Informacje na temat depresji

Transkrypt

1 Generatory impulsów VNS Therapy Dla pracowników służby zdrowia grudzień 2008 r. Wersja dla krajów innych niż USA Ostrzeżenie: Według amerykańskiego prawa federalnego opisywane urządzenie można sprzedawać z przepisu lekarza lub na jego zalecenie. Uwaga: Niniejsze opracowanie stanowi część wieloczęściowego podręcznika użytkownika przeznaczonego dla lekarzy. Informacje w nim zawarte nie powinny być traktowane jako środek zastępczy dla całkowitego i dokładnego zrozumienia materiału przedstawionego we wszystkich rozdziałach podręcznika użytkownika przeznaczonego dla lekarzy dotyczącego systemu do terapii VNS (Vagus Nerve Stimulation, stymulacja nerwu błędnego) oraz jego części składowych. Nie stanowią one także pełnego opisu wszystkich stosownych informacji dotyczących użycia niniejszego urządzenia, potencjalnych komplikacji odnośnie do bezpieczeństwa użycia czy rezultatów odnoszących się do skuteczności leczenia. Cyberonics /1 (poza obszarem USA) 1 z 42

2 /1 Copyright 2006, 2007, 2008 Cyberonics, Inc., Houston, Teksas Wszelkie prawa zastrzeżone. Cyberonics oraz NCP są zarejestrowanymi znakami handlowymi firmy Cyberonics, Inc. VNS, VNS Therapy, Demipulse, Demipulse Duo i Perennia są zarejestrowanymi znakami handlowymi Cyberonics, Inc. Układ generatora impulsów VNS Therapy Pulse Generator (łącznie z jego częściami składowymi) oraz zastosowanie opisywanego układu do leczenia epilepsji i/lub depresji jest chronione przez jeden lub większą liczbę amerykańskich patentów o numerach 4,867,164, 4,979,511, 5,154,172, 5,179,950, 5,186,170, 5,222,494, 5,235,980 i 5,299,569, jak również przez patenty międzynarodowe odpowiadające wymienionym powyżej. Pozostałe patenty są w trakcie opracowywania. 2 z 42 Cyberonics /1 (poza obszarem USA)

3 Spis treści 1. BADANIA KLINICZNE BEZPIECZEŃSTWO Wydajność urządzenia Zdarzenia niepożądane Zaprzestanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych Poważne zdarzenia niepożądane (SAE) SAE Zgony Nieprzewidziane działania niepożądane związane ze stosowaniem urządzenia Uwagi dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów z depresją Leczenie przeciwdepresyjne i reakcja maniakalna lub hipomaniakalna Reakcje maniakalne Myśli samobójcze, próby samobójcze, samobójstwa i zaostrzenie depresji Związek występowania zdarzeń niepożądanych (AE) z VNS Therapy i czas trwania zdarzeń Zdarzenia niepożądane związane z procedurą implantacji Czas trwania zdarzeń niepożądanych związanych z implantacją Zdarzenia niepożądane związane ze stymulacją Zdarzenia związane ze stymulacją, faza długoterminowa Późno ujawniające się zdarzenia niepożądane Czas trwania zdarzeń związanych ze stymulacją Stopień nasilenia zdarzeń niepożądanych Wskaźniki dalszego prowadzenia VNS Therapy BADANIA KLINICZNE SKUTECZNOŚĆ Badanie wykonalności (D-01) Badanie zasadnicze (D-02) Badanie zasadnicze (D-02) faza ostra Badanie zasadnicze (D-02 ) faza długoterminowa Oceny porównawcze Leczenie towarzyszące Porównanie populacji badania D-02 i D Analiza danych: badania D-02 i D Badanie zasadnicze (D-02) Badanie porównawcze (D-04) Wskaźniki skłonności Wskaźnik odpowiedzi na leczenie Wyniki: Badanie zasadnicze (D-02) Wyniki: faza ostra, badanie zasadnicze (D-02) Wyniki: faza długoterminowa, badanie zasadnicze (D-02) Ocena jakości życia pacjentów Wyniki: Porównanie badań D-02 i D Wyniki skuteczności pierwotnej Analizy drugorzędne Korzyść kliniczna osiągnięta w tym okresie Utrzymanie odpowiedzi na leczenie (dane dwuletnie)...36 Cyberonics /1 (poza obszarem USA) 3 z 42

4 2.9 Standardowa metoda leczenia lekami przeciwdepresyjnymi podczas fazy długoterminowej badania D-02 i w trakcie badania D Terapia elektrowstrząsowa Leki przeciwdepresyjne i odpowiedź na leczenie Analizy ucięte (cenzorowane) leku Bibliografia WYTYCZNE DOTYCZĄCE OKRESU OBSERWACJI PACJENTA INDYWIDUALIZACJA LECZENIA INFORMACJE DOTYCZĄCE UDZIELANIA PORAD PACJENTOM z 42 Cyberonics /1 (poza obszarem USA)

5 Wykaz tabel TABELA NR 1 TABELA NR 2 TABELA NR 3 TABELA NR 4 TABELA NR 5 TABELA NR 6 TABELA NR 7 TABELA NR 8 TABELA NR 9 TABELA NR 10 TABELA NR 11 TABELA NR 12 TABELA NR 13 TABELA NR 14 TABELA NR 15 ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE ZGŁASZANE PODCZAS STOSOWANIA VNS THERAPY W OKRESIE 0-3 MIESIĘCY I 9-12 MIESIĘCY (D-02)...7 POWAŻNE ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE ZGŁASZANE W TRAKCIE BADANIA D-02 BEZ WZGLĘDU NA ZWIĄZEK Z PROCEDURĄ IMPLANTACJI LUB STYMULACJĄ...10 PRÓBY SAMOBÓJCZE I WSKAŹNIKI SAMOBÓJSTW...13 ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE ZWIĄZANE Z PROCEDURĄ IMPLANTACJI POJAWIAJĄCE SIĘ U WIĘKSZEJ NIŻ LUB RÓWNEJ 5% LICZBY OSÓB W TRAKCIE OSTREJ FAZY BADANIA ZASADNICZEGO (D-02)...14 ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE ZWIĄZANE Z PROCEDURĄ IMPLANTACJI POJAWIAJĄCE SIĘ U MNIEJSZEJ NIŻ 5% LICZBY OSÓB W TRAKCIE OSTREJ FAZY BADANIA ZASADNICZEGO (D-02)...15 CZAS TRWANIA POJAWIAJĄCYCH SIĘ W TRAKCIE LECZENIA ZDARZEŃ NIEPOŻĄDANYCH W OSTREJ FAZIE BADANIA D-02 ZWIĄZANYCH Z PROCEDURĄ IMPLANTACJI I ZGŁASZANYCH PRZEZ WIĘCEJ NIŻ 10% PACJENTÓW...16 ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE ZWIĄZANE ZE STYMULACJĄ POJAWIAJĄCE SIĘ U WIĘKSZEJ NIŻ LUB RÓWNEJ 5% LICZBY OSÓB W TRAKCIE LECZENIA W PORÓWNANIU Z KONTROLĄ PODCZAS OSTREJ FAZY BADANIA ZASADNICZEGO (D-02)...17 ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE ZWIĄZANE ZE STYMULACJĄ POJAWIAJĄCE SIĘ U MNIEJSZEJ NIŻ 5% LICZBY OSÓB W BADANEJ GRUPIE PODCZAS OSTREJ FAZY BADANIA ZASADNICZEGO (D-02)...18 ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE ZWIĄZANE ZE STYMULACJĄ POJAWIAJĄCE SIĘ U WIĘKSZEJ NIŻ LUB RÓWNEJ 5% LICZBY OSÓB W TRAKCIE LECZENIA W PORÓWNANIU Z KONTROLĄ PODCZAS OSTREJ FAZY BADANIA ZASADNICZEGO (D-02)...19 ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE ZWIĄZANE ZE STYMULACJĄ POJAWIAJĄCE SIĘ U MNIEJSZEJ NIŻ 5% LICZBY OSÓB, FAZA DŁUGOTERMINOWA BADANIA ZASADNICZEGO (D-02)...20 CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA PIERWSZYCH ZGŁOSZONYCH ZDARZEŃ NIEPOŻĄDANYCH ZWIĄZANYCH ZE STYMULACJĄ PO OKRESIE 3 MIESIĘCY STOSOWANIA VNS THERAPY...21 CZAS TRWANIA WCZESNYCH ZDARZEŃ NIEPOŻĄDANYCH ZWIĄZANYCH ZE STYMULACJĄ PRZEZ OKRES 1 ROKU (BADANIE D-02)...22 OPIS PACJENTÓW BIORĄCYCH UDZIAŁ W BADANIU ZASADNICZYM (D-02) I BADANIU PORÓWNAWCZYM (D-04)...27 OSOBY ODPOWIADAJĄCE NA LECZENIE, SPEŁNIAJĄCE KRYTERIA REMISJI ORAZ PROCENTOWA ZMIANA W BADANIU ZASADNICZYM (D-02), 12-MIESIĘCZNA POPULACJA KONTYNUUJĄCA BADANIE...33 PARAMETRY STYMULACJI PO 12 MIESIĄCACH STOSOWANIA VNS THERAPY W BADANIU ZASADNICZYM (D-02)...41 Cyberonics /1 (poza obszarem USA) 5 z 42

