(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2016/14 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/519 ( ) A61K 31/593 ( ) A61K 31/714 ( ) A61K 33/06 ( ) A61K 33/26 ( ) A61K 45/06 ( ) A61P 5/14 ( ) A61P 7/06 ( ) A61P 1/16 ( ) A61P 43/00 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Sposoby i kompozycje do leczenia schorzeń związanych z tarczycą z użyciem zredukowanych folianów (30) Pierwszeństwo: US P US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2012/20 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2016/09 (73) Uprawniony z patentu: Scott III,, Linzy O., Atlanta, US (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 LINZY O. SCOTT III, Atlanta, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Piotr Kamiński KAMIŃSKI I PARTNERZY KANCELARIA PATENTOWA SP. P. ul. Gerbera 14/ Piaseczno Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 TŁO WYNALAZKU Zaburzenia rozwojowe związanie z niedoborem kwasu foliowego są dobrze znane w branży. Prawdopodobnie najpowszechniejszym problemem związanym z niedoborem folianów są wady cewy nerwowej u płodu. Kobietom w ciąży lekarze rutynowo zalecają przyjmowanie kwasu foliowego. Dodatkowo matkom karmiącym także zaleca się suplementację diety kwasem foliowym, aby dostarczać ten składnik odżywczy noworodkowi. W okresie prenatalnym i okołoporodowym folian jest niezbędny do odpowiedniego zamknięcia cewy nerwowej przez tkanki skórne. W przeprowadzonych niedawno badaniach wykazano, że u kobiet z podwyższonym poziomem homocysteiny w osoczu i obniżonym poziomem folianu w erytrocytach występuje większe ryzyko urodzenia dziecka z wadą cewy nerwowej. Uważa się, że we wczesnym stadium ciąży (przed rozwojem łożyska) transport folianów do płodu zachodzi głównie za pomocą erytrocytów matki. Nieodpowiednie poziomy folianu w erytrocytach matki stanowią znaczący czynnik braku progresji zamykania cewy nerwowej in utero. Folian wspomaga produkcję i utrzymywanie nowych komórek; ma to krytyczne znaczenie w przypadku komórek, których wzrost jest gwałtowny i które często ulegają podziałowi, np. w okresie niemowlęcym i w czasie ciąży. Folian jest potrzebny do tworzenia DNA i RNA, a zarówno osoby dorosłe, jak i dzieci potrzebują folianu do produkcji prawidłowych krwinek czerwonych. Dla zachowania zdrowia u ludzi konieczne jest, aby foliany stanowiły część spożywanych codziennie składników odżywczych. Foliany odgrywają także bardzo ważną rolę w obniżaniu poziomów homocysteiny w osoczu. Ze zwiększoną ilością homocysteiny w osoczu wiążą się choroby serca. Wykazano, że foliany zmniejszają zwapnienie blaszek miażdżycowych podczas ostrego ataku niedokrwiennego, ograniczając w ten sposób długoterminowe skutki choroby sercowonaczyniowej. Dlatego też foliany należą do głównych czynników wpływających na funkcjonowanie układu sercowo-naczyniowego. Folian jest niezbędną, rozpuszczalną w wodzie witaminą B, która występuje naturalnie w pożywieniu. Ze względu na istotne działania metaboliczne kilka odpowiednich do spożycia pochodnych folianu jest produkowanych w charakterze suplementów. Chociaż większość pochodnych może być przekształcana do aktywnej metabolicznie postaci (6S) 5- metylotetrahydrofolianu, kinetyka enzymatyczna takiej konwersji, jak również wskaźnik przyswajalności mogą być bardzo różne; to właśnie te różnice są istotne przy określaniu hierarchii skuteczności. 1

3 Foliany są grupą kwasów pteroiloglutaminowych, które zostały strukturalnie i funkcjonalnie zmienione poprzez redukcję (dodanie elektronów) lub utlenianie (usunięcie elektronów). W organizmie ludzkim foliany są najlepiej przyswajalne w postaci 5- metylotetrahydrofolianu, jest to też główna postać folianu występująca w krążeniu. Inne pochodne są hydrolizowane w jelicie czczym i wątrobie do postaci aktywnej z pośrednią, stabilną postacią (5, 10-metylenotetrahydrofolian). 5-metylotetrahydrofolian jest przeważającą postacią folianu w układzie krążenia, a ponadto jest to typ folianu, który może przekraczać barierę krew-mózg. 5- metylotetrahydrofolian ma krytyczne znaczenie dla rozwoju mózgu i dobrego zdrowia psychicznego. Układ dokrewny jest systemem gruczołów, z których każdy wydziela określony rodzaj hormonu do krwiobiegu w celu regulowania funkcji organizmu. Układ dokrewny to system sygnałów informacyjnych, podobnie jak układ nerwowy. Hormony regulują wiele funkcji organizmu, w tym nastrój, wzrost i rozwój, funkcje tkanek oraz metabolizm. Wiadomo, że schorzenia związane z tarczycą oraz środki lecznicze stosowane w przypadku takich schorzeń powodują problemy hematologiczne u osób dorosłych, a także u płodów i dzieci karmionych piersią, jeśli kobieta w ciąży lub karmiąca cierpi na schorzenia związane z tarczycą i/lub przyjmuje środki lecznicze w związku z tymi schorzeniami. Ponadto wiadomo, że takie schorzenia związane z tarczycą oraz środki lecznicze stosowane w celu ich leczenia powodują niepożądane stany związane z wątrobą, jak również mają niekorzystny wpływ na inne narządy. Ponadto, oprócz osób cierpiących na schorzenia związane z tarczycą lub przyjmujących środki lecznicze stosowane w przypadku tych schorzeń, wiadomo także, że warunki środowiskowe, takie jak zanieczyszczenie środowiska, wpływają na tarczycę osób dorosłych, jak również płodów i dzieci karmionych piersią przez takie osoby. W związku z tym na tarczycę mogą mieć wpływ rozwijające się w organizmie schorzenia związane z tym narządem, określone środki lecznicze oraz środowisko. Zazwyczaj schorzenia tarczycy są leczone odpowiednimi środkami leczniczymi, które mają przywrócić prawidłową czynność tarczycy. Na tym koncentrują się lekarze i farmaceuci. Jednak przywrócenie prawidłowej czynności tarczycy nie powoduje wystarczającego złagodzenia niepożądanych stanów związanych z niskim poziomem folianu, jak również witaminy B12, a w szczególności niskiego poziomu folianu w płynie mózgowo-rdzeniowym. Lekarze i farmaceuci nie byli jak dotąd w stanie przeciwdziałać skutecznie dalszym 2

