Cukrzyca typu 1 a cukrzyca typu LADA- podobieństwa i odrębności kliniczne

Transkrypt

1 UNIWERSYTET MEDYCZNY IM. KAROLA MARCINKOWSKIEGO W POZNANIU WYDZIAŁ LEKARSKI II Cukrzyca typu 1 a cukrzyca typu LADA- podobieństwa i odrębności kliniczne Rozprawa na stopień doktora nauk medycznych Monika Litwinowicz Promotor: Prof. dr hab. n. med. Bogna Wierusz- Wysocka Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Poznań 2013

2 BADANIE FINANSOWANE JAKO UCZELNIANY PROJEKT PROMOTORSKI W LATACH PROJEKT BADAWCZY PROMOTORSKI NR:

3 Pani Profesor Bognie Wierusz-Wysockiej bardzo dziękuję za czuwanie nad merytoryczną zawartością projektu oraz za wsparcie i pomoc w rozwijaniu możliwości zawodowych i naukowych 3

4 Serdecznie dziękuję Współpracownikom Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych i Diabetologii oraz Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych, Metabolicznych i Dietetyki za pomoc i wsparcie w przygotowaniu rozprawy doktorskiej 4

5 Spis treści Wykaz skrótów stosowanych w tekście... 7 Wstęp Wprowadzenie Autoprzeciwciała Cukrzyca typu Cukrzyca typu LADA Cel pracy Materiał i metody Projekt badania Charakterystyka badanej grupy Dane kliniczne pacjentów z cukrzycą typu 1 w wieku od 18 do 25 lat Parametry laboratoryjne pacjentów z cukrzycą typu 1 w wieku od 18 do 25 lat Autoprzeciwciała pacjentów z cukrzycą typu 1 w wieku od 18 do 25 lat Dane kliniczne pacjentów z cukrzycą typu LADA w wieku od 35 do 60 lat Parametry laboratoryjne pacjentów z cukrzycą typu LADA w wieku od 35 do 60 lat Autoprzeciwciała pacjentów z cukrzycą typu LADA w wieku od 35 do 60 lat Ocena danych klinicznych Metodyka oceny parametrów laboratoryjnych Ocena statystyczna wyników Wyniki Dane demograficzne Dane z badania podmiotowego Parametry antropometryczne Wartości ciśnienia tętniczego Parametry laboratoryjne Hemoglobina glikowana

6 5.2. Glikemia Obecność ciał ketonowych w moczu Peptyd C Parametry reakcji zapalnej Parametry gospodarki lipidowej Pozostałe parametry laboratoryjne Autoprzeciwciała Zależności pomiędzy glikowaną hemoglobiną a wybranymi parametrami laboratoryjnymi Zależność pomiędzy glikowaną hemoglobiną a wybranymi parametrami laboratoryjnymi w całej badanej grupie Zależność pomiędzy wartością glikowanej hemoglobiny a wybranymi parametrami laboratoryjnymi w grupie pacjentów z cukrzycą typu 1 rozpoznaną pomiędzy 18 a 25 rokiem życia Zależność pomiędzy wartością glikowanej hemoglobiny a wybranymi parametrami laboratoryjnymi w grupie pacjentów z cukrzycą typu LADA rozpoznaną pomiędzy 35 a 60 rokiem życia Dyskusja Podsumowanie Wnioski Piśmiennictwo Spis tabel Spis rycin Streszczenie Summary

7 Wykaz skrótów stosowanych w tekście ADA Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne (American Diabetes Association) AlAT aminotransferaza alaninowa AspAT aminotransferaza asparaginianowa APS-2 autoimmunologiczny zespołu niedoczynności wielogruczołowej typu 2 (autoimmune polyglandular syndrom type 2) APS-3 autoimmunologiczny zespołu niedoczynności wielogruczołowej typu 3 (autoimmune polyglandular syndrom type 3) BMI wskaźnik masy ciała (body mass index) CMV cytomegalovirus CRP białko C-reaktywne (C-reactive protein) EBV wirus Epsteina-Barr GAD dekarboksylaza kwasu glutaminowego (glutamic acid decarboxylase) GADA przeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (glutamic acid decarboxylase antibodies, GADA) Hb hemoglobina HbA1c hemoglobina glikowana HDL lipoproteiny o dużej gęstości (high density lipoproteins) IA-2 fosfataza tyrozynowa (islet antigen-2; insulinoma-associated protein 2; protein tyrosine phosphatase like protein; protein tyrosine phosphatase-like antigen, ICA512) IA-2A przeciwciała przeciwko fosfatazie tyrozynowej (autoantibodies against thyrosine phosphatase IA-2; IA2-Ab) IAA przeciwciała przeciwinsulinowe (insulin autoantibodies) ICA przeciwciała przeciwwyspowe (islet cells antibodies) IDDM cukrzyca insulinozależna (insulin dependent diabetes mellitus) IQR rozstęp międzykwartylowy (interquartrile range) JDF Juvenile Diabetes Fundation LADA latent autoimmune diabetes of (in) adults LDL lipoproteiny o małej gęstości (low density lipoproteins) NIDDM cukrzyca insulinoniezależna (non-insulin dependent diabetes mellitus) 7

8 PTD Polskie Towarzystwo Diabetologiczne RR ciśnienie tętnicze TAG triglicerydy TSH hormon tyreotropowy UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes Study VZV wirus Varicella-Zoster WOBASZ Wieloośrodkowe Ogólnopolskie Badanie Stanu Zdrowia Ludności (The Multicenter Polish Population Health Status Study) ZnT8 transporter cynku 8 (zinc transporter 8) ZnT8A przeciwciała przeciwko ZnT8 8

