotwórczych szpiku i krwi obwodowej oraz krwi pêpowinowej W roku 2013 na podstawie raportów nap³ywaj¹cych z 18 oœrodków transplantacyjnych (CIC), posiadaj¹cych pozwolenie

Bardziej szczegółowo

Motywuj świadomie. Przez kompetencje.

Motywuj świadomie. Przez kompetencje. styczeń 2015 Motywuj świadomie. Przez kompetencje. Jak wykorzystać gamifikację i analitykę HR do lepszego zarządzania zasobami ludzkimi w organizacji? 2 Jak skutecznie motywować? Pracownik, który nie ma

Bardziej szczegółowo

LABORATORIUM TECHNOLOGII NAPRAW WERYFIKACJA TULEJI CYLINDROWYCH SILNIKA SPALINOWEGO

LABORATORIUM TECHNOLOGII NAPRAW WERYFIKACJA TULEJI CYLINDROWYCH SILNIKA SPALINOWEGO LABORATORIUM TECHNOLOGII NAPRAW WERYFIKACJA TULEJI CYLINDROWYCH SILNIKA SPALINOWEGO 2 1. Cel ćwiczenia : Dokonać pomiaru zuŝycia tulei cylindrowej (cylindra) W wyniku opanowania treści ćwiczenia student

Bardziej szczegółowo

Budowa systemów komputerowych

Budowa systemów komputerowych Budowa systemów komputerowych dr hab. inż. Krzysztof Patan, prof. PWSZ Instytut Politechniczny Państwowa Wyższa Szkoła Zawodowa w Głogowie k.patan@issi.uz.zgora.pl Współczesny system komputerowy System

Bardziej szczegółowo

POSTANOWIENIA DODATKOWE DO OGÓLNYCH WARUNKÓW GRUPOWEGO UBEZPIECZENIA NA ŻYCIE KREDYTOBIORCÓW Kod warunków: KBGP30 Kod zmiany: DPM0004 Wprowadza się następujące zmiany w ogólnych warunkach grupowego ubezpieczenia

Bardziej szczegółowo

Stanowisko Rzecznika Finansowego i Prezesa Urzędu Ochrony Konkurencji i Konsumentów w sprawie interpretacji art. 49 ustawy o kredycie konsumenckim

Stanowisko Rzecznika Finansowego i Prezesa Urzędu Ochrony Konkurencji i Konsumentów w sprawie interpretacji art. 49 ustawy o kredycie konsumenckim Prezes Urzędu Ochrony Konkurencji i Konsumentów Warszawa, 16 maja 2016 r. Stanowisko Rzecznika Finansowego i Prezesa Urzędu Ochrony Konkurencji i Konsumentów w sprawie interpretacji art. 49 ustawy o kredycie

Bardziej szczegółowo

Załącznik nr 4 WZÓR - UMOWA NR...

Załącznik nr 4 WZÓR - UMOWA NR... WZÓR - UMOWA NR... Załącznik nr 4 zawarta w dniu we Wrocławiu pomiędzy: Wrocławskim Zespołem Żłobków z siedzibą we Wrocławiu przy ul. Fabrycznej 15, 53-609 Wrocław, NIP 894 30 25 414, REGON 021545051,

Bardziej szczegółowo

Załącznik do rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 8 grudnia 2011 r.

Załącznik do rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 8 grudnia 2011 r. Załącznik do rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 8 grudnia 2011 r. ŚWIADCZENIOBIORCY 1. Leczenie zaawansowanego raka jelita grubego przy wykorzystaniu substancji czynnej bewacyzumab. 1.1 Kryteria kwalifikacji:

Bardziej szczegółowo

Żałoba po śmierci osoby bliskiej, która zginęła w wyniku morderstwa lub zabójstwa