4 powikłaniom schorzeń związanych z tarczycą i/lub wynikających ze stosowania środków leczniczych w przypadku tych schorzeń. Na przykład wiadomo, że leki przeciwtarczycowe powodują (a) liczne zaburzenia dotyczące krwi (w tym niedokrwistość megaloblastyczną, pancytopenię, niedokrwistość aplastyczną, neutropenię, agranulocytozę, trombocytopenię i leukopenię), (b) zahamowanie czynności szpiku kostnego oraz (c) dysfunkcję wątroby. Ponadto wiadomo, że schorzenia związane z tarczycą powodują podobne stany. Na przykład wiadomo, że niedoczynność tarczycy powoduje niedobory żelaza, folianu i/lub witaminy B12, co w przypadku niedoborów folianów lub witaminy B12 może powodować makrocytowe lub megaloblastyczne zaburzenia hematologiczne prowadzące niekiedy do zahamowania czynności szpiku kostnego i dysfunkcji wątroby, jak również innych narządów (np. zespół wielogruczołowy). Co więcej, zaburzenia autoimmunizacyjne, takie jak przewlekłe autoimmunizacyjne zapalenie tarczycy i choroba Hashimoto, związane z niedokrwistością Addisona-Biermera, mogą powodować jeszcze większe niedobory witaminy B12, które nie zostaną zlikwidowane poprzez samą terapię uzupełniającą hormon tarczycy, lecz wymagają specjalnej suplementacji witaminy B12. Ponadto dodatkowymi stanami komplikującymi obraz kliniczny są (1) stany maskowanej niedokrwistości megaloblastycznej, które powstają w wyniku równoczesnych niedoborów żelaza i folianu/witaminy B12, (2) braki witaminy B12, która ma krytyczne znaczenie w szlaku metabolicznym przekształcania folianu do postaci biologicznie użytecznej oraz (3) powszechnie występujące polimorfizmy. Na przykład bardzo częsty jest polimorfizm metylenotetrahydrofolianu (MTHFR), występujący według niektórych raportów nawet u 40% populacji USA. W wyniku tego niektóre osoby mogą być z natury bardziej podatne na niedobory folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym lub dodatkowe niedobory folianów i/lub witaminy B12, w zależności od tego, czy występuje u nich polimorfizm. Jednak, niezależnie od powyższego, w schorzeniach związanych z tarczycą i podczas przyjmowania leków przeciwko tym schorzeniom nie jest dodatkowo stosowana odpowiednia suplementacja folianu i witaminy B12, wystarczająca do zapobiegania działaniom niepożądanym związanym z niskim poziomem folianu w płynie mózgowo-rdzeniowym lub łagodzenia tych działań niepożądanych. Dziedzina wynalazku 3

5 Niniejszy wynalazek dotyczy, ogólnie rzecz biorąc, leczenia schorzeń tarczycy folianem i witaminą B12. Folian jest witaminą o znaczeniu krytycznym, niezbędną do prawidłowego odżywienia organizmu. Folian ma istotne znaczenie w tworzeniu DNA i RNA, dlatego jest niezbędny w komórkach w fazie wzrostu lub ulegających częstym podziałom. Niedobory folianów prowadzą do niebezpiecznych, poważnych problemów zdrowotnych u dzieci, jak również u osób dorosłych. W związku z tym folian jest szczególnie ważny dla kobiet w ciąży, kobiet karmiących i noworodków. Folian opisano pod kątem leczenia niedoborów folianów w płynie mózgowordzeniowym np. w publikacji Neuropediatrics, 2002, 33(6), (Ramaekers i in.). Jednak dokument ten nie dotyczy żadnej konkretnej grupy pacjentów. Przydatne podsumowanie informacji na temat niedoborów folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym zawarto także w publikacji Developmental Medicine and Child Neurology, 2004, 46, Informacją wcześniej nieznaną lub przynajmniej niedocenianą jest zależność między działaniem tarczycy a poziomami folianu, jak również witaminy B12, we krwi. Odkryto, że u osób z niedoczynnością tarczycy występują niedobory folianów, jak również witaminy B12; w związku z tym osoby te są podatne na inne problemy związane również z niskimi poziomami folianu. Niedawno odkryto, że schorzenia związane z niedoczynnością tarczycy prowadzą do niedoborów folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym. Ostatnio zgłoszono też przypadek dotyczący leczenia nadczynności tarczycy, który również prowadził do niedoborów folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym. Jest to spowodowane tym, że leki przyjmowane w celu leczenia nadczynności tarczycy hamują funkcje tarczycy, w niektórych przypadkach do tego stopnia, że prowadzą do niedoczynności tarczycy i niedoborów folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym. Dodatkowo te leki przeciwtarczycowe mogą powodować problemy hematologiczne i dotyczące wątroby, które mogą również przyczynić się do niedoborów folianów, a także witaminy B12, prowadzących do niedoboru folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym. To zaskakujące odkrycie przyczyniło się do opracowania niniejszego wynalazku. Wykazano, że podawanie osobom cierpiącym na schorzenia związane z tarczycą lub zagrożonym tymi schorzeniami folianu i witaminy B12 miało korzystny wpływ i łagodziło niepożądane skutki związane z niskim poziomem folianu w płynie mózgowo-rdzeniowym. Niniejszy wynalazek dotyczy także osób, które muszą przyjmować leki przeciwtarczycowe lub leki stymulujące tarczycę bądź hormony tarczycy. Suplementacja folianami i witaminą B12 wraz z lekami przeciwtarczycowymi lub lekami stymulującymi tarczycę może stanowić 4

6 lepszy sposób zapobiegania niedoborom folianów i powiązanym problemom wynikającym z takich niedoborów i/lub ich leczenia. Niniejszy wynalazek jest pomocny w zapobieganiu niedoborom folianów u niektórych osób oraz diagnozowaniu ich przyczyny, ponieważ schorzenia związane z tarczycą nie są aktualnie tematem, na którym koncentrują się lekarze i farmaceuci. Ponadto wiodący badacze w zakresie niedoborów folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym koncentrowali się głównie na przeciwciałach atakujących receptor folianów lub defektach mitochondrialnych jako przyczynie takich niedoborów. Wyraźnie istnieje potrzeba poznania relacji między funkcją tarczycy a niedoborami folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym, aby umożliwić ich zapobieganie i leczenie. Niniejszy wynalazek wychodzi naprzeciw tej potrzebie. Streszczenie wynalazku W pierwszym przykładzie wykonania niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji zawierającej folian na potrzeby stosowania w metodzie leczenia niedoboru folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym u osoby z niedoczynnością tarczycy, przy czym wspomniana metoda obejmuje: a. wybór osoby z niedoczynnością tarczycy, która przyjmuje lek, czynnik, środek leczniczy lub hormon wybrany z grupy, do której należą lewotyroksyna, sól sodowa lewotyroksyny, sól sodowa liotyroniny, liotriks, tyroksyna i trijodotyronina oraz b. podawanie tej osobie wspomnianej kompozycji zawierającej folian.. W niektórych przykładach wykonania niniejszy wynalazek będzie obejmował podawanie folianu i witaminy B12 w połączeniu z podawaniem żelaza. Inne przykłady wykonania będą obejmowały podawanie L-karnityny i/lub wapnia i/lub witaminy D wraz z podawaniem folianu i witaminy B12. W odniesieniu do wapnia i witaminy D, są to korzystne przykłady wykonania obejmujące także leczenie niedoborów parathormonu. W drugim przykładzie wykonania niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji zawierającej (a) lek, czynnik, środek leczniczy lub hormon wybrany z grupy, do której należą lewotyroksyna, sól sodowa lewotyroksyny, sól sodowa liotyroniny, liotriks, tyroksyna i 5