9 Wstęp 1. Wprowadzenie W ostatnich latach klasyfikacja cukrzycy staje się coraz bardziej problematyczna (1). Dzieje się tak z uwagi na rozwój wiedzy medycznej zwiększający możliwości diagnostyczne. Postęp w dziedzinie diagnostyki laboratoryjnej, immunologii oraz genetyki umożliwia odkrywanie kolejnych czynników biorących udział w rozwoju chorób, w tym także cukrzycy. Wykrywanie nowych przeciwciał oraz obserwacja różnic klinicznych w przebiegu cukrzycy stają się przyczyną poszukiwania dalszych wyjaśnień dotyczących mechanizmów powstawania i rozwoju schorzenia. Rodzą też chęć uporządkowania wiedzy dotyczącej poszczególnych jego podtypów oraz umieszczenia ich we właściwym miejscu w klasyfikacji w oparciu o jak najlepszą wiedzą medyczną (2). Właściwe rozpoznanie typu choroby niesie ze sobą bowiem możliwość zastosowania optymalnej metody leczenia. Właściwa terapia z kolei umożliwia kontrolowanie przebiegu schorzenia oraz zapobieganie rozwojowi przewlekłych powikłań cukrzycy. Może mieć wpływ nie tylko na jakość życia poszczególnych pacjentów, ale także na zapobieganie niepożądanym następstwom choroby, oraz może przyczynić się do populacyjnej poprawy życia społecznego i ekonomicznego. Ma to szczególne znaczenie z uwagi na obserwowany wzrost zachorowalności na cukrzycę (3, 4). W populacji polskiej w badaniu WOBASZ (Wieloośrodkowe Ogólnopolskie Badanie Stanu Zdrowia Ludności; The Multicenter Polish Population Health Status Study) przeprowadzonego w latach cukrzycę rozpoznano u 6,8% badanych w wieku od 20 do 74 lat (5). Wydaje się więc, że problem diagnostyki, właściwej typologii i związanego z nią optymalnego sposobu leczenia cukrzycy w najbliższych latach będzie narastał. W latach 90-tych XX wieku do terminologii medycznej wprowadzono określenie cukrzyca typu LADA (6, 7) (Latent Autoimmune Diabetes of Adults). Na przestrzeni lat trwała dyskusja, czy ten typ schorzenia stanowi odrębną jednostkę chorobową, czy też zalicza się do cukrzycy typu 1 (8, 9). Stwierdzono, że wśród osób dorosłych mogą występować przynajmniej trzy formy cukrzycy związanej z procesami autoimmunologicznymi. Zaliczono do nich cukrzycę typu 1, cukrzycę typu LADA oraz cukrzycę typu 2 występującą u otyłych pacjentów z dodatnim wynikiem autoprzeciwciał (6). Nie ustalono jednak dotychczas, czy u podłoża wszystkich autoimmunologicznych form 9

10 cukrzycy znajduje się ten sam proces patogenetyczny (6). W literaturze pojawiają się także opinie poddające w wątpliwość zasadność wyodrębniania cukrzycy typu LADA (10). Dynamiczny postęp nauki powoduje, że klasyfikacja cukrzycy poddawana jest kolejnym modyfikacjom. Hipoteza akceleratora opublikowana przez Wilkina sugeruje, że cukrzyca typu 1 oraz typ 2 schorzenia są tą samą jednostką chorobową (11, 12). Zgodnie z nią w rozwoju cukrzycy udział biorą trzy akceleratory. Pierwszy spośród nich to wrodzone szybkie tempo apoptozy komórek beta wysp trzustki. Jest to niezbędny warunek dla rozwoju zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Kolejnym akceleratorem wg Wilkina jest insulinooporność związana z przyrostem masy ciała oraz brakiem aktywności fizycznej. Rola insulinooporności w patogenezie cukrzycy wiąże się z nasilaniem w tych warunkach szybkości apoptozy komórek beta. Trzecim z akceleratorów wg tej hipotezy jest proces autoimmunologiczny. Powoduje on z kolei szybki rozwój insulinozależności. Według Wilkina różnica pomiędzy cukrzycą typu 1 a cukrzycą typu 2 polega wyłącznie na tempie utraty komórek beta oraz rodzaju odpowiedzialnego za każdą z nich akceleratora. Dlatego też w jego opinii podział na typ 1 i 2 schorzenia jest sztuczny, ponieważ wszystkie typy cukrzycy prowadzą ostatecznie do rozwoju insulinozależności. (13). Kolejne lata przyniosą z pewnością dalsze zmiany w klasyfikacji i nazewnictwie choroby. 2. Autoprzeciwciała Klasyfikacja cukrzycy opiera się nie tylko na cechach fenotypowych, występowaniu lub niewystępowaniu objawów klinicznych, lecz również na obecności typowych przeciwciał oraz na ocenie funkcji komórek beta wysp trzustki. Autoimmunologiczny charakter cukrzycy typu 1 oraz cukrzycy typu LADA nie budzi wątpliwości. Potwierdza to obecność przeciwciał w obydwu typach schorzenia (14). W przypadku cukrzycy typu 1 u około 90% pacjentów stwierdza się obecność przynajmniej jednego rodzaju przeciwciał przeciwko komórkom beta wysp trzustki (15). Pojawienie się przeciwciał poprzedza wystąpienie cukrzycy typu 1 (16). Wczesne ich wykrycie pozwala z dużym prawdopodobieństwem przewidzieć mający ujawnić się w przyszłości proces chorobowy (17). Uważa się, że autoprzeciwciała charakterystyczne dla cukrzycy mogą być wykrywane miesiące, a nawet lata przed ujawnieniem się choroby (18). Spośród autoprzeciwciał towarzyszących zaburzeniom gospodarki węglowodanowej istotne znaczenie diagnostyczne wydają się mieć przede wszystkim przeciwciała przeciwko 10