Żałoba po śmierci osoby bliskiej, która zginęła w wyniku morderstwa lub zabójstwa Żałoba po śmierci osoby bliskiej, która zginęła w wyniku morderstwa lub zabójstwa Żałoba Śmierć bliskiej osoby to dramatyczne wydarzenie. Nagła śmierć w wyniku morderstwa lub zabójstwa wywołuje szczególny

Bardziej szczegółowo

Mechanizm zawarty w warunkach zamówienia podstawowego. Nie wymaga aneksu do umowy albo udzielenia nowego zamówienia. -

Mechanizm zawarty w warunkach zamówienia podstawowego. Nie wymaga aneksu do umowy albo udzielenia nowego zamówienia. - Załącznik nr 1a Lista sprawdzająca dot. ustalenia stosowanego trybu zwiększenia wartości zamówień podstawowych na roboty budowlane INFORMACJE PODLEGAJĄCE SPRAWDZENIU Analiza ryzyka Działanie Uwagi Czy

Bardziej szczegółowo

Opracowała: Karolina Król-Komarnicka, kierownik działu kadr i płac w państwowej instytucji

Opracowała: Karolina Król-Komarnicka, kierownik działu kadr i płac w państwowej instytucji OPUBLIKOWANO: 1 SIERPNIA 2013 ZAKTUALIZOWANO: 12 KWIETNIA 2016 Urlop rodzicielski aktualizacja Opracowała: Karolina Król-Komarnicka, kierownik działu kadr i płac w państwowej instytucji Ustawa z dnia 26

Bardziej szczegółowo

CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA WAD KOŃCZYN DOLNYCH U DZIECI I MŁODZIEŻY A FREQUENCY APPEARANCE DEFECTS OF LEGS BY CHILDREN AND ADOLESCENT

CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA WAD KOŃCZYN DOLNYCH U DZIECI I MŁODZIEŻY A FREQUENCY APPEARANCE DEFECTS OF LEGS BY CHILDREN AND ADOLESCENT Zeszyty Naukowe Wyższej Szkoły Pedagogiki i Administracji w Poznaniu Nr 3 2007 Grażyna Szypuła, Magdalena Rusin Bielski Szkolny Ośrodek Gimnastyki Korekcyjno-Kompensacyjnej im. R. Liszki w Bielsku-Białej

Bardziej szczegółowo

REGULAMIN GMINNEGO ZESPOŁU INTERDYSCYPLINARNEGO d.s. PRZECIWDZIAŁANIA PRZEMOCY W RODZINIE. 1 Postanowienia ogólne

REGULAMIN GMINNEGO ZESPOŁU INTERDYSCYPLINARNEGO d.s. PRZECIWDZIAŁANIA PRZEMOCY W RODZINIE. 1 Postanowienia ogólne Załącznik do Uchwały Nr 42/VI/2011 Rady Miejskiej w Myślenicach z dnia 31 marca 2011r. REGULAMIN GMINNEGO ZESPOŁU INTERDYSCYPLINARNEGO d.s. PRZECIWDZIAŁANIA PRZEMOCY W RODZINIE 1 Postanowienia ogólne 1.

Bardziej szczegółowo

Producent P.P.F. HASCO-LEK S.A nie prowadził badań klinicznych mających na celu określenie skuteczności produktów leczniczych z ambroksolem.

Producent P.P.F. HASCO-LEK S.A nie prowadził badań klinicznych mających na celu określenie skuteczności produktów leczniczych z ambroksolem. VI.2 Podsumowanie danych o bezpieczeństwie stosowania produktów leczniczych z ambroksolem VI.2.1 Omówienie rozpowszechnienia choroby Wskazania do stosowania: Ostre i przewlekłe choroby płuc i oskrzeli

Bardziej szczegółowo

Do wygrania, oprócz własnego zdrowia, nagrody rzeczowe!!!

Do wygrania, oprócz własnego zdrowia, nagrody rzeczowe!!! Dbam o swoje piersi 15 października obchodzony jest Europejski Dzień Walki z Rakiem Piersi. Jest to dobra okazja by pomyśleć o profilaktyce raka piersi i rozpocząć regularne samobadanie piersi oraz udać

Bardziej szczegółowo

Olej rzepakowy, jako paliwo do silników z zapłonem samoczynnym

Olej rzepakowy, jako paliwo do silników z zapłonem samoczynnym Coraz częściej jako paliwo stosuje się biokomponenty powstałe z roślin oleistych. Nie mniej jednak właściwości fizykochemiczne oleju napędowego i oleju powstałego z roślin znacząco różnią się miedzy sobą.

Bardziej szczegółowo

Ogłoszenie o zwołaniu Zwyczajnego Walnego Zgromadzenia IDM Spółka Akcyjna w upadłości układowej z siedzibą w Krakowie na dzień 30 czerwca 2015 roku

Ogłoszenie o zwołaniu Zwyczajnego Walnego Zgromadzenia IDM Spółka Akcyjna w upadłości układowej z siedzibą w Krakowie na dzień 30 czerwca 2015 roku Ogłoszenie o zwołaniu Zwyczajnego Walnego Zgromadzenia IDM Spółka Akcyjna w upadłości układowej z siedzibą w Krakowie na dzień 30 czerwca 2015 roku Zarząd Spółki IDM Spółka Akcyjna w upadłości układowej

Bardziej szczegółowo

ZA CZNIK C: FUNKCJE KLAWISZY I SPOSOBY WPROWADZANIA PARAMETRÓW

ZA CZNIK C: FUNKCJE KLAWISZY I SPOSOBY WPROWADZANIA PARAMETRÓW ZA CZNIKI ZA CZNIK C: FUNKCJE KLAWISZY I SPOSOBY WPROWADZANIA PARAMETRÓW Pola, do których wprowadzamy dane, mog¹ byæ: znakowe, numeryczne, typu daty oraz typu memo (pola tekstowe). Istniej¹ ró nice w wykorzystaniu

Bardziej szczegółowo

Profilaktyka i leczenie czerniaka. Dr n. med. Jacek Calik

Profilaktyka i leczenie czerniaka. Dr n. med. Jacek Calik Profilaktyka i leczenie czerniaka Dr n. med. Jacek Calik Czerniaki Czerniaki są grupą nowotworów o bardzo zróżnicowanej biologii, przebiegu i rokowaniu. Nowotwory wywodzące się z melanocytów. Pochodzenie

Bardziej szczegółowo

ZAGADNIENIA PODATKOWE W BRANŻY ENERGETYCZNEJ - VAT

ZAGADNIENIA PODATKOWE W BRANŻY ENERGETYCZNEJ - VAT ZAGADNIENIA PODATKOWE W BRANŻY ENERGETYCZNEJ - VAT Szanowni Państwo! Prowadzenie działalności w branży energetycznej wiąże się ze specyficznymi problemami podatkowymi, występującymi w tym sektorze gospodarki.

Bardziej szczegółowo

Uchwała z dnia 20 października 2011 r., III CZP 53/11

Uchwała z dnia 20 października 2011 r., III CZP 53/11 Uchwała z dnia 20 października 2011 r., III CZP 53/11 Sędzia SN Zbigniew Kwaśniewski (przewodniczący) Sędzia SN Anna Kozłowska (sprawozdawca) Sędzia SN Grzegorz Misiurek Sąd Najwyższy w sprawie ze skargi

Bardziej szczegółowo

Regulamin i cennik Promocji TV+INTERNET NA PRÓBĘ

Regulamin i cennik Promocji TV+INTERNET NA PRÓBĘ Regulamin i cennik Promocji TV+INTERNET NA PRÓBĘ 1. Organizatorem promocji są: A) EVIO Sp. z o.o. z siedzibą w Poznaniu, 61-714, al. Niepodległości 27, wpisana w rejestrze przedsiębiorców KRS pod numerem

Bardziej szczegółowo