7 trijodotyronina oraz (b) zredukowany folian, przy czym zredukowanym folianem jest 6(S)-5- metylotetrahydrofolian. W niektórych przykładach wykonania kompozycja ta może dodatkowo zawierać witaminę B12. Ten przykład wykonania wspomaga zapobieganie niedoborom folianów i ich leczenie u osób z niedoczynnością tarczycy. W innych przykładach wykonania kompozycja będzie dodatkowo zawierać żelazo i/lub L-karnitynę i/lub wapń i/lub witaminę D. W korzystnym przykładzie wykonania niniejszego wynalazku kompozycja zawierająca folian przeznaczona do stosowania w metodzie leczenia niedoboru folianów w płynie mózgowordzeniowym u osoby z niedoczynnością tarczycy będzie wymagać zastosowania kwasu 5- metylotetrahydrofoliowego lub innego zredukowanego folianu oraz witaminy B12. Szczegółowy opis wynalazku I. Definicje W znaczeniu stosowanym w niniejszej publikacji folian(y) to grupa kwasów pteroiloglutaminowych, które są zmienione strukturalnie i funkcjonalnie poprzez redukcję. Termin folian dotyczy kwasu foliowego i jego wszelkich pochodnych. Kwas foliowy (kwas N-[4-(2-amino-3,4-dihydro-4-okso-6-pterydynylometyloamino)- benzoilo]-l-glutaminowy), zwany też witaminą B9 lub folacyną, jak również kwasem N-pteroilo-L-glutaminowym i N-pteroilo-Lglutaminianem, jest folianem niezredukowanym. Organizm ludzki przyswaja najłatwiej foliany w najbardziej aktywnej postaci 6(R,S)- 5-metylotetrahydrofolianu (6(S)-5-metylotetrahydrofolian jest formą najbardziej aktywną biologicznie), jest to też główna postać folianu występująca w krążeniu (określana w tej publikacji jako zredukowany folian ). Do innych zredukowanych folianów należą także m.in. (objęte również definicją zredukowanych folianów ) 10-metylenotetrahydrofolian, kwas 10-formylotetrahydrofoliowy, kwas 5-formylotetrahydrofoliowy, kwas 5- formiminotetrahydrofoliowy, kwas 5,10-metenylotetrahydrofoliowy, kwas 5,10-6

8 metylotetrahydrofoliowy, L-metylofolian i 6(R,S)-5-formylotetrahydrofolian (kwas folinowy) oraz kwas tetrahydrofoliowy/tetrahydrofolian. Termin folian używany w niniejszej publikacji określa rodzaj związków i dotyczy ogólnie dowolnej z następujących postaci folianu: kwasu foliowego, dowolnej postaci zredukowanych folianów oraz kwasu 5-metylotetrahydrofoliowego. Witamina B12, zwana również kobalaminą, jest witaminą rozpuszczalną w wodzie. Określenie witamina B12 odnosi się do grupy związków będących prowitaminami, zawierających kobalt, znanych jako kobalaminy: należy do nich cyjanokobalamina, hydroksykobalamina oraz dwa naturalnie występujące w organizmie ludzkim postacie kofaktorowe Bi2: δ'-deoksyadenozylokobalamina (adenozylokobalamina AdoB12), kofaktor mutazy metylomalonylo-coa (MUT), oraz metylokobalamina (MeBi2), kofaktor 5- metylotransferazy homocysteinowej (MTR). Termin niedobór folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym (zwany też niedoborem folianów w mózgu) jest związany z niskimi poziomami 5-metylotetrahydrofolianu w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). W niektórych stanach niskie poziomy folianu w CSF są też związane z prawidłowymi poziomami folianu w osoczu i krwinkach czerwonych. Początkowe objawy powodowane niedoborem folianów w mózgu pojawiają się zazwyczaj w pierwszym roku życia, jednak w przykładach przedstawionych w niniejszej publikacji wystąpiły one tuż po urodzeniu lub w ciągu pierwszych miesięcy po urodzeniu. Następnie dochodzi do opóźnienia w rozwoju, spowolnienia wzrostu głowy, występuje hipotonia i ataksja, a później w wielu przypadkach pojawiają się dyskinezy (choreoatetoza, hemibalizm), spastyczność oraz trudności z mówieniem, a także różne inne problemy poznawcze, społeczne, behawioralne, psychologiczne i fizyczne. Termin maskowana niedokrwistość megaloblastyczna charakteryzuje się niedoborami folianów i/lub witaminy B12 występującymi równocześnie z niedoborem żelaza w taki sposób, że niedobór żelaza maskuje zmiany wskaźników czerwonokrwinkowych charakterystyczne dla niedokrwistości megaloblastycznej. Termin maskowane niedokrwistości makrocytowe dotyczy stanów, gdy niedokrwistość makrocytowa jest maskowana i obejmuje (a) maskowaną niedokrwistość megaloblastyczną, (b) sytuację, gdy niedokrwistość makrocytowa jest maskowana niedokrwistością mikrocytową lub normocytową, która występuje równocześnie z 7

9 niedokrwistością makrocytową lub (c) neutropenię maskowaną częściowo po urodzeniu przez zjawisko, w którym wartości neutrofili i krwinek białych wzrastają tuż po narodzinach. Termin hipotyroksynemia dotyczy stanów związanych z występowaniem nieprawidłowo niskiego poziomu tyroksyny we krwi. Termin żelazo w odniesieniu do suplementacji żywieniowej dotyczy dowolnej postaci żelaza, o której, ogólne rzecz biorąc, wiadomo, że stanowi suplement diety; może to być na przykład sól żelaza (II), sól żelaza (III); lub żelazo karbonylkowe. Termin lek stymulujący tarczycę oznacza lek, czynnik, środek leczniczy lub hormon działający zastępczo względem hormonu produkowanego normalnie przez tarczycę w celu regulacji gospodarki energetycznej i metabolizmu w organizmie. Leki te są używane w celu wspomagania funkcji tarczycy. W kontekście niniejszego wynalazku leki stymulujące tarczycę można wybrać z grupy, do której należą lewotyroksyna, sól sodowa lewotyroksyny, sól sodowa liotyroniny, liotriks, tyroksyna i trijodotyronina. Termin schorzenie związane z tarczycą dotyczy stanów medycznych powstających, gdy tarczyca nie działa prawidłowo. Może to być niedoczynność tarczycy (zbyt mała aktywność tarczycy), nadczynność tarczycy (zbyt duża aktywność tarczycy), zaburzenia anatomiczne i guzy (w tym rak tarczycy). Schorzenia związane z tarczycą powstają również w związku ze stosowaniem czynników, leków lub środków leczniczych w celu leczenia tarczycy, bądź z powodu toksyn lub warunków środowiskowych wpływających na tarczycę. Termin schorzenia związane z tarczycą obejmuje także powikłania powiązane z cukrzycą, niedoczynnością przytarczyc oraz zespołem wielogruczołowym, występujące w związku z nieprawidłowym funkcjonowaniem tarczycy. II. Wstęp Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji zawierających folian na potrzeby stosowania w metodzie leczenia niedoboru folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym u osoby z niedoczynnością tarczycy. Niniejszy wynalazek bazuje na odkryciu, że nieprawidłowo działająca tarczyca może powodować niedobór folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym. Można go leczyć, podając folian i witaminę B12. Dodatkowo istnieje określona populacja osób zagrożonych również stanami, które też można leczyć, podając folian i witaminę B12. 8