11 dekarboksylazie kwasu glutaminowego (autoantibodies against glutamic acid decarboxylase 65; GADA), których masa cząsteczkowa wynosi 65 kda. Ich występowanie dotyczy 70-80% dzieci i dorosłych z typem 1 cukrzycy (19). Kolejnym istotnym przeciwciałem obserwowanym w typie 1 schorzenia są przeciwciała przeciwko fosfatazie tyrozynowej IA-2 (autoantibodies against thyrosine phosphatase IA-2; IA2-Ab (19); IA-2A (17)). IA-2 (ICA512) są autoantygenem zlokalizowanym na chromosomie 2q35 (20). IA-2A pojawiają się u 30-50% dorosłych osób w momencie rozpoznania choroby (19). Pozwalają one przewidzieć wystąpienie objawów klinicznych cukrzycy (21). Inne przeciwciała, które mają istotne znaczenie diagnostyczne to przeciwciała przeciwwyspowe (islet cell antibodies; ICA). W przypadku nowo rozpoznanej cukrzycy typu 1 obecne są u 80-90% pacjentów (19). Ich wykrycie u krewnych pierwszego stopnia pacjentów z cukrzycą typu 1 wskazuje na ryzyko rozwoju tej choroby (22). ICA złożone są z kilku przeciwciał rozpoznających określone antygeny wyspowe, w tym także GAD i IA-2 (23). Przeciwciała przeciwko insulinie (insulin autoantibodies; IAA) są natomiast wykrywane zwłaszcza u dzieci (50-70%). W późniejszym wieku częstość ich występowania wyraźnie spada i wynosi jedynie 20-30% (19). U osób, u których rozpoczęto terapię insuliną obserwuje się wytwarzanie przeciwciał przeciwko insulinie egzogennej. Dlatego też w trakcie insulinoterapii nie powinno dokonywać się ich oznaczeń (19, 24). Transporter cynku 8 (znic transporter 8; ZnT8), jest białkiem kodowanym przez gen SLC30A8 (25). Oznaczanie przeciwciał skierowanych przeciwko ZnT8 może korzystnie wpłynąć na poprawę możliwości w zakresie rozpoznawania cukrzycy typu 1 (26). Wykazano bowiem, że na początku choroby przeciwciała te są wykrywane u około 70% pacjentów (27). Wenzlau i wsp. sugerują, że ocena przeciwciał przeciwko ZnT8 obok GADA, IAA, IA-2A, pozwoli zmniejszyć ilość pacjentów określanych dotychczas jako negatywnych w zakresie obecności przeciwciał (26). Wskazuje się również, że ZnT8 może być także czynnikiem prognostycznym ryzyka rozwoju cukrzycy typu 1 (27). Oznaczanie przeciwciał przeciwko antygenom wysp trzustki ma szczególne znaczenie w różnicowaniu typu 1 i 2 cukrzycy, a tym samym w podjęciu właściwej terapii. Znaczenie ich oznaczania podnosi fakt wzrastającej liczby otyłych dzieci oraz występowanie u nich wolno rozwijającej się cukrzycy o podłożu autoimmunologicznym (28). 11

12 3. Cukrzyca typu 1 Cukrzyca typu 1 związana jest z niszczeniem komórek beta wysp trzustki. Może mieć ona charakter autoimmunologiczny (typ 1A), natomiast w części przypadków etiologia choroby jest nieznana i określa się ją jako formę idiopatyczną schorzenia (typ 1B) (29, 30). Stwierdzono, że występowanie cukrzycy typu 1 o podłożu autoimmunologicznym może być związane z predyspozycją genetyczną oraz wpływem czynników środowiskowych (21, 29, 31). W przypadku występowania predyspozycji genetycznej czynniki środowiskowe powodują uszkodzenie wysp trzustkowych i upośledzenie wydzielania insuliny (32). Do czynników środowiskowych mogących mieć wpływ na rozwój cukrzycy typu 1 zalicza się wirusy, białka pokarmowe, toksyny oraz stres (33), a także bakterie oraz grzyby (32). Wśród wirusów związanych z wystąpieniem cukrzycy typu 1 wymienia się wirusy Coxackie B, wirus świnki, wirus Epsteina-Barr (EBV), cytomegalovirus (CMV), wirus varicella zoster (VZV) oraz wirus różyczki (33). Do czynników pokarmowych mogących wpływać na wystąpienie cukrzycy typu 1 zalicza się krótki czas karmienia piersią i wczesne rozpoczęcie karmienia mlekiem krowim (32). Także zwiększony przyrost masy ciała w okresie niemowlęctwa może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju w przyszłości cukrzycy typu 1 (34). W następstwie działania czynników wyzwalających zapoczątkowanie rozwoju cukrzycy typu 1, w dalszym etapie dochodzi do niszczenia komórek beta wysp trzustki przez procesy autoimmunologiczne, w którym biorą udział czynniki komórkowe i humoralne (26). Komórki beta wysp trzustki mogą być niszczone przez proces autoimmunologiczny o charakterze gwałtownym lub powolnym. Szybko postępujący proces destrukcji obserwuje się zazwyczaj u dzieci, chociaż niekiedy występuje również u osób dorosłych (29). U osób z typem 1 choroby, poza przeciwciałami skierowanymi przeciwko antygenom wysp trzustkowych, mogą występować również przeciwciała przeciwko antygenom nie związanym ze strukturą trzustki (35). Otyłość bywa uważana za czynnik ryzyka rozwoju nie tylko cukrzycy typu 2 lecz również typu 1 (36). Cukrzyca typu 1 stanowi około 10% przypadków zaburzeń gospodarki węglowodanowej określanej mianem cukrzycy (7, 37). Stwierdzono, że na świecie wzrasta w ostatnich latach częstotliwość występowania tego typu schorzenia (38). Objawy cukrzycy typu 1 pojawiają się w momencie zniszczenia 80-90% komórek beta wysp trzustki (39). Cukrzyca o podłożu autoimmunologicznym występuje zwykle sezonowo (32, 12