6 Wykaz rysunków RYSUNEK NR 1 RYSUNEK NR 2 RYSUNEK NR 3 RYSUNEK NR 4 RYSUNEK NR 5 RYSUNEK NR 6 RYSUNEK NR 7 RYSUNEK NR 8 BADANIE ZASADNICZE, FAZA DŁUGOTERMINOWA...30 KWARTALNE WYNIKI ODPOWIEDZI NA LECZENIE DLA PODDAJĄCYCH SIĘ OCENIE PACJENTÓW Z BADANIA D KWARTALNE WYNIKI SPEŁNIENIA KRYTERIÓW REMISJI DLA PODDAJĄCYCH SIĘ OCENIE PACJENTÓW Z BADANIA D PORÓWNANIE KWARTALNYCH WARTOŚCI UZYSKANYCH NA SKALI IDS-SR BADANIA ZASADNICZEGO (D-02) Z UCZESTNIKAMI BADANIA PORÓWNAWCZEGO (D-04) (ANALIZA POWTARZALNYCH POMIARÓW REGRESJI LINIOWEJ) DLA PODDAJĄCEJ SIĘ OCENIE POPULACJI...34 ANALIZY DRUGORZĘDNE: REZULTATY KATEGORIALNE W 12 MIESIĄCU (ANALIZA Z OBSERWACJI PODDAJĄCEJ SIĘ OCENIE)...35 ANALIZY DRUGORZĘDNE: REZULTATY KATEGORIALNE W 12 MIESIĄCU (ANALIZA Z OBSERWACJI PODDAJĄCEJ SIĘ OCENIE)...35 KORZYŚĆ KLINICZNA PO OKRESIE 3, 12 I 24 MIESIĘCY; POPULACJA PODDAJĄCA SIĘ OCENIE Z BADANIA D-02; SKALA HRSD UTRZYMANIE ODPOWIEDZI NA LECZENIE WSPOMAGAJĄCE VNS THERAPY (% OSÓB ODPOWIADAJĄCYCH NA LECZENIE W SKALI HRSD 24, KTÓRE UTRZYMAŁY ODPOWIEDŹ NA LECZENIE PO ROKU I PO 2 LATACH) z 42 Cyberonics /1 (poza obszarem USA)

7 1. BADANIA KLINICZNE BEZPIECZEŃSTWO Uwaga: Aby uzyskać informacje na temat przeznaczenia/wskazań, należy sięgnąć do Wprowadzenia do systemu VNS Therapy niniejszego wieloczęściowego podręcznika użytkownika przeznaczonego dla lekarzy. O ile nie podano inaczej, informacje dotyczące bezpieczeństwa przedstawione w niniejszym punkcie pochodzą z badania zasadniczego (D-02). Badanie D-02 VNS Therapy składa się zarówno z fazy ostrej, jak i długoterminowej i zostało przeprowadzone w celu zgromadzenia danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności VNS Therapy jako leczenia wspomagającego u osób z przewlekłą lub nawracającą depresją oporną na leczenie Wydajność urządzenia VNS Therapy System pracuje zgodnie z właściwymi dla niego specyfikacjami. Większość problemów związanych z urządzeniem dotyczyła trudności z łącznością, które udało się rozwiązać poprzez zmianę położenia pilota programującego lub wymianę jego baterii. Jeden przypadek wysokiej impedancji przewodu wymagał wymiany elementu; zaobserwowano przerwanie przewodu z powodu zmęczenia materiału w miejscu rozwidlenia elektrody. Większość zażaleń dotyczących urządzenia rozwiązano w dniu pierwszego zgłoszenia Zdarzenia niepożądane Liczba (procent) pacjentów zgłaszających zdarzenia niepożądane podczas 0-3-miesięcznego i 9-12-miesięcznego okresu badania zasadniczego (D- 02) została przedstawiona w tabeli nr 1obejmującej najczęstsze zdarzenia niepożądane. Zdarzenia niepożądane zostały opatrzone kodem przy użyciu słownika COSTART 5. Proszę zauważyć, że niektórzy pacjenci mogą zgłaszać wiele zdarzeń niepożądanych. Tabela nr 1 Zdarzenia niepożądane zgłaszane podczas stosowania VNS Therapy w okresie 0-3 miesięcy i 9-12 miesięcy (D-02) zdarzenie niepożądane 0-3 miesięcy (N = 232) 9-12 miesięcy (N = 209) zaburzenia głosu 135 (58,2%) 113 (54,1%) zwiększenie częstotliwości kaszlu 55 (23,7%) 13 (6,2%) ból karku 38 (16,4%) 27 (12,9%) duszność 33 (14,2%) 34 (16,3%) zaburzenia połykania 31 (13,4%) 9 (4,3%) parestezje 26 (11,2%) 9 (4,3%) skurcz krtani 23 (9,9%) 10 (4,8%) zapalenie gardła 14 (6,0%) 11 (5,3%) nudności 13 (5,6%) 4 (1,9%) Cyberonics /1 (poza obszarem USA) 7 z 42

8 zdarzenie niepożądane 0-3 miesięcy (N = 232) 9-12 miesięcy (N = 209) ból 13 (5,6%) 13 (6,2%) ból głowy 12 (5,2%) 8 (3,8%) bezsenność 10 (4,3%) 2 (1,0%) kołatanie serca 9 (3,9%) 6 (2,9%) ból w klatce piersiowej 9 (3,9%) 4 (1,9%) dyspepsja 8 (3,4%) 4 (1,9%) wzmożone napięcie mięśniowe 6 (2,6%) 10 (4,8%) porażenie czucia 6 (2,6%) 2 (1,0%) lęk 5 (2,2%) 6 (2,9%) ból ucha 5 (2,2%) 6 (2,9%) odbijanie się 4 (1,7%) 0 biegunka 4 (1,7%) 2 (1,0%) zawroty głowy 4 (1,7%) 3 (1,4%) reakcja w miejscu nacięcia 4 (1,7%) 2 (1,0%) astma 4 (1,7%) 3 (1,4%) reakcja związana z miejscem implantacji urządzenia 4 (1,7%) 0 ból w miejscu implantacji urządzenia 4 (1,7%) 2 (1,0%) migrenowe bóle głowy 4 (1,7%) 2 (1,0%) Należy pamiętać, że leczeni pacjenci mieli często schorzenia współistniejące i prawie wszystkie osoby przyjmowały także leki przeciwdepresyjne oraz inne leki, które mogły przyczynić się do wystąpienia opisywanych zdarzeń Zaprzestanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych W badaniu wykonalności (D-01) nie odnotowano żadnego przypadku zaprzestania leczenia związanego z wystąpieniem zdarzeń niepożądanych przypisywanych VNS Therapy lub procedurze implantacji. W tym okresie wszyscy pacjenci kontynuujący udział w badaniu zasadniczym (D-02) stosowali leczenie VNS Therapy przez co najmniej rok, a 3% (8/235) z nich przerwało dalsze leczenie z powodu związanego z wystąpieniem zdarzenia niepożądanego. Przyczyny zaprzestania leczenia w ośmiu opisywanych przypadkach obejmowały jeden przypadek samobójstwa, zakażenie związane z zastosowanym urządzeniem wymagające jego usunięcia, chrypkę, zawroty głowy, ból pooperacyjny, ból w klatce piersiowej i ból ramienia, nagły zgon (z nieznanej przyczyny) oraz zaostrzenie depresji (zgłoszone przez badacza jako zdarzenie niepożądane, a nie jako brak skuteczności). 8 z 42 Cyberonics /1 (poza obszarem USA)