10 Niektóre związane z tarczycą schorzenia, takie jak niedoczynność tarczycy i nadczynność tarczycy, leczy się lekami przeciwtarczycowymi lub lekami stymulującymi tarczycę. Leki przeciwtarczycowe mogą powodować szkodliwe stany, takie jak makrocytowe zaburzenia krwi, np. maskowaną niedokrwistość makrocytową, jak również dysfunkcję wątroby, która może mieć charakter idiosynkratyczny lub być trudna do zdiagnozowania ze względu na nieprzewidywalność i nagły początek. Wspomniane schorzenia hematologiczne i związane z wątrobą również mogą prowadzić do powstania niedoborów folianów w płynie mózgowordzeniowym. W związku z tym niniejszy wynalazek obejmuje kompozycję leku stymulującego tarczycę z dodatkiem folianu oraz witaminy B12. III. Populacja pacjentów Na potrzeby niniejszego wynalazku pacjentami są osoby cierpiące na schorzenia związane z tarczycą lub zagrożone takimi schorzeniami, które mogą być spowodowane przez rozmaite czynniki, w tym m.in. biologiczne stany w organizmie pacjenta, przyjmowane przez pacjenta czynniki, leki lub środki lecznicze, bądź narażenie na toksyny występujące w środowisku albo inne niekorzystne warunki środowiskowe. Osoba ze schorzeniem związanym z tarczycą cierpi na niedoczynność tarczycy. Mówiąc ogólnie, niedoczynność tarczycy jest stanem, w którym tarczyca nie produkuje wystarczającej ilości hormonu tarczycy. Pacjent przyjmuje lek stymulujący tarczycę. Pacjent może cierpieć na makrocytowe zaburzenie krwi, maskowaną niedokrwistość megaloblastyczną, maskowaną niedokrwistość makrocytową lub dysfunkcję wątroby; osoby takie, przyjmujące czynniki, leki lub środki lecznicze bądź narażone na warunki środowiskowe powodujące dowolne ze wspomnianych wyżej schorzeń hematologicznych lub związanych z wątrobą, mogą być leczone kompozycjami objętymi niniejszym wynalazkiem. W innym przykładzie wykonania pacjent cierpi na hipotyroksynemię. W kolejnym przykładzie wykonania pacjentem może być płód lub noworodek, którego matka lub opiekunka cierpi na schorzenie związane z tarczycą. IV. Określenie stanów medycznych a) Tarczyca 9

11 Jednym z kluczowych odkryć niniejszego wynalazku jest to, że schorzenia związane z tarczycą mogą powodować niedobory folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym, a osoba cierpiąca na takie schorzenie jest podatna na wszelkie działania niepożądane związane z niedoborami folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym. b) Niedoczynność tarczycy Niniejszy wynalazek dotyczy leczenia osób z niedoczynnością tarczycy. Niedoczynność tarczycy, czyli nieprawidłowe funkcjonowanie tarczycy, która nie produkuje wystarczającej ilości hormonu tarczycy, może prowadzić do niedoborów folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym. Celem niniejszego wynalazku jest leczenie osób z niedoczynnością tarczycy. c) Cukrzyca, niedoczynność przytarczyc i zespół wielogruczołowy Wiadomo, że schorzenia związane z tarczycą mogą powodować cukrzycę, niedoczynność przytarczyc i zespół wielogruczołowy, bądź przyczyniać się do tych schorzeń. Z tego względu cukrzyca, niedoczynność przytarczyc i zespół wielogruczołowy, spowodowane przez schorzenia związane z tarczycą, również są przedmiotem niniejszego wynalazku. d) Ciąża Niniejszy wynalazek dotyczy także kobiet w ciąży cierpiących na schorzenia związane z tarczycą, ponieważ schorzenia te mogą u nich powodować powikłania związane zarówno z ich zdrowiem, jak i zdrowiem płodu i/lub noworodka. e) Płód 10

12 Ponieważ powikłania schorzeń związanych z tarczycą mogą być przekazywane przez matkę płodowi, niniejszy wynalazek dotyczy także płodu lub noworodka, którego matka cierpi na schorzenie związane z tarczycą. f) Dziecko karmione piersią Ponieważ powikłania schorzeń związanych z tarczycą mogą być przekazywane przez matkę karmiącą piersią wraz z mlekiem noworodkowi, niniejszy wynalazek dotyczy także noworodka, którego matka cierpi na schorzenie związane z tarczycą. g) Hipotyroksynemia Powikłania wynikające ze schorzeń związanych z tarczycą mogą też występować tymczasowo, gdy dana osoba cierpi na hipotyroksynemię. Okresy hipotyroksynemii występowały w czasie ciąży u matki lub płodu. Chociaż mogą to być jedynie przejściowe okresy, w których tarczyca nie działa prawidłowo, mogą w nich jednak wystąpić niepożądane skutki tego stanu. Z tego względu hipotyroksynemia również jest przedmiotem niniejszego wynalazku. h) Leki stymulujące tarczycę Niniejszy wynalazek dotyczy także osób przyjmujących leki stymulujące tarczyce. Zgodnie z przedmiotem niniejszego wynalazku, niedoczynność tarczycy była wiązana z niedoborem folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym. Przed rozpoczęciem przyjmowania leku stymulującego tarczycę pacjent zazwyczaj już cierpiał na schorzenie związane z tarczycą. W określonych przypadkach niedoczynność tarczycy została niedawno wykryta u takiej osoby, a w okresie, gdy pozostawała ona niezdiagnozowana, mogły u niej wystąpić niedobory folianów lub witaminy B12, bądź niedobory folianów w płynie mózgowordzeniowym. W innych przypadkach pacjent mógł być leczony lekiem przeciwtarczycowym w związku z nadczynnością tarczycy, a lek spowodował u tej osoby rozwój niedoczynności tarczycy, w wyniku czego wystąpiły działania niepożądane związane nie tylko z lekiem 11