13 40, 41), a początek ma ostry charakter (42). Młodzi ludzie często rozwijają kwasicę ketonową na początku choroby (29). U osób dorosłych niedobór insuliny może narastać powoli, a szczątkowa funkcja komórek beta może utrzymywać się przez wiele lat (43). Tym samym, także rozwój objawów klinicznych związanych z pojawieniem się schorzenia może przebiegać wolniej. Uważa się, że czynniki genetyczne decydują o wieku ujawnienia się cukrzycy typu 1 i w zależności od rodzaju genów choroba ta może ujawnić się wcześniej lub też w późniejszym okresie życia i cechować się wolniejszym początkiem i słabiej nasilonymi objawami klinicznymi (12). Cukrzyca typu 1 o podłożu autoimmunologicznym może współistnieć z innymi chorobami, w których rozwoju udział biorą także procesy autoimmunologiczne. Do chorób tych zalicza się m.in. zapalenie tarczycy typu Hashimoto, chorobę Gravesa, chorobę Addisona (29). Cukrzycy typu 1 może towarzyszyć także celiakia, choroba reumatyczna oraz inne zaburzenia autoimmunologiczne (44). Najczęstszymi schorzeniami o podłożu immunologicznym wśród pacjentów z typem 1 cukrzycy są jednak autoimmunologiczne zaburzenia funkcji tarczycy (45). Uważa się, iż subkliniczna niedoczynność tarczycy może wiązać się z częstszym występowaniem hipoglikemii oraz z chwiejnym przebiegiem metabolicznym cukrzycy (46). Podkreśla się, że wśród pacjentów z subkliniczną niedoczynnością tarczycy niedocukrzenia mają częściej charakter objawowy (47). Jawna niedoczynność tarczycy może wiązać się natomiast z występowaniem wtórnej hipercholesterolemii, a tym samym przyczyniać się do rozwoju przewlekłych powikłań cukrzycy o charakterze makroangiopatycznym (48). Rozpoznanie niedoczynności tarczycy zazwyczaj jest poprzedzone rozpoznaniem zaburzeń gospodarki węglowodanowej pod postacią cukrzycy (45). Z kolei tyreotoksykoza może zaburzać kontrolę metaboliczną cukrzycy w następstwie zwiększonego zapotrzebowania na insulinę (49). Cukrzyca typu 1 może być jedną ze składowych autoimmunologicznego zespołu niedoczynności wielogruczołowej typu 2 (autoimmune polyglandular syndrom type 2; APS- 2) (50). W skład tego zespołu wchodzi choroba Addisona oraz choroby tarczycy o etiologii autoimmunologicznej. Jeśli towarzyszy im cukrzyca typu 1, rozpoznaje się wówczas tzw. zespół Carpentera (51). Cukrzyca typu 1 często stanowi najwcześniej ujawniającą się składową APS-2 (52). Typ 1 schorzenia może również być jednym z elementów autoimmunologicznego zespołu niedoczynności wielogruczołowej typu 3 (autoimmune polyglandular syndrom type 3; APS-3) (53). Zalecenia Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (ADA) na 2011 rok, z uwagi na zwiększoną częstość występowania chorób o podłożu autoimunologicznym, 13

14 sugerują rozważenie wśród pacjentów z cukrzycą typu 1 prezentujących objawy kliniczne wykonanie diagnostyki w kierunku obecności zaburzeń funkcji tarczycy, celiakii oraz niedoboru witaminy B12 (54). W przebiegu trwania cukrzycy typu 1 mogą pojawiać się przewlekłe powikłania schorzenia o charakterze mikro i makroangiopatii cukrzycowej, a także ostre, zagrażające życiu powikłania pod postacią cukrzycowej kwasicy ketonowej lub hipoglikemii. Leczenie chorych na cukrzycę zawiera w sobie wiele aspektów. Są to edukacja, terapia behawioralna oraz insulinoterapia. Celem edukacji jest między innymi umożliwienie pacjentom samodzielnego radzenia sobie z trudnościami życia codziennego wynikającymi z obecności schorzenia. Terapia behawioralna obejmuje stosowanie właściwego leczenia dietetycznego, wysiłek fizyczny oraz skłonienie pacjenta do rezygnacji z palenia tytoniu. Cukrzyca typu 1 stanowi bezwzględne wskazanie do insulinoterapii (55). Preferowanym sposobem leczenia jest metoda basal- bolus (czynnościowa intensywna insulinoterapia) opierająca się na wielokrotnych podskórnych wstrzyknięciach preparatów insuliny lub ciągłym podskórnym wlewie insuliny przy pomocy osobistych pomp insulinowych (54-56). 4. Cukrzyca typu LADA W nazewnictwie tej postaci cukrzycy pojawiały się określenia takie jak utajona cukrzyca typu 1 (latent type 1 diabetes), wolno postępująca cukrzyca insulinozależna (slowly progresive insulin dependent diabetes mellitus; slowly progresive IDDM), cukrzyca młodych dorosłych (youth-onset diabetes of maturity), cukrzyca insulinoniezależna immunologicznie dodatnia (antibody-positive non-insulin dependent diabetes mellitus; antibody-positive NIDDM), cukrzyca typu 1 o późnym początku (late-onset type 1 diabetes) (7), cukrzyca typu 1.5 (type 1.5 diabetes), wolno postępująca cukrzyca typu 1 (slowly progressive type 1 diabetes) (6). W trakcie badań nad cukrzycą typu LADA pojawiła się sugestia, aby chorobę tę definiować jako cukrzycę z obecnością przeciwciał przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego, u pacjentów w wieku 35 lat i starszych, którzy nie wymagają leczenia insuliną przez pierwszy rok od rozpoznania schorzenia (36). Przyjmowano, że pacjenci z cukrzycą typu LADA są to osoby w wieku 35 lat lub starsze, nieotyłe, u których stwierdza się obecność markerów reakcji autoimmunologicznej. Panował pogląd, że chorzy mogą przez kilka lat uzyskiwać zadowalające wartości glikemii stosując leczenie za pomocą diety. 14