9 1.3. Poważne zdarzenia niepożądane (SAE) SAE SAE opisane w niniejszym punkcie zostały zebrane na podstawie raportów badacza pochodzących z badania zasadniczego (D-02) w okresie od rozpoczęcia badania do ostatecznego terminu gromadzenia danych do złożenia; termin ostatecznego gromadzenia danych obejmował cały okres oceny pacjentów, którzy nie ukończyli 12-miesięcznego leczenia VNS Therapy, i uwzględniał minimalny okres 12-miesięcznej oceny podczas stosowania VNS Therapy przez wszystkich chorych biorących udział w badaniu przez 12 miesięcy lub dłużej. Podczas badania zasadniczego (D-02) stwierdzono 12 SAE związanych z procedurą implantacji (zakażenie rany, asystolia, bradykardia, omdlenie, zaburzenia myślenia, paraliż strun głosowych, zachłystowe zapalenie płuc, zaburzenia głosu, reakcja w miejscu implantacji urządzenia [dwa zgłoszenia], ostra niewydolność nerek oraz zatrzymanie moczu). W trakcie ostrej fazy badania D-02 badacze nie zgłosili żadnego SAE związanego ze stymulacją. Podczas fazy długoterminowej badania D-02 uznano, że 8 przypadków SAE może być związanych ze stymulacją (nagła śmierć z nieznanej przyczyny, omdlenie [dwa zgłoszenia], zawroty głowy, reakcja maniakalno-depresyjna u chorego z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi, krwotok z przewodu pokarmowego, parestezje oraz przypadek zaostrzenia depresji). W tabeli nr 2 przedstawiono wszystkie SAE zgłoszone podczas badania D-02 przed terminem ostatecznego gromadzenia danych, bez względu na ich związek z implantacją czy stymulacją. Cyberonics /1 (poza obszarem USA) 9 z 42

10 Tabela nr 2 Poważne zdarzenia niepożądane zgłaszane w trakcie badania D-02 bez względu na związek z procedurą implantacji lub stymulacją zdarzenie faza ostra (N = 235) liczba zdarzeń związanych z leczeniem (N = 119) / leczeniem pozorowanym (N = 116) liczba pacjentów faza długoterminowa (N = 233) liczba zdarzeń liczba pacjentów zaostrzenie przebiegu depresji 5/ próba samobójcza omdlenie odwodnienie 1/ zakażenie rany 1/ zapalenie pęcherzyka żółciowego 0/ zaburzenia żołądkowo-jelitowe zaburzenia myślenia 1/ drgawki reakcja w miejscu implantacji urządzenia 2/ zapalenie płuc 0/ ból brzucha przypadkowy uraz ból w klatce piersiowej przedawkowanie zapalenie otrzewnej nagły niewyjaśniony zgon samobójstwo 1/ zabieg chirurgiczny asystolia 1/ bradykardia 1/ kamica pęcherzyka żółciowego zaparcie miastenia 0/ splątanie 1/ zawroty głowy z 42 Cyberonics /1 (poza obszarem USA)

11 zdarzenie faza ostra (N = 235) liczba zdarzeń związanych z leczeniem (N = 119) / leczeniem pozorowanym (N = 116) liczba pacjentów faza długoterminowa (N = 233) liczba zdarzeń liczba pacjentów uzależnienie od leku depresja maniakalna senność paraliż strun głosowych 0/ rak piersi zachłystowe zapalenie płuc 1/ zaburzenia głosu 0/ ostra niewydolność nerek 0/ powiększenie mięśniaka macicy zatrzymanie moczu 1/ Zgony W trakcie badania zasadniczego (D-02) wystąpiły cztery zgony: jeden po wyrażeniu zgody na udział w badaniu przez pacjenta, ale przed implantacją urządzenia; drugi samobójstwo; przyczyna trzeciego zgonu jest nieznana; czwarty zgon nastąpił u pacjenta z niewydolnością wielonarządową Nieprzewidziane działania niepożądane związane ze stosowaniem urządzenia Dwa zdarzenia, które wystąpiły w czasie badania zasadniczego (D-02), spełniły kryteria nieprzewidzianego działania niepożądanego związanego ze stosowaniem urządzenia (UADE) aby zapoznać się z definicją, należy sięgnąć do części Słowniczek pojęć. Obydwa zdarzenia stanowiły niespecyficzne powikłania chirurgiczne związane z procedurą implantacji i wystąpiły przed rozpoczęciem stymulacji. Jedno UADE stanowił epizod ostrej niewydolności nerek wtórnie do podania antybiotyku, a drugi przypadek obejmował zaburzenia stanu psychicznego chorego z powodu okołooperacyjnego podania leków narkotycznych Uwagi dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów z depresją Ze stosowaniem wszystkich terapii przeciwdepresyjnych wiążą się dwa specyficzne problemy dotyczące bezpieczeństwa: przyspieszenie epizodów manii lub hipomanii oraz możliwy wpływ leczenia przeciwdepresyjnego na myśli samobójcze oraz zachowanie. Cyberonics /1 (poza obszarem USA) 11 z 42

12 Leczenie przeciwdepresyjne i reakcja maniakalna lub hipomaniakalna Chociaż pacjenci z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi doświadczają epizodów manii, co stanowi podstawową cechę tej choroby, to jednak skuteczne leczenie przeciwdepresyjne może samo w sobie w przypadkowy sposób przyspieszać wystąpienie epizodu manii lub hipomanii. Leczenie przeciwdepresyjne może również przyczynić się do przypadkowego przyspieszenia pojawienia się epizodu manii lub hipomanii u pacjentów bez historii manii w wywiadzie, leczonych z powodu poważnego epizodu depresyjnego Reakcje maniakalne W badaniu zasadniczym (D-02) rozpoznano 6 reakcji hipomaniakalnych lub maniakalnych zgodnie z kryteriami DSM IV lub skalą YMRS (ang. Young Mania Rating Scale). Pięć przypadków zaobserwowano u pacjentów ze znaną historią epizodów hipomanii lub manii w wywiadzie. Jedno zdarzenie miało poważny przebieg, a pacjenta hospitalizowano Myśli samobójcze, próby samobójcze, samobójstwa i pogorszenie stanu depresji Myśli samobójcze zostały przeanalizowane przy użyciu wartości 3 cechy w 24-punktowej skali depresji Hamiltona (HRSD24). Po 12 miesiącach stosowania VNS Therapy u 90% pacjentów uczestniczących w badaniu zasadniczym (D-02) albo nastąpiła poprawa (56%), albo nie odnotowano zmiany (34%) w wynikach 3 cechy. W fazie ostrej badania D-02 u 2,6% pacjentów z grupy poddanej leczeniu pozorowanemu oraz u 1,7% osób z grupy stosującej stymulację wynik cechy 3 wzrósł o 2 lub więcej punktów, co wskazywało na zwiększenie ilości myśli samobójczych. W trakcie fazy długoterminowej badania D-02 u 2,8% pacjentów wynik cechy 3 wzrósł o co najmniej 2 punkty po 12 miesiącach w porównaniu z wartością początkową. W nierandomizowanej grupie kontrolnej pacjentów leczonych standardowymi metodami leczenia przeciwdepresyjnego bez VNS Therapy (populacja badania D-04) u 1,9% osób odnotowano wzrost wartości o co najmniej 2 punkty. W oparciu o jakiekolwiek zwiększenie wartości cechy 3 od początku badania do okresu 12 miesięcy wzrost odnotowano u 10% pacjentów z badania D-02 w porównaniu z 11% chorych z D-04. Natomiast u 27% pacjentów z badania D-02 odnotowano spadek tej wartości o co najmniej 2 punkty w ciągu 12 miesięcy w porównaniu z wartością początkową, podczas gdy w badaniu D-04 taki wynik osiągnęło tylko 9% osób. Liczba nieudanych oraz udanych prób samobójczych w badaniach D-02 i D-04 została przedstawiona w tabeli nr 3. Jak wspomniano powyżej, jeden pacjent popełnił samobójstwo w fazie ostrej, a sześciu usiłowało popełnić samobójstwo w trakcie fazy długoterminowej badania D-02 (N = 235). Jedna z sześciu osób opisywanych w fazie długoterminowej próbowała popełnić samobójstwo dwukrotnie. Chociaż dane na temat bezpieczeństwa z badania D-04 nie były gromadzone w sposób prospektywny, to jednak w formularzach używanych przez pracowników służby zdrowia odnotowano próby samobójcze. Trzy próby samobójcze zostały zgłoszone w pierwszym roku trwania badania D-04 (N = 124). 12 z 42 Cyberonics /1 (poza obszarem USA)

