Przydatność najnowszych kryteriów diagnostycznych i terapeutycznych ACR/EULAR w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów

Transkrypt

1 Blue Sparks Publishing Group Wiadomości Lekarskie 2012, tom LXV nr 4 Przydatność najnowszych kryteriów diagnostycznych i terapeutycznych ACR/EULAR w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów The usefulness of the latest diagnostic and therapeutic criteria ACR/EULAR in the treatment of rheumatoid arthritis Aleksandra Pytel, Zdzisława Wrzosek, Iwona Demczyszak, Jakub Brzyski Zakład Rehabilitacji Medycznej Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu STRESZCZENIE W Polsce z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów leczy się blisko 400 tysięcy osób, a każdego roku odnotowuje się od 8 do 16 tysięcy nowych przypadków zachorowań. Choroby reumatyczne stanowią więc ogromny problem zdrowotny, z którym musi zmierzyć się statystycznie co 3 osoba populacji. Warunkiem skutecznego leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów jest wczesne ustalenie rozpoznania i agresywne leczenie choroby. Niezbędne stało się więc opracowanie w 2010 roku nowych kryteriów ACR/EULAR, znacznie uproszczone niż kryteria ACR z 1987 roku, mające na celu umożliwienie szybkiego wdrożenia odpowiednio intensywnego leczenia, zarówno tradycyjnymi lekami modyfikującymi przebieg choroby, jak i biologicznymi. SŁOWA KLUCZOWE reumatoidalne zapalenie stawów, kryteria diagnostyczne ACR/EULAR, sprawność psychospołeczna, leki biologiczne ABSTRACT In Poland nearly 400 thousand people are treated for rheumatoid arthritis and each year there are about 8 to 16 thousand new patients with this disease. Rheumatoid diseases constitute and enormous health problem which statistically encounters every the third person of the population. The condition for effective treatment of rheumatoid arthritis is early diagnosis and aggressive treatment of disease. So it became necessary to develop in 2010, the new ACR/ EULAR, much simpler than the ACR criteria of 1987, intended to enable the rapid implementation of appropriate intensive treatment, both conventional disease modifying drugs and biologicals. KEY WORDS rheumatoid arthritis, diagnostic criteria ACR/EULAR, the efficiency of psychosocial, biological agents Wiad Lek 2012; 65 (4): WSTĘP Na całym świecie na reumatoidalne zapalenie stawów choruje około 21 milionów osób, co stanowi 1% światowej populacji. Największa zapadalność na tę chorobę przypada na 4 i 5 dekadę życia, chociaż obserwuje się zachorowalność u coraz młodszych osób. Na reumatoidalne zapalenie stawów cierpi czterokrotnie więcej kobiet niż mężczyzn. W Polsce z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów leczy się blisko 400 tysięcy osób, a każdego roku odnotowuje się od 8 do 16 tysięcy nowych przypadków zachorowań. Choroby reumatyczne stanowią więc ogromny problem zdrowotny, stawiając szeroko pojętą medycynę przed poważnym wyzwaniem. Reumatoidalne zapalenie stawów jest przewlekłą, immunologicznie zależną, układową chorobą tkanki łącznej, która charakteryzuje się symetrycznym stanem zapalnym w stawach lub stawów oraz poza nimi, niosąc za sobą powikłania narządowe. Przebieg choroby może być bardzo różny, od postaci łagodnych, cha- 225

2 Aleksandra Pytel i wsp. rakteryzujących się różnie długimi w czasie okresami remisji i powoli postępującą destrukcją stawów, do postaci bardzo ciężkich, przebiegających agresywnie i w sposób szybki doprowadzający do trwałego kalectwa [1, 2, 3, 4, 5]. Diagnostyka reumatoidalnego zapalenia stawów często stwarza duże trudności, szczególnie we wczesnym etapie choroby. Przy ustalaniu rozpoznania choroby obowiązuje przede wszystkim zebranie wywiadu chorobowego, badanie ogólnolekarskie, badanie układu ruchu obejmujące: ocenę lokalizacji zmian, liczby bolesnych i obrzękniętych stawów, czasu trwania sztywności porannej, zakresu ruchomości stawowej, siły chwytu ręki i obecności guzków reumatoidalnych. Dokładne badania podmiotowe i przedmiotowe pozwalają na wysunięcie podejrzenia choroby reumatycznej i zaplanowanie dalszego postępowania diagnostycznego. Z uwagi na fakt, że proces zapalny obejmuje tkankę łączną, objawy podmiotowe i przedmiotowe są niezwykle różnorodne i obejmują każdy narząd, a wśród nich obserwuje się: osłabienie, zmęczenie, stany podgorączkowe, gorączkę, objawy ze strony układy nerwowego, oddechowego, pokarmowego, nerek, oczu oraz skóry. Oprócz badania podmiotowego i przedmiotowego wykonuje się następujące badania laboratoryjne: odczyn opadania krwinek (OB) u większości chorych na reumatoidalne zapalenie stawów jest on podwyższony i przekracza 30 mm/h, obecność i stężenie białka CRP, morfologia krwi z rozmazem, proteinogram (podwyższony poziom globulin alfa 1 i 2), badanie stężenia enzymów wątrobowych, stężenie kreatyniny, kwasu moczowego, elektrolitów, stężenie czynnika reumatoidalnego, obecność przeciwciał ANA, badanie ogólne moczu. Istotną rolę zarówno w diagnostyce reumatoidalnego zapalenia stawów, jak i w prognozowaniu przebiegu choroby odgrywają badania serologiczne. Immunoglobuliny wszystkich izotopów (IgM, IgG, IgD, IgA, IgE) reagujące z fragmentem Fc immunoglobuliny G określane są jako czynniki reumatoidalne i okazują się w większości badań czynnikiem prognostycznym w szybkiej progresji radiologicznej choroby [6, 7, 8, 9, 10]. Ostateczną decyzję do chwili obecnej o zdiagnozowaniu choroby podejmowano na podstawie ustalonych w 1987 roku przez American College of Rheumatology kryteriów diagnostycznych reumatoidalnego zapalenia stawów. Rozpoznanie ustalano poprzez spełnienie 4 z 7 kryteriów klasyfikacyjnych; obejmujących 7 pozycji, z czego 5 to objawy kliniczne, jeden parametr był parametrem radiologicznym i jeden serologicznym. Kryteria od 1 do 4 musiały być spełnione co najmniej przez 6 tygodni. Nie wykluczało się możliwości dwóch rozpoznań klinicznych u jednego chorego [11, 12]. Obowiązujące dotychczas kryteria klasyfikacyjne reumatoidalnego zapalenia stawów zostały we wrześniu 2010 roku oficjalnie opublikowane i zastąpione przez nowe kryteria opracowane przy współpracy Europejskiej Ligii Przeciwreumatycznej (EULAR) oraz Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego (ACR) [13, 14, 15, 16]. Główną przyczyną, dla których zaistniała potrzeba opracowania nowych kryteriów ACR/EULAR 2010 był fakt, że dotychczasowe kryteria nie pozwalały na wczesne ustalenie rozpoznania choroby. Spełnienie kryteriów ACR z 1987 roku, gdy czas trwania objawów chorobowych wynosił 1 rok to wówczas prognoza przewlekłego stanu zapalnego wynosiła 90%, jeśli natomiast czas trwania objawów wynosił poniżej 6 miesięcy, to tylko 25% chorych, u których choroba przechodziła w proces przewlekły, spełniała kryteria w momencie oceny. Fakt ten uwarunkowany tym, że kryteria z 1987 roku opracowano na podstawie badań u pacjentów, u których proces chorobowy trwał 7,7 roku niósł za sobą potrzebę stworzenia dodatkowych kryteriów dla rozpoznania wczesnego reumatoidalnego zapalenia stawów. Kluczowym założeniem amerykańskich i europejskich badaczy było określenie objawów klinicznych i parametrów laboratoryjnych, które w początkowej fazie choroby, jeszcze przed pojawieniem się nadżerek w stawach, będą wskazywać na aktywność procesu zapalnego i zaplanowanie odpowiedniej terapii lekami modyfikującymi przebieg choroby. To z kolei pozwoliłoby na zdefiniowanie terminu niezróżnicowanego przewlekłego zapalenia stawów [17, 18]. Analiza wyników obserwacji amerykańskich i europejskich ekspertów [16] pozwoliła wyłonić parametry stanowiące istotne czynniki ryzyka przetrwałego lub nadżerkowego zapalenia stawów, którymi są: liczba i rodzaj bolesnych lub obrzękniętych stawów, symetryczny proces zapalny stawów rąk, obejmujący stawy śródręczno-paliczkowe i nadgarstkowe z wykluczeniem stawów międzypaliczkowych bliższych, czas trwania zapalenia stawów, podwyższony odczyn Biernackiego i CRP, testy serologiczne (przeciwciała anty-ccp i RF), znaczenia prognostycznego nie ma sztywność poranna. Posługując się najnowszymi kryteriami klasyfikacyjnymi można wcześniej rozpoznać i rozpocząć leczenie choroby, a tym samym zwiększyć szansę na osiągnięcie dłużej trwających okresów remisji i poprawę jakości życia chorych na RZS. Ten wczesny okres choroby w piśmiennictwie angielskim jest nazywany window of oportunity okienko szansy [15, 16, 17, 18, 19, 20, 21]. 226

3 Przydatność najnowszych kryteriow diagnostycznych i terapeutycznych ACR/EULAR w leczeniu rzs Ocenie można poddać pacjentów, którzy: 1. Mają co najmniej jeden staw z pewnym klinicznie zapaleniem błony maziowej (obrzękiem). 2. Przyczyna zapalenia błony maziowej nie jest lepiej wytłumaczona przez inną chorobę. A. Zajęcie stawów 1 duży staw 0 2 duże stawy małych stawów (z zajęciem lub bez 2 zajęcia dużych stawów) 4-10 małych stawów (z zajęciem lub bez 3 zajęcia dużych stawów) >10 stawów (co najmniej jeden mały staw) 5 B. Testy serologiczne RF i anty- CCP nieobecne 0 niski poziom RF lub anty-ccp 2 wysoki poziom RF lub anty-ccp 3 C. Wskaźniki ostrej fazy prawidłowe wartości CRP i OB 0 nieprawidłowe wartości CRP lub OB 1 D. Czas trwania zapalenia stawów <6 tygodni 0 >6 tygodni 1 Kryteria klasyfikacyjne RZS: należy dodać punkty z kategorii A D. Wartość >6/10 pozwala zakwalifikować chorego jako mającego pewne RZS Tabela I. Kryteria klasyfikacyjne reumatoidalnego zapalenia stawów ACR/EULAR 2010 [21]. Aby móc przystąpić do oceny według nowych kryteriów, chory powinien spełniać jeden podstawowy warunek przynajmniej jeden staw powinien być objęty procesem zapalnym. Według najnowszych kryteriów stawy duże to: stawy biodrowe, kolanowe, skokowe, barkowe, łokciowe natomiast do stawów małych zalicza się: stawy nadgarstkowe, śródręczno-paliczkowe z wyłączeniem stawu śródręczno-paliczkowego kciuka, międzypaliczkowe bliższe, staw międzypaliczkowy kciuka, stawy śródstopno-paliczkowe z wyłączeniem pierwszego. Za zdiagnozowane reumatoidalne zapalenie stawów przyjęto uzyskanie 6 lub większej liczy punktów kryteriów, co upoważnia do zastosowania leczenia modyfikującego przebieg choroby. W sytuacji, gdy choremu zostaje przypisana liczba punktów 5, to rozpoczęcie leczenia nie jest błędem, jednakże taki chory wymaga dokładnej obserwacji [15, 16, 17, 18, 19, 20, 21]. Należy podkreślić, że do stwierdzenia pewnego reumatoidalnego zapalenia stawów oprócz niezastąpionego badania podmiotowego istotną rolę przypisuje się specjalistycznym badaniom obrazowym. Wśród najczęściej wykorzystywanych w diagnostyce choroby badań są: ultrasonografia, rezonans magnetyczny, radiografia, scyntygrafia oraz echokardiografia. Ustalenie rozpoznania reumatoidalnego zapalenia stawów powinno opierać się zarówno na ocenie obrazu chorobowego, jak i wynikach badań dodatkowych. Reumatoidalne zapalenie stawów należy różnicować z: Toczniem rumieniowatym ukladowym; Polimialgią reumatyczną; Twardziną układową; Chorobą zwyrodnieniową stawów; Zapaleniem skórno-mięśniowym i wielomięśniowym; Chorobą Stilla; Przewlekłym dnawym zapaleniem stawów; Spondyloartropatiami; Łuszczycowym zapaleniem stawów; Zakażeniami bakteryjnymi i wirusowymi (bakteryjne zapalenie wsierdzia, aktywne zapalenie wątroby: HBV, HCV, HIV); Nowotworami (zwłaszcza chorobami układu krwiotwórczego i siateczkowo-śródbłonkowego). W toczniu rumieniowatym układowym (SLE) występuje zapalenie błony maziowej stawów, ale nie dochodzi do rozwoju nadżerek, które są charakterystyczne dla obrazu reumatoidalnego zapalenia stawów. Ponadto stany zapalne tkanek miękkich przyczyniają się do przemieszczania ścięgien co skutkuje wystąpieniem charakterystycznego dla choroby odchylenia ulnarnego i innych deformacji. W toczniu rumieniowatym układowym często wraz z zapaleniem stawów pojawiają się objawy narządowe w postaci: zmian skórnych, zapaleń błon surowiczych, zapaleń nerek, zmian w układzie krążenia, w układzie oddechowym i hematologicznym. W diagnostyce różnicowej istotne znaczenie ma określenie charakterystycznych dla tocznia rumieniowatego układowego autoprzeciwciał, takich jak: przeciwciała przeciwjądrowe (ANA), przeciwciała przeciw ndna, Sm, przeciwciała anty-ro (SSA), anty- -La (SSB) oraz przeciwciała przeciwfosfolipidowe. Również w twardzinie układowej występują bóle stawów, charakterystyczne uczucie sztywności oraz ograniczenie ruchomości dotyczące głównie stawów rąk oraz przykurcze stawowe, które nie są bezpośrednio związane ze zmianami w stawach, ale ze stwardnieniem skóry, zmianami zapalnymi i włóknieniem pochewek ścięgnistych. W niektórych przypadkach obserwuje się stany zapalne błony maziowej, ale bez cech proliferacji oraz zmiany nadżerkowe, osteopenię oraz zwapnienia podskórne. O rozpoznaniu twardziny układowej decyduje charakterystyczne stwardnienie skóry, objaw Raynauda, sklerodaktylia, obecność na- 227

4 Aleksandra Pytel i wsp. parstkowatych blizn lub ubytków tkankowych w obrębie opuszek palców oraz przypodstawne włóknienie płuc. W diagnostyce różnicowej ważne jest stwierdzenie charakterystycznych dla twardziny układowej przeciwciał ANA, antycentromerowych (ACA) oraz przeciw antygenowi Scl-70. Reumatoidalne zapalenie stawów należy również różnicować z zapaleniem skórno-mięśniowym oraz z zapaleniem wielomięśniowym, ponieważ tutaj także obserwuje się bóle stawów. Natomiast zapalenie błony maziowej rzadko jest obserwowane w przebiegu tej choroby. Charakterystycznymi objawami są osłabienie mięśni obręczy barkowej i biodrowej oraz znaczne podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK) i/lub aldolazy. Ponadto obserwuje się u części chorych zmiany skórne w postaci heliotropowego rumienia powiek, rumienia dekoltu lub ramion oraz objawu Gottrona. W zapisie elektromiograficznym (EMG) występują typowe cechy pierwotnego uszkodzenia mięśni, a w badaniu histopatologicznym obserwuje się zmiany charakterystyczne dla zapalenia mięśni. W diagnozowaniu zapaleń skórno-mięśniowych i wielomięśniowych ważne jest wykonanie badań na obecność przeciwciał skierowanych przeciwko syntetazom RNA, z których najczęściej stwierdza się przeciwciała przeciwko syntetazie histydynowej (Jo-1). Odróżnienie polimialgii reumatycznej od reumatoidalnego zapalenia stawów zwłaszcza we wczesnym okresie choroby także napotyka dużą trudność. Obydwa schorzenia mogą mieć podobny obraz kliniczny bądź też ze sobą współistnieć. W polimialgii reumatycznej może wystąpić zapalenie błony maziowej lecz nigdy ten stan zapalny nie wywołuje zmian destrukcyjnych stawów. Zapalenie stawów w tej chorobie ma charakter jedno- lub kilkustawowy i dotyczy głównie stawów nadgarstkowych, kolanowych i skokowych. Przy diagnozowaniu ważne jest określenie charakterystycznych dla reumatoidalnego zapalenia stawów przeciwciał accp w surowicy oraz wykonanie USG i MRI bolesnych stawów. U części chorych z polimialgią reumatyczną może być obecny czynnik reumatoidalny, ale co ważne w obrazie klinicznym dominują objawy narządowe w postaci: zmian skórnych, zmian w nerkach, w płucach, układzie sercowo-naczyniowym i objawy neurologiczne. Z kolei choroba Stilla swym obrazem może przypominać agresywny początek reumatoidalnego zapalenia stawów. Występuje stan gorączkowy, plamisto-grudkowa wysypka, leukocytoza, powiększenie węzłów chłonnych, wątroby, śledziony oraz wysięk w opłucnej i osierdziu, a przewlekłe zapalenie błony maziowej doprowadza do zmian destrukcyjnych stawów. Wśród najczęściej atakowanych procesem zapalnym stawów wymienia się stawy nadgarstkowe, śródręczno-paliczkowe, międzypaliczkowe bliższe i biodrowe, rzadziej stawy barkowe i skokowe. W badaniach laboratoryjnych na ogół nie stwierdza się czynnika reumatoidalnego, natomiast w niektórych przypadkach mogą być obecne przeciwciała przeciwjądrowe. Reumatoidalne zapalenie stawów należy także różnicować z chorobą zwyrodnieniową stawów. Charakterystyczne zmiany zwyrodnieniowe w stawach rąk z uczuciem sztywności mogą wykazywać podobieństwo do reumatoidalnego zapalenia stawów, jednak w przeciwieństwie do tej choroby nie stwierdza się w badaniach diagnostycznych czynnika reumatoidalnego i podwyższonych wskaźników procesu zapalnego. Natomiast w badaniu RTG przy nadżerkowej postaci choroby zwyrodnieniowej obserwuje się także typowe dla reumatoidalnego zapalenia stawów ścieńczenie chrząstki stawowej, obecność osteofitów oraz brzeżnych nadżerek. W diagnostyce różnicowej reumatoidalnego zapalenia stawów należy także wziąć pod uwagę choroby nowotworowe, a zwłaszcza nowotwór sutka, płuc, jelit i prostaty, ponieważ pierwszymi objawami tego typu nowotworów są bóle i zapalenia jedno- lub wielostawowe. Zapalenie stawów w przebiegu chorób nowotworowych ma charakter wędrujący i samoograniczający, ale nie niesie za sobą zmian destrukcyjnych w stawach. Zapalenie stawów występuje w ostrej postaci białaczki u dzieci oraz w zespołach limfopoliferacyjnych. Dlatego też w każdym przypadku nietypowego zapalenia stawów z towarzyszącymi wysokimi wskaźnikami procesu zapalnego należy wykluczyć proces nowotworowy. Również zapalenie bakteryjne wsierdzia ma podobny przebieg jak reumatoidalne zapalenie stawów. Przebiega z bólami mięśni, stawów oraz z podwyższoną leukocytozą, z wysokimi wskaźnikami stanu zapalnego co utrudnia postawienie wczesnej i jednoznacznej diagnozy. O rozpoznaniu jednak decyduje wykonanie echokardiogramu serca oraz dodatnie posiewy z krwi. W przypadku wirusa zapalenia wątroby typu B, który także przebiega z symetrycznym zapaleniem stawów decydujące w rozpoznaniu okazuje się podwyższona aktywność aminotransferaz, hiperbilirubinemia i hipokomplementemia. Charakterystyczna jest również obecność w surowicy krwi antygenu HBsAg, wykazana w błonie maziowej metodą immunofluoroscencji. W diagnostyce reumatoidalnego zapalenia stawów należy wykluczyć także zakażenie wirusem wątroby typu C, które przebiega u 20% chorych z zapaleniem stawów rąk, nadgarstkowych rzadziej kolanowych i barkowych. Ponadto towarzyszą temu polineuropatia obwodowa, zapalenie stawów, hepato- i splenomegalia oraz stany zapalne nerek. Również zakażenie parwowirusem B19 przebiega z symetrycznym zapaleniem stawów przede wszystkim dotyczące stawów śródręczno-paliczkowych, międzypaliczkowych bliższych, nadgarstkowych, kolanowych i skokowych, często przypominający ostry początek 228

5 Przydatność najnowszych kryteriow diagnostycznych i terapeutycznych ACR/EULAR w leczeniu rzs reumatoidalnego zapalenia stawów. Dodatkowo obserwuje się takie objawy jak: stany gorączkowe, bóle mięśni, osłabienie oraz wysypka na twarzy, tułowiu lub kończynach. Zapalenie stawów ma charakter samoograniczający i ustępuje po kilku tygodniach. Symetryczne zapalenie stawów może wystąpić w przebiegu zakażenia różyczką, adenowirusem typu 7, echowirusem, wirusem Epsteina i Barr oraz Mycoplasma pneumoniae. Zazwyczaj objawy te poprzedzone są gorączką i zapaleniem górnych dróg oddechowych. Niesymetryczne zapalenie stawów występuje także w późnym okresie zakażenia Borrellia burgdorferi (choroba z Lyme). W rozpoznaniu istotne jest wykrycie przeciwciał dla Borrellia burgdorferi w klasie IgM oraz dokładnie zebrany wywiad z naciskiem na możliwość ukąszenia przez kleszcza. Przewlekłe dnawe zapalenie stawów również wymaga różnicowania z reumatoidalnym zapaleniem. Charakteryzuje się symetrycznym zapaleniem wielostawowym z obecnością guzków podskórnych i wysiękiem stawowym. O rozpoznaniu rozstrzyga wykazanie wolnych lub sfagocytowanych kryształków moczanu sodu w płynie stawowym lub złogów moczanu w guzkach podskórnych. Charakterystyczny jest także obraz RTG, w którym uwidaczniają się okrągłe lub owalne ubytki kostne najczęściej zlokalizowane w stawach śródstopno-paliczkowych. W przypadku zapalenia stawów obwodowych w przebiegu spondyloartropatii mogą także wystąpić trudności w różnicowaniu z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Spondyloartropatia ma charakter zmian asymetrycznych dotyczących stawów kończyn dolnych, w tym stawów stóp, stawów skokowych, kolanowych i biodrowych. Rozstrzygająca w diagnostyce jest obecność antygenu HLA-B27 oraz brak czynnika reumatoidalnego w surowicy krwi. W diagnostyce różnicowej reumatoidalnego zapalenia stawów należy także brać pod uwagę łuszczycowe zapalenie stawów, które ma charakter zmian asymetrycznych i dotyczy szczególnie stawów międzypaliczkowych dalszych, stawów krzyżowo-biodrowych oraz zajęciem łuszczycą skóry i/lub paznokci. Trudności przy różnicowaniu z reumatoidalnego zapalenia stawów występują w momencie, gdy objawy skórne pojawiają się później niż objawy stawowe. Czynnik reumatoidalny nie jest stwierdzany w badaniu, ale istotne jest badanie radiologiczne, na podstawie którego stwierdza się obecność nadżerek z charakterystycznym nawarstwianiem okostnej przy trzonach kości śródręcza, śródstopia i paliczków [10, 12, 14, 15, 16, 17, 20, 22, 23, 24]. W 2010 roku zaproponowano trzyetapową strategię leczenia chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Strategia ta jednak nie uwzględnia leczenia pomocniczego (przeciwbólowego, leczenia powikłań infekcyjnych) i nie może być zastosowana u chorych w przypadku współistniejącej gruźlicy. Powodem, dla którego następuje zmiana etapu leczenia jest nieuzyskana remisja oraz nietolerancja terapii leczniczej. W pierwszym etapie, od momentu ustalenia rozpoznania, lekiem pierwszego wyboru jest jak wspomniano powyżej metotreksat, o ile oczywiście nie istnieją przeciwwskazania do jego zastosowania. Utrzymano wcześniejsze zalecenia dotyczące dawkowania metotreksatu. Wskazano wówczas, że wstępna dawka leku powinna wynosić mg/tydzień i należy ją stopniowo zwiększać o 5 mg co 2-4 tygodni, aż do osiągnięcia dawki mg/tydzień. W przypadku niedostatecznej skuteczności lub nietolerancji leku przyjmowanego doustnie zaleca się domięśniowe podanie metotreksatu. Ponadto zalecono równoczesną suplementację kwasu foliowego w dawce przynajmniej 5 mg/tydzień. Zauważono, że leczenie metotreksatem wymaga kontroli aktywności aminotransferaz i stężenia kreatyniny w surowicy oraz badania morfologii krwi początkowo co 1-1,5 miesiąca, a po ustabilizowaniu dawki leku co 1-3 miesięcy. Powodem, dla którego należy przerwać terapię jest wzrost aktywności aminotransferaz przekraczający 3-krotnie górną granicę wartości prawidłowych. Również wskazaniem do przerwania leczenia na przynajmniej trzy miesiące jest planowana ciąża i karmienie piersią. Zalecenia te dotyczą nie tylko kobiet, ale również chorujących mężczyzn. Według najnowszych zaleceń EULAR, jeżeli metotreksat jest przeciwwskazany, nieskuteczny lub źle tolerowany, należy zamiast niego zastosować leflunomid, sulfasalazynę lub domięśniowe związki złota. Do syntetycznych leków modyfikujących przebieg choroby zalicza się także hydroksychlorochinę (w Polsce niedostępną) i chlorochinę, które mają słabsze działanie. Autorzy zaleceń podkreślili [20, 21], że każdy syntetyczny lek modyfikujący przebieg choroby należy początkowo stosować w monoterapii, natomiast można go wówczas kojarzyć z glikokortykosteroidami w małych dawkach (<10 mg/d). Glikokortykosteroidy należy odstawić w przypadku zaobserwowania zmniejszenia aktywności procesu zapalnego. Leczenie jest kontynuowane, jeżeli w ciągu 3-6 miesięcy uzyska się remisję procesu chorobowego. Nieuzyskanie remisji choroby i utrzymywanie się wysokich wskaźników procesu zapalnego oraz wczesne pojawienie się nadżerek skłania do rozpoczęcia drugiego etapu leczenia. W drugim etapie ocenia się czynniki ryzyka ciężkiego i szybkiego postępu choroby. Jeżeli ich nie ma, stosuje się leki modyfikujące przebieg choroby. W uzasadnionych przypadkach okresowo można stosować glikokortykosteroidy. Stwierdzenie czynników ryzyka ciężkiego przebiegu choroby nakazuje rozpoczęcie leczenia biologicznego antagonistą TNF-α. Uzyskanie remisji w 3-6 miesiącu drugiego etapu skutkuje kontynuacją leczenia, nieuzyskanie remisji oznacza przejście do trzeciego etapu. 229

6 Aleksandra Pytel i wsp. W trzecim etapie stosuje się lek biologiczny bez leku modyfikującego przebieg choroby lub z nim. W przypadku gdy w drugim etapie stosowano antagonistę TNF-α, zaleca się zastosowanie innego leku z tej grupy lub lek biologiczny o innym mechanizmie działania rytuksymab, abatacept, tocylizumab. W sytuacji reumatoidalnego zapalenia stawów o bardzo ciężkim przebiegu lub gdy istnieją przeciwwskazania do leków biologicznych, stosuje się w monoterapii azatioprynę, cyklosporynę A, a wyjątkowo cyklofosfamid. Na tym etapie procesu leczenia nie zaleca się stosowania glikokortykosteroidów. Jeżeli u chorego na reumatoidalne zapalenie stawów uzyskano remisję, po odstawieniu glikokortykosteroidów zaleca się zaprzestania stosowania leków biologicznych, szczególnie gdy były one skojarzone z syntetycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby. W sytuacji długiej remisji choroby można ostrożnie i stopniowo zmniejszać dawkę syntetycznego leku modyfikującego przebieg choroby [17, 19, 20, 21]. Istnieją przypadki, gdy z powodu złych czynników prognostycznych i wczesnej destrukcji stawów istnieją wskazania do zastosowania leków biologicznych, jako leczenia pierwszego wyboru. Wprowadzenie tego systemu pozwoliło na przeznaczenie dodatkowych pieniędzy na sfinansowanie ze środków publicznych kosztu drogich i nowatorskich technologii lekowych. Leki te są rekomendowane do leczenia chorych z utrzymującą się wysoką aktywnością choroby, u których nie uzyskano zadawalającej poprawy po leczeniu przynajmniej dwoma lekami modyfikującymi przebieg choroby. Stosowanie tych leków opóźnia tworzenie nadżerek zwłaszcza we wczesnym okresie choroby, a być może nawet hamuje ich powstawanie. Stosowane obecnie leki z tej grupy hamują aktywność czynnika nowotworów i interleukiny 1, eliminują limfocyty B oraz modulują aktywację limfocytów T [25, 26, 27]. Spośród leków oddziałujących na aktywność czynnika martwicy nowotworów zarejestrowane są cztery preparaty: infliksymab, adalimumab i etanercept oraz golimumab. Infliksymab jest białkiem chimeryzowanym mysio-ludzkim, natomiast adalimumab jest białkiem całkowicie ludzkim. Etanercept jest połączeniem części zewnątrzkomórkowej receptora dla TNF-α z fragmentem immunoglobuliny G i ma zdolność łączenia się z TNF-α na zasadzie antagonista-receptor, natomiast golimumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym. Obecnie nie ma dowodów o przewadze jakiegokolwiek leku biologicznego w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Należy zaznaczyć, że w przypadku gdy nie uzyska się poprawy po 12 tygodniach leczenia, należy je jak najszybciej przerwać. Po leczeniu lekami biologicznymi obserwuje się redukcję bólu i obrzęku stawów, obniżenie wartości OB i CRP, skrócenie sztywności porannej, zahamowanie zmian destrukcyjnych w stawach potwierdzonych badaniami radiologicznymi oraz wyraźną poprawę jakości życia tych chorych. Głównym i najbardziej niebezpiecznym działaniem niepożądanym jest narażenie chorego na infekcje. Najczęściej są to infekcje wirusowe, bakteryjne i grzybicze. Szczególną uwagę należy zwrócić na gruźlicę, dlatego też przed rozpoczęciem leczenia biologicznego u każdego chorego należy wykonać RTG klatki piersiowej oraz test w kierunku ewentualnej utajonej gruźlicy. Dotyczy to szczególnie chorych otrzymujących przeciwciała monoklonalne (infliksymab i adalimumab), w mniejszym stopniu leczonych etanerceptem. W razie dodatniego wyniku należy zastosować leczenie profilaktyczne, polegające na podaniu izoniazydu w dawce 300 mg/d przez 9 miesięcy. Po 4 tygodniach od rozpoczęcia profilaktyki lekiem można rozpocząć leczenie inhibitorami TNF [26, 28]. W związku z faktem, że wszystkie trzy dostępne inhibitory TNF-α działają podobnie, a w badaniach klinicznych wykazują zbliżoną skuteczność i mniej więcej takie same działania niepożądane, pojawia się pytanie o zasadność zamiany jednego leku biologicznego na inny w przypadku braku skuteczności jednego z nich. Niewiele jest badań porównujących działanie różnych leków biologicznych u tych samych chorych. Pierwsze takie badania dotyczyły infliksymabu i etanerceptu [29]. Jedno z pierwszych doniesień [30] oceniających skuteczność adalimumabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych poprzednio innymi lekami anty-tnf-α pochodzi z 2004 roku. Opisano w nim zastosowanie adalimumabu u 18 chorych poprzednio leczonych etanerceptem i/lub infliksymabem. U 10 chorych stosowano uprzednio oba leki, u 8 jedynie etanercept. Przyczynami zaprzestania podawania leków była ich nieskuteczność lub wystąpienie działań niepożądanych. Poprawę kliniczną po adalimumabie uzyskano u 10 pacjentów po 5 osób w obu podgrupach. Na podstawie brytyjskiego i hiszpańskiego rejestru chorych [31, 32] leczonych biologicznie stwierdzono, że nieskuteczność jednego preparatu anty-tnf-α nie wyklucza skuteczności innego. Bardzo ważne staje się stwierdzenie, że nie można tylko bazować na dotychczasowej wiedzy na temat leczenia chorych z RZS, ale należy w dalszym ciągu poszukiwać coraz to bardziej skutecznych i efektywniejszych metod walki z tą chorobą. PIŚMIENNICTWO 1. Atzeni F., Sarzi-Puttini P.: Anti-cytokine antibodies for rheumatic diseases. Curr. Opin. Investig. Drugs 2009, 10(11), Bennemann M., Hönle W., Simank H.G., Schuh A.: Pathogenesis of knee osteoarthrist. MMW Fortschr Med. 2007, 149(25-26), Routsias J.G., Goules J.D., Goules A., Charalampakis G.: Autopathogenic correlation of periodontitis and rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011 Feb Scherer H.U., Burmester G.R.: A clinical perspective of rheumatoid arthritis. Eur. J. Immunol. 2009, 39(8),

7 Przydatność najnowszych kryteriow diagnostycznych i terapeutycznych ACR/EULAR w leczeniu rzs 5. Żuk B., Księżopolska-Orłowska K.: Ochrona stawów w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Zaopatrzenie ortopedyczne. Reumatologia 2009, 47, 5, Berglin E., Johansson T., Sundin U., Jidell E., Wadell G., Hallmans G., Rantapää- -Dahlqvist S.: Radiological outcome in rheumatoid arthritis is predicted by presence of antibodies against cyclic citrullinated peptide before and at disease onset, and by IgA- -RF at disease onset. Ann. Rheum. Dis. 2006, 65(4), Courvoisier N., Dougados M., Cantagrel A., Goupille P.: Prognostic factors of 10-year radiographic outcome in early rheumatoid arthritis: a prospective study. Arthritis Res. Ther. 2008, 10(5), R Gossec L., Combescure C., Rincheval N., Saraux A.: Relative clinical influence of clinical, laboratory, and radiological investigations in early arthritis on the diagnosis of rheumatoid arthritis. Data from the French Early Arthritis Cohort ESPOIR. J. Rheumatol. 2010, 37(12), Syversen S.W., Gaarder P.I., Goll G.L.: High anti-cyclic citrullinated peptide levels and an algorithm of four variables predict radiographic progression in patients with rheumatoid arthritis: results from a 10-year longitudinal study. Ann. Rheum. Dis. 2008, 67(2), Vázquez I., Graell E., Gratacós J., Cañete J.D.: Prognostic markers of clinical remission in early rheumatoid arthritis after two years of DMARDs in a clinical setting. Clin. Exp. Rheumatol. 2007, 25(2), Banal F., Dougados M., Combescure C., Gossec L.: Sensitivity and specificity of the American College of Rheumatology 1987 criteria for the diagnosis of rheumatoid arthritis according to disease duration: a systematic literature review and meta-analysis. Ann. Rheum. Dis. 2010, 69, van der Linden M.P., Knevel R., Huizinga T.W.: Classification of rheumatoid arthritis: comparison of the 1987 American College of Rheumatology criteria and the 2010 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism criteria. Arthritis Rheum. 2011, 63, Aletaha D., Neogi T., Silman A.J.: 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann. Rheum. Dis. 2010, 69, Aletaha D., Silman A.J., Emery P., Hawker G.A.,Ruderman E.M.: Ideal Management From Start To Finish-Interrating New ACR/European League Against Rheumatism (EULAR) Criteria ACR Congress 2009, Philadelphia. 15. Aletaha D., Neogi T., Silman A.J., Funovits J.: 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis. Rheum. 2010, 62(9), Aletaha D., Neogi T., Silman A.J., Funovits J.: 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann. Rheum. Dis. 2010, 69(9), Erratum in: Ann. Rheum. Dis. 2010, 69(10), Funovits J., Aletaha D., Bykerk V., Combe B.: The 2010 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for rheumatoid arthritis: methodological report phase I. Ann. Rheum. Dis. 2010, 69(9), Kuriya B., Cheng C.K., Chen H.M., Bykerk V.P.: Validation of a prediction rule for development of rheumatoid arthritis in patients with early undifferentiated arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2009, 68(9), Fransen J., Hazes M., Visser H.: Validity of the revised ACR/EULAR diagnostic criteria for rheumatoid arthritis: predicting persistent arthritis and joint erosions after 2 years in patients with early undifferentiated arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2010, 69 (Suppl 3), Neogi T., Aletaha D., Silman A.J., Naden R.L.: American College of Rheumatology; European League Against Rheumatism. The 2010 American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism classification criteria for rheumatoid arthritis: Phase 2 methodological report. Arthritis Rheum. 2010, 62(9), Villeneuve E., Nam J., Emery P.: 2010 ACR-EULAR classification criteria for rheumatoid arthritis. Rev. Bras. Reumatol. 2010, 50(5), Kaczor W., Krzemińska-Pakuła M., Rogowski W.: Ocena echokardiograficzna zmian w układzie krążenia w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Pol. Przegl. Kardiol. 2002, 4, Koszarny A.,Majdan M., Kozioł-Montewka M.: Przydatność oznaczeń przeciwciał przeciwko cyklicznemu cytrulinowemu peptydowi (anty-ccp) w diagnostyce różnicowej zapaleń wielostawowych. Reumatologia 2005, 43, 6, Wisłowska M., Kalińska I., Olczyk-Kwiecień O.: Stare i nowe metody oceny aktywności choroby, stopnia uszkodzenia tkanek i utraty funkcji w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Problemy Lekarskie 2006, 45, 2, Smolen J.S., Sokka T., Pincus T., Breedveld F.C.: A proposed treatment algorithm for rheumatoid arthritis: aggressive therapy, methotrexate, and quantitative measures. Clin. Ex. Rheumatol. 2003, 21(5 Suppl 31), S Tłustochowicz W., Brzosko M., Filipowicz-Sosnowska A.: Stanowisko Zespołu Ekspertów Konsultanta Krajowego ds. Reumatologii w sprawie diagnostyki i terapii reumatoidalnego zapalenia stawów. Reumatologia 2008, 46, Załącznik nr 13 do Zarządzenia 41/2009/DGL Prezesa NFZ z dnia 15 września 2009 r. Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów i młodzieńczego idiomatycznego zapalenia stawów o przebiegu agresywnym. 28. Brzosko M., Samborski W.: Reumatologia praktyczna, Wolters Kluwer, Kraków van Vollenhoven R., Harju A., Brannemark S., Klareskog L.: Treatment with infliximab (Remicade) when etanercept (Enbrel) has failed or vice versa: data from the STURE registry showing that switching tumour necrosis factor alpha blockers can make sense. Ann. Rheum. Dis. 2003, 62(12), Brocq O., Albert C., Roux C., Gerard D.: Adalimumab in rheumatoid arthritis after failed infliximab and/or etanercept therapy: experience with 18 patients. Joint Bone Spine 2004, 71(6), omez-reino J.J., Carmona L., Biobadaser Group.: Switching TNF antagonists in patients with chronic arthritis: an observational study of 488 patients over a four- -year period. Arthritis Res. Ther. 2006, 8(1), R Hyrich K.L., Lunt M., Watson K.D., Symmons D.P.: Outcomes after switching from one anti-tumor necrosis factor alpha agent to a second anti-tumor necrosis factor alpha agent in patients with rheumatoid arthritis: results from a large UK national cohort study. Arthritis Rheum. 2007, 56(1), ADRES DO KORESPONDENCJI: Aleksandra Pytel Zakład Rehabilitacji Medycznej Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu Akademicki Szpital Kliniczny im. J. Mikulicza-Radeckiego Wrocław ul. Borowska 213 tel olapytel@onet.eu Pracę nadesłano: r. Przyjęto do druku: r. 231