Clinical Medicine Experimental Medicine Management

Wielkość: px
Rozpocząć pokaz od strony:

Download "Clinical Medicine Experimental Medicine Management"

Transkrypt

1 ISSN MedicalProblems Journal of Experimental and Clinical VOLUME 50, Nr 1/ January 2014 JUBILEE 2014 Clinical Experimental Management Peer-reviewed articles about the latest developments in medicine, healthcare, ethics and clinical leadership, released by the Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior in Warsaw. Academic biomedical research papers to support clinical practice and help develop diagnostic and therapeutic methods and techniques, released by the Polish Academy of Sciences. Public and private sector managers address today s challenges and offer insights into best practice and how to achieve effective governance and operational improvements in the healthcare sector. Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior, Warsaw

2 From the Editor JUBILEE 2014 Editor-in-chief Marek Durlik, Warsaw dr hab. n. med. Marek Durlik prof. PAN Director Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior, Warsaw In 1951 the Scientific Club was established to provide employees of the Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior in Warsaw with opportunities to improve their professional skills. This initiative gave rise to a scientific journal and in 1954 the first issue of Medical Problems was published. As we commemorate the 60th anniversary of this journal, it is fitting to look back at some of the other milestones, which took place around the world was a year of renewal after the horrors of World War Two. In Poland, the rebuilding efforts in the devastated cities were gaining momentum and in Great Britain rationing finally came to an end. In the United States, McCarthyism faced its demise, while the Paris Accords granted West Germany sovereignty, as well as NATO and Western European Union membership. As if to celebrate, West Germany won the World Cup against Hungary was also a significant year for science. It saw the first mass polio vaccinations of children, and the first successful organ transplant was conducted in Boston. Although we were a world divided, the adoption of the nuclear age was shared. The US Navy commissioned its first nuclear powered submarine, and the world s first atomic power station opened in Obninsk, outside Moscow. 60 years on, the world is a very different place. Linguistic and geographic barriers have been broken, and the seemingly limitless means of communication transcend what political barriers remain. That is why, in 2014, we are going global for the first time. Medical Problems is now online and in English. What s more, we are partnering with the Polish Academy of Science, whose own Institute of the History of Science is also celebrating its 60th anniversary this year. The sharing of knowledge is free to flourish without the restrictions of the past. Who knows? Perhaps in another 60 years people will recall milestones, which were first recorded in this very issue. n Deputy Editors Andrzej Lipkowski, Warsaw Irena Walecka, Warsaw Editor (English) and Advertising Jansson Antmann tel Associate Editors Jarosław Buczek Joanna E. Kowalczyk Magdalena Lewandowska Adam J. Sybilski Editorial board Piotr Andziak, Warsaw Maria Barcikowska, Warsaw Andrzej Deptała, Warsaw Paweł Dobrzyński, Warsaw Marek Durlik, Warsaw Andrzej M. Fal, Warsaw Edward Franek, Warsaw Krzysztof Filczak, Warsaw Andrzej Gietka, Warsaw Robert Gil, Warsaw Stanisław Głuszek, Kielce Artur Jakimiuk, Warsaw Bogusław Kostkiewicz, Warsaw Dariusz Kosior, Warsaw Ireneusz Kotela, Warsaw Andrzej Lipkowski, Warsaw Anna Nasierowska-Gutmajer, Warsaw Wojciech Rogowski, Warsaw Lidia Rudnicka, Warsaw Grażyna Rydzewska, Warsaw Andrzej Rydzewski, Warsaw Joanna Sempińska-Szewczyk, Warsaw Kazimierz Suwalski, Warsaw Piotr Suwalski, Warsaw Adam J. Sybilski, Warsaw Irena Walecka, Warsaw Jerzy Walecki, Warsaw Małgorzata Wisłowska, Warsaw Address CSK MSW Warszawa, 137 Wołoska St. tel ; fax Publisher Central Clinical Hospiral of the Ministry of the Interior, Warsaw Mossakowski Medical Research Centre, Polish Academy of Sciences 3

3 EXPERIMENTAL 8 12 Brain Morphometry and Proton Magnetic Resonance Spectroscopy in patients with Asperger s Syndrome (AS) Jerzy Walecki, Adam Sybilski, Bożena Kubas, Eugeniusz Tarasów, Karolina Kamińska, Romana Bogusławska Review polymorphism in pancreatic cancer Adrianna Podbielska-Kubera Clinical Brain Morphometry Effects of secondary antiphospholipid syndrome and the sicca syndrome quality of life of patients with systemic lupus erythematosus Małgorzata Wisłowska, Hubert Czaplicki Wpływ wtórnego zespołu antyfosfolipidowego i zespołu suchości na jakość życia pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym Małgorzata Wisłowska, Anna Zdziebłowska, Hubert Czaplicki The role of the thoracoscopic splanchnicectomy in improving the quality of life in patients with pancreatic pain Chełchowski Tomasz, Zielińska Dorota, Baumgart Katarzyna, Durlik Marek Rola torakoskopowej splanchnicektomii w poprawie jakości życia u pacjentów z bólem trzustkowym Chełchowski Tomasz, Zielińska Dorota, Baumgart Katarzyna, Durlik Marek Assessment of cryotherapy in patients with osteoarthritis (OA) Tomasz Chruściak, Małgorzata Machaj, Małgorzata Wisłowska Subiektywna ocena wpływu krioterapii ogólnoustrojowej u pacjentów ze zmianami zwyrodnieniowymi Tomasz Chruściak, Małgorzata Machaj, Małgorzata Wisłowska 4

4 44 Frequent respiratory infections among young children is there anything to worry about? Nieżyt nosa u dzieci rozpoznawanie i różnicowanie Granulomatosis with polyangitis observation of cases and seasonal fluctuations in its incidence 60 Life-threatening infection with Shigella flexneri in fully immunocompetent girl A case report 64 Zagrażająca życiu infekcja Shigella flexneri u dziewczynki z prawidłowym układem odpornościowym opis przypadku 67 PANDAS a rare neuropsychiatric syndrome causing many diagnostic difficulties case study 71 Pandas rzadko spotykany zespół zaburzeń neuropsychiatrycznych sprawiwjacy wiele trudności diagnostycznych opis przypadku Adam J. Sybilski, Małgorzata Machaj Usteckie Dni Onkologiczne Ogólnopolskie Sympozjum Naukowe Ustka 5-7 września 2014 Adam J. Sybilski Małgorzata Wisłowska, Andrzej Rydzewski, Magdalena Matryca, Krzysztof Kanecki Grażyna Ambroziak, Adam J. Sybilski, Joanna Strzelecka Grażyna Ambroziak, Adam J. Sybilski, Joanna Strzelecka Magdalena Rutkowska, Adam J. Sybilski Magdalena Rutkowska, Adam J. Sybilski Genetyka w służbie chirurgii onkologicznej Management A Private Point of View An interview with Anna Rulkiewicz, CEO, LUX MED Group Powikłania leczenia chirurgicznego chorych onkologicznych Sesja pielęgniarska: Rak piersi - współczesne wyzwania i nadzieje POD PATrONATeM: A Private Point of View Jansson J. Antmann The HR perspective Towarzystwo chirurgów Polskich Polskie Towarzystwo chirurgii Onkologicznej Konsultant Krajowy d/s chirurgii Onkologicznej Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Herman redaktor Naczelny czasopisma NOWOTWOrY Journal of Oncology Prof. dr hab. n. med. edward Towpik Przewodniczący Komitetu Naukowego Prof. dr hab. n. med. Andrzej W. Szawłowski, Prof. dr hab. n. med. Janusz Jaśkiewicz Przewodniczący Komitetu Organizacyjnego Dr n. med. Zoran Stojčev Katarzyna Niezgoda INNOVATIVE OPERATING THEATRE INNOVATIVE TECHNOLOGIES Piotr Zadroga MieJSce ObrAD: Hotel royal baltic Ustka, ul. Wczasowa 26 Optymalny w piel gnacji stomii

5 EXPERIMENTAL Brain Morphometry and Proton Magnetic Resonance Spectroscopy in patients with Asperger s Syndrome (AS) Jerzy Walecki 1, Adam Sybilski 2, Bożena Kubas 3, Eugeniusz Tarasów 3, Karolina Kamińska 4, Romana Bogusławska 5 1. Medical Research Center, Polish Academy of Science Warsaw, Warsaw, Poland 2. Department of the Prevention of Environmental Hazards, Warsaw Medical University; Department of Paediatric and Neonatology, Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior, Warsaw, Poland 3. Department of Radiology, Medical University of Białystok, Białystok, Poland 4. Institute of Radioelectronics, Warsaw University of Technology, Warsaw, Poland 5. Military Institute of the Health Service of the Ministry for National Defense Radiology Department, Warsaw, Poland Accepted for publication Medical Problems 2014; Vol.: 50; s Corresponding author: Adam J. Sybilski, M.D. Ph.D., Department of Pediatric and Neonatology, Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior, Warsaw, ul. Wołoska 137, Warsaw, Poland According to ICD-10 (WHO, 1993) Asperger s Syndrome (AS) is a subcategory of pervasive developmental disorders (PDD) and is a relatively common neurodevelopmental disorder. It is characterized by impaired social skills (especially dysfunction in interpersonal communication), lack of imagination and obsessional/repetitive behavior without cognitive or developmental language abnormalities [1 3]. The biological cause of AS is still unknown. However, research has revealed clinical features of autistic disorders Abstract: Asperger s syndrome (AS) is a subcategory of pervasive developmental disorders and occurs in about 0,1% of the population. Patients with AS, as well as those with autism, have significant abnormalities in the frontal lobe and fronto-parietal connectivity. Brain morphometry and proton magnetic resonance spectroscopy (1HMRS) are a modality, which inform on the degree of atrophy and neuronal integrity of the prefrontal and parietal lobes and seems to be an adequate diagnostic tool in this group of children. Our study involved 15 right-handed boys with AS (aged 7-15) who were under the care of the Department of Paediatric and Neonatology, Central Clinical Hospital of the Ministry of Internal Affairs in Warsaw. This group matched the clinical criteria of AS according to ICD-10 and DSM-4, clinical observation was not shorter than 3 years. The control group, separately for morphometry and spectroscopy, included 16 right-handed patients aged 7-15 with no clinical symptoms of the disorder and no lesions in the brain on MR (these patients were examined by brain observation). Imaging was performed on a 1.5T scanner using a single voxel point-resolved spectroscopy (PRESS) technique (TR =1,500 ms, TE =30 ms). Three cerebral areas were evaluated: left frontal lobe, bilateral anterior cingulate and left striatum. The ratios of all metabolites (mi, NAA, Cho) to creatine (Cr) and to unsuppressed water were analyzed. 1HMRS showed no statistically significant differences in the three cerebral regions investigated (and compared to controls) of the NAA and Cr peak areas as well as NAA/Cr and Lac/Cr. Conversely, Cho and mi peak areas were significantly higher in the anterior cingulate (p=0.040, p=0.031 respectively) and in the left striatum. Also ratios Cho/Cr and mi/cr were markedly increased in the left striatum compared with controls. Until now there had been only a few reports concerning diagnostic imaging in the Asperger syndrome concentrate on the evaluation of brain structures in particular age groups, from infancy to adolescence. In fact, in children with the Asperger s syndrome the growth of brain is accelerated in the first few years, but is retarded afterwards. The authors focus on the assessment of structural and biochemical changes in children of the higher age group, by analyzing the brain structures considered as strategic in Asperger s syndrome, especially regarding the clinical correlations with intensification of structural changes. Keywords: Brain morphometry, proton magnetic resonance, asperger s syndrome associated with dysfunction in strategic structures of the brain, like the frontal and parietal lobes, cerebellum (vermis) and thalamus. Obsessional behavior is recognized as core clinical symptoms in people with PDD. Dysfunction of the prefrontal lobe is associated with stereotyped and ritualistic behavior in the general population [4 7]. Moreover, it is commonly known, that damage of the prefrontal cortex is associated with autistic-like social deficits and behavior [8]. Other studies (but not all) suggest that Asperger s syndrome is characterised by disordered regulation of patterns of brain growth in the first few years of life. At that time Figure 1. Patient with clinically diagnosed frontotemporal dementia Relatively well-preserved anisotropy of the frontal lobes, while lowering FA in terms of the white matter of the frontal lobes. Figure 2. Variant parietal atrophy. FA markedly decreased in the range of values of the white matter of the parietal lobes. the brain is bigger, after this period the growth rate slows down and soon thereafter the brain becomes smaller than in healthy people [9 13]. Crucial to the proper treatment of ASD is the discovery of characteristic radiological features (volume changes) and abnormalities in 1HMRS. The MRI and 1HMRI examinations seem to be useful methods for finding the dysfunction, which may be related to a primary pathology of the brain in children with ASD. To our knowledge a few studies have been performed using this method in subjects with ASD. We carried out a pilot study of brain anatomy and dysfunction in children with ASD using MRI and 1HMRI. We hypothesized that people with Asperger s Syndrome would have differences in brain biochemistry especially in the prefrontal lobes, striatum and cingulate gyrus. 1 HMRS is a noninvasive neuroimaging technique that is able to estimate brain biochemistry in vivo measuring concentration of specific metabolites in different cerebral regions. Therefore, it may reveal impairment of regional brain metabolism, even in areas structurally normal on conventional MR imaging. Moreover, 1HMRS may help explain the etiology of structural brain lesions previously evaluated by conventional MR imaging. Metabolites that can be detected in the human brain by 1HMRS are: N-acetylaspartate (NAA), choline(cho) creatine (Cr), myoinositol (mi),lipids(lip) and lactates (Lac). NAA is a specific marker of neurons, Cho is strongly related to the synthesis and breakdown of membrane phospholipids, mi is a glial marker. Previous studies have considered the value of 1HMRS in patients with autism, achieving various results; there were few papers concerning the 1HMRS in AS. In this study, authors evaluated 1HMRS in children with AS; based on our findings we hypothesized that 1HMRS would enable detection of abnormalities in the metabolites of the brain in so-called strategic regions, potentially affected in these patients. Data regarding any alteration in the NAA, Cho and mi night be useful in understanding the pathophysiology of Asperger s Syndrome (ASD) as well as autism. Material and Methods The study sample included 15 boys, aged 7 15, who matched the clinical criteria of the Asperger s syndrome according to ICD-10; the clinical observation was not shorter than 3 years. All patients underwent MR imaging on a 1.5-T scanner (Marconi, Edge) with standard protocol, including axial and coronal TSE (T1 and T2 inversion) and FLAIR sequences. Brain morphometry was based on the region growing method (pixel by pixel technique) with geometrically based transformations. Converted MR images were imported to MRI convert 1.4 software in order to analyze and measure 8 9

6 the volume of following structures: caudate and ventricular nuclei and area of frontal cortex (both hemispheres). 1HMRS was performed using a single voxel (2 cm 3 ) point resolved spectroscopy (PRESS) technique (TR=1,500 msec, TE-30 msec). Three cerebral areas were evaluated: the left frontal lobe, bilateral anterior cingulate and left striatum. Peak areas and ratios to creatine (Cr) of N-acetylaspartate (NAA), Choline (Cho) and myoinosytol (mi) were analyzed. Results MR conventional images of all subjects showed no significant abnormalities, apart from two cases with cavum septi pellucidum and one case of hyperintense foci in white matter, close to the left frontal horn. Applying morphometry in 7 children (46%), we found a statistically significant (p<0.01) decrease in the volume of cortex in the prefrontal area compared to the control group; in 5 children (33%) a significant decrease in the volume of caudate and lenticular nuclei. In 5 patients (33%) the ventricle-cerebral index showed significant widening of the ventricular system in comparison to the control group. 1HMRS showed no statistically significant differences in the three cerebral regions investigated (and compared to controls) of the NAA and Cr peak areas as well as NAA/ Cr and Lac/Cr; conversely, Cho and mi peak areas were significantly higher in the anterior cingulate (P=.040),.031, resp.) and in the left striatum. Additionally, the ratios Cho/ Cr and mi/cr were markedly increased in the left striatum compared with controls. In metabolite concentrations in 7 patients we observed a significant increase of mi (P=.023) and Cho (P=.040) peak and ratios Cho/Cr and mi/cr in the anterior cingulate (both sides) and the left striatum compared with control subjects. Discussion In our study we evaluated brain structure and the metabolite profile of strategic brain regions in school-aged boys with AS. We found atrophy in the frontal lobes, recognized by special morphometric software and a significant increase of Cho and mi peak areas in the anterior cingulate and left striatum compared with controls. However, other studies have shown decreased NAA peak areas and/or NAA/Cr in strategic regions, i.e. frontal lobes, bilateral anterior cingulate, left striatum and cerebellum; the authors speculated that this might be related to an interruption and regression in developmental maturation of neuronal structures; several authors stressed that a decrease in NAA and glutamine in strategic regions should be treated as a partial sign of AS, as well as autism. In this study, the authors evaluated 1HMRS in children with AS; based on our findings we hypothesized that 1HMRS would enable detection of abnormalities in the metabolites of the brain in so called strategic regions, potentially affected in these patients. Data regarding any alteration in the NAA, Cho and mi night be useful in understanding the pathophysiology of Asperger s Syndrome (ASD) as well as autism. Conclusions Modern neuroimaging techniques including MRI morphometry and 1HMRS enable the evaluation of the structure and biochemical status of brains in children with Asperger s syndrome, which can contribute to definite recognition of the etiopathogenesis of the disorder and proper treatment. In school-aged children suffering from AS, atrophy of the brain can be diagnosed, applying MRI morphometry. Routine MRI of the brains of those patients looks normal. 1HSpectroscopy reveals abnormalities, which explain developmental disturbances. n References: 1. Brief report: identical male twins concordant for Asperger s disorder. J Autism Dev Disord, 2007; 37: Toth K, King BH: Asperger s syndrome: diagnosis and treatment. Am J Psychiatry, 2008; 165: Schnur J: Asperger syndrome in children. J Am Acad Nurse Pract, 2005; 17: Hardan AY, Girgis RR, Adams J et al: Brief report: abnormal association between the thalamus and 0brain size in Asperger s disorder. Autism Dev Disord, 2008; 38: Catani M, Jones DK, Daly E et al: Altered cerebellar feedback projections in Asperger syndrome. Neuroimage, 2008; 41: Deeley Q, Daly EM, Surguladze S et al: An event related functional magnetic resonance imaging study of facial emotion processing in Asperger syndrome. Biol Psychiatry, 2007; 62: McAlonan GM, Daly E, Kumari V et al: Brain anatomy and sensorimotor gating in Asperger s syndrome. Brain, 2002; 125: Murphy DG, Critchley HD, Schmitz N et al: Asperger syndrome: a proton magnetic resonance spectroscopy study of brain. Arch Gen Psychiatry, 2002; 59: Cederlund M, Gillberg C: One hundred males with Asperger syndrome: a clinical study of background and associated factors. Dev Med Child Neurol, 2004; 46: Gillberg C, de Souza L: Head circumference in autism, Asperger syndrome, and ADHD: a comparative study. Dev Med Child Neurol, 2002; 44: Haznedar MM, Buchsbaum MS, Wei TC et al: Limbic circuitry in patients with autism spectrum disorders studied with positron emission tomography and magnetic resonance imaging. Am J Psychiatry, 2000; 157: Lotspeich LJ, Kwon H, Schumann CM et al: Investigation of neuroanatomical differences between autism and Asperger syndrome. Arch Gen Psychiatry, 2004; 61: Schumann CM, Hamstra J, Goodlin-Jones BL et al: The amygdala is enlarged in children but not adolescents with autism; the hippocampus is enlarged at all ages. J Neurosci, 2004; 24:

7 EXPERIMENTAL Management Review polymorphism in pancreatic cancer Adrianna Podbielska-Kubera 1 1. Mossakowski Medical Research Centre, Polish Academy of Sciences, Warsaw, Poland Accepted for publication Medical Problems 2014; Vol.: 50; s Corresponding author: Adrianna Podbielska-Kubera; M.Sc.; Mossakowski Medical Research Centre, Polish Academy of Sciences; 5 Pawińskiego Str.; Warsaw; Pancreatic cancer is the leading cause of cancer death in developed countries. This is one of the most aggressive human tumors, with rapid growth of the tumor itself, as well as rapid and extensive metastases. Pancreatic cancer has an environmental and genetic background [2, 28]. It is a deadly disease with a rapid course and a mortality rate similar to the frequency of occurrence. Prompt introduction of treatment is necessary because about 20% of patients die within the first month after diagnosis [17]. The mortality rate of pancreatic cancer is 99%. The only way to treat patients with pancreatic cancer is surgery [8]. Only 15% of patients can undergo surgery at the time of diagnosis [6]. Increasing knowledge of the mechanisms of the disease and prognostic factors may improve the treatment of patients. There are currently no effective therapies for pancreatic cancer [18, 24]. Most cancer patients do not respond well to chemotherapy. Such treatment is only used for a select group of patients without metastases. A common drug used in patients after resection is gemcitabine [24]. The main cause of mortality within patients with pancreatic cancer is characterised by a lack of symptoms of the disease and markers of early detection, rapid tumor growth and a resistance to classic chemotherapy and radiotherapy [29]. The life expectancy of patients with metastates or without the possibility of resection is very limited. An average survival after resection is months, and 5-year survival applies to 17%-24% of patients. Most complications occur 1-2 years after surgery because of relapses and / or metastases [30]. In 2007, 26,634 patients of both sexes died of pancreatic cancer in Japan.[14]This made it possible to place it in 5th place amongst the other cancers [14]. 5-year survival is less than 10%, the lowest of all cancers in Japan. It is difficult to estimate average survival, especially in patients with anadvanced disease [22]. In the USA the mortality rate was 34,290 in 2008, and there were over 37,000 new cases in 2007 and 37,680 in 2008 [26]. Pancreatic cancer in Western Europe is the 10th most common cancer and the fourth leading cause of death from cancer [25]. Pancreatic Abstract: Pancreatic cancer is characterized by a high mortality rate. Its causes are both environmental and genetic in nature. Pancreatic cancer etiology is not well understood. Understanding the molecular mechanisms of pancreatic cancer is important for its diagnosis, prevention and treatment. The research is focused on finding genetic factors that contribute to tumor development. Inflammation may play an important role in tumor formation. Increased production of proinflammatory cytokines is responsible for the development of cancer. Toll-like receptors are important in the early response against pathogens. Keywords: pancreatic cancer, Toll-like receptors, polymorphism, inflammation cancer is more common in men than women, with an average incidence of 55/100000/year in patients aged over 65 years [22]. Risk factors and a genetic predisposition to the development of pancreatic cancer Pancreatic cancer etiology is not well understood. It has been proven, however, that carcinogenesis involves a complex interaction between genetic mutations, epigenetic changes, and environmental risk factors. Among the environmental factors, epidemiological studies have identified only cigarette smoking, obesity, type II diabetes and chronic pancreatitis as certain growth factors for pancreatic cancer. It is difficult to link the disease to nutritional habits due to the wide variation in food between populationsgroups. Through examination of the sequence of the human genome and the rapid development of sequencing technologies, the number of research links between polymorphisms in the genes and the occurrence of pancreatic cancer has increased [13]. Based on data from relatives it is estimated that 10% of pancreatic cancer cases are associated with hereditary predisposition. The occurrence of pancreatic cancer patients in the first generation relatives increases the risk 2-4 times. If 3 or more relatives are sick, the risk of developing pancreatic cancer increases 57 times. There is an additional subgroup of hereditary pancreatic cancer including a family with multiple cases of pancreatic cancer in the first generation relatives, but not associated with mutations in the genes [11]. In patients with a family diagnosed with pancreatitis, the risk of developing pancreatic cancer increases with the duration of disease. 40% of patients up to 70 years of age with a familial predisposition to pancreatitis suffer from pancreatic cancer [8]. Patients with chronic hepatitis have times greater chance of developing pancreatic cancer than healthy people [9]. Some researchers argue that other epidemiological risk factors such as smoking, are more responsible for the increase in the incidence of pancreatic cancer than chronic pancreatitis [8]. Gene polymorphisms in pancreatic cancer Molecular analysis of links between polymorphisms in some genes and the risk of pancreatic cancer provides mixed results. A single polymorphism does not seem to contribute significantly to increased susceptibility to disease. Some studies however suggest links between genes metabolising carcinogens and smoking, diet and obesity. The weakness of these studies lies in their small test groups and the difficulty of detecting a statistically significant gene-gene relationship and geneenvironment [13]. Currently, most research is focused on identifying the factors affecting the formation and initial growth of the tumor. However, data from human and mouse showed that the genetic polymorphisms can modulate various aspects: the formation of a tumor, its development and response to treatment. Early reports indicate the involvement of two factors: environmental and genetic etiology of pancreatic cancer. Over the last decade, thanks to the development of molecular techniques, the pathogenesis of pancreatic cancer has been better understood and a number of genes undergoing mutations in pancreatic cancer have been identified, such as: INK4A(CDKN2A), TP53, DPC4, BRCA1/2, STK11, APC, and PALB2 [14]. Polymorphisms in the genes have also been determined: I L-4Rα (1902A/G), IL-13 ( 1055C/T), IL-10 ( 1082A/G), TNF-α ( 308G/A) [22]. Understanding the molecular mechanisms of pancreatic cancer is important for diagnosis, prevention and treatment [30]. The role of cytokines, chemokines and their receptors in the immune response to cancer and pancreatic carcinogenesis is supported by scientific research. Polymorphisms of many cytokines, predominantly single nucleo tide polymorphisms, are tested in conjunction with the following cancers: pancreatic, stomach, liver, lung, prostate and ovarian. The cytokine network is characterized by complex interactions, and the final biological effect of individual genetic differences depends on the balance between the various molecular signals. Proinflammatory cytokines and their receptors are expressed by cells in the pancreas, as well as the immune cells infiltrating the tissues in the course of inflammation in the pancreas. Many studies point to their role in tumor development. Increased production of proinflammatory cytokines is currently under investigation as a risk factor for pancreatic cancer [22]. There are many factors that promote growth, which are incorporated in tissue remodeling and regeneration in chronic pancreatitis. They are often expressed in excess in pancreatic cancer [5]. Cytokines are involved in various stages of the inflammation process: identifying, recruiting, removal and adjustment. The biological functions of cytokines include the activation of inflammatory cells, cooperation between the innate inflammatory response and acquired, angiogenesis, tumor growth, tumor tissue granulation, fibroblast activation, regulation of the immune response and hematopoiesis. IL-6, TNF, IL1A and PAF are part of the cytokines involved in the pathogenesis of acute pancreatitis. Cytokines have a local and systemic effect, which must be tested together. Genetic deletions may lead to changes in the level of cytokines. The increase in cell proliferation and gene defects, which occurs during inflammation and cell transformation, affects pancreatic cancer [21]. TLR (Toll-like receptors) Toll receptors are essential for early detection of pathogens. TLRs are a family of receptors that recognize molecular patterns, and their best known role includes participation in host defense against infection. The innate immune response recognizes the presence of bacterial pathogens by TLR expression, which plays a key role in the early host response against invasive pathogens [11]. Identification of components of micro-organisms by TLRs initiates signal transduction pathways that affect the activation of gene expression. The products of these genes control the innate immune system response and influence the development of antigen-specific immune response [23]. In humans, 13 TLR types have been identified. They are mainly exspressed by immune cells and endothelial cells. TLRs have recently been identified in a number of tumor cell lines, especially in tumors associated with endothelium. TLRs can promote cell proliferation and inhibit apoptosis, that lead to migration, invasion and angiogenesis of the tumor. TLRs are differently distributed in the cell [30]. Bacterial LPS is specifically recognized by TLR4 [11]. A part of LPS, lipid A, can stimulate TLR4 on the surface of the host cells resulting in a non-specific cascade of events affecting the over-production of mediators secreted from activated monocytes and macrophages. TLR4 induces the expression of genes involved in the inflammatory response. The receptor is expressed in various cell types, including myeloid cells, which are key effectors of the innate immune response. Single TLR4 is expressed on the cell surface [3].The researchers suggest that the TLR4 signaling pathway may be a useful therapeutic tool for patients with pancreatitis and pancreatic cancer associated with inflammation [3]. The lipopolysaccharide (LPS) is the main antagonist of TLR. Cell response to LPS requires many proteins, including LPS binding protein (LBP, LPS-binding protein), CD14, TLR4, MD-2 (myeloid differentiation protein, a protein involved in the binding of TLR4 and LPS). TLR4 is a receptor of LPS. MD-2 is a small secretory protein. Cotransfection of MD-2 to TLR-4 enhances the response to LPS, which suggests that the MD-2 is required for LPS responses. The binding of LPS to MD-2 is enhanced by LBP and CD14. Mutations in the MD-2 weaken binding to LPS. Dr Rifat Sharif (Saluja Laboratory, Worcester, Mass.) discussed the inclusion of Toll receptors in inflammation of the pancreas. Greater degree of severity of acute pancreatitis was observed in mice, in which genes TLR4/CD14 were removed. These results suggest that TLR4 may play an important proinflammatory role in the progression of acute pancreatitis. Continuous damage and repair processes lead to increased cell turnover, which significantly increases the risk of transforming cancerous cells into healthy cells. A microenvironment with a high concentration of growth factors promotes the growth of cancer cells. After years of inflammation the cancer is formed [8]

8 EXPERIMENTAL Management CD14 CD14 receptor can recognize molecular patterns and plays a significant role in the host immune defense. CD14 is expressed on the surface of monocytes, macrophages and neutrophils as a membrane CD14 protein. The soluble form of CD14 (scd14) appears numerously in the serum and urine. As a cooperator TLR, CD14 is responsible for the transfer of liposaccharide (LPS) from circulating LPSbinding protein to TLR4/MD-2 complex. Binding of LPS to the complex initiates activation of transcription factors and transcription and release of proinflammatory cytokines: IL-1b, IL-6, IL-8 and TNF-α. CD14-deficient mice were highly resistant to shock induced by live Gram-positive bacteria and LPS. CD14 receptor is essential for TLR2, which recognizes bacterial lipoproteins and lipoteichoic acid in Gram-positive bacteria. Previous studies have confirmed the role of TLR4/CD14 system in acute pancreatitis. Two polymorphisms were identified in the CD14 gene promoter region in positions -260 and -651 from the start codon AUG, which correspond to positions -159 and -550, counting from the start of transcription. Considering the severity of the disease, patients with severe acute pancreatitis have more alleles at position -651 C than patients in the control group and patients with mild pancreatitis. -651CC genotype is more common, and genotype -651CT is less frequent in patients with acute pancreatitis. Distribution of allele and genotype frequency of-260c / T did not differ in the control group, in patients with mild acute pancreatitis or in patients with severe acute pancreatitis. A. Masamune and colleagues studied the relationship between the occurrence of pancreatitis and a polymorphism in the promoter region of the gene CD14 in patients in Japan. The authors showed that patients with severe acute pancreatitis have allele -651C more often than healthy people and patients with mild acute pancreatitis. No association was found between mild acute pancreatitis patients and healthy controls, suggesting that the polymorphism-651c/t is associated with progression and not development of pancreatitis. Polymorphism plays a role in the susceptibility to pancreatitis, which can lead to the next stage in the development of pancreatic cancer. While this pattern exists in the Japanese population, it has not been studied in other populations. In contrast to the polymorphism at position-651c / T, there was no connection between the polymorphism at position-260c / T and the occurrence of acute pancreatitis. Studies of this relationship in different populations are in progress. To date, there have been no studies into the interaction between the polymorphism-651c / T and the development of sepsis. It was confirmed, however, that many inflammatory processes depend upon TLR/CD14 [24]. Inflammation and pancreatic cancer Inflammation is a natural response against viruses, pathogens and environmental pollution. When the agent acts for a short time, we are dealing with acute inflammation; and for a long time, with chronic inflammation. The formation of tumors in the gastrointestinal tract is closely associated with chronic inflammation [10]. Although the etiology of pancreatic cancer is not fully understood, recent studies have shown that inflammation may play an important role in tumor formation. Inflammation is defined as a complex immune system response to vascular and tissue damage that occurs as a consequence of stimulation of pathogens. Inflammation stimulates a system of chemical factors, which maintains a host response oriented toward the destruction of infectious agents, removal of foreign materials and the healing of damaged tissue. Leukocytes flow to the site of the injury and the family, that modulates cytokine, activates effector cells, triggering an inflammatory response. A wound cannot heal without the presence of inflammation. Inflammation helps the environment in initiating cell carcinogenesis. Inflammation activates the mechanisms that contribute to the formation and growth of the tumor. Each of the three steps involved in carcinogenesis, namely initiation, promotion and progression, may be dependent on the inflammatory process. Free radicals produced during inflammation may also contribute to the development of the tumor. Free radicals are responsible for inducing genetic changes and post-translational modifications of DNA [9]. Oxidative stress, gene mutations, epigenetic changes, and inflammatory cytokines occur at the same time as the process of carcinogenesis. Prolonged inflammation creates ideal conditions for the development of cancer: it activates transcription growth factor NFKB, nitric oxide synthase (NOS), the production of cytokines: IL-1, IL-6, IL-8 and TNF-α, and the formation of free radicals.[10] It was confirmed that NFkB and TNF-α facilitate tumor growth [6]. Nitric oxide (NO, nitric oxide) is an important mediator of inflammation and carcinogenesis. It is a free radical. The formation of nitric oxide is activated by the NOS enzyme (nitric oxide synthase). One of the NOS form -inos (inducible nitric oxide synthase) is induced in certain types of tumor cells and by activated macrophages. The exact impact of inos on carcinogenicity is unknown. Nitric oxide, activates the expression of proinflammatory interleukin-8 (IL-8) and can thus promote the growth of cancer cells. High levels of NO play a proapoptotic role in tumor cells, whereas a low level of inos and NO may enhance tumor progression and metastasis formation. Immunohistochemistry and Western blot analysis show increased expression of inos in patients with pancreatic cancer compared with the surrounding healthy tissue. Many studies have shown that we can observe increased secretion of pro-inflammatory cytokines TNF-α (tumor necrosis factor α), interleukin-1 (IL-1), interleukin-8 (IL-8) and interleukin 6 (IL-6) in tumors [8]. Another mechanism, which binds inflammation and pancreatic cancer, is proinflammatory transcription factor NFkB. This factor is a constant expressed in many cancer cells and plays a major role in the transcriptional control of genes related to cancer [16]. The proinflammatory transcription factor NFkB expresses genes involved in tumor formation, metastasis, apoptosis, and inflammation [8]. In the course of inflammation, anti-inflammatory molecules appear at the site of injury shortly after the pro-inflammatory molecules. A change occurs in chronic inflammatory cell types at the site of inflammation, which leads to prolonged inflammation. Chronic inflammation may contribute to tumor formation, especially over a longer time, and is therefore an important factor in the etiology of cancer of the pancreas [9]. In addition to its role in the initiation of tumor formation, inflammation may also play a role in tumor growth, invasion and metastasis tissue. The tumor developed on the basis of chronic inflammation may be associated with a worse prognosis than tumors without inflammatory origin. In recent years, we have identified many cellular and genetic mechanisms that may explain this association, and a target of therapeutic agents. Tumors can promote local and systemic inflammation leading to cachexia. Markers of chronic inflammation may be independently associated with the prognosis of pancreatic cancer. Changes in the microenvironment, as a consequence of inflammation, lead to changed conditions for the growth and regeneration of the epithelium. In the case of ulcerative colitis, the inflammation leads to repeated cycles of injury and regeneration of endothelial cells, which contributes to an increased likelihood of somatic mutations in the local environment. This change contributes to tumor growth and invasion. Many changes in the local microenvironment, which may be associated with an increased incidence of pancreatic cancer, are described in chronic pancreatitis. Mediators of chronic inflammation include cytokines, oxygen radicals, chemokines, and growth factors that can damage cells, DNA and cause an increase in proliferation. This changed environment provides excellent conditions for cancer to develop [26]. Pancreatic connective tissue contains a variety of cells: endothelial cells, nerve cells, immune cells: lymphocytes, dendritic cells and the extracellular matrix. All components of the innate response (macrophages, dendritic cells, granulocytes) and the adaptive response (T and B cells) are present in the tumor microenvironment in various proportions and have various, sometimes different functions. Innate response cells are recruited to the site of the tumor by growth factors and chemokines produced by tumor cells. In response, immune cells produce mediators contributing to tumor growth, invasion and metastasis [4]. The effects of a systemic inflammatory response in the future may be in combination with conventional chemotherapy, surgical treatment or a multidisciplinary treatment of pancreatic cancer [16]. n References 1. Chuna M. G.H.; Maoc J-H, Chiub Ch. W., Balmainc A., Hanahana D.; Polymorphic genetic control of tumor invasion in a mouse model of pancreatic neuroendocrine carcinogenesis; PNAS; 2010; 107 (40): Tanaka M., Okazaki T., Suzuki H., Abbruzzese J.L., Li D.; Association of multi-drug resistance gene polymorphisms with pancreatic cancer outcome; Cancer; 2011; Milne R.L., Greenhalf W., Murta-Nascimento C., Real F.X., Malats N.; The inherited genetic component of sporadic pancreatic adenocarcinoma; Pancreatology; 2009; 9: Garcea G.; Dennison A.R.; Steward W.P.; Berry D.P.; Role of inflammation in pancreatic carcinogenesis and the Implications for future therapy; Pancreatology; 2005; 5: Farrow B., Sugiyama Y., Chen A., Uffort E., Nealon W., Evers B. M.; Inflammatory mechanisms contributing to pancreatic cancer development; Annals of Surgery; 2004; 239 (6): Mroczko B., Groblewska M., Gryko M., Kędra B., Szmitkowski M.; Diagnostic usefulness of serum interleukin 6 (IL-6) and C-reactive protein (CRP) in the differentiation between pancreatic cancer and chronic pancreatitis; Journal of Clinical Laboratory Analysis; 2010; 24: Soeda A., Morita-Hoshi Y., Makiyama H., Morizane Ch., Ueno H., Ikeda M., Okusaka T., Yamagata S., Takahashi N., Hyodo I., Takaue Y., Heike Y.; Regular dose of gemcitabine induces an icrease in CD141 monocytes and CD11c1 dendritic cells in patients with advanced pancreatic cancer; Jpn. J. Clin. Oncol.; 2009; 39(12) Wu G.Y., Lu Q., Hasenberg T., Niedergethmann M., Post S., Sturm J.W., Keese M.; Association between EGF, TGF-α, TNF-α gene polymorphisms and cancer of the pancreatic head; Anticancer Res.; 2010; 30(12): Zhang J-J., Wu H-S., Wang L., Tian Y., Zhang J-H., Wu H-L.; Expression and significance of TLR4 and HIF-1α in pancreatic ductal adenocarcinoma; World J. Gastroenterol.; 2010; 16(23): Low S. K., Kuchiba A., Zembutsu H., Saito A., Takahashi A., Kubo M., Daigo Y., Kamatani N., Chiku S., Totsuka H., Ohnami S., Hirose H., Shimada K., Okusaka T., Yoshida T., Nakamura Y., Sakamoto H.; Genome-wide association study of pancreatic cancer in Japanese population; PLoS ONE; 2010; 5(7): Scola L., Giacalone A., Marasà L., Mirabile M., Vaccarino L., Forte G.I., Giannitrapani L., Caruso C., Montalto G., Lioa D.; Genetic determined downregulation of both type 1 and type 2 cytokine pathways might be protective against pancreatic cancer; Steroid Enzymes and Cancer: Annals of the New York Academy of Sciences; 2009; 1155: Strimpakos A. S., Syrigos K.N., Translational research in pancreatic cancer; J. Pancreas (Online); 2010; 11(2): Strimpakos A.S., Hoimes Ch., Saif M. W.; Pancreatic Cancer: Translating lessons from mouse models; J. Pancreas (Online); 2009; 10(2): Lin Y., Yagyu K., Egawa N., Ueno M., Mori M., Nakao H., Ishii H., Nakamura K., Wakai K., Hosono S., Tamakoshi A., Kikuchi S.; An overview of genetic polymorphisms and pancreatic cancer; J. Epidemiol.; 2011; 21(1): Ikebe M., Kitaura Y., Nakamura M., Tanaka H., Yamasaki A., Nagai S., Wada J., Yanai K., Koga K., Sato N., Kubo M., Tanaka M., Onishi H., Katano M.; Lipopolysaccharide (LPS) increases the invasive ability of pancreatic cancer cells through the TLR4/MyD88 signaling pathway; Journal of Surgical Oncology; 2009; 100: Greer J. B.; Whitcomb D. C.; Inflammation and pancreatic cancer: an evidence-based review; Current Opinion in Pharmacology; 2009, 9:

9 17. Esposito I., Menicagli M., Funel N., Bergmann F., Boggi U., Mosca F., Bevilacqua G., Campani D.; Inflammatory cells contribute to the generation of an angiogenic phenotype in pancreatic ductal adenocarcinoma; J. Clin. Pathol.; 2004; 57: Saluja A., Dudeja V., Phillips P.; Inflammation and pain in pancreatic disorders; 2005; Pancreas.; 2006; 33(2): Shimosegawa T., Kume K., Satoh K.; Chronic pancreatitis and pancreatic cancer: prediction and mechanism; Clin Gastroenterol Hepatol.; 2009; 7(11): Del Pozo J. L.; Primers on molecular pathways: Lipopolysaccharide signaling potential role in pancreatitis and pancreatic cancer; Pancreatology; 2010;10: Hong S., Lee H.-J., Kim S. J., Hahm K.-B.; Connection between inflammation and carcinogenesis in gastrointestinal tract: Focus on TGF-β signaling; World J. Gastroenterol.; 2010; 16(17): Erkan M., Reiser-Erkan C., Michalski C.W., Kleeff J.; Tumor Microenvironment And Progression Of Pancreatic Cancer; Exp. Oncol.; 2010; 32, 3, McKay C. J., Glen P., McMillan D. C.; Chronic inflammation and pancreatic cancer; Best Practice & Research Clinical Gastroenterology; 2008; (22)

10 Clinical Effects of secondary antiphospholipid syndrome and the sicca syndrome quality of life of patients with systemic lupus erythematosus Małgorzata Wisłowska 1, Hubert Czaplicki 1 1. Internal and Rheumatology Clinic of the Central Clinical Hospiral of the Ministry of the Interior, Warsaw Accepted for publication Medical Problems 2014; Vol.: 50; s Corresponding author: Internal and Rheumatology Clinic Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior, Warsaw Wołoska 137, Warsaw, Poland Tel: Systemic lupus erythematosus (SLE) results from chronic and recurrent activation of the immune system, with production of antibodies and other protein products contributing to inflammation and tissue damage. This chronic, inflammatory disease syndrome, characterized by an alternating course, with remissions and flares. The involvement of organs and systems such as skin, joints, serous membranes, hematopoietic, kidney, central nervous system may occur. A characteristic feature of the disease are the presence of specific antibodies in serum of patients. The diagnosis of systemic lupus erythematosus is determined based on the classification criteria by the American College of Rheumatology in 1982, modified in 1997 (Table I) [1]. The diagnosis of systemic lupus erythematosus must be fulfilled at least four criteria which must include the 10 or 11. Antiphospholipid syndrome (APS) is a systemic autoimmune disease. Diagnosis of APS requires that a patient have both a clinical event (thrombosis or pregnancy morbidity) and the persistent presence of antiphospholipid antibody. APS can occur as an isolated diagnosis, or it can be associated with systemic lupus erythematosus or another rheumatic disease. It can also be connected with another disease, most often with other autoimmune diseases, but also with malignancies, proliferative diseases Abstract: Systemic lupus erythematosus (SLE) is a systemic autoimmune disease that can affect any organ. In SLE the possibility of the occurrence of antiphospholipid syndrome (APS) and Sjögren s syndrome (SS) must always be taken into account. The aim of this study was to analyze the influence of the presence of these syndromes in the quality of life in SLE patients. We created a simple questionnaire, consisting of seven simple questions about the physical and mental quality of life. In addition, patients assessed their socioeconomic status. The study group consisted of 59 people of middle age (51.9±16.6 years). 6 of them were found to have antiphospholipid syndrome and 10 Sjögren s syndrome. The quality of life study was performed in groups of patients with SLE, depending on the presence of these syndromes. Our results showed that the presence of these syndromes in SLE patients did not negatively affect the functioning of the patient, since there were no statistically significant differences between groups. Keywords: systemic lupus erythematosus, secondary antiphospholipid syndrome, Sjögren syndrome, quality of life of the hematopoietic system. It may be accompanied by infection, sarcoidosis, renal insufficiency and liver cirrhosis. APS symptoms are mainly related to thrombosis and may include arteries, veins and capillaries, as well as the impact of antiphospholipid antibodies to the endothelium of blood vascular damage associated with these processes can therefore affect every system and organ. Common symptoms are arthritis, thrombocytopenia, livedo reticularis, migraine, stroke, obstetric failure, pulmonary congestion, hemolytic anemia, transient cerebral ischemia, epilepsy, transient loss of vision, changes in the heart valves, myocardial infarction, and leg ulcers. Table II shows the preliminary (Sapporo) classification criteria for APS, revised in 2004 (AS) [2]. Diagnosis of APS requires that a patient have both a clinical event (thrombosis or pregnancy morbidity) and the persistent presence of antiphospholipid antibody (apl), documented by a solid phase serum assay (anticardiolipin or anti-beta2- -glycoprotein I IgG or IgM), a coagulation assay (inhibitor of phospholipid-dependent clotting the lupus anticoagulant test), or both. Sjögren s syndrome (also known as sicca syndrome) (SS) is a systemic autoimmune disease that leads to the infiltration of lymphocytes to the exocrine gland, deterioration of gland function, as well as inflammatory changes in many organs and systems. The clinical hallmarks of SS Table I update of the 1982 revised American College of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus [1] 1 Malar rash fixed erythema, flat or raised, over the malar eminences, sparing the nasolabial folds 2 Discoid rash erythematous raised patches with adherent keratosis scale and follicular plugging; atrophic scarring may occur in older lesions 3 Photosensitivity skin rash as a result of unusual reaction to sunlight, by patient history or physician observation 4 Oral ulcers oral or nasopharyngeal ulceration, usually painless, observed by a physician 5 Arthritis nonerosive arthritis involving two or more peripheral joints, characterized by tenderness, swelling, or effusion 6 Serositis a) pleuritis convincing history of pleuritic chest pain or rub heard by a physician or evidence effusion, or b) percarditis documented by electrocardiogram or rub or evidence of pericardial effusion 7 Renal disorder a) persistent proteinuria > 0.5 g per day, > 3+ if quantification not performed,or b) cellular casts: may be red blood cell, hemoglobin, granular, tubular, or mixed 8 Neurological disorder a) seizures: in the absence of offending drugs or known metabolic derangements (e.g., uremia, acidosis, electrolyte imbalance), or b) psychosis: in the absence of offending drugs or known metabolic derangements (e.g., uremia, acidosis, or electrolyte imbalance) 9 Hematologic disorder a) hemolytic anemia with reticulocytosis, or b) leukopenia <4000/mm3,or c) lymphopenia <1500/mm3, or d) thrombocytopenia < /mm3 in the absence of offending drugs Table II. Revised Sapporo classification criteria for antiphospholipid syndrome [2] are keratoconjunctivitis sicca and xerostomia, or the sicca complex. The term keratoconjunctivitis sicca is derived from Latin and its translation is dryness of the cornea and conjuctiva. Xerostomia refers to the subjective symptoms of dry mouth. Distinction is made between the primary and secondary syndrome, which is moreover accompanied with rheumatoid arthritis, but also in other autoimmune diseases. Many criteria were developed recently, new classification criteria have been published based on data from the International Collaborative Clinical Alliance Clinical criteria: 1 Vascular thrombosis One or more clinical episodes of arterial, venous, or small vessel thrombosis an any tissue or organ 2 Pregnancy morbidity a) one or more unexplained deaths of a morphologically normal fetus at or beyond the 10th week of gestation, or b) one or more premature births of a morphologically normal neonate before the 34th week of gestation because of eclampsia, severe preeclampsia, or recognized features of placental insufficiency, or c) three or more unexplained consecutive spontaneous abortions before the 10th week of gestation, with maternal anatomic or hormonal abnormalities and paternal and maternal chromosomal causes excluded. Laboratory criteria: 1 Lupus anticoagulant present in plasma on two or more occasions at least 12 week apart, detected according to the guidelines of the International Society of 10 Immunologic disorder a) anti-dna: antibody to native DNA in abnormal titer, or b) anti-smith: presence of antibody to Sm nuclear antigen, or c) positive finding of antiphospholipid antibodies based on 1) an abnormal serum concentration of IgG or IgM anticardiolipin antibodies, 2) positive test result for lupus anticoagulant using a standard method, or 3) false-positive serologic test for syphilis known to be positive for at least 6 months and confirmed by Treponema pallidum immobilization or fluorescent treponemal antibody absorption test 11 Antinuclear antibody An abnormal titer of antinuclear antibody (ANA) by immunofluorescence or an equivalent assay at any point in time and in the absence of drugs known to be associated with drug-induced lupus syndromes. Thrombosis and Haemostasis 2 Anticardiolipin antibodies (acl) of immunoglobulin (Ig) G or IgM isotype in serum or plasma, present in medium or high titer (>40 GPL or MPL>99th percentile), on two or more occasions at least 12 week apart, measured by a standardized ELISA. 3 Anti-beta2-glycoprotein I antibody of IgG or IgM isotype in serum or plasma (in titer>99th percentile) present on two or more occasions at least 12 week apart, measured by a standardized ELISA. Cohort. These criteria have been approved by the American College of Rheumatology. The criteria are derived solely from objective test results and require for classification of primary SS at least 2 of the following: (1) a positive test for serum anti-ro/ss-a and/or anti-la/ss-b antibodies or a positive test for rheumatoid factor and an ANA titer of>=1:320; (2) labial salivary gland biopsy exhibiting focal lymphocytic sialadenitis with a focus score 4 mm2; and (3) keratoconjunctivitis sicca with ocular staining score