13 Tabela nr 3 Próby samobójcze i wskaźniki samobójstw liczba pacjentów pacjentolata próby samobójcze/ pacjentolata samobójstwa/ pacjentolata D ,4% 0,2% D ,5% 0,0% W ostrej fazie badania D-02 zgłoszono 12 przypadków zaostrzenia stanu klinicznego depresji pacjenta 5 w grupie przyjmującej stymulację (5 ze 119 pacjentów) i 7 w grupie stosującej terapię pozorowaną (7 ze 116 pacjentów). Jeden przypadek z grupy leczonych pacjentów wystąpił przed rozpoczęciem stymulacji. Po zakończeniu fazy ostrej odnotowano 62 zdarzenia u 31 pacjentów w okresie fazy długoterminowej badania. Liczba epizodów pogorszenia przebiegu choroby wahała się od 1 do 6 na pacjenta. Chociaż specyficzne wskaźniki dotyczące pogorszenia przebiegu depresji (oraz inne punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa) nie były gromadzone podczas badania D-04, to jednak zarejestrowano przypadki hospitalizacji z powodu choroby psychiatrycznej, które mogą stanowić uzasadnioną postać zastępczą dla zaostrzenia przebiegu depresji. Wskaźnik opisywanego zdarzenia wyniósł 0,237 zdarzenia na pacjentorok w grupie chorych z badania D-04 w porównaniu z 0,293 zdarzenia zaostrzenia przebiegu depresji na pacjentorok w grupie osób z badania D Związek występowania zdarzeń niepożądanych (AE) z VNS Therapy i czas trwania zdarzeń Badacze z badania zasadniczego (D-02) określili, czy dane zdarzenie niepożądane (AE) było w możliwy, prawdopodobny lub pewny sposób związane z implantacją lub stymulacją za pomocą generatora impulsów VNS Therapy i przewodu Zdarzenia niepożądane związane z procedurą implantacji Uwaga: Chociaż nie wykazano tego faktu w trakcie badania zasadniczego (D-02), powstanie przewlekłej torbieli chłonnej jest zdarzeniem niepożądanym potencjalnie związanym z implantacją urządzenia. W związku z tym, że wszystkim spełniającym kryteria badania zasadniczego (D-02) pacjentom wszczepiono urządzenie VNS Therapy System, nie było możliwości stworzenia grupy kontrolnej pozostającej bez implantacji dla celów oceny, czy dane zdarzenie niepożądane miało związek z zabiegiem chirurgicznym. Dlatego też badacze określili, które zdarzenia niepożądane były związane z implantacją. Zdarzenia zgłaszane jako mające związek z implantacją wystąpiły u około 10% osób poddanych leczeniu za pomocą VNS Therapy System w trakcie badania zasadniczego (D-02) i obejmowały ból w miejscu implantacji, reakcję w miejscu implantacji, ból w miejscu nacięcia, dysfagię, porażenie czucia, zapalenie gardła, zaburzenia głosu oraz reakcję w miejscu nacięcia. Pełna lista związanych z implantacją zdarzeń niepożądanych znajduje się w tabelach nr 4 i 5. Cyberonics /1 (poza obszarem USA) 13 z 42

14 Tabela nr 4 Zdarzenia niepożądane związane z procedurą implantacji pojawiające się u większej niż lub równej 5% liczby osób w trakcie ostrej fazy badania zasadniczego (D-02) częstość występowania AE związanych z zabiegiem chirurgicznym w fazie ostrej badania D-02 (n = 235) całe ciało ból w miejscu nacięcia 36% ból w miejscu implantacji urządzenia 23% reakcja w miejscu implantacji urządzenia 14% ból głowy 8% ból karku 7% ból 7% układ pokarmowy dysfagia 11% nudności 9% układ nerwowy porażenie czucia 11% parestezje 6% układ oddechowy zaburzenia głosu 33% zapalenie gardła 13% duszność 9% wzrost intensywności kaszlu 6% skóra i przydatki reakcja w miejscu nacięcia 29% 14 z 42 Cyberonics /1 (poza obszarem USA)

15 Tabela nr 5 Zdarzenia niepożądane związane z procedurą implantacji pojawiające się u mniejszej niż 5% liczby osób w trakcie ostrej fazy badania zasadniczego (D-02) całe ciało ból brzucha, reakcja alergiczna, reakcja anafilaktyczna, osłabienie, ból pleców, ból w klatce piersiowej, dreszcze, gorączka, zakażenie, ból w miejscu wkłucia, sztywność karku, reakcja nadwrażliwości na światło, uraz chirurgiczny, infekcja wirusowa, zakażenie rany układ sercowo-naczyniowy arytmia, asystolia, bradykardia, krwotok, migrena, kołatanie serca, omdlenia, tachykardia układ pokarmowy utrata łaknienia, zaparcia, biegunka, dyspepsja, wzdęcia, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, wymioty układ wydzielania wewnętrznego zaburzenia tarczycowe układ hematologiczny i limfatyczny wybroczyny, powiększenie węzłów chłonnych zaburzenia metaboliczne i odżywiania obrzęk, hiperglikemia, obrzęki obwodowe układ mięśniowo-szkieletowy ból stawów, zaburzenia połączeń stawowych, mialgia, miastenia układ nerwowy zaburzenia snu, pobudzenie, ataksja, zawroty głowy, wzmożone napięcie mięśniowe, bezsenność, nerwowość, neuralgia, neuropatia, zaburzenia myślenia, drżenia, rozszerzenie łożyska naczyniowego układ oddechowy zachłystowe zapalenie płuc, astma, niedodma, zapalenie oskrzeli, czkawka, hipoksja, skurcz krtani, zapalenie krtani, zaburzenia płuc, zaburzenia oddechowe, katar, zapalenie zatok przynosowych, porażenie strun głosowych, zwiększenie odkrztuszania plwociny skóra i przydatki reakcja w miejscu aplikacji, wysypka plamkowo-grudkowa, świąd, wysypka, potliwość układ zmysłów zaburzenia słuchu, ból ucha, szum uszny układ moczowo-płciowy ostra niewydolność nerek, dyzuria, krwawienie maciczne, zatrzymanie moczu Cyberonics /1 (poza obszarem USA) 15 z 42

16 Czas trwania zdarzeń niepożądanych związanych z implantacją Jak wynika z tabeli nr 6, wiele przypadków najczęstszych zdarzeń niepożądanych związanych z implantacją ustępuje w ciągu 30 dni. Porażenie czucia (zazwyczaj opisywane jako umiejscowione drętwienie) oraz zaburzenia głosu mogą jednak u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej. Na przykład w 17 z 24 przypadków porażenia czucia związanego z implantacją dolegliwości utrzymywały się ponad 3 miesiące. Porażenie czucia mogłoby być oczekiwanym skutkiem ubocznym uszkodzenia nerwu podczas zabiegu. Utrzymywanie się zaburzeń głosu u niektórych osób jest trudne do oceny, ponieważ może stanowić wynik uszkodzenia chirurgicznego w obrębie krtani w czasie zabiegu, ale również stymulacja nerwu błędnego sama w sobie może przyczynić się do powstania tego typu dolegliwości. Tabela nr 6 Czas trwania pojawiających się w trakcie leczenia zdarzeń niepożądanych w ostrej fazie badania D-02 związanych z procedurą implantacji i zgłaszanych przez więcej niż 10% pacjentów układ ciała całe ciało preferowany termin opisujący dolegliwość ból w miejscu implantacji urządzenia czas trwania potrzebny do ustąpienia zdarzenia w dniach w grupie wszystkich osób z wszczepionym urządzeniem 1-7 dni 8-14 dni dni dni dni całkowita liczba N = 235 osób przez okres 30 dni, 234 przez okres od 31 do 90, 233 przez okres > 90 dni > 90 dni liczba w każdej kratce wskazuje na liczbę osób, u których dolegliwości ustąpiły w oznaczonym okresie czasu (np.: u 27 osób z bólem w miejscu implantacji urządzenia dolegliwości ustąpiły w ciągu 7 dni) reakcja w miejscu implantacji urządzenia ból w miejscu nacięcia układ pokarmowy dysfagia układ nerwowy porażenie czucia układ oddechowy zapalenie gardła zaburzenia głosu skóra i przydatki reakcja w miejscu nacięcia z 42 Cyberonics /1 (poza obszarem USA)

17 Zdarzenia niepożądane związane ze stymulacją Wśród AE określonych przez badaczy jako związane ze stymulacją, które wystąpiły w grupie leczonych osób w fazie ostrej badania D-02, siedem zdarzeń pojawiło się z częstością 10% lub wyższą: zaburzenia głosu (55%), wzrost intensywności kaszlu (24%), duszność (19%), ból karku (16%), dysfagia (13%), skurcz krtani (11%) i parestezje (10%). W tabelach nr 7 i 8 zamieszczono zdarzenia niepożądane związane ze stymulacją, które wystąpiły w fazie ostrej badania zasadniczego D-02. Tabela nr 7 Zdarzenia niepożądane związane ze stymulacją pojawiające się u większej niż lub równej 5% liczby osób w trakcie leczenia w porównaniu z kontrolą podczas ostrej fazy badania zasadniczego (D-02) badanie D-02 grupa poddana leczeniu (n = 119) badanie D-02 grupa poddana leczeniu pozorowanemu (kontrola*) (n = 116) całe ciało ból w miejscu nacięcia 6 (5%) 3 (3%) ból karku 19 (16%) 1 (< 1%) układ pokarmowy dysfagia 15 (13%) 0 (0%) nudności 8 (7%) 1 (< 1%) układ nerwowy parestezje 12 (10%) 3 (3%) układ oddechowy wzrost intensywności kaszlu 28 (24%) 2 (2%) duszność 23 (19%) 2 (2%) skurcz krtani 13 (11%) 0 (0%) zapalenie gardła 9 (8%) 1 (< 1%) zaburzenia głosu 65 (55%) 3 (3%) * Uwaga: Opisywani pacjenci nie zostali poddani stymulacji w tej fazie badania. Cyberonics /1 (poza obszarem USA) 17 z 42

18 Tabela nr 8 Zdarzenia niepożądane związane ze stymulacją pojawiające się u mniejszej niż 5% liczby osób w badanej grupie podczas ostrej fazy badania zasadniczego (D-02) całe ciało osłabienie, ból w klatce piersiowej, ból w miejscu implantacji urządzenia, reakcja w miejscu implantacji urządzenia, ból głowy, sztywność karku, ból układ sercowo-naczyniowy migrena, kołatania serca, hipotonia ortostatyczna, omdlenia, tachykardia układ pokarmowy utrata łaknienia, zaparcia, biegunka, dyspepsja, odbijanie się, wzdęcia, wzrost apetytu, wymioty zaburzenia metaboliczne i odżywcze przyrost masy ciała układ mięśniowo-szkieletowy mialgia, miastenia układ nerwowy nietypowe sny, pobudzenie, depresja, zawroty głowy, chwiejność emocjonalna, wzmożone napięcie mięśniowe, porażenie czucia, bezsenność, reakcja maniakalna, nerwowość, zaburzenia snu, senność, tiki nerwowe, rozszerzenie łożyska naczyniowego układ oddechowy astma, czkawka, zaburzenia oddychania, katar skóra i przydatki reakcja w miejscu nacięcia układ zmysłów ból ucha, szum uszny układ moczowo-płciowy brak miesiączki Zdarzenia związane ze stymulacją, faza długoterminowa W tabeli nr 9 znajduje się lista zdarzeń niepożądanych związanych ze stymulacją, które wystąpiły z częstością 5% podczas badania zasadniczego (D-02). Opisywane zdarzenia niepożądane były obserwowane w okresach kwartalnych. Proszę zauważyć, że opisywana tabela zawiera również wyniki obserwacji po 24 miesiącach leczenia. Pacjenci zostali policzeni tylko raz w obrębie preferowanego terminu opisującego dolegliwość oraz przedziału czasu np.: ból karku, nudności, zapalenie gardła. W tabeli nr 10 przedstawiono zdarzenia niepożądane związane ze stymulacją, które pojawiły się z częstością < 5% w fazie długoterminowej badania D z 42 Cyberonics /1 (poza obszarem USA)

19 Tabela nr 9 Zdarzenia niepożądane związane ze stymulacją pojawiające się u większej niż lub równej 5% liczby osób w trakcie leczenia w porównaniu z kontrolą podczas ostrej fazy badania zasadniczego (D-02) 0-3 miesięcy n = 232 > 3-6 miesięcy n = 225 > 6-9 miesięcy n = 217 > 9-12 miesięcy n = 209 > miesięcy n = 184 całe ciało ból karku 16% 11% 14% 13% 15% ból 6% 7% 5% 6% 5% ból głowy 5% 4% 4% 3% 3% układ pokarmowy dysfagia 13% 8% 7% 5% 5% nudności 6% 2% 2% 1% 1% układ nerwowy parestezje 11% 7% 3% 4% 4% układ oddechowy zaburzenia głosu 59% 60% 58% 54% 52% wzrost intensywności kaszlu 24% 10% 8% 7% 4% duszność 14% 16% 15% 16% 14% skurcz krtani 10% 8% 8% 6% 5% zapalenie gardła 6% 4% 4% 5% 4% Cyberonics /1 (poza obszarem USA) 19 z 42

20 Tabela nr 10 Zdarzenia niepożądane związane ze stymulacją pojawiające się u mniejszej niż 5% liczby osób, faza długoterminowa badania zasadniczego (D-02) całe ciało ból brzucha, osłabienie, ból w klatce piersiowej, ból w miejscu implantacji urządzenia, reakcja w miejscu implantacji urządzenia, zespół grypopodobny, ból w miejscu nacięcia, sztywność karku, nagły zgon z niewyjaśnionych przyczyn, infekcja wirusowa układ sercowo-naczyniowy bradykardia, niedociśnienie, migrena, kołatanie serca, hipotonia ortostatyczna, omdlenia, tachykardia układ pokarmowy utrata łaknienia, zapalenie jelita grubego, zaparcia, biegunka, dyspepsja, odbijanie się, wzdęcia, zapalenie żołądka, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, wzrost apetytu, wymioty zaburzenia metaboliczne i odżywcze przyrost masy ciała, utrata masy ciała układ mięśniowo-szkieletowy bóle stawów, zaburzenia połączeń stawowych, mialgia układ nerwowy nietypowe sny, pobudzenie, niepamięć, lęk, splątanie, depresja, zawroty głowy, suchość w ustach, chwiejność emocjonalna, nadciśnienie tętnicze, wzmożone napięcie mięśniowe, porażenie czucia, bezsenność, reakcja maniakalna, reakcja maniakalno-depresyjna, nerwowość, zaburzenia snu, senność, zaburzenia mowy, nieprawidłowe myślenie, tiki nerwowe, drżenie, rozszerzenie łożyska naczyniowego, porażenie strun głosowych układ oddechowy astma, czkawka, zaburzenia oddychania, katar, świst wdechowy skóra i przydatki reakcja w miejscu nacięcia, potliwość układ zmysłów niedowidzenie, głuchota, ból ucha, ból oka, szum uszny układ moczowo-płciowy brak miesiączki, zaburzenia miesiączkowania Późno ujawniające się zdarzenia niepożądane Po 3 pierwszych miesiącach stymulacji częstość występowania zgłaszanych po raz pierwszy (nowe rodzaje zdarzeń) zdarzeń niepożądanych związanych ze stymulacją nie przekroczyła wartości 1,3% dla wszystkich uczestników badania bez względu na zdarzenie (patrz tabela nr 11). 20 z 42 Cyberonics /1 (poza obszarem USA)

21 Tabela nr 11 Częstość występowania pierwszych zgłoszonych zdarzeń niepożądanych związanych ze stymulacją po okresie 3 miesięcy stosowania VNS Therapy układ ciała termin COSTART grupa leczonych pacjentów (N = 117) N (%) grupa pacjentów, w której leczenie rozpoczęto z opóźnieniem (N = 116) N (%) razem (N = 223) N (%) ból pleców 1 (< 1%) 0 1 (< 1%) całe ciało zespół grypopodobny nagły zgon z niewyjaśnionych przyczyn 1 (< 1%) 0 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0 1 (< 1%) infekcja wirusowa 1 (< 1%) 0 1 (< 1%) układ sercowonaczyniowy układ pokarmowy zaburzenia metaboliczne i odżywcze układ mięśniowoszkieletowy niedociśnienie 1 (< 1%) 0 1 (< 1%) omdlenia 3 (< 3%) 0 3 (1%) zapalenie jelita grubego 2 (2%) 0 2 (< 1%) zapalenie żołądka 2 (2%) 1 (< 1%) 3 (1%) przyrost masy ciała 1 (< 1%) 2 (2%) 3 (1%) utrata masy ciała 1 (< 1%) 0 1 (1%) ból stawów 0 1 (< 1%) 1 (< 1%) zaburzenia stawów 0 1 (< 1%) 1 (< 1%) mialgia 0 1 (< 1%) 1 (< 1%) układ nerwowy zaburzenia mowy 0 1 (< 1%) 1 (< 1%) porażenie strun głosowych 0 1 (< 1%) 1 (< 1%) układ oddechowy świst wdechowy 1 (< 1%) 0 1 (< 1%) układ zmysłów niedowidzenie 1 (< 1%) 0 1 (< 1%) głuchota 2 (2%) 0 2 (< 1%) Uwaga: Pierwsze zgłoszone AE związane ze stymulacją są definiowane w ten sposób, ponieważ pojawiły się po 3 pierwszych miesiącach stosowania VNS Therapy oraz w związku z tym, że podczas 3 pierwszych miesięcy u żadnego z pacjentów uwzględnionych w powyższej tabeli nie odnotowano zdarzenia odpowiadającego danemu kodowi. Uwaga: AE były kodowane przy użyciu słownika COSTART 5. Uwaga: Pacjenci byli zgłaszani tylko raz w obrębie preferowanego terminu opisującego dolegliwość. Uwaga: Obejmuje wszystkie AE, dla których związek ze stymulacją był zapisywany jako możliwy, prawdopodobny lub pewny. Cyberonics /1 (poza obszarem USA) 21 z 42

22 Czas trwania zdarzeń związanych ze stymulacją Chorzy, którzy zgłosili wystąpienie zdarzeń niepożądanych w ciągu pierwszych 3 miesięcy stymulacji i kontynuowali leczenie przez następne 9 miesięcy, zostali poddani ocenie w przedziałach trzymiesięcznych. Posłużyło to sprawdzeniu, czy objawy danego zdarzenia trwają nadal czy też już ustąpiły. Największe zmniejszenie ilości zdarzeń zaobserwowano między 1 a 4 kwartałem stymulacji. Najbardziej zauważalnym wyjątkiem były zaburzenia głosu. W pierwszym kwartale 135 z 209 pacjentów (65%) zgłosiło zaburzenia głosu. Z opisywanej grupy 135 pacjentów u 90 objawy w czwartym kwartale stymulacji występowały nadal. Patrz tabela nr 12. Tabela nr 12 Czas trwania wczesnych zdarzeń niepożądanych związanych ze stymulacją przez okres 1 roku (badanie D-02) VNS Therapy (N = 209) liczba osób zgłaszających zdarzenie w ciągu 3 pierwszych miesięcy 1 liczba (%) osób nadal zgłaszających zdarzenie w kolejnych kwartałach 2 preferowany termin opisujący dolegliwość 0-3 miesięcy 3-6 miesięcy 6-9 miesięcy 9-12 miesięcy zaburzenia głosu (85%) 101 (75%) 90 (67%) wzrost intensywności kaszlu (33%) 15 (27%) 11 (20%) ból karku (45%) 19 (50%) 16 (42%) duszność (63%) 18 (51%) 16 (46%) dysfagia (52%) 10 (32%) 6 (19%) parestezje (46%) 6 (23%) 4 (15%) skurcz krtani (57%) 9 (39%) 5 (22%) zapalenie gardła 14 3 (21%) 2 (14%) 2 (14 %) nudności 13 3 (23%) 1 (8%) 2 (15%) 1 Wprowadzone wartości to liczba pacjentów z AE pomiędzy implantacją a okresem 3 miesięcy. 2 Liczba pacjentów, którzy odczuwali to samo zdarzenie niepożądane w okresie między 3 a 6 miesiącem, 6 a 9 miesiącem i pomiędzy 9 a 12 miesiącem. Uwaga: Pacjenci zostali policzeni tylko raz w obrębie danego preferowanego terminu opisującego dolegliwość i przedziału czasowego. 22 z 42 Cyberonics /1 (poza obszarem USA)

23 1.6. Stopień nasilenia zdarzeń niepożądanych Badacze sklasyfikowali zdarzenia niepożądane jako łagodne, umiarkowane i ciężkie zgodnie z definicjami zawartymi w protokole: zdarzenia łagodne miały charakter przejściowy i były łatwo tolerowane przez pacjenta; zdarzenia umiarkowane powodowały dyskomfort i przerwanie zwyczajowo wykonywanych czynności; zdarzenia o ciężkim przebiegu miały istotny wpływ na wykonywane zazwyczaj przez pacjenta czynności. Większość zdarzeń niepożądanych zaobserwowanych w badaniu wykonalności (D-01) oraz badaniu zasadniczym (D-02) miało charakter łagodny lub umiarkowany. Ponieważ w badaniu zasadniczym (D-02) wykorzystano grupę kontrolną poddaną leczeniu pozorowanemu, wykonano dalsze analizy stopnia nasilenia. Po 3 miesiącach w grupie poddanej leczeniu pozorowanemu odnotowano 280 (43%) zdarzeń niepożądanych określonych jako łagodne, 293 (45%) jako umiarkowane oraz 73 (11%) jako ciężkie. W grupie poddanej aktywnemu leczeniu VNS Therapy wystąpiło 360 (47%) zdarzeń łagodnych, 349 (45%) zdarzeń umiarkowanych oraz 61 (8%) ciężkich Wskaźniki dalszego prowadzenia VNS Therapy Spośród 295 pacjentów, którym wszczepiono urządzenie zarówno podczas badania wykonalności (D-01), jak badania zasadniczego (D-02) 270 osób (92%) nadal poddawano leczeniu VNS Therapy po upływie 12 miesięcy, a 242 chorych (82%) po upływie 24 miesięcy. Odpowiada to 12- i 24-miesięcznym wskaźnikom dalszego prowadzenia leczenia na poziomie odpowiednio 95% i 83% w przypadku osób z implantowanym urządzeniem w okresie badań klinicznych dotyczących wstępnego zatwierdzenia urządzenia do stosowania w leczeniu padaczki. Cyberonics /1 (poza obszarem USA) 23 z 42

24 2. BADANIA KLINICZNE SKUTECZNOŚĆ 2.1. Badanie wykonalności (D-01) Pomiar skuteczności pierwotnej w otwartym badaniu wykonalności (D- 01) stanowił procent pacjentów odpowiadających na leczenie (odpowiedź została określona jako 50% lub większa poprawa wartości skali HRSD 28 ). Z 59 pacjentów, których dane mogły zostać poddane ocenie, 18 (31%) odpowiedziało na leczenie w okresie zakończenia ostrej fazy badania w 12 tygodni po implantacji. Obserwacja pacjentów była nadal prowadzona. Po roku wspomagającej terapii VNS Therapy System 25 z 55 pacjentów (45%) uzyskało odpowiedź na leczenie, a po 2 latach 18 z 42 (43%). Po roku lub 2 latach leczenia odpowiednio 27% i 21% chorych było w remisji (określanej jako wynik skali HRSD 28 mniejszy lub równy 10). Inne pomiary objawów depresyjnych (CGI, MADRS, BDI, IDS-SR) oraz jakości życia (MOS-36) stanowiły wsparcie dla wyniku uzyskanego w skali HRSD Badanie zasadnicze (D-02) Badanie zasadnicze (D-02) składało się zarówno z fazy ostrej, jak i długoterminowej, i zostało przeprowadzone w celu zgromadzenia danych dotyczących bezpieczeństwa oraz skuteczności VNS Therapy jako leczenia wspomagającego u osób z przewlekłą lub oporną na leczenie depresją Badanie zasadnicze (D-02) faza ostra Fazę ostrą stanowiło wieloośrodkowe, 12-tygodniowe (po implantacji) wieloośrodkowe, randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych z kontrolą za pomocą grupy poddanej leczeniu pozorowanemu. Pacjenci zostali w sposób przypadkowy przypisani do grupy poddanej leczeniu (stymulacja) lub grupy kontrolnej (leczenie pozorowane), a następnie porównano uzyskane wyniki. Wszystkim pacjentom w obu grupach spełniającym kryteria kwalifikacji dotyczące uczestnictwa w badaniu wszczepiono generator impulsów oraz przewód VNS Therapy. VNS Therapy System był wyłączony przez 2 tygodnie po implantacji, co pozwoliło na wygojenie rany po zabiegu operacyjnym. Większość pacjentów z badania zasadniczego (D-02) była leczona jednym lub większą liczbą leków przeciwdepresyjnych w chwili włączenia do badania. Zaplanowano utrzymanie przyjmowania leków na stałym poziomie dawkowania z okresu początkowego badania (przed implantacją) przez cały czas trwania fazy ostrej zarówno w grupie osób leczonych, jak i w grupie poddanej leczeniu pozorowanemu. Kontrolne leczenie pozorowane: Kontrolna grupa pacjentów przyjmujących poddanych leczeniu pozorowanemu była leczona w podobny sposób, jak grupa poddana leczeniu VNS Therapy, z tym że wartość prądu wyjściowego urządzenia została utrzymana na poziomie 0,0 ma. Tak więc w fazie ostrej opisywana grupa nie stosowała stymulacji. Grupa poddana leczeniu: Dwa tygodnie po implantacji rozpoczęto stymulację w tej grupie osób. Przez kolejne dwa tygodnie parametry urządzenia były dostosowywane do tolerancji pacjenta, a następnie zostały utrzymane na stałym poziomie przed pozostały czas trwania fazy ostrej (8 tygodni). Zmniejszenie parametrów stymulacji było dozwolone w celu dostosowania tolerancji pacjenta. 24 z 42 Cyberonics /1 (poza obszarem USA)

25 2.3. Badanie zasadnicze (D-02 ) faza długoterminowa Wszyscy pacjenci badania zasadniczego (D-02) po ukończeniu fazy ostrej mogli kontynuować udział w projekcie w fazie długoterminowej, podczas której każdy był poddawany aktywnemu leczeniu VNS Therapy. Podczas pierwszych 10 tygodni fazy długoterminowej pacjentom z grupy poddanej leczeniu pozorowanemu (również określanym jako grupa o opóźnionym rozpoczęciu leczenia stworzona dla celów fazy długoterminowej badania) dopasowano parametry stymulacji. Prowadzane co tydzień lub co dwa tygodnie wizyty kliniczne i oceny były identyczne, jak w przypadku grupy chorych poddanej prawdziwemu leczeniu podczas fazy ostrej badania. Poza tym w protokole badania określono comiesięczne wizyty kliniczne dla obu grup chorych przez okres 12 miesięcy aktywnego leczenia VNS Therapy. W opisywanym okresie przeprowadzono różne badania oceniające stan pacjenta łącznie z ocenami depresji. W trakcie długoterminowej fazy badania programiści w ośrodkach badawczych mogli dostosowywać parametry stymulacji w oparciu o wskazania kliniczne. Ponadto na podstawie wskazań klinicznych dopuszczalne było dodanie, usunięcie lub dostosowanie towarzyszącego leczenia przeciwdepresyjnego Oceny porównawcze Wyniki pochodzące z nierandomizowanego badania porównawczego (D- 04) zostały porównane z rezultatami długoterminowymi badania D-02. D-04 było długoterminowym, prospektywnym badaniem obserwacyjnym przeprowadzonym w celu zgromadzenia danych dotyczących typowego leczenia przewlekłej depresji opornej na leczenie lub depresji nawracającej u osób z poważnym epizodem depresyjnym w chwili przyjęcia do szpitala. Wyniki kliniczne (oceny depresji) oraz wyniki jakości życia zostały ocenione na początku badania oraz w 3, 6, 9 i 12 miesiącu Leczenie towarzyszące Pacjenci włączeni do badania porównawczego (D-04), podobnie jak chorzy z badania zasadniczego (D-02), spełnili takie same kryteria kwalifikacyjne odnośnie do przewlekłego lub nawracającego charakteru depresji, wcześniejszych niepowodzeń terapeutycznych oraz stopnia nasilenia depresji. Ponieważ badanie miało charakter obserwacyjny, w protokole nie określono metody leczenia depresji; w tym przypadku to raczej lekarz zajmujący się pacjentem w czasie badania wybierał rodzaj leczenia zgodnie z oceną kliniczną chorego. Tak więc leczenie przeciwdepresyjne w trakcie badania porównawczego (D-04) obejmowało leczenie typowe (znane również jako leczenie zwyczajowe ). Cały zakres opcji terapeutycznych stosowany w badaniu porównawczym (D-04) był również dostępny dla badania zasadniczego (D-02) jako leczenie towarzyszące do wykorzystywanej VNS Therapy. Tak więc pacjenci w trakcie fazy długoterminowej zarówno badania zasadniczego (D-02), jak i porównawczego (D-04) zostali poddani leczeniu typowemu dla depresji; niemniej jednak tylko w trakcie badania zasadniczego (D-02) stosowano VNS Therapy. Cyberonics /1 (poza obszarem USA) 25 z 42

26 Porównanie populacji badania D-02 i D-04 Badanie porównawcze (D-04) było prowadzone w 13 ośrodkach badawczych, z których 12 stanowiło również ośrodki badawcze dla badania zasadniczego (D-02). Podobieństwa kluczowych kryteriów włączenia oraz ośrodków badawczych stanowią podstawę, aby sądzić, że charakterystyki danych demograficznych oraz choroby w obydwu grupach są porównywalne. Powyższe przypuszczenie zostało potwierdzone przez wyniki analiz prowadzonych w celu oceny porównywalności badań. Pacjenci z badania D-04 stanowili grupę porównawczą dla chorych z badania zasadniczego (D-02) w 12 miesiącu trwania projektu. Patrz tabela nr z 42 Cyberonics /1 (poza obszarem USA)

27 Tabela nr 13 Opis pacjentów biorących udział w badaniu zasadniczym (D-02) i badaniu porównawczym (D-04) parametr dane statystyczne D-02 (N=205) D-04 (N = 124) wiek (lata) średnia 46,3 45,5 mężczyźni N (%) 74 (36) 39 (31) kobiety N (%) 131 (64) 85 (69) rasa kaukaska N (%) 198 (97) 111 (90)* Afro-amerykanie N (%) 3 (1) 5 (4) Latynosi N (%) 3 (1) 2 (2) zaburzenia jednobiegunowe N (%) 185 (90) 109 (88) zaburzenia dwubiegunowe N (%) 20 (10) 15 (12) nawracające N (%) 161 (87) 93 (85) pojedynczy epizod N (%) 24 (13) 16 (15) czas trwania obecnego MDE** (miesiące) liczba niepowodzeń podczas badań klinicznych w obecnym MDE otrzymane leczenie ECT*** w czasie całego życia otrzymane leczenie ECT w trakcie obecnego MDE średnia (SD) 49,9 (52,1) 68,6 (91,5) średnia (SD) 3,5 (1,3) 3,5 (1,3) N (%) 108 (53%) 32 (26%)* N (%) 72 (35%) 15 (12%)* czas trwania choroby (lata) Średnia (SD) 25,5 (11,9) 25,8 (13,2) epizody depresji w ciągu całego życia* 0-2 N (%) 50 (24) 31 (25) 3-5 N (%) 69 (34) 36 (29) 6-10 N (%) 56 (27) 18 (15) > 10 N (%) 19 (9) 32 (26) bez prób samobójczych w ciągu całego życia N (%) 140 (68) 80 (65) (hipo)mania wywołana leczeniem N (%) 16 (8) 6 (5) hospitalizacje z powodu depresji Średnia (SD) 2,7 (5,4) 2,1 (2,9) leczenie ECT w ciągu ostatnich 2 lat N (%) 54 (26) 19 (15) * p < 0,05 ** MDE (ang. Major Depressive Episode) poważny epizod depresji ***ECT (ang. Electroconvulsive Therapy) terapia elektrowstrząsowa SD (ang. standard deviation) odchylenie standardowe Cyberonics /1 (poza obszarem USA) 27 z 42

28 Przedstawione porównanie dotyczyło poddającej się ocenie populacji 205 pacjentów poddanych leczeniu wspomagającemu za pomocą VNS Therapy (D-02) i 124 chorych leczonych zwyczajowo (D-04). Grupy były dobrze dopasowane pod względem podobnych cech demograficznych, wywiadu psychiatrycznego oraz historii leczenia zaburzeń nastroju. Jedyną istotną różnicą pomiędzy grupami były wzmianki dotyczące wcześniejszego leczenia ECT (częściej w grupie D-02) oraz liczby epizodów depresji w ciągu całego życia (z wyższym procentem w grupie D-04 z > 10 epizodami w ciągu całego życia). Z opisywanymi różnicami poradzono sobie poprzez dostosowanie wskaźnika skłonności w trakcie wykonywania analizy skuteczności Analiza danych: badania D-02 i D Badanie zasadnicze (D-02) Zmienną skuteczności pierwszorzędowej zarówno dla fazy ostrej, jak i długoterminowej badania zasadniczego (D-02) była skala depresji Hamiltona złożona z 24 cech (HRSD 24 ). W przypadku analizy fazy ostrej wskaźnik odpowiedzi wg skali HRSD 24 (procent pacjentów z 50% poprawą od początku badania do 3 miesięcy zakończenie fazy ostrej) został porównany pomiędzy grupą leczoną a kontrolną poddaną leczeniu pozorowanemu. W fazie długoterminowej wykorzystano model regresji liniowej do oceny zmian not pierwotnych HRSD 24. Drugorzędne analizy skuteczności obejmowały porównania w obrębie oraz pomiędzy grupami wyników uzyskanych ze skal: 1) Inventory of Depressive Symptomatology-Self Report (IDS-SR), 2) Clinical Global Impressions (CGI), 3) Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) oraz 4) Medical Outcome Survey 36-Item Short Form Health Survey (MOS SF-36). 28 z 42 Cyberonics /1 (poza obszarem USA)

29 Badanie porównawcze (D-04) Zmienną skuteczności pierwszorzędowej zarówno dla analiz porównawczych badań D-02, jak i D-04 były wyniki uzyskane w skali IDS-SR (noty pierwotne). Wielokrotne oceny za pomocą skali IDS-SR pozwoliły na zastosowanie modelu regresji liniowej podczas analizy. Skala HRSD 24 została zastosowana jako zmienna oceny drugorzędnej do analizy różnic we wskaźnikach odpowiedzi oraz zmianach wartości not pierwotnych pomiędzy pacjentami w badaniu zasadniczym (D-02) oraz porównawczym (D-04). Pacjenci w badaniu porównawczym (D-04) zostali poddani ocenie za pomocą skali HRSD 24 jedynie na początku badania oraz po 12 miesiącach. Analizy drugorzędne obejmowały średnią zmianę wartości IDS-SR, odpowiedź IDS-SR, remisję IDS-SR, utrzymanie odpowiedzi IDS-SR oraz remisję HRSD 24. Inne analizy drugorzędne obejmowały odpowiedź CGI Wskaźniki skłonności Wskaźniki skłonności były obliczone w grupach z badania zasadniczego (D-02) oraz porównawczego (D-04), a następnie wykorzystane w analizie regresji liniowej, aby odnieść potencjalny wpływ różnic na początku badania do różnic w wynikach uzyskanych z obydwu grup. Wskaźniki skłonności dostarczają podsumowania skalarnego informacji dotyczącej kowariancji (np.: wiek, liczba wcześniejszych epizodów itd.). Nie są ograniczone przez limity tradycyjnych metod dostosowania posługujących się jedynie ograniczoną liczbą kowariancji podczas dopasowywania Wskaźnik odpowiedzi na leczenie Odpowiedź na leczenie została określona w sposób prospektywny jako 50 % poprawa od uzyskanych na początku badania wartości w skalach IDS-SR, HRSD 24 oraz MADRS i jako wynik znacznej lub bardzo znacznej poprawy w skali CGI. Remisja (odpowiedź całkowita) została określona w prospektywny sposób jako wynik w skali HRSD 24 9, wynik w skali MADRS 10 lub wynik w skali IDS-SR 14. Wszystkie analizy statystyczne zostały wykonane przy użyciu uaktualnionej wersji programu SAS wersja 8.2. Wszystkie testy statystyczne miały charakter dwustronny i zostały przeprowadzone przy poziomie istotności rzędu 0,05. Nie wykonano żadnych dostosowań w przypadku różnych miar wyników. Cyberonics /1 (poza obszarem USA) 29 z 42

30 Rysunek nr 1 Badanie zasadnicze, faza długoterminowa Schemat technologiczny: badanie zasadnicze, faza długoterminowa wszczepione urządzenie/randomizacja 235 pacjentów rozpoczęcie fazy długoterminowej badania 233 pacjentów pacjenci włączeni do analizy skuteczności 205 pacjentów* grupa poddana leczeniu w fazie ostrej 110 pacjentów grupa kontrolna w fazie ostrej (grupa o późnym początku leczenia) 95 pacjentów dokończenie badania przez okres do 12 miesięcy 103 pacjentów dokończenie badania przez okres do 12 miesięcy 74 pacjentów * 28 pacjentów nie zostało zakwalifikowanych do analizy skuteczności: - 21 pacjentów z grupy kontrolnej poddanej leczeniu pozorowanemu nie miało wymaganego wyniku w skali HRSD podczas zakończenia fazy ostrej badania - u 4 pacjentów nie przeprowadzono ocen skuteczności w trakcie fazy długoterminowej badania - 3 pacjentów nie spełniło kryteriów pozwalających na kontynuowanie uczestnictwa w fazie ostrej 2.5. Wyniki: badanie zasadnicze (D-02) Rysunek nr 1 przedstawia schemat technologiczny rozmieszczenia pacjentów, począwszy od fazy ostrej do długoterminowej badania zasadniczego (D-02). Informacje opisujące pacjentów w badaniach zasadniczym (D-02) oraz porównawczym (D-04) została przedstawiona w tabeli nr Wyniki: faza ostra, badanie zasadnicze (D-02) W pomiarze skuteczności pierwotnej wskaźnik odpowiedzi na leczenie HRSD 24 (procent pacjentów, którzy osiągnęli 50 % poprawę całkowitego wyniku w skali HRSD 24 od początku badania do wyjścia z fazy ostrej) 15% osób z grupy poddanej prawdziwemu leczeniu oraz 10% z grupy kontrolnej poddanej leczeniu pozorowanemu osiągnęło odpowiedź na leczenie (p = 0,238). Analizy wykorzystujące parametr skuteczności drugorzędnej pod postacią skali IDS-SR wykazały statystycznie istotną przewagę VNS Therapy nad leczeniem pozorowanym: wskaźnik odpowiedzi 17% versus 7% (p = 0,032) przy użyciu metody LOCF (ang. last observation carried forward) Wyniki: faza długoterminowa, badanie zasadnicze (D-02) Podczas długotrwałego leczenia wspomagającego za pomocą VNS Therapy pacjenci z badania D-02 wykazywali statystycznie istotną oraz klinicznie znaczącą poprawę. Analiza pierwotna pokazała statystycznie istotną poprawę w wartości skali HRSD 24 od początku badania do okresu ponad 12 miesięcy (p < 0,001). Ponadto znaczenie kliniczne zostało pokazane przy użyciu skal HRSD 24, IDS-SR, MADRES oraz CGI (rysunek nr 2 i rysunek nr 3, populacja poddająca się ocenie oraz tabela nr 14 populacja kontynuująca badanie do okresu 12 miesięcy). 30 z 42 Cyberonics /1 (poza obszarem USA)