13 przeciwtarczycowym (powikłania, które już zostały tutaj omówione), lecz również stany niepożądane związane z niedoczynnością tarczycy. W jeszcze innym przykładzie pacjent cierpiał na niedoczynność tarczycy, jednak nasilenie tego schorzenia było zmienne, przez co pacjent mógł otrzymywać w pewnych momentach nieodpowiednią ilość leku stymulującego tarczycę, w wyniku czego możliwe było wystąpienie powikłań niedoczynności tarczycy. We wszystkich wymienionych powyżej sytuacjach przedmiotem wynalazku jest profilaktyka lub leczenie takiej osoby. i) Zaburzenia hematologiczne Odkryto także, że u osób ze schorzeniami związanymi z tarczycą mogą wystąpić makrocytowe zaburzenia krwi, w tym maskowana niedokrwistość makrocytowa. Niniejszy wynalazek ma na celu zapobieganie takim zaburzeniom spowodowanym niedoborami folianów i witaminy B12 u osób z maskowaną niedokrwistością makrocytową, bądź leczenie tych zaburzeń. j) Dysfunkcja wątroby Odkryto również, że u osób ze schorzeniami związanymi z tarczycą może wystąpić dysfunkcja wątroby, która, w niektórych przypadkach, może mieć charakter idiosynkratyczny lub być trudna do zdiagnozowania ze względu na nieprzewidywalność i nagły początek. Niniejszy wynalazek ma na celu zapobieganie takim zaburzeniom spowodowanym niedoborami folianów i witaminy B12 u osób z dysfunkcją wątroby. V. Metody profilaktyki Chociaż wiele zastosowań folianów jest dobrze znanych, odkryto nowe schorzenia wymagające ich podawania. W branży doskonale wiadomo, że folian powinien być suplementem diety stosowanym u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Jest to spowodowane tym, że folian jest niezbędny do replikacji DNA i RNA, dlatego jest niezbędny do wzrostu i podziału komórek, które występują w dużej ilości u matek karmiących i noworodków. Wiadomo także, że folian, jak również witamina B12, mogą być stosowane w celu leczenia 12

14 stanów neurologicznych, w tym depresji. Jednak nie wiedziano, że niektóre schorzenia związane z tarczycą mogą prowadzić do niedoborów folianów w płynie mózgowordzeniowym. Dlatego przedmiotem niniejszego wynalazku jest ujawnienie metod i kompozycji na potrzeby podawania folianu i witaminy B12 osobom podatnym na wystąpienie niedoborów folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym, a przez to zapobieganie niepożądanym skutkom wynikającym z niedoborów folianów. Niektóre niepożądane skutki wynikające z niedoborów folianów w płynie mózgowordzeniowym wpływają na rozwój płodów i noworodków. Jednak problemy rozwojowe nie dotyczą wyłącznie płodów i noworodków, mogą one występować także u starszych dzieci, nastolatków, młodzieży i dorosłych. Niektóre z pierwszych objawów związanych z niedoborami folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym to niższa wartość IQ i zaburzenia funkcji poznawczych. Wraz z postępami schorzenia mogą wystąpić opóźnienie w rozwoju, regresja psychomotoryczna, napady, upośledzenie umysłowe, cechy autystyczne, problemy behawioralne i społeczne. Wraz z pogarszaniem się stanu następuje upośledzenie funkcji fizycznych. Są to jedynie niektóre ze stanów, jakie mogą wystąpić w wyniku niedoborów folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym, spowodowanych schorzeniami związanymi z tarczycą. Kompozycje omówione w niniejszej publikacji zapobiegają występowaniu tych objawów, a ponadto je łagodzą i pomagają w ich likwidacji. W jednym z przykładów wykonania niniejszego wynalazku przedstawiono metodę zapobiegania niepożądanym skutkom schorzeń związanych z tarczycą. Ten przykład wykonania obejmuje podawanie folianu i witaminy B12 osobom cierpiącym na takie schorzenia związane z tarczycą. Podawanie folianu i witaminy B12 można przeprowadzić w dowolny sposób już znany w branży. Niedoczynność tarczycy powoduje obniżenie funkcji tarczycy i zmniejszenie produkcji hormonu regulującego układ dokrewny. Niedawno dokonano zaskakującego odkrycia, że niedoczynność tarczycy może prowadzić do niedoboru folianów w płynie mózgowordzeniowym i wszystkich problemów wynikających z obniżonych poziomów folianu. Jeszcze bardziej niepokojący jest fakt, że wielu pacjentów cierpiących na niedobór folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym to noworodki, których układ nerwowy wciąż się rozwija, a brak folianu ma krytyczne znaczenie dla rozwoju. W niektórych 13

15 przypadkach nie można całkowicie zlikwidować powstałych szkód. Ponieważ niedobór folianów występuje w tak ważnym momencie rozwoju, niepożądane skutki mogą być poważne. Jeden z przykładów wykonania niniejszego wynalazku polega na podawaniu folianu i witaminy B12 osobom z niedoczynnością tarczycy. Podawanie folianu i witaminy B12 pomaga zapobiegać problemom i stanom wynikającym z niedoboru folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym. W korzystnym przykładzie wykonania zredukowany folian podaje się wraz z witaminą B12 osobie ze schorzeniami związanymi z tarczycą. Do przykładowych zredukowanych folianów należą m.in.: kwas 10-formylotetrahydrofoliowy, kwas 5- formylotetrahydrofoliowy, kwas 5-formiminotetrahydrofoliowy, kwas 5,10- metenylotetrahydrofoliowy i kwas 5,10-metylotetrahydrofoliowy. W jeszcze korzystniejszym przykładzie wykonania osobom ze schorzeniami związanymi z tarczycą podaje się kwas 5- metylotetrahydrofoliowy wraz z witaminą B12. Ilość folianu podawanego w ramach metod i kompozycji objętych niniejszym wynalazkiem zależy od wagi, wieku i ciężkości stanu pacjenta. Ogólnie rzecz biorąc, odpowiednie są wytyczne dotyczące dawkowania opracowane przez Narodowy Instytut Zdrowia (NIH), Biuro ds. Suplementów Diety. Dotyczy to również podawania witaminy B12, żelaza, wapnia, witaminy D i L-karnityny. W ciężkich przypadkach zalecane ilości można zwiększyć. Dawki mogą wymagać też zmniejszenia w porównaniu do ogólnych wytycznych dotyczących dawkowania opracowanych przez NIH w przypadku profilaktyki lub gdy pacjent już przyjmuje suplementy zawierające powyższe substancje, bądź pacjent jest wcześniakiem lub dopiero co urodzonym noworodkiem. W jednym z przykładów wykonania ilość folianu do podawania w ramach metod i kompozycji objętych niniejszym wynalazkiem powinna wynosić od 0,5 mg do 0,1 mg folianu na kg masy ciała (pacjenta) dziennie. W innych przypadkach wymagane są wyższe dawki folianu wynoszące 2 3 mg/kg/dzień, aby znormalizować poziomy folianu w płynie mózgowordzeniowym. W jeszcze innych przypadkach, gdy folian jest stosowany profilaktycznie lub gdy pacjent jest płodem, wcześniakiem lub noworodkiem, dawki mogą być niższe od podanych powyżej. W jednym z przykładów wykonania ilość zredukowanego folianu do podawania w ramach metod i kompozycji objętych niniejszym wynalazkiem powinna wynosić od 0,1 mg do 1,0 mg folianu na kg masy ciała (pacjenta) dziennie. 14

16 W korzystnym przykładzie wykonania ilość zredukowanego folianu do podawania w ramach metod i kompozycji objętych niniejszym wynalazkiem powinna wynosić od 0,5 mg do 0,1 mg folianu na kg masy ciała (pacjenta) dziennie. W innych przypadkach wymagane są wyższe dawki folianu wynoszące 2 3 mg/kg/dzień, aby znormalizować poziomy folianu w płynie mózgowo-rdzeniowym. W jeszcze innych przypadkach, gdy folian jest podawany profilaktycznie lub pacjent jest płodem, wcześniakiem lub noworodkiem, dawki mogą być niższe od podanych powyżej. Poniższe tabele zostały opracowane przez NIH i przedstawiają zalecane dzienne spożycie folianu oraz innych witamin i minerałów. Tabela 1: Odpowiednia podaż folianu noworodkom Wiek (miesiące) Mężczyźni i kobiety (ug/dzień) od 0 do 6 65 od 7 do Tabela 2: Zalecane dzienne spożycie folianu przez dzieci i dorosłych Wiek (lata) Mężczyźni i kobiety Ciąża (ug/dzień) Laktacja (ug/dzień) (ug/dzień) ND ND ND ND ND ND Tabela 3: Zalecane dzienne spożycie (RDA) witaminy B12 Wiek Mężczyzna Kobieta Ciąża Laktacja Od narodzin 0,4 mcg 0,4 mcg do 6 mies.* 7 12 mies. * 0,5 mcg 0,5 mcg 1 3 lata 0,9 mcg 0,9 mcg 4 8 lat 1,2 mcg 1,2 mcg 9 13 lat 1,8 mcg 1,8 mcg 14+ lat 2,4 mcg 2,4 mcg 2,6 mcg 2,8 mcg Tabela 4: Zalecana odpowiednia podaż noworodkom oraz zalecane 15

17 Wiek (lata) Mężczyźni (ug/dzień) Kobiety (ug/dzień) Ciąża (ug/dzień) Laktacja (ug/dzień) Noworodki 0,27 0,27 ND ND Od 7 do ND ND mies. Od 1 do 3 lat ND ND Od 4 do 8 lat 8 8 ND ND Od 9 do 13 lat Od 14 do 18 lat Od 19 do 51 lat 8 8 ND ND dzienne spożycie żelaza przez noworodki (od 7 do 12 mies.), dzieci i dorosłych Tabela 5: Odpowiednia podaż wapnia Wiek Mężczyzn a Od narodzi n do 6 mies. Kobiet a 210 mg 210 mg mg 270 mies. mg 1 3 lata 500 mg 500 mg 4 8 lat 800 mg 800 mg mg 1300 lat mg mg 1300 lat mg mg 1000 lat mg 50+ lat 1200 mg 1200 mg Ciąż a 1300 mg 1000 mg Laktacj a 1300 mg 1000 mg Tabela 6: Odpowiednia podaż witaminy D Wiek Dzie ci Od narod zin do 13 lat 5 mcg (200 IU) Mężczy źni Kobi ety Cią ża Lakta cja 16

18 14 18 lat 5 mcg (200 IU) 5 mcg (200 IU) 5 mc g (20 0 IU) 5 mcg (200 IU) lat 5 mcg (200 IU) 5 mcg (200 IU) 5 mc g (20 0 IU) 5 mcg (200 IU) lat 10 mcg (400 IU) 10 mcg (400 IU) 70+ lat 15 mcg (600 IU) 15 mcg (600 IU) Zalecana ilość podawanej L-karnityny wynosi od 400 mg do 3000 mg w przypadku osób dorosłych oraz od 20 mg do 400 mg w przypadku dzieci. Niższe dawki mogą być konieczne w przypadku profilaktyki lub u wcześniaków/noworodków. Zakresy te można traktować jako wskazówkę, jednak najlepszą praktyką jest ustalenie przez lekarza dawki na podstawie wieku, masy ciała i ciężkości stanu pacjenta. Na przykład: pacjent (określany w dalszej części publikacji jako dziecko z Przykładu 2) cierpiał na niedobór folianów w płynie mózgowordzeniowym od urodzenia do czasu otrzymania leczenia powyżej piątego roku życia. Dziecko leczono kwasem folinowym w dawce 5 mg dwa razy dziennie. Dawka ta była niezbędna, aby zlikwidować skrajny niedobór, jaki powstał u dziecka in utero. W innych przypadkach, szczególnie u noworodków, u których mogły jeszcze nie wystąpić objawy kliniczne, w celach profilaktycznych powinny wystarczyć niższe dawki. W kolejnym przykładzie: pacjent (określany w dalszej części publikacji jako dziecko z Przykładu 1, a także bliźniak dziecka z Przykładu 2) wykazywał kliniczne objawy 17

19 niedoboru folianów w momencie urodzenia. Dziecko z Przykładu 1 otrzymywało mleko dla noworodków zawierające witaminę B12. Jednak dopiero gdy zaczęto mu podawać oddzielny preparat multiwitaminowy, który zawierał 2 mcg witaminy B12 (500% powyżej zalecanego dziennego spożycia wg NIH wynoszącego 0,4 mcg) nastąpiła odpowiedź hematologiczna. Jak przedstawiono dokładniej w poniższych przykładach, chociaż dziecko z Przykładu 1 wykazywało po urodzeniu oraz w kolejnych miesiącach objawy niedoboru folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym, z czasem szkody wynikające z niedoboru folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym nie były aż tak ciężkie, jak u dziecka z Przykładu 2. Stało się tak dzięki temu, że dziecko z Przykładu 1 otrzymywało dodatkową suplementację witaminą B12 po urodzeniu, co spowodowało odpowiedź hematologiczną. W zakresie, w jakim niniejszy wynalazek dotyczy leczenia płodu, wcześniaka lub noworodka, mogących też otrzymywać odpowiednią suplementację odżywczą z innych źródeł, z uwzględnieniem ich aktualnego stanu zdrowia, śladowe ilości folianu i witaminy B12 mogą być wystarczające do zapobiegania schorzeniom związanym z tarczycą. Ważne jest ustalenie łącznych ilości tych witamin w spożywanym pokarmie matki, aby móc określić prawidłowe dawki do podawania w ramach przykładu wykonania niniejszego wynalazku. Niniejszy wynalazek dotyczy także kompozycji do stosowania w leczeniu niedoboru folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz maskowanej niedokrwistości makrocytowej powstałej u pacjentów z niedoczynnością tarczycy. W jednym z przykładów wykonania folian i witaminę B12 podaje się, aby zapobiec maskowanej niedokrwistości megaloblastycznej lub maskowanej niedokrwistości makrocytowej, bądź niedokrwistości makrocytowej u osoby cierpiącej na niepożądane skutki schorzeń związanych z tarczycą. W przypadkach maskowanej niedokrwistości megaloblastycznej, maskowanej niedokrwistości makrocytowej lub niedokrwistości makrocytowej podawanie tych substancji można połączyć z podawaniem żelaza. Ilość niezbędnego żelaza zależy od stopnia niedoboru żelaza powodującego niedokrwistość. Należy uważać, ponieważ przedawkowanie żelaza jest szkodliwe i może zakłócać wchłanianie niektórych leków przeciw chorobom tarczycy. W innym 18

20 przykładzie wykonania podawanie tych substancji można połączyć z podawaniem wapnia, jednak należy również pamiętać, że wapń może zakłócać wchłanianie niektórych leków przeciw chorobom tarczycy. Zarówno żelazo, jak i wapń można podawać w dowolny sposób już znany w branży. W kolejnym przykładzie wykonania podawanie tych substancji można też połączyć z podawaniem L-karnityny lub witaminy D, które można podawać w dowolny sposób już znany w branży. W jednym z przykładów wykonania stanem spowodowanym przez schorzenie związane z tarczycą jest dysfunkcja wątroby. W schorzeniach związanych z tarczycą dysfunkcja wątroby może mieć charakter idiosynkratyczny lub być trudna do zdiagnozowania ze względu na nieprzewidywalność i nagły początek. Wątroba jest jednym z najważniejszych miejsc magazynowania i metabolizowania folianu i witaminy B12. Niniejszy wynalazek dotyczy metod i kompozycji stosowanych w celu profilaktyki i leczenia niepożądanych skutków dysfunkcji wątroby poprzez podaż folianu, lub zredukowanego folianu, oraz witaminy B12. W innym przykładzie wykonania podawanie tych substancji można też połączyć z podawaniem żelaza, L-karnityny, wapnia lub witaminy D, które można podawać w dowolny sposób już znany w branży. Kolejnym stanem powodującym nieprawidłowe działanie tarczycy jest hipotyroksynemia lub inny przejściowy okres niedoczynności tarczycy. Hipotyroksynemia ma miejsce wówczas, gdy występuje nieprawidłowo niskie stężenie tyroksyny we krwi. Odkryto powiązanie hipotyroksynemii z niedoborem folianów. W jednym z przykładów wykonania niniejszego wynalazku folian, lub zredukowane foliany, oraz witaminę B12 podaje się osobie z hipotyroksynemią w celu profilaktyki i/lub leczenia powikłań wynikających z hipotyroksynemii. W innym przykładzie wykonania podawanie tych substancji można też połączyć z podawaniem żelaza, L- karnityny, wapnia lub witaminy D, które można podawać w dowolny sposób już znany w branży. Stany kliniczne wynikające z nieprawidłowego działania tarczycy u kobiet w ciąży lub karmiących mogą być przekazywane płodowi i/lub noworodkowi. Jeden z przykładów wykonania niniejszego wynalazku polega na podawaniu folianu, lub zredukowanego folianu, oraz witaminy B12 19

21 kobietom w ciąży lub karmiącym. Niektóre schorzenia związane z tarczycą utrudniają wchłanianie i/lub redukcję folianów w organizmie kobiety w ciąży. Z tego powodu, chociaż kobieta w ciąży może przyjmować w okresie prenatalnym suplement witaminowy zawierający folian (zazwyczaj kwas foliowy), schorzenia związane z tarczycą mogą utrudniać dostarczanie aktywnych biologicznie folianów płodowi. Przez to u płodu występują wówczas niepożądane skutki związanego z tarczycą schorzenia matki. Przykłady wykonania niniejszego wynalazku, polegające na podawaniu zredukowanych folianów kobietom w ciąży ze schorzeniami związanymi z tarczycą, pomagają zapobiegać wystąpieniu u płodu niepożądanych skutków poprzez podaż zredukowanych folianów niezbędnych do rozwoju. W innym przykładzie wykonania podawanie tych substancji można też połączyć z podawaniem żelaza, L- karnityny, wapnia lub witaminy D, które można podawać w dowolny sposób już znany w branży. Dodatkowo inne schorzenia związane z tarczycą mogą powodować niedobory witaminy B12 u kobiet w ciąży. Nawet jeśli kobieta przyjmuje w okresie prenatalnym witaminy i foliany oraz/lub witaminę B12, schorzenia związane z tarczycą mogą zaburzać zdolność organizmu do redukcji folianów do postaci aktywnej biologicznie. Dlatego u noworodka występują niepożądane skutki tych schorzeń. Przykłady wykonania niniejszego wynalazku, polegające na podawaniu witaminy B12 kobietom w ciąży ze schorzeniami związanymi z tarczycą, pomagają zapobiegać wystąpieniu u płodu niepożądanych skutków poprzez podaż witaminy B12 w celu umożliwienia redukcji folianów niezbędnych do rozwoju. W innym przykładzie wykonania podawanie tych substancji można też połączyć z podawaniem żelaza, L-karnityny, wapnia lub witaminy D, które można podawać w dowolny sposób już znany w branży. VI. Metody leczenia Wiele przykładów wykonania niniejszego wynalazku wymaga podawania folianu, lub zredukowanych folianów, oraz witaminy B12. Foliany podaje się w celu leczenia niedoboru folianów spowodowanego 20

22 niedoczynnością tarczycy. W jednym z przykładów wykonania folianem podawanym wraz z witaminą B12 jest kwas foliowy. Kwas foliowy nie jest aktywny biologicznie, jednak jest skuteczny w leczeniu wielu osób, których organizm jest zdolny do konwersji kwasu foliowego do pochodnych tetrahydrofolianów. W niektórych przypadkach leczenie kwasem foliowym nie wystarcza, ponieważ kwas foliowy nie jest aktywną biologicznie postacią folianu. U części osób występuje trudność związana z redukcją kwasu foliowego do jego bardziej aktywnej biologicznie postaci, dlatego niezbędne jest podawanie im zredukowanego folianu. Korzystny przykład wykonania niniejszego wynalazku polega na podawaniu zredukowanego folianu wraz z witaminą B12. Szacuje się, że podawanie zredukowanego folianu wraz z witaminą B12 wystarcza do profilaktyki i leczenia dużego odsetka osób ze schorzeniami tarczycy. Jednak znaczący odsetek osób musi przyjmować kwas 5- metylotetrahydrofoliowy i witaminę B12, aby zapewnić odpowiednią profilaktykę i/lub leczenie stanów spowodowanych niedoborami folianów wynikającymi ze schorzeń związanych z tarczycą. Jest to najkorzystniejszy przykład wykonania niniejszego wynalazku. W istocie nawet gdy poziomy folianu we krwi zostaną znormalizowane, jeśli jego niedobór był znaczący lub trwał przez dłuższy okres, co spowodowało wyczerpanie zapasów folianu w organizmie, poziomy folianu w płynie mózgowo-rdzeniowym pozostają niskie pomimo podwyższenia stężenia folianu we krwi. Dodatkowo, podczas gdy w niektórych przypadkach leczenie folianem może wystarczyć do uzupełnienia jego niedoborów, w innych niezbędne może być podawanie witaminy B12. Witamina B12 jest konieczna, aby foliany mogły zmienić postać na aktywną biologicznie. Zaobserwowano, że osoba może mieć niedobór folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym pomimo prawidłowych poziomów folianu we krwi. Dzieje się tak, ponieważ folian występuje we krwi, jednak z powodu niedoboru witaminy B12 nie staje się aktywny biologicznie. Na przykład: U dzieci z Przykładu 1 i Przykładu 2 (jak omówiono poniżej) po urodzeniu zdiagnozowano niedoczynność tarczycy. Po 21

23 narodzinach dziecko z Przykładu 1 było w cięższym stanie klinicznym niż dziecko z Przykładu 2. Jednak dziecko z Przykładu 1 otrzymywało dodatkowy preparat multiwitaminowy, który zawierał 2 mcg witaminy B12. Dziecko z Przykładu 2 nie otrzymywało dodatkowego preparatu multiwitaminowego zawierającego 2 mcg witaminy B12. Około pięć lat po urodzeniu dziecko z Przykładu 2 zbadano pod kątem niedoboru folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym i potwierdzono niedobór. Dziecko z Przykładu 1 zbadano około cztery miesiące po badaniu folianu w płynie mózgowo-rdzeniowym u dziecka z Przykładu 2 i stwierdzono prawidłowe wartości folianu w płynie mózgowo-rdzeniowym. VII. Kompozycje W jednym z przykładów wykonania niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji zawierającej (a) lek, czynnik, środek leczniczy lub hormon wybrany z grupy, do której należą lewotyroksyna, sól sodowa lewotyroksyny, sól sodowa liotyroniny, liotriks, tyroksyna i trijodotyronina oraz (b) zredukowany folian, przy czym zredukowanym folianem jest 6(S)-5-metylotetrahydrofolian, opcjonalnie zawierającej również witaminę B12. Ilość witaminy B12 powinna wynosić przynajmniej 30% ogólnie zalecanego spożycia wg NIH, w zależności od dodatkowych suplementów przyjmowanych przez pacjenta. Dawki mogą wymagać zwiększenia lub zmniejszenia w zależności od takich czynników. W Przykładzie 1 (jak omówiono powyżej i poniżej), wymagane było stosowanie 2 mcg witaminy B12 na dzień, aby nastąpiła poprawa hematologiczna, co odpowiada zwiększeniu do 500% zalecanego dziennego spożycia wg NIH. Kompozycję można podawać dowolną wymaganą metodą już znaną w branży. W korzystnym przykładzie wykonania kompozycja jest podawana w kapsułce zawierającej wszystkie trzy składniki. Kapsułkę można wykonać za pomocą dowolnej wymaganej metody już znanej w branży. Kombinacja leku stymulującego tarczycę, folianu oraz witaminy B12 umożliwia dostarczanie pacjentowi folianu oraz witaminy B12 i zapobiega niedoborom folianów, w tym niedoborom folianów w płynie mózgowo- 22

24 rdzeniowym. Witamina B12 jest niezbędna do wspomagania transportu folianu do płynu mózgowo-rdzeniowego. Ilość kwasu 5-metylotetrahydrofoliowego powinna wynosić przynajmniej 30% ogólnie zalecanego spożycia kwasu foliowego wg NIH. W innym przykładzie wykonania ilość kwasu 5-metylotetrahydrofoliowego powinna wynosić 0,1 1,0 mg/kg/dzień. W zależności od dodatkowych suplementów, które może przyjmować pacjent, dawki mogą wymagać zwiększenia lub zmniejszenia. Ponieważ zredukowane foliany mają większą aktywność biologiczną, zredukowany folian będzie bardziej skuteczny w leczeniu niedoborów folianów. Dodatkowo osoby, których organizm jest w stanie redukować kwas foliowy, również skorzystają z przyjmowania zredukowanego folianu. Szacuje się, że ta kompozycja będzie skuteczna u znaczącego odsetka osób z niedoborem folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym. U pozostałej populacji konieczne jest podawanie kwasu 5-metylotetrahydrofoliowego. Ponieważ schorzenia związane z tarczycą powodują też inne powikłania, kompozycje objęte niniejszym wynalazkiem mogą również zawierać żelazo i/lub L-karnitynę i/lub wapń i/lub witaminę D. Wykazano, że L-karnityna wspomaga rozwój umysłowy poprzez metabolizm komórkowy. Funkcje te są niezbędne dla osób podatnych na niedobory folianów. Ponadto u dziecka z Przykładu 2 (zgodnie z poniższym opisem) wystąpiła niedoczynność tarczycy w wyniku leczenia matki lekiem przeciwtarczycowym. Wraz ze zdiagnozowaniem niedoboru folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym, u dziecka z Przykładu 2 stwierdzono także niedobór L-karnityny. Niedoczynność tarczycy powoduje niedobory żelaza; z tego względu odpowiednie może być podawanie suplementów żelaza w celu uzupełnienia tego niedoboru. Dodatkowo wykryto, że niedoczynność tarczycy może się wiązać z niedoczynnością przytarczyc. W leczeniu niedoczynności przytarczyc skuteczny jest wapń, a witamina D ułatwia jego wchłanianie. VIII. Przykłady 23

25 Poniższe przykłady ilustrują stany występujące u bliźniąt urodzonych przez matkę ze zdiagnozowaną nadczynnością tarczycy, której podawano nadmierną ilość leku przeciwtarczycowego w czasie ciąży, co w efekcie spowodowało niedoczynność tarczycy u matki, jak również u nowonarodzonych bliźniąt. Przykład 1 i Przykład 2 dotyczą pacjentów będących noworodkami. Zarówno dziecko z Przykładu 1, jak i dziecko z Przykładu 2 urodziła matka, u której zdiagnozowano nadczynność tarczycy i którą leczono nadmierną ilością leków przeciwtarczycowych w czasie ciąży, przez co u matki i płodów wystąpiła niedoczynność tarczycy. Później ustalono, że zarówno dziecko z Przykładu 1, jak i dziecko z Przykładu 2 cierpiało na niedoczynność tarczycy in utero. Dzieci z Przykładu 1 i 2 otrzymały leki stymulujące tarczycę po urodzeniu, co spowodowało przywrócenie prawidłowej czynności tarczycy w ciągu ok. jednego tygodnia od urodzenia. Tuż po urodzeniu u dziecka z Przykładu 1 wykryto niedokrwistość megaloblastyczną i neutropenię. U dziecka z Przykładu 2 wykryto maskowaną niedokrwistość megaloblastyczną, jak również neutropenię, która mogła być maskowana. Godny uwagi jest fakt, że testy hematologiczne dziecka z Przykładu 2 przeprowadzono około godzinę po testach hematologicznych dziecka z Przykładu 1, po okresie, w którym, jak wykazano, wzrastają wartości neutrofili i krwinek białych. Zarówno u dziecka z Przykładu 1, jak i dziecka z Przykładu 2 wystąpiły objawy dysfunkcji wątroby. Warto zauważyć, że u matki w czasie ciąży wystąpiły objawy idiosynkratycznej dysfunkcji wątroby podczas przyjmowania leków przeciwtarczycowych. Zarówno u dziecka z Przykładu 1, jak i dziecka z Przykładu 2 leczono niedobory żelaza, podając suplementy żelaza. Dziecko z Przykładu 1 i dziecko z Przykładu 2 otrzymywały inną suplementację odżywczą pod względem witaminy B12. Chociaż dziecko z Przykładu 2 otrzymywało takie samo mleko dla noworodków zawierające witaminę B12, jak dziecko z Przykładu 1, dziecko z Przykładu 2 otrzymywało mniejszą ilość mleka dla noworodków, niż dziecko z Przykładu 1, a ponadto dziecko z Przykładu 2 otrzymywało zamiast mleka dla noworodków więcej 24