11 Table III. Revised international classification criteria for Sjögren s syndrome [3] I Ocular symptoms: a positive response to at least one of the following questions: 1. have you had daily, persistent, troublesome dry eyes for more than 3 months? 2. do you have a recurrent sensation of sand or gravel in the eyes/ 3. do you use tear substitutes more than 3 times a day? II. Oral symptoms: a positive response to at least one of the following questions: 1. have you had a daily feeling of dry mouth for more than 3 months? 2. have you had recurrently or persistently swollen salivary glands as an adult? 3. do you frequently drink liquids to aid in swallowing dry food? III. Ocular signs that is, objective evidence of ocular involvement defined The revised classification criteria for SS proposed by the American-European Consensus Group are shown in Table III [3]. The aim of this study was to answer the question about the quality of life in patients suffering from systemic lupus erythematosus, depending on whether the patients had secondary APS or SS syndrome or not. Material and Methods The study group consisted of 59 people of middle age (51.9±16.6 years), the age of the youngest being 18 and the oldest 86 years. 54 (91.5%) at the patients were women, making them the overwhelming majority. The average disease duration was 7 years, varied from one to 50 years. Clinical symptoms in SLE patients are presented in Table IV, in order of frequency. Arthritis was observed most frequently in 86% of the respondents. Although there was a far lower incidence of photosensitivity (58%), facial rash (56%) and hematological disorders (54%), they relate to Table IV. Clinical symptoms of SLE patients Symptoms SLE group Arthritis 51 (86%) Photosensitivity 34 (58%) Malar rash 33 (56%) Hematologic dis order 32 (54%) Renal dis order 21 (36%) Pleurisy 13 (22%) Oral ulcers 8 (14%) Neurological dis order 6 (10%) Discoid rash 5 (8%) as a positive result for at least one of the following two tests: 1. schirmer s I test, performed without anaesthesia ( 5 mm in 5 minutes) 2. Rose bengal score or other ocular dye score ( 4 according to van Bijsterveld s scoring system) IV. Histopathology: in minor salivary glands (obtained through normal-appearing mucosa), focal lymphocytic sialoadenitis, evaluated by an expert histopathologist, with a focus score greater than 1, defined as a number of lymphocytic foci (which are adjacent to normal-appearing mucous acini and contain more than 50 lymphocytes) per 4 mm 2 of glandular tissue V. Salivary gland involvement: objective evidence of salivary gland involvement defined by a positive result for at least one of the following diagnostic tests: 1. unstimulated whole salivary flow ( 1.5 ml in 15 minutes) 2. parotid sialography showing the presence of diffuse sialectasis (punctate, cavitary or destructive pattern), without evidence of obstruction in the major ducts 3. salivary scintigraphy showing delayed uptake, reduced concentration, and/or delayed excretion of tracer VI. Autoantibodies: presence in the serum of the following antibodies: 1. antibodies to Ro (SS-A) or La (SS-B) antigens, or both. Revised rules for classification: In patients without any potentially associated disease, primary SS may be defined as any 3 of the 4 objective criteria items (i.e., items III,IV, V, and VI) are present. more than half of the patients. Other symptoms appeared in smaller numbers of patients. Systemic lupus erythematosus was diagnosed based on the fulfillment of four criteria for classification. ACR of 1982, which was modified in 1997 and includes the criterion 10 (presence of immune disorders) or criterion 11 (abnormal titer of antinuclear antibodies [1]. APS was diagnosed on the basis of revised Sapporo classification criteria for antiphospholipid syndrome [2], with patients fulfilling at least one of the clinical criteria and one of the laboratory criteria. Sjögren s syndrome was diagnosed on the basis of revised international classification criteria for Sjögren s syndrome proposed by the American-European Consensus Group [ 3]. Certain diagnosis can determine if four criteria are met, amongst which the positive salivary gland biopsy or the presence of antibodies against Ro (SS-A) or La (SS-B) must be included. We developed a questionnaire consisting of seven simple questions about the sphere of psychosocial and physical quality of life of the patient. The area included physical exercise capacity and a general feeling of fatigue. The psychosocial area concerned: a sense of sadness/depression, the occurrence of stressful situations and sleep disorders. In addition, patients were asked to provide their socioeconomic status. Each question was rated in three categories, of which the lowest category represented the highest negative and positive (e.g., physical capacity: poor, moderate, good, feelings of sadness or stressful situations: often, moderately often, rarely/ occasionally, socioeconomic status: low, average, good). Antiphospholipid syndrome was observed in 6 (10.2%) patients, and Sjögren s syndrome in 10 (17% patients). Table V. Quality of life in patients with SLE according to the APS Examined parameters APS - APS+ P Physical capa city Week, poor 23 (43,4%) 3 (50%) Moderately 26 (49,1%) 3 (50%) 1,000 Very good, good 4 (7,6%) 0 Fatigue Often, very often 26 (49,1%) 5 (83,3%) Moderately 24 (45,3%) 1 (16,7%) 0,4305 No, occasionally 3 (5,7%) 0 Stress Often, very often 14 (26,4%) 2 (33,3%) Moderately 26 (49,1%) 4 (66,7%) 0,5301 No, occasionally 13 (24,5%) 0 Feeling sad Often, very of ten 38 (71,7%) 6 (100%) No, occasionally 15 (28,3%) 0 0,1586 Sleep disorders Often, very of ten 14 (26,4%) 1 (16,7%) Moderately 20 (37,7%) 5 (83,3%) 0,0831 No, occasionally 19 (35,9%) 0 Socioeconomic status Low 9 (17,0%) 1 (16,7%) Medium 41 (77,3%) 4 (66,7%) 0,3993 Good 3 (5,7%) 1 (16,7%) Results Analysis of the quality of life questionnaires showed a far worse performance in the physical than psychological realm in SLE patients. Almost all patients (56 persons, i.e. 94.9%) complained of fatigue, including a strong degree of fatigue 31 (52.5%) of them. Similarly, the low physical capacity complained 55 (93.2%) patients, including very weak 26 (44.1%) patients. The presence of frequent stressful situations and feelings of sadness or depression was evident in a smaller number of respondents, as follows: 46 (78%) and 44 (74.6%) patients. Sleep disorders were the least frequently tested and these symptoms appeared in 40 patients (68%). Antiphospholipid syndrome was found in 6 (10.2%) women, with an average age of 53.3±21.2 and an average disease duration of 3.5 years. While the age of these patients did not differ significantly from the age of the remaining group of respondents (51.8±16.3), the average disease duration turned out to be 3.5 years shorter. In the patients without APS disease, duration was 7 years (p = ). Antiphospholipid syndrome did not occur in any of the men studied with SLE. The quality of life study conducted in patients with SLE groups depending on the occurrence Table VI. Quality of life in patients with SLE, depending on the prevalence of Sjögren s syndrome Examined parameters Sjögren syndrome - Sjögren syndrome + Physical capacity Week, poor 21 (42,9%) 5 (50%) Moderate 24 (49,0%) 5 (50%) Very good, good 4 (8,2%) 0 Fatigue Often, very often 26 (53,1%) 5 (50%) Relatively frequently 20 (40,8%) 5 (50%) No, ocasionally 3 (6,1%) 0 Stress Often, very often 15 (30,6%) 1 (10%) Relatively frequently 23 (46,9%) 7 (70%) No, ocasionally 11 (22,5%) 2 (20%) Feeling sad Very often 14 (28,6%) 1 (10%) Relatively frequently 22 (44,9%) 7 (70%) No, ocasionally 13 (26,5%) 2 (20%) Sleep disorders Often, very often 13 (26,5%) 2 (20%) Relatively frequently 21 (43,0%) 4 (40%) No, ocasionally 15 (30,6%) 4 (40%) Socioeconomic status Low 8 (16,3%) 2 (20%) Medium 37 (75,5%) 8 (80%) Good 4 (8,2%) 0 Clinical of any APS group showed worse APS (+) patients in the area of both physical and psychosocial status, although the differences between the two groups had no statistical significance (Table V). Adverse conditions such as fatigue, sadness, stress, poor physical capacity and sleep disturbances occurred in all patients with APS (100%), although not always in the strongest degree. The group APS (-) reported sleep disturbances (64.1%) the least and slightly more likely to feel were than occasionally sad (71.7%) and stressed (75.5%). The disparity between the groups in the occurrence of fatigue should be emphasized. The vast majority of patients with APS (83.3 %) and less than half of the patients (49.1%) APS (-) complained about frequent or very frequent fatigue. Both groups demonstrated comparable economic status. Sjögren s syndrome was found in 10 (17.0%) women, average age 60.1±6.7 years and the average disease duration was 15 years. The age of these patients differed significantly from the other age group, which was about 10 years younger (50.1±17.5, p = ). The average duration of the disease in patients without SS was 8 years less (median: 6, p = ). P 1,0000 0,8518 0,3866 0,4462 0,8252 1,

12 Clinical Management Sjögren s syndrome did not occur in any of the men studied with SLE. The quality of life study performed in SLE patients according to their occurrence in Sjögren s syndrome showed no statistically significant differences in the physical or psychological, as shown in Table VI. However, on the Sjögren group (+) one can notice a lack of such people without fatigue or those whose physical capacity would be assessed as very good. Similarly, none of these patients characterized their socioeconomic status as very good. The complementary group [Sjögren (-)] comprised 8.2% of patients with very good or good physical performance, the same number (8.2%) patients with a very good economic status and 6.1% of patients who complained about the presence of fatigue. Discussion The presence of lupus negatively affects the patient quality of life. It has been proven that individuals suffering from lupus with lower socioeconomic status have a more severe form of the disease and higher mortality rate [4]. Moreover, the large number of patients with systemic lupus erythematosus have worse social care compared to the healthy population, which also contributes, as in patients with lupus, to a decreased quality of life and probably increases the activity of the disease [5, 6, 7]. Systemic lupus erythematosus (SLE) is a serious disease that can affect any organ. SLE always takes into account the possibility of the occurrence of antiphospholipid syndrome and Sjögren s syndrome. Symptoms of antiphospholipid syndrome are mainly related to thrombosis, which may include arteries, veins and capillaries, as well as the impact of antiphospholipid antibodies to the endothelium of blood vascular damage associated with these processes can therefore affect every system and organ. Such symptoms diminish the quality of life to a great extent. Sicca syndrome is mainly the occurrence of dry eyes and dry mouth, which greatly impairs the quality of life. So serious symptoms like antiphospholipid syndrome and Sjogren s syndrome significantly diminish the quality of life. Analysis of the impact of the presence of these syndromes on the quality of life in SLE patients has not demonstrated that this fact had a negative impact on the functioning of the patients, since there were no statistically significant differences between groups. But it should be emphasized that in the group of patients with Sjögren s syndrome all patients had fatigue. Similarly, none of the patients in this group characterized their socioeconomic status as very good. The quality of life study conducted in patients with SLE group depending on the occurrence of APS showed worse physical and psychosocialogical status, although the differences between the two groups had no statistical significance. Adverse conditions such as fatigue, sadness, stress, poor physical capacity and sleep disturbances occurred in all patients with antiphospholipid syndrome. n References: 1. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997; 25: Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R et al. Classification criteria for Sjögren s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American European Consensus Group. Ann Rheum Dis 2002; 61: Trupin L, Tonner MC, Yazdany J et al. The role of neighborhood and individual socioeconomic status in outcomes of systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2008; 35: Archenholtz B, Burckhardt CS, Segesten K. Quality of life of women with systemic lupus erythematosus or rheumatoid arthritis. Domains of importance and dissatisfaction. Qual Life Res 1999;8: Zheng Y, Ye DQ, Pan HF et al. Influence of social support on health-related quality of life in patients with systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol 2009; 28: Alarcon GS, McGwin G, Bertoli AM et al. Effect of hydroxychloroquine on the survival of patients with systemic lupus erythematosus. Data from LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA L) Ann Rheum Dis 2006; 66:

13 Clinical Management Wpływ wtórnego zespołu antyfosfolipidowego i zespołu suchości na jakość życia pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym Effects of secondary antiphospholipid syndrome and sicca syndrome on the quality of life in patients with systemic lupus erythematosus Małgorzata Wisłowska 1, Anna Zdziebłowska 1, Hubert Czaplicki 1 1. Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii, Centralny Szpital Kliniczny Ministerstwa Spraw Wewnętrznych w Warszawie Zaakceptowane do druku r. Medical Problems 2014; Vol.: 50; s Adres do korespondencji: Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii Centralny Szpital Kliniczny Ministerstwa Spraw Wewnętrznych w Warszawie Wołoska 137, Warszawa Tel: Streszczenie: Toczeń rumieniowaty układowy (TRU) jest ciężką chorobą, która może dotyczyć każdego narządu. W TRU zawsze należy brać pod uwagę możliwość występowania zespołu antyfosfolipidowego oraz zespołu Sjogrena. Celem badania była analiza wpływu występowania tych zespołów na jakość życia u pacjentów chorujących na toczeń rumieniowaty układowy. Stworzyliśmy prosty kwestionariusz, składający się z 7 prostych pytań dotyczących sfery fizycznej i psychicznej jakości życia. Ponadto oceniano status socjoekonomiczny chorych. Badana grupa obejmowała 59 osób w średnim wieku 51,9 ± 16,6 lat. U 6 z nich stwierdzono występowanie zespołu antyfosfolipidowego a u 10 zespołu Sjogrena. Badanie poziomu jakości życia przeprowadzone w podgrupach chorych na TRU w zależności od obecności tych zespołów nie wykazało by fakt ten wpływał negatywnie na funkcjonowanie pacjentów, gdyż nie obserwowano różnic istotnych statystycznie pomiędzy grupami. Słowa kluczowe: toczeń rumieniowaty układowy, wtórny zespół antyfosfolipidowy, zespól suchości, jakość życia Tabela I. Kryteria rozpoznawcze tocznia rumieniowatego układowego według ACR (American College of Rheumatology) z 1982 r., zmodyfikowane w 1997 r. [1] 1. Rumień twarzy stały rumień płaski lub lekko uniesiony, umiejscowiony na policzkach, nieprzekraczający bruzd nosowo-wargowych 2. Rumień krążkowy zmiany rumieniowate, lekko wzniesione z przylegającym rogowaceniem, łuszczeniem i zaczopowaniem mieszków; w starszych zmianach może się pojawić zanikowe bliznowacenie 3. Nadwrażliwość na światło osutka w wyniku nietypowej reakcji na światło słoneczne, stwierdzana przez lekarza lub zgłaszana przez chorego 4. Owrzodzenia jamy ustnej owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej lub nosowo-gardłowej, zwykle niebolesne, stwierdzane przez lekarza 5. Zapalenie stawów zapalenie dotyczące, co najmniej dwóch stawów obwodowych, charakteryzujące się bolesnością, obrzękiem lub wysię kiem, bez nadżerek w obrazie rtg 6. Zapalenie błon surowiczych a) zapalenie opłucnej: ból opłucnowy w wywiadzie lub stwierdzenie tarcia opłucnej albo wysięku w jamie opłucnej b) zapalenie osierdzia: udokumentowane na podstawie zmian w EKG lub stwierdzenie tarcia osierdzia, albo wysięku w jamie osierdzia 7. Zajęcie nerek a) utrzymujący się białkomocz powyżej 0,5 g/d lub, jeśli badania ilościowe nie są wykonywane w teście paskowym, obecność białka w moczu > 3+ b) obecność wałeczków komórkowych (erytrocytowych, z hemoglobiny, ziarnistych, cewkowych lub mieszanych) 8. Zaburzenia neurologiczne napady drgawkowe lub zaburzenia psychiczne po wykluczeniu reakcji polekowych oraz zaburzeń metabolicznych (np. mocznica, kwasica ketonowa lub zaburzenia elektrolitowe) 9. Zaburzenia hematologiczne a) anemia hemolityczna z retikulocytozą b) leukopenia: < 4000/mm 3, stwierdzana, co najmniej dwukrotnie c) limfopenia: < 1500/mm 3, stwierdzana, co najmniej dwukrotnie d) trombocytopenia: < /mm 3 po wykluczeniu wpływu leków 10. Zaburzenia immunologiczne 1) obecność przeciwciał anty-ndna; 2) obecność przeciwciał anty-sm; 3) obecność przeciwciał antyfosfolipidowych stwierdzana na podstawie: a) obecność przeciwciał antykardiolipinowych w klasie IgG lub IgM w mianie uznanym za nieprawidłowe; b) obecność antykoagulantu toczniowego wykrywanego metodami standardowymi; c) obecność fałszywie dodatniego wyniku testu VDRL, utrzymującego się co najmniej 6 miesięcy i potwierdzonego ujemnym wynikiem testu immobilizacji Treponema pallidum (TPI) lub immunofluorescencyjnego testu na obecność przeciwciał przeciwkrętkowych (FTA-ABS) 11. Przeciwciała przeciwjądrowe obecność przeciwciał przeciwjądrowych w mianie uznanym za nieprawidłowe, badane metodą immunofluorescencji lub inną odpowiednią, stwierdzone aktualnioe albo w przeszłości, po wykluczeniu wpływu leków indukujących toczeń polekowy. Toczeń rumieniowaty układowy (TRU) jest przewlekłym, zapalnym zespołem chorobowym, charakteryzującym się zmiennym przebiegiem, z okresami remisji i zaostrzeń, w czasie których może dochodzić do równoczesnego zajęcia wielu narządów i układów jak skóry, stawów, błon surowiczych, układu krwiotwórczego, nerek, centralnego układu nerwowego. Charakterystyczną cechą choroby jest obecność w surowicy chorych specyficznych autoprzeciwciał. Rozpoznanie tocznia rumieniowatego układowego ustala się na podstawie kryteriów klasyfikacyjnych wg American College of Rheumatology z 1982 r., zmodyfikowanych w 1997 r. (Tabela I) [1]. Do rozpoznania tocznia rumieniowatego układowego konieczne jest spełnienie, co najmniej 4 kryteriów, tym obowiązkowo 10 lub 11. Zespół antyfosfolipidowy (ZAF) to niezapalna choroba układowa tkanki łącznej o podłożu autoimmunologicznym. Odróżnia się pierwotną i wtórną postać ZAF, czyli współistniejącą z inną chorobą, a najczęściej z innymi chorobami autoimmunologicznymi, ale również nowotworami złośliwymi, chorobami rozrostowymi układu krwiotwórczego, ze stosowaniem niektórych leków. Może towarzyszyć zakażeniom, sarkoidozie, niewydolności nerek i marskości wątroby. Objawy ZAF związane są głównie z zakrzepicą, która może obejmować naczynia tętnicze, żylne i włosowate, a także z wpływem przeciwciał przeciwfosfolipidowych na śródbłonek naczyń uszkodzenie naczyń związane z tymi procesami może więc dotyczyć każdego układu i narządu. Częstymi objawami są zapalenie stawów, małopłytkowość, livedo reticularis, migrena, udar mózgu, niepowodzenia położnicze, zatory płuc, niedokrwistość hemolityczna, przejściowe niedokrwienie mózgu, padaczkę, przejściową utratę wzroku, zmiany w obrębie zastawek serca, zawał mięśnia sercowego i owrzodzenia podudzi. W Tabeli II przedstawiono zmodyfikowane kryteria klasyfikacyjne zespołu antyfosfolipidowego (ZAF) [2]. Zespól antyfosfolipidowy jest to stan, gdy spełnione jest przynajmniej jedno spośród kryteriów klinicznych i jedno spośród kryteriów laboratoryjnych. Zespól Sjogrena jest to przewlekła choroba zapalna o podłożu autoimmunologicznym, w której dochodzi do powstawania nacieków z limfocytów w obrębie gruczołów wydzielania zewnętrznego i upośledzenia funkcji gruczołów, a także zmian zapalnych w wielu układach i narządach. Rozróżnia się pierwotną i wtórną postać zespołu. Rozpoznanie tak wielospecjalistycznego zespołu, jakim jest zespól Sjogrena możliwe jest na podstawie jednolitych kryteriów diagnostycznych. Przez wiele lat opracowywano ich różne wersje najnowsza modyfikacja została ustalona przez zespół autorów europejskich i amerykańskich. Pewne rozpoznanie zespołu można ustalić wówczas, gdy spełnione Tabela II. Zmodyfikowane kryteria klasyfikacyjne zespołu antyfosfolipidowego [2] Kryteria kliniczne: 1. zakrzepica w naczyniach Jeden lub więcej epizodów w obrębie naczyń tętniczych żylnych lub włosowatych w obrębie jakiejkolwiek tkanki lub narządu, potwierdzonej metodami diagnostyki obrazowej, Dopplera lub histopatologicznie. W obrazie histopatologicznym zmianom zakrzepowym nie mogą towarzyszyć cechy zapalenia ściany naczyń. 2. Niepowodzenia położnicze * jedno lub więcej obumarcie morfologicznie prawidłowego płodu o niewyjaśnionej przyczynie, w okresie od 10. tygodnia ciąży, prawidłowaq budowa płodu musi być udokumentowana badaniem ultrasonograficznym lub bezpośrednim, albo * jedno lub więcej przedwczesnych urodzeń morfologicznie prawidłowego noworodka przed 34. tygodniem ciąży z powodu: rzucawki, ciężkiego stanu przedrzucawkowego lub niewydolności łożyska albo * trzy lub więcej kolejnych samoistnych poronień przed 10. tygodniem ciąży, gdy wykluczono ich przyczyny związane ze zmianami anatomicznymi lub zaburzeniami hormonalnymi u matki oraz chromosomalnymi u obojga rodziców. Kryteria laboratoryjne: 1. antykoagulant toczniowy (lupus anticoagulant + LA) obecny w surowicy, wykryty >=2-krotnie w odstępach >=12 tygodni, metodami ustalonymi przez Międzynarodowe Towarzystwo Zakrzepicy i Hemostazy. 2. przeciwciała przeciwkardiolipinowe (acl) w klasie IgG i/albo IgM obbecne w surowicy lub w osoczu w średnim lub wysokim mianie (tj. > 40 GPL lub MPL albo 99. percentyla), dwukrotnie w odstępie >= 12 tygodni, wykryte standardową metodą ELISA. Przeciwciała przeciw beta2-gpi w klasie IgG i/albo IgM obecne w surowicy lub w osoczu (w mianie > 99. percentyla) dwukrotnie w odstępie >= 12 tygodni, wykryte standaryzowaną metodą ELISA

14 Tabela III. Kryteria klasyfikacyjne zespołu Sjogrena [3] I. Objawy suchego oka chory powinien odpowiedzieć twierdząco na przynajmniej jedno z 3 pytań: czy odczuwał codziennie stale utrzymującą się suchość w oczach dłużej niż przez 3 miesiące? czy miał powtarzające się odczucie obecności piasku pod powiekami? czy stosuje sztuczne łzy częściej niż 3 razy dziennie? II. Objawy dotyczące jamy ustnej chory powinien odpowiedzieć twierdząco na przynajmniej jedno z 3 pytań: czy odczuwał codziennie suchość w jamie ustnej dłużej niż przez 3 miesiące? czy w wieku dorosłym miał nawracający lub stały obrzęk gruczołów ślinowych? czy często popija suche pokarmy, aby umożliwić ich połknięcie? III. Zmiany w narządzie wzroku Tabela IV. Objawy kliniczne chorych na TRU Obserwowane objawy Grupa TRU Zapalenie stawów 51 (86%) Nadwrażliwość na światło 34 (58%) Rumień twarzy 33 (56%) Zaburzenia hematologiczne 32 (54%) Zmiany w nerkach 21 (36%) Zapalenie opłucnej 13 (22%) Owrzodzenie jamy ustnej 8 (14%) Zaburzenia neurologiczne 6 (10%) Rumień krążkowy 5 (8%) są cztery kryteria, wśród których musi się znaleźć dodatni wynik biopsji ślinianek lub obecność przeciwciał przeciw Ro (SS-A) lub La (SS-B). W Tabeli III przedstawiono kryteria klasyfikacyjne zespołu Sjogrena [3]. stwierdzenie dodatniego wyniku przynajmniej jednego z 2 testów: 1) test Schirmerea wykonany bez znieczulenia (< 5 mm w ciągu 5 min) 2) barwienie powierzchni rogówki różem bengalskim lub innym barwnikiem (IV stopień w skali Bijstervelda) IV. Badanie histopatologiczne kryterium jest spełnienie, jeżeli w obrębie mniejszego gruczołu ślinowego pobranego z niezmienionej błony śluzowej ogniska zapalne z naciekiem limfocytarnym są ocenione przez eksperta jako stopień 1. Skala określa liczbę ognisk sąsiadujących z prawidłowymi gronkami gruczołow, zawierających > 50 limfocytów na 4 mm 2 tkanki. V. Czynność gruczołów ślinowych kryterium jest spełnione, jeżeli stwierdzi się dodatni wynik przynajmniej jednego z 3 badań: 1) niestymulowane wydzielanie śliny wynosi < 1,5 ml/min 2) sialografia ślinianek przyusznych wykazuje rozsiane zmiany (punktowe, jamiste lub destrukcyjne) bez zwężenia głównych przewodów ślinowych 3) scyntygrafia ślinianek wykazuje opóźniony wychwyt znacznika, jego zmniejszone stężenie lub opóźnione wydzielanie VI. Autoprzeciwciała Obecność przeciwciał Ro (SS-A) lub La (SS-B). celem badania była odpowiedź na pytanie o jakość życia u pacjentów chorujących na toczeń rumieniowaty układowy w zależności od tego, czy przebiegał z wtórnym zespołem antyfoisfolipidowym czy zespołem suchości czy bez tych zespołów. Materiał i Metody Badana grupa obejmowała 59 osób w średnim wieku 51,9 ± 16,6 lat, przy czym wiek najmłodszej wynosił 18 a najstarszej 86 lat. Przeważającą większość osób stanowiły kobiety 54, (91,5%). Przeciętny (mediana) czas trwania choroby wynosił 7 lat. Pacjenci chorowali od roku do 50 lat. Objawy kliniczne chorych na toczeń rumieniowaty układowy przedstawiono w Tabeli IV, w kolejności częstości ich występowania. Najczęściej, gdyż u 86% badanych osób, obserwowano zapalenie stawów. Mimo, że zdecydowanie rzadziej stwierdzano nadwrażliwość na światło (58%), rumień twarzy (56%) i zaburzenia hematologiczne (54%), dotyczyły one ponad połowy pacjentów. Pozostałe objawy wykazywano w mniejszych podgrupach pacjentów. Toczeń rumieniowaty układowy rozpoznawano na podstawie spełnienia 4 kryteriów klasyfikacyjnych wg. ACR z 1982 roku zmodyfikowanych w 1997 roku, w tym obowiązkowo kryterium 10 (obecność zaburzeń immunologicznych) lub kryterium 11 (nieprawidłowe miana przeciwciał przeciwjądrowych [1]. Zespół AFL rozpoznawano na podstawie zmodyfikowanych kryteriów klasyfikacyjnych zespołu antyfosfolipidowego [2], gdy spełnione zostało przynajmniej jedno spośród kryteriów klinicznych i jedno spośród kryteriów laboratoryjnych. Zespół Sjogrena rozpoznawano na podstawie kryteriów klasyfikacyjnych Europejsko-Amerykańskich [3]. Pewne rozpoznanie zespołu można ustalić wówczas, gdy spełnione są cztery kryteria, wśród których musi się znaleźć dodatni wynik biopsji ślinianek lub obecność przeciwciał przeciw Ro (SS-A) lub La (SS-B). Opracowany przez nas kwestionariusz składał się z 7 prostych pytań dotyczących sfery psychospołecznej i fizycznej jakości życia pacjenta. Obszar fizyczny obejmował wydolność fizyczną i ogólne poczucie zmęczenia. Obszar psychospołeczny dotyczył: poczucia smutku/przygnębienia, występowania sytuacji stresujących i zaburzeń snu. Dodatkowo pacjenta poproszono o podanie swojego statusu socjoekonomicznego. Każde pytanie było oceniane w 3 kategoriach, z których najniższa kategoria oznaczała ocenę negatywną a najwyższa pozytywną (np. wydolność fizyczna: zła, umiarkowana, dobra; poczucie smutku lub sytuacje stresujące: często, umiarkowanie często, rzadko/sporadycznie, status socjoekonomiczny: niski, średni, dobry). Tabela V. jakość życia chorych na TRU w zależności od występowania zespołu ZAF Badane parametry ZAF - ZAF+ P Wydolność fizyczna Słaba, zła 23 (43,4%) 3 (50%) Umiarkowana 26 (49,1%) 3 (50%) 1,0000 Bardzo dobra, dobra 4 (7,6%) 0 Zmęczenie Występuje często, 26 (49,1%) 5 (83,3%) bardzo często Występuje umiarkowanie 24 (45,3%) 1 (16,7%) często 0,4305 Nie występuje, 3 (5,7%) 0 sporadycznie Stres Często, bardzo często 14 (26,4%) 2 (33,3%) Umiarkowanie często 26 (49,1%) 4 (66,7%) 0,5301 Nie występuje, 13 (24,5%) 0 sporadycznie Uczucie smutku Występuje często, 38 (71,7%) 6 (100%) bardzo często Nie występuje, 15 (28,3%) 0 0,1586 lub sporadycznie Zaburzenia snu Często, bardzo często 14 (26,4%) 1 (16,7%) Umiarkowanie często 20 (37,7%) 5 (83,3%) 0,0831 Nie występują, 19 (35,9%) 0 sporadycznie Status socjoekonomiczny Niski 9 (17,0%) 1 (16,7%) Średni 41 (77,3%) 4 (66,7%) 0,3993 Bardzo dobry 3 (5,7%) 1 (16,7%) Zespół antyfosfolipidowy obserwowano u 6 (10,2%) osób, a zespół Sjogrena u 10 (17%) chorych. Tabela VI. jakość życia chorych na TRU w zależności od występowania zespołu Sjogrena Badane parametry Zespół Sjogrena - Zespół Sjogrena + Wydolność fizyczna Słaba, zła 21 (42,9%) 5 (50%) Umiarkowana 24 (49,0%) 5 (50%) Bardzo dobra, dobra 4 (8,2%) 0 Zmęczenie Często, bardzo często 26 (53,1%) 5 (50%) Umiarkowanie często 20 (40,8%) 5 (50%) Nie występuje, 3 (6,1%) 0 sporadycznie Stres Często, bardzo często 15 (30,6%) 1 (10%) Umiarkowanie często 23 (46,9%) 7 (70%) Nie występuje, 11 (22,5%) 2 (20%) sporadycznie Uczucie smutku Występuje z często 14 (28,6%) 1 (10%) Umiarkowanie często 22 (44,9%) 7 (70%) Nie występuje, 13 (26,5%) 2 (20%) sporadycznie Zaburzenia snu Często, bardzo często 13 (26,5%) 2 (20%) Umiarkowanie często 21 (43,0%) 4 (40%) Nie występują, 15 (30,6%) 4 (40%) sporadycznie Status socjoekonomiczny Niski 8 (16,3%) 2 (20%) Średni 37 (75,5%) 8 (80%) Bardzo dobry 4 (8,2%) 0 Clinical Wyniki Analiza poziomu jakości życia przeprowadzona w grupie chorych na TRU wykazała zdecydowanie gorsze funkcjonowanie w sferze fizycznej niż psychospołecznej. Prawie wszyscy chorzy (56 osób, co stanowiło 94,9%), narzekali na zmęczenie, w tym, w silnym stopniu aż 31 (52,5%) z nich. Podobnie, na niską wydolność fizyczną skarżyło się 55 osób, (93,2%), w tym na bardzo słabą 26 pacjentów (44,1%). Obecność częstych sytuacji stresowych oraz uczucie przygnębienia towarzyszyło już mniejszej liczbie badanych, gdyż odpowiednio: 46 (78%) i 44 (74,6%) chorym. Najrzadziej dokuczały pacjentom zaburzenia snu, niemniej jednak nadal zdecydowanej większości (40 osób, 68%). Zespół antyfosfolipidowy stwierdzono u 6 (10,2%) kobiet, w średnim wieku 53,3 ± 21,2 lat i przeciętnym (mediana) czasie trwania choroby 3,5 lat. O ile wiek tych pacjentek nie różnił się istotnie statystycznie od wieku pozostałej grupy badanych osób (51,8 ± 16,3), ich przeciętny czas trwania choroby okazał się o 3,5 lat krótszy. W populacji badanych osób, u których zespołu antyfosfolipidowego nie stwierdzono, czas ten wynosił 7 lat (p=0,0065). Zespół antyfosfolipidowy nie występował u żadnego spośród badanych mężczyzn z TRU. Badanie poziomu jakości życia przeprowadzone w podgrupach chorych na TRU w zależności od występowania zespołu ZAF wykazało gorsze w grupie ZAF (+) funkcjonowanie pacjentów w sferze zarówno fizycznej jak i psychospołecznej, chociaż różnice pomiędzy tymi grupami nie uzyskały istotności statystycznej (Tabela V). Negatywne stany takie jak zmęczenie, smutek, stres, słaba wydolność fizyczna oraz zaburzenia snu występowały u wszystkich pacjentów z zespołem ZAF (100%), chociaż nie zawsze w najsilniejszym stopniu. Na uczucia te nie skarżyła się natomiast część chorych spośród tych, u których tego zespołu nie rozpoznano. W grupie ZAF (-) wśród wymienionych odczuć lub stanów najrzadziej stwierdzano zaburzenia snu (64,1%), niewiele częściej uczucie smutku P 1,0000 0,8518 0,3866 0,4462 0,8252 1,

15 występujące częściej niż sporadycznie (71,7%) i stres (75,5%). Podkreślenia wymaga również dysproporcja pomiędzy grupami w występowaniu zmęczenia. Na częste lub bardzo częste zmęczenie narzekała zdecydowana większość pacjentów z zespołem ZAF (83,3%) i mniej niż połowa osób (49,1%) z grupy ZAF (-). W obu grupach status ekonomiczny był porównywalny. Zespół Sjogrena stwierdzono natomiast u 10 (17,0%) kobiet, w średnim wieku 60,1 ± 6,7 lat i przeciętnym (mediana) czasie trwania choroby 15 lat. Wiek tych pacjentek różnił się istotnie statystycznie od wieku pozostałej grupy badanych osób, która była o 10 lat młodsza (50,1 ± 17,5, p=0,0023). Przeciętny czas trwania choroby, był natomiast w populacji, w której zespołu suchości nie rozpoznano, krótszy o 8 lat (mediana: 6, p=0,0784). Zespół Sjogrena nie występował u żadnego spośród badanych mężczyzn z TRU. Badanie poziomu jakości życia przeprowadzone u chorych na TRU w zależności od występowania u nich zespołu Sjogrena nie wykazało różnic istotnych statystycznie ani w dziedzinie fizycznej ani psychospołecznej, co przedstawiono w Tabeli VI. W grupie Sjogren(+), można jednak zauważyć brak takich osób, u których nie występowałoby zmęczenie lub osób, u których wydolność fizyczna byłaby oceniana jako bardzo dobra. Podobnie, żaden z pacjentów tej populacji nie scharakteryzował swojego statusu socjoekonomicznego jako bardzo dobry. Populację uzupełniającą (Sjogren(-)) stanowiło jednak 8,2% chorych z bardzo dobrą lub dobrą wydolnością fizyczną, tyleż samo (8,2%) chorych z bardzo dobrym statusem ekonomicznym oraz 6,1% pacjentów, którzy nie skarżyli się na występowanie zmęczenia. Dyskusja Obecność tocznia wpływa negatywnie na pacjenta i tym samym na jego jakość życia. Udowodniono, że osoby chorujące na toczeń z niższym socjoekonomicznym statusem mają cięższą postać choroby i większy wskaźnik śmiertelności [4]. Ponadto stwierdzono, że duża liczba chorych z toczniem rumieniowatym układowym jest objęta gorszą opieką socjalną w porównaniu ze zdrową populacją, co także przyczynia się u chorych na toczeń do gorszej jakości życia i prawdopodobnie wpływa na zwiększenie aktywności choroby [5, 6, 7]. Toczeń rumieniowaty układowy (TRU) jest ciężką chorobą, która może dotyczyć każdego narządu. W TRU zawsze należy brać pod uwagę możliwość występowania zespołu antyfosfolipidowego oraz zespołu Sjogrena. Objawy zespołu antyfosfolipidowego związane są głównie z zakrzepicą, która może obejmować naczynia tętnicze, żylne i włosowate, a także z wpływem przeciwciał przeciwfosfolipidowych na śródblonek naczyń uszkodzenie naczyń związane z tymi procesami może zatem dotyczyć każdego układu i narządu, takie objawy bardzo pogarszają jakość życia. Zespól suchości to głównie występowanie suchych oczu i suchości w jamie ustnej, co bardzo upośledza jakość życia. Tak poważne zespoły jak zespól antyfosfolipidowy i zespół Sjogrena upośledzają znacznie jakość życia i w tak już ciężkim zespole, jakim jest toczeń rumieniowaty układowy. Analiza wpływu występowania tych zespołów na jakość życia u pacjentów chorujących na toczeń rumieniowaty układowy nie wykazała by fakt ten wpływał negatywnie na funkcjonowanie pacjentów, gdyż nie obserwowano różnic istotnych statystycznie pomiędzy grupami. Ale należy podkreślić, że w grupie chorych z zespołem suchości u wszystkich takich chorych występowało zmęczenie, oraz nie było osób, u których wydolność fizyczna byłaby oceniana jako bardzo dobra. Podobnie, żaden z pacjentów tej populacji nie scharakteryzował swojego statusu socjoekonomicznego jako bardzo dobry. Badanie poziomu jakości życia przeprowadzone w podgrupach chorych na TRU w zależności od występowania zespołu ZAF wykazało gorsze w grupie zespołu antyfosfolipidowego funkcjonowanie pacjentów w sferze zarówno fizycznej jak i psychospołecznej, chociaż różnice pomiędzy tymi grupami nie uzyskały istotności statystycznej. Negatywne stany takie jak zmęczenie, smutek, stres, słaba wydolność fizyczna oraz zaburzenia snu występowały u wszystkich pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym. n Piśmiennictwo: 1. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997; 25: Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R et al. Classification criteria for Sjogren s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American European Consensus Group. Ann Rheum Dis 2002; 61: Trupin L, Tonner MC, Yazdany J et al. The role of neighborhood and individual socioeconomic status in outcomes of systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2008; 35: Archenholtz B, Burckhardt CS, Segesten K. Quality of life of women with systemic lupus erythematosus or rheumatoid arthritis. Domains of importance and dissatisfaction. Qual Life Res 1999;8: Zheng Y, Ye DQ, Pan HF et al. Influence of social support on health-related quality of life in patients with systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol 2009; 28: Alarcon GS, McGwin G, Bertoli AM et al. Effect of hydroxychloroquine on the survival of p[atients with systemic lupus erythematosus. Data from LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA L) Ann Rheum Dis 2006; 66:

16 Clinical Management The role of the thoracoscopic splanchnicectomy in improving the quality of life in patients with pancreatic pain Tomasz Chełchowski 1, Dorota Zielińska 1, Katarzyna Baumgart 1,2, Marek Durlik 1,2 1. Department of Gastroenterology and Transplantology Surgery, Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior, Warsaw 2. Mossakowski Medical Research Centre Polish Academy of Sciences Warsaw, Poland Accepted for publication Medical Problems 2014; Vol.: 50; s Corresponding author: Tomasz Chełchowski MD, Department of Gastroenterology and Transplantology Surgery, Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior, Warsaw ul. Wołoska 137, Warsaw, Poland Tel Severe abdominal and back pain is a significant clinical problem among patients with advanced pancreatic cancer or chronic pancreatitis. Most such patients require careful attention and appropriate pain management. The use of oral analgesics does not always prevent sufficient pain relief and may have serious side-effects. Therefore new methods of providing palliative care are an important aspect in maintaining a patient s quality of life. The gradual improvement in video-optical techniques in the early 1990s resulted in a new minimally invasive method of thorcoscopic splanchnicectomy for treating pancreatic pain. It is a procedure based on the resection of the pain-conducting celiac nerves. The first left splanchnicectomy by laparotomy was performed in 1942 by Mallet-Guy on a patient with chronic pancreatitis. The first splanchnicectomy by thoracotomy was performed in 1990 by Stone and Chauvin [1, 2]. Splanchnicectomy is based on the destruction of the thoracic part of the celiac major nerve, which is made up from the afferent fibers of the VI to IX sympathetic thoracic ganglia. Those fibers are responsible for the tonus of the gastrointestinal tract vessels, peristalsis inhibition and the constrictors Abstract: Chronic pain is a major factor in lowering the quality of life in patients with advanced pancreatic cancer and chronic pancreatitis. Most patients receive strong analgesics including opioids which are not without adverse effects on the CNS. The aim of this study was to assess the impact of thoracoscopic splanchnicectomy on the degree of pain perception in patients with chronic pancreatitic disease (advanced pancreatic cancer, chronic panreatitis) Materials and methods: Between thoracoscopic splanchnicectomies were performed in the Clinical Department of Gastroenterological Surgery and Transplantation at the Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior in Warsaw (19 due to pancreatic cancer, 9 due to chronic pancreatitis). Pain intensity was measured using the visual analogue scale VAS and to measure the quality of life the QLQ c-30 questionnaire was used. All patients filled in the questionnaires before surgery and on the first and seventh days after surgery. An analysis of the administered analgesics was also taken under consideration. Results: In patients with pancreatic cancer, the average VAS scores before surgery, 1 and 7 days after the operation were 9, 5, 2: mean QoL - 27, 41.2, 45.1 In patients with chronic pancreatitis the average VAS scores for the same period were 9, 2, 1: mean QoL-33, 44.4, Conclusions: A statistically significant improvement in the quality of life and a reduction in pain intensity in patients could be observed after thoracoscopic splanchnicectomy. Greater differences were observed in patients with chronic pancreatitis. Keywords: pancreatic cancer, chronic pancreatitis, pancreatic pain, splanchnicectomy tension. The aim of this study was to determine the degree of which thoracoscopic splanchnicectomy relieved pain in patients with pancreatic cancer or chronic pancreatitis. Materials and methods From 2010 untill 2012, 28 patients underwent thoracoscopic splanchnicectomy in the Clinical Department of Gastroenterological Surgery and Transplantation at the Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior in Warsaw. All of the patients suffered from severe and intractable pain requiring constant analgesic administration. The degree of pain was measured using the VAS scale (Visual Analogue Scale) with the possibility of defining the pain intensity from 1 up to 10. The QLQ c-30 questionnaire was applied to measure the quality of life. This is used to determine the general quality of life in patients with cancer disease, although in literature it is used also in patients with pancreatic pain [3.4.5]. Due to the general somatic state of the patients, only the section of the questionnaire concerning Global Status Health was used. All patients filled in the questionnaires before surgery and on the first and seventh days after the operation. The analysis of the administered analgesics was also taken into consideration. Figure 1. Splanchnic nerve Figure 2. Dissection of the splanchnic nerve Figure 3. After trocars removal 19 patients had pancreatic cancer, 9 patients suffered from chronic pancreatitis. The group of patients with pancreatic cancer comprised 10 male and 9 female patients with an average age of 56. The group with chronic pancreatitis comprised 6 men and 3 women with an average age of 50. Surgical procedure The procedure was performed in the operating room. The patient required general anesthesia with a double- -lumen endotracheal intubation tube allowing selective single-lung ventilation. The patient was placed in the lateral decubitus position on the side opposite to that to be operated upon. The use of the bench helped achieve the extension of the intercostal spaces. The first 10-mm trocar was inserted into the IV-VI intercostal space in the anterior axillary line. After entering the thoracic cavity with a camera, another 5-mm trocar was inserted. After retracting the lung, the cephalic nerves could be located. Subsequently, an incision of the parietal pleura was made and part of the nerve was dissected (about 2 cm). This was followed by lung expansion under observation via camera. In 6 cases the lung was expanded and the chest tube wasn t administered, in other cases chest drainage was set for 1 to 3 days after operation. The average duration of general anesthesia was 45 minutes, while the procedure itself lasted approximately 16 minutes. Results Before surgery patients with pancreatic cancer described the degree of their pain intensity as 9 on the Visual Analogue Scale (VAS). The quality of life was defined as 27 out of 100 (Global Status Health) in this group. Each of these patients required non-steroidal anti-inflammatory drugs and at least one analgesic from the opioid group before surgery. On the first day after the operation, 13 patients didn t require analgesic administration, 4 patients required non-steroidal anti-inflammatory drug intake and 2 patients required opioid treatment. The average quality of life score was 41,2 and the average VAS score was 5. On the seventh day after the operation, 18 patients didn t require analgesic administration and 1 patient required opioid treatment. The average quality of life score was as 45,1, the mean VAS score was 2. In patients with chronic pancreatitis the average VAS score was 9 and the quality of life was estimated as 33 out of 100. In this group all of the patients also required nonsteroidal anti-inflammatory drugs treatment and at least one analgesic from the opioid group. On the first day after the operation, none of the patients required analgesic treatment. The average quality of life score was estimated as 44,4 and the average VAS score was 2. Seven days after surgery all of the patients were still pain-free and the quality of life was higher 48,6 with an average VAS score of 1. The average hospital stay was 3 days. All of the patients underwent unilateral splanchnicectomy. Discussion Chronic pain is a significant therapeutic problem in surgical oncology. Until the 1990s, resection of the cephalic nerves was only possible by thoracotomy or laparotomy. Such operations are associated with a high surgical iatrogenic complication rate, prolonged hospital stay, postoperative pain and relatively bad cosmetic results. Patients with severe abdominal pain due to pancreatic cancer are usually in a poor general state of health and additional invasive surgery can be a high risk to their lives. Thanks to the videothoracoscopic splanchnicectomy more patients qualify for this minimally invasive treatment. In literature [6,7,8] the complication rate during and after videothoracoscopic splanchnicectomy is estimated at 0,5-2%. The main complications are massive bleeding, which cannot be stopped via endoscope and requires conversion to thoracotomy and lung injury associated with prolonged drainage. In our group, one patient required conversion to thoracotomy due to massive bleeding during the operation. We didn t observe any other complications during or after the splanchnicectomy. After the operation, a significant reduction in the need of analgesics was observed among patients [9, 10]. In the case of patients with advanced pancreatic disease, there aren t many surgical options available. That s why it is very important to maintain an appropriate quality of life. Due to the introduction of the minimally invasive videothoracoscopic splanchnicectomy in patients with pancreatic cancer, substantial pain relief and a reduction in analgesic intake could be achieved. Conclusions Improvement in the quality of life and a reduction in pain intensity in patients could be observed after thoracoscopic splanchnicectomy. Such treatment plays a significant role in improving the quality of life of patients dealing with severe chronic pain caused by pancreatic disease. n 30 31

17 Clinical References 1. Stone H, Chauvin E. Pancreatic denervation for pain relief in chronic alcohol associated pancreatitis. Br J Surg. 1990;77: Buscher H.C., Jansen J.B, van Dongen R. I wsp.; Long-term results of bilateral thoracoscopic splanchnicectomy in patients witch chronic pancreatitis.br.j Surg., 2002;89: Świeboda-Sadlej A, Piyush V, Jeleniak H i wsp. Leczenie rozsianego raka trzustki stan obecny i perspektywy. Współczesna Onkologia 2007;11; 10 ( ). 4. Majkowicz M., Basiński A.,Pankiewicz P. Ból a jakośc życia w przewlekłym zapaleniu trzustki, Psychoonkologia, 1998,3, Ocena jakości życia związanej ze zdrowiem u chorych na przewlekłe zapalenie trzustki Mokrowiecka A., Daniel P.L., Pinkowski D., Gasiorowska A., Malecka-Panas E., Klinika Chorob Przewodu Pokarmowego, Kopcinskiego 22, Łódź. 6. Caraceni A., Portenoy R.K: Pain management in patients with pancreatic carcinoma. Cancer, 1996;3s: Melki J., Riviera J.,Roullee N. I wsp Thoracic splanchnicectomy under video-thoracoscopy. Presse med 2008;22: Saenz A., Kuriansky, J Salvador L I wsp Thoracoscopic splanchnicectomy for pain control in patiens with unresectable carcinoma of the pancreas. Surg. Endosc., 2000; 14: Ihse I., Zoucas E., Gyllstedt E I wsp.; Bilateral toracoscopic splanchnicectomy; effects on pancreatic pain and function. Ann. Surg.,1999;230; Pietrabissa A Vistoli F, Carobii I wsp.: Thoracoscopic splanchnicectomy for pain relief in unresectable pancreatic cancer. Arch.Surg.,2000;135; Rola torakoskopowej splanchnicektomii w poprawie jakości życia u pacjentów z bólem trzustkowym Tomasz Chełchowski 1, Dorota Zielińska 1, Katarzyna Baumgart 1,2, Marek Durlik 1,2 1. Klinika Chirurgii Gastroenterologicznej i Transplantologii Centralnego Szpitala Klinicznego Ministerstwa Spraw Wewnętrznych w Warszawie 2. Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im M. Mossakowskiego PAN Zaakceptowane do druku Medical Problems 2014; Vol.: 50; s Adres do korespondencji: Dr n. med. Tomasz Chełchowski Klinika Chirurgii Gastroenterologicznej i Transplantologii Centralnego Szpitala Klinicznego Ministerstwa Spraw Wewnętrznych ul. Wołoska 137, Warsaw, Poland Tel Streszczenie: Przewlekły ból jest głównym czynnikiem obniżającym jakość życia u pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki oraz przewlekłym zapaleniem trzustki. Większość pacjentów otrzymuje silne leki przeciwbólowe w tym opioidy (OLPB), które nie pozostają bez negatywnego wpływu na OUN. Celem pracy była ocena wpływu torakoskopowej splanchnicektomii na stopień odczuwania bólu u pacjentów z przewlekłymi chorobami trzustki (zaawansowany rak trzustki, PZT) Materiał i metody: W Klinice Chirurgii Gastroenterologicznej i Transplantologii CSK MSW w Warszawie w latach wykonano 28 torakoskopowych splanchnicektomii (19 rak trzustki, 9 PZT). Natężenie bólu mierzono wizualną skalą analogową VAS (Visual Analogue Scale), natomiast do pomiaru jakości życia wykorzystano ankietę QLQ c-30. Wszyscy chorzy wypełniali kwestionariusze przed operacją oraz w 1 i 7 dobie po operacji. Dokonano również analizy ilości przyjmowanych leków przeciwbólowych. Wyniki: Pacjenci z rakiem trzustki. Przed operacją, 1, 7 doba po operacji średni wynik VAS 9, 5, 2: średnia QoL 27, 41.2, Pacjenci z PZT: Przed operacją, 1, 7 doba po operacji średni wynik VAS - 9, 2, 1: średnia QoL 33, 44.4, Wnioski Wykazano istotną statystycznie poprawę jakości życia, zmniejszenie dolegliwości bólowych u pacjentów po zabiegu splanchnicektomii torakoskopowej. Większe różnice zaobserwowano u pacjentów z przewlekłym zapaleniem trzustki. Słowa kluczowe: rak trzustki, przewlekłe zapalenie trzustki, przewlekły ból trzustkowy, splanchnicektomia Przewlekły ból jest głównym czynnikiem obniżającym jakość życia u pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki oraz przewlekłym zapaleniem trzustki. Większość pacjentów otrzymuje silne leki przeciwbólowe w tym opioidy (OLPB), które nie pozostają bez negatywnego wpływu na OUN i jakość życia chorych. Rozwój technik video-optycznych umożliwił na początku lat 90-tych XX wieku wprowadzenie do praktyki chirurgicznej nowoczesnej metody wideotorakoskopowej splanchnicectomii. Jest to mało inwazyjna metoda stosowana w leczeniu bólu przewlekłego nadbrzusza. Splanchnicektomia jest zabiegiem operacyjnym polegającym na usunieciu nerwów trzewnych. Po raz pierwszy splanchnicektomię przez laparotomię wykonał Mallet-Guy w 1943 roku a wykorzystując wideo torakoskopię Ston i Chauvin w roku 1990 [1, 2]. Ten zabieg operacyjny stosowany jest w przypadku przewlekłego bólu w nadbrzuszu związanego z choroba nowotworowa trzustki, żołądka, pęcherzyka żółciowego i wątroby a także przewlekłego zapalenia trzustki. Splanchnicektomia piersiowa polega na resekcji piersiowego odcinka nerwu trzewnego większego, który zbudowany jest z włókien odchodzących od VI do IX współczulnych zwojów piersiowych. Włókna znajdujące się w nerwach trzewnych odpowiadają za tonus naczyń krwionośnych przewodu pokarmowego, hamują perystaltykę jelit, jak również wpływają na napięcie zwieraczy. Główny efekt wykonywanej splanchnicektomii jest osiągany przez usunięcie włókien dośrodkowych, które są wypustkami zwojów rdzeniowych, przechodzących do receptorów znajdujących się w narządach jamy brzusznej. Celem pracy była ocena wpływu torakoskopowej splanchnicektomii na stopień odczuwania bólu u pacjentów z przewlekłymi chorobami trzustki (zaawansowany rak trzustki, PZT). Materiał i metody W Klinice Chirurgii Gastroenterologicznej i Transplantologii CSK MSW w Warszawie w latach wykonano 28 torakoskopowych splanchnicektomii. U 19 pacjentów wykonano ten zabieg z powodu zaawansowanego raka trzustki, u 9 pacjentów z powodu PZT. Kryterium włączenia pacjentów do grupy badanej była choroba trzustki, ból brzucha uporczywy, nieustający, wymagający stałej podaży leków przeciwbólowych w tym opioidów. W badanej grupie wśród chorych z nowotworem było 10 mężczyzn i 9 kobiet. Średnia wieku wynosiła 56 lat. Wśród chorych z PZT było 6 mężczyzn i 3 kobiety, średnia wieku była niższa 50 lat. Zabieg splanchnicektomii wykonywany był na sali operacyjnej, w znieczuleniu ogólnym. Ze względu na potrzebę 32 33

18 Clinical Management wyłączenia wentylacji płuca operowanego, wykorzystywano w intubacji rurkę dwudrożną z możliwością selektywnej wentylacji jednego płuca. Chorego układano na boku przeciwstawnym do strony operowanej, z użyciem ławeczki po klatkę piersiową w celu poszerzenia przestrzeni międzyżebrowych. Pierwszy troakar wprowadzano w IV-VI międzyżebrzu pomiędzy linią pachowa przednią i tylną. Po wykonaniu niewielkiego nacięcia skóry (1,5cm) cięciem równoległym do osi międzyżebrzy, na tępo rozwarstwiono przestrzeń międzyżebrową otwierając jamę opłucnej. Następnie pod kontrola obrazu z kamery wprowadzone były kolejne trokary. Po odsunięciu spadniętego płuca identyfikowano nerwy trzewne. Następnie nacinano opłucną ścienną i resekowano odcinek nerwu trzewnego (2cm). W 6 przypadkach rozprężano płuco pod kontrolą wzroku bez pozostawienia drenu. W pozostałych przypadkach pozostawiano dren na 1-3 dni. Średni czas trwania znieczulenia 45 min, zabiegu 16 min. We wszystkich przypadkach operację wykonano techniką torakoskopową z użyciem 2 lub 3 trokarów. U 3 pacjentów pozostawiono dren z powodu niepewnej hemostazy. U 9 pacjentów wykonano operacją obustronną dwuczasową. Kryterium włączenia pacjentów do grupy było nie w pełni skuteczne dotychczasowe leczenie przeciwbólowe. U każdego pacjenta dokonano pomiaru natężenia bólu. Użyto do tego pomiaru wizualnej skali analogowej VAS (Visual Analogue Scale), która dokonuje pomiaru bólu w skali 10 stopniowej. Pomiaru jakości życia wykorzystano ankietę QLQ c-30. Jest to kwestionariusz używany do badania ogólnej jakości życia głównie u pacjentów nowotworowych, natomiast istnieją prace świadczące o możliwości użycia tego narzędzia w chory z przewlekłym bólem trzustkowym [3, 4, 5]. Ze względu stan somatyczny pacjentów w badaniu ograniczono się tylko do wypełnienia tylko części kwestionariusza, która oceniała ogólny wskaźnik jakości życia (Global Status Heath). Wszyscy chorzy wypełniali kwestionariusze przed operacją oraz w 1 i 7 dobie po operacji. Dokonano również analizy ilości przyjmowanych leków przeciwbólowych. Wyniki Przed operacją pacjenci z rakiem trzustki oceniali swój ból na 9 punktów w skali VAS. Natomiast swoją jakość życia oceniali na 27 w skali do 100 (Global Status Heath). Każdy z nich wymagał leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) oraz co najmniej 1 lekiem z grupy opioidów. Rycina 1. Nerw trzewny (n. splanchnicus) Rycina 2. Miejsce przecięcia nerwu trzewnego W 1 dobie po operacji 13 pacjentów nie wymagała leczenia przeciwbólowego, 4 pacjentów podawano leki z grupy NLPZ, u 2 pacjentów w dalszym ciągu podawano opioidy. Średnia jakość życia oceniana była na 41, 2. Średni wskaźnik VAS 5. W 7 dobie po operacji 18 pacjentów nie wymagało leczenia przeciwbólowego, 1 pacjent otrzymywał opioidy. A jakość życia oceniana była na poziomie 45,1. Średni wskaźnik VAS 2. W grupie pacjentów z PZT średni wynik przedoperacyjny w skali VAS wynosił również 9, a jakość życia oceniali na 33 punkty na 100. Również w tej grupie wszyscy chorzy wymagali leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) oraz co najmniej 1 lekiem z grupy opioidów. W 1 dobie po operacji żaden z chorych nie wymagał leczenia przeciwbólowego. Średnia jakość życia wynosiła 44,4, a wskaźnik VAS 2, 7 dni po operacji również chorzy byli wolni od bólu i lepiej oceniali swój QoL 48,6 i średni wskaźnik VAS wynosił 1. Średni czas pobytu w szpitalu po zabiegu wynosił 3 dni. U wszystkich chorych wykonano splanchnicektomię jednostronną. Omówienie Ból przewlekły stanowi istotny problem terapeutyczny w chirurgii onkologicznej. Do roku 1990 wykonywanie wycięcia włókien nerwowych splotu trzewnego było możliwe jedynie w trakcie torakotomii lub laparotomii. Są to zabiegi wiążące się z wysokim odsetkiem powikłań jatrogennych, długim okresem hospitalizacji, silnymi dolegliwościami bólowymi jak również złym efektem kosmetycznym. Pacjenci z przewlekłym bólem nadbrzusza w przebiegu zaawansowanego raka trzustki zwykle są chorymi w złym stanie ogólnym, dla których rozległy zabieg chirurgiczny stwarza duże zagrożenie życia. Dzięki wykonanej w roku 1990 pierwszej splanchnicektomii metoda videotorakoskopową zwiększył się odsetek pacjentów kwalifikowanych do tego typu zabiegów, ze względu na mało inwazyjny charakter tej metody operacyjnej. Opisywane są w piśmiennictwie [6, 7, 8] powikłania śródoperacyjne i pooperacyjne po splanchnicektomii wykonanej wideotorakoskopowo, wynoszą one ok. 0,5-2%. Należą do nich masywne krwawienie, którego nie można opanować metodami endoskopowymi, wymagają konwersji do torakotomii, uszkodzenie miąższu płuca wiążące się długotrwałym przeciekiem powietrza z drenu. W badanej Rycina 3. Rana pooperacyjna, miejsce umieszczenia trokarów przez nas grupie wykonaliśmy jedną konwersję do torakotomii z powodu masywnego krwawienia. U pozostałych pac jentów nie występowały powikłania śród- i pooperacyjne. Istotnym wynikiem, jaki uzyskaliśmy w grupie badanej było istotne zmniejszenie ilości zażywanych środków przeciwbólowych przez pacjentów, co jest zgodne z danymi z piśmiennictwa [9, 10]. W przypadku pacjentów z zaawansowaną chorobą nie mamy zbyt dużych możliwości operacyjnych na przedłużenie życia tych pacjentów, dlatego tak istotne jest poprawienie jakości ich życia. Dzięki wykorzystaniu wideo torakoskopii w leczeniu bólu przewlekłego u pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki uzyskaliśmy istotne zmniejszenie dolegliwości bólowych, zmniejszenie ilość zażywanych środków przeciwbólowych przez tych pacjentów nie narażając chorych na rozległe zabiegi operacyjne. Wnioski Wykazano większą poprawę jakości życia, zmniejszenie dolegliwości bólowych u pacjentów po zabiegu splanchnicektomii torakoskopowej. Większe różnice zaobserwowano po zabiegu obustronnym w porównaniu ze splanchnicektomią jednostronną. Rola tego typu leczenia ma nieocenioną wartość w poprawie jakości życia u pacjentów, którzy na co dzień nie mogą poradzić sobie z problemem bólu przewlekłego, nie zawsze związanego z chorobą nowotworową. n Piśmiennictwo 1. Stone H, Chauvin E. Pancreatic denervation for pain relief in chronic alcohol associated pancreatitis. Br J Surg. 1990; 77: Buscher H.C., Jansen J.B, van Dongen R. I wsp.; Long-term results of bilateral thoracoscopic splanchnicectomy in patients witch chronic pancreatitis. Br J Surg., 2002; 89: Świeboda-Sadlej A, Piyush V, Jeleniak H i wsp. Leczenie rozsianego raka trzustki stan obecny i perspektywy. Współczesna Onkologia 2007; 11; 10 ( ). 4. Majkowicz M., Basiński A.,Pankiewicz P. Ból a jakośc życia w przewlekłym zapaleniu trzustki, Psychoonkologia, 1998; 3; Ocena jakości życia związanej ze zdrowiem u chorych na przewlekłe zapalenie trzustki Mokrowiecka A., Daniel P.L., Pinkowski D., Gasiorowska A., Malecka-Panas E., Klinika Chorob Przewodu Pokarmowego, Kopcinskiego 22, Łódź. 6. Caraceni A., Portenoy R.K: Pain management in patients with pancreatic carcinoma. Cancer, 1996; 3s: Melki J., Riviera J.,Roullee N. I wsp Thoracic splanchnicectomy under video-thoracoscopy. Presse med 2008; 22: Saenz A., Kuriansky, J Salvador L I wsp Thoracoscopic splanchnicectomy for pain control in patiens with unresectable carcinoma of the pancreas. Surg. Endosc., 2000; 14: Ihse I., Zoucas E., Gyllstedt E I wsp.; Bilateral toracoscopic splanchnicectomy; effects on pancreatic pain and function. Ann. Surg.,1999; 230; Pietrabissa A Vistoli F, Carobii I wsp.: Thoracoscopic splanchnicectomy for pain relief in unresectable pancreatic cancer. Arch.Surg., 2000; 135;

19 Clinical Management Assessment of cryotherapy in patients with osteoarthritis (OA) Tomasz Chruściak 1, Małgorzata Machaj 2, Małgorzata Wisłowska 3 1. Zakład Usprawniania Leczniczego, Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior, Warsaw, Poland 2. Department of Human Resources, Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior, Warsaw, Poland 3. Department of Internal and Rheumatology, Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior, Warsaw, Poland Accepted for publication Medical Problems 2014; Vol.: 50; s Corresponding author: Internal and Rheumatology Clinic, Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior, Warsaw ul. Wołoska 137, Warsaw, Poland Tel: Abstract: One of the treatments for OA is cryotherapy. The aim of this paper is to assess the effect of cryotherapy on the clinical status of patients with osteoarthritis, according to their subjective feelings before and after the application of a 10 day cold treatment cycle. The aim is also to assess the reduction of intensity and frequency of pain, the reduction of the amount of pain medication used, and to assess the possible impact on physical activity. The study involved 40 people, including 25 women (62.5%) and 15 men (37.5%). 27 patients had spondyloarthritis (67.5% of respondents), 7 had gonarthrosis (17.5%), and 6 coxarthrosis (15%). The overall average age was years; the youngest patient was 29 years old and the oldest 73 years old. The average age of women was 8 years higher. The study used a questionnaire completed by patients, and consisted of three basic parts. The modified Laitinen pain questionnaire contained questions concerning the intensity of pain, frequency of pain medication use and the degree of limited mobility. The visual analogue scale (VAS) was used in order for the patients to subjectively evaluate the therapy after applying the ten-day treatment cycle. According to the subjective assessment of respondents, after the cryotherapy treatments, a significant improvement occurred in 31 patients (77.5%), an improvement in 7 patients (17.5%), and no improvement was only declared by 2 patients (5%). Cryotherapy resulted in a reduction in the frequency and degree of pain perception in patients with osteoarthritis. Cryptherapy reduced the number of analgesic medications in these patients. It improved the range of physical activity and had a positive effect on the well-being of patients. 3. Subjective evaluation of the therapy. Patients assessed the state of their health after the treatment by choosing one of the available replies: significant improvement, improvement, lack of improvement or deterioration. Results After the ten-day treatment cycle of cryotherapy (according to the subjective assessment of respondents) a significant improvement occurred in 31 patients (77,5%), an improvement occurred in 7 patients (17,5%), and no improvement was declared by only 2 patients (5%). The average baseline pain intensity in all patients was 5.0 points (50% VAS). Upon completion of therapy, this value decreased to 2,7 points (VAS 27%). According to the survey, in women this value dropped from 50% to 28%, and in men from 52% to 25% (Table I). Patients felt that before and after treatment, pain intensity decreased by an average of 1,5 points to 0,9 points (Table II and Table VI), the frequency of pain fell from 2,2 points to 1,0 points (Tables III and VI), the use of analgesics from 1,0 points to 0,2 points (Tables IV and VI), while the limitations on physical activity decreased from 1,2 points to 0,7 points (Tables V and VI). Cryotherapy applied within the framework of a comprehensive physiotherapy is an effective method in the treatment of osteoarthritis, contributing significantly to improved mobility. The final outcome is definitely better when cryotherapy is used in a long-term therapeutic process. With proper application it does not cause complications and provides a valuable complementary method of primary treatment [3, 7, 8, 10]. The results are a confirmation of the beneficial therapeutic effects of cryotherapy in patients with degenerative arthritis. Cryotherapy has analgesic, anti-inflammatory and anti-edematous effects, decreases muscle tension, changes in microcirculation and systemic reactions (hormonal and immune) [7, 8, 9, 11, 12]. Almost 80% of respondents felt that after cryotherapy treatment, a significant improvement occurred. In the subjective assessment, patients focused in particular on the analgesic effect, the ability to undertake various activities in daily life (improvement of physical activity), relaxation and their generally improved well-being. The therapy has been proven effective, as indicated by the results obtained through the Laitinen questionnaire, VAS and subjective approach. The improvement observed in patients after cryotherapy is very important. Due to the high prevalence of osteoarthritis, it is a serious social, health and economic problem. Annual treatment costs of joint diseases in industrial countries are estimated to amount to 1-2,5% of GDP [5]. The cost of treatment of degenerative joint disease is high and tends to increase both Cryotherapy, an approach that has been used for many years, still retains its use in current medical practice. A significant rise in the number of its supporters is due amongst other things, to the emergence of new types of cryochambers [1, 2, 3, 4]. Osteoarthritis, including gonarthrosis and coxarthrosis, is the main cause of pain and limited mobility in the sixth decade of life. Osteoarthritis is one of the most severe disease of civilization with a prevalence of 12% in Europe and the United State, rising to 60% of the population over 65 years of age [5]. Cold therapy, in the form of the cryogenic treatments, is extremely useful, for example in osteoarthritis, rheumatoid diseases, as well as in the treatment of post-traumatic changes. Patients with fibromyalgia experience subjective improvement in the lack of pain, slowed conduction in sensory and motor nerves and reduced muscle spasticity [6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13]. All cryotherapy methods aid in maintaining good physical fitness in healthy subjects [14]. The best therapeutic effect of cryotherapy is achieved in the treatment of lesions located in the motor system. It is beneficial in improving the well-being and increasing physical activity and helping relieve fatigue. Treatments last from 2 to 3 minutes, at a temperature of -150 o C and below. Cryotherapy improves blood circulation. It also helps to neutralize the substance, which causes pain and inflammation. Movement is an essential element of treatment after a stay in the cryo-chamber [11, 12, 13, 15]. The aim of this paper is to assess the effect of cryotherapy on the clinical status of patients with osteoarthritis, according to their subjective feelings before and after the application of Keywords: cryotherapy, analogue scale VAS pain, osteoarthritis of the spine, osteoarthritis knee, osteoarthritis of the hip a 10-day cold treatment cycle. The aim is also to assess the reduction of intensity and frequency of pain, the reduction of the amount of pain medication used, and to assess the possible impact on physical activity. Material and Methods The study was conducted at the Center for Comprehensive Rehabilitation in Konstancin-Jeziorna at the turn of February and March 2012, where cryochamber ARCTICA was used. The study involved 40 people, including 25 women (62,5%) and 15 men (37,5%). 27 patients had spondyloarthritis (67,5 % of respondents), 7 had gonarthrosis (17,5%), and 6 had coxarthrosis (15%). The overall average age was 50,62 years; the youngest patient was 29 years old and the oldest 73 years old. The average age of women was 8 years higher. The study used a questionnaire completed by patients, and consisted of three basic parts. 1. The modified Laitinen pain questionnaire contained questions concerning the intensity of pain, frequency of pain medication use and the reduction of mobility. The number of points in these four categories ranges from 0 to 16, with a lower number indicating better health of the patient. 2. The visual analogue scale (VAS) was used in order for the patients to subjectively evaluate the therapy after the tenday treatment cycle. It is a reliable and frequently used method in the evaluation of pain intensity. The patient indicated a point on a 10 cm line to show their pain severity, where 0 represents no pain and 10 represents the strongest possible pain (moderate pain is 1-3, 4-6 means strong pain, 7-9 is very strong pain). Table I. The average value of the degree of severity of pain before and after treatment by VAS 10-point scale Sex Number of patients (%) Before therapy (points) (%) After therapy (points) Both women and men Women Men Table II. The number of patients assessing the intensity of pain before and after therapy Before treatment After treatment Pain intensity Number of patients Percentage (%) Number of patients Percentage (%) No pain Mild pain Strong pain Very strong Cannot withstand The total number of patients Table III. The number of patients evaluating the incidence of pain before and after therapy Before treatment After treatment The incidence of pain Number of patients Result (%) Number of patients Result (%) There is none Periodically Often Very often Continuous The total number of patients (%) 36 37

20 Table IV. The number of patients using painkillers before and after therapy Before treatment After treatment The use of painkiller Number of patients Result (%) Number of patients Result (%) Without painkiller On the spot Still small doses Still large doses Still very high doses The total number of patients Table V. The number of patients evaluating limitation of physical activity before and after therapy Before treatment After treatment Limitation of physical activity Number of patients Result (%) Number of patients Result (%) None Partial Preventing work Requiring partial assistance Requiring total assistance The total number of patients Table VI. the results of the Laitinen questionnaire before and after treatment Before therapy average (points) After therapy average (points) The intensity of pain 1.5 points 0.9 points The incidence of pain 2.2 points 1.0 points The use of painkiller 1.0 points 0.2 points Limit physical activity 1.2 points 0.7 points in Poland and in the world. Treatment costs and incidence can be reduced through the use of established standards of conservative treatment and comprehensive prevention programs. Conclusions cryotherapy resulted in a reduction in the frequency and degree of pain perception in patients with osteoarthritis; a 10-day cycle of cold treatment reduced the number of analgesic medications in these patients; cryotherapy treatments have improved the range of physical activity and had a positive effect on the well-being of the patients. n References 1. Ciejka E., Wójtowicz K.: Ocena skuteczności stosowanych zabiegów fizjoterapeutycznych w leczeniu choroby zwyrodnieniowo-wytwórczej stawów obwodowych i kręgosłupa. Balneologia Polska, 2009; 3: Krasuski M., Tederko P.: Znaczenie krioterapii we współczesnej rehabilitacji. Przegląd aktualnych doniesień. Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja, 2005; 7: Pisuła-Lewandowska A.: Krioterapia w praktyce. Praktyczna fizjoterapia & rehabilitacja, 2010; 10: Pasek J., Pasek T., Sieroń A.: Krioterapia miejscowa i ogólnoustrojowa u pacjentów ze zmianami zwyrodnieniowymi stawów. Rehabilitacja w praktyce, 2009; 2: Pop T., Szczygielska D., Drużbicki M.: Epidemiologia i koszty leczenia zachowawczego chorych z chorobą zwyrodnieniową stawów biodrowych i kolanowych. Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja, 2007; 4: Saran T., Maruszewska A., Sokołowski K.: Najczęstsze przyczyny kierowania chorych na zabiegi fizykoterapeutyczne. Acta Balneologica, 2010; 1: Sieroń A., Cieślar G.: Krioterapia leczenie zimnem. Wyd. Alfa Medica Press, wyd.1, Bielsko-Biała Sieroń A., Pasek J., Mucha R.: Krioterapia w rehabilitacji. Rehabilitacja w praktyce, 2007; 3: Sieroń A., Stanek A., Pasek J.: Krioterapia- aktualny stan wiedzy. Rehabilitacja w praktyce, 2011; 2: Sołtys P., Elwart D.: Czy krioterapia jest bezpieczna? Rehabilitacja w praktyce, 2008; 2: Suszko R.: Krioterapia ogólnoustrojowa. Rehabilitacja Medyczna, 2003, 7: Stanek A., Cieślar G., Matyszkiewicz B.: Subiektywna ocena skuteczności terapeutycznej krioterapii ogólnoustrojowej u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. Balneologia Polska,2005; 1-2: Stanek A., Cieślar G., Sieroń A.: Terapeutyczne zastosowanie krioterapii w praktyce klinicznej. Balneologia Polska, 2007; 49: Stanek A., Cieślar G., Sieroń A.: Zastosowanie krioterapii w medycynie sportowej. Rehabilitacja w praktyce, 2008; 2: Taradaj J., Franek A., Kucio C.: Skuteczność krioterapii w wybranych schorzeniach przegląd najnowszych doniesień naukowych. Rehabilitacja w praktyce, 2011; 3:

21 Clinical Management Subiektywna ocena wpływu krioterapii ogólnoustrojowej u pacjentów ze zmianami zwyrodnieniowymi Tomasz Chruściak 1, Małgorzata Machaj 2, Małgorzata Wisłowska 3 1. Zakład Usprawniania Leczniczego, Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior, Warsaw, Poland 2. Department of Human Resources. Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior, Warsaw, Poland 3. Department of Internal and Rheumatology, Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior, Warsaw, Poland Zaakceptowane do druku Medical Problems 2014; Vol.: 50; s Corresponding author: Internal and Rheumatology Clinic Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior, Warsaw ul. Wołoska 137, Warsaw, Poland Tel: Streszczenie: Jednym ze sposobów leczenia jest krioterapia ogólnoustrojowa. Celem pracy jest ocena wpływu krioterapii ogólnoustrojowej na stan kliniczny pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów, zgodnie z ich subiektywnymi odczuciami, przed i po 10- zabiegowym cyklu leczenia zimnem oraz uzyskanie opinii badanych, czy zastosowanie dziesięciozabiegowego cyklu leczenia zimnem za pomocą krioterapii ogólnoustrojowej wpływa na: obniżenie u pacjentów stopnia intensywności odczuwania bólu, zmniejszenie częstotliwości pojawiania się bólu, zmniejszenie ilości przyjmowanych leków przeciwbólowych oraz czy nastąpiła poprawa w zakresie aktywności ruchowej. W badaniu wzięło udział 40 osób, w tym 25 kobiet (62,5%) i 15 mężczyzn (37,5%). U 27 pacjentów stwierdzono chorobę zwyrodnieniową stawów kręgosłupa (67,5% badanych), u 7 chorobę zwyrodnieniową stawów kolanowych (17,5%), u 6 chorobę zwyrodnieniową stawów biodrowych (15%). Średnia wieku ogółem wynosiła 50,62 lat, z czego najmłodszy pacjent miał 29 lat, a najstarszy 73 lata. Średnia wieku kobiet była wyższa o 8 lat. W badaniach zastosowano kwestionariusz ankiety, wypełnianej przez pacjentów, a składającej się z trzech zasadniczych części: zmodyfikowanego kwestionariusza bólu Laitinena Pytania dotyczyły: intensywności bólu, częstotliwości występowania bólu, przyjmowania leków przeciwbólowych i ograniczenia czynności ruchowej, skali wizualno-analogowej VAS (Visual Analogue Scale), subiektywna ocena zastosowanej terapii. Po zastosowaniu dwutygodniowego cyklu leczenia dziesięcioma zabiegami krioterapii ogólnoustrojowej (według subiektywnej oceny badanych) znaczna poprawa nastąpiła u 31 osób (77,5%), poprawa u 7 osób (17,5%), a brak poprawy zadeklarowało tylko 2 pacjentów (5%). Wnioski: Krioterapia ogólnoustrojowa wpłynęła na zmniejszenie częstotliwości i stopnia odczuwania bólu u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów; Dziesięciozabiegowy cykl leczenia zimnem zmniejszył liczbę przyjmowanych leków przeciwbólowych u tych pacjentów; Zabiegi krioterapii ogólnoustrojowej poprawiły zakres aktywności ruchowej oraz wpłynęły korzystnie na samopoczucie badanych pacjentów. Słowa kluczowe: krioterapia, skala analogowa bólu VAS, choroba zwyrodnieniowa kręgosłupa, choroba zwyrodnieniowa stawów kolanowych, choroba zwyrodnieniowa stawów biodrowych Jednym ze sposobów leczenia, które wykorzystywane są od wielu lat, a zachowują swoją przydatność w aktualnej praktyce lekarskiej jest krioterapia ogólnoustrojowa. Wciąż przybywa zwolenników stosowania tej metody, a jej znaczny rozwój spowodowany jest m.in. powstawaniem nowych typów kriokomór [1, 2, 3, 4]. Leczenie zimnem, pod postacią zabiegów w kriokomorze, jest niezwykle przydatne m.in. w chorobie zwyrodnieniowej stawów, chorobach reumatoidalnych, jak również leczeniu w zmian pourazowych. Chorzy z fibromialgią odczuwają subiektywną poprawę w postaci braku bólu, przewodzenie czuciowe i ruchowe w nerwach ulega zwolnieniu, zmniejsza się spastyczność mięśni [6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13].Niezależnie od tego, krioterapia ogólna jest zalecaną metodą w zachowaniu dobrej kondycji fizycznej u osób zdrowych [14]. Najlepszy efekt terapeutyczny krioterapii ogólnoustrojowej osiąga się przy leczeniu zmian zlokalizowanych w układzie ruchu. Wpływa korzystnie na polepszenie samopoczucia, ustąpienie zmęczenia, zwiększa aktywność ruchową. Zabiegi trwają od 2 do 3 minut, w temperaturze -150ºC i niższej. Krioterapia przyczynia się do poprawy krążenia krwi oraz przepływu chłonki. Pomaga również w neutralizacji substancji bólo-twórczych i zapalnych. Nieodzownym elementem leczenia, po zabiegach w kriokomorze, jest leczenie ruchem [11, 12, 13, 15]. Celem pracy jest prezentacja wpływu krioterapii ogólnoustrojowej na stan kliniczny pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów, zgodnie z ich subiektywnymi odczuciami, przed i po 10-zabiegowym cyklu leczenia zimnem oraz uzyskanie opinii badanych, czy zastosowanie dziesięciozabiegowego cyklu leczenia zimnem za pomocą krioterapii ogólnoustrojowej wpływa na: obniżenie u pacjentów stopnia intensywności odczuwania bólu, zmniejszenie częstotliwości pojawiania się bólu, zmniejszenie ilości przyjmowanych leków przeciwbólowych oraz czy nastąpiła poprawa w zakresie aktywności ruchowej. Materiał i Metody Badanie zostało przeprowadzone w Centrum Kompleksowej Rehabilitacji w Konstancinie-Jeziornej na przełomie lutego i marca 2012 roku, gdzie wykorzystywano kriokomorę ARCTICA. W badaniu wzięło udział 40 osób, w tym 25 kobiet (62,5%) i 15 mężczyzn (37,5%). U 27 pacjentów stwierdzono chorobę zwyrodnieniową stawów kręgosłupa (67,5% badanych), u 7 chorobę zwyrodnieniową stawów kolanowych (17,5%), u 6 chorobę zwyrodnieniową stawów biodrowych (15%). Średnia wieku ogółem wynosiła 50,62 lat, z czego najmłodszy pacjent miał 29 lat, a najstarszy 73 lata. Średnia wieku kobiet była wyższa o 8 lat. W badaniach zastosowano kwestionariusz ankiety, wypełnianej przez pacjentów, a składającej się z trzech zasadniczych części: a) zmodyfikowanego kwestionariusza bólu Laitinena Pytania dotyczyły: intensywności bólu, częstotliwości występowania bólu, przyjmowania leków przeciwbólowych i ograniczenia czynności ruchowej. Liczba możliwych punktów w tych czterech kategoriach wynosiła od 0 do 16 (im mniejsza liczba tym lepszy stan zdrowia pacjenta), b) skali wizualno-analogowej VAS (Visual Analogue Scale) Jest to wiarygodna i najczęściej stosowana metoda w ocenie stopnia natężenia bólu. Określenie nasilenia dolegliwości bólowych polega na zaznaczeniu przez chorego odpowiedniego punktu na linii o długości 10 cm, gdzie 0 oznacza brak bólu, a 10 najsilniejszy ból z możliwych (1-3 ból umiarkowany, 4-6 silny, 7-9 bardzo silny), c) subiektywna ocena zastosowanej terapii. Pacjenci wybierali właściwe, ich zdaniem, określenie stanu zdrowia po zastosowaniu zabiegów: znaczna poprawa, poprawa, brak poprawy lub pogorszenie. Wyniki Po zastosowaniu dwutygodniowego cyklu leczenia dziesięcioma zabiegami krioterapii ogólnoustrojowej (według subiektywnej oceny badanych) znaczna poprawa nastąpiła u 31 osób (77,5%), poprawa u 7 osób (17,5%), a brak poprawy zadeklarowało tylko 2 pacjentów (5%). Średnia początkowa wartość natężenia bólu u wszystkich badanych wynosiła 5,0 punktów (50% skali VAS). Po ukończeniu terapii wartość ta zmniejszyła się do 2,7 pkt. Tabela I. Przedstawia średnią wartość stopnia natężenia bólu przed i po terapii wg 10 punktowej skali VAS Ocena bólu Ilość osób (%) Przed terapią średnia (pkt) (%) Po terapii średnia (pkt) Kobiety i mężczyźni (ogółem) Kobiety Mężczyźni Tabela II. Przedstawia liczbę badanych oceniających intensywność bólu przed i po zabiegach Przed zabiegami Po zabiegach Intensywność bólu Liczba osób Wynik procentowy (%) Liczba osób (%) Wynik procentowy (%) Bez bólu Łagodny Silny Bardzo silny Nie do wytrzymania Ogólna liczba badanych Tabela III. Przedstawia liczbę badanych oceniających częstotliwość występowania bólu przed i po zabiegach Przed zabiegami Po zabiegach Częstotliwość występowania bólu Liczba osób Wynik procentowy (%) Liczba osób Wynik procentowy (%) Nie występuje Okresowo Często Bardzo często Ból ciągły Ogólna liczba badanych

22 Clinical Management Tabela IV. Przedstawia liczbę badanych stosujących leki przeciwbólowe przed i po zabiegach Przed zabiegami Po zabiegach Stosowanie leków przeciwbólowych Liczba osób (27% VAS). U badanych kobiet wartości te odpowiednio wynosiły 50 i 28%, a u mężczyzn 52 i 25% (Tabela I). Pacjenci uznali, że przed i po terapii intensywność bólu zmniejszyła się średnio z 1,5 pkt do 0,9 pkt (Tabela II i VI), częstotliwość występowania bólu z 2,2 pkt do 1,0 pkt (Tabela III i VI), stosowanie leków przeciwbólowych z 1,0 pkt do 0,2 pkt (Tabela IV i VI), a ograniczenia aktywności ruchowej z 1,2 pkt do 0,7 pkt (Tabela V i VI). Dyskusja Krioterapia ogólnoustrojowa stosowana w ramach kompleksowego postępowania fizjoterapeutycznego jest skuteczną metodą w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów, przyczyniającą się w dużym stopniu do poprawy funkcji narządu ruchu. Końcowy wynik leczenia jest zdecydowanie lepszy po włączeniu krioterapii w długoterminowy proces terapeutyczny. Przy właściwym jej stosowaniu nie Wynik procentowy (%) Liczba osób Wynik procentowy (%) Bez środków Doraźnie Ciągle małe dawki Ciągle duże dawki Ciągle bardzo duże dawki Ogólna liczba badanych Tabela V. Przedstawia liczbę badanych oceniających ograniczenie aktywności ruchowej przed i po zabiegach Przed zabiegami Po zabiegach Ograniczenie aktywności ruchowej Liczba osób Wynik procentowy (%) Liczba osób Wynik procentowy (%) Żadne Częściowe Uniemożliwiające pracę Wymagające częściowej pomocy Wymagającej całkowitej pomocy Ogólna liczba badanych Tabela VI. przedstawia wyniki badań ankietowanych przed i po terapii na podstawie 16 punktowego kwestionariusza Laitinena Przed terapią średnia (pkt) Po terapii średnia (pkt) Intensywność bólu 1,5 pkt 0,9 pkt Częstotliwość występowania 2,2 pkt 1,0 pkt bólu Stosowanie leków p-bólowych 1,0 pkt 0,2 pkt Ograniczenie aktywności ruchowej 1,2 pkt 0,7 pkt powoduje powikłań oraz stanowi cenną metodę uzupełniającą leczenie podstawowe [3, 7, 8, 10]. Uzyskane wyniki są potwierdzeniem korzystnego oddziaływania leczniczego krioterapii ogólnoustrojowej u pacjentów ze zmianami zwyrodnieniowymi stawów. Efekt ten powiązany jest w głównej mierze z działaniem analgetycznym, a także przeciwzapalnym, przeciwobrzękowym, zmniejszeniem napięcia mięśni, zmianami w mikrokrążeniu oraz reakcjami ogólnoustrojowymi (hormonalnymi i odpornościowymi) [7, 8, 9, 11, 12,]. Niemal 80% badanych uznało, iż po zabiegach krioterapii nastąpiła znaczna poprawa. Pacjenci swoją subiektywną ocenę skupili w szczególności na efekcie przeciwbólowym, zdolności do podejmowania różnych czynności w życiu codziennym (poprawa aktywności ruchowej), odprężeniu oraz ogólnie rozumianej poprawie własnego samopoczucia. Przeprowadzona terapia okazała się skuteczna, gdyż wyniki, jakie uzyskano na podstawie kwestionariusza Laitinena, skali VAS oraz subiektywnego podejścia do zabiegów okazały się lepsze niż przed zastosowaniem tej terapii. Wnioski 1. Krioterapia ogólnoustrojowa wpłynęła na zmniejszenie częstotliwości i stopnia odczuwania bólu u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. 2. Dziesięciozabiegowy cykl leczenia zimnem zmniejszył liczbę przyjmowanych leków przeciwbólowych u tych pacjentów. 3. Zabiegi krioterapii ogólnoustrojowej poprawiły zakres aktywności ruchowej oraz wpłynęły korzystnie na samopoczucie badanych pacjentów. n Piśmiennictwo 1. Ciejka E., Wójtowicz K.: Ocena skuteczności stosowanych zabiegów fizjoterapeutycznych w leczeniu choroby zwyrodnieniowo-wytwórczej stawów obwodowych i kręgosłupa. Balneologia Polska, 2009; 3: Krasuski M., Tederko P.: Znaczenie krioterapii we współczesnej rehabilitacji. Przegląd aktualnych doniesień. Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja, 2005; 7: Pasek J., Pasek T., Sieroń A.: Krioterapia miejscowa i ogólnoustrojowa u pacjentów ze zmianami zwyrodnieniowymi stawów. Rehabilitacja w praktyce, 2009; 2: Pisuła-Lewandowska A.: Krioterapia w praktyce. Praktyczna fizjoterapia & rehabilitacja, 2010; 10: Pop T., Szczygielska D., Drużbicki M.: Epidemiologia i koszty leczenia zachowawczego chorych z chorobą zwyrodnieniową stawów biodrowych i kolanowych. Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja, 2007; 4: Saran T., Maruszewska A., Sokołowski K.: Najczęstsze przyczyny kierowania chorych na zabiegi fizykoterapeutyczne. Acta Balneologica, 2010; 1: Sieroń A., Cieślar G.: Krioterapia- leczenie zimnem. Wyd. Alfa Medica Press, wyd.1, Bielsko-Biała Sieroń A., Pasek J., Mucha R.: Krioterapia w rehabilitacji. Rehabilitacja w praktyce, 2007;3: Sieroń A., Stanek A., Pasek J.: Krioterapia aktualny stan wiedzy. Rehabilitacja w praktyce, 2011;2: Sołtys P., Elwart D.: Czy krioterapia jest bezpieczna?. Rehabilitacja w praktyce, 2008;2: Suszko R.: Krioterapia ogólnoustrojowa. Rehabilitacja Medyczna, 2003, 7: Stanek A., Cieślar G., Matyszkiewicz B.: Subiektywna ocena skuteczności terapeutycznej krioterapii ogólnoustrojowej u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. Balneologia Polska, 2005; 1-2: Stanek A., Cieślar G., Sieroń A.: Terapeutyczne zastosowanie krioterapii w praktyce klinicznej. Balneologia Polska, 2007; 49: Stanek A., Cieślar G., Sieroń A.: Zastosowanie krioterapii w medycynie sportowej. Rehabilitacja w praktyce, 2008;2: Taradaj J., Franek A., Kucio C.: Skuteczność krioterapii w wybranych schorzeniach- przegląd najnowszych doniesień naukowych. Rehabilitacja w praktyce, 2011; 3:

23 Clinical Management Frequent respiratory infections among young children is there anything to worry about? Adam J. Sybilski 1, 2, Małgorzata Machaj 3 1. Department of the Prevention of Environmental Hazards and Allergology, Medical University of Warsaw, Warsaw, Poland 2. Department of Paediatrics and Neonatology, Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior, Warsaw, Poland 3. Department of Human Resources Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior, Warsaw, Poland Accepted for publication Medical Problems 2014; Vol.: 50; s Corresponding author: Adam J. Sybilski, M.D. Ph.D., Department of Paediatrics and Neonatology, Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior, Warsaw ul. Wołoska 137, Warsaw, Poland The question, which appeared in the title Frequent respiratory infections among young children is there anything to worry about? is a real challenge for doctors. It is known that one of the most common reasons for small children s visits to a paediatrician or paediatric ward are recurrent respiratory infections. Parents concerns are raised by too large a number of infections per year, increased course of the disease, its extension, additional symptoms or complications or lack of any expected improvement after standard treatment. Paediatricians proceedings are primarily determined by the possible cause of these relapses or protraction of infection. The source of recurrent infection might be many, often complex pathologies. It seems reasonable to group the children with recurrent infections into four categories: healthy children, children with atopy, children with other chronic diseases and children with immunodeficiency. It should be emphasized that the vast majority of children presenting symptoms of recurrent respiratory infections are the children from the first two groups. On the basis of the author s own clinical experience, supported by references, it is clear that children with chronic diseases and immunodeficiencies are a small percentage of cases (approximately 10%). A key decision is to qualify a child for detailed examination, which is determined on the basis of medical history, physical examination and personal experience. Basic tips that can help make such a decision are presented in Table I. However, proper treatment of young children is not so simple. Looking for answers to several of the following questions may help in this difficult task. Let s start with what may seem the simplest and the most trivial question: Abstract: Recurrent respiratory infections raise concern when there are too many infections in a given year, the course is bolstered, extended, accompanied by additional symptoms or no improvement is expected. Children with recurrent infections belong to four categories: healthy children (usually up to 60%), children with atopy, children with other chronic illnesses and children with immunodeficiency. The average number of infections per year ranges from 4 to 8, but may be 10 to 12. According to the history, physical examination and basic laboratory tests can qualify a child to the appropriate group. It determines further treatment. Healthy children do not require detailed study and handling is based on respect for hygiene, proper immunization and immunostimulated treatment. Children with allergies and other diseases (such as gastroesophageal reflux disease) should be treated in accordance with standards. A small number of patients with immune deficiency require detailed research and treatment under the supervision of an immunologist. Keywords: infants, children, recurrent respiratory infections What are the causes of recurrent respiratory tract infections? First of all, it must be precisely defined what do we mean by recurrent respiratory infections. It should be emphasized that among infants and children, the incidence of infection appears at a different level. It is assumed that the average number of respiratory infections in a year ranges from 4 to 8 [1, 2]. Some of the children, brought up without contact with other peers but with a large number of adults, falls to 1 to 2 infections per year. But let us note that some may fall to as many as 10 to 12 infections, particularly those who have older siblings attending kindergarten or school. Exposure to tobacco smoke and air pollution also considerably increases the number of respiratory infections per year [3]. However, among more than 60% of children the reasons of these infections, despite the very specific diagnosis, can not be determined. Such children are defined as normal, healthy children. As you can see, that is the largest group. These children often fall to viral infections, where the average duration is 8 days [4]. However, the normal duration of infection can extend up to 2 weeks, which means that a normal healthy child having 10 respiratory infections per year has symptoms for almost half a year! Most children in this group do not get more than one episode of pneumonia and up to two uncomplicated dermatitis for the first three years of life. They have normal development and growth, they quickly respond to treatment, infections are uncomplicated, there is full recovery, and between infections the children are completely healthy. And most importantly, during the time between infections the physical examinations and laboratory tests are correct. Table I. the Evidence to suggest the need for a detailed diagnosis of children with recurrent respiratory infections Evidence to suggest the need for early diagnosis of children with recurrent respiratory infections Respiratory infection + infection in other location or other disease (eg arthritis) The family history: unexplained deaths, infections or systemic diseases. Chronic infection and lack of expected improvement after treatment Atypical infections (eg. Pneumocystis jiroveci) Recurrent infection Severe infections History data suggesting the need for further, detailed diagnostics Long wheezing Symptoms of chronic upper respiratory tract: snoring, chronic rhinitis, sinusitis Symptoms from the first days of life Very rapid onset of symptoms Wet and productive chronic cough (distinguished from recurrent acute cough) Intensification of symptoms (or release) after feeding and in the lying position (vomiting and choking during or after a meal suggest gastroesophageal reflux GERD) Symptoms of immunodeficiency Continuous, increasing symptoms Evidence from the physical examination suggest the need for further, detailed diagnostics Clubbed fingers, symptoms of weight loss, lack of proper development Respiratory diseases: hypertrophy of pharyngeal tonsils and adenoid, intensive rhinitis, nasal polyps Significant deformity of the chest (barrel chest, furrow Harrison) The fixed uniform wheezing Asymmetric wheezing Symptoms of heart diseases or systemic diseases Another large group of children are those with atopic diseases. It is estimated that this group is made up of approximately 30% of patients with recurrent respiratory infections. Unfortunately, chronic or more often periodic allergic rhinitis is recognized as recurrent upper respiratory tract infections. On the other hand, it should be noted that among children with atopic diseases are cough and wheezing on the grounds of infection, especially viral, which often appear. However, these infections are often undiagnosed and treated as an exacerbation of asthma. We can differentiate between others based on the response to treatment with antibiotics and anti-allergics. On the basis on my own observations, it seems that allergy sufferers often fall to recurrent and chronic respiratory infections such as sinusitis, rhinitis, otitis. This increased susceptibility to infection may be due to increased adhesion of pathogens to the altered inflamed airway epithelium. This causes a specific type of pathogen that can cause recurrent infections among children. Physical and psychomotor development of these children is usually normal, although we find among them the characteristic signs of allergies: nasal speech, tiredness, decreased appetite, weak growth, allergic salute, pulling ones nose, empty-headed facial expressions, chapped lips, elongated face, abnormal occlusion [5]. Among approximately 5-8% of our patients, the substrate of recurrent infection is a chronic disease other than atopy and immune deficiencies. Mostly these children present abnormal growth and development, sick appearance and symptoms characteristic for the specific disease. First of all, we are dealing here with gastroesophageal reflux, congenital heart defects, cystic fibrosis. Congenital malformations of air passages may also result in respiratory recurrent infections [6]. In clinical practice, we rarely meet children with immunodeficiency. Among these patients, we meet with symptoms suggesting these disorders. About the majority of them we can learn from the interview itself, which in the diagnosis of recurrent infections is crucial. The medical history can support us with almost 85% of the required information for accurate diagnosis (Table II). Immune deficiency can be divided into primary and secondary. Paediatricians working in out-patient clinics and general practitioners more often meet children among whom the recurrent infections are caused by secondary deficiencies. Underlying these deficiencies those might be medical history, medications, traumas, previous surgeries and preterm birth. According to Stiehma we are currently dealing with more than 50 states causing the secondary immunodeficiencies [7]. The most common conditions that cause secondary immunodeficiencies are shown in Table III. The practice seems to confirm the epidemiological data presented. As it results from the experience of immunologists and paediatricians, most patients coming to clinics with recurrent infections are the healthy children, among which the problem arose after the so-called collectivization, ie after going to a nursery school or kindergarten. This results naturally from exposure of a child with immature immune sys- Table II. symptoms that may suggest immunological deficiencies and the need the immunologist consultation [4, 11, 19, 20] 6 new infections within 12 months 2 serious sinusitis or pneumonia during the year 2 episodes of sepsis or meningitis 2 months of administration of antibiotics with little therapeutic effect the need for intravenous antibiotics and / or hospitalization for the final cure of the infection Lack of proper weight gain and growth Resistant Candidiasis of the mouth Recurrent abscesses Non-healing wounds Opportunistic Infections Complications after vaccination with live vaccines Resistance deficiencies in the family or unexplained death Unexplained autoimmunity Lymphopenia in infancy 44 45

24 Clinical Table III. conditions conducive to secondary immune deficiency [21] Immunosuppressive therapy Cytotoxic chemotherapy for malignancy Treatment of autoimmune disease The bone marrow ablation prior to transplantation Treatment or prevention of disease graft versus host Treatment of organ transplant infections Infections Viral infections: HIV, AIDS, measles, herpes virus Bacterial infections Mycobacterial infections Parasitic infections Cancers Hodgkin s Disease Chronic Leukemia Multiple myeloma Solid tumors Diseases associated with impaired homeostasis Diabetes Renal failure/dialysis Liver failure/liver cirrhosis Malnutrition Autoimmune disease Systemic lupus erythematosus Rheumatoid arthritis Injuries Burns Exposure to environmental hazards Radiation: radiation, ultraviolet Toxic chemicals Other Stress Pregnancy Asplenia / hyposplenism Allogeneic blood transfusions tems to large number of pathogens and antigens. It should be strongly emphasized that the situation is exacerbated by stress associated with change in the child s lifestyle. Very often that is the start of attending nursery school, which is associated with getting up earlier, hurrying up, change of the diet, time of sleeping, activity and contact with peers. These changes occur from day to day, the child is not able to gradually get used to the changed mode of life, which causes him great stress. It seems that this stressful situation is one of the fundamental causes of recurrent infection. Unfortunately, these children are often treated with multiple antibiotics unnecessarily, which is used in omnidirectional immunostimulation, which consequently leads to a vicious circle and the severity of the inefficient functioning of immunity. The second group of children comprises so called patients with recurrent obstructive bronchitis among whom no medical examinations focusing on allergy and asthma were made. The author s own experience shows that among these children, after careful collection of medical history, clinical study and additional studies, as many as 50-60% can be identified with a different form of asthma or allergies. In these cases, the situation was that these children have been repeatedly treated with antibiotics, which not only exert beneficial therapeutic effect, but intensified secondary immunodeficiencies. Children being inappropriately looked after by their parents and carers also appear at clinics. Among them there are children whose parents are over-protective, who, without consulting with doctor, give their children a large amount of immunosuppressive drugs, trying to diagnose a specific cause of infection and limit the outdoor fun and games or even their contact with peers. There are also children from the so-called disadvantaged families, where the major problem is malnutrition, smoking, lack of vaccination. Attention must be paid to children with underlying conditions that may exacerbate the symptoms of infection, and cause their regress. The gastroesophageal reflux stands out here, which especially among infants and young children, may be one of the main causes of subsequent infection. Some children, especially with a history of infectious diseases, treatments, and other serious illnesses, may have secondary immune deficiencies and during convalescence passed to frequent infections. This further damages immunity and, consequently, leads to recurrent respiratory infections. As you can see in most cases it is essential to examine the patient and accurate diagnosis of the problem. And here comes the second important question: What should we specifically focus on while examining patients with recurrent infections? Medical history Perinatal Interview information should be always gathered according to possible mother s diseases during pregnancy (eg, HIV, CMV, toxoplasmosis), environmental risk factors, exposure to toxic substances, medications, drugs, smoking cigarettes and drinking alcohol. We need to have data on the length of gestation, birth weight, any disorders while the period of adaptation (such as prolonged jaundice, RDS, stays in ICU). Possible transfusions are also important (amount, group, etc.). In the interview about nutrition attention should be paid to the signs of intolerance, the length of breastfeeding. The time of umbilical cord fall off is also crucial, because there are works which suggest that an extension of that period to more than 30 days may suggest abnormal leukocyte adhesion [8, 9]. The interview focusing on the growth and development of the child body weight, height, head circumference should always be checked on percentile grids. This is very important among children with chronic illnesses that may impair normal development. Especially children with chronic lung, heart or digestive system diseases may have highly distorted height and weight. Psychomotor development evaluation should be conducted in five areas: motor (large and small), the development of speech, cognitive, social and emotional. Chronic diseases and some immune deficiency (ataxia telangiectasia, DiGeorge syndrome) can significantly impair the child s development. Delay in speech Table IV. symptoms of physical examination suggestive of recurrent base of respiratory infections Symptom in physical Suggested suspicion examination Weight loss or lack of proper Muscle atrophy development Disorders of growth Immunodeficiency Perforation of the eardrum Recurrent inflammation of the ear immunodeficiency Features dysmorphy Genetic syndrome Non-anemic pallor, dark circles under the eyes, conjunc- Allergy tivitis, transverse wrinkling of the nose, blocked nose and rhinitis Mouth ulcers, gingivitis, candidiasis, dental caries Immunodeficiency Nasal polyps Allergy, cystic fibrosis Heart murmurs Organic heart disease Pathological murmurs persisting in the same part of lung Foreign body Atopic dermatitis, skin abrasion, and dermographism, Allergy excoriations Excess or shortage Immunodeficiency of lymphatic tissue (tonsils, lymph nodes, spleen) development may be associated with chronic or recurrent ear inflammation. Gathering accurate medical history about vaccination is essential. It is important to note all post-vaccination reactions, especially after live strains vaccination (eg. reactions after vaccination with oral vaccine against polio, diarrhea after the rotavirus vaccine [10]) as well as the absence or postponement of any vaccination. The history of drugs taken by a child requires a thorough examination, both now and in the past (period of taking them, the efficiency of these medications, adverse reactions). Special attention should be paid especially to drugs available without prescription. Immunosuppressive drugs such as, glucocorticoids, immunoglobulins should also be noted. The interview about past illnesses should include childhood diseases (chicken pox, rubella) and all fever diseases. All data about hospitalization should be collected injuries, accidents, surgeries and possible causes of prolonged absence from school. Attention should be also paid to diseases associated with abnormal functioning of the immune system such as: allergies, anaphylactic reactions, arthritis, autoimmune disease. The presence of a family member with similar ailments, recurrent infections, autoimmune diseases or cases of unexplained death in the family may suggest a genetic basis of recurrent infection. An interview focusing on the social and living conditions can provide a lot of valuable information. Attention should be paid to housing conditions, the type and location of the parents job, the conditions in the nursery or kindergarten. Particular attention is crucial while determining children s exposure to high concentration of allergens, tobacco smoke, the presence of domestic and breeding animals, solvents, toxic substances and plants in the child s surrounding. We should also ask about any previous place of residence and travel. In the interview, it is necessary to take into account the age of beginning of any recurrent infections. This information may point to the probable cause of such a state. If the infection starts in the first weeks of life (up to 6 month of life) it may cause: congenital or acquired infection during labor, which is conducive for an early departure of the amniotic fluid and their possible aspiration, preterm birth, perinatal treatments (catheters, intubation, etc.). Some primary immunodeficiencies reveal precisely in the first six months of child s life (eg, congenital neutropenia, DiGeorga syndrome, leukocyte adhesion defect). At later age (up to 2 years) we mainly deal with normal children and with patients with allergies. We have to keep in mind that precisely at that age up to 90% of allergies emerge. At this age range the symptoms of cystic fibrosis may also occur (which in addition to recurrent infections may be associated with chronic diarrhea, cough, lack of proper development). Symptoms of congenital antibody deficiency appear between 7 and 12 months of age, when maternal immunoglobulin are disappearing. After 2 years of age the importance of so-called collectivization (nurseries, kindergartens), secondary immune deficiencies, as well as eating disorders. Some light on the cause of recurrent infections may be shed by the location of the infection. Chronic purulent nasal secretions in the ducts with a secondary cough may suggest chronic sinusitis. Gastroesophageal reflux may aggravate chronic cough and cause recurrent ear inflammation. Most recurrent severe lower respiratory tract infections rarely take place among normal children and suggest the chronic pulmonary disease, cardiac or immune deficiencies. Recurrent pneumonia limited to the specific anatomical location may suggest a congenital lung defect, foreign body, pressure, vascular defect. In contrast to this, a patient with recurrent pneumonia of different locations should be observed as a source of systemic disease (eg, cystic fibrosis, immobile cilia syndrome, recurrent aspiration). It is also clear that in Polish conditions among young children, bronchial hyperreactivity or asthma is often mistakenly diagnosed as infectious pneumonia or bronchitis. Physical examination Physical examination shows us a picture of the overall health of the child with recurrent respiratory infections and may provide evidence for the presence of allergies, chronic diseases or immune deficiency. It should however be emphasized that among the majority of children with recurrent infections, during the healthy period the examinations occur properly. In most of these children, in addition to symptoms typical of infection, there are no other abnormalities in the study. Symptoms observed in physical examination, which may suggest a cause of recurrent infections shown in Table IV

25 Clinical Management Table V. symptoms of physical examination suggestive of recurrent base of respiratory infections Preliminary tests The assessment should include both a quantitative and qualitative tests. Deviations from the norm in these studies may suggest immunodeficiency and should be a clue for further tests. If these tests are normal, further evaluation is unnecessary. Parents should be aware that serious illness was excluded, although further monitoring is advisable. 1. General tests blood cell count with manual differential white blood cell count electrolytes, glucose, urea, creatinine, AST, ALT, GGTP urinalysis. 2. Tests for infection CRP bacteriological examination (if indicated) Radiological examination (if indicated) ATTENTION: leukocytosis < 2500 cells /μl, anemia, thrombocytopenia, shifts of the differential white blood cell count further diagnostics. Eosinophilia suggests an allergy. Thrombocytosis suggests a chronic infection. CRP infection. Bacteriological culture from the nose just in case the presence of recurrent infections of the skin. Chest X-ray with chronic cough, radiological assessment of the thymus in young children. CT in suspected tonsil hypertrophy III (complete absence of tissue may be indicative of immune deficiency) 3. Immunoglobulins level (especially in the first two years of age) IgG IgM IgA IgE Results suggest immunodeficiency: IgG < 200mg/dl; total Ig (IgG+IgM+IgA) <400mg/dl or no IgM or IgA (postneonatal age) IgE > 100IU/dl suggests allergy Further detailed tests Further studies are warranted if screening tests are abnormal, or if according the physical examination, there is serious suspicions immunodeficiency. These studies may provide some indication as to the type of immunodeficiency and the direction of further detailed diagnosis. These tests should be undertaken in the agreement or under the direction of immunologist. The flow cytometry (CD3, CD4, CD8, CD19, CD16/56) The cellular immunity (response to vaccination) IgG (total and subclass: IgG1, IgG2, IgG3) HIV Additional examinations Laboratory tests, which are to be performed among children with recurrent respiratory infections depend on the history and physical examination [11]. Tests and their interpretation is presented in Table V. Table VI. Differential diagnosis of recurrent respiratory infections [4] Suspected disease Examination and tests needed to confirm Asthma Cystic fibrosis Primary ciliary dyskinesia Immunodeficiency Gastroesophageal reflux disease Foreign body aspiration Functional dysphagia Congenital anomalies of the esophagus Congenital anomalies of the respiratory system Tuberculosis Congenital anomalies of the heart and blood vessels A detailed medical history, total and specific IgE, skin prick tests sweat chloride test Screening IRT immunoreactive trypsin or trypsinogen, genetic test (mutation of the CFTR gene) Screening: saccharide test, nasal NO values electron microscopy biopsy using tissue culture and evaluation of the epithelium. Immunoglobulins level, the flow cytometry, serum concentration of complement components, HIV ph-metry, ph-impedance, manometry, endoscopy with histopathological examination Chest X-ray, bronchoscopy, CT Videofluoroscopy, laryngoscopy Esophagoscopy, bronchoscopy, X-ray study of barite Chest X-ray, bronchoscopy, CT, bronchography Tuberculin test, bacteriological examination, bronchoscopy ECG, ECHO, X-ray of barite, CT or MRI Differential diagnosis Differential diagnosis is presented in Table VI. We set the initial diagnosis, we suspect the cause, parents expect us to action, we must, therefore, answer the next question: How to deal with children with recurrent infections? Treatment of young children with recurrent respiratory tract infections is very difficult. For years, generations of paediatricians, immunologists, allergists and family physicians have been faced with this problem. One thing is certain: the treatment of children with recurrent infections must be individualized. There is no single, defined cause or group for the same reasons of recurrence of infection. First of all, every child must be carefully examined, and the problem must be individually diagnosed. For some children this will be collectivization, for others immaturity of the immune system, yet among the others that will be overprotective parents. But let s face this one step at a time. First of all, a good diagnosis, possibly supported by appropriate examinations. Most of our patients will be in the group of normal healthy children. They require rapid diagnosis and aggressive treatment of infection. Depending on the suspected etiology of symptomatic medication use or combine them with antibiotics. Infections among these children are healthy and do not require special treatment. Of course, we can act prophylactically to reduce the number of infections. Certainly proper hygiene and lifestyle is very important. Please do not smoke in the environment of the child, the child should be breastfed until at least 6 months of age. Simple and basic methods of protection against colds may also act preventively. Appropriate dressing of the child, proper diet with plenty of vitamins and trace elements, ensuring the proper rest and sleep of the child, appropriate amount of exercise, walking in the fresh air. It is very important to get the child into the habit of frequent hand washing. Interestingly, the study team from the United States has shown that ordinary soap compared to new antibacterial almost 100 times more efficiently eliminate the virus from the washed surface of RSV. So we do not need special soaps and antibacterial agents, whilewashing hands frequently enough [12]. Other undoubtful proceedings are vaccinations. It is important that children, especially vulnerable to recurrent infections, were also vaccinated against Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and influenza. Many studies have confirmed the beneficial effects of these vaccines to reduce recurrent respiratory infections [13, 14, 15]. In the struggle with recurrent infections among children immune-stimulating treatment is often used. Is this right? In 2006 there was presented metaanalysis, prepared by the Cochrane Collaboration, evaluating the effectiveness of available immunostimulating products. Studies assessing only double-blind placebo showed that Broncho-vaxom reduced the number of infections from 26% to 47% of children (depending on age and schedule of taking it), Rybomunyl 10-40%, 19-25% Inosina pranobex, Echinacea 9-33%, and thymus hormones from 36 to 67%. In conclusion, the authors found that immune-stimulating drugs reduced the average number of infections by 40%, with a small number of adverse events [16]. These results indicate that we have a good way of fighting recurrent infections. Unfortunately, the use of these preparations must be cautious and under control. The basis is the proper classification of patients into immunostimulating treatment and appropriate choice of drug. It is a condition for therapeutic success. At the same time, the author points out some risks of such treatment. First, prior to treatment you should check the efficiency of the immune system and monitor it during treatment. The authors, based on personal experience, with which the author totally agrees, recommend special caution in the administration of these drugs among young children, among whom the immune system has not reached full capacity yet. Another important point is to maintain adequate spacing between the individual series in order to regenerate the immune system. You must be emphasized that one should not use this treatment during or immediately after infection. At the same time, you should always remember that the immunostimulator drugs used incorrectly or in excess, can cause an immunosuppressive effect. Thus, immune-stimulating drugs are a good weapon in the fight against infections, but their use must be consistent with current knowledge and experience backed up by a doctor. In literature you can find other ways of treatment. An interesting treatment is the one with inhaled sulfur thermal waters. It proved that they have immunomodulating effects in the case of recurrent upper respiratory tract infections A child with recurrent respiratory tract infections up to 8-12 per year Intensive treatment of recurrent infections (each time): viral etiology symptomatic treatment Normal, healthy children Healthy lifestyle Immunologist consultation Vaccinations Immunestimulating treatment Adjunctive treatment Very thorough interview Detailed physical examination Preliminary tests according to Table V Children with atopy Further examination antiallergic treatment according to standards Children with chronic disease Further examination according to Table 6 GER Congenital anomalies Cystic fibrosis Foreign body Chronic aspiration Initial suspicion of immune deficiency Further examination and treatment Referral to the specialist Figure 1. treatment of young children with recurrent respiratory tract infections among children and may be an alternative to pharmacological treatment of chronic, refractory to treatment of inflammatory diseases of the upper respiratory tract [17, 18]. It should be also mentioned that the use of homeopathic treatment in the practice of paediatric treatment as assisting in the treatment of recurrent infections can stimulate the immune system. We must make it clear that there is no currently available test conducted in accordance with the principles of EBM, double-blind placebo-controlled, so there is no reliable data as to the effectiveness of this procedure. Treatment of children, especially the youngest, with recurrent respiratory infections requires great care, knowledge and experience. In this case individualized treatment is necessary. Another challenge is dealing with children, among whom preliminary studies suggest the substrate of recurrent infection. In the case of suspected allergic disease diagnostic 48 49

26 Clinical tests may be more appropriate (serum total and specific IgE, skin tests), consulting an allergist, and treatment according to accepted standards. The possible accompanying diseases should also be noted, which can exacerbate symptoms and cause infections. First of all, you need to pay attention to the gastro -oesophageal reflux. Handling and treatment of this case is difficult, but possible. The author s experience shows that nursing and hygienic measures (better positioning of the head during sleep, frequent feeding, longer up to 30 minutes orthostatic after feeding, possibly thickening the food or the use of antireflux milk mixtures) combined with the administration of proton pump inhibitors (omeprazole in dose of mg / kg mc/24h in 1 dose in the morning on an empty stomach) give satisfactory results and can be safely used in young infants already. Other diseases such as congenital malformations of respiratory, cardiovascular, cystic fibrosis, foreign body, chronic aspiration, require referral to an appropriate specialist and treatment. Suspicion of primary or secondary immunodeficiency made on the basis of preliminary studies is always an indication for referral to a child immunologist. Only confirmation by a specialist of the existing deficits is the basis for specialized and intensive treatment. Such treatment must be carried out only on request and under the control of the immunologist. What should be remembered? In the vast majority of children who present the recurrent respiratory infections, there is no evidence of any immune deficiency. More often these children are exposed to tobacco smoke, environmental hazards, or are allergic. A careful medical history, physical examination of the child and basic laboratory studies offer a sufficient knowledge of the child s health, and few patients with recurrent infections require detailed immunological diagnostics. Diagram of the treatment is presented in Figure 1. The overall cooperation with the parents of the child is crucial, which can be achieved by carefully explaining the problem to them, reassuring them and gaining confidence through professional, efficient and constistency with the rules of the medical procedures. n References 1. Campbell H. Acute respiratory infection: a global challenge. Arch Dis Child 1995; 73: Grüber C, Keil T, Kulig M, i wsp. History of respiratory infections in the first 12 yr among children from a birth cohort. Pediatr Allergy Immunol 2008; 19: Environmental tobacco smoke: a hazard to children. American Academy of Pediatrics Committee on Environmental Health. Pediatrics 1997; 99: Bush A. Recurrent respiratory infections. Pediatr Clin North Am 2009; 56: Stewart MG. Identification and management of undiagnosed and undertreated allergic rhinitis in adults and children. Clin Exp Allergy, 2008; 38: Skoda-Smith S, Barrett DJ. When earaches and sore throats become more than a pain in the neck. Contemp Pediatr 2000; 17: Stiehm ER, Ochs HD, Winkelstein, JA i wsp. Immunodeficiency disorders: general considerations. w: Immunologic disorders in infants and children, 5th ed, Stiehm ER, Ochs HD, Winkelstein JA (Ed), Saunders /Elsevier, New York; 2004: Woroniecka M, Ballow M. Office evaluation of children with recurrent infection. Pediatr Clin North Am 2000; 47: Etzioni A. Adhesion molecules--their role in health and disease. Pediatr Res 1996; 39: Patel NC, Hertel PM, Estes MK, i wsp. Vaccine -acquired rotavirus in infants with severe combined immunodeficiency. N Engl J Med 2010; 362: Bonilla FA, Bernstein IL, Khan DA, i wsp. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 94: S Contreras PA, Sami IR, Darnell ME i wsp. Inactivation of respiratory syncytial virus by generic hand dishwashing detergents and antibacterial hand soaps. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999; 20: Foxwell AR, Cripps AW, Dear KB. Haemophilus influenzae oral whole cell vaccination for preventing acute exacerbations of chronic bronchitis. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 18: CD Jansen AG, Sanders EA, Hoes AW i wsp. Effects of influenza plus pneumococcal conjugate vaccination versus influenza vaccination alone in preventing respiratory tract infections in children: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Pediatr. 2008; 153: Esposito S, Marchisio P, Cavagna R i wsp. Effectiveness of influenza vaccination of children with recurrent respiratory tract infections in reducing respiratory-related morbidity within the households. Vaccine. 2003; 21: Del-Rio-Navarro BE, Espinosa Rosales F, Flenady V, Sienra-Monge JJ. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 18: CD Salami A, Dellepiane M, Crippa B i wsp.: Sulphurous water inhalations in the prophylaxis of recurrent upper respiratory tract infections. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology 2008; 72: Salami A, Dellepiane M, Strinati F i wsp.: Sulphurous thermal water inhalations in the treatment of chronic rhinosinusitis. Rhinology. 2010; 48: Ballow M. Approach to the patient with recurrent infections. Clin Rev Allergy Immunol 2008; 34: Slatter MA, Gennery AR. Clinical immunology review series: an approach to the patient with recurrent infections in childhood. Clin Exp Immunol 2008; 152: Bonilla FA. Secondary immune deficiency due to miscellaneous causes Hernandez-Trujillo VP, Fleisher TA. Interpretation of flow cytometry in primary immunodeficiency disorders. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 100: Nieżyt nosa u dzieci rozpoznawanie i różnicowanie Rhinitis in children diagnosis and differential diagnosis Adam J. Sybilski 1, 2 1. Zakład Profilaktyki Zagrożeń Środowiskowych i Alergologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny 2. Oddział Chorób Dziecięcych i Noworodkowych, Centralny Szpital Kliniczny Ministerstwa Spraw Wewnętrznych w Warszawie Zaakceptowane do druku Medical Problems 2014; Vol.: 50; s Corresponding author: dr n. med. Adam J. Sybilski, Oddział Chorób Dziecięcych i Noworodkowych, Centralny Szpital Kliniczny Ministerstwa Spraw Wewnętrznych w Warszawie ul. Wołoska 137, Warszawa Nieżyt nosa (NN) jest ogólnoświatowym problemem zdrowotnym generującym znaczne obciążenie opieki zdrowotnej. Jest oceniany jako najczęstsza przewlekła choroba u dzieci [1]. Chociaż NN nie jest z reguły schorzeniem zagrażającym życiu i nie jest związany z wysoką śmiertelnością, to jednak występuje on głównie u osób będących w okresie intensywnego życia zawodowego lub nauki, co ma ogromne znaczenie socjoekonomiczne. Objawy NN takie jak katar, obrzęk i kichanie w wysokim stopniu wpływają na codzienną aktywność chorych, jakość ich snu i funkcjonowania, wydajność pracy i nauki, jak również wpływają na równowagę psychiczną pacjenta. Aktualne badania jednoznacznie wskazują na ogromny negatywny wpływ NN na jakość życia dzieci (QoL), funkcje poznawcze, sen, wyniki w nauce (gorsze rezultaty egzaminów), wydajność w szkole i zachowanie dziecka [2-7]. Do objawów szczególnie zaburzających prawidłowe funkcjonowanie dziecka i zmniejszających jakość życia należą: zmęczenie, drażliwość, nerwowość i niepokój, depresja [8]. Bardzo istotny jest również fakt współwystępowania alergicznego nieżytu nosa i astmy oskrzelowej oraz hipoteza, że są one manifestacją tej samej choroby stanowiącej pewne kontinuum oraz że, Streszczenie: Nieżyt nosa (NN) jest najczęstszą przewlekłą chorobą u dzieci, a jego najczęściej występującą postacią jest alergiczny i infekcyjny nieżyt nosa. NN wpływa niekorzystnie na funkcje poznawcze, sen, wyniki w nauce, wydajność w szkole, zachowanie dziecka i jakość życia. Objawy NN to: blokada nosa, wydzielina z nosa (również ściekanie po tylnej ścianie gardła), kichanie, świąd, które trwają, co najmniej 1 godzinę dziennie co najmniej 2 kolejne dni. W Polsce NN występuje u 37,8% 6-7 latków i 34,5% latków. Podstawą rozpoznania jest szczegółowy wywiad oraz badanie fizykalne uwzględniające badanie laryngologiczne (rynoskopie przednią i środkową). W przewlekłych NN wskazane są dodatkowe badanie: punktowe testy skórne, specyficzne IgE, próby prowokacyjne, badanie węchu, pomiar nosowej frakcji tlenku azotu, badanie drożności nosa, badania mikrobiologiczne, cytologia, biopsja. W wykryciu etiologii niealergicznego-nieinfekcyjnego NN pomocne mogą być: pomiary nosowego klirensu śluzowo-rzęskowego, endoskopia nosa, rynometria akustyczna, tomografia komputerowa. Niektóre nietypowe symptomy (jednostronne objawy, niedrożność nosa bez innych objawów, śluzoworopna wydzielina, ból lub nawracające krwawienia z nosa) nasuwają podejrzenie innego rozpoznania niż NN i wymagana jest wtedy diagnostyka różnicowa. W przypadkach opornych na leczenie lub z towarzyszącymi innymi objawami (np. kaszel, świsty) powinno przeprowadzić się szczegółową diagnostykę różnicową. W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić przede wszystkim: zapalenie zatok obocznych nosa, przerost trzeciego migdałka, ciało obce, mukowiscydozę, pierwotną dyskinezę rzęsek, niedobory odporności i skrzywienie przegrody nosa. Słowa kluczowe: nieżyt nosa, dzieci, rozpoznawanie, różnicowanie powstają w tym samym patofizjologicznym mechanizmie. To rodzi określone implikacje co do diagnozowania i leczenia NN [8, 9-14]. Niestety, objawy i zagrożenia towarzyszące NN są często bagatelizowane przez rodziców i pacjentów oraz wielokrotnie traktowane jak zwykłe przeziębienie lub łagodna infekcja wirusowa. Taka postawa prowadziła do nierozpoznawania NN u dzieci, złego leczenia, rozwijania powikłań. Europejska Akademia Alergologii i Immunologii Klinicznej (EAACI) powołała Paediatric Rhinitis Task Force do opracowania zaleceń postępowania w nieżycie nosa u dzieci. Grupa stworzyła oficjalne stanowisko EAACI mające na celu przedstawienie zaleceń opartych na dowodach (EBM), dotyczących diagnostyki i terapii nieżytów nosa u dzieci i młodzieży do 18 r.ż. [15]. Dokument ten staje się podstawą postępowania w nieżytach nosa u dzieci. Jak w każdych wytycznych, tak i w tych dużo miejsca poświęcone jest diagnostyce i rozpoznaniu różnicowemu. Świadczy to o ogromnym znaczeniu, jakie kładzie się na postawienie prawidłowej diagnozy. Determinuje to dalsze postepowanie, a niejednokrotnie rokowanie. Zwłaszcza u małych dzieci stanowi to pierwszy i podstawowy krok w postępowaniu z nieżytem nosa. Niestety, w codziennej praktyce czasami zapominamy o tym aspekcie i diagnostykę różnicową 50 51

27 Clinical Management pomijamy, a pacjenta i schorzenie traktujemy rutynowo. Aby precyzyjnie i dobrze wykonać ten wstępny etap postępowania z pacjentem,potrzebna jest wiedza. Takiej dostarcza między innymi wspomniany dokument. Pokrótce przedstawię najważniejsze założenia aktualnego postepowania w nieżytach nosa u dzieci ze szczególnym uwzględnieniem diagnostyki i rozpoznania różnicowego. Nieżyt nosa (NN) definiowany jest jako zapalenie błony śluzowej nosa, związane co najmniej z dwoma z czterech objawów: blokada nosa, wydzielina z nosa (również ściekanie po tylnej ścianie gardła), kichanie, świąd. Objawy te, z definicji, muszą trwać co najmniej 1 godzinę dziennie przez co najmniej 2 kolejne dni [15, 16, 17]. U dzieci najczęściej spotykamy się z dwoma postaciami: alergicznym i infekcyjnym nieżytem nosa, choć zdarzają się też postacie niealergiczne-nieinfekcyjne. W zależności od wieku przeważają formy infekcyjne bądź alergiczne. Dla wieku przedszkolnego bardziej charakterystyczne są postacie infekcyjne, podczas gdy u młodzieży zdecydowanie przeważa alergiczny NN. Epidemiologia Opisowe definicje nieżytów nosa utrudniają porównywanie danych epidemiologicznych. Niemniej, z uwagi na ogromne znaczenie tego typu opracowań międzynarodowe organizacje medyczne prowadzą wiele studiów epidemiologicznych poświęconych alergii. Obecnie najwięcej badań epidemiologicznych bazuje na definicjach przedstawionych w dokumencie ARIA. Największe i najbardziej szczegółowe badania epidemiologii NN w Polsce przeprowadzone zostały przez zespół prof. Samolińskiego w latach Projekt pod nazwą Epidemiologia Chorób Alergicznych w Polsce (ECAP) wykazał, że nieżyty nosa są bardzo częstą chorobą w populacji dzieci i młodzieży (odpowiednio 37,8% 6-7 latków, 34,5% latków). Najmniejszy odsetek NN stwierdzono na terenach wiejskich 22,9% (n=470) i był on prawie dwukrotnie mniejszy od zaobserwowanego na obszarze Gdańska, gdzie przekroczył on 44% (n=826) [18]. Obraz kliniczny Kluczowym punktem rozpoznania nieżytów nosa jest badanie przedmiotowe i podmiotowe, dlatego znajomość symptomatologii tego schorzenia jest niezbędna. Objawy kliniczne NN zależą od wieku dziecka, jego etiologii oraz towarzyszących schorzeń. Klasycznymi objawami alergicznego NN są niedrożność nosa (blokada), wodnisty wyciek z nosa (może być pod postacią spływającej wydzieliny po tylnej ścianie gardła), świąd i kichanie. Mogą one być stałe/przetrwałe lub okresowe, z różnym nasileniem, jednak zwykle mają negatywny wpływ na jakość życia. Czasami, zwłaszcza u małych dzieci, dodatkowym objawem sugerującym ANN może być zasinienie pod dolnymi powiekami (w nomenklaturze angielskiej allergic shiners) [19]. Objawy ANN mogą mieć niewielkie nasilenie, zwłaszcza u małych dzieci [15]. Infekcyjny nieżyt nosa może być ostry, zazwyczaj o etiologii wirusowej, lub przewlekły, częściej jako skutek zakażenia bakteryjnego lub rzadko grzybiczego. U niemowląt liczba łagodnych infekcji górnych dróg oddechowych może dochodzić do epizodów, w wieku przedszkolnym do 8, a szkolnym do 4 [20, 21]. W niewielkim odsetku przypadków (0,2-2%) z infekcji tych może rozwinąć się poważniejsze bakteryjne zapalenie zatok przynosowych. Przewlekła, śluzoworopna wydzielina sugeruje infekcyjne zapalenie zatok, wtedy najczęściej bakteryjne. Może to być wtórne do innych patologii, takich jak przerost migdałka gardłowego, wad anatomicznych (np. masywne skrzywienie przegrody nosa), ciała obcego, niedoborów odporności, pierwotnej dyskinezy rzęsek (PCD) i mukowiscydozy (CF) [22]. Niealergiczny niezakaźny nieżyt nosa jest zazwyczaj przewlekły, a symptomatologia nie pasuje do klasycznych objawów alergicznego lub infekcyjnego zapalenia błony śluzowej nosa. To powinno skłonić do poszukiwania innych przyczyn. Jak już wspomniano, symptomatologia NN u dzieci często wiąże się ze współistniejącymi objawami z innych narządów. Należy zawsze dążyć do tego by rozpoznać i leczyć również współistniejące schorzenia. Dziecięcy nos jest anatomicznie i funkcjonalnie związany z oczami, zatokami przynosowymi, gardłem, uchem środkowym, krtanią oraz dolnymi drogami oddechowymi. To implikuje częstą obecność u dzieci z nieżytem nosa takich objawów jak: zapalenie spojówek, przewlekły kaszel, oddychanie przez usta, mowę nosową, chrapanie, czasami bezdechy nocne. Przewlekłe zapalenie może też powodować powiększenie węzłów chłonnych, przerost trzeciego migdałka i migdałków podniebiennych. Związany z zapaleniem błony śluzowej nosa przewlekły wysięk w uchu środkowym i dysfunkcja trąbki słuchowej mogą prowadzić do pogorszenia słuchu, a w konsekwencji do zaburzeń rozwoju. Miejscowa produkcja specyficznych IgE zarówno dla alergenów środowiskowych jak i enterotoksyn gronkowcowych mogą być odpowiedzialne za przetrwały stan zapalny migdałków gardłowych u dzieci z NN. Wspomnieć również należy, że u dzieci z ANN możemy się spodziewać objawów współistniejących chorób alergicznych: astmy, atopowego zapalenia skóry, czy zespołu alergii jamy ustnej (OAS). Diagnozowanie Każde dziecko zgłaszające się z objawami sugerującymi NN wymaga wstępnej diagnostyki. Na tym etapie kluczowe znaczenie ma bardzo szczegółowy wywiad medyczny, ze szczególnym uwzględnieniem początku i nasilenia objawów (kiedy, w jakich okolicznościach, jak szybko, czas trwania). Trzeba zawsze zbadać jakość życia pacjenta. W przypadku NN stosujemy dwa kwestionariusze Pediatric RQLQ dla dzieci i adolescent RQLQ dla młodzieży [23, 24]. Kolejnym obowiązkowym krokiem jest dokładne zbadanie fizykalne pacjenta uwzględniające badanie laryngologiczne (rynoskopie przednią i środkową) [25]. Na podstawie badania przedmiotowego i podmiotowego stawiamy wstępne rozpoznanie. W tym momencie zachodzi konieczność podjęcia decyzji, co do dalszej diagnostyki. Niektóre nietypowe symptomy (jednostronne objawy, niedrożność nosa bez innych objawów, śluzoworopna wydzielina, ból lub nawracające krwawienia z nosa) nasuwają podejrzenie innego rozpoznania niż NN i wymagana jest wtedy diagnostyka różnicowa. W codziennej praktyce wydaje się, że wystarczające jest dokładne zebranie wywiadu i zbadanie przedmiotowe pacjenta. Dalszej, pogłębionej diagnostyki wymaga przewlekły alergiczny nieżyt nosa [26]. Sezonowy ANN, przebiegający z typowymi objawami (np. atopowym zapaleniem spojówek), bez powikłań, może być leczony bez dalszej diagnostyki. W przypadkach opornych na leczenie lub z towarzyszącymi innymi objawami (np. kaszel, świsty) powinno przeprowadzić się szczegółową diagnostykę alergologiczną. W diagnostyce należy w takim przypadku użyć alergenów typowych i znaczących dla danego regionu geograficznego. Przewlekły ANN, w zależności od nasilenia i charakteru objawów, zawsze wymaga szczegółowych i dodatkowych badań. Bardziej szczegółowe badanie PANN obejmuje: diagnostykę alergenową (punktowe testy skórne, swoiste IgE, alergenowo specyficzne próby prowokacyjne), badanie węchu, pomiar nosowej frakcji tlenku azotu, badanie drożności nosa (nosowy szczytowy przepływ wdechowy PNIF, rynomanometria, rynometria akustyczna), badania mikrobiologiczne (popłuczyny), cytologia, biopsja [25, 27-29]. Nie wolno również zapomnieć o częstym współistnieniu ANN z astmą. Wymaga to przeprowadzenia diagnostyki astmy u dzieci z przewlekłym alergicznym nieżytem nosa. Do badań, które mogą być pomocne w wykryciu etiologii niealergicznego-nieinfekcyjnego nieżytu nosa, należą: pomiary nosowego klirensu śluzowo-rzęskowego (NMCC) i tlenku azotu, które mogą być przydatne w diagnostyce pierwotnej dyskinezy rzęsek, endoskopia nosa może być przydatne do wizualizacji polipów i przerostu trzeciego migdałka, rynometria akustyczna uwidacznia zmniejszenie średnicy przekroju poprzecznego jamy nosowej, tomografia komputerowa może być przydatna w diagnostyce przewlekłego zapalenia zatok obocznych nosa. Diagnostyka różnicowa Diagnostykę różnicową nieżytu nosa u dzieci należy przeprowadzić głównie na podstawie dokładnie zebranego wywiadu i badania przedmiotowego, ze szczególnym uwzględnieniem badania rynologicznego). Taka diagnostyka musi być podjęta szczególnie w przypadkach nie reagujących na standardowe leczenie [30]. Blokada nosa to najczęstszy objaw nieżytu nosa u dzieci przedszkolnych. Może być on wynikiem zmian w błonie śluzowej nosa lub anomalii anatomicznych. Na masywne zatkanie nosa wskazują oddychanie przez usta (dzieci maja stale otwarte usta), mowa nosowa, chrapanie. W takich przypadkach w różnicowaniu należy brać pod uwagę przerost trzeciego migdałka (u młodszych dzieci), skrzywienie przegrody nosa (zwłaszcza przy objawach jednostronnych, polipy (u dzieci starszych). W przypadku stwierdzenia polipów nosa u dzieci konieczna jest dalsza diagnostyka w kierunku mukowiscydozy lub pierwotnej dyskinezy rzęsek. Do rzadkich przyczyn blokady nosa u dzieci możemy zaliczyć: rozszczep podniebienia, zarośniecie nozdrzy tylnych, zwężenie otworu gruszkowatego, nowotwory. Kolor wydzieliny może w znacznym stopniu pomóc w diagnostyce różnicowej. Przezroczysta wydzielina charakterystyczna jest dla przeziębień /infekcji wirusowych, alergicznego NN i rzadkich patologii jak na przykład wyciek płynu mózgowo-rdzeniowego. Gęsta, bezbarwną wydzielinę możemy obserwować u pacjentów z przerostem trzeciego migdałka, przewlekłym jego zapaleniem, w późnej fazie infekcji wirusowej i zapaleniem zatok obocznych. Przewlekłe objawy zapalenia zatok wymagają diagnostyki w kierunku CF, PCD i niedoborów immunologicznych. Dzieci z jednostronnym wyciekiem z nosa wymagają badań w kierunku nowotworów. Ropna wydzielina charakterystyczna jest dla zakażeń bakteryjnych, choć należy pamiętać, że długo trwający proces zapalny jam nosowych o innych etiologiach (wirusowy, alergiczny) również może w konsekwencji doprowadzić do żółto-zielonkawego kataru. Zaburzenia węchu są typowym objawem zapalenia zatok, choć czasami możemy je spotkać również w innych wyżej wspomnianych patologiach jam nosowych. Rzadką chorobą, która może przebiegać z anosmią jest zespół Kallmanna (uwarunkowany genetycznie zespół, w którego obrazie klinicznym występuje zaburzenie węchu wraz z hipogonadyzmem hipogonadotropowym). Nasilony ból głowy towarzyszący nieżytowi nosa może sugerować zapalenie zatok. Niewielkie krwawienia z nosa mogą występować w obrazie alergicznego NN, ale również nie można zapomnieć o uszkodzeniach i zatorach w naczyniach splotu Kiesselbacha oraz tle urazowym. Nasilone i nawracające krwawienia wymagają diagnostyki (endoskopowej) w kierunku angiofibroma oraz koagulopatii. Kaszel, który często towarzyszy nieżytom nosa może być spowodowany miedzy innymi spływaniem wydzieliny po tylnej ścianie gardła, astmą, nawracającymi infekcjami dolnych dróg oddechowych, aspiracją ciała obcego. W każdym przypadku przedłużającego się kaszlu konieczna jest dalsza, pogłębiona diagnostyka. Take-Home Messages 1. Nieżyt nosa jest powszechnie niedocenianym problemem w pediatrii. Większość dzieci prezentuje typowe objawy: wodnisty wyciek z nosa, kichanie, blokada, które w wysokim stopniu wpływają na codzienną aktywność chorych, jakość ich snu i funkcjonowania, wydajność pracy i nauki, jak również na równowagę psychiczną pacjenta. Postacie nietypowe zazwyczaj dotyczą dzieci z chorobami współistniejącymi. 2. W diagnostyce nieżytów nosa kluczowe znaczenie ma bardzo szczegółowy wywiad medyczny, ze szczególnym uwzględnieniem początku i nasilenia objawów. Drugim niezbędnym elementem jest dokładne zbadanie fizykalne pacjenta uwzględniające badanie laryngologiczne (rynoskopie przednia i środkowa). 3. Niektóre nietypowe symptomy (jednostronne objawy, niedrożność nosa bez innych objawów, śluzoworopna wydzielina, ból lub nawracające krwawienia z nosa) nasuwają podejrzenie innego rozpoznania niż NN i wymagana jest wtedy diagnostyka różnicowa. 4. W przypadkach opornych na leczenie lub z towarzyszącymi innymi objawami (np. kaszel, świsty) powinno przeprowadzić się szczegółową diagnostykę różnicową. 5. W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić przede wszystkim: zapalenie zatok obocznych nosa, przerost trzeciego migdałka, ciało obce, mukowiscydozę, pierwotną dyskinezę rzęsek, niedobory odporności i skrzywienie przegrody nosa. n 52 53

28 Clinical Piśmiennictwo 1. Jáuregui I, Dávila I, Sastre J i wsp. Validation of ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) classification in a pediatric population: The PEDRIAL study. Pediatr Allergy Immunol 2011; 22: Meltzer EO, Blaiss MS, Derebery J i wsp. Burden of allergic rhinitis: results from the pediatric allergies in America survey. J Allergy Clin Immunol 2009: 124: S Hartgerink-Lutgens I, Vermeeren A, Vuurman E, Kremer B. Disturbed cognitive functions after nasal provocation in patients with seasonal allergic rhinitis. Clin Exp Allergy 2009; 39: Walker S, Khan-Wasti S, Fletcher M i wsp. Seasonal allergic rhinitis is associated with a detrimental effect on examination performance in United Kingdom teenagers: case-control study. J Allergy Clin Immunol. 2007; 120: Blaiss MS. Pediatric allergic rhinitis: physical and mental complications. Allergy Asthma Proc. 2008; 29: Léger D, Annesi-Maesano I, Carat F i wsp. Allergic rhinitis and its consequences on quality of sleep: An unexplored area. Arch Intern Med. 2006; 166: Brawley A, Silverman B, Kearney S i wsp. Allergic rhinitis in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004; 92: Canonica GW, Bousquet J, Mullol J i wsp. A survey of the burden of allergic rhinitis in Europe. Allergy. 2007; 62 (Suppl 5): Lohia S, Schlosser RJ, Soler ZM. Impact of intranasal corticosteroids on asthma outcomes in allergic rhinitis: a meta-analysis. Allergy. 2013; 68: Izquierdo-Domínguez A, Valero AL, Mullol J. Comparative Analysis of Allergic Rhinitis in Children and Adults. Curr Allergy Asthma Rep. 2013; 13: Nathan RA. The burden of allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc. 2007; 28: Samoliński B, Sybilski AJ. Znaczenie stanów zapalnych błony śluzowej nosa w astmie oskrzelowej. Post Dermatol Alergol 2010; 27: Nathan RA, Meltzer EO, Derebery J, Campbell UB, Stang PE, Corrao MA i wsp. The prevalence of nasal symptoms attributed to allergies in the United States: findings from the burden of rhinitis in an America survey. Allergy Asthma Proc. 2008; 29: Hellings PW. Upper airway diseases and asthma. w Global Atlas of Asthma. EAACI 2013: Roberts G, Xatzipsalti M, Borrego LM, Custovic A, Halken S, Hellings PW, Papadopoulos NG, Rotiroti G, Scadding G, Timmermans F, Valovirta E. Paediatric rhinitis: position paper of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Allergy 2013; 68: Hellings PW. Phenotypes and diagnostic tools in allergic rhinitis in adults and children. EAACI Congress Symposium; Geneva, Emeryk A, Bartkowiak-Emeryk M. Definicja alergicznego nieżytu nosa. w Emeryk A. (red) Alergiczny nieżyt nosa u dzieci. Termedia, Poznań, 2011: Samoliński B, Sybilski AJ, Raciborski F i wsp. Prevalence of rhinitis in Polish population according to the ECAP (Epidemiology of Allergic Disorders in Poland) study. Otolaryngol Pol. 2009; 63: Chen C, Lin Y, Wen C, Wang L, Lin K, Chiu S i wsp. Quantitative assessment of allergic shiners in children with allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2009;123: Greber C, Keil T, Kulig M, Roll S, Wahn U, Wahn V i wsp. History of respiratory infections in the first 12 yr among children from a birth cohort. Pediatr Allergy Immunol 2008; 19: Sybilski AJ. Częste infekcje układu oddechowego u małych dzieci czy jest się czym martwić? Terapia, 2011, 3 (1): Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, Bachert C, Alobid I, Baroody F i wsp. EPOS 2012: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps A summary for otorhinolaryngologists. Rhinology 2012; 50: Eigenmann PA, Atanaskovic-Markovic M, O B Hourihane J i wsp. Testing children for allergies: why, how, who and when. Pediatr Allergy Immunol 2013; 24: Scadding G, Hellings P, Alobid I i wsp. Diagnostic tools in Rhinology EAACI position paper. Clinical and Translational Allergy 2011, 1: Juniper EF, Guyatt GH: Development and testing of a new measure of health status for clinical trials in rhinoconjunctivitis. Clin Exp Allergy 1991; 21: Juniper EF, Guyatt GH, Dolovich J: Assessment of quality of life in adolescents with allergic rhinoconjunctivitis: development and testing of a questionnaire for clinical trials. J Allergy Clin Immunol 1994; 93: Samoliński B, Rapiejko P, Krzych-Fałta E i wsp. Standardy wykonywania donosowych prób prowokacyjnych. Post Dermatol Alergol 2010; 27: Bożek A, Filipowska-Grońska A, Weryńska-Kalemba M, Jarząb J. Pomiary tlenku azotu u pacjentów z alergicznym sezonowym nieżytem nosa w różnych grupach wiekowych. Post Dermatol Alergol 2010; 27: Kruszewski J, Kowalski ML. Standardy w alergologii. Część I. Medycyna Praktyczna, Kraków 2010; 24-25, 41, 59-65, Hellings PW, Fokkens WJ, Akdis C i wsp. Uncontrolled allergic rhinitis and chronic rhinosinusitis: where do we stand today? Allergy 2013; 68: 1-7. Granulomatosis with polyangitis observation of cases and seasonal fluctuations in its incidence Małgorzata Wisłowska 1, Andrzej Rydzewski 2, Magdalena Matryca 1, Krzysztof Kanecki 3 1. Department of Rheumatology, and Internal, Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior, Warsaw, Poland 2. Department of Nephrology, and Internal, Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior, Warsaw, Poland 3. Department of Health Care, Medical University of Warsaw, Poland Accepted for publication Medical Problems 2014; Vol.: 50; s Corresponding author: Internal and Rheumatology Clinic, Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior, Warsaw ul. Wołoska 137, Warsaw, Poland Tel: Clinical entity relevant to granulomatosis with polyangitis (GPW) was first described by Klinger in 1931 in a patient suffering from chronic feverish sinusitis, subsequent nasal septum destruction, saddle nose deformity, exophtalmus, larygo-tracheal ulcerations, nephritis and eventually fatal bronchopulmonary inflammation. In 1936 and 1939 Friedrich Wegener reported further cases and pointed to the presence of specific granulomas in upper and lower airways, renal involvement and arteritis [1]. The disease was given its first name after the investigator Wegener sgranulomatosis. The name persisted in literature, only now being replaced by a more specifically descriptive term: granulomatosis with polyangitis [2]. Abstract: Granulomatosis with polyangitis (GWP), formerly known as Wegener s granulomatosis, is a systemic necrotising vascullitis, predominantly affecting small and medium size arteries of airways and kidneys. c-anca (anti-proteinase 3) antibodies are to a high extent pathognomonic and pathogenetic in this disease. GWP s main clinical characteristic is the formation of invasive granulomas that infiltrate and destruct upper airways and the neighbouring structures, potentially harming the ear, eye and the nervous system. After months or years this phase can be followed by small vessels inflammation resulting in diffused lung and kidney damage and acute renal and pulmonary failure. The disease onset can be mild, nonspecific and misdiagnosed for years, but in its fully developed clinical picture GWP usually takes a severe, often fatal clinical course. Diagnostic methods and treatment have improved in recent decades and are efficient enough to obtain remission in most cases. The relapses are frequent, however, and the disease course and outcome remain unpredictable. The aim of the present study was to retrospectively analyse 24 GWP cases with severe disease course (11 women and 6 men, years old, 53.3±SD on average: 52.4 in women and 60.0 in men) treated at the Department of Rheumatology and Department of Nephrology of the Central Clinical Hospital in Warsaw in the years , and to assess seasonal fluctuations in its incidence. The patients were followed up for 1 month to 3 years from the time of diagnosis. All presented general symptoms. 13 (76,4%) developed upper airways involvement, in 5 (29,4%) the disease began from chronic sinusitis or otitis media. 1 person experienced nasal septum destruction with saddle nose formation. In 3 (17,4%) patients ocular signs occurred. Lower airways were affected in 11 (64,7%) people, 2 (11,7%) of them experienced lung haemorrhage. Severe disease course with renal involvement was observed in 12 (70,5%) cases. In 7 (41,1%) rapidly progressive glomerulonephritis developed. 1 (5,8%) subject in this group required dialysis, and 1 (5,8%) needed renal transplant. Elevated c-anca titre was observed in 13 (76,4%) people. The diagnosis was confirmed by upper airways biopsy in 5 patients, periorbital biopsy in 1 and renal biopsy in 11 cases. All patients received standard treatment with high-dose corticosteroids and cyclophosphamide (CYC), which resulted in a 3 month 9 year clinical remission. Relapse occurred in 4 (23,5%) cases, 2 (11,7%) people died during the observation period 1 (5,8%) from heart insufficiency and 1 from subarachnoid haemorrhage penetrating to brain chambers (III and IV and occipital horns of both lateral chambers). The onset of disease started 12 patients in spring and in 5 autumn. We highlight the importance of diagnostic alert in cases suggestive of the illness and the necessity of further improvement in treatment methods to minimize the risk of severe complications and relapse. Keywords: Wegener s granulomatosis (WG), upper airways involvement, lower airways involvement, renal involvement The disease usually begins from aseptic inflammation of the upper airways, without symptoms of generalized vasculitis. This causes diagnostic pitfalls, as frequently for months or years the patient is being treated for protracted infections or allergy. The inflammatory granuloma destructs upper airways, which results in bleeding and saddle nose formation and infiltrates neighbouring structures, which can cause exophtalmus, optic nerve damage, otitis or facial nerve paralysis. Granulomas may invade cranial basis or develop de novo in the CNS and result in cranial nerves damage, meningitis, diabetes insipidus or other neurological symptoms. Granular infiltrations in larynx can lead to its subglotic stenosis, which requires tracheostomy

29 Clinical Management Obstructive changes in bronchi can be complicated with atelectasis and pneumonitis, accompanied by lung nodules and cavities. The disease remains at this stage or enters the second one a generalized vasculitis. GWP in its fully developed clinical picture is a small vessels vasculitis with diffuse glomerular and lung parenchymal damage, and takes course of a classic pulmonary-renal syndrome. This stage is preceded by general malaise, fever, night sweats, weight loss and myalgia, arthralgia or arthritis. Vasculitic skin purpura and peripheral neuropathy may develop. Renal involvement can be mild, with minor erythrocyturia and medium GFR decrease, or severe, with rapidly progressive necrotising glomerulonephritis, hematuria, pyuria, erythrocyte casts and the development of end stage renal failure in days or weeks. Lung involvement with local or diffuse infiltrations leading to pulmonary haemorrhage may occur simultaneously or apart. Although rare, heart and other organs can also be affected by this type of vasculitis [2-7]. The ethiology of GWP is unknown. Recently, French authors called attention to seasonal fluctuations in its incidence in spring and autumn, and its connection with streptococcal infection [8]. The associations of ANCA-positive vasculitis and CD226 (DNAM-1) Gly 3075 Ser gene polymorphysim genetic variants of FcεRI receptor or DRB1815 allele [9] were reported, as well [10,11]. Early GWP diagnostics is difficult due to the non-specific symptoms of onset and the lack of simple, reliable laboratory tests. The diagnosis is based on the clinical picture and elevated c-anca titre, which correlates with disease activity, and is confirmed by the positive result of histopathologic examination is the most important finding [12-14]. c-anca are present in 50% of patients at the disease onset and in 100% of patienys in its generalised vasculitic phase. One must keep in mind, however, that they are also observed in other connective tissue diseases and in different clinical settings. Markedly elevated ERS and increased leucocytosis are typical for GWP. Thrombocytosis sometimes exceeds 1 mln/ul. The levels of soluble IL-2 receptor and von Willebrand s factor are elevated too, the last one being an accessory indicator of disease activity [2]. The classification criteria for Wagener s granulomatosis were presented on Chapel Hill Consensus Conference (CHCC) in 1984 and comprised of: 1. Nasal or oral inflammation: painful or painless oral ulcers or purulent or bloody nasal discharge 2. Abnormal chest radiograph: the presence of nodules, fixed infiltrates or cavities 3. Urinary sediments revealing microhematuria (>5 red blood cells per high power field) or red cell casts 4. Granulomatous inflammation on biopsy within the wall of an artery or in the perivascular area of artery or arteriole. For classification purposes the patient must fulfill 2 out of 4 criteria, which yields 88,2% sensivity and a 92% specificity in diagnostics [15,16]. The introduction of cyclophosphamide in combination with corticosteroids for antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis has dramatically increased patient survival. However a high relapse rate and the toxicity of immunosuppressive drugs are major threats. It has been recommended that the treatment should be tailored to the disease severity and the patient s specific clinical situation. For those with localized early systemic disease, the initial therapy may include corticosteroids and methotrexate instead of cyclophosphamide. In systemic vasculitis with the involvement of vital organs, a short 3-6 months induction of cyclophosphamide with substitution of azathioprine does not increase the rate of relapse, allowing safe reduction the total dose of cyclophosphamide. In severe vasculitis with advanced renal failure the addition of plasma exchange to standard treatment can improve renal survival although it does not affect short-term mortality. For refractory disease and in case of cyclophosphamide intolerance, selecting newer agents such as rituximab or mycophenolate mofetil may be the alternative [17]. Despite modern aggressive treatment, relapses are frequent even after a long-standing remission, and the mortality rate is still quite high in this disease [17, 18]. Material and Methods 17 patients, 11 women and 6 men, diagnosed with GWP according to the CHCC criteria were treated at the Departmentof Internal and Rheumatology of the Central Clinical Hospital in Warsaw, in the years Patients with renal involvement also were treated at the Department of Internal and Nephrology of the Central Clinical Hospital in Warsaw in the same time. The group was years old, 53.3±SD on average: 52.4 in women and 60.0 in men. The diagnosis was established according to CHCC criteria, on clinical, histological and laboratory basis. In the past the standard GWP s treatment consists of a 3-month 2-year application of sequential high doses of corticosterfoids and CYC, often followed by methotrexate (MTX) or azathioprine (AZA) to avoid CYC toxicity and to sustain remission. For the first 6 months every 3-4 weeks patients received mg of CYC under mesna protection. Subsequently patients received 3 more CYC pulses every 8 weeks and 4 pulses every 3 months thereafter. They received 3 i.v. pulses of 1000 mg methylprednisolone in the beginning of the disease. Alternatively to i.v. methylprednisolone, the patients were given prednisone per os (1 mg/kg/day). Pulse methylprednisolone was replaced by oral prednisone 0.5 mg/kg/day with gradual dose reduction to 5 mg/day. Cotrimoxazole was given chronically to prevent infections, which could exacerbate the illness. Plasmapheresis or i.v. immunoglobulins are sometimes necessary in resistant cases, as is dialysis and renal transplantation. After the Cyclop system introduction cyclophosphamid treatment period was reduced [19]. The standard GWP s treatment consists of a 3-month induction with CYC, often followed by methotrexate (MTX) or azathioprine (AZA) to avoid CYC toxicity and to sustain remission. Results General symptoms, including fever, weight loss and progressive weakness were present in all cases. In 4 patients the disease began with arthralgias or arthritis, in 1 with cough or haemoptysis, in 1 with ocular signs and in 11 with chronic sinusitis, sometimes with presence of purulent blood-streaked nasal discharge or hearing loss caused by otitis media. 1 patient was operated for nasal septum destruction with Table I. Clinical and biochemical data of patients with GWP Sex and age Organ involvement c-anca titre 1. F,59 2. F,33 3. F,76 4. F,49 5. M,68 6. F,78 7. M,59 8. F,60 9. F, F, M, F, M, F, M, M, F,55 Right orbital cavity, sinuses, kidneys Lungs (haemorrhage,pi),kidneys (RPGN) Lungs(PI),orbital cavity,kidneys (RPGN) Sinuses, MP, ear, kidneys Nose, throat, lungs (PI), kidneys, Arthritis Sinuses, lungs (PI) Kidneys Ear, sinuses, lungs (PI) kidneys (RPGN) Lungs, sinuses, Ear, arthralgia Left orbital cavity, sinuses, arthritis Histopathology 1:320 OB granuloma vasculitis 1:320 RB PICG 1:320 RB PICG 1:320 RB focal segmental glomerulonephritis 1:160 RB focal segmental glomerulonephritis 1:160 RB focal segmental glomerulonephritis 1:320 RB PICG 1:320 Sinuses granuloma vasculitis Negative Sinuses granuloma vasculitis Sinuses, nose, ear Negative Sinuses granuloma vasculitis saddle nose deformity. Orbital involvement occurred in 3 and ear involvement in 4 cases. The observations are presented in Table I. Altogether upper airways were affected in 13 (76,4%) patients. The involvement of lower airways occurred in 11 (64,7%) people, as well 4 (23,5%) of them experienced cough or haemoptysis and 2 (11,7%) developed lung haemorrhage. Renal involvement was observed in 12 (70,6%) cases and in Time to diagnosis Duration of remission Relapse Treatment/Outcome 1 year 6 years No M+C Cotrimoxazole CR 4 months 2.5 years Yes M+C Dialysis, renal transplant /CR 3 months 4 years No M+C Cotrimoxazole CR 6 months 3 years No M+C Plasmapheresis CR 1 year 4 years Yes M+C Cotrimoxazole Death 2 months 9 years No M+C Cotrimoxazole CR 2 months 2 years Yes M+C Cotrimoxazole Death 4 months 5 years No P+C Cotrimoxazole CR 1 year 9 years Yes M+C => Mtx Cotrimoxazole CR 3 years 3 months No P+C => AZA Cotrimoxazole CR Lungs, kidneys (RPGN) Negative RB (PICG) 1 year 6 years No M+C, AZA CR Kidneys (RPGN), lungs (harmorrhage) Negative RB (PICG) 6 months 8 years No M+C, CR Kidneys, nose 1:80 RB (PICG) 4 months 1 year No M+C, Cotrimoxazole CR Lungs, kidney, nose, ear, sinuses Kidney, artralgia, sinuses 1:100 RB (PICG) (RPGM) 1 month 3 month No M+C, Cotrimoxazole, CR 1:100 RB (PICG) (RPGN) 2 month 3 month No M+C, Cotrimoxazole, CR Lungs, nose, sinuses 259 Ru/ml Nose mucosal biopsy (granuloma vasculitis) Lungs, sinuses 1:640 Nose mucosal biopsy (granuloma vasculitis) 1 month 6 years no M+C, Cotrimoxazole, CR 6 months 8 years no M+C, Cotrimoxazole, CR PI parenchymal infiltrations, MP mastoid processes, CR clinical remission, OB orbital biopsy, RB renal biopsy, Mtx Metotrexat, AZA Azatioprine, RPGN rapidly progressive glomerulonephritis, CG crescentic glomerulonephritis, PICG pauci-immune crescentic glomerulonephritis, M+C pulse methylprednisolone and cyclophosphamide 7 (41,1%) it took the ultimately severe course of a rapidly progressive glomerulonephritis and acute renal failure. Despite intensive standard treatment 1 (5,8%) of these patients required dialysis and 1 (5,8%) eventually needed renal transplant. Mucosal biopsy of upper airways performed in 5 patients revealed granuloma vasculitis. Renal biopsy of 11 (64,7%) cases showed pauci-immune crescentic glomerulonephritis 56 57

30 Clinical in 6 (35,3%) and focal segmental glomerulonephritis in 3 (17,4%) of them. Orbital biopsy was performed in 1 case revealed granuloma vasculitis. Pulmonary changes were observed on the chest X-ray and on high resolution computerized tomography in which interstitial changes, cavities or nodular infiltrations, signs of bronchial wall thickening or lymphadenopathy were seen. c-anca antibodies were observed in 13 (76,4%) cases. Cotrimazole (960 mg/day) was applied for 2 years in 13 cases. Disease remission was obtained in all cases. During the time of patients observation, which lasted from 3 months to 9 years, 4 (23,5%) cases of relapse occurred. 2 (11,7%) people died 1 (5,8%) from heart insufficiency and 1 died from subarachnoid haemorrhage penetrating to brain chambers (III and IV and occipital horns of both lateral chambers), caused by aneurysm disruption. It is not known, however the aneurysm was congenital or caused by vasculitis. Discussion GWP is an infrequent disease, although to-date epidemiological data show its increased prevalence, especially in Northern Europe [20, 21]. In Norway cases per million were noted between 1984 and 1988 and per million in [21]. In the United Kingdom, GWP s frequency rose from 28.8 in 1990 up to 64.8 per million in 2005 [22, 23]. In Sweden it reached the number of 160 cases per million in 2007 [24]. The rarity of the disease is also visible in our study, where only 17 severe cases of GWP were diagnosed and treated during 10 consecutive years. Recently, French authors drew attention to the seasonal fluctuations in its incidence in spring and autumn and its connection with streptococcal infection [8]. The same observation is made in our study, where in 12 patients the onset of the disease was in spring and in 5 in autumn. The clinical picture of GWP with its misleading first symptoms and the complexity of diagnostics is the reason why only 40% of cases are being diagnosed in the first 3 months of the disease duration. In 5% the diagnosis is made 5 or more years after the onset of symptoms [25]. In our study the diagnosis was established during the first 3 months in as many as 6 (35%) cases. In 16 (94,1%) patients it was made in the first year of the disease duration and only in 1 (5,8%) person after 3 years of the disease course. No incident of the 5 year or longer delay in diagnostics was noted by us. This proves that, taking into consideration the small number of the group surveyed, the diagnostic ability and/or diagnostic alert tend to improve in time and are quite high in our unit, which is a good prognostic. On must notice, however, that the presence of renal involvement an elevated c-anca titre indicate the presence of the later, generalised phase of vasculitis, which make the diagnostic procedures easier. As regards the disease picture characteristics, our observations are in accordance with previous reports, in which head and neck structures are affected in up to 95% of cases [26] (14 person 82,3% in our study), and lower airways in % [26] (11 patients 64,7% respectively). Sinusitis is observed in 50-85% of patients, ear involvement in 10-40%, eye disease in 15-50% of cases, and the frequency increases with the disease duration [2]. In our study sinusitis or otitis, as well as ocular symptoms were present in 12 (70,6%) cases. Renal involvement is usually noted in 15-75% of affected individuals [2], whereas in our study it was observed in 12 (70,6%) cases. c-anca are present in % of cases in literature in different disease stages. In our study they were detected in 13 (76,4%) patients. Kidney disease in GWP is a factor of poor prognosis. It forces the appliance of intensive, aggressive treatment. Its standard elements are mega -doses of corticosteroids and CYC with subsequent application of MTX or AZA. All our patients underwent standard treatment protocol, but in spite of it 1 (5,8%) of them required plasmapheresis, 1 (5,8%) needed dialysis and 1 (5,8%) underwent renal transplant. Threat of GWP is closely connected with its unpredictable course, with high a rate of relapses, even after a long remission period, which is confirmed by our study, too. During a 1-10 year observation, 4 cases of exacerbations were noted. The shortest remission observed in them was 3-months and the longest of 9-year duration. Walton [27] described 5 month survival in renal involvement and 1-year survival in 82% of all patients in the past. In 2007 they observed 10-year survival rate of 58%, the dialysis-free survival rate of 51% and the mortality rate of 41% [28]. The frequently aggressive course of GWP, the toxicity of CYC, the high prevalence of relapses and marked mortality rate in this disease stimulates efforts to further improve treatment methods. Presently the shortening of CYC intake period down to 3-6 months in favour of maintenance therapy with less toxic agents (eg.: MTX, AZA) is recommended [19]. Furthermore, there is a tendency to introduce new treatment variants. In a small Turkish trial, plasmapheresis added to the standard regime was life-saving in severe GWP with renal failure and diffuse alveolar haemorrhage [29]. In our study 1 patient out of 2 in whom this method was applied, benefited from plasmapheresis. Pool immunoglobulins are another treatment option in GWP [30]. Autologous stem cell transplantation was taken into consideration as therapeutic option in refractory GWP in children [31]. Recently started to treat GWP by rituximab [19, 32]. In our study the treatment was standard and aggressive, with CYC implementation period exceeding 6 to12 months. In 3 people it was followed by prolonged MTX or AZA intake [33]. Nevertheless the relapses occurred, which proved once again the necessity of increased effectiveness in medical tools in GWP cases. n Acknowledgement Tkank you very much for making biopsy from nosopharyngeal and sinuses by head of Laryngology Department dr n med Paweł Dobrzyński. References 1. Wegener F Uber generalisierte, septische Gefasserkrankungen. Vert Dtsch Ges Pathol 1936; 29: Ball GV, Gay RM Vasculitis. Arthritis and allied conditions. A textbook of rheumatology. Koopman WJ, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, New York, 2009, pp Lohrmann C, Uhr H, Schaefero O, Ghanen N, Kotter E, Langer M Serial high-resolution computed tomography imaging in patients with Wegener granulomatosis: differentiation between active inflammatory and chronic fibrotic lesions. Acta Radiol 2005; 46: Vahid B, Wildemore B, Nguyen C, Maric P Positive c-anca and cavitary lung lesion: recurrence of Wegener s granulomatosis or aspergillosis. South Med. J 2006; 99: George TM, Cash JM, Farver C, Sneller M, van Dyke CW, Derus CL, Hoffman GS Mediastinal mass and hilar adenopathy: rare thoracic manifestations of Wegener s granulomatosis. Arthritis Rheum 1997; 40: Muthiah MP New lung lesion in immunoinpromised hort-correct diagnosis despite a false positive ANCA. South Med J 2006; 99: Schnabel A, Cseruck E, Braun J, Gross WL Activation of neutrophils, eosinophils and lymphocytes in the lower respiratory tract. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: Mahr A, Guillevia L, Poissonnet M, Ayme S Prevalence of polyartheritis nodosa, microscopic polyangiitis, Wegener s granulomatosis and Churg-Strauss syndrome in a French urban multiethnic population in 2000: a capture recapture estimate. Arthritis Rheum 2004; 51: Coa Y, Schmitz JL, Yang J DR B1*15 allele is a risk factor for PR3-ANCA disease in African Americans. J An Soc Nephrol 2011; 22: Wieczorek S, Hoffjan S, Chan A, Rey L, Harper L, Fricke H Novel association of the CD 226 (DNAM-1) Gly30Ser polymorphism in Wegener s granulomatosis and confirmation for multiple sclerosis in German patients. Genes Immun 2009; 10: Sanak M, Potaczek DP, Sznajd J, Musiał J, Szczeklik A Genetic associations of variants of the high affinity receptor for immunoglobulin E in Wegener s granulomatosis. Pol Arch Med Wew 2009; 119: Van der Woude FJ Anticytoplasmic antibodies in Wegener s granulomatolsis Lancet 1985; 8445: Van der Woude FJ, Rasmussen N, Lobafto S, Wiik A, Permin H, van Es La The autoantibodies against neutrophils and monocytes: tool for diagnosis and marker of disease activity in Wegener s granulomatosis. Lancet 1985; 8456: Joller-Jemelka HI, Grob PJ Wegener s granulomatosis and autoantibodies against cytoplasmic granules of neutrophils. Schwiiz Med Wochenschr 1988; 118: Leavitt JC, Fauci AS, Bloch DA, Michel BA, Hunder GG The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener s granulomatosis. Arthritis Rheum 1990; 33: Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, Bacon PA, Churg J, Gross WL Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994; 37: Holle JU, Dubrau C, Herlyn K, Heller M, Ambrosch P, Noelle B, Reinhold-Keller E, Gross WL Rituximab for refractory granulomatosis with polyangiitis (Wegener s granulomatosis): a comparison of efficacy in granulomatous versus vasculitis manifestation. Ann Rheum Dis 2012; 71: Lynch JP, Tazelaar H Wegener s granulomatosis (granulomatosis with palyangiitis): evolving concepts in treatment. Semin Respir Crit Care Med 2011; 64: (Suppl.1) 19. Sharon A, Chung B, Philip S Advances in the use of biologic agents or the treatment of systemic vasculitis. Curr Opin Rheumatol 2009; 21: Knight A, Ekbom A, Brandt L, Askling J Increasing incidence of Wegener s granulomatosis in Sweden J Rheumatol 2006; 33: Kolclingsues W, Nossent H Epidemiology of Wegener s granulomatosis in northern Norway. Arthritis Rheum 2000; 43: Watts RA, Lane SE, Bentham G, Scott DG Epidemiology of systemic vasculitis: a ten year study in the United Kingdom. Arthritis Rheum 2000; 43: Watts RA, Al-Taiar A, Scott DG, Macgregor AJ Prevalence and incidence of Wegener s granulomatosis in the UK general practice research data base. Arthritis Rheum 2009; 61: Mohammad AJ, Jacobsson LT, Mahr AD, Styrfelt G, Gegelmark M Prevalence of Wegener s granulomatosis, microscopic polyangiitis, polyartheritis nodosa and Churg-Strauss syndrome within a defined population in southern Sweden. Rheumatology (Oxford) 2007; 46: Cotch MF, Hoffman GS, Yerg DF, Kaufman GI, Targonski P, Kaslow RA The epidemiology of Wegener s granulomatosis: estimated of the five years prevalence annual mortality and geographic disease distribution from population based data sources. Arthritis Rheum 1996; 39: WGET Research Group. Baseline data on patients in the Wegener s granulomatosis etanercept trial (WGET): comparison of the limited and severe disease subsets. Arthritis Rheum 2003; 48: Walton E Gigant cell granuloma of the respiratory tract (Wegener s granulomatosis). Br Med. J 1958; 249: Gottenberg JE, Mahr A, Pagnoux C Long-term outcome of 37 patients with Wegener s granulomatosis with renal involvement. Press Med 2007; 36: Aydin Z, Gursu M, Karadag S, Uzun S, Tatli E, Summu A, Ozturk S, Kazancioglu R Role of plasmapheresis performer in haemodialysis units for the treatment of antineutrophilic cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitides. Ther Apher Dial 2011; 15: Sharon A, Chung B, Philip S Advances in the use of biologic agents or the treatment of systemic vasculitis. Curr Opin Rheumatol 2009; 21: Hedrich CM, Fiebig B, Bruck N, Hahn G, Bornhauser M Autologous stem cell transplantation in refractory paediatric Wegener s granulomatosis. Clin Exp Rheumatol 2011; 29: De Menthon M, Cohen P, Pagnoux C, Buchler M, Sibilia J, Detree F Infliximab or rituximab for refractory Wegener s granulomatosis: long term follow up. A prospective randomized multicentre study on 17 patients. Clin Exp Rheumatol 2011; 29 (Suppl. 1): Wisłowska M, Gozdowska J. Wegener s granulomatosis observation of cases. Reumatologia 2008; 46:

31 Clinical Management Life-threatening infection with Shigella flexneri in fully immunocompetent girl A case report Grażyna Ambroziak 1, Adam J. Sybilski 1, 2, Joanna Strzelecka 1 1. Department of Pediatric and Neonatology, Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior, Warsaw, Poland 2. Department of the Prevention of Environmental Hazards and Allergology, Medical University of Warsaw, Poland Accepted for publication Medical Problems 2014; Vol.: 50; s Corresponding author: Adam J. Sybilski, M.D. Ph.D., Department of Pediatric and Neonatology, Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior, Warsaw ul. Wołoska 137, Warsaw, Poland Shigella species are a common cause of bacterial diarrhea worldwide, especially in developing countries. There are four species of Shigella: S. dysenteriae (serogroup A), S. flexneri (serogroup B), S. boydii (serogroup C), and S. sonnei (serogroup D). They differ among themselves in both geographical spread, the degree of virulence and susceptibility. In developed countries, the most common pathogen is considered to S. sonnei, in developing countries usually the problem is S. flexneri. The occurrence of S. boydii is restricted mainly to the Indian subcontinent. In developed countries, most cases are transmitted by fecal-oral spread from people with symptomatic infection [1, 2]. 165 million cases occur annually worldwide, with 1 million associated deaths [2, 3]. Shigella is an infection of the lower gastrointestinal tract and cause a number of symptoms with a wide spectrum of severity. In 95% of cases the disease is mild or asymptomatic. Sometimes, but very rare, complications involve other organs, including the state of septic shock [4, 5]. The disease is rare in Poland involving mostly people traveling to endemic areas for shigellosis. The incidence in 2010 was 0.08/ population with decreasing tendency compared to the previous years (there were 64 cases in / ) [6]. Abstract: Shigella species are a common cause of bacterial diarrhea worldwide, especially in developing countries. It is an infection of the lower gastrointestinal tract, usually mild, but very rare, complications involve other organs, including the state of septic shock. We present a10-year-old girl admitted to our Department with signs of extreme dehydration. Two days before the admission watery diarrhea without pathological additives had occurred. It was accompanied by vomiting and occasional cough. Upon admission, her general condition was poor. The girl was apathetic, she developed drowsiness, weakness but she was still conscious. The physical examination revealed serious dehydration, dryness of mucous membranes, greatly decreased skin turgor and tenderness on deep palpation of the umbilical region and hypogastrium. Her temperature was 38.6 o C, blood saturation was 93,1%. Laboratory tests suggested septic shock. X-ray of the chest showed typical characteristics of pneumonia. The anal swabs culture revealed Shigella Flexneri. Due to the poor general condition and high possibility of generalized infection, we started immediate treatment with two empirical antibiotics for gastrointestinal pathogens. There was rapid improvement in the general condition and on the 12th day of hospitalization the girl was discharged home in a good general state of health. Conclusion: Shigella is an infection of the lower gastrointestinal tract, usually self-limited. Our case is a reminder of a rare clinical problem in developed countries with which we could potentially have to deal with in everyday practice Keywords: Shigella flexneri, life-threatening infection, children The aim of the present study is to report a case of severe course of colitis with severe complications caused by Shigella flexneri in 10-year old girl. Case report A 10-year-old Chechen girl was admitted to our Department with signs of extreme dehydration. The child had emigrated with her family from Chechnya three months earlier. According to reports from her parents, two days before the admission watery diarrhea without pathological additives had occurred. It was accompanied by vomiting and occasional cough. There had been no abnormalities in her past medical history and she had had normal development until then. Family history of gastrointestinal disorders was negative. Upon admission, her general condition was poor. The girl was apathetic, she developed drowsiness, weakness but she was still conscious. The physical examination revealed serious dehydration, dryness of mucous membranes, greatly decreased skin turgor and tenderness on deep palpation of the umbilical region and hypogastrium. Her temperature was 38.6 o C, blood saturation was 93,1%. Laboratory tests: C-reactive protein mg/l (norm <5), white blood cell count 9 400/µl (neutrophil smear), Haemoglobin 16 g/dl, Platelet /µl, renal failure characteristics (Urea 91 mg/dl, Creatinine 1.33 mg/dl) and abnormal liver function (AST 97 IU/l, ALT 37 IU/l, abnormalities in coagulation system: prothrombin time 15.7 sec., INR 1.37, APTT 47.9 sec., fibrinogen 895 mg/dl and D-dimer µg/l). Electrolytes tests showed a significant hyponatremia (125 mmol/l). The capillary blood gases analysis revealed reduced actual concentration of bicarbonate 11.8 mmol/l, BE-12.2 mmol/l, decreased levels of pco mmhg, and decreased levels of po2 70 mmhg. Screening tests in the direction of immune disorders showed no abnormalities. X-ray of the chest showed typical characteristics of pneumonia. The abdominal ultrasound examination disclosed thickening of the colon over the entire length of the characteristics of increased vascularization in the sigmoid colon with the reactivity of the lymph nodes. Due to the poor general condition and high possibility of generalized infection, we started immediately treatment with two empirical antibiotics for gastrointestinal pathogens (Ceftriaxone i.v. and Trimethoprim-sulfamethoxazole i.v.). Intravenous fluid therapy was used to compensate for disturbances in water and electrolyte balance. In the early days of hospitalization the girl passaged of watery stools, one time with fresh blood. The anal swabs culture revealed Shigella flexneri, strain sensitive to used antibiotics and resistant to Ampicillin. The blood and urine cultures were negative. Based on history, physical examination, and laboratory tests a diagnosis of Shigella flexneri colitis running with pneumonia was established. There was a rapid improvement in the general condition, the continuing resolution of symptoms, decrease of inflammatory parameters, normalization of other laboratory tests and regression of inflammation in the colon visualized on ultrasound examination. Ceftriaxone (i.v.) was administered for 11 days, and Trimethoprim-sulfamethoxazole (i.v.) for 7 days. After the finishing point of treatment, the control bacteriological examination showed no presence of pathogens. The girl in good general condition was discharged home on the 12th day of hospitalization. Discussion Shigella spp. infection is spread by the faecal-oral route, by direct contact from person to person, as well as contamination of water, food, pools. Shigella organisms can survive transit through the stomach since they are less susceptible to acid than other bacteria; for this reason as few as 10 to 100 organisms can cause disease [2, 4]. Symptoms appear abruptly after an incubation period of 12 hours to approximately 7 days (average 2-4 days). The bacteria are excreted in the stool up to 4 weeks after onset of symptoms. The carrier state is observed very rarely, although there are reported cases of excretion of bacteria in the stool for a period longer than one year. A key element in the pathogenesis of shigellosis is the ability of the bacteria to invade colonic mucosa. The invasion process depends on plasmids and chromosomal genes, which is necessary, but not sufficient, for full virulence. Virulence factors act synergistically to enable the invasion of bacteria into epithelial cells, intracellular survival, lysis of the cells, macrophage apoptosis, excitation of the host inflammatory response through the activation of producing chemokines, cytokines (including IL-6, IL-8, IL-1, IL-18, INF-γ). Some subgroups have the ability to secrete toxins. Shiga toxin, encoded chromosomally and found mainly in S. dysenteriae serotype 1, is a potent protein-synthesis inhibitor that targets primarily the vascular endothelium. This toxin mediates the severe complication of hemolytic -uremic syndrome. Shigella spp. also produce two enterotoxins, ShET-1 (mainly by S. Flexneri serotype 2a) and ShET-2 (all Shigella spp). These enterotoxins may contribute to the high-volume, watery diarrhea often seen in the initial stages of the disease [1, 2]. Therefore symptoms are related to the invasion of bacteria within intestinal mucosa. Usually it do not exceed the border of the submucous membrane. The infection could manifest as mild watery diarrhea of self-limited course as well as severe diarrhea leading to severe dehydration. Severe symptoms include frequent and painful excretion of a small amount of stool with mucus and blood, spastic abdominal pain, high fever, toxic appearance, tenderness on palpation localized mainly in umbilical region and hypogastrium [7]. Shigella is an infection of the lower gastrointestinal tract and complications of other systems reported in the literature are very rare. They can involve the central nervous system, urinary tract, joints, respiratory system, haematological problems and even sepsis. Bacteraemia occurs from 0.4% to 7.3% of patients mainly from developing countries and has previously been described mostly in people infected with S. dysenteriae type 1. In recent years, the trend has changed. The most frequently isolated strain in those rare cases is S. flexneri [8]. Severe complications are primarily at risk infants with malnutrition, patients burdened with primary or acquired immunodeficiency. These complications are associated with a higher risk of severe prognosis [2, 8]. Patients presenting septic condition may be more likely to develop symptoms of severe dehydration, abdominal tenderness, leucocytosis, renal failure and haemolytic uremic syndrome with a mortality of up to 21% [9]. Risk factors for severe course of bacteraemia include lack of fever, dehydration > 10%, malnutrition, low serum albumin level, antibiotic resistant strain infection, leucopenia, prolonged diarrhea, persistent excretion of bloody stools [8]. In the course of shigellosis pneumonia is not a typical manifestation of the disease although there are reports of such complication in immunocompromised patients infected by S. flexneri and S. sonnei. There are described single cases of pneumonia in immunocompetent individuals. We presented a case of severe complicated course of S. flexneri infection in a girl who three months earlier had emigrated from Chechnya. The child developed multi-organ disorder in the form of kidney failure, liver dysfunction, coagulation abnormalities, pneumonia and severe hyponatremia. Along with significantly elevated levels of C-reactive protein, these symptoms indicate a septic course of the disease, although it could not be confirmed in blood culture. Pneumonia reported in our patient could be the result of pathogens aspiration during episodes of vomiting or could be the result of haematogenous spread of infection. Unfortunately, it was not able to get the material from the respiratory tract to confirm the etiological agent of pneumonia by culture. The course of disease presented by us is rare and unusual and the girl did not fulfil any of the risk factors for severe shigellosis or development of 60 61

32 its complications. Until the date of admission the patient developed properly, she had not suffered from any chronic disease and her immune system was normal. Culture from a stool sample was sensitive to the antibiotics used parenterally. Condition of the patient within 48 hours improved as the result of a good response to treatment applied empirically. Guidelines for the treatment of Shigella spp. infections do not specify the procedure in cases of bacteraemia and other complications [8]. Recommendations suggest the use of antibiotics limited to 5 days [2, 10]. Our patient was treated parenterally for almost two weeks because of the septic course of the disease with coexisting multi-organ disorders. There is no clear consensus on the treatment of mild infections with self-limiting course. WHO recommends an effective antibiotic for each suspected shigellosis [10]. As a first-line drugs ampicillin, cotrimoxazole, ciprofloxacin, ceftriaxone, cefotaxime are recommended. There is no clear evidence about superior efficacy of specific antibiotics over the others [10]. In severe cases it is suggested the use of third-generation cephalosporins such as ceftriaxone. It is worth mentioning about increasing multidrug resistance of Shigella spp. especially to these first-line drugs ampicillin and cotrimoxazole [2, 10]. In our case the cultured strain was resistant to ampicillin. Resistance to third generation cephalosporins was just noted in a few cases [2, 7] so it seems reasonable to use them as a first-line empiric treatment when Shigella spp. infection is suspected especially when at the same time we notice severe course of the disease with a high risk of complications [2, 8]. 7. Gupta S, Mishra B, Muralidharan S et al. Ceftriaxone resistant Shigella Flexneri, an emerging problem. Indian J Med Sci 2010; 64: Yen J, Chang K, Wu T et al. Shigella flexneri sepsis in an infant. Chang Gung Med J 2003; 26: Struelens MJ, Patte, D, Kabir I et al. Shigella septicaemia: Prevalence, presentation, risk factors and outcome. J Infect Dis 1985, 152: Christopher PR, David KV, John SM et al. Antibiotic therapy for Shigella dysentery. Cochrane Database Syst Rev. Aug ; CD Summary Shigella spp. is an infection of the lower gastrointestinal tract, usually self-limited. Additionally, in Poland, the disease is a rare cause of bacterial diarrhea and the number of incidence is decreasing. Our case is a reminder of a rare clinical problem in developed countries with which we could potentially have to deal with in everyday practice. n References 1. Gomez HF, Cleary TG. Shigella species. In: Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. New York, NY: Churchill Livingstone; 1997: Ashkenazi S. Shigella Infection in Children: New Insights. Semin Pediatr Infect Dis 2004; 15: Yang H, Sun W, Duan G et al. Serotype distribution and characteristics of antimicrobial resistance in Shigella isolated from Henan province, China, Epidemiol Infect. 2012; 14: Khan WA, Griffiths JK, Bennish ML. Gastrointestinal and extra-intestinal manifestations of childhood shigellosis in a region where all four species of Shigella are endemic. PLoS One. 2013; 8: e Phalipon A, Sansonetti PJ. Shigella s ways of manipulating the host intestinal innate and adaptive immune system: a tool box for survival? Immunol Cell Biol. 2007; 85: Stypułkowska-Misiurewicz H, Baumann-Popczyk A. Dysentery and amoebiasis in Poland in Przegl. Epidemiol. 2012; 66:

33 Clinical Management Zagrażająca życiu infekcja Shigella flexneri u dziewczynki z prawidłowym układem odpornościowym opis przypadku Grażyna Ambroziak 1, Adam J. Sybilski 1, 2, Joanna Strzelecka 1 1. Oddział Chorób Dziecięcych i Noworodkowych, Centralny Szpital Kliniczny Ministerstwa Spraw Wewnętrznych w Warszawie, Ordynator Oddziału: dr n. med. Adam J. Sybilski 2. Zakład Profilaktyki Zagrożeń Środowiskowych Wydział Nauki o Zdrowiu Uniwersytetu Medycznego w Warszawie, Kierownik Zakładu: prof. dr hab. n. med. Bolesław Samoliński Zaakceptowane do druku Medical Problems 2014; Vol.: 50; s Corresponding author: dr n. med. Adam J. Sybilski, Oddział Chorób Dziecięcych i Noworodkowych, Centralny Szpital Kliniczny Ministerstwa Spraw Wewnętrznych w Warszawie ul. Wołoska 137, Warszawa Patogeny z rodzaju Shigella to gram-ujemne bakterie należące do rodziny Enterobacteriaceae. Zostały rozpoznane i opisane jako czynnik etiologiczny czerwonki bakteryjnej około 1890 roku. [1] W obrębie tego rodzaju wyróżnia się 4 serogrupy bakterii oznaczone literami od A do D. Należą do nich kolejno Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei. Różnią się one między sobą zarówno rozprzestrzenieniem geograficznym, stopniem zjadliwości jak i antybiotykowrażliwością. W krajach rozwiniętych za najczęstszy patogen uważa się S. sonnei, w krajach rozwijających się problem dotyczy najczęściej S. flexneri. Występowanie S. boydii ograniczone jest przede wszystkim do subkontynentu indyjskiego. S. dysenteriae wywołuje okresowe często śmiertelne epidemie głównie w krajach rozwijających się [1, 2]. W wyniku zakażenia bakterie te wywołują u ludzi szereg objawów chorobowych o szerokim spektrum nasilenia ze Streszczenie: Shigella spp. wywołują zakażenia w 99% przypadków w krajach rozwijających się, głównie do 5 roku życia. Objawy zakażenia dotyczą przewodu pokarmowego od łagodnych samoograniczających się biegunek po ciężkie postaci biegunki z obecnością krwi w stolcu, bólami brzucha i gorączką. Powikłania pozajelitowe w tym sepsa czy zapalenie płuc zdarzają się niezmiernie rzadko, występując głównie u niemowląt niedożywionych z niedoborami odporności. 10-letnia dziewczynka została przyjęta do oddziału z powodu trwających od 2 dni wymiotów, wodnistej biegunki (1 raz z domieszką świeżej krwi) oraz okresowego kaszlu. Przy przyjęciu dziewczynka była w stanie ogólnym ciężkim, apatyczna, znacznie osłabiona, podsypiająca z zachowaną świadomością. W badaniu przedmiotowym z odchyleń stwierdzono cechy ciężkiego odwodnienia, bolesność palpacyjną w śródbrzuszu i podbrzuszu oraz gorączkę (38,6 o C). W badaniach dodatkowych: SatO2 93,1%, CRP 466,95 mg/l, leukocyty 9,4 tyś/µl, mocznik 91 mg/dl, kreatynina 1,33 mg/dl, AST 97 IU/l, ALT 37 IU/l, wydłużone czasy krzepnięcia (INR 1,37, APTT 47,9 s), hiponatremia (125 mmol/l), ph krwi włośniczkowej 7,451, HCO3 11,8 mmol/l, BE-12,2 mmol/l, pco2 17,3 mmhg, po2 70 mmhg. W RTG klatki piersiowej zagęszczenia zapalne w prawym płucu. W USG jamy brzusznej pogrubienie ścian jelita grubego z odczynem z węzłów chłonnych. Wstępnie rozpoznano ostrą niewydolność nerek, zaburzenia funkcji wątroby w przebiegu odwodnienia z hiponatremią spowodowanego nieżytem żołądkowo jelitowym z towarzyszącym prawostronnym zapaleniem płuc. Zastosowano intensywne wyrównywanie zaburzeń wodno-elektrolitowych drogą dożylną. Ze względu na septyczny charakter infekcji włączono empiryczną antybiotykoterapię dożylną (Kotrimoksazol oraz Ceftriakson). W trakcie hospitalizacji w wymazie z odbytu wyhodowano Shigella flexneri wrażliwą na zastosowane antybiotyki, wykluczono zaburzenia immunologiczne. W posiewie krwi nie uzyskano wzrostu patogenów. Rozpoznanie ostateczne: zapalenie jelita grubego o etiologii Shigella flexneri. Kontynuowano leczenie przez 10 dni uzyskując stopniową poprawę stanu ogólnego, ustępowanie objawów oraz normalizację badań dodatkowych. Dziewczynkę obserwowano przez kolejne 2 miesiące bez odchyleń od stanu prawidłowego. Przypadek ukazuje jak nietypowy i ciężki może być przebieg zakażenia Shigella spp. nawet u pacjentów bez współistniejących czynników ryzyka wystąpienia powikłań. Słowa kluczowe: Shigella flexneri, infekcja zagrażająca życiu, dzieci strony przewodu pokarmowego. Zdarzają się również powikłania obejmujące inne układy, aż do stanu septycznego włącznie. Takie sytuacje są jednak dużą rzadkością, a przebieg zakażenia nawet w 95% może być bezobjawowy [3, 4]. Występowanie zachorowań w wyniku zakażenia Shigella spp. na całym świecie szacuje się na 164,7 miliona przypadków rocznie, głównie u dzieci <5 roku życia co stanowi ok. 69% epizodów. Większość przypadków infekcji ok. 99% dotyczy krajów rozwijających się, ze śmiertelnością sięgającą nawet 1,1 miliona [2, 5]. W Polsce zachorowania obserwuje się rzadko. Zapadalność w 2009 oraz 2010 roku była taka sama i wyniosła 0,08/ ludności z tendencją spadkową w stosunku do poprzednich lat (w latach odnotowano 64 przypadki, co dało zapadalność na poziomie 0,17/ ) i w większości dotyczyła osób podróżujących w rejony endemiczne dla shigellozy [6]. Poniżej przedstawiamy przypadek ciężkiego przebiegu zakażenia jelita grubego bakterią Shigella flexneri z pozajelitowymi komplikacjami u 10-letniej dziewczynki narodowości czeczeńskiej. Opis przypadku 10-letnia dziewczynka narodowości czeczeńskiej została przyjęta do Oddziału Chorób Dziecięcych i Noworodkowych CSK MSW w Warszawie z objawami skrajnego odwodnienia. Dziecko trzy miesiące wcześniej wyemigrowało wraz z rodziną z Czeczeni i od tego czasu przebywało w Ośrodku dla Uchodźców w Polsce. Według relacji rodziców od 2 dni przed przyjęciem występowała wodnista biegunka bez patologicznych domieszek z towarzyszącymi wymiotami oraz sporadycznym kaszlem. Dziewczynka bez obciążeń w wywiadzie, do tamtej pory rozwijająca się prawidłowo. Wywiad rodzinny w kierunku zaburzeń żołądkowo-jelitowych u rodziców i młodszego brata był negatywny. Przy przyjęciu dziewczynka była w stanie ogólnym ciężkim, apatyczna, podsypiająca, znacznie osłabiona, z zachowaną przytomnością. W badaniu przedmiotowym z odchyleń od stanu prawidłowego stwierdzono odwodnienie w stopniu ciężkim, suchość śluzówek jamy ustnej, zaostrzenie rysów twarzy, znacznie obniżoną prężność skóry oraz bolesność palpacyjną w śródbrzuszu i podbrzuszu. Temperatura ciała wynosiła 38,6 o C, saturacja krwi 93,1%. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono znacznie podwyższone stężenie białka CRP 466,95 mg/l (norma <5), prawidłową liczbę leukocytów 9,4 tys./ul, neutrofilowy rozmaz krwinek białych, prawidłowe stężenie hemoglobiny 16 g/dl oraz liczbę płytek krwi 302 tys./ul, cechy niewydolności nerek (stężenie mocznika 91 mg/dl, kreatyniny 1,33 mg/dl) oraz zaburzenia czynności wątroby (AST 97 IU/l, ALT 37 IU/l, wydłużone czasy krzepnięcia). Stwierdzone zaburzenia w układzie krzepnięcia były następujące: czas protrombinowy 15,7 sek., INR 1,37, aktywność protrombiny 71%, APTT 47,9 sek., stężenie fibrynogenu 895 mg/dl oraz D-dimerów 1121,6 ug/l. Jonogram wykazał znaczną hiponatremię 125 mmol/l. W gazometrii krwi włośniczkowej stwierdzono obniżone aktualne stężenie wodorowęglanów 11,8 mmol/l, znaczny niedobór zasad -12,2 mmol/l, znacznie obniżone stężenie pco2 17,3 mmhg oraz obniżone stężenie po2 70 mmhg. Badania screeningowe w kierunku zaburzeń odporności nie wykazały odchyleń od normy. W wykonanym zdjęciu RTG klatki piersiowej uwidoczniono zagęszczenia śródmiąższowe okołooskrzelowe po stronie prawej. W USG jamy brzusznej stwierdzono pogrubienie ścian jelita grubego na całej długości z cechami wzmożonego unaczynienia w zakresie esicy z odczynem ze strony węzłów chłonnych. Ze względu na ciężki stan ogólny dziecka oraz septyczny charakter infekcji w leczeniu zastosowano empiryczną antybiotykoterapię dwoma lekami celowanymi na patogeny przewodu pokarmowego. Dziewczynka otrzymała Ceftriakson oraz Trimetoprim-Sulfametoksazol dożylnie. Zastosowano płynoterapię dożylną w celu wyrównania zaburzeń w gospodarce wodno-elektrolitowej. W pierwszych dniach hospitalizacji dziewczynka wydalała wodniste stolce, w drugiej dobie pobytu obserwowano jednorazowo domieszkę świeżej krwi w stolcu. W wymazie z odbytu wyhodowano Shigella flexneri, szczep wykazujący wrażliwość na zastosowane antybiotyki, będący opornym na ampicylinę. W posiewie krwi oraz moczu nie wyhodowano patogenów. Na podstawie wywiadu, badania przedmiotowego oraz badań dodatkowych rozpoznano zapalenie jelita grubego o etiologii Shigella flexneri przebiegające z zapaleniem płuc. Obserwowano szybką poprawę stanu ogólnego, stopniowe ustępowanie objawów chorobowych, obniżanie parametrów stanu zapalnego, normalizację pozostałych wyników badań laboratoryjnych oraz regresję zmian zapalnych w jelicie grubym uwidocznioną w badaniu USG jamy brzusznej. Kontynuowano dożylne leczenie Ceftriaksonem przez 11 dni, natomiast Kotrimoksazol odstawiono po 7 dniach leczenia. W kontrolnym badaniu bakteriologicznym kału po zakończonym leczeniu nie stwierdzono obecności patogenów. Dziewczynkę wypisano do domu w dobrym stanie ogólnym po 12 dniach hospitalizacji. Omówienie Zakażenie Shigella spp. rozprzestrzenia się drogą fekalno-oralną, przez bezpośredni kontakt od człowieka do człowieka, jak również poprzez zanieczyszczoną wodę, żywność, baseny. Niewielka ilość bakterii, bo już od patogenów, może wywołać objawy chorobowe. Jest to prawdopodobnie związane ze zdolnością Shigelli do przetrwania w niskim ph, nawet do dwóch godzin [2, 4]. Okres wylęgania choroby wynosi od 24 godzin do 7 dni (średnio 2-4 dni). Bakterie wydalane są z kałem nawet przez. 4 tygodnie od początku objawów. Bardzo rzadko obserwuje się stan nosicielstwa, aczkolwiek opisywane są przypadki wydalania bakterii w stolcu przez okres dłuższy niż rok. Shigella spp. w większości przypadków wywołuje zakażenia ograniczone do przewodu pokarmowego. Czynniki zjadliwości kodowane przez plazmidy oraz geny chromosomowe działają synergistycznie umożliwiając bakterii między innymi inwazję do komórek nabłonkowych, przeżycie wewnątrzkomórkowe, lizę tych komórek, apoptozę makrofagów, wzbudzenie odpowiedzi zapalnej gospodarza poprzez aktywację produkcji odpowiednich chemokin, cytokin (m.in. IL-6, IL-8, IL-1, IL-18, INF-γ) oraz mobilizację wielojądrzastych leukocytów. Niektóre podgrupy posiadają zdolność wydzielania toksyn. Toksyna Shiga wytwarzana przez S. dysenteriae serotyp 1, jest silnym inhibitorem syntezy białek, doprowadzając przede wszystkim do rozsianego uszkodzenia śródbłonka naczyń stając się jednym z czynników zespołu hemolityczno-mocznicowego. Znane są również inne toksyny będące enterotoksynami (ShET-1, ShET-2) odpowiedzialnymi za sekrecyjny mechanizm powstawania biegunki w przebiegu zakażenia. ShET-1 jest wytwarzana głównie prze S. Flexneri [1, 2]. Objawy zatem związane są z inwazją bakterii w obrębie błony śluzowej jelit, zazwyczaj nie przekraczając granicy błony podśluzówkowej i mogą manifestować się wodnistą biegunką o łagodnym samoograniczającym się przebiegu jak również ciężką postacią biegunki prowadzącą do odwodnienia znacznego stopnia, objawiającą się dodatkowo częstym i bolesnym oddawaniem małej ilości stolca z obecnością śluzu i krwi, silnymi kurczowymi bólami brzucha, wysoką gorączką, toksycznym wyglądem chorego, tkliwością palpacyjną głównie śródbrzusza i podbrzusza [7]. Powikłania pozajelitowe opisywane w literaturze są bardzo rzadko spotykane. Mogą obejmować ośrodkowy układ nerwowy, układ moczowy, stawy, układ oddechowych, układ krwiotwórczy a nawet sepsę. Bakteriemia dotyczy od 0,4% do 7,3% chorych [8] głównie z krajów rozwijających się. Opisywana była wcześniej głównie u zakażonych gatunkiem S. dysenteriae typ 1, w ostatnich latach tendencja ta 64 65

34 Clinical uległa zmianie. Najczęściej izolowanym szczepem w tych rzadkich przypadkach jest S. flexneri [8]. Ciężkie powikłania dotyczą głównie niemowląt z niedożywieniem, obciążonych pierwotnymi bądź nabytymi niedoborami odporności i związane są z większym ryzykiem ciężkiego rokowania [2, 8]. Pacjenci prezentujący stan septyczny mogą częściej rozwijać objawy ciężkiego odwodnienia, tkliwości powłok brzusznych, leukocytozę, niewydolność nerek czy zespół hemolityczno-mocznicowy [9]. Przeprowadzane badania na pacjentach we wszystkich grupach wiekowych z sepsą wikłającą infekcje Shigella spp. wykazywały śmiertelność do 21% [9]. Do czynników ryzyka ciężkiego przebiegu bakteriemii należą brak gorączki, odwodnienie >10%, niedożywienie, niskie stężenie albumin, zakażenie szczepem antybiotykoopornym, leukopenia, przedłużająca się biegunka, przetrwałe oddawanie krwistych stolców [8]. Zapalenie płuc w przebiegu shigellozy nie należy to typowej manifestacji choroby aczkolwiek istnieją doniesienia o takim powikłaniu dotyczące chorych zakażonych gatunkiem S. flexneri oraz S. sonnei. Odnoszą się one przede wszystkim do pacjentów z upośledzeniem odporności. Opisywane są pojedyncze przypadki występowania zapalenia płuc u osób immunokompetentnych. Przedstawiony powyżej przypadek dotyczy ciężkiego powikłanego przebiegu zakażenia S. flexneri u dziewczynki, która 3 miesiące wcześniej wyemigrowała z Czeczeni. U dziecka rozwinęły się wielonarządowe zaburzenia pod postacią niewydolności nerek, zaburzenia czynności wątroby, układu krzepnięcia, zapalenia płuc oraz ciężkiej hiponatremii. Wraz ze znacznie podwyższonym stężeniem białka CRP, objawy te wskazują na septyczny przebieg choroby, mimo iż nie udało się potwierdzić bakteriemii w posiewie krwi. Zapalenie płuc stwierdzone u pacjentki mogło być wynikiem zachłyśnięcia się podczas epizodów wymiotów zgłaszanych w wywiadzie zawierających patogeny, lub, co jest mało prawdopodobne, mogło być wynikiem krwiopochodnego szerzenia się infekcji. Uwidocznione zagęszczenia okołooskrzelowe na zdjęciu RTG klatki piersiowej przemawiają za prawdopodobną aspiracją. Nie udało się niestety uzyskać materiału z dróg oddechowych w celu potwierdzenia czynnika etiologicznego zapalenia płuc. Przebieg choroby przedstawiony przez nas jest rzadki i nietypowy, a dziewczynka nie spełniała żadnego z czynników ryzyka ciężkiej postaci shigellozy ani rozwoju jej powikłań. Do dnia przyjęcia pacjentka rozwijała się prawidłowo, nie była obciążona żadną chorobą przewlekłą sprzyjającą rozwojowi infekcji a jej układ odpornościowy nie był upośledzony. Wyhodowany z wymazu z odbytu szczep bakterii okazał się być wrażliwy na zastosowane parenteralnie antybiotyki. Stan dziewczynki w ciągu 48 godzin uległ poprawie, świadcząc o dobrej odpowiedzi na zastosowane empirycznie leczenie. Wytyczne dotyczące terapii zakażeń Shigella spp. nie precyzują postępowania w przypadkach zaistnienia bakteriemii jak i pozostałych powikłań pozajelitowych [8]. Istniejące dane dotyczące zastosowania antybiotykoterapii wskazują na skrócenie czasu trwania biegunki, gorączki oraz zmniejszenie ryzyka wystąpienia powikłań przy leczeniu ograniczonym do 5 dni [2, 10]. Nasza pacjentka leczona była parenteralnie przez prawie dwa tygodnie ze względu na septyczny przebieg infekcji oraz współistniejące zaburzenia wielonarządowe. Nie ma jasnego konsensusu, co do stosowania leczenia w przypadku zakażenia o łagodnym zazwyczaj samoograniczającym się przebiegu. WHO zaleca skuteczną antybiotykoterapię przy każdym podejrzeniu shigellozy [10]. Jako leki pierwszego rzutu rekomendowane są Ampicylina, Kotrimoksazol, Cyprofloksacyna, Biotrakson, Biotaksym. Nie wykazano wyższej skuteczności konkretnych antybiotyków nad innymi [10]. W przypadkach ciężkich sugeruje się zastosowanie cefalosporyny trzeciej generacji, takiej jak Ceftriakson [2]. Warto przy tym wspomnieć o narastającej wielolekoooporności Shigella spp., zwłaszcza na wymienione leki I rzutu: ampicylinę oraz Kotrimoksazol [2, 10]. W przypadku przez nas opisanym wyhodowany szczep okazał się być oporny na ampicylinę. Oporność na cefalosporyny III generacji odnotowana była w kilku przypadkach [2, 7], dlatego rozsądnym wydaje się zastosowanie ich jako leczenia empirycznego pierwszego rzutu w przypadku podejrzenia zakażenia Shigella spp. przy jednoczesnym ciężkim przebiegu i wysokim ryzyku wystąpienia powikłań [2, 8]. Podsumowanie Zakażenie Shigella spp. ma najczęściej samoograniczający się i łagodny charakter zlokalizowany w obrębie przewodu pokarmowego. Dodatkowo, w Polsce występowanie choroby jest rzadkie, a zapadalność w stosunku do lat poprzednich ulega zmniejszeniu. Przypadek przedstawiony przypomina jednak o rzadko spotykanym w krajach rozwiniętych problemie klinicznym, z którym możemy mieć do czynienia w codziennej praktyce. n Piśmiennictwo 1. Gomez HF, Cleary TG. Shigella species. In: Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. New York, NY: Churchill Livingstone; 1997: Ashkenazi S. Shigella Infection in Children: New Insights. Semin Pediatr Infect Dis 2004; 15: Khan WA, Griffiths JK, Bennish ML. Gastrointestinal and extra-intestinal manifestations of childhood shigellosis in a region where all four species of Shigella are endemic. PLoS One. 2013; 8: e Phalipon A, Sansonetti PJ. Shigella s ways of manipulating the host intestinal innate and adaptive immune system: a tool box for survival? Immunol Cell Biol. 2007; 85: Yang H, Sun W, Duan G et al. Serotype distribution and characteristics of antimicrobial resistance in Shigella isolated from Henan province, China, Epidemiol Infect. 2012; 14: Stypułkowska-Misiurewicz H, Baumann-Popczyk A. Dysentery and amoebiasis in Poland in Przegl Epidemiol. 2012; 66: Gupta S, Mishra B, Muralidharan S et al. Ceftriaxone resistant Shigella Flexneri, an emerging problem. Indian J Med Sci 2010; 64: Yen J, Chang K, Wu T et al. Shigella flexneri sepsis in an infant. Chang Gung Med J 2003; 26: Struelens MJ, Patte, D, Kabir I et al. Shigella septicaemia: Prevalence, presentation, risk factors and outcome. J Infect Dis 1985, 152: Christopher PR, David KV, John SM et al. Antibiotic therapy for Shigella dysentery. Cochrane Database Syst Rev. Aug ; CD PANDAS a rare neuropsychiatric syndrome causing many diagnostic difficulties case study Magdalena Rutkowska 1, Adam J. Sybilski 2 1. Department of the Prevention of Environmental Hazards and Allergology, Medical University of Warsaw, Poland 2. Department of Pediatric and Neonatology, Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior, Warsaw, Poland Accepted for publication Medical Problems 2014; Vol.: 50; s Corresponding author: Adam J. Sybilski, M.D. Ph.D., Department of Pediatric and Neonatology, Central Clinical Hospital of the Ministry of the Interior, Warsaw ul. Wołoska 137, Warsaw, Poland PANDAS (Paediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal infections) is a disease characteristic for childhood, which belongs to the group of OCD (obsessive-compulsive disorders). A characteristic feature is the development of neurological and psychiatric symptoms within one to two days. The aetiology of the disease has not been determined, but it might be in relation to β-haemolytic streptococcus from group A infections (Group A β-haemolytic Streptococcus, GAS). The exact prevalence has not yet been determined one study has identified 10 cases of PANDAS in a group of children with culture-positive nasopharyngeal swab of GAS [1]. Case study An 8 year-old girl growing up correctly was admitted to the paediatric department because of ticks including the muscles of the face in the form of blinking, involuntary movements of the arms and intrusive activity manifested by touching objects in her surrounding. What is more, parents have observed their daughter s difficulties in concentration and a deterioration in handwriting. Three years ago, the patient underwent scarlet fever, accompanied by increase of anti-streptolisyn O antibody titre (ASO) to 1000j. The microbiological examination of swabs taken from the nasopharynx showed an increase in S. pyogenes. A month later, in a few days tics have Abstract: PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal infections) is childhood disease with development of neurological and psychiatric symptoms within 1-2 days. It might be in relation to β-haemolytic streptococcus from group A infections. The prevalence is estimated at 30/ children with positive S. pyogenes culture from the nasopharynx. We present an 8-year-old girl admitted to the paediatric department because of ticks including the muscles of the face in the form of blinking, involuntary movements of the arms, intrusive activity manifested by touching objects in her surrounding and difficulties in concentration and a deterioration in handwriting. Symptoms developed three years ago, in a few days, a month after traveled scarlet fever with increased ASO to 1000j. The microbiological examination of swabs taken from the nasopharynx showed an increase in S. pyogenes. The symptoms lasted two months and reappeared after each respiratory infections. ASO was j. On admission she was in a good general state, however, her anxiety was alarming. The laboratory parameters of inflammation, ECG, echocardiogram and abdominal ultrasound were normal, anti-streptolisyn O antibody titre was 400j. Neurologist recognized PANDAS syndrome and recommended to start treatment with penicillin, which resulted in the almost complete disappearance of symptoms. It is very important to remember about PANDAS because unrecognized and untreated can lead to the development of severe obsessive compulsive and tic disorder. The most effective prevention is to quickly identify streptococcal infection and start of appropriate treatment. Keywords: PANDAS syndrome, S. pyogenes infection, children, obsessive-compulsive disorders developed, as well as obsessions and change disposition irritability, tearfulness and anxiety, which lasted for about two months. Those reappeared after each respiratory infections (four times in the last three years) giving way after about 1-2 months. At the time of relapse ASO titre was in the range j. The material taken from the nasopharynx double- grown S. pyogenes. 2 years ago the tooth abscess was removed with the use of antibiotic from the penicillin group. 5 months ago the girl had pharyngitis accompanied by peeling of the skin on hands and feet. Physical examination performed on admission to the ward showed that she was in a good general state, however, her anxiety was alarming. The girl did not present the characteristics of respiratory infections, the body temperature was within the normal range. The irregularities have been isolated, slightly swollen lymph nodes neck front, painless, shifting to the surrounding tissue and nodular changes in the right popliteal fossa with a diameter of about 2 cm, painless, shifting towards the surrounding. The laboratory parameters of inflammation were normal, anti-streptolisyn O antibody titre was 400J. ECG, echocardiogram and abdominal ultrasound were normal. An ultrasound on the right popliteal fossa revealed a cyst with smooth outline, with the presence of partitions. Computed skull tomography did not reveal abnormalities of the brain, however, there was a reduced aeration of the right compartment of the frontal sinus. The consulting otolaryngologist confirmed the 66 67

35 Clinical presence of inflammation of the sinuses. A child s neurologist recognized PANDAS syndrome and recommended to start treatment with penicillin, which resulted in the almost complete disappearance of symptoms. Several months after hospital discharge the recurrence of neurological and psychiatric symptoms were observed after a few weeks of another pharangytis. However, the symptoms were less severe than before. The patient is under the care of paediatric, neurology and immunology specialists. Discussion Among obsessive-compulsive disorders among children, the sudden onset of OCD was highlighted, which corresponds to the English abbreviation PANS (Paediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome). This group (Table I) is divided into disorders that appear unrelated to the action of infectious agents and resulting from different types of infection PITANDS (Paediatric Infection Triggered Autoimmune Neuropsychiatric Disorders) virus (varicella, influenza) or bacterial (Streptococcus pyogenes PANDAS, Borrelia burgdorferi, Mycoplasma pneumoniae). OCD is likely the result of a strong stimulation of the immune system by antigens derived from different pathogens. Non-infectious OCD may be caused partly by environmental factors or metabolic disorders. PANDAS is classified as non-purulent complications of streptococcal infections. Obsessive-compulsive symptoms and tics are likely to be caused by antibodies: antistreptolysin O (ASO) and Anti-Deoxyribonuclease B (anti DN aza B) directed against antigens of GAS (especially protein M) and cross-reactive with surface antigens of basal ganglia neurons of the central nervous system (CNS). Antigenic mimicry mechanism leads to the development of inflammation in this location. Cross-react with the M protein distinguishes these antibodies from other antibodies e.g. antyneuronals occurring in systemic lupus erythematosus [2, 3]. In the present patient attention ASO titre oscillation is accompanied by any recurrence of symptoms. PANDAS is diagnosed mainly on the basis of clinical diagnostic criteria (Table II) [4, 5]. Fulfilling all the points allows the differentiation from other OCD PANDAS. Based on the diagnostic criteria for PANDAS microbiological examination should be performed from nasopharyngeal swab. However, when the material is obtained from the back of the tongue, the result may be falsely negative. Similarly quick test antigen in the direction of GAS infection results in 10-15% false negative results. If material has been properly obtained and the test result is negative, the patient should be tested for other outbreaks of streptococcal infection located, for example in the sinuses, anus, vagina, or urethra. It is recommended to repeat the studies periodically by bacteriological swabs from the throat to exclude streptococcal colonization, occurring in up to 30% of preschool children [4, 6, 7]. It is also advisable to carry out this examination on the patient s family members because they could be a source of recurrent infections. Our patient had double-grown S. pyogenes of material taken from the nasopharynx. Table I. neuropsychiatric symptoms of sudden onset in children depending on cause factors SUDDEN ONSET OF OCD IN CHILDHOOD (PANS) Non-infectious causes environmental metabolic other Infectious causes (PITANDS) viruses bacteria (PANDAS) Table II. the diagnosis of PANDAS in our present patient based on diagnostic criteria CRITERIA FOR DIAGNOSIS OF PANDAS IN OUR PATIENT presence of OCD and/or a tic disorder acute onset of symptoms and episodic course of symptoms severity symptoms become evident between 3 years of age and the begining of puberty association with neurological abnormalities (abnormal results on neurological examination during symptoms exacerebrations) symptom exacerebrations must be temporally related to S. pyogenes infection ticks including the muscles of the face- blinking intrusive activity- touching surroundings objects development of symptoms within few days symptoms decreased significantly between episodes without treatment exacerebrations of symptoms associated with infections first symptoms appeared around of age of 6 year involuntary movements of the arms difficulties in concentration deterioration in handwriting irritability, tearfulness and anxiety symptoms appear one month after scarlet fever double grown S. pyogenes of material taken from the nasopharynx ASO titre increased in two determinations, made at an interval of 4 to 6 weeks, may indicate a history of streptococcal infection. But too late, the evaluation results initially high antibodies titre and the lack of growth in the next sample. It should be borne in mind that the result of the above determination affects additional factors such as hyperlipidemia, antibiotic and intra prone to exaggerated immune responses [5, 8]. Our patient s variables were obtained and antibody titres usually were significantly increased, and the increase was associated with recurrence of symptoms. There is also the possibility of determining the concentration of antibodies DN aza B, their titre is increased in approximately 80% of children with PANDAS, while ASO growing only in 20 to 50% [2]. In addition, neuroimaging methods are used as computed tomography or magnetic resonance imaging. In our patient score CT brain was normal, however, in many cases it can be described and shown as enlarged basal ganglia, which is associated with inflammation at this location caused by autoantibodies [3, 4]. In making the differential diagnosis of obsessive-compulsive disorder and tic disorders, Sydenham s chorea in rheumatic fever, systemic lupus erythematosus, the team Gille a de la Tourette s syndrome, toxic effects of drugs or medicines, and acute disseminated encephalomyelitis and the spinal cord should be excluded. Additional studies should include magnetic resonance imaging or computed tomography of the brain, electroencephalogram, and possibly immune deficiencies and diagnostic lumbar puncture [5, 9]. PANDAS syndrome is about twice more common in boys and children with rheumatic fever in their family history. Movement disorders and obsessive compulsive disorder, separation anxiety and locomotor hyperactivity are both in the band PANDAS as well as rheumatic fever, making it difficult to differentiate these two disease entities [10, 11, 12]. Although Sydenham s chorea and PANDAS probably have similar aetiology (cross-reacting antineuronal antibodies) and symptoms, PANDAS should not be considered a mild form of rheumatic fever and its diagnosis is not possible, if the patient meets the Jones criteria. The differentiation of these two disorders carries very important therapeutic implications, and determines the need for the implementation of antibiotic prophylaxis in rheumatic fever and its absence in the team PANDAS (according to the American Heart Association) [5]. 90% of patients with the syndrome show symptoms of obsessive compulsive disorder associated with other neuropsychiatric symptoms [9]. In contrast, patients with PANDAS, children with primary compulsive obsessive disorders, usually do not present variations in neurological examination [4]. In addition to the ODC and tics, our patient showed signs of irritability, anxiety, tearfulness, uncontrolled arm movements, and the parents have observed concentration disorder and a deterioration in handwriting. The mainstay of treatment is streptococcal infection antibiotics leading to the eradication of the microorganism and significant reduction in symptoms. It is yet to be proven, however, that rapidly implemented appropriately selected antibiotic treatment fully prevents the development of neuropsychiatric symptoms [1, 13]. The drug of choice is penicillin derivatives, which had a positive effect on the patient described. In some patients, symptoms resolve within 14 days of the implementation of treatment. The activities associated with compulsive over-expressed in taking care of personal hygiene, and intrusive thoughts and separation anxiety disappear within a few weeks. Of benefit to these patients is cognitive behavioral therapy combined with drug treatment selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) such as fluoxetine, fluvoxamine, sertraline, paroxetine [5]. SSRI therapy relieves symptoms in approximately 75% of patients, but usually that is a partial response, and can relapse after treatment [14]. In view of the high incidence of adverse reactions in children caused by these drugs, therapy should be started from the lowest possible dose and being increased when necessary. On patients, in whom these treatments did not produce a good result, immunological treatment of intravenous immunoglobulin or multiple plasmapheresis can be used. It should be noted, however, that these methods of therapy are used in highly specialized centers and their routine use is not recommended. Children with suspicion of PANDAS should be consulted by experts in paediatric neurology, psychiatry, paediatric rheumatology and clinical immunology in the absence of response to standard treatment. Our patient is under the care of a paediatric neurologist and immunologist. Conclusions Diagnostic difficulties arise from the fact that the symptoms may appear after unrecognized streptococcal infection or a few months after the infection, as was the case of our patient. In addition, the periodic recurrence of symptoms may be the result of latent infection of S. pyogenes. It has not been established strict time between streptococcal infection and the first PANDAS symptoms. It is estimated that it should be from 1 to 6 months [5, 8]. Streptococcal infections are extremely common amongst pre-school and school children, therefore neuropsychiatric assessment does not always explain the development of abnormal immune response to infection. The diagnostic procedure should also take the problem of GAS carrier state, which can cover up to 30 % of the population of preschool children [9]. It is very important for doctors to remember about the possibility of this rare syndrome because unrecognized and untreated can lead to the development of future severe and established obsessive compulsive disorder and tic disorders [15]. The most effective prevention is to quickly identify streptococcal infection and commence appropriate treatment. n References 1. Perrin EM, Murphy ML, Casey JR, et al. Does group A beta-hemolytic streptococcal infection increase risk for behavioral and neuropsychiatric symptoms in children? Arch Pediatr Adolesc Med 2004; 158: Murphy ML, Pichichero ME. Prospective Identification and Treatment of Children With Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Group A Streptococcal Infection (PANDAS). Arch Pediatr Adolesc Med. 2002; 156: Snider LA, Swedo SE. PANDAS: current status and directions for research. Molecular Psychiatry. 2004; 9: Swedo SE, Leonard HL, Garvey M, et al. Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated With Streptococcal Infections: Clinical Description of the First 50 Cases. Am J Psychiatry. 1998; 155: Allen AJ, Leonard HL, Swedo SE. Case study: a new infection-triggered, autoimmune subtype of pediatric OCD and Tourette s syndrome. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1995; 34:

36 6. Leckman JF, King RA, Gilbert DL, at al. Streptococcal upper respiratory tract infections and exacerebrations of tic and obsessive- compulsive symptoms: A prospective longitudinal study. J Am Child Adolesc Psychiatry. 2011; 50: Perlmutter SJ, Garvey MA, Castellanos X, et al. A case of pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections. Am J Psychiatry 1998; 155: Murphy TK, Storch EA, Lewin AB, et al. Clinical Factors Associated with Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Streptococcal Infection. J Pediatr. 2012; 160: Swedo SE, Leckman JF, Rose NR. From research subgroup to clinical syndrome: Modifying the PAN- DAS criteria to describe PANS (Pediatric Acute- onset Neuropsychiatric Syndrome). Pediatr Therapeut. 2012; 2: Swedo SE, Leonard HL, Schapiro MB, et al. Sydenham s chorea: physical and psychological symptoms of St Vitus dance. Pediatrics 1993; 91: Bottas A, Richter MA. Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections (PANDAS). Pediatr Infect Dis J 2002; 21: Murphy TK, Goodman WK, Ayoub EM, et al. On defining Sydenham s chorea: where do we draw the line? Biol Psychiatry 2000; 47: Luo F, Leckman JF, Katsovich L, et al. Prospective longitudinal study of children with tic disorders and/ or obsessive-compulsive disorder: relationship of symptom exacerbations to newly acquired streptococcal infections. Pediatrics 2004; 113: e Perlmutter SJ, Leitman SF, Garvey MA, et al. Therapeutic plasma exchange and intravenous immunoglobulin for obsessive- compulsive disorder and tic disorders in childchood. The Lancet. 1999; 354: Dale RC, Heyman I, Giovannoni G, et al. Incidence of anti-brain antibodies in children with obsessive-compulsive disorder. Br J Psychiatry 2005; Pandas rzadko spotykany zespół zaburzeń neuropsychiatrycznych sprawiwjacy wiele trudności diagnostycznych opis przypadku Magdalena Rutkowska 2, Adam J. Sybilski 1, 2 1. Zakład Profilaktyki Zagrożeń Środowiskowych Wydział Nauki o Zdrowiu Uniwersytetu Medycznego w Warszawie, Kierownik Zakładu: prof. dr hab. n. med. Bolesław Samoliński 2. Oddział Chorób Dziecięcych i Noworodkowych Centralny Szpital Kliniczny Ministerstwa Spraw Wewnętrznych w Warszawie, Ordynator Oddziału: dr n. med. Adam J. Sybilski Zaakceptowane do druku Medical Problems 2014; Vol.: 50; s Corresponding author: ddr n. med. Adam J. Sybilski, Oddział Chorób Dziecięcych i Noworodkowych, Centralny Szpital Kliniczny Ministerstwa Spraw Wewnętrznych w Warszawie, ul. Wołoska 137, Warszawa 187: 314. PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal infections) jest jednostką chorobową charakterystyczną dla wieku dziecięcego, należącą do grupy zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (obsessive compulsive disorders, OCD). Cechą charakterystyczną jest rozwój objawów neurologicznych i psychiatrycznych w ciągu jednego do dwóch dni. Etiologia choroby nie została ustalona, jednak postulowany jest związek z zakażeniami paciorkowcem β-hemolizującym z grupy A (Group A β-haemolytic Streptoccoccus, GAS). Dotychczas nie określono dokładnie chorobowości w jednym z badań rozpoznano 10 przypadków PANDAS w grupie dzieci z pozytywnym wynikiem posiewu wymazu z nosogardła w kierunku GAS [1]. Opis przypadku 8-letnia dziewczynka urodzona siłami natury z niepowikłanej ciąży drugiej, rozwijająca się prawidłowo została skierowana do oddziału pediatrycznego z powodu tików Clinical Streszczenie: PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infectious) zespół objawów obsesyjno- kompulsyjnych i tików ujawniający się w dzieciństwie po zakażeniu S. pyogenes. Chorobowość szacuje się na 30/ dzieci z dodatnim wynikiem posiewu z nosogardła w kierunku S. pyogenes. Etiologia jest prawdopodobnie autoimmunologiczna. W diagnostyce wykorzystywane są badania mikrobiologiczne, serologiczne przeciwciała antystreptolizynowe. (ASO) i przeciwko DN-azie B, tomografię komputerową (TK) lub rezonans magnetyczny mózgowia. Diagnostykę utrudnia częste nosicielstwo S. pyogenes (30% dzieci przedszkolnych) i opóźnienie rozwoju objawów w stosunku do zakażenia. PANDAS nie wymaga profilaktyki antybiotykowej w przeciwieństwie do pląsawicy Sydenhama, dlatego należy różnicować te jednostki chorobowe. W leczeniu stosuje się antybiotyki, inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, plazmaferezy i dożylne immunoglobuliny. Prezentujemy opis 8- letniej dziewczynki z tikami, natręctwami, mimowolnymi ruchami ramion i zmianą usposobienia. Objawy rozwinęły się przed trzema laty, w przeciągu kilku dni, po miesiącu od przebytej szkarlatyny ze wzrostem ASO do 1000j. Wynik posiewu z nosogardła w kierunku S. pyogenes był pozytywny. Utrzymywały się 2 miesiące i nawracały po każdej infekcji dróg oddechowych. ASO wynosiło j. Przy przyjęciu dziecko było w dobrym stanie, lękliwe, bez cech infekcji. Parametry stanu zapalnego, EKG, ECHO serca, USG jamy brzusznej były prawidłowe, ASO-400j. W TK głowy stwierdzono zapalenie zatok obocznych nosa. Neurolog na podstawie wywiadu i badania przedmiotowego rozpoznał PANDAS. Po leczeniu penicyliną objawy ustąpiły, po kilku miesiącach nawróciły z mniejszym nasileniem po infekcji dróg oddechowych. Dziewczynka jest pod opieką neurologa i immunologa. Należy pamiętać o możliwości wystąpienia PAN- DAS, ponieważ nierozpoznany i nieleczony skutkuje nasilonymi i utrwalonymi zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi i tikami. Najskuteczniejsza profilaktyka to odpowiednie leczenie infekcji paciorkowcowej. Słowa kluczowe: PANDAS, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne, S. pyogenes, proces autoimmunologiczny obejmujących mięśnie twarzy w postaci mrugania powiekami, ruchów mimowolnych ramion oraz czynności natrętnych objawiających się dotykaniem przedmiotów znajdujących się w jej otoczeniu. Ponad to rodzice zaobserwowali u córki trudności w koncentracji uwagi oraz pogorszenie się pisma ręcznego. Przed trzema laty pacjentka przebyła szkarlatynę z jej klasycznymi objawami, której towarzyszył wzrost miana przeciwciał antystreptolizynowych (ASO) do 1000j. W wykonanym badaniu mikrobiologicznym wymazu z nosogardła uzyskano wzrost S. pyogenes. Miesiąc później pojawiły się tiki, natręctwa oraz zmiana usposobienia dziecka pod postacią drażliwości, płaczliwości i lękliwości. Powyższe objawy rozwinęły się w ciągu kilku dni, utrzymywały się przez około 2 miesiące i nawracały po każdej infekcji dróg oddechowych (czterokrotnie w ciągu ostatnich trzech lat) ustępując po upływie około 1-2 miesięcy. W czasie nawrotów miana ASO oscylowały w granicach j, w posiewach materiału pobranego z nosogardła dwukrotnie 70 71

37 Clinical wyhodowano S. pyogenes. Przed dwoma laty usunięto ropień okołozębowy w osłonie antybiotykiem z grupy penicylin. Przed pięcioma miesiącami dziewczynka przebyła zapalenie gardła z towarzyszącym łuszczeniem się skóry dłoni i stóp. W badaniu fizykalnym przeprowadzonym przy przyjęciu do oddziału stwierdzono dobry stan ogólny pacjentki, jednak uwagę zwracała znaczna lękliwość. Dziewczynka nie prezentowała cech infekcji dróg oddechowych, temperatura ciała mieściła się w normie. Z nieprawidłowości stwierdzono pojedyncze, nieznacznie powiększone węzły chłonne szyjne przednie, niebolesne, przesuwalne wobec otaczających tkanek oraz guzowatą zmianę w prawym dole podkolanowym o średnicy około 2 cm, niebolesną, przesuwalną wobec otoczenia. W badaniach laboratoryjnych parametry stanu zapalnego były prawidłowe, miano przeciwciał antystreptolizynowych wynosiło 400j. EKG, ECHO serca oraz USG jamy brzusznej były prawidłowe. W USG prawego dołu podkolanowego uwidoczniono torbiel o gładkich zarysach z obecnością przegród. W tomografii komputerowej czaszki nie uwidoczniono nieprawidłowości w obrębie mózgowia, stwierdzono jednak zmniejszenie powietrzności prawego przedziału zatoki czołowej. Konsultujący laryngolog potwierdził obecność stanu zapalnego zatok obocznych nosa. Badający dziecko lekarz neurolog na podstawie badania podmiotowego, przedmiotowego i wyników badań dodatkowych rozpoznał zespół PANDAS i zalecił rozpoczęcie kuracji penicyliną, która przyniosła niemal całkowite ustąpienie objawów. Po kilku miesiącach od wypisu ze szpitala zaobserwowano nawrót objawów neurologicznych i psychiatrycznych mający związek z przebytym przed kilkoma tygodniami zapaleniem gardła. Jednak cechowały się one mniejszym nasileniem niż wcześniej. Pacjentka znajduje się pod opieką specjalistów neurologii dziecięcej i immunologii. Tabela I. objawy neuropsychiatryczne u dzieci o nagłym początku (PANS) Przyczyny nieinfekcyjne Przyczyny infekcyjne (PITANDS) środowiskowe metaboliczne inne wirusowe bakteryjne w tym PANDAS Tabela II. kliniczne kryteria diagnostyczne Kryterium diagnostyczne U omawianej pacjentki 1. zaburzenia obsesyjne, kompusyjne i tiki 2. ostry początek objawów, przebieg z remisjami i zaostrzeniami 3. początek objawów przed okresem pokwitania (rzadkością jest wystąpienie nieprawidłowej reakcji układu odpornościowego w następstwie infekcji paciorkowcowej po 12. roku życia) 4. inne objawy neuropsychiatryczne występujące jednoczasowo z OCD i tikami 5. dowiedźiony związek czasowy z zakażeniem S. pyogenes [2, 4, 5, 6, 7] częste mruganie powiekami natrętne dotykanie przedmiotów znajdujących się wokół rozwój objawów w ciągu kilku dni samoistne ustępowanie objawów nawroty związane z infekcjami pierwsze objawy w 6. roku życia z miana usposobienia pod postacią drażliwości, lękliwości i płaczliwości trudności w skupieniu uwagi ruchy mimowolne ramion pogorszenie się pisma ręcznego wystąpienie objawów miesiąc po przebytej szkarlatynie dwukrotnie dodatni wynik posiewu z nosogardła w kierunku S. pyogenes Omówienie Wśród zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych u dzieci wyróżniono OCD o nagłym początku, którym odpowiada angielski skrót PANS (Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome). Grupę tę podzielono (Tabela I) na zaburzenia pojawiające się bez związku z działaniem czynników zakaźnych oraz będące następstwem różnego rodzaju infekcji PITANDS (Pediatric Infection Triggered Autoimmune Neuropsychiatric Disorders) wirusowych (ospa wietrzna, grypa) lub bakteryjnych (Streptococcus pyogenes PANDAS, Borrelia burgdorferi, Mycoplasma pneumoniae). OCD są prawdopodobnie efektem silnej stymulacji układu odpornościowego przez antygeny pochodzące z różnych patogenów. Nieinfekcyjne OCD mogą być wywołane miedzy innymi przez czynniki środowiskowe lub zaburzenia metaboliczne. PANDAS jest zaliczany do nieropnych powikłań zakażeń paciorkowcowych. Objawy obsesyjno-kompulsyjne i tiki są prawdopodobnie wywołane przez przeciwciała: antystreptolizynę O (ASO) oraz antydeoksyrybonukleazę B (anty DN-aza B) skierowane przeciwko antygenom GAS (zwłaszcza białku M) i reagujące krzyżowo z antygenami powierzchniowymi neuronów jąder podkorowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Mechanizm mimikry antygenowej prowadzi do rozwoju zapalenia w tej lokalizacji. Reakcja krzyżowa z białkiem M pozwala odróżnić te przeciwciała od innych przeciwciał antyneuronalnych występujących np. w toczniu rumieniowatym układowym [2, 3]. U omawianej pacjentki uwagę zwraca oscylacja miana ASO towarzysząca każdemu nawrotowi objawów. PANDAS rozpoznaje się głównie na podstawie klinicznych kryteriów diagnostycznych (Tabela II.) [4, 5]. Spełnienie przez pacjenta wszystkich poniższych punktów umożliwia zróżnicowanie PANDAS od innych OCD. Kierując się kryteriami diagnostycznymi PANDAS należy wykonać badanie mikrobiologiczne wymazu z nosogardła. Jednak, gdy materiał zostanie pobrany z tylnej części języka, wynik może być fałszywie ujemny. Podobnie szybki test antygenowy w kierunku zakażenia GAS daje w 10-15% wyniki fałszywie ujemne. Jeżeli materiał został prawidłowo pobrany i wynik badania jest negatywny, należy u pacjenta poszukiwać innego ogniska zakażenia paciorkowcowego zlokalizowanego np. w zatokach obocznych nosa, okolicy odbytu, pochwie, okolicy ujścia cewki moczowej. Zaleca się powtarzanie, co pewien czas badań bakteriologicznych wymazów z gardła celem wykluczenia nosicielstwa paciorkowców, które dotyczy nawet 30% populacji dzieci przedszkolnych [4, 8, 9]. Wskazane jest także wykonanie powyższego badania u członków rodziny pacjenta, ponieważ mogą być oni źródłem nawracających zakażeń. U opisywanej pacjentki dwukrotnie wyhodowano S. pyogenes z materiału pobranego z nosogardła. W diagnostyce omawianego zespołu przydatne są metody serologiczne. Wzrost miana ASO w dwóch oznaczeniach wykonanych w odstępie od 4 do 6 tygodni może wskazywać na przebytą infekcję paciorkowcową. Jednak zbyt późna ich ocena skutkuje wyjściowo wysokim mianem przeciwciał i brakiem jego wzrostu w kolejnej badanej próbce. Należy wziąć pod uwagę, że na wynik powyższego oznaczenia wpływają dodatkowe czynniki, jak: hyperlipidemia, antybiotykoterapia oraz osobnicza skłonność do rozwoju nadmiernie wyrażonej odpowiedzi immunologicznej [5, 6]. U naszej pacjentki uzyskiwano zmienne miana przeciwciał, zazwyczaj były one znacznie podwyższone, a ich wzrost wiązał się z nawrotem objawów klinicznych. Istnieje także możliwość oznaczenia stężenia przeciwciał skierowanych przeciwko DN-azie B, ich miano wzrasta u około 80% dzieci z zespołem PANDAS, podczas, gdy ASO rośnie zaledwie u 20 do 50% [2]. Poza tym, wykorzystuje się metody neuro-obrazowania jak tomografia komputerowa (TK) lub rezonans magnetyczny (MRI). U naszej pacjentki wynik TK mózgowia był prawidłowy, jednak w wielu przypadkach opisywanego zespołu daje się uwidocznić powiększenie jąder podkorowych, co wiąże się z procesem zapalnym w tej lokalizacji wywołanym przez autoprzeciwciała [3, 4]. Przeprowadzając diagnostykę różnicową objawów obsesyjno-kompulsywnych i tików należy wykluczyć pląsawicę Sydenhama w gorączce reumatycznej, toczeń trzewny rumieniowaty, zespół Gille a de la Tourette a, toksyczne działanie narkotyków lub leków oraz ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego. Badania dodatkowe powinny obejmować: rezonans magnetyczny lub tomografię komputerową mózgowia, elektroencefalogram oraz ewentualnie diagnostykę niedoborów immunologicznych i punkcję lędźwiową [5, 7]. Zespół PANDAS jest diagnozowany około dwa razy częściej u chłopców oraz wśród dzieci z gorączką reumatyczną w wywiadzie rodzinnym. Zaburzenia ruchowe i obsesyjno-kompulsyjne, lęk separacyjny i nadaktywność ruchowa występują zarówno w zespole PANDAS jak i w gorączce reumatycznej, co utrudnia różnicowanie tych dwóch jednostek chorobowych [10, 11, 12]. Choć pląsawica Sydenhama i PANDAS mają przypuszczalnie podobną etiopatogenezę (krzyżowo reagujące przeciwciała antyneuronalne) i objawy, PANDAS nie powinien być uznawany za łagodną postać gorączki reumatycznej i jego rozpoznanie nie jest możliwe, gdy pacjent spełnia kryteria Jonesa. Różnicowanie tych dwóch zaburzeń niesie ze sobą niezwykle istotne implikacje terapeutyczne oraz warunkuje konieczność wdrożenia profilaktyki antybiotykowej w gorączce reumatycznej i jej brak w zespole PANDAS (wg American Hart Association) [5]. U 90% pacjentów z opisywanym zespołem objawom obsesyjno-kompulsyjnym towarzyszą inne objawy neuropsychiatryczne [7]. W przeciwieństwie do pacjentów z zespołem PANDAS, dzieci z pierwotnymi zaburzeniami kompulsyjno-obsesyjnymi zwykle nie prezentują odchyleń w badaniu neurologicznym [4]. Nasza pacjentka prezentowała oprócz ODC i tików także drażliwość, lękliwość, płaczliwość, ruchy mimowolne ramion, a rodzice zaobserwowali u niej zaburzenia koncentracji uwagi oraz pogorszenie się pisma ręcznego. Podstawą leczenia jest antybiotykoterapia zakażenia paciorkowcowego prowadząca do eradykacji drobnoustroju i znamiennej redukcji nasilenia objawów. Dotychczas nie udowodniono jednak, że szybko wdrożone leczenie odpowiednio dobranym antybiotykiem w pełni zapobiega rozwojowi objawów neuropsychiatrycznych [1, 13]. Lekiem pierwszego wyboru są pochodne penicyliny, co przyniosło dobry efekt u opisanej pacjentki. U części chorych objawy ustępują w ciągu 14 dni od wdrożenia leczenia. Najszybciej zanikają czynności kompulsyjne związane z przesadnie wyrażonym dbaniem o higienę osobistą, zaś natrętne myśli i lęk separacyjny ustępują w ciągu kilku tygodni. Korzyści u tych pacjentów przynosi terapia poznawczo-behawioralna połączona z leczeniem farmakologicznym inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), takimi jak fluoksetyna, fluwoksamina, sertralina, paroksetyna [5]. Terapia SSRI łagodzi objawy u około 75% pacjentów, lecz najczęściej odpowiedź jest częściowa i możliwe są nawroty po zakończeniu leczenia [14]. W związku z częstym występowaniem u dzieci działań niepożądanych wywołanych przez powyższe leki, należy rozpocząć terapię od możliwie najniższych dawek i w razie potrzeby je zwiększać. U pacjentów, u których powyższe metody leczenia nie przyniosły dobrego rezultatu można zastosować leczenie immunologiczne w postaci dożylnego podawania immunoglobulin lub wielokrotnych plazmaferez. Należy jednak podkreślić, że te metody terapii są stosowane w ośrodkach wysokospecjalistycznych i ich rutynowe wykorzystywanie nie jest rekomendowane. Dzieci, u których wysunięto podejrzenie zespołu PAN- DAS, powinny być skonsultowane przez specjalistów neurologii dziecięcej, psychiatrii, reumatologii dziecięcej oraz immunologii klinicznej w przypadku braku odpowiedzi na standardowe leczenie. Nasza pacjentka znajduje się pod opieką neurologa dziecięcego i immunologa

38 Wnioski Trudności diagnostyczne wynikają z faktu, że objawy mogą pojawić się po przebyciu nierozpoznanego zakażenia paciorkowcowego lub po upływie kilku miesięcy od infekcji, jak to zdarzyło się u opisywanej pacjentki. Jednak obserwacja wzrostu ich nasilenia po kolejnych infekcjach ułatwia postawienie prawidłowego rozpoznania. Co więcej, okresowe nawroty objawów mogą być efektem utajonego zakażenia S. pyogenes. Dotychczas nie ustalono ścisłego przedziału czasowego dzielącego infekcję paciorkowcową od pojawienia się pierwszych symptomów. Szacuje się, że powinien on wynosić od 1 do 6 miesięcy [5, 6]. Infekcje paciorkowcowe są niezwykle częste wśród dzieci przedszkolnych i szkolnych, w związku z tym objawy neuropsychiatryczne nie zawsze należy tłumaczyć rozwojem nieprawidłowej odpowiedzi układu odpornościowego na zakażenie. W postępowaniu diagnostycznym należy także uwzględnić problem nosicielstwa GAS, które może dotyczyć nawet 30% populacji dzieci przedszkolnych [7]. Niezwykle istotne jest, aby lekarze pamiętali o możliwości wystąpienia tego rzadko spotykanego zespołu, ponieważ nierozpoznany i nieleczony może w przyszłości skutkować rozwojem nasilonych i utrwalonych zaburzeń obsesyjno kompulsyjnych i tików [15]. Najskuteczniejszą profilaktyką jest szybkie rozpoznanie zakażenia paciorkowcowego oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia. n Piśmiennictwo 1. Perrin EM, Murphy ML, Casey JR, et al. Does group A beta-hemolytic streptococcal infection increase risk for behavioral and neuropsychiatric symptoms in children? Arch Pediatr Adolesc Med 2004; 158: Murphy ML, Pichichero ME. Prospective Identification and Treatment of Children With Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Group A Streptococcal Infection (PANDAS). Arch Pediatr Adolesc Med. 2002; 156: Snider LA, Swedo SE. PANDAS: current status and directions for research. Molecular Psychiatry. 2004; 9: Swedo SE, Leonard HL, Garvey M, et al. Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated With Streptococcal Infections: Clinical Description of the First 50 Cases. Am J Psychiatry. 1998; 155: Allen AJ, Leonard HL, Swedo SE. Case study: a new infection triggered, autoimmune subtype of pediatric OCD and Tourette s syndrome. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1995; 34: Murphy TK, Storch EA, Lewin AB, et al. Clinical Factors Associated with Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Streptococcal Infection. J Pediatr. 2012; 160: Swedo SE, Leckman JF, Rose NR. From research subgroup to clinical syndrome: Modifying the PAN- DAS criteria to describe PANS (Pediatric Acute onset Neuropsychiatric Syndrome). Pediatr Therapeut. 2012; 2: Leckman JF, King RA, Gilbert DL, at al. Streptococcal upper respiratory tract infectious and exacere brations of tic and obsessive compulsive symptoms: A prospective longitudinal study. J Am Child Adolesc Psychiatry. 2011; 50 (2): Perlmutter SJ, Garvey MA, Castellanos X, et al. A case of pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections. Am J Psychiatry 1998; 155: Swedo SE, Leonard HL, Schapiro MB, et al. Sydenham s chorea: physical and psychological symptoms of St Vitus dance. Pediatrics 1993; 91: Bottas A, Richter MA. Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections (PANDAS). Pediatr Infect Dis J 2002; 21: Murphy TK, Goodman WK, Ayoub EM, et al. On defining Sydenham s chorea: where do we draw the line? Biol Psychiatry 2000; 47: Luo F, Leckman JF, Katsovich L, et al. Prospective longitudinal study of children with tic disorders and/ or obsessive-compulsive disorder: relationship of symptom exacerbations to newly acquired streptococcal infections. Pediatrics 2004; 113: e Perlmutter SJ, Leitman SF, Garvey MA, et al. Therapeutic plasma exchange and intravenous immunoglobulin for obsessive compulsive disorder and tic disorders in childchood. The Lancet. 1999; 354: Dale RC, Heyman I, Giovannoni G, et al. Incidence of anti-brain antibodies in children with obsessivecompulsive disorder. Br J Psychiatry 2005; 187: 314. PROFILAKTYKA LUB OSTRY DYŻUR DLA TWOICH FINANSÓW PREVENTATIVE MEDICINE OR EMERGENCY SURGERY FOR YOUR FINANCES Sprawdź moralność zachowań płatniczych potencjalnych partnerów; zabezpiecz nadzór nad płatnościami wobec Twojej firmy; chroń należności dzięki działalności ubezpieczeniowej; odzyskaj pieniądze od swoich dłużników. Check the payment morality of potential clients; monitor payments due to your company; protect yourself with our credit insurance; recover debts owed to you. Skontaktuj się z nami / contact us: (22)

39 EXPERIMENTAL Management We re about cross-referral. The public and the private systems have to co-exist. Let s be clear about that. A Private Point of View An interview with Anna Rulkiewicz, CEO LUX MED Group (part of Bupa) Jansson J. Antmann What is the future of healthcare in Poland? I m optimistic about the future. The fact is that every year the healthcare system is getting better and better, the public system included. What we are facing at the moment is not really a problem with the quality of healthcare. The real problem is that the number of financial contributors to the national payer (the National Health Fund) is going down, while demand is going up. Hopefully, this will finally drive through the necessary reforms to open up new sources of healthcare funding like additional health insurance. If this happens, everyone wins, because at the moment, the system is suffering from a lack of funding and we don t have the necessary legislation in place to provide the cash-injection the system needs. We re not about stealing patients away from the public system. Quite the contrary we re about cross-referral. The public and the private systems have to co-exist. Let s be clear about that. No private system is ever going to be able to meet all the healthcare needs of the nation. How will the public and private healthcare systems co-exist in the future? I think we re still looking for the answer to that. It is crucial that we define what the comprehensive healthcare system will look like from A-Z. We still need to determine which procedures will be provided through the public system, and which will be the domain of the private sector. In addition to this complementary approach, there is no reason why the two systems can t overlap and cover the same scope of procedures, or case-mix, with the private insurer covering everything that falls outside the standard scope of provision, for example higher standards or specific medical equipment and materials. Without a doubt the future will see a symbiosis of the two. However it will require far-reaching reform. We all hope to see a diversification of healthcare funding, which will complement the National Health Fund by, for example, additional health insurance and co-payment schemes. Co-payment could potentially be an important part of the solution to the problem of healthcare funding. It offers one of the most potent means of covering the costs of non-standard services and materials. In short, I foresee the growth of the private sector s role within the national healthcare system, a clear definition of which services and treatments should be provided publicly and privately and moreover, which should continue to fall within the scope of the Government s constitutional obligation to provide universal access to NHF-funded public health services, and which should be funded by additional insurance. What are the biggest challenges for the private sector? First and foremost, the restrictions on growth. As I mentioned, the healthcare market is dependent upon a single payer, the NHF. This is putting the brakes on the development and growth of the private sector. Sure, there are a number of private providers who are trying to grow the private medical services sector, but without any additional sources of funding, this growth is being stifled. Individual private payers contribute a tiny proportion of the funding needed to really grow the market. Of course, there are those customers who pay out of pocket for certain services, but the private payer can t afford everything. Many procedures are simply out of their reach and there is no system in place that allows them to buy an insurance policy, which would cover the costs of a broad range of procedures and treatments. And secondly, the notion of PPPs (Public Private Partnerships) is virtually non-existent in the Polish healthcare system. We are lacking the legislation and an adequate regulatory system to make PPPs work. If we were smart about it, we could do so much more and the public sector 76 77

40 Management Achieving business efficiency doesn t preclude maintaining high levels of service. would benefit from an injection of private funding. However it would require a system that would facilitate this. Instead, it is so complicated that all Poland can hold up as an example, is the ongoing saga of the planned PPP with Interhealth Canada to build a hospital in Zywiec. How does private and public healthcare management differ? There are big differences. Private businesses are built on commercial principles and this influences their recruitment decisions as well. They invest in their management with a view to achieving two things. The first is ensuring high standards of service, and the second is business efficiency. Therein lies the main difference. Private businesses cannot endlessly operate at a loss they need to have effective management, while ensuring that the medical services are delivered to the highest standards and guarantee safety. Does recruitment into public sector management from the private sector offer a solution? It presents its own challenges, because public hospitals are administered by a variety of local and regional bodies, as well as different ministries and so on. These have varying and unique cultures. I have no doubt that they have the opportunity to hire very qualified people from the private sector, but effective management relies upon being able to make decisions and make them quickly. In the public sector however, the decision-making process is complex and involves lots of people. As a result, potential candidates who are expected to deliver effective management solutions could be discouraged from taking on such a challenge, because they fear they could be prevented from making the sorts of decisions needed to deliver the results expected of them. Put simply, the best managers will struggle to overcome the protracted decision-making processes, during which good ideas fall by the wayside. I think commercialization offers a viable solution. Once a hospital is privatized, commercial principles can be more easily applied. That said, we are seeing improvements throughout the public system with more and more good managers. One thing that managers from the private sector definitely bring to the public sector is a different management style... one that is focused on effective use of funds and resources. Today we all know that achieving efficiencies is the responsibility of every manager, otherwise it could lead to financial and job losses. Photos: Ehentiumquas Tatumque How do you achieve business efficiency, while safeguarding standards at the same time? Achieving business efficiency doesn t preclude maintaining high levels of service. It is of primary importance that we safeguard the delivery of safe medical services through stringent procedures and our highly qualified team of doctors and medical professionals, who are monitored all the time. Then there is our effective management, which employs processes not only for medical treatment, but also procurement and recruitment etc. And we have to be rational. Sound judgment is vital in management and our standards are a result of the highest medical procedures as well as hundreds of other organizational processes, which we employ. Effective management and streamlining processes touches every aspect of the business, from patient admission through our call-centre which optimizes resource allocation to reduce waiting times and ensures that we don t have under-utilization in one area, and over-utilization in another. Effective SLAs are in place to ensure the best levels of service and we negotiate the best terms with our suppliers. We have sophisticated IT infrastructure and systems to maintain our finances we have to keep a constant eye on Capex and Opex. Our IT system also optimizes other processes, including medical document management. Our patient portals facilitate contact with our customers when scheduling visits to our medical clinics or picking up test results. All of these operational systems combine to increase efficiency. You have led LUX MED for two different owners. First Mid Europa Partners during which you steered the sale of the company to your current owner Bupa. Given your experience, how would you describe private investors expectations? Private investors have a range of expectations. They include customer satisfaction and safety, because retaining customers means a healthy business. They have expectations about maintaining service levels and, of course, return on investment, which relies on positive financial results. To achieve this, they have certain expectations about the professional standards of their management board, as well as their clients, employees and finances. A strategic partner can be even more engaged in core business practices and pay closer attention to details like the development of policies to provide sufficient coverage for customers. So really, you need to keep your eye on the ball in three interdependent areas: quality of service, which leads to customer satisfaction and financial results. Without them, ROI is hard to gain. What can the public sector learn from the private sector? Personally I am very skeptical about advice received from outsiders, so I would not like to be as presumptuous as to give advice to the public sector. I think it s more appropriate to talk about what we do well. For example one of our main goals at LUX MED is achieving a high level of service quality and safety. Therefore we monitor our levels of service on a daily basis, through our customer satisfaction surveys. Customers are even asked to rate the services of particular doctors. Historically, non-medical customer service hasn t been considered a strength of the public sector. Public hospital management needs to make sure that they are up to speed. Even once public hospital directors get their finances in order, they will face an even bigger challenge in customer service. That said, we are seeing an increasing number of well-managed public hospitals, which are treating their patients as people and not just statistics. Such hospitals will attract more clients and meet their bottom line. How do you motivate your staff to achieve these standards? Remuneration is not that main motivating factor. You must remember that we don t pay more than the public sector. Therefore we need to provide other incentives, such as training, a great atmosphere, access to experts, work standards and our approach to management. Our employees take pride in working for a company with a positive history of more than 20 years. We treat our employees as partners and they can influence the company s development. They have the opportunity to implement their ideas and innovations, through which they gain a sense of ownership. What s more we offer the best working environment with state-of-the-art infrastructure. Those things are all very important for employees. It attracts them and encourages them to deliver their best. n Anna Rulkiewicz CEO LUX MED Group A graduate of the Nicolaus Copernicus University in Toruń and the University of Hamburg, Anna Rulkiewicz also completed postgraduate studies at the Polish-French Insurance Institute (operating within the French Institute), and a series of training courses in the field of management, sales, communication, marketing (including 3-year managerial studies), organized under the certified insurance programme LIMRA Marketing Strategies for Executive Advancement (LIMRA Executive Development Group). She has also completed several other management, sales, finance, marketing and banking courses. Anna Rulkiewicz has been working in LUX MED since In the beginning she was appointed a Member of the Management Board, Sales and Marketing Director. Since 2007 she has been the President of the Management Board of LUX MED. Since the end of 2011, she has also been the Managing Director of LMG Försäkrings AB, which operates in Poland under the brand LUX MED Insurance. She is also the President of the Association of Private Employers of. In June 2013 she was appointed as a Member of the Supervisory Board of Bank Handlowy SA

41 If a system is overly bureaucratic and hierarchical, it will inevitably repel those who could best improve it. Management The areas of greatest concern include the quality of care, dissatisfaction amongst staff (mainly due to pay), and limited access to specialised treatment, due to a lack of specialists in various fields of medicine. Add to that ineffecient organisational structures and frameworks, which make it difficult for small regional hospitals to attract investment, as well as inadequate regulation, holes in the legislature, debt and a lack of adequate controls and supervision, and you have a system still struggling to overcome a bad reputation. The recruitment challenges within the public health sector are considerable. No sooner is a candidate put forward and the demotivating factors kick in. The eduction system seems to have lost touch with the demands of the 21st Century. Moreover there is a lack of experienced managers with business acumen and knowledge of best practice from around the world. This is necessary drive the process of change. If a system is overly bureaucratic and hierarchical, it will inevitably repel those who could best improve it. Protracted decision-making processes and lethargic officials trapped in the past will ward off the most talented candidates. A system that is averse to dynamic change runs the risk of never achieving its goals. The Polish healthcare system is yet to fully embrace the prospects of commercialisation. One success story is Lux Med, which has made great strides thanks to daring management, competence, decisiveness and a strong sense of responsibility towards its patients, medical staff and investors. Lux Med sets an example for management in the healthcare system. The Polish healthcare sector needs more such examples, rather than a miracle cure. It needs to continue cutting through red-tape and recruit more from within the private sector. One of the biggest HR challenges in the public sector is growing a skills base in crisis management. Without this, the risk to the quality, patient welfare and human life is very real. Staff retention schemes are also vital, as is their ongoing development. Healthcare workers come under extreme public scrutiny and are entitled to support. Large scale foreign investment is vital for change occur. Such investment demands the support of experts and professional managers, who don t shy away from a challenge. On the one hand we need people with medical experience and know-how, but on the other hand we need creative, responsible people, who are open to change. Such people are hard to come by and that is why candidates with comprehensive managerial experience, business acumen and the ability to achieve their targets are highly valued. The need for investment is huge and it will only come if the doors are opened to managers, who can reconcile the needs of patients and doctors, with the need for a timely return on investment. n Expert Commentary Financial Administration striving for a long-term vision The HR perspective The public healthcare sector has only just begun its transformation. Management and financial administration are changing to meet the demands of patients, personnel and the market in general. Katarzyna Niezgoda, Managing Partner, Tower Executive Search Zdjęcie: Jacek Poremba dla Magazynu Sukces The healthcare market is divided into two sectors public and private both of which provide medical services on the basis of a contractual agreement with the National Health Fund. An analysis of the market based on this division has little value. Of course, I agree that co-payment by patients and additional health insurance could supplement the financing of medical services, however above all, increased efficiency in the use of medical funding by medical facilities is of the greatest importance. Funding use should be determined by the needs of the market in each particular region, and not ambitious decision-makers (often political). If treatment is to be more effective, we need to precisely determine what it s for, how much is needed and where money should be invested. We can identify a number of factors, which attest to the existence of an irrational system and the difficulties faced in long-term planning. These include duplication of medical services (across hospital wards) coupled with insufficient medical staff (often due to a lack of cooperation between medical service providers), changes in regulation and the valuation of individual medical procedures during the term of an existing contract with the National Health Fund (resulting in a lack of financial stability), changes to the delivery and implementation of medical services with short notice and the flow-on effects to spending priorities at medical facilities, as well as many others. Paweł Salachna Director, 116 Military Hospital and Ambulatory Clinic, Opole Public and private sector management are both of a very high standard. Unfortunately however, due to legislation in force, the role of the manager in the public sector is often reduced to that of an administrator and official. n 80 81

42 Management INNOVATIVE OPERATING THEATRE Innovative Technologies It is the second decade of the XXI century. is at an unparalleled level. Trailblazing surgeries, innovative technologies and excellent specialists are a part of daily work in every OR. Health service has the opportunity to choose the equipment, procedures and possibilities aiming at a full realization of its prime mission which consists in saving human health and life. Piotr Zadroga, Product & Sales Manager OR1 This is one of the most spectacular periods of progress in the entire history of medicine. The progress which has been made throughout time is one the most spectacular ones in the entire history of medicine. From medieval, seminar operating theatres lit by oil lamps to hi-tech operating theatres with specialized medical equipment integrated in one general system, improving work in a place that demands the greatest concentration in the whole hospital. A highest standard operating theatre means technologies and medical equipment that make the work easier and give surgeons excellent support in a place where it is absolutely necessary. Let us look at several examples. 1. Integrated operating theatre There have been many articles concerning the question of integrated operating theatres, both in foreign and polish medical press. There are also more and more theatres in Poland. It is all very positive because it is important that operating theatres can be fully controlled. In such case the surgeon, who makes all decisions during a surgery, can control medical devices personally or with the assistance of OR staff as well as adjust his work environment to the current expediencies. Furthermore, he has the possibility to save all of performed procedures and to conduct didactic or consultative video-conferences both in the hospital and over the whole world, with only one finger and one touchscreen. It gives vast possibilities with regard to saving the time necessary to perform all of those activities while at the same time controlling the table, the lamp, the endoscopic equipment, the OR lighting, the picture and the sound that is transmitted etc. A professionally integrated operating theatre should give the possibility to work with a considerable number of data in a fast manner, without image artifacts (HD and 3D), sound distortions, interference with any other devices present in the theatre and without an unnecessary distraction of attention [1]. Such speed and effectiveness are guaranteed as all the signals are sent through a fiber optic cable and communication is performed with the use of the most popular and widely accepted Internet Protocol (IP) [2]. With such structure of the system each possible quantity of data transmitted inside the theatre or outside of it shall be transferred and processed according to the highest standards. This means using the idea of an integrated operating theatre in accordance with its tenets. 2. Robotic surgery In the times when minimally invasive surgery is becoming a standard of work in the operating theater, routine usage of the majority of laparoscopic surgeries is limited due to their technical complexity [3]. Surgery assisted by the da Vinci robot overcomes such limitations. The da Vinci robot allows to perform even the most complicated surgical procedures with an unparalleled precision and accuracy through small incisions in the body s integuments. Robot-assisted surgeries can be performed in a safer and more effective manner thus giving better clinical results: quick recovery and return to normal activity, short time spent in hospital, better oncological and functional results (sparing of the nerves and vessels, better quality of anastomoses), smaller risk of complications or an infection. When assisted by a robot, the surgeon has possibilities which he has never had before, for example the control over 4 fully-maneuverable arms of the robot which precisely imitate the movement of the operator s hands yet eliminate their shaking, rendition of the operating field in the HD 3D technology or scaling of the surgeon s movements. That allows to choose the pace and accuracy of the surgeon s movements at different stages of the surgery [4]. 3. Mobile laminar flow Operation theatres are not often equipped with a ceiling-mounted laminar flow, which frequently requires modernization of the hospital installations, usually connected with architectural and financial obstacles. That is not tantamount to an inability to provide sterile air in the operating field. It is possible thanks to mobile laminar air flows equipped with absolute HEPA filters. Such devices can be integrated with an electric height-adjustable instrument table thus providing ultra-clean air straight on the instruments or implants. This is how they can be protected from the moment of the their preparation, during transportation to the theatre and throughout the whole course of the surgery guaranteeing 60 times better cleanliness of instruments than in the case of using a standard instrument table [5]. This significantly reduces the unnecessary risk of an accidental infection

43 4. Rendez-vous procedures Surgeries of that kind, which are an intraoperative combination of laparoscopic and endoscopic techniques (gastroscopy, colonoscopy), are becoming more and more frequent within the scope of advanced surgery of the alimentary tract. Apart from laparoscopic activities they enable a parallel preview of the image from a flexible endoscope (depending on the type of surgery gastro or colonoscope), which enhances the ergonomy of the surgery, its quality and the patient s safety as well as significantly minimizes the risk of postoperative complications [6]. Combining of the laparoscopic and endoscopic technique is particularly useful in different surgeries i.e. colorectal and intestinal (resections) surgeries, bariatric surgeries (gastric sleeve resections, gastric-bypass surgeries) and oncological (e.g. GISTs removal) surgeries. Intraoperative endoscopic control of anastomoses in colorectal and bariatric surgeries is becoming an additional, excellent tool in the surgeon s portfolio, guaranteeing correct performance of the surgery and minimizing the risk of a possible reoperation [7]. Rendez-vous surgeries require appropriate equipment there is an optimal solution in the shape of the latest generation of sets which grant a simultaneous implementation of laparoscopy and flexible endoscopy with the use of one visual track and one monitor. The operator can divide the image during the surgery in any way he wishes e.g. on the screen he receives a simultaneous image from both endoscopes or he can feely switch between them, depending on the current need. New imaging systems are an additional tool which boosts the effectiveness of the surgery. They support the surgeon s eye, among others enhancing the visibility of the tissues, vascularity structure and are activated at appropriate moments directly by the operator. The abovementioned examples of technologies aim at enabling even more effective work in an innovative operating theatre. They can be supplemented by many other, equally advanced devices (e.g. video-endoscopes with the 3D technology, intraoperative microscopes with a vertical telescope) with the purpose of making it possible for high -performance professionals who work in many centers in Poland to focus as much as it is possible on saving human health and life. n 1. menedżer Zdrowia, Operacje w zintegrowanych systemach. Nr 2, karol Krysiak: Sieci komputerowe. Kompendium. Helion, tewari A, Sooriakumaran P, Bloch DA, Seshadri-Kreaden U, Hebert AE, Wiklund P. Positive surgical margin and perioperative complication rates of primary surgical treatments for prostate cancer: a systematic review and meta-analysis comparing retropubic, laparoscopic, and robotic prostatectomy. Eur Urol Jul; 62 (1): Epub 2012 Feb miller J, Smith A, Kouba E, Wallen E, Pruthi RS. Prospective evaluation of short-term impact and recovery of health related quality of life in men undergoing robotic assisted laparoscopic radical prostatectomy versus open radical prostatectomy. J Urol Sep; 178 (3 Pt 1): 854-8; discussion 859. Epub 2007 Jul examinations performed in 2008 at the Norrland University Hospital, Umea, Sweden. 6. pross M., Rahden Von Bha, Schubert D., Feussner H.: Rendevousverfahren im Bereich des Osophaugs. Chir Garstoenterol 2004; 20: aogi K., Hirai T. Mukaida H., Roge T., Haruma K., Kajiyama G.: Laparoscopic resection of submucosal gastric tumors. Surg Today 1999; 29:

44 EXPERIMENTAL Guidelines Author Guidelines 1. General Medical Problems, Journal of Experimental and Clinical is accepting manuscripts in various fields of science and clinical medicine and management. Articles must be written in correct scientific English or English and Polish suitable for publication. Medical Problems, Journal of Experimental and Clinical accepts the following types of submissions: original papers review papers dissertation reports chronicles and obituaries letters to the editors conference coverage book reviews announcements interviews and expert commentaries Each submission is subject to review by independent reviewers selected experts in the particular field. The review process is fully anonymous. Authors submitting a paper do so on the understanding that the manuscript has been read and approved by all authors and that all authors agree to the submission of the manuscript to the Journal. 2. The manuscript The manuscript (only English or English and Polish version) should be submitted via to The Polish version should be submitted in a separate file. The structure of this version must be equivalent to English version. Authors are required to disclose any potential conflicts of interest. These include financial interests (for example patent, ownership, stock ownership, consultancies, speaker s fees, etc.) or provision of study materials by their manufacturer for free or at a discount. Patients Rights and Informed Consent. When reporting experiments on human subjects, authors should indicate whether the procedures followed were in accordance with the Helsinki Declaration of 1975, as revised in 2000 (concerning the ethical principles for the medical community and forbidding releasing the name of the patient, initials or the hospital evidence number) and with the ethical standards of the responsible committee on human experimentation (institutional and national). Information regarding the ethical committee s approval for conducting the research and the informed consents of patients for participating in the studies should be included in the section of those articles that relates to methods, in which the diagnostic intervention or the treatment do not follow routine procedures. The authors presenting case studies are obligated not to disclose patients personal data. In the case of photographs, should there be any doubt that the picture inadequately protects the patient s anonymity, their consent is required for publication. Articles describing animal studies should contain information of being in accordance with local regulations (institutional and national). The body text should be organized in the following manner: A. Title page title in English (length less than 100 characters, should be concise and informative but not descriptive) short title of less than 50 characters full names of the author (s), the address of the academic institution they are members of, and the academic title and full name of the head of that institution the name of the department, hospital or laboratory in which the study was conducted, and the name of the department to which the work should be attributed the corresponding author s full name and mailing address along with telephone and fax numbers, and an address B. Abstracts of original papers should be words in length and structured as follows: background (including the aims of the study) methods. If there is insufficient space, report only the primary outcomes results conclusions Abstracts of review papers should be words long unstructured summaries. Key words: up to 5, listed in alphabetical order C. Text The text of original papers is limited to: less than 5,000 words not including the abstract, figure legends and references (please supply a word count) up to 40 references in the Journal s style (see below) up to10 figures and/or tables (total). If longer, reasons for the increase in length, the number of figures, tables or reference numbers should be stated in the cover letter The main text should be structured as follows: a. Introduction b. Aims c. Material and methods used for the study: The methods, equipment and procedures should be clearly stated. References to the methods presented should be given (also for statistical data), and the medical and chemical agents used should be defined in detail, along with original names and doses. d. Results should be presented as running text (sentences), tables or figures. e. Discussion of the results f. References in the order in which they appear in the body text. The references in the body text should be numbered consecutively in the order in which they are cited; the numbers should be presented in square brackets ([ ]). The list of references at the end of the article should indicate the authors surnames and initials (if there are more than six authors, the names of the first six are to be given, followed by et al.), title of the paper, abbreviated journal title (as per Index Medicus), year of publication, volume number and pages. Book chapters and monographs should be identified using the author s surname and initial, title of the chapter, title of the book, the surname(s) and initial(s) of the editor(s) of the volume, name of the publisher, place of publication, year, volume and pages. Examples of correct references: Journal article: Akin C, Jaffe ES, Raffeld M, et al. An immunohistochemical study of the bone marrow lesions of systemic mastocytosis: expression of stem cell factor by lesional mast cells. Am J Clin Pathol 2002; 118: Book: French MAH. Immunoglobulins in health and disease. MTP Press. Lancaster, UK Book chapter: Bron JD. Early events in the infection of the arthropod gut by pathogenic insect viruses. In: Invertebrate Immunity. K Maramorosch, RE Shope (eds). Academic Press. New York, San Francisco, London 1976; g. Figures and photographs should be numbered using Arabic numerals, and identified with the author s name and paper title. Figures, each printed in the main text, should also be submitted in electronic format in a separate file, saved as.cdr,.tif,.jpg or.eps files. Photographs submitted to the journal in an electronic format should have a resolution of 300 dpi and be saved in a.tif or.jpg file. h. Each table should be included in the main text, and numbered using Roman numerals reflecting the order in which the tables appear in the body text. 3. Conditions Authors receive no payment for publication in Medical Problems, Journal of Experimental and Clinical. When publishing data, the author(s) should bear in mind the requirements of the Declaration of Helsinki (an international medical ethics act, signed in 1975, which stipulates that it is prohibited to name the patients, or disclose their initials or hospital record numbers). The ethical committee s declaration of approval for the study, along with the patients conscious agreement to participate, should be included in the Material and Methods section of all papers in which the diagnostic and therapeutic actions do not follow routine procedures. For photographs, the patient s written permission to publish must always be obtained. Authors of papers presenting results of clinical studies of drugs and medical procedures are expected to describe in detail how the study was financed, what the sponsor s role was in the planning and execution of the study and in the analysis of the results, and what the influence of the sponsoring institution was on the contents of the paper. Irrespective of the topic of the submission, international drug names should be used in the text. Abbreviations used in the text should be explained upon first mention (this also applies to the abstract). Other than in exceptional situations, abbreviations should not be used in the title of the submission. The results of laboratory studies and the relevant standards and standard deviations should be expressed using SI units. Although articles are subject to review and editing, the journal is not responsible for any statements made by contributors. With regard to summaries of rehabilitation: it is necessary to include all articles in the bibliography, upon which the scientific achievements described were based. PhD thesis report - publication in the quarterly journal Medical Problems constitutes a description of doctoral studies conducted and does not take precedence over prior publication in other titles. n 86 87

45 EXPERIMENTAL Guidelines Zasady ogłaszania i przyjmowania prac do druku 1. Informacje ogólne Redakcja Problemów Lekarskich przyjmuje do druku prace w języku angielskim lub angielskim i polskim z zakresu różnych dziedzin medycyny doświadczalnej i klinicznej. Publikowane są: a. oryginalne prace doświadczalne kliniczne kazuistyczne (opisy przypadków) b. artykuły poglądowe c. sprawozdania ze zjazdów i konferencji d. oceny książek e. listy do Redakcji Każda praca przed przyjęciem od druku podlega recenzji przez wybranych specjalistów z określonej dziedziny, z zachowaniem wzajemnej anonimowości autorów pracy i recenzentów. 2. Maszynopis pracy Prace powinny być nadsyłane do redakcji w 2 egzemplarzach, przygotowane starannie, zgodnie z niniejszym regulaminem, z zachowaniem obowiązującej pisowni i mianownictwa (wg Wielki Słownik Medyczny, Wyd. Lek. PZWL, Warszawa 1996). Pracę należy przesłać na adres redakcji dołączając wersję elektroniczną w pliku tekstowym WORD na płycie CD lub mailem. Adres redakcji: CSK MSWiA ul. Wołoska Warszawa tel ; faks Do maszynopisu pracy należy dołączyć list przewodni, w którym powinno znajdować się oświadczenie, że praca nie była dotychczas publikowana i nie została złożona do druku w innym czasopiśmie wraz z podpisami wszystkich autorów i akceptacją kierownika instytucji, w której praca powstała. 88 Jednocześnie w liście przewodnim autorzy powinni podać do wiadomości wszelkie informacje mogące wskazywać na istnienie konfliktu interesów, takie jak: a. z ależności finansowe (zatrudnienie, płatna ekspertyza, doradztwo, posiadanie akcji, honoraria) b. zależności osobiste c. w spółzawodnictwo akademickie i inne mogące mieć wpływ na stronę merytoryczną pracy. d. sponsorowanie całości lub części badań na etapie projektowania, zbierania, analizy i interpretacji danych lub pisania raportu Prace powinny być pisane komputerowo (czcionka Times New Roman, rozmiar 12), jednostronnie z zachowaniem 2,5 cm marginesu po obu stronach i podwójnego odstępu między wierszami. Strony powinny być numerowane. Tekst nie powinien być formatowany. Objętość prac oryginalnych i poglądowych nie może przekraczać stron, a kazuistycznych 6 stron z piśmiennictwem, ze streszczeniami, tabelami i rycinami. W szczególnych wypadkach redakcja może wyrazić zgodę na przekroczenie objętości. 3. Układ pracy Układ prac przeglądowych może być dowolny, prac kazuistycznych: wstęp (powód zainteresowania przypadkiem), opis przypadku, omówienie charakterystycznych objawów, wyników leczenia itp. Tekst pracy oryginalnej należy przygotować w następującej kolejności: Strona tytułowa powinna zawierać: tytuł pracy w języku polskim i angielskim, imiona i nazwisko autora (autorów), instytucję z którego pochodzi praca, tytuł naukowy, imię i nazwisko kierownika. Na dole strony trzeba umieścić imię, nazwisko (wraz z tytułem naukowym) oraz adres autora odpowiedzialnego za korespondencję (w tym ) Streszczenie (w języku polskim i angielskim) powinny mieć ustrukturalizowany charakter i objętość słów w pracach oryginalnych a w wypadku prac poglądowych i kazuistycznych do 150 słów.

46 W streszczeniu należy zamieścić nagłówki: wstęp, cel pracy, materiał i metody, wyniki oraz wnioski. Pod każdym streszczeniem należy zamieścić 3-7 słów kluczowych, odpowiednio w języku polskim i angielskim, które należy wybrać na podstawie katalogu MeSH (Medical Subject Headings Index Medicus nlm.nih.gov/mesh/mbrowser.html). Słowa kluczowe nie powinny być powtórzeniem tytułu pracy. Wprowadzenie zawierający założenia i cel pracy Materiał i metody metody powinny być opisane w sposób umożliwiający ich weryfikację, nie należy jednak dokładnie opisywać metod powszechnie znanych. W pracach doświadczalnych, w których wykonano badania na ludziach lub zwierzętach, należy umieścić informację o uzyskaniu zgody komisji etyki badań naukowych. Wyniki powinny zostać zaprezentowane w postaci zdań (tekst), tabel bądź rycin. Omówienie wyników Wnioski Piśmiennictwo piśmiennictwo należy przytoczyć w porządku odzwierciedlającym kolejność cytowań w tekście. Każdą pozycję oznacza się cyfrą arabską, którą podaje się w tekście pracy w nawiasie kwadratowym, np. [1-4, 10, 14]. W pracach oryginalnych piśmiennictwo nie powinno przekraczać 30 pozycji, w pracach poglądowych 40, natomiast w wypadku prac kazuistycznych 10. Każda pozycja piśmiennictwa powinna być pisana od akapitu, poprzedzona cyfrą porządkową i zawierać: nazwiska i pierwsze litery imion autorów (jeżeli autorów jest więcej niż czterech, wymieniamy trzy nazwiska i po trzecim należy dopisać i wsp. ), tytuł artykułu, skróconą nazwę czasopisma (zgodnie z Index Medicus), rok, tom, stronę początkową i końcową. Przykłady: Schnur J.: Asperger syndrome in children. J Am Acad Nurse Pract. 2005; 17: Baron-Cohen S., Scott F., Wheelwright S. i wsp.: Can Asperger syndrome be diagnosed at 26 months old? A genetic high-risk single-case study. J Child Neurol. 2006; 21: Dla pozycji książkowych podaje się: nazwiska autorów i pierwsze litery imion (pierwszych trzech), tytuł, wydawcę, miejsce wydania, i rok wydania. Dla rozdziału z książki podaje się nazwiska i pierwsze litery imion autorów, tytuł rozdziału, nazwiska i pierwsze litery imion redaktorów tomu, tytuł książki, wydawcę, miejsce wydania i rok wydania, stronę początkową i końcową. Przykłady: Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nurses. 2nd ed. Publishers, Albany (NY) 1996; Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. W: Laragh JH, Brenner BM, red. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. Raven Press, New York 1995; i angielskim oraz odpowiednimi objaśnieniami. W odpowiednim miejscu tekstu należy podać w nawiasach kolejne numery tabeli, np.: (tab. I), (tab. II) itd. Ryciny i fotografie numerowane cyframi arabskimi, należy dołączyć do pracy wydrukowane każda na oddzielnej stronie. Ryciny należy również przesłać w formie elektronicznej, w jednym z wymienionych formatów: *.cdr, *.tif, *.eps lub *.jgp (rozdzielczość 300 dpi). Opisy rycin, w języku polskim i angielskim, powinny znajdować się na oddzielnych stronach. W odpowiednim miejscu tekstu należy podać w nawiasach kolejne numery ryciny np.: (ryc. 1), (ryc. 2) itd. 5. Informacje końcowe Prace kliniczne muszą pozostawać w zgodzie z wymogami Deklaracji Helsińskiej (podpisana w 1975 r., dotycząca etyki lekarskiej, zabraniająca podawania imienia i nazwiska pacjenta, inicjałów lub numeru ewidencji szpitalnej). Autorzy prac i badań doświadczalnych prowadzonych na ludziach powinni uzyskać zgodę Komisji Nadzoru nad Dokonywaniem Badań na Ludziach (Komisji Bioetycznej). Autorzy prac i badań doświadczalnych na zwierzętach powinni również uzyskać zgodę odpowiedniej komisji etycznej. Informacja o zgodzie komisji powinna być umieszczona w rozdziale Materiał i metody każdej pracy. Fotografie muszą być przygotowane w sposób wykluczający rozpoznanie pacjenta, chyba że wyrazi on na to pisemną zgodę. Pod rozdziałem Dyskusja należy podać źródła finansowania pracy w formie krótkiej informacji (np. granty, sponsorzy indywidualni). Od autorów przedstawiających wyniki badań klinicznych dotyczących leków i procedur medycznych oczekuje się wyczerpującego opisu sposobów finansowania badania i roli sponsora w planowaniu, realizacji i analizie wyników oraz o wpływie instytucji finansującej na treść artykułu. Niezależnie od tematyki pracy, w tekście należy używać międzynarodowych nazw leków. Skróty stosowane w tekście należy zawsze objaśnić przy pierwszym wystąpieniu skracanego terminu (dotyczy także streszczenia). Wyniki badań laboratoryjnych oraz odpowiednie normy i odchylenia standardowe powinny być wyrażone w jednostkach przyjętych przez Międzynarodowy Układ Jednostek Miar SI. Redakcja nie ponosi odpowiedzialności za treść zamieszczanych reklam. Autorzy prac otrzymują bezpłatnie jeden okazowy egzemplarz czasopisma. Nie otrzymują honorarium. Redakcja zastrzega sobie prawo poprawienia usterek stylistycznych i mianownictwa bez porozumienia z autorem. n Rozwią za Skutec nia dla chiru rgii zne lec z e Edukac nie ran ja klini czna urg-tec h.pl vanid.c o m W naszej ofercie: staplery chirurgiczne, specjalistyczne szwy chirurgiczne, sprzęt do chirurgii małoinwazyjnej, preparaty do kompleksowego leczenia trudnogojących się ran 4. Ryciny i tabele Tabele numerowane kolejno cyframi rzymskimi należy dołączyć do pracy oddzielnie, każda na oddzielnej stronie. Tabele powinny być opatrzone tytułem w języku polskim 90 SURG-TECH Ul. Lwa 19/39, Poznań tel: , fax: Polskie przedstawicielstwo firm:

Clinical Trials. Anna Dziąg, MD, ąg,, Associate Director Site Start Up Quintiles

Clinical Trials. Anna Dziąg, MD, ąg,, Associate Director Site Start Up Quintiles Polandchallenges in Clinical Trials Anna Dziąg, MD, ąg,, Associate Director Site Start Up Quintiles Poland- legislation 1996-2003 Ustawa z dnia 5 grudnia 1996 r o zawodach lekarza i lekarza dentysty, z

Bardziej szczegółowo

Analysis of infectious complications inf children with acute lymphoblastic leukemia treated in Voivodship Children's Hospital in Olsztyn

Analysis of infectious complications inf children with acute lymphoblastic leukemia treated in Voivodship Children's Hospital in Olsztyn Analiza powikłań infekcyjnych u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną leczonych w Wojewódzkim Specjalistycznym Szpitalu Dziecięcym w Olsztynie Analysis of infectious complications inf children with

Bardziej szczegółowo

Cracow University of Economics Poland. Overview. Sources of Real GDP per Capita Growth: Polish Regional-Macroeconomic Dimensions 2000-2005

Cracow University of Economics Poland. Overview. Sources of Real GDP per Capita Growth: Polish Regional-Macroeconomic Dimensions 2000-2005 Cracow University of Economics Sources of Real GDP per Capita Growth: Polish Regional-Macroeconomic Dimensions 2000-2005 - Key Note Speech - Presented by: Dr. David Clowes The Growth Research Unit CE Europe

Bardziej szczegółowo

ERASMUS + : Trail of extinct and active volcanoes, earthquakes through Europe. SURVEY TO STUDENTS.

ERASMUS + : Trail of extinct and active volcanoes, earthquakes through Europe. SURVEY TO STUDENTS. ERASMUS + : Trail of extinct and active volcanoes, earthquakes through Europe. SURVEY TO STUDENTS. Strona 1 1. Please give one answer. I am: Students involved in project 69% 18 Student not involved in

Bardziej szczegółowo

Unit of Social Gerontology, Institute of Labour and Social Studies ageing and its consequences for society

Unit of Social Gerontology, Institute of Labour and Social Studies ageing and its consequences for society Prof. Piotr Bledowski, Ph.D. Institute of Social Economy, Warsaw School of Economics local policy, social security, labour market Unit of Social Gerontology, Institute of Labour and Social Studies ageing

Bardziej szczegółowo

ROZPRAWA DOKTORSKA. Mateusz Romanowski

ROZPRAWA DOKTORSKA. Mateusz Romanowski Mateusz Romanowski Wpływ krioterapii ogólnoustrojowej na aktywność choroby i sprawność chorych na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa ROZPRAWA DOKTORSKA Promotor: Dr hab., prof. AWF Anna Straburzyńska-Lupa

Bardziej szczegółowo

HemoRec in Poland. Summary of bleeding episodes of haemophilia patients with inhibitor recorded in the years 2008 and 2009 04/2010

HemoRec in Poland. Summary of bleeding episodes of haemophilia patients with inhibitor recorded in the years 2008 and 2009 04/2010 HemoRec in Poland Summary of bleeding episodes of haemophilia patients with inhibitor recorded in the years 2008 and 2009 04/2010 Institute of Biostatistics and Analyses. Masaryk University. Brno Participating

Bardziej szczegółowo

Evaluation of the main goal and specific objectives of the Human Capital Operational Programme

Evaluation of the main goal and specific objectives of the Human Capital Operational Programme Pracownia Naukowo-Edukacyjna Evaluation of the main goal and specific objectives of the Human Capital Operational Programme and the contribution by ESF funds towards the results achieved within specific

Bardziej szczegółowo

Is there a relationship between age and side dominance of tubal ectopic pregnancies? A preliminary report

Is there a relationship between age and side dominance of tubal ectopic pregnancies? A preliminary report Is there a relationship between age and side dominance of tubal ectopic pregnancies? A preliminary report Czy istnieje zależność pomiędzy wiekiem i stroną, po której umiejscawia się ciąża ektopowa jajowodowa?

Bardziej szczegółowo

Ankiety Nowe funkcje! Pomoc magda.szewczyk@slo-wroc.pl. magda.szewczyk@slo-wroc.pl. Twoje konto Wyloguj. BIODIVERSITY OF RIVERS: Survey to students

Ankiety Nowe funkcje! Pomoc magda.szewczyk@slo-wroc.pl. magda.szewczyk@slo-wroc.pl. Twoje konto Wyloguj. BIODIVERSITY OF RIVERS: Survey to students Ankiety Nowe funkcje! Pomoc magda.szewczyk@slo-wroc.pl Back Twoje konto Wyloguj magda.szewczyk@slo-wroc.pl BIODIVERSITY OF RIVERS: Survey to students Tworzenie ankiety Udostępnianie Analiza (55) Wyniki

Bardziej szczegółowo

Cracow University of Economics Poland

Cracow University of Economics Poland Cracow University of Economics Poland Sources of Real GDP per Capita Growth: Polish Regional-Macroeconomic Dimensions 2000-2005 - Keynote Speech - Presented by: Dr. David Clowes The Growth Research Unit,

Bardziej szczegółowo

Effective Governance of Education at the Local Level

Effective Governance of Education at the Local Level Effective Governance of Education at the Local Level Opening presentation at joint Polish Ministry OECD conference April 16, 2012, Warsaw Mirosław Sielatycki Ministry of National Education Doskonalenie

Bardziej szczegółowo

Wpływ cukrzycy na jakość życia kobiet ciężarnych

Wpływ cukrzycy na jakość życia kobiet ciężarnych GDAŃSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY Wpływ cukrzycy na jakość życia kobiet ciężarnych Praca na stopień doktora nauk medycznych mgr Joanna Preis-Orlikowska Promotor pracy: prof. dr hab. Mikołaj Majkowicz Gdańsk,

Bardziej szczegółowo

WYDZIAŁ: PSYCHOLOGIA KIERUNEK:

WYDZIAŁ: PSYCHOLOGIA KIERUNEK: Lp. I Introductory module 3 Academic skills Information Technology introduction Intellectual Property Mysterious Code of Science Online surveys Personal growth and social competences in the globalizedintercultural

Bardziej szczegółowo

Krytyczne czynniki sukcesu w zarządzaniu projektami

Krytyczne czynniki sukcesu w zarządzaniu projektami Seweryn SPAŁEK Krytyczne czynniki sukcesu w zarządzaniu projektami MONOGRAFIA Wydawnictwo Politechniki Śląskiej Gliwice 2004 SPIS TREŚCI WPROWADZENIE 5 1. ZARZĄDZANIE PROJEKTAMI W ORGANIZACJI 13 1.1. Zarządzanie

Bardziej szczegółowo

Zarządzanie sieciami telekomunikacyjnymi

Zarządzanie sieciami telekomunikacyjnymi SNMP Protocol The Simple Network Management Protocol (SNMP) is an application layer protocol that facilitates the exchange of management information between network devices. It is part of the Transmission

Bardziej szczegółowo

Angielski Biznes Ciekawie

Angielski Biznes Ciekawie Angielski Biznes Ciekawie Conditional sentences (type 2) 1. Discuss these two types of mindsets. 2. Decide how each type would act. 3. How would you act? Czy nauka gramatyki języka angielskiego jest trudna?

Bardziej szczegółowo

Health Resorts Pearls of Eastern Europe Innovative Cluster Health and Tourism

Health Resorts Pearls of Eastern Europe Innovative Cluster Health and Tourism Health Resorts Pearls of Eastern Europe Innovative Cluster Health and Tourism Projekt finansowany Fundusze Europejskie z budżetu państwa dla rozwoju oraz ze Polski środków Wschodniej Unii Europejskiej

Bardziej szczegółowo

PROGRAM STAŻU. Nazwa podmiotu oferującego staż / Company name IBM Global Services Delivery Centre Sp z o.o.

PROGRAM STAŻU. Nazwa podmiotu oferującego staż / Company name IBM Global Services Delivery Centre Sp z o.o. PROGRAM STAŻU Nazwa podmiotu oferującego staż / Company name IBM Global Services Delivery Centre Sp z o.o. Miejsce odbywania stażu / Legal address Muchoborska 8, 54-424 Wroclaw Stanowisko, obszar działania/

Bardziej szczegółowo

XT001_ INTRODUCTION TO EXIT INTERVIEW PYTANIE NIE JEST ZADAWANE W POLSCE W 2006 ROKU. WCIŚNIJ Ctrl+R BY PRZEJŚĆ DALEJ. 1.

XT001_ INTRODUCTION TO EXIT INTERVIEW PYTANIE NIE JEST ZADAWANE W POLSCE W 2006 ROKU. WCIŚNIJ Ctrl+R BY PRZEJŚĆ DALEJ. 1. Share w2 Exit Questionnaire version 2.7 2006-09-29 XT001_ INTRODUCTION TO EXIT INTERVIEW 1. Kontynuuj XT006_ PROXY RESPONDENT'S SEX 1. Mężczyzna 2. Kobieta XT002_ RELATIONSHIP TO THE DECEASED IF XT002_

Bardziej szczegółowo

Proposal of thesis topic for mgr in. (MSE) programme in Telecommunications and Computer Science

Proposal of thesis topic for mgr in. (MSE) programme in Telecommunications and Computer Science Proposal of thesis topic for mgr in (MSE) programme 1 Topic: Monte Carlo Method used for a prognosis of a selected technological process 2 Supervisor: Dr in Małgorzata Langer 3 Auxiliary supervisor: 4

Bardziej szczegółowo

Financial support for start-uppres. Where to get money? - Equity. - Credit. - Local Labor Office - Six times the national average wage (22000 zł)

Financial support for start-uppres. Where to get money? - Equity. - Credit. - Local Labor Office - Six times the national average wage (22000 zł) Financial support for start-uppres Where to get money? - Equity - Credit - Local Labor Office - Six times the national average wage (22000 zł) - only for unymployed people - the company must operate minimum

Bardziej szczegółowo

Ankiety Nowe funkcje! Pomoc magda.szewczyk@slo-wroc.pl. magda.szewczyk@slo-wroc.pl. Twoje konto Wyloguj. BIODIVERSITY OF RIVERS: Survey to teachers

Ankiety Nowe funkcje! Pomoc magda.szewczyk@slo-wroc.pl. magda.szewczyk@slo-wroc.pl. Twoje konto Wyloguj. BIODIVERSITY OF RIVERS: Survey to teachers 1 z 7 2015-05-14 18:32 Ankiety Nowe funkcje! Pomoc magda.szewczyk@slo-wroc.pl Back Twoje konto Wyloguj magda.szewczyk@slo-wroc.pl BIODIVERSITY OF RIVERS: Survey to teachers Tworzenie ankiety Udostępnianie

Bardziej szczegółowo

Trend in drug use in Poland

Trend in drug use in Poland Prevalence and patterns of drug use among general population Indicator (GPS) Annual Expert Meeting 214 Trend in drug use in Poland Janusz Sierosławski Institute of Psychiatry i Neurology Warsaw Lisbon,

Bardziej szczegółowo

Presented by. Dr. Morten Middelfart, CTO

Presented by. Dr. Morten Middelfart, CTO Meeting Big Data challenges in Leadership with Human-Computer Synergy. Presented by Dr. Morten Middelfart, CTO Big Data Data that exists in such large amounts or in such unstructured form that it is difficult

Bardziej szczegółowo

DETECTION OF MATERIAL INTEGRATED CONDUCTORS FOR CONNECTIVE RIVETING OF FUNCTION-INTEGRATIVE TEXTILE-REINFORCED THERMOPLASTIC COMPOSITES

DETECTION OF MATERIAL INTEGRATED CONDUCTORS FOR CONNECTIVE RIVETING OF FUNCTION-INTEGRATIVE TEXTILE-REINFORCED THERMOPLASTIC COMPOSITES Kompozyty 11: 2 (2011) 152-156 Werner A. Hufenbach, Frank Adam, Maik Gude, Ivonne Körner, Thomas Heber*, Anja Winkler Technische Universität Dresden, Institute of Lightweight Engineering and Polymer Technology

Bardziej szczegółowo

Łukasz Reszka Wiceprezes Zarządu

Łukasz Reszka Wiceprezes Zarządu Łukasz Reszka Wiceprezes Zarządu Time for changes! Vocational activisation young unemployed people aged 15 to 24 Projekt location Ząbkowice Śląskie project produced in cooperation with Poviat Labour Office

Bardziej szczegółowo

Symptomatologia chorób alergicznych u dzieci marsz alergiczny

Symptomatologia chorób alergicznych u dzieci marsz alergiczny PODYPLOMOWA SZKOŁA PEDIATRII / POSTGRADUATE SCHOOL OF PAEDIATRICS 141 Symptomatologia chorób alergicznych u dzieci marsz alergiczny The symptomatology of allergic diseases in children allergic march Grażyna

Bardziej szczegółowo

Jakość życia oraz występowanie objawów depresji i lęku wśród polskich pacjentów z mukowiscydozą - międzynarodowe badanie porównawcze.

Jakość życia oraz występowanie objawów depresji i lęku wśród polskich pacjentów z mukowiscydozą - międzynarodowe badanie porównawcze. Mgr Urszula Borawska-Kowalczyk Jakość życia oraz występowanie objawów depresji i lęku wśród polskich pacjentów z mukowiscydozą - międzynarodowe badanie porównawcze Streszczenie Wprowadzenie Mukowiscydoza

Bardziej szczegółowo

No matter how much you have, it matters how much you need

No matter how much you have, it matters how much you need CSR STRATEGY KANCELARIA FINANSOWA TRITUM GROUP SP. Z O.O. No matter how much you have, it matters how much you need Kancelaria Finansowa Tritum Group Sp. z o.o. was established in 2007 we build trust among

Bardziej szczegółowo

III EUROPEAN ECOTOURISM CONFERENCE 26 29.04.2015 POLAND European Ecotourism: facing global challenges

III EUROPEAN ECOTOURISM CONFERENCE 26 29.04.2015 POLAND European Ecotourism: facing global challenges www.european-ecotourism.pl registration: office@european-ecotourism.pl enquires: biuro@sie.org.pl tel. +48 725 994 964 Social Ecological Institute is pleased to invite to III EUROPEAN ECOTOURISM CONFERENCE

Bardziej szczegółowo

Please fill in the questionnaire below. Each person who was involved in (parts of) the project can respond.

Please fill in the questionnaire below. Each person who was involved in (parts of) the project can respond. Project CARETRAINING PROJECT EVALUATION QUESTIONNAIRE Projekt CARETRAINING KWESTIONARIUSZ EWALUACJI PROJEKTU Please fill in the questionnaire below. Each person who was involved in (parts of) the project

Bardziej szczegółowo

Egzamin maturalny z języka angielskiego na poziomie dwujęzycznym Rozmowa wstępna (wyłącznie dla egzaminującego)

Egzamin maturalny z języka angielskiego na poziomie dwujęzycznym Rozmowa wstępna (wyłącznie dla egzaminującego) 112 Informator o egzaminie maturalnym z języka angielskiego od roku szkolnego 2014/2015 2.6.4. Część ustna. Przykładowe zestawy zadań Przykładowe pytania do rozmowy wstępnej Rozmowa wstępna (wyłącznie

Bardziej szczegółowo

Politechnika Krakowska im. Tadeusza Kościuszki. Karta przedmiotu. obowiązuje studentów rozpoczynających studia w roku akademickim 2014/2015

Politechnika Krakowska im. Tadeusza Kościuszki. Karta przedmiotu. obowiązuje studentów rozpoczynających studia w roku akademickim 2014/2015 Politechnika Krakowska im. Tadeusza Kościuszki Karta przedmiotu Wydział Inżynierii Środowiska obowiązuje studentów rozpoczynających studia w roku akademickim 014/015 Kierunek studiów: Inżynieria Środowiska

Bardziej szczegółowo

Filozofia z elementami logiki Klasyfikacja wnioskowań I część 2

Filozofia z elementami logiki Klasyfikacja wnioskowań I część 2 Filozofia z elementami logiki Klasyfikacja wnioskowań I część 2 Mariusz Urbański Instytut Psychologii UAM Mariusz.Urbanski@amu.edu.pl Plan: definicja pojęcia wnioskowania wypowiedzi inferencyjne i wypowiedzi

Bardziej szczegółowo

photo graphic Jan Witkowski Project for exhibition compositions typography colors : +48 506 780 943 : janwi@janwi.com

photo graphic Jan Witkowski Project for exhibition compositions typography colors : +48 506 780 943 : janwi@janwi.com Jan Witkowski : +48 506 780 943 : janwi@janwi.com Project for exhibition photo graphic compositions typography colors Berlin London Paris Barcelona Vienna Prague Krakow Zakopane Jan Witkowski ARTIST FROM

Bardziej szczegółowo

LEARNING AGREEMENT FOR STUDIES

LEARNING AGREEMENT FOR STUDIES LEARNING AGREEMENT FOR STUDIES The Student First and last name(s) Nationality E-mail Academic year 2014/2015 Study period 1 st semester 2 nd semester Study cycle Bachelor Master Doctoral Subject area,

Bardziej szczegółowo

ROZPRAWY NR 128. Stanis³aw Mroziñski

ROZPRAWY NR 128. Stanis³aw Mroziñski UNIWERSYTET TECHNOLOGICZNO-PRZYRODNICZY IM. JANA I JÊDRZEJA ŒNIADECKICH W BYDGOSZCZY ROZPRAWY NR 128 Stanis³aw Mroziñski STABILIZACJA W ASNOŒCI CYKLICZNYCH METALI I JEJ WP YW NA TRWA OŒÆ ZMÊCZENIOW BYDGOSZCZ

Bardziej szczegółowo

Fig 5 Spectrograms of the original signal (top) extracted shaft-related GAD components (middle) and

Fig 5 Spectrograms of the original signal (top) extracted shaft-related GAD components (middle) and Fig 4 Measured vibration signal (top). Blue original signal. Red component related to periodic excitation of resonances and noise. Green component related. Rotational speed profile used for experiment

Bardziej szczegółowo

Polska Szkoła Weekendowa, Arklow, Co. Wicklow KWESTIONRIUSZ OSOBOWY DZIECKA CHILD RECORD FORM

Polska Szkoła Weekendowa, Arklow, Co. Wicklow KWESTIONRIUSZ OSOBOWY DZIECKA CHILD RECORD FORM KWESTIONRIUSZ OSOBOWY DZIECKA CHILD RECORD FORM 1. Imię i nazwisko dziecka / Child's name... 2. Adres / Address... 3. Data urodzenia / Date of birth... 4. Imię i nazwisko matki /Mother's name... 5. Adres

Bardziej szczegółowo

I INTERNATIONAL SCIENTIFIC CONFERENCE

I INTERNATIONAL SCIENTIFIC CONFERENCE I INTERNATIONAL SCIENTIFIC CONFERENCE EU SECURITY AND CRISIS MANAGEMENT FLOOD-2010 ATENEUM UNIVERSITY IN GDANSK P FUNDATION PRO POMERANIA NOTICE NO. 1 I International Scientific Conference EU SECURITY

Bardziej szczegółowo

XXVII KONFERENCJA NAUKOWA nt. PADACZKI POLSKIEGO TOWARZYSTWA EPILEPTOLOGII. XXVII th CONFERENCE ON EPILEPSY of the POLISH SOCIETY OF EPILEPTOLOGY

XXVII KONFERENCJA NAUKOWA nt. PADACZKI POLSKIEGO TOWARZYSTWA EPILEPTOLOGII. XXVII th CONFERENCE ON EPILEPSY of the POLISH SOCIETY OF EPILEPTOLOGY XXVII KONFERENCJA NAUKOWA nt. PADACZKI POLSKIEGO TOWARZYSTWA EPILEPTOLOGII Warszawa 12-14.05.2016 Pierwsze powiadomienie XXVII th CONFERENCE ON EPILEPSY of the POLISH SOCIETY OF EPILEPTOLOGY Warsaw, May

Bardziej szczegółowo

OCENA ENDOMETRIUM NIEPŁODNYCH KLACZY WYBRANYMI METODAMI DIAGNOSTYCZNYMI

OCENA ENDOMETRIUM NIEPŁODNYCH KLACZY WYBRANYMI METODAMI DIAGNOSTYCZNYMI UNIWERSYTET PRZYRODNICZY WE WROCŁAWIU WYDZIAŁ MEDYCYNY WETERYNARYJNEJ KATEDRA ROZRODU Z KLINIKĄ ZWIERZĄT GOSPODARSKICH Lek. wet. OCENA ENDOMETRIUM NIEPŁODNYCH KLACZY WYBRANYMI METODAMI DIAGNOSTYCZNYMI

Bardziej szczegółowo

Domy inaczej pomyślane A different type of housing CEZARY SANKOWSKI

Domy inaczej pomyślane A different type of housing CEZARY SANKOWSKI Domy inaczej pomyślane A different type of housing CEZARY SANKOWSKI O tym, dlaczego warto budować pasywnie, komu budownictwo pasywne się opłaca, a kto się go boi, z architektem, Cezarym Sankowskim, rozmawia

Bardziej szczegółowo

A DIFFERENT APPROACH WHERE YOU NEED TO NAVIGATE IN THE CURRENT STREAMS AND MOVEMENTS WHICH ARE EMBEDDED IN THE CULTURE AND THE SOCIETY

A DIFFERENT APPROACH WHERE YOU NEED TO NAVIGATE IN THE CURRENT STREAMS AND MOVEMENTS WHICH ARE EMBEDDED IN THE CULTURE AND THE SOCIETY A DIFFERENT APPROACH WHERE YOU NEED TO NAVIGATE IN THE CURRENT STREAMS AND MOVEMENTS WHICH ARE EMBEDDED IN THE CULTURE AND THE SOCIETY ODMIENNE PODEJŚCIE JAK NAWIGOWAĆ W OBECNYCH NURTACH I RUCHACH, KTÓRE

Bardziej szczegółowo

Podsumowanie Raportu o Romach i Travellers

Podsumowanie Raportu o Romach i Travellers Podsumowanie Raportu o Romach i Travellers 10-12 milionów Romów w Europie 6 milionów mieszkających w U E Irlandia Polska Republika Czeska Turcja Populacja społeczności romskiej w liczbach Irlandia Polska

Bardziej szczegółowo

Prepared by Beata Nowak

Prepared by Beata Nowak Prepared by Beata Nowak Celem pracy jest przedstawienie skutków ubocznych po wstawieniu implantów piersiowych, gdzie dochodzi do większych zmian niż jest to opisywane i przedstawiane przez lekarzy, np.

Bardziej szczegółowo

Folia Medica Lodziensia

Folia Medica Lodziensia Folia Medica Lodziensia tom 38 suplement 1 2011 Folia Medica Lodziensia, 2011, 38/S1:5-124 ZNACZENIE WYBRANYCH POPULACJI KOMÓREK IMMUNOLOGICZNYCH W LECZENIU ZAOSTRZEŃ STWARDNIENIA ROZSIANEGO Z ZASTOSOWANIEM

Bardziej szczegółowo

Długi czas diagnostyki zmniejsza szanse na przeżycie chorych (TK - złe opisy, EUS - trudno dostępny, H-P długi okres oczekiwania)

Długi czas diagnostyki zmniejsza szanse na przeżycie chorych (TK - złe opisy, EUS - trudno dostępny, H-P długi okres oczekiwania) Posiedzenie Plenarne Rady Naukowej przy Ministrze Zdrowia 09.05.2012 Prof. dr hab. n. med. Paweł Lampe Katedra i Klinika Chirurgii Przewodu Pokarmowego Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach Obserwowany

Bardziej szczegółowo

Najbardziej pożądani pracodawcy 2014 w opinii specjalistów i menedżerów / Badanie Antal International

Najbardziej pożądani pracodawcy 2014 w opinii specjalistów i menedżerów / Badanie Antal International Edycja 5. kwiecień 2015 5 th Edition APRIL 2015 Najbardziej pożądani pracodawcy 2014 w opinii specjalistów i menedżerów / Badanie Antal International The Most Desired Employers 2014 in the Opinion of Professionals

Bardziej szczegółowo

Metodyki projektowania i modelowania systemów Cyganek & Kasperek & Rajda 2013 Katedra Elektroniki AGH

Metodyki projektowania i modelowania systemów Cyganek & Kasperek & Rajda 2013 Katedra Elektroniki AGH Kierunek Elektronika i Telekomunikacja, Studia II stopnia Specjalność: Systemy wbudowane Metodyki projektowania i modelowania systemów Cyganek & Kasperek & Rajda 2013 Katedra Elektroniki AGH Zagadnienia

Bardziej szczegółowo

Planowanie zrównoważonego transportu miejskiego w Polsce. Sustainable Urban Mobility Planning Poland. Wprowadzenie. Introduction

Planowanie zrównoważonego transportu miejskiego w Polsce. Sustainable Urban Mobility Planning Poland. Wprowadzenie. Introduction Planowanie zrównoważonego transportu miejskiego w Polsce Sustainable Urban Mobility Planning Poland Wprowadzenie Introduction Wyzwania polityki UE w zakresie transportu miejskiego Zatłoczenie centrów miast

Bardziej szczegółowo

efektywności psychoterapii u pacjentów cierpiących z powodu zaburzeń nerwicowych i zaburzeń osobowości.

efektywności psychoterapii u pacjentów cierpiących z powodu zaburzeń nerwicowych i zaburzeń osobowości. STRESZCZENIE Zmiany w funkcjonowaniu osobowości w wyniku psychoterapii grupowej z elementami psychoterapii indywidualnej u osób z zaburzeniami nerwicowymi i zaburzeniami osobowości. Przegląd badań nad

Bardziej szczegółowo

WOJSKOWY INSTYTUT MEDYCZNY. Agnieszka WALCZYK

WOJSKOWY INSTYTUT MEDYCZNY. Agnieszka WALCZYK WOJSKOWY INSTYTUT MEDYCZNY Agnieszka WALCZYK Analiza porównawcza wpływu aktywującej mutacji p.v600e w genie BRAF na przebieg kliniczny raka brodawkowatego tarczycy o różnym stopniu zaawansowania choroby

Bardziej szczegółowo

Promotor: Prof. dr hab. n. med. Wiesław Janusz Kruszewski. Zakład Propedeutyki Onkologii. Gdański Uniwersytet Medyczny

Promotor: Prof. dr hab. n. med. Wiesław Janusz Kruszewski. Zakład Propedeutyki Onkologii. Gdański Uniwersytet Medyczny LEK. MED. BEATA SZUTOWICZ-WYDRA Promotor: Prof. dr hab. n. med. Wiesław Janusz Kruszewski Zakład Propedeutyki Onkologii Gdański Uniwersytet Medyczny Gdańsk 2015 1. STRESZCZENIE Rak piersi jest w Polsce

Bardziej szczegółowo

Working Tax Credit Child Tax Credit Jobseeker s Allowance

Working Tax Credit Child Tax Credit Jobseeker s Allowance Benefits Depending on your residency status (EU citizen or not) there are various benefits available to help you with costs of living. A8 nationals need to have been working for a year and be registered

Bardziej szczegółowo

Zestawienie czasów angielskich

Zestawienie czasów angielskich Zestawienie czasów angielskich Present Continuous I am, You are, She/ He/ It is, We/ You/ They are podmiot + operator + (czasownik główny + ing) + reszta I' m driving. operator + podmiot + (czasownik główny

Bardziej szczegółowo

Osoby 50+ na rynku pracy 2013-1-PL1-GRU06-38713

Osoby 50+ na rynku pracy 2013-1-PL1-GRU06-38713 Osoby 50+ na rynku pracy 2013-1-PL1-GRU06-38713 Piąte spotkanie grupy partnerskiej w Katowicach (Polska) 19-20 maj 2015 Program Uczenie się przez całe życie Grundtvig Tytył projektu: Osoby 50+ na rynku

Bardziej szczegółowo

BSSSC Baltic Sea States Subregional Co-operation. operation good practices presentation

BSSSC Baltic Sea States Subregional Co-operation. operation good practices presentation BSSSC Baltic Sea States Subregional Co-operation operation good practices presentation Polites association was founded in 2002 in Szczecin Stowarzyszenie POLITES w Szczecinie Starszy Brat Starsza Siostra

Bardziej szczegółowo

Plan of Study : call for 2012/2013 and subsequent PUBLIC HEALTH ADMINISTRATION YEAR I. 1. Subject to choose from (university-wide) 1 15 15

Plan of Study : call for 2012/2013 and subsequent PUBLIC HEALTH ADMINISTRATION YEAR I. 1. Subject to choose from (university-wide) 1 15 15 Plan of Study : call for 0/0 and subsequent Field of study: Specialty: Type of study: System: Academic year: PUBLIC HEALTH PUBLIC HEALTH ADMINISTRATION I degree full-time 0/0 and subsequent YEAR I NUMBER

Bardziej szczegółowo

DIAMENTOWY PLATYNOWY ZŁOTY

DIAMENTOWY PLATYNOWY ZŁOTY PAKIETY REKRUTACYJNE LIFEWAVE Zapisz się jeszcze dzisiaj, kontaktując się z lokalnym dystrybutorem. NAJLEPSZA WARTOŚĆ DIAMENTOWY PLATYNOWY ZŁOTY Nasz najbardziej obszerny i kompleksowy pakiet. Przeznaczony

Bardziej szczegółowo

Patient Protection in Clinical Trials

Patient Protection in Clinical Trials Patient Protection in Clinical Trials Marek Czarkowski Bioethic Committee Warsaw Chamber of Physicians Factors affecting security and rights of research participants International regulations Domestic

Bardziej szczegółowo

Vice-mayor of Zakopane Wojciech Solik. Polish Ministry of the Environment Chief Specialist for. Tatras National Park (Slovakia) Director Pawel Majko

Vice-mayor of Zakopane Wojciech Solik. Polish Ministry of the Environment Chief Specialist for. Tatras National Park (Slovakia) Director Pawel Majko April 22, 2012 Vice-mayor of Zakopane Wojciech Solik Tatrzanski Park Narodowy Director Pawel Skawinski (host) Polish Ministry of the Environment Chief Specialist for National Parks Jan Reklewski Tatras

Bardziej szczegółowo

WYDZIAŁ NAUK EKONOMICZNYCH

WYDZIAŁ NAUK EKONOMICZNYCH Studia I stopnia stacjonarne i niestacjonarne Kierunek Międzynarodowe Stosunki Gospodarcze Specjalność PROGRAM OF BACHELOR STUDIES Graduate profile Graduate has a general theoretical knowledge in the field

Bardziej szczegółowo

BULLETIN 2 II TRAINING CAMP POLISH OPEN MTBO CHAMPIONSHIPS 19-22.06.2014 MICHAŁOWO 23-29.06.2014 TRAINING CAMP WORLD MTB ORIENTEERING CHAMPIONSHIPS

BULLETIN 2 II TRAINING CAMP POLISH OPEN MTBO CHAMPIONSHIPS 19-22.06.2014 MICHAŁOWO 23-29.06.2014 TRAINING CAMP WORLD MTB ORIENTEERING CHAMPIONSHIPS BULLETIN 2 II TRAINING CAMP POLISH OPEN MTBO CHAMPIONSHIPS 19-22.06.2014 MICHAŁOWO 23-29.06.2014 TRAINING CAMP WORLD MTB ORIENTEERING CHAMPIONSHIPS MASTERS WORLD MTB ORIENTEERING CHAMPIONSHIPS MTB ORIENTEERING

Bardziej szczegółowo

03 April 2015 03 kwietnia 2015 r. Zmiana satelity dostarczającego sygnał Animal Planet HD. Change of Delivery Satellite for Animal Planet HD

03 April 2015 03 kwietnia 2015 r. Zmiana satelity dostarczającego sygnał Animal Planet HD. Change of Delivery Satellite for Animal Planet HD 03 April 2015 03 kwietnia 2015 r. Dear Sirs, Change of Delivery Satellite for Animal Planet HD We refer to the Affiliation Agreement with a Commencement Date of 01/11/2009 between ( DCEL / we ) and you,

Bardziej szczegółowo

PROJECT. Syllabus for course Global Marketing. on the study program: Management

PROJECT. Syllabus for course Global Marketing. on the study program: Management Poznań, 2012, September 20th Doctor Anna Scheibe adiunct in the Department of Economic Sciences PROJECT Syllabus for course Global Marketing on the study program: Management I. General information 1. Name

Bardziej szczegółowo

J. Kowalczewski BÓL PO TPK. Klinika Ortopedii i Chorób Zapalnych Narządu Ruchu CMKP, Otwock

J. Kowalczewski BÓL PO TPK. Klinika Ortopedii i Chorób Zapalnych Narządu Ruchu CMKP, Otwock J. Kowalczewski BÓL PO TPK Klinika Ortopedii i Chorób Zapalnych Narządu Ruchu CMKP, Otwock Chory niezadowolony Coś chrupie i To tylko przeskakuje za Pana każdym razem jak kolana wsiadam i wysiadam David

Bardziej szczegółowo

Test sprawdzający znajomość języka angielskiego

Test sprawdzający znajomość języka angielskiego Test sprawdzający znajomość języka angielskiego Imię i Nazwisko Kandydata/Kandydatki Proszę wstawić X w pole zgodnie z prawdą: Brak znajomości języka angielskiego Znam j. angielski (Proszę wypełnić poniższy

Bardziej szczegółowo

ANKIETA ŚWIAT BAJEK MOJEGO DZIECKA

ANKIETA ŚWIAT BAJEK MOJEGO DZIECKA Przedszkole Nr 1 w Zabrzu ANKIETA ul. Reymonta 52 41-800 Zabrze tel./fax. 0048 32 271-27-34 p1zabrze@poczta.onet.pl http://jedyneczka.bnet.pl ŚWIAT BAJEK MOJEGO DZIECKA Drodzy Rodzice. W związku z realizacją

Bardziej szczegółowo

PORTS AS LOGISTICS CENTERS FOR CONSTRUCTION AND OPERATION OF THE OFFSHORE WIND FARMS - CASE OF SASSNITZ

PORTS AS LOGISTICS CENTERS FOR CONSTRUCTION AND OPERATION OF THE OFFSHORE WIND FARMS - CASE OF SASSNITZ Part-financed by EU South Baltic Programme w w w. p t m e w. p l PROSPECTS OF THE OFFSHORE WIND ENERGY DEVELOPMENT IN POLAND - OFFSHORE WIND INDUSTRY IN THE COASTAL CITIES AND PORT AREAS PORTS AS LOGISTICS

Bardziej szczegółowo

FULL-TIME STUDIES IN ENGLISH AT THE FACULTY OF MEDICINE, MEDICAL PROGRAM FOURTH YEAR SCHEDULE FOR THE ACADEMIC YEAR 2015/2016

FULL-TIME STUDIES IN ENGLISH AT THE FACULTY OF MEDICINE, MEDICAL PROGRAM FOURTH YEAR SCHEDULE FOR THE ACADEMIC YEAR 2015/2016 FULL-TIME STUDIES IN ENGLISH AT THE FACULTY OF MEDICINE, MEDICAL PROGRAM FOURTH YEAR SCHEDULE FOR THE ACADEMIC YEAR 2015/2016 Group I SEMINARS AND TUTORIALS Block courses start at 8.00 and last max. until

Bardziej szczegółowo

Wpływ skryningu na przeŝycia pacjentów. Polska na tle wybranych krajów Impact of screening on cancer patient survival. Poland vs. selected countries

Wpływ skryningu na przeŝycia pacjentów. Polska na tle wybranych krajów Impact of screening on cancer patient survival. Poland vs. selected countries Wpływ skryningu na przeŝycia pacjentów. Polska na tle wybranych krajów Impact of screening on cancer patient survival. Poland vs. selected countries Urszula Wojciechowska Krajowy Rejestr Nowotworów Centrum

Bardziej szczegółowo

Erasmus+ praktyki 2014/2015 spotkanie organizacyjne. 19.01.2015, Wrocław

Erasmus+ praktyki 2014/2015 spotkanie organizacyjne. 19.01.2015, Wrocław spotkanie organizacyjne 19.01.2015, Wrocław I Wypełnienie dokumentów II Przed wyjazdem na praktyki III Po przyjeździe na miejsce praktyk IV Po powrocie z praktyk V Uwagi końcowe I Wypełnienie dokumentów:

Bardziej szczegółowo

Ocena propriocepcji i sposobu kontroli postawy u pacjentów z zespołem bólowym dolnego odcinka kręgosłupa

Ocena propriocepcji i sposobu kontroli postawy u pacjentów z zespołem bólowym dolnego odcinka kręgosłupa GDAŃSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY WYDZIAŁ NAUK O ZDROWIU Z ODZIAŁEM PIELĘGNIARSTWA I INSTYTUTEM MEDYCYNY MORSKIEJ I TROPIKALNEJ Marzena Olszewska - Karaban Ocena propriocepcji i sposobu kontroli postawy u pacjentów

Bardziej szczegółowo

KWESTIONARIUSZ OCENY RYZYKA / INSURANCE QUESTIONNAIRE

KWESTIONARIUSZ OCENY RYZYKA / INSURANCE QUESTIONNAIRE Ubezpieczenie odpowiedzialności cywilnej z tytułu prowadzenia badań klinicznych/ Clinical trials liability insurance KWESTIONARIUSZ OCENY RYZYKA / INSURANCE QUESTIONNAIRE ZEZWOLENIA PUNU NR 1098/02 I NR

Bardziej szczegółowo

Akademia Morska w Szczecinie. Wydział Mechaniczny

Akademia Morska w Szczecinie. Wydział Mechaniczny Akademia Morska w Szczecinie Wydział Mechaniczny ROZPRAWA DOKTORSKA mgr inż. Marcin Kołodziejski Analiza metody obsługiwania zarządzanego niezawodnością pędników azymutalnych platformy pływającej Promotor:

Bardziej szczegółowo

UMOWY WYPOŻYCZENIA KOMENTARZ

UMOWY WYPOŻYCZENIA KOMENTARZ UMOWY WYPOŻYCZENIA KOMENTARZ Zaproponowany dla krajów Unii Europejskiej oraz dla wszystkich zainteresowanych stron wzór Umowy wypożyczenia między muzeami i instytucjami kultury opracowany został przez

Bardziej szczegółowo

POLISH ELEVATOR MARKET ONE YEAR AFTER JOINING EU

POLISH ELEVATOR MARKET ONE YEAR AFTER JOINING EU POLISH ELEVATOR MARKET ONE YEAR AFTER JOINING EU by Marek Oppeln-Bronikowski, 17 of March 2005, Brussels POLISH ECONOMICAL SITUATION POLISH ECONOMICAL SITUATION REAL ECONOMY: YEAR GDP CPI year-end Investment

Bardziej szczegółowo

Why choose No Hau Studio?

Why choose No Hau Studio? Why choose No Hau Studio? We ve been perfecting our skills for over 10 years. Branding and Communications are the core of our activities. B2B is our speciality. Customer s Satisfaction is our priority.

Bardziej szczegółowo

Call 2013 national eligibility criteria and funding rates

Call 2013 national eligibility criteria and funding rates Call 2013 national eligibility criteria and funding rates POLAND a) National eligibility criteria Funding Organisation National Contact Point National Center for Research and Development (Narodowe Centrum

Bardziej szczegółowo

DODATKOWE ĆWICZENIA EGZAMINACYJNE

DODATKOWE ĆWICZENIA EGZAMINACYJNE I.1. X Have a nice day! Y a) Good idea b) See you soon c) The same to you I.2. X: This is my new computer. Y: Wow! Can I have a look at the Internet? X: a) Thank you b) Go ahead c) Let me try I.3. X: What

Bardziej szczegółowo

TRANSPORT W RODZINNYCH GOSPODARSTWACH ROLNYCH

TRANSPORT W RODZINNYCH GOSPODARSTWACH ROLNYCH INŻYNIERIA W ROLNICTWIE. MONOGRAFIE 16 ENGINEERING IN AGRICULTURE. MONOGRAPHS 16 WIESŁAW GOLKA TRANSPORT W RODZINNYCH GOSPODARSTWACH ROLNYCH TRANSPORTATION IN RURAL FAMILY FARMS Falenty 2014 WYDAWNICTWO

Bardziej szczegółowo

GLOBAL METHANE INITIATIVE PARTNERSHIP-WIDE MEETING 12-14.10.2011 Kraków, Poland

GLOBAL METHANE INITIATIVE PARTNERSHIP-WIDE MEETING 12-14.10.2011 Kraków, Poland GLOBAL METHANE INITIATIVE PARTNERSHIP-WIDE MEETING 12-14.10.2011 Kraków, Poland INSTITUTE OF TECHNOLOGY AND LIVE SCIENCES POZNAŃ BRANCH Department of Environmental Management in Livestock Buildings and

Bardziej szczegółowo

ETHICS IN COACHING. Axiological foundations supporting changes of consciousness

ETHICS IN COACHING. Axiological foundations supporting changes of consciousness ETHICS IN COACHING Axiological foundations supporting changes of consciousness Lidia D. Czarkowska PhD & Bożena Wujec MA Agenda What coaching is and what is not History of Coachig Ethics in coaching Telic

Bardziej szczegółowo

Employment. Number of employees employed on a contract of employment by gender in 2012. Company

Employment. Number of employees employed on a contract of employment by gender in 2012. Company Im not found /sites/eneacsr2012.mess-asp.com/themes/eneacsr2012/img/enea.jpg Employt Capital Group is one of the largest companies in the energy industry. Therefore it has an influence, as an employer,

Bardziej szczegółowo

18. Przydatne zwroty podczas egzaminu ustnego. 19. Mo liwe pytania egzaminatora i przyk³adowe odpowiedzi egzaminowanego

18. Przydatne zwroty podczas egzaminu ustnego. 19. Mo liwe pytania egzaminatora i przyk³adowe odpowiedzi egzaminowanego 18. Przydatne zwroty podczas egzaminu ustnego I m sorry, could you repeat that, please? - Przepraszam, czy mo na prosiæ o powtórzenie? I m sorry, I don t understand. - Przepraszam, nie rozumiem. Did you

Bardziej szczegółowo

Awareness campaign Safe rail-road level crossing "Stop and Live!"

Awareness campaign Safe rail-road level crossing Stop and Live! Awareness campaign Safe rail-road level crossing "Stop and Live!" www.plk-sa.pl Geneva, 12-13 May 2014 The key objective of the campaign is: What are our objectives? - to promote the correct patterns of

Bardziej szczegółowo

PERSPEKTYWY ZRÓWNOWAŻONEGO ROZWOJU TRANSPORTU DROGOWEGO W POLSCE DO 2030 ROKU

PERSPEKTYWY ZRÓWNOWAŻONEGO ROZWOJU TRANSPORTU DROGOWEGO W POLSCE DO 2030 ROKU Ekonomia i Środowisko 2 (49) 2014 Tadeusz Pindór Mariusz Trela PERSPEKTYWY ZRÓWNOWAŻONEGO ROZWOJU TRANSPORTU DROGOWEGO W POLSCE DO 2030 ROKU Tadeusz Pindór, dr hab. inż. Akademia Górniczo-Hutnicza Mariusz

Bardziej szczegółowo

Informal Support in Ageing Societies

Informal Support in Ageing Societies Informal Support in Ageing Societies The Elderly, the Family and the Welfare State Dependency Ratios Myth and Reality The Elderly as Providers and Recipients Future Challenges Policy Implications 1 Dependency

Bardziej szczegółowo

Implementation of the JEREMIE initiative in Poland. Prague, 8 November 2011

Implementation of the JEREMIE initiative in Poland. Prague, 8 November 2011 Implementation of the JEREMIE initiative in Poland Prague, 8 November 2011 Poland - main beneficiary of EU structural funds - 20% of allocation within cohesion policy (EUR 67 bln) Over EUR 10 bln of NSRF

Bardziej szczegółowo

B IURO B ADAWCZE DS. J AKOŚCI

B IURO B ADAWCZE DS. J AKOŚCI ISO 9001 Q Ref. Certif. No. PL 2 IEC SYSTEM FOR MUTUAL RECOGNITION OF TEST CERTIFICATES FOR ELECTRICAL EQUIPMENT (IECEE) CB SCHEME SYSTEME CEI D ACCEPTATION MUTUELLE DE CERTIFICATS D ESSAIS DES EQUIPEMENTS

Bardziej szczegółowo

Projekty Marie Curie Actions w praktyce: EGALITE (IAPP) i ArSInformatiCa (IOF)

Projekty Marie Curie Actions w praktyce: EGALITE (IAPP) i ArSInformatiCa (IOF) Gliwice, Poland, 28th February 2014 Projekty Marie Curie Actions w praktyce: EGALITE (IAPP) i ArSInformatiCa (IOF) Krzysztof A. Cyran The project has received Community research funding under the 7th Framework

Bardziej szczegółowo

Extraclass. Football Men. Season 2009/10 - Autumn round

Extraclass. Football Men. Season 2009/10 - Autumn round Extraclass Football Men Season 2009/10 - Autumn round Invitation Dear All, On the date of 29th July starts the new season of Polish Extraclass. There will be live coverage form all the matches on Canal+

Bardziej szczegółowo

SATISFACTION WITH LIFE OF PEOPLE PARTICIPATING IN CLASSES OF THE UNIVERSITY OF THE THIRD AGE FUNCTIONING IN KUJAWSKO-POMORSKIE PROVINCE

SATISFACTION WITH LIFE OF PEOPLE PARTICIPATING IN CLASSES OF THE UNIVERSITY OF THE THIRD AGE FUNCTIONING IN KUJAWSKO-POMORSKIE PROVINCE DOI: http://dx.doi.org/10.12775/mbs.2014.030 Medical and Biological Sciences, 2014, 28/4, 25-29 ORIGINAL ARTICLE / PRACA ORYGINALNA Anna Grzanka-Tykwińska 1, Małgorzata Chudzińska 2, Kornelia Kędziora-Kornatowska

Bardziej szczegółowo

Lekarz Przemysław Jerzy Kwasiborski

Lekarz Przemysław Jerzy Kwasiborski Lekarz Przemysław Jerzy Kwasiborski Ocena możliwości klinicznego wykorzystania oznaczeń stężenia cytokin uwalnianych przez HIF-1 w odpowiedzi na hipoksję u chorych kardiodiabetologicznych ROZPRAWA NA STOPIEŃ

Bardziej szczegółowo

STATISTICAL OFFICE IN WARSAW 1 Sierpnia 21, 02-134 Warszawa POPULATION AND VITAL STATISTICS IN THE MAZOWIECKIE VOIVODSHIP IN 2014

STATISTICAL OFFICE IN WARSAW 1 Sierpnia 21, 02-134 Warszawa POPULATION AND VITAL STATISTICS IN THE MAZOWIECKIE VOIVODSHIP IN 2014 STATISTICAL OFFICE IN WARSAW 1 Sierpnia 21, 02-134 Warszawa Brief information Prepared on: 29.05.2015 r. Contact: e-mail: sekretariatuswaw@stat.gov.pl tel. 22 464 23 15, 22 464 23 12 faks 22 846 76 67

Bardziej szczegółowo

How much does SMARTech system cost?

How much does SMARTech system cost? 1. How much does an intelligent home system cost? With over six years of experience in construction of Intelligent Home Systems we have done a value analysis of systems and services usually purchased by

Bardziej szczegółowo