15 Dopiero w późniejszym okresie wymagają oni zastosowania doustnych leków przeciwcukrzycowych, a następnie insulinoterapii (57). Jednakże zauważono, że pacjenci u których rozpoznawano schorzenie określane mianem cukrzycy typu LADA wymagali rozpoczęcia insulinoterapii wcześniej aniżeli chorzy z typem 2 choroby (6). W zaleceniach klinicznych dotyczących postępowania u chorych na cukrzycę Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) z 2011 roku cukrzycę typu LADA określono jako późno ujawniającą się cukrzycę o podłożu autoimmunologicznym, występującą u pacjentów dorosłych. Podkreślono, że jest ona najczęściej rozpoznawana u osób powyżej 35. roku życia i nie wymaga bezwzględnego leczenia insuliną w ciągu pierwszych 6 miesięcy trwania schorzenia. Zwrócono uwagę, że w surowicy pacjentów z cukrzycą typu LADA stwierdza się występowanie przeciwciał przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego GADA i/lub ICA z towarzyszącym niskim stężeniem peptydu C w surowicy (55). Przy definiowaniu choroby problematyczne wydaje się jednak wprowadzanie poszczególnych kryteriów i ich uzasadnianie. Wysunięto koncepcję, iż postać cukrzycy związana z powolnym niszczeniem komórek beta trzustki może występować także u dzieci (58). Trwają także rozważania nad znaczeniem kryterium czasu od momentu rozpoznania do konieczności zastosowania leczenia insuliną. Brophy i wsp. na podstawie przeprowadzonych obserwacji stwierdzili, że czas potrzebny do rozpoczęcia insulinoterapii nie powinien być brany pod uwagę przy definiowaniu cukrzycy typu LADA. Podkreślają, że moment rozpoczęcia insulinoterapii jest zależny m.in. od lokalnej oceny klinicznej (59). Także inni autorzy uważają, że podjęcie decyzji o zastosowaniu insuliny w leczeniu schorzenia jest kwestią subiektywną (60). Cukrzyca typu LADA jest uznawana za szczególną formę cukrzycy typu 1, która rozpoczyna się u osób dorosłych (61). Także w zaleceniach klinicznych Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego z 2011 roku podkreśla się, że jest to choroba z autoagresji o powolnym przebiegu zaliczana do cukrzycy typu 1 (55). Zwraca się również uwagę, iż sama koncepcja cukrzycy typu LADA jest niejasna. Nie wiadomo bowiem, czy stanowi ona samodzielną formę choroby, czy też jest ona postacią cukrzycy typu 1 (62). Można spotkać również opinie, że korzystniejsze byłoby traktowanie cukrzycy o podłożu autoimmunologicznym za pewną ciągłość aniżeli tworzenie sztucznych granic pomiędzy jej różnymi odmianami (10). Cukrzyca typu LADA według badań epidemiologicznych może stanowić od 2 do 12% wszystkich przypadków cukrzycy (14). Uważa się, że ta forma choroby dotyczy około 5-10% 15

16 przypadków cukrzycy typu 2 rozpoznanej po 35 roku życia (55). Może ona obejmować nawet około 50% nieotyłych osób z rozpoznanym typem 2 choroby (63). Carlsson i wsp, przedstawiający wyniki Nord-Trondelag Health Study wykazali, że ponad 40% pacjentów z cukrzycą typu LADA posiada dodatni wywiad rodzinny w kierunku cukrzycy. Autorzy sugerują więc, że dodatni wywiad rodzinny w kierunku cukrzycy stanowi czynnik ryzyka rozwoju cukrzycy typu LADA (64). W innej publikacji prezentującej wyniki Nord-Trondelag Health Study stwierdzono także, że starszy wiek, nadwaga oraz brak aktywności fizycznej są również czynnikami ryzyka cukrzycy typu LADA (62). Cukrzycę typu LADA uważa się aktualnie za wolno postępującą postać cukrzycy typu 1 (65). Próbując ustalić podłoże patogenetyczne cukrzycy typu LADA wysunięto przypuszczenie, iż u podłoża choroby leży proces autoimmunologiczny (66), a świadczyć o tym mogą przeciwciała wykrywane podczas rozpoznania choroby (65). Dodatkowo w przypadku pacjentów z cukrzycą typu LADA obserwuje się także proces zapalny, w którym szczególną rolę odgrywają limfocyty T (67). Prawdopodobnie także czynniki genetyczne nie pozostają bez wpływu na rozwój tej postaci schorzenia (67). Cervin i wsp. wykazali, że pacjenci z cukrzycą typu LADA pod względem genetycznym mają cechy wspólne zarówno z cukrzycą typu 1 jak i typem 2 choroby (60). W przypadku cukrzycy typu LADA, zwłaszcza w początkowym stadium choroby, obserwuje się powolny, cechujący się niewielkim nasileniem przebieg kliniczny schorzenia (68, 69). Cukrzyca typu LADA pod względem fenotypu często przypomina cukrzycę typu 2 (55, 68). Podobnie jak w przypadku cukrzycy typu 2, także w przebiegu cukrzycy typu LADA, obserwuje się bowiem występowanie zjawiska insulinooporności (70). Behme i wsp stwierdzili jednak, że insulinooporność w przypadku pacjentów z cukrzycą typu LADA jest słabiej wyrażona niż u osób z typem 2 schorzenia. Zmniejszona wrażliwość tkanek na działąnie insuliny jest jednak większego stopnia aniżeli u osób z niedawno rozpoznaną cukrzycą typu 1, jednak zbliżona do stopnia insulinooporności obserwowanego u osób z długim wywiadem cukrzycy typu 1 (71). Występowanie cech charakterystycznych dla zespołu metabolicznego wśród pacjentów z cukrzycą typu LADA jest natomiast mniej nasilone aniżeli w przypadku osób z typem 2 schorzenia (72). W przypadku cukrzycy typu LADA obserwuje się ponadto wolniejszą utratę funkcji komórek beta wysp trzustki aniżeli w przypadku cukrzycy typu 1. Jest ona jednak szybsza w porównaniu z intensywnością procesu obserwowanego w typie 2 choroby (72). Fourlanos i wsp. zaproponowali nowe narzędzie kliniczne, ułatwiające rozpoznawanie cukrzycy typu LADA. Wykazali bowiem, że wśród osób z cukrzycą typu LADA, w 16

17 porównaniu z typem 2 choroby, występuje istotnie częściej pięć następujących cech klinicznych: 1. wiek w momencie rozpoznania choroby <50 roku życia, 2. obecność ostrych objawów przed rozpoznaniem, 3. BMI< 25 kg/m 2, 4. dodatni wywiad w kierunku chorób autoimmunologicznych, 5. dodatni wywiad rodzinny w kierunku chorób autoimmunologicznych. Sugerują, że obecność co najmniej dwóch z wymienionych cech uzasadnia przeprowadzenie badania w kierunku obecności przeciwciał anty-gad (73). Stwierdzono, że pacjenci, u których rozpoznano cukrzycę typu LADA w porównaniu z populacją ogólną częściej chorują na choroby autoimmunologiczne, a ich występowanie jest również częściej notowane pośród innych członków rodziny (55). Zauważono, że w grupie pacjentów z cukrzycą typu LADA częściej występuje autoimmunologiczne zapalenie tarczycy (74). Częściej obserwowane jest również występowanie przeciwciał przeciwnadnerczowych, a ponadto często stwierdzane są także przeciwciała charakterystyczne dla celiakii (75). Do wykrycia procesu autoimmunologicznego toczącego się w cukrzycy typu LADA konieczne jest oznaczenie autoprzeciwciał (59, 76). Przyjmuje się, że do rozpoznania cukrzycy typu LADA niezbędny jest co najmniej jeden dodatni wynik spośród oznaczanych przeciwciał przeciwko antygenom wysp trzustkowych (77), a zwłaszcza w zakresie przeciwciał przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (55). O odrębności przebiegu procesu chorobowego pomiędzy pacjentami z cukrzycą typu 1 i cukrzycą typu LADA świadczyć mogą także różnice w występowaniu przewlekłych powikłań w obu odmianach schorzenia. Sugeruje się, że powikłania o charakterze makronaczyniowym są rzadziej spotykane w grupie osób z cukrzycą typu LADA w porównaniu z osobami z typem 2 choroby (72). Isomaa i wsp. stwierdzili jednak podobną częstość występowania choroby wieńcowej u osób z cukrzycą typu LADA i z cukrzycą typu 2, natomiast była ona wyraźnie niższa w grupie pacjentów z typem 1 schorzenia (78). Baum i wsp. zaobserwowali, że u pacjentów z cukrzycą typu LADA cechy neuropatii cukrzycowej są rzadziej spotykane aniżeli w przypadku 2 typu schorzenia. Stwierdzili natomiast podobną częstość występowania tego rodzaju przewlekłego powikłania choroby wśród pacjentów z cukrzycą typu LADA i cukrzycą typu 1 (79). Z kolei Isomaa i wsp. zaobserwowali, że neuropatia obwodowa u pacjentów z cukrzycą typu LADA występuje częściej aniżeli w przypadku pacjentów z cukrzycą typu 1. Częstość występowania retinopatii natomiast w grupie pacjentów z cukrzycą typu LADA i typem 2 choroby była podobna, jednakże była ona rzadsza niż u chorych z cukrzycą typu 1 (78). W badaniu Nord-Trondelag Health Study wykazano, iż wśród pacjentów z cukrzycą typu LADA stopień albuminurii jest zbliżony do 17

18 tego obserwowanego w przypadku cukrzycy typu 2, większy natomiast niż u osób z typem 1 choroby (80). W badaniu Isomaa i wsp z kolei nie zanotowano różnic w tym zakresie w poszczególnych grupach pacjentów. Zaobserwowano jednak, że u osób z cukrzycą typu LADA występowanie retinopatii było związane z obecnością mikroalbuminurii (78). Podobnie jak w pozostałych typach choroby, także w przypadku cukrzycy typu LADA należy dążyć do uzyskania zadowalających wartości parametrów gospodarki węglowodanowej, lipidowej, wartości ciśnienia tętniczego oraz masy ciała. Także leczenie powinno być wieloczynnikowe (55). Zastosowanie wysiłku fizycznego oraz ograniczenia dowozu kalorii może być szczególnie przydatne u otyłych osób z cukrzycą typu LADA (28). Trwa jednak nieustająca dyskusja dotycząca optymalnego sposobu leczenia cukrzycy typu LADA od początku trwania choroby (67, 81). Aktualnie Polskie Towarzystwo Diabetologiczne sugeruje, aby cukrzycę typu LADA, niezależnie od wartości glikemii leczyć od początku za pomocą insuliny (55). Uważa się bowiem, że wczesne zastosowanie insulinoterapii u pacjentów z cukrzycą typu 1, do których wielu autorów zalicza także pacjentów z cukrzycą typu LADA, może przyczynić się do ochrony funkcji komórek beta wysp trzustki (63, 82). Istnieje prawdopodobieństwo, że wcześniejsze zastosowanie insuliny w tej grupie pacjentów może przyczynić się także do poprawy ich jakości życia (81). Za wczesnym zastosowaniem insulinoterapii w tej grupie chorych może przemawiać także obserwacja, że pacjenci z obecnością autoprzeciwciał wykazują zwiększone prawdopodobieństwo rozwoju insulinozależności (83). 18

19 Cel pracy Z uwagi na trwającą w świecie medycznym dyskusję dotyczącą cukrzycy typu LADA (Latent Autoimmune Diabetes of Adults) postanowiono ustalić podobieństwa i różnice pomiędzy klasyczną cukrzycą typu 1 rozpoznawaną do 25 roku życia, a cukrzycą typu LADA ujawniającą się po 35 roku życia. Miało to na celu ocenę przydatności klinicznej rozpoznawania cukrzycy typu LADA. Materiał i metody 1. Projekt badania Badaniem objęto 109 osób z nowo rozpoznaną cukrzycą w wieku od 18 do 60 lat hospitalizowanych w Klinice Chorób Wewnętrznych i Diabetologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu w latach osób w tym 24 kobiety i 43 mężczyzn miało nowo rozpoznaną cukrzycą typu 1. Ich wiek mieścił się w przedziale od 18 do 25 lat. Drugą grupę stanowiło 42 nieotyłych pacjentów (BMI<30 kg/m 2 ), w tym 22 kobiety i 20 mężczyzn z nowo rozpoznaną cukrzycą zakwalifikowaną do cukrzycy typu LADA w wieku od 35 do 60 lat. Podstawą rozpoznania był u nich dodatni wynik przynajmniej jednego z oznaczanych autoprzeciwciał, tj. przeciwciała GADA, ICA, IA-2A. Aby zminimalizować nakładanie się cech cukrzycy typu 1 i cukrzycy typu LADA zdecydowano o wykluczeniu z badania osób od 25 do 35 roku życia. Nowe rozpoznanie cukrzycy ustalano na podstawie oznaczeń glukozy w osoczu krwi żylnej oraz obecności ewentualnych objawów klinicznych patognomicznych dla nowo wykrytej cukrzycy. Cukrzycę typu LADA definiowano jako: - chorobę rozpoczynającą się w 35 roku życia lub później, - u nieotyłych pacjentów (BMI<30 kg/m 2 ), - u których stwierdzono obecność przynajmniej jednego z oznaczanych przeciwciał, tj. GADA, ICA, IA-2A. 19

20 Kryteria wykluczające: czas trwania cukrzycy > 3 miesięcy wiek < 18 oraz > 60 lat niewydolność wątroby (aminotransferazy 1.5 krotnie przekraczające normę) niedokrwistość (Hb < 11g/dl) ostry proces zapalny (obraz kliniczny, CRP > 10mg/l) choroby nowotworowe BMI 30 kg/m2 W charakterystyce klinicznej badanej grupy uwzględniono dane demograficzne (płeć, wiek zachorowania na cukrzycę), dane z badania podmiotowego (obecność jakichkolwiek objawów w momencie rozpoznania choroby, wywiad rodzinny, nikotynizm), parametry antropometryczne (masa ciała, BMI, obwód talii), wartości ciśnienia tętniczego, obecność nadciśnienia tętniczego, parametry laboratoryjne (wartość glikowanej hemoglobiny (HbA1c), wartość glikemii na czczo i 2 godziny po posiłku, obecność ciał ketonowych w moczu, stężenie peptydu C w surowicy, stężenie białka C-reaktywnego (hscrp), stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji HDL, cholesterolu frakcji LDL, triglicerydów (TAG), hormonu tyreotropowego (TSH), kreatyniny, aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), parametry morfologii krwi obwodowej, wartość przeciwciał przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GADA), przeciwciał przeciwwyspowych (ICA), przeciwciał przeciwko fosfatazie tyrozynowej (IA-2A)). Charakterystykę ocenianych grup chorych przedstawiono w tabelach 1-8. Osoby biorące udział w badaniu poinformowano o jego celu. Wyraziły zgodę na udział w projekcie. Program badawczy został przyjęty przez Komisję Bioetyczną przy Uniwersytecie Medycznym im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu i uzyskano zgodę na jego przeprowadzenie. 20

21 2. Charakterystyka badanej grupy 2.1. Dane kliniczne pacjentów z cukrzycą typu 1 w wieku od 18 do 25 lat (Tabela 1) Tabela 1: Charakterystyka pacjentów z cukrzycą typu 1 w wieku od 18 do 25 lat- dane kliniczne Zmienna Wartość Dane demograficzne płeć (k/m) a 24/43 wiek zachorowania [lata] b 21 (20-23) Dane z badania podmiotowego obecność objawów w momencie rozpoznania 64/67 (96%) choroby [n] a wywiad rodzinny [n] a 31/67 (46%) palenie papierosów [n] a 23/66 (35%) Parametry antropometryczne masa ciała [kg] b 65,1 (55,5-72,5) BMI [kg/m 2 ] c 21,4±3,1 obwód talii [cm] c kobiety 67±6 mężczyźni 80±8 Wartości ciśnienia tętniczego ciśnienie skurczowe (RR sk.) [mmhg] b 115 ( ) ciśnienie rozkurczowe (RR rozk.) [mmhg] b 70 (70-80) obecność nadciśnienia tętniczego przy 0/67 (0%) rozpoznaniu [n] a Dane kliniczne przedstawione zostały jako liczebność (procent z całości podgrupy) a, mediana (rozstęp międzykwartylowy) b lub średnia arytmetyczna (odchylenie standardowe) c 21

22 2.2. Parametry laboratoryjne pacjentów z cukrzycą typu 1 w wieku od 18 do 25 lat (Tabela 2) Tabela 2: Charakterystyka pacjentów z cukrzycą typu 1 w wieku od 18 do 25 lat- parametry laboratoryjne Zmienna Wartość Parametry laboratoryjne HbA1c [%] c 10,7±2,4 glikemia na czczo [mg/dl] b 114 ( ) glikemia 2 godz. po posiłku [mg/dl] b 143 ( ) ciała ketonowe w moczu [n] a 55/63 (87%) peptyd C [ng/ml] b 0,81 (0,57-1,02) hscrp [mg/l] b 0,70 (0,42-2,15) cholesterol całkowity [mg/dl] b 149 ( ) cholesterol frakcji HDL [mg/dl] c 47±11 cholesterol frakcji LDL [mg/dl] b 94 (71-115) triglicerydy [mg/dl] b 96 (69-120) TSH [uiu/ml] b 1,395 (0,998-2,260) hemoglobina (Hb) [g/dl] b 15,4 (14,1-16,3) kreatynina [mg/dl] b 0,89 (0,75-0,99) AlAT [U/l] b 17 (14-24) AspAT [U/l] b 18 (15-22) Parametry laboratoryjne przedstawione zostały jako liczebność (procent z całości podgrupy) a, mediana (rozstęp międzykwartylowy) b lub średnia arytmetyczna (odchylenie standardowe) c 22

23 2.3. Autoprzeciwciała pacjentów z cukrzycą typu 1 w wieku od 18 do 25 lat (Tabela 3 i Tabela 4) Tabela 3: Charakterystyka pacjentów z cukrzycą typu 1 w wieku od 18 do 25 lat- wartości autoprzeciwciał Zmienna Wartość Autoprzeciwciała GADA [U/ml] b 207,18 (34,10-387,80) ICA [j. JDF] b 80 (20-160) IA-2A [U/ml] b 97,27 (14, ,90) Wartości autoprzeciwciał przedstawione zostały jako mediana (rozstęp międzykwartylowy) b Tabela 4: Charakterystyka pacjentów z cukrzycą typu 1 w wieku od 18 do 25 lat- częstość występowania autoprzeciwciał Zmienna Wartość Autoprzeciwciała GADA [n] a 56/63 (89%) ICA [n] a 49/63 (78%) IA-2A [n] a 40/63 (63%) Częstość występowania autoprzeciwciał przedstawiona została jako liczebność (procent z całości podgrupy) a 23

24 2.4. Dane kliniczne pacjentów z cukrzycą typu LADA w wieku od 35 do 60 lat (Tabela 5) Tabela 5: Charakterystyka pacjentów z cukrzycą typu LADA w wieku od 35 do 60 lat- dane kliniczne Zmienna Wartość Dane demograficzne płeć (k/m) a 22/20 wiek zachorowania [lata] b 41 (37-48) Dane z badania podmiotowego obecność objawów w momencie rozpoznania 41/42 (98%) choroby [n] a wywiad rodzinny [n] a 18/42 (43%) palenie papierosów [n] a 24/42 (57%) Parametry antropometryczne masa ciała [kg] b 66,5 (58,0-77,0) BMI [kg/m 2 ] c 22,8±3,0 obwód talii [cm] c kobiety 78±10 mężczyźni 88±8 Wartości ciśnienia tętniczego ciśnienie skurczowe (RR sk.) [mmhg] b 120 ( ) ciśnienie rozkurczowe (RR rozk.) [mmhg] b 80 (70-80) Obecność nadciśnienia tętniczego przy 4/42 (10%) rozpoznaniu [n] a Dane kliniczne przedstawione zostały jako liczebność (procent z całości podgrupy) a, mediana (rozstęp międzykwartylowy) b lub średnia arytmetyczna (odchylenie standardowe) c 24

25 2.5. Parametry laboratoryjne pacjentów z cukrzycą typu LADA w wieku od 35 do 60 lat (Tabela 6) Tabela 6: Charakterystyka pacjentów z cukrzycą typu LADA w wieku od 35 do 60 lat- parametry laboratoryjne Zmienna Wartość Parametry laboratoryjne HbA1c [%] c 11,7±2,1 glikemia na czczo [mg/dl] b 113 ( ) glikemia 2 godz. po posiłku [mg/dl] b 136 ( ) ciała ketonowe w moczu [n] a 29/39 (74%) peptyd C [ng/ml] b 0,87 (0,64-1,20) hscrp [mg/l] b 0,89 (0,51-2,70) cholesterol całkowity [mg/dl] b 197 ( ) cholesterol frakcji HDL [mg/dl] c 50±12 cholesterol frakcji LDL [mg/dl] b 130 ( ) triglicerydy [mg/dl] b 108 (81-133) TSH [uiu/ml] b 1,460 (0,908-2,650) hemoglobina (Hb) [g/dl] b 14,0 (13,4-15,2) kreatynina [mg/dl] b 0,79 (0,66-0,91) AlAT [U/l] b 19 (14-25) AspAT [U/l] b 17 (15-23) Parametry laboratoryjne przedstawione zostały jako liczebność (procent z całości podgrupy) a, mediana (rozstęp międzykwartylowy) b lub średnia arytmetyczna (odchylenie standardowe) c 25

26 2.6. Autoprzeciwciała pacjentów z cukrzycą typu LADA w wieku od 35 do 60 lat (Tabela 7 i Tabela 8) Tabela 7: Charakterystyka pacjentów z cukrzycą typu LADA w wieku od 35 do 60 lat- wartości autoprzeciwciał Zmienna Wartość Autoprzeciwciała GADA [U/ml] b 256,45 (29,36-533,53) ICA [j. JDF] b 40 (0-80) IA-2A [U/ml] b 14,21 (8,28-34,42) Wartości autoprzeciwciał przedstawione zostały jako mediana (rozstęp międzykwartylowy) b Tabela 8: Charakterystyka pacjentów z cukrzycą typu LADA w wieku od 35 do 60 lat- częstość występowania autoprzeciwciał Zmienna Wartość Autoprzeciwciała GADA [n] a 37/42 (88%) ICA [n] a 29/42 (69%) IA-2A [n] a 15/42 (36%) Częstość występowania autoprzeciwciał przedstawiona została jako liczebność (procent z całości podgrupy) a 26

27 3. Ocena danych klinicznych podstawie: Ocenę danych klinicznych oraz parametrów antropometrycznych przeprowadzono na 3.1. Badania podmiotowego Podczas przyjęcia pacjentów do szpitala zebrano rutynowe dane przeprowadzając wywiad lekarski z pacjentami. Do celów przedstawianego badania szczególną uwagę zwracano na uzyskanie informacji na temat objawów poprzedzających rozpoznanie, obciążenia wywiadu rodzinnego w kierunku cukrzycy, palenia w przeszłości lub obecnie papierosów Badania przedmiotowego Badanie przedmiotowe zostało przeprowadzone z uwzględnieniem masy ciała oraz wzrostu pacjentów, na podstawie których zgodnie ze wzorem obliczony został jako iloraz masy ciała wyrażonej w kilogramach (kg) i wzrostu wyrażonego w metrach do potęgi drugiej (m 2 ) wskaźnik masy ciała (BMI, body mass index). Podczas badania przedmiotowego dokonano także pomiaru obwodu talii. Oceniano ciśnienie tętnicze (skurczowe i rozkurczowe), badanie przeprowadzano na ramieniu pacjentów za pomocą sfingomanometru stosując metodę Korotkowa. 4. Metodyka oceny parametrów laboratoryjnych Badania laboratoryjne wykonano w filii Zakładu Diagnostyki Medycznej LABO- MED mieszczącej się w Szpitalu im. Fr. Raszei w Poznaniu oraz w Pracowni Immunopatologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi (oznaczenia poziomu przeciwciał). 27

28 Parametry oceniane standardowymi metodami laboratoryjnymi w filii Zakładu Diagnostyki Medycznej LABO-MED mieszczącej się w Szpitalu im. Fr. Raszei w Poznaniu: - stężenie glukozy, - wartość glukozy ocenianej we krwi włośniczkowej, - obecność ciał ketonowych w moczu, - wartość hemoglobiny glikowanej (HbA1c), - stężenie peptydu C, - białko C-reaktywne (hscrp), - parametry gