Informacje na temat epilepsji

Transkrypt

1 Generatory impulsów VNS Therapy Dla pracowników służby zdrowia listopad 2008 r. Wersja ogólnoświatowa Ostrzeżenie: Według amerykańskiego prawa federalnego opisywane urządzenie można sprzedawać z przepisu lekarza lub na jego zalecenie. Uwaga: Niniejsze opracowanie stanowi część wieloczęściowego podręcznika użytkownika przeznaczonego dla lekarzy. Informacje w nim zawarte nie powinny być traktowane jako środek zastępczy dla całkowitego i dokładnego zrozumienia materiału przedstawionego we wszystkich rozdziałach podręcznika użytkownika przeznaczonego dla lekarzy dotyczącego systemu do terapii VNS (Vagus Nerve Stimulation, stymulacja nerwu błędnego) oraz jego części składowych. Nie stanowią one także pełnego opisu wszystkich stosownych informacji dotyczących użycia niniejszego urządzenia, potencjalnych komplikacji odnośnie do bezpieczeństwa użycia czy rezultatów odnoszących się do skuteczności leczenia. Cyberonics /1 (wersja ogólnoświatowa) 1 z 21

2 /1 Copyright 2006, 2007, 2008 Cyberonics, Inc., Houston, Teksas Wszelkie prawa zastrzeżone. Cyberonics oraz NCP są zarejestrowanymi znakami handlowymi firmy Cyberonics, Inc. VNS, VNS Therapy, Demipulse, Demipulse Duo i Perennia są zarejestrowanymi znakami handlowymi Cyberonics, Inc. Układ generatora impulsów VNS Therapy Pulse Generator (łącznie z jego częściami składowymi) oraz zastosowanie opisywanego układu do leczenia epilepsji i/lub depresji jest chronione przez jeden lub większą liczbę amerykańskich patentów o numerach 4,867,164, 4,979,511, 5,154,172, 5,179,950, 5,186,170, 5,222,494, 5,235,980 i 5,299,569, jak również przez patenty międzynarodowe odpowiadające wymienionym powyżej. Pozostałe patenty są w trakcie opracowywania. 2 z 21 Cyberonics /1 (wersja ogólnoświatowa)

3 Spis treści 1. BADANIA KLINICZNE BEZPIECZEŃSTWO Wydajność urządzenia Zdarzenia niepożądane zaobserwowane w badaniach Stan padaczkowy Powrót objawów choroby po zaprzestaniu stymulacji Potencjalne zdarzenia niepożądane BADANIA KLINICZNE SKUTECZNOŚĆ Cel Metody Wyniki Wnioski Długoterminowe dane pochodzące z niekontrolowanego okresu obserwacji klinicznej Wyniki długoterminowe Pozostałe informacje Mechanizm działania Bibliografia WYTYCZNE DOTYCZĄCE OKRESU OBSERWACJI PACJENTA Testowanie trybu Magnet INDYWIDUALIZACJA LECZENIA INFORMACJE DOTYCZĄCE UDZIELANIA PORAD PACJENTOM...21 Cyberonics /1 (wersja ogólnoświatowa) 3 z 21

4 Wykaz tabel TABELA NR 1 TABELA NR 2 TABELA NR 3 TABELA NR 4 TABELA NR 5 TABELA NR 6 TABELA NR 7 TABELA NR 8 ZAOBSERWOWANE ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE...6 OPIS BADAŃ KLINICZNYCH...9 OPIS PACJENTÓW...10 SKUTECZNOŚĆ ZASADNICZA I WYNIKI DOTYCZĄCE BEZPIECZEŃSTWA...11 DANE STATYSTYCZNE DOTYCZĄCE SKUTECZNOŚCI ZASADNICZEJ (E-05)...12 KARTA PODSUMOWANIA PACJENTA...14 DANE PACJENTA WYKORZYSTANE DO ANALIZY SKUTECZNOŚCI...15 PARAMETRY WYSOKIEJ STYMULACJI (OPTYMALNE)...20 Wykaz rysunków RYSUNEK NR 1 RYSUNEK NR 2 ZMIANA W CZĘSTOŚCI NAPADÓW PADACZKOWYCH, DYSTRYBUCJA PACJENTÓW...12 ŚREDNIA ZMIANA PROCENTOWA CZĘSTOŚCI DRGAWEK z 21 Cyberonics /1 (wersja ogólnoświatowa)

5 1. BADANIA KLINICZNE BEZPIECZEŃSTWO Uwaga: Aby uzyskać informacje na temat przeznaczenia/wskazań, należy zapoznać się z częścią Wprowadzenie do systemu VNS Therapy niniejszego wieloczęściowego podręcznika użytkownika przeznaczonego dla lekarzy. System VNS Therapy wszczepiono 454 pacjentom w pięciu badaniach klinicznych obejmujących 611 urządzeń (u niektórych pacjentów wymieniano generator impulsów). Wg danych z sierpnia 1996 roku ekspozycja całkowita na VNS Therapy u opisywanych 454 pacjentów wyniosła 901 urządzeniolat. Indywidualna ekspozycja pacjenta wyniosła średnio 24 miesiące z zakresem wartości od 8 dni do 7,4 lat. Podczas opisywanych pięciu badań zmarło w sumie dziewięciu pacjentów. Przyczyną zgonu każdego pacjenta było jedno z poniższych zaburzeń: zakrzepowa plamica małopłytkowa, utonięcie, zachłystowe zapalenie płuc, zapalenie płuc oraz niewydolność nerek związana z przyjęciem leku i spożyciem alkoholu. Dla czterech pozostałych zgonów nie odnaleziono przyczyny, co można zakwalifikować jako nagły niewyjaśniony przypadek zgonu pacjentów z padaczką (SUDEP, ang. sudden unexplained death in epilepsy). Żaden z opisywanych zgonów nie został przypisany przez badaczy do zastosowanego systemu VNS Therapy Wydajność urządzenia VNS Therapy System pracuje zgodnie z właściwymi dla niego specyfikacjami. Większość problemów związanych z urządzeniem dotyczyła trudności z łącznością, które udało się rozwiązać poprzez zmianę położenia pilota programującego lub wymianę jego baterii. Jeden przypadek wysokiej impedancji przewodu wymagał wymiany elementu; zaobserwowano przerwanie przewodu z powodu zmęczenia materiału w miejscu rozwidlenia elektrody. Większość zażaleń dotyczących urządzenia rozwiązano w dniu pierwszego zgłoszenia Zdarzenia niepożądane zaobserwowane w badaniach Spośród pięciu przeprowadzonych badań klinicznych dwa były randomizowane, zaślepione z aktywną kontrolą (badanie E03 i E05), które objęły 314 pacjentów oraz implantację 413 urządzeń, dając całkowitą ekspozycję na VNS Therapy System (łącznie z okresem długoterminowej obserwacji klinicznej) na poziomie 591 urządzeniolat. Wyniki otrzymane w powyższych badaniach tworzą podstawę wskaźników zaobserwowanych zdarzeń niepożądanych. Tabela nr 1 zawiera jedynie częściowy wykaz częstych i oczekiwanych zaobserwowanych zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem VNS Therapy System. Pełna lista zdarzeń niepożądanych zaobserwowanych w trakcie badań klinicznych jest dostępna dla danego badania w Oddziale Badań Klinicznych firmy Cyberonics. W tabeli nr 1 przedstawiono zdarzenia niepożądane pochodzące z badań klinicznych, które wystąpiły w trakcie fazy randomizowanej (około 14-tygodniowy okres obserwacji) oraz w fazie randomizowanej z długoterminowym okresem obserwacji klinicznej (> 3 miesięcy) do końca sierpnia 1996 r. Najczęstszym skutkiem ubocznym związanym ze stymulacją była chrypka (zaburzenie głosu), która, w zależności od ustawień urządzenia, może mieć ciężki przebieg lub być ledwo zauważalna. Pojawienie się chrypki jest zgłaszane głównie w okresie włączenia (ON) stymulacji. Cyberonics /1 (wersja ogólnoświatowa) 5 z 21

6 Tabela nr 1 Zaobserwowane zdarzenia niepożądane N = 413 urządzeń wszczepionych 314 pacjentom, 152 pacjentów w grupie leczenia z WYSOKIMI ustawieniami parametrów, 591 urządzeniolat randomizacja + długoterminowy okres obserwacji klinicznej (> 3 miesięcy) N = 314 pacjentów, 591 urządzeniolat faza randomizowana, tylko z WYSOKIMI ustawieniami parametrów, N = 152 pacjentów zdarzenie niepożądane (AE) liczba pacjentów* % pacjentów liczba zdarzeń zdarzenia/ urządzeniorok liczba pacjentów % pacjentów poważne AE związane z zabiegiem chirurgicznym 13 4,1 13 0,022 niedostępne niedostępne związane ze stymulacją 4 1,2 4 0, ,7 AE nie mające poważnego charakteru zaburzenia głosu , wzrost intensywności kaszlu , zapalenie gardła , parestezje , duszność , dyspepsja , nudności , skurcz krtani 10 3,2 30 0, ,9 * Liczba pacjentów, którzy przynajmniej raz zgłosili wystąpienie zdarzenia niepożądanego. Procent pacjentów, którzy przynajmniej raz zgłosili wystąpienie zdarzenia niepożądanego. Obejmują: zakażenie, porażenie nerwu, porażenie czucia, niedowład mięśni twarzy, porażenie lewej struny głosowej, porażenie lewej połowy twarzy, porażenie lewej połowy przepony, uszkodzenie nerwu krtaniowego wstecznego lewego, zatrzymanie moczu oraz gorączkę niskiego stopnia Stan padaczkowy Trudno uzyskać prawidłowe szacunki częstości występowania stanów padaczkowych związanych z leczeniem wśród pacjentów stosujących VNS Therapy System, ponieważ badacze uczestniczący w badaniach klinicznych nie stosowali takich samych zasad podczas identyfikacji przypadków. Co najmniej u dwóch z 441 pacjentów wystąpiły epizody, które można by jednoznacznie nazwać stanem padaczkowym. Ponadto liczbę zgłoszeń stworzono na podstawie zmiennie określanych epizodów zaostrzenia napadów drgawkowych (na przykład napady padaczkowe typu gromadnego i napady padaczkowe gwałtowne) Powrót objawów choroby po zaprzestaniu stymulacji Częstotliwość napadów drgawkowych była monitorowana przez jeden do czterech tygodni po zaprzestaniu stymulacji ze względu na wyczerpanie się baterii w 72 przypadkach (68 pacjentów) w trakcie badania E03. 6 z 21 Cyberonics /1 (wersja ogólnoświatowa)

7 Z powyższych przypadków 11 z 72 osób (15%) miało większy niż 25-procentowy wzrost wskaźnika napadów drgawkowych powyżej linii odniesienia, a 42 z 72 pacjentów (58%) miało większy niż 25-procentowy spadek wskaźnika częstości napadów drgawkowych. Wskaźnik napadów drgawkowych wzrósł o więcej niż 1,5 odchylenia standardowego powyżej linii odniesienia w 10 procentach przypadków (w porównaniu z oczekiwaną wartością 7 procent) Potencjalne zdarzenia niepożądane Zdarzenia niepożądane zgłaszane w trakcie badań klinicznych jako statystycznie istotne są przedstawione poniżej w porządku alfabetycznym 1 : ataksja (utrata zdolności koordynacji ruchów mięśni) bezsenność (niemożność zaśnięcia) ból duszność (trudności z oddychaniem, uczucie krótkiego oddechu) dyspepsja (niestrawność) hipestezja (nieprawidłowe czucie dotyku) nudności parestezje (kłucia skóry) ruchy mięśni lub szarpnięcia związane ogólnie ze stymulacją skurcz krtani (gardło, skurcz krtani) wymioty wzrost intensywności kaszlu zaburzenia głosu (chrypka) zakażenie zapalenie gardła (stan zapalny gardła) Ostrzeżenie: Manipulujący przez skórę w obrębie generatora impulsów i przewodu pacjenci mogą uszkodzić lub odłączyć przewód od generatora impulsów i/lub uszkodzić nerw błędny. Inne potencjalne zdarzenia niepożądane w możliwy sposób związane z chirurgią lub stymulacją obejmują m.in.: aspirację (płyn w płucach) bolesną lub nieregularną stymulację ból karku ból mięśni ból ucha ból w miejscu nacięcia ból zęba 1 Wyjaśnienie terminów medycznych przedstawionych powyżej odpowiada informacjom zamieszczonym w podręczniku dla pacjenta. Cyberonics /1 (wersja ogólnoświatowa) 7 z 21

8 czkawkę dysfagię (trudności w połykaniu) dyskomfort w okolicy żołądka gorączkę niskiego stopnia krzepnięcie krwi migrację lub ekstruzję urządzenia (generator impulsów i/lub przewód) nieprawidłowe bliznowacenie w miejscu nacięcia pobudliwość podrażnienie krtani (podrażnienie, ból gardła) porażenie lewej połowy przepony porażenie nerwu błędnego porażenie twarzy, niedowład powstanie tkanki włóknistej, torbiele przewlekłą torbiel chłonną reakcję na implantację ciała obcego łącznie z możliwością powstania guza reakcję skórną, tkankową szum w uszach (dzwonienie w uszach) uczucie dławienia uszkodzenie nerwów lub unaczynienia obszaru chirurgicznego łącznie z tętnicą szyjną i żyłą szyjną uszkodzenie nerwu uszkodzenie nerwu krtaniowego wstecznego lewego wrzód dwunastnicy, wrzód żołądka zaczerwienienie twarzy zaostrzenie astmy i zapalenia oskrzeli zatrzymanie moczu zawroty głowy zmianę masy ciała zmiany w częstości i rytmie serca 8 z 21 Cyberonics /1 (wersja ogólnoświatowa)

9 2. BADANIA KLINICZNE SKUTECZNOŚĆ Przeprowadzono pięć badań klinicznych z fazą ostrą dotyczących zastosowania VNS Therapy System (patrz tabela nr 2). Do opisywanych badań włączono 537 pacjentów, 454 z nich wszczepiono VNS Therapy System. Wszczepiono w całości 611 urządzeń, a ekspozycja pacjentów wyniosła 901 urządzeniolat z indywidualnym średnim czasem trwania ekspozycji pacjenta na poziomie 24 miesięcy (zakres od ośmiu dni do 7,4 roku). W badaniach uczestniczyło w sumie 45 ośrodków badawczych: 40 w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej, 2 w Niemczech oraz po 1 w Kanadzie, Holandii i Szwecji. Tabela nr 2 Opis badań klinicznych wszyscy pacjenci włączeni wszystkich badań klinicznych, N = 537 opis badań klinicznych badanie długoterminowe badanie równoległe badanie E01 E02 E04 E03 E05 razem rodzaj badania pilotażowe długoterminowe pilotażowe długoterminowe otwarte długoterminowe randomizowane równoległe, WYSOKA-NISKA randomizowane równoległe, WYSOKA-NISKA - liczba włączonych pacjentów liczba ośrodków* okres referencyjny (początek badania) od 2 do 4 tygodnia od 3 do 6 tygodnia od -4 do 0 tygodnia od -12 do 0 tygodnia od -12 do 0 tygodnia - rodzaj napadów padaczkowych częściowe częściowe wszystkie rodzaje częściowe częściowe - liczba AE od 1 do 2 od 1 do 2 nie określono od 0 do 3 od 1 do 3 - * Całkowita liczba nie uwzględnia ośrodków poza USA (Kanada, Holandia, Niemcy 2, Szwecja); kilka ośrodków w USA uczestniczyło w więcej niż jednym badaniu Cel Celem opisywanych badań było określenie, czy wykorzystanie optymalnej stymulacji nerwu błędnego lewego w leczeniu wspomagającym mogłoby zmniejszyć częstość napadów padaczkowych u pacjentów z napadami opornymi na leczenie. Cyberonics /1 (wersja ogólnoświatowa) 9 z 21

10 2.2. Metody W dwóch randomizowanych, zaślepionych badaniach klinicznych z aktywną kontrolą (E03 i E05) pacjenci zostali w sposób przypadkowy przypisani do jednej z dwóch grup terapeutycznych: WYSOKA (uważana za terapeutyczną) lub NISKA (uważana za mniej terapeutyczną). Pacjenci włączeni do badania byli monitorowani co cztery tygodnie w okresie początkowym (od -12 do 0 tygodnia). Pacjentom spełniającym kryteria badania wszczepiono generator impulsów oraz przewód (tabela nr 3). Dwa tygodnie po implantacji przeprowadzono randomizację pacjentów do grupy z WYSOKIM lub NISKIM poziomem stymulacji, a generator impulsów został uruchomiony. Pacjenci w grupach o WYSOKIEJ stymulacji otrzymali wyższą częstotliwość i większą szerokość impulsu oraz większy cykl pracy stymulacji. Okres randomizowanego leczenia, który nastąpił po uruchomieniu generatora impulsów, trwał przez 14 tygodni (z czego 12 ostatnich tygodni wykorzystano do analizy skuteczności dwa pierwsze tygodnie służyły jako okres zwiększania leczenia). Tabela nr 3 Opis pacjentów wszyscy pacjenci z implantowanym urządzeniem w trakcie wszystkich badań klinicznych, N = 454 opis pacjentów badanie długoterminowe badanie równoległe badanie E01 E02 E04 E03 E05 razem liczba pacjentów z wszczepionym urządzeniem liczba pacjentów z aktywną stymulacją wiek w latach (zakres) 32 (20-58) 33 (18-42) 24 (3-63) 33 (13-57) 33 (13-60) 32 (3-63) liczba kobiet (%) 4 (36%) 2 (40%) 57 (46%) 43 (37%) 104 (52%) 210 (46%) czas trwania padaczki w latach (zakres) 22 (13-32) 20 (5-36) 17 (0,8-48) 21 (4-47) 23 (2-52) 21 (0,8-52) średnia liczba AED 1,0 1,0 2,2 2,1 2,1 2,1 średnia liczba napadów padaczkowych dziennie na początku badania 0,6 0,42 0,65 0,7 grupa wysoka/0,85 grupa niska 0,58 grupa wysoka/0,51 grupa niska - 10 z 21 Cyberonics /1 (wersja ogólnoświatowa)

11 2.3. Wyniki Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności (procent zmniejszenia wskaźnika napadów padaczkowych) został zmierzony po 12 tygodniach badania (patrz tabela nr 4). Zdarzenia niepożądane zostały ocenione podczas każdej wizyty pacjenta. Tabela nr 4 Skuteczność zasadnicza i wyniki dotyczące bezpieczeństwa wszyscy pacjenci uwzględnieni w analizach skuteczności w trakcie wszystkich badań klinicznych, N = 441 wyniki skuteczności pierwszorzędowej badanie długoterminowe badanie równoległe badanie E01 E02 E04 E03 E05 razem liczba pacjentów uwzględnionych w analizie skuteczności średnie zmniejszenie liczby napadów padaczkowych/dzień 32%* 48% 22%* 23% grupa wysoka/6% grupa niska 23% grupa wysoka /21% grupa niska - średnie zmniejszenie liczby napadów padaczkowych/dzień 24% 40% 7% wysoka /6% 24% grupa grupa niska 28% grupa wysoka /15% grupa niska - różnica wartości średniej (grupa wysoka/niska) % (3%/31%) 13% (2%/23%) - % pacjentów z > 50% odpowiedzią na leczenie 30% 50% 29% 30% grupa wysoka/14% grupa niska 23% grupa wysoka/16% grupa niska - wyniki bezpieczeństwa pierwszorzędowego w długoterminowym okresie obserwacji klinicznej ekspozycja (pacjentolata) SAE 9%/- 0%/- 6%/- 5%/0% 7%/9% - zaprzestanie uczestnictwa w badaniu (LOE/AE) # liczba eksplantowanych urządzeń** 0/1 0/0 2/3 0/2 1/3 3/ zgony SUDEP/ogólnie 0/0 0/0 3/4 0/3 1/2 4/9 szeroko zakrojone analizy w obrębie grupy: * p 0,05 wg testu znaków rangowanych Wilcoxona p< 0,0001 wg anova p 0,05 wg testu t-studenta. szeroko zakrojone analizy pomiędzy grupami: p 0,02 wg testu sumy rang Wilcoxona p < 0,04 wg testu wyrównanych rang; p < 0,02 wg testu t-studenta, p < 0,03 wg anova. informacja dotycząca bezpieczeństwa: SAE = poważne zdarzenia niepożądane. # zaprzestanie uczestnictwa w badaniu z powodu braku skuteczności (LOE)/zdarzeń niepożądanych (AE) w jednym roku, poza zgonami. ** liczba eksplantowanych urządzeń do końca sierpnia 1996 r., poza zgonami. wszystkie zgony pojawiły się do chwili zakończenia długoterminowego okresu obserwacji klinicznej w sierpniu 1996 r. Cyberonics /1 (wersja ogólnoświatowa) 11 z 21

12 Na rysunku nr 1 i w tabeli nr 5 umieszczonych poniżej przedstawiono wyniki pochodzące z badania E05 największego i najnowszego z randomizowanych, zaślepionych badań z aktywną kontrolą: Rysunek nr 1. Zmiana w częstości napadów padaczkowych, dystrybucja pacjentów (z odpowiadającą tabelą) wszyscy pacjenci z badania E05, którzy ukończyli ocenę skuteczności, N = 196 procent pacjentów NISKA WYSOKA procent zmiany (napady padaczkowe/dzień) od początku badania Tabela nr 5. Dane statystyczne dotyczące skuteczności zasadniczej (E-05) wszyscy pacjenci ujęci w analizach skuteczności w badaniu E05, N = 196 procent zmiany (napady padaczkowe/dzień) od początku badania dane statystyczne grupa wysoka (94) grupa niska (102) różnica średnia 23% -21% niedostępne kwartyle 25%, 75% -8,9%, -49% 4,0%, -43% niedostępne przedziały ufności 95% -35%, -21% -23%, -7,7% -23%, -2,3% zakres (min., maks.) średnia ± SD -100%, 52% -89%, 171% -23%, -2,3% -28% ± 34% -15% ± 39% -13%* ± 37% * różnica jest istotna statystycznie (p < 0,05) wg analizy wariancji (p = 0,032) i testu Cochran-Mantel-Haenszela (p = 0,040). Odpowiedź pacjenta na leczenie VNS Therapy System została zbadana przy użyciu modelowania statystycznego (charakterystyki badanych grup) oraz indywidualnej oceny pacjentów. Nie odnaleziono żadnych użytecznych czynników predykcyjnych dotyczących wzrostu lub spadku częstości napadów padaczkowych. 12 z 21 Cyberonics /1 (wersja ogólnoświatowa)

13 2.4. Wnioski U pacjentów z odpornymi na leczenie częściowymi napadami padaczkowymi leczonych VNS Therapy System o WYSOKICH ustawieniach stymulacji odnotowano statystycznie istotne zmniejszenie częstości napadów padaczkowych w porównaniu z początkiem badania oraz pacjentami leczonymi VNS Therapy System o NISKICH ustawieniach stymulacji (aktywna grupa kontrolna). Jak pokazano na rysunku nr 1, u większości pacjentów wystąpiło zmniejszenie częstości napadów padaczkowych; niemniej jednak niektórzy chorzy nie odczuli żadnych zmian lub nawet doszło u nich do wzrostu częstości napadów padaczkowych. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były zaburzenia głosu i duszność. Leczenie było dobrze tolerowane, a 97 procent (306 z 314) pacjentów z wszczepionym urządzeniem kontynuowało swój udział w długoterminowej fazie obserwacji klinicznej badania Długoterminowe dane pochodzące z niekontrolowanego okresu obserwacji klinicznej. Dane długoterminowe (> 3 miesięcy stymulacji) zostały zgromadzone od wszystkich dostępnych pacjentów biorących udział w badaniu od E01 do E04 (patrz tabela nr 6). W okresie, kiedy wniosek o zatwierdzenie produktu przed wprowadzeniem na rynek (ang. Premarket Approval Application) dla VNS Therapy System był rozważany przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), dane długoterminowe dotyczące większości pacjentów z badania E05 nie były dostępne. Opisywane dane długoterminowe pochodzące z okresu obserwacji klinicznej nie zostały skontrolowane, ponieważ pochodzą z badania z próbą otwartą, w którym dozwolone były zmiany terapii lekami przeciwdepresyjnymi oraz ustawień do VNS Therapy System. Dziewięćdziesiąt pięć procent (95%) pacjentów kontynuowało leczenie w rok po pierwszym wszczepieniu urządzenia; 82 procent było nadal poddawane stymulacji po dwóch latach od zabiegu; a 69 procent było poddawane stymulacji po trzech latach. Niektórzy pacjenci z badania E04 nie mieli jeszcze okazji osiągnąć dwu- lub trzyletniego okresu stymulacji, dlatego też nie zostali oni uwzględnieni w obliczeniach. Ponadto 28 pacjentom z badania E03 urządzenie wszczepiono poza obszarem Stanów Zjednoczonych Ameryki Północnej w krajach, które później otrzymały zgodę na dopuszczenie do obrotu, tak więc dostępne dane dotyczyły tylko jednego roku stymulacji. Cyberonics /1 (wersja ogólnoświatowa) 13 z 21

14 Tabela nr 6 Karta podsumowania pacjenta pacjenci kontynuujący leczenie stan na badanie E01 E02 E03 E04 razem liczba pacjentów poddanych randomizacji/stymulacji liczba pacjentów, którzy weszli do fazy długoterminowej badania liczba pacjentów kontynuujących udział w badaniu leczonych przez okres 1 roku/liczba rozpoczynających leczenie liczba pacjentów kontynuujących udział w badaniu leczonych przez okres 2 lat/liczba rozpoczynających leczenie liczba pacjentów kontynuujących udział w badaniu leczonych do okres 3 lat/liczba rozpoczynających leczenie /10 5/5 111/ /121* 238/251 9/10 4/5 71/87 58 /70 142/172 7/10 3/5 57/87 21 /24 88/126 * u dwóch pacjentów z badania E04 urządzenie nie zostało utrzymane na tyle długo, by osiągnąć okres jednego roku po implantacji. 28 (N = 28) pacjentów z zatwierdzonym w Europie urządzeniem zostało wykluczonych z okresu obserwacji klinicznej po roku leczenia, ze względu na wprowadzenie na rynek VNS Therapy System w tych państwach. zgodnie ze stanem z dnia tylko 70 pacjentów miało wystarczająco długo wszczepione urządzenie, by osiągnąć dwuletni okres leczenia; 58 z 70 osób kontynuowało dalsze leczenie. zgodnie ze stanem z dnia tylko 24 pacjentów miało wystarczająco długo wszczepione urządzenie, by osiągnąć trzyletni okres leczenia; 21 z 24 osób kontynuowało dalsze leczenie. W tabeli nr 7 zawarte są dane dotyczące liczby pacjentów włączonych do analizy skuteczności. Z danych w tabeli wynika, że nie wszyscy kontynuujący swój udział w badaniu pacjenci zostali ujęci w analizie skuteczności. Opisywana różnica była w głównej mierze spowodowana brakiem danych (niektórzy pacjenci sporadycznie przetrzymują zapisy dotyczące ich stanu zdrowia przez długi okres trwania badania), chociaż nie uwzględniono dwóch pacjentów z historią zabiegu lobektomii, która wpłynęła na wskaźniki napadów padaczkowych. 14 z 21 Cyberonics /1 (wersja ogólnoświatowa)

15 Tabela nr 7 Dane pacjenta wykorzystane do analizy skuteczności badanie E01 E02 E03 E04 razem liczba pacjentów poddanych randomizacji/stymulacji liczba pacjentów, którzy weszli do fazy długoterminowej badania liczba pacjentów uwzględnionych w analizie skuteczności po 1 roku stosowania urządzenia/liczba stymulowanych osób liczba pacjentów uwzględnionych w analizie skuteczności po 2 latach stosowania urządzenia/ liczba stymulowanych osób liczba pacjentów uwzględnionych w analizie skuteczności po 3 latach stosowania urządzenia/ liczba stymulowanych osób /10 4/5 102/111 86/ /238 8/9 2/4 51/71* 34/58 95/142 4/7 2/3 49/ /67 * z 71 osób kontynuujących udział w badaniu dane dotyczące skuteczności były dostępne tylko dla 51 pacjentów. z 58 osób kontynuujących udział w badaniu dane dotyczące skuteczności były dostępne tylko dla 34 pacjentów. w przypadku pacjentów z badania E04 dane po trzech latach stymulacji nie były dostępne Wyniki długoterminowe Dane dostępne z długoterminowych, pozbawionych kontroli, otwartych protokołów, podczas których dopuszczalne były zmiany leku przeciwdepresyjnego i ustawień VNS Therapy System sugerują poprawę skuteczności po pierwszych 24 miesiącach leczenia ze stabilizacją wspomnianej poprawy po dwóch latach (patrz rysunek nr 2). Jak przedstawiono w tabeli nr 7, opisywane dane długoterminowe są ograniczone do okresu dwóch i trzech lat, a z badania E04 i E05 nie uzyskano od pacjentów żadnych danych do analizy trzyletniej. Nie istnieją gwarancje świadczące o tym, że skuteczność leczenia VNS Therapy System będzie nadal się poprawiać lub spadnie wraz z upływem czasu, ani też nie można zagwarantować, iż dodatkowe dane długoterminowe nie ujawnią nowych informacji na temat zdarzeń niepożądanych, które nie są obecnie znane firmie Cyberonics. Niemniej jednak obecnie dostępne dane długoterminowe nie sugerują wzrostu liczby lub zaostrzenia przebiegu zdarzeń niepożądanych ani spadku skuteczności leczenia. Cyberonics /1 (wersja ogólnoświatowa) 15 z 21

16 Rysunek nr 2 Średnia zmiana procentowa częstości drgawek pacjenci z badań E01/E02/E03/E04 (wyniki sumaryczne) zmiana procentowa od początku badania OSTRA FAZA* 12 miesięcy 24 miesiące 36 miesięcy N = 244 N = 202 N = 95 N = 55-17,05-31,31-40,74-40,42 * wyniki uzyskane podczas fazy ostrej badania obejmują częstość napadów padaczkowych w grupie o NISKICH ustawieniach stymulacji badania E03, czyli połowę uczestników tego projektu N = 57. Pacjenci mogli zmieniać leki przeciwdepresyjne podczas opisywanych badań z długoterminową fazą obserwacji klinicznej, a zmiany te mogły się przyczynić do zmiany częstości napadów padaczkowych Pozostałe informacje W Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej VNS Therapy System jest zatwierdzony do stosowania u osób dorosłych oraz dzieci powyżej 12. roku życia z atakami drgawek częściowych opornych na leczenie lekami przeciwdepresyjnymi. W przeciwieństwie do dwóch randomizowanych badań projekt E04, badanie z próbą otwartą dotyczące bezpieczeństwa, obejmowało pacjentów w wieku 12 lat i młodszych oraz chorych z napadami drgawek uogólnionych. Ocenie poddano szesnastu pacjentów w wieku poniżej 12 lat (zakres od 3,6 do 12 roku życia). (Dane dotyczące napadów padaczkowych pochodzące od dwóch dodatkowych pacjentów nie mogły zostać poddane ocenie.) W grupie opisywanych pacjentów zaobserwowano średnio 17,9-procentowy spadek ilości napadów padaczkowych podczas fazy ostrej badania, a u 31 procent pacjentów był on większy niż 50 procent. Dodatkowo poddano ocenie 25 pacjentów z napadami drgawek uogólnionych. (Dane dotyczące napadów padaczkowych pochodzące od dwóch dodatkowych pacjentów nie mogły zostać poddane ocenie.) Opisywana grupa pacjentów miała średnio 46,6-procentowy spadek ilości napadów padaczkowych podczas fazy ostrej badania, a u 44 procent był on większy niż 50 procent. Wyniki badania E04 (N = 116 przeanalizowanych pacjentów) obejmującego pacjentów poniżej 12. roku życia oraz chorych z napadami drgawek uogólnionych pokazały średnio 22-procentowy spadek podczas fazy ostrej, a u 29 procent osób był on większy niż 50 procent. Wyniki badania E04 (N = 86 przeanalizowanych pacjentów) nieobejmującego pacjentów poniżej 12. roku życia oraz chorych z napadami drgawek uogólnionych pokazały średnio 18,3-procentowy spadek ilości napadów padaczkowych podczas fazy ostrej, a u 27,9 procent osób był on większy niż 50 procent. 16 z 21 Cyberonics /1 (wersja ogólnoświatowa)

17 Mechanizm działania Dokładny(e) mechanizm(y) przeciwdrgawkowy(e) VNS Therapy System nie jest(są) znany(e). W modelach zwierzęcych zaprojektowanych do zbadania aktywności przeciwdrgawkowej stymulacja nerwu błędnego zapobiegała występowaniu drgawek lub ich rozprzestrzenianiu. Dotyczyło to następujących modeli: maksymalny udar elektrowstrząsowy (MES), testy z pentylenetetrazolem (PTZ), kwasem 3-merkaptopropionowym (3-MPA), alużelem, penicyliną potasową, strychniną oraz zjawisko rozniecania (kindling). Poza modelem wykorzystującym alużel stymulacja nerwu błędnego miała wpływ na częstość akcji serca i liczbę oddechów, co może się przyczynić do zaburzenia aktywności napadów padaczkowych. Umiejscowienie w mózgu aktywności zapoczątkowanej stymulacją nerwu błędnego zaobserwowano w badaniach na zwierzętach dotyczących immunoreaktywności białka fos 1, regionalnego metabolizmu mózgowego glukozy i obrazowania metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) u ludzi. Badanie [ 15 O] H 2 O PET u 10 pacjentów wykazało, iż stymulacja nerwu błędnego za pomocą VNS Therapy System powoduje wzrost przepływu krwi w głowowej części rdzenia przedłużonego i w przedniej części kory płata ciemieniowego prawego oraz w podwzgórzu po obu stronach, przedniej części wyspy i dolnej części móżdżku. Spadek przepływu krwi zaobserwowano obustronnie w hipokampie, ciele migdałowatym oraz tylnej części zakrętu obręczy Bibliografia Bibliografia badań na zwierzętach, klinicznych oraz dotyczących mechanizmu działania jest dostępna na życzenie w firmie Cyberonics. 1 Fos jest białkiem jądrowym, którego ekspresja następuje w warunkach wysokiej aktywności neuronalnej. Cyberonics /1 (wersja ogólnoświatowa) 17 z 21

18 3. WYTYCZNE DOTYCZĄCE OKRESU OBSERWACJI PACJENTA W trakcie kliku pierwszych tygodni po implantacji pacjent powinien być obserwowany w celu potwierdzenia procesu gojenia się rany i właściwego działania generatora impulsów. Prąd wyjściowy generatora impulsów zarówno dla magnesu jak i stymulacji zaprogramowanej musi być ustawiony na poziomie 0,0 ma przez pierwsze 14 dni po implantacji. VNS Therapy System jest metodą leczenia wspomagającego dla stosowanej wcześniej (przed implantacją urządzenia) terapii lekami przeciwdepresyjnymi. Firma Cyberonics w bardzo zachęca lekarzy do utrzymania stabilnych dawek wszystkich leków przeciwdepresyjnych przez pierwsze trzy miesiące stymulacji przed próbą zmniejszenia dawki lub zmiany leku stosowanego u danego chorego. Podczas programowania wstępnego wartość prądu wyjściowego powinna być ustawiona w taki sposób, by można było rozpocząć od wartości nominalnych parametrów (0 ma), a następnie zwiększać je w odstępach 0,25 ma do chwili, kiedy pacjent będzie odczuwał stymulację na zadowalającym poziomie. Pacjenci po wymianie generatora impulsów również powinni zaczynać ustawianie stymulacji od parametrów nominalnych, których wartość należy zwiększać w odstępach 0,25 ma, co pozwoli na ponowne dostosowanie leczenia. Podczas każdej wizyty pacjenta powinno się wykonywać test zapytania generatora impulsów przy użyciu właściwej wersji oprogramowania konfiguracyjnego VNS Therapy System. Po ponownym zaprogramowaniu i/ lub wykonaniu testu diagnostycznego dane powinny zostać wydrukowane i zarejestrowane. Opisywane dane mogą być używane do porównania z dzienniczkiem lub zapisami własnymi pacjenta, co pozwoli na ocenę VNS Therapy System, potwierdzenie właściwego działania VNS Therapy System i określenia konieczności ewentualnego przeprogramowania. Uwaga: Aby uzyskać szczegółowe informacje na temat wydruków danych, należy sięgnąć do podręcznika użytkownika oprogramowania konfiguracyjnego przeznaczonego dla lekarzy. Średnia wartość prądu wyjściowego stosowanego podczas badań klinicznych wynosiła około 1,0 ma. Inne standardowe ustawienia leczenia były następujące: częstotliwość 30 Hz, szerokość impulsu 500 µsek, czas włączenia 30 sek. i czas wyłączenia na poziomie 5 minut. Dane sprawdzające czy przedstawione parametry są optymalne nie istnieją. Obecnie nie ma udowodnionego związku pomiędzy wysoką wartością prądu wyjściowego (ma) a skutecznością urządzenia, ani też nie ma standardowego poziomu leczenia, który należy osiągnąć podczas liniowej zmiany leczenia. Leczenie za pomocą VNS Therapy System nie powinno być nieprzyjemne, ani też powodować kłopotliwych działań niepożądanych. Pacjenci powinni być obserwowani, przez co najmniej 30 minut po ostatnim dostosowaniu stymulacji, aby się upewnić, że zarówno aktywowana magnesem jak i zaprogramowana wartość stymulacji są dobrze tolerowane. Chociaż Cyberonics zaleca dostosowywanie wartości prądu wyjściowego tylko wtedy kiedy jest to konieczne, nie istnieją obecnie kontrolowane dane wskazujące na fakt, iż wyższe wartości prądu wyjściowego są związane z lepszą skutecznością. U pacjentów z dobrze kontrolowaną depresją podczas okresu obserwacji nie należy zmieniać ustawień stymulacji, chyba że występują u nich uciążliwe skutki uboczne. 18 z 21 Cyberonics /1 (wersja ogólnoświatowa)

19 Dalsze wizyty podczas okresu obserwacji klinicznej oraz charakter każdego badania powinny być ustalone przez lekarza prowadzącego na podstawie odpowiedzi pacjenta na leczenie oraz tolerancji wszczepionego urządzenia. Obserwacja kliniczna pod każdym względem powinna być prowadzona zgodnie ze standardami praktyki medycznej w przypadku pacjentów z epilepsją. W przypadku zgłoszenia nietolerowanych zdarzeń niepożądanych lekarze powinni zawsze się starać zmniejszyć wartość prądu wyjściowego (ma), co stanowi sposób na wyeliminowanie lub zmniejszenie stopnia nasilenia przebiegu danego zdarzenia. Ponadto lekarze prowadzący powinni poinformować pacjentów lub ich opiekunów o zastosowaniu magnesu do wyłączenia generatora impulsów (prąd wyjściowy na poziomie 0,0 ma), jeśli dane zdarzenie niepożądane nie będzie mogło być dłużej tolerowane przez chorego Testowanie trybu Magnet Firma Cyberonics zaleca przeprowadzanie testu trybu Magnet w gabinecie lekarza, aby upewnić się, czy prąd wyjściowy trybu Magnet jest dobrze tolerowany. Prąd wyjściowy trybu Magnet powinien być programowany podczas każdej wizyty na poziomie odczuwalnym przez pacjenta. Niektórzy pacjenci zgłaszali, że codzienne sprawdzanie, czy stymulacja jest dostarczana wydaje się być łatwiejsze, jeśli prąd wyjściowy trybu Magnet zostanie nastawiony na wartość o jeden poziom wyższą niż normalne ustawienia stymulacji. Opisywana nieco wyższa wartość prądu wyjściowego jest wskazana, aby pozwolić pacjentom przyzwyczajonym do normalnej stymulacji rozpoznawać lub odczuwać stymulację w trybie Magnet, a w ten sposób potwierdzać funkcjonowanie urządzenia. Cyberonics /1 (wersja ogólnoświatowa) 19 z 21

20 4. INDYWIDUALIZACJA LECZENIA Pacjenci powinni rozpoczynać stymulację od niskiego ustawienia prądu wyjściowego (0,25 ma), a jego wartość powinna wzrastać stopniowo, aby chory mógł się przystosować do poziomu otrzymywanej stymulacji. Dla wygody pacjenta wartość prądu wyjściowego powinna być zwiększana w odstępach 0,25 ma, aż do uzyskania tolerowanego poziomu. Lekarze powinni zdawać sobie sprawę z faktu, iż niektórzy pacjenci przystosują się do poziomów stosowanej stymulacji z biegiem czasu i dlatego też powinni pozwolić na dalsze zwiększanie wartości (odstępy 0,25 ma) prądu wyjściowego, jeśli jest to konieczne. Uwaga: Należy zapoznać się z podręcznikiem użytkownika przeznaczonym dla lekarzy dotyczącym oprogramowania konfiguracyjnego W tabeli nr 8 przedstawiono parametry stymulacji stosowane w randomizowanych, zaślepionych i posiadających aktywną grupę kontrolną badaniach klinicznych. Tabela nr 8 Parametry wysokiej stymulacji (optymalne) parametry stymulacji tryb Normal tryb Magnet prąd wyjściowy 0-3,5 ma 0-3,5 ma częstotliwość 30 Hz 30 Hz szerokość impulsu 500 µsek. 500 µsek. czas włączenia układu 30 sek. 30 sek. czas wyłączenia układu 5 min niedostępne Wartość prądu wyjściowego trybu Magnet powinna być ustawiona na poziomie odczuwanym przez pacjenta, co pozwoli mu na codzienne testowanie pracy generatora impulsów. 20 z 21 Cyberonics /1 (wersja ogólnoświatowa)

21 5. INFORMACJE DOTYCZĄCE UDZIELANIA PORAD PACJENTOM Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności codziennego sprawdzania pracy generatora impulsów poprzez aktywację magnesem i sprawdzenie, czy stymulacja się pojawia. Jeśli stymulacja nie wystąpi, należy się skontaktować z lekarzem prowadzącym. Uwaga: Należy zapoznać się z częścią Stymulacja znajdującą się w rozdziale Informacje techniczne generatora impulsów niniejszego wieloczęściowego podręcznika użytkownika przeznaczonego dla lekarzy. Należy pamiętać o tym, że czas stymulacji w trybie Magnet nie jest zsynchronizowany z zegarem stosowanym do określenia czasu włączenia urządzenia i posiada tolerancję na poziomie +/- 15% lub +/- 7 sekund. Dlatego też jeśli czas włączenia trybu Magnet jest zaprogramowany na 7 sekund, a generator impulsów zostanie aktywowany przy końcu cyklu zegara, stymulacja magnesem może nie zostać przez pacjenta zauważona. Jeśli pacjent nie odczuwa stymulacji w trybie Magnet, to powinien być pouczony, by aktywować generator impulsów po raz drugi. W przypadku wystąpienia uciążliwych zdarzeń niepożądanych, stymulacji ciągłej lub innych nieprawidłowości funkcjonowania urządzenia należy zalecić pacjentowi, aby przytrzymywał lub przyklejał magnes bezpośrednio nad wszczepionym generatorem impulsów, co zapobiegnie dodatkowej stymulacji. Jeśli pacjenci lub ich opiekunowie zauważą, że przedstawiona metoda jest konieczna, powinni niezwłocznie o tym fakcie powiadomić lekarza prowadzącego. Cyberonics /1 (wersja ogólnoświatowa) 21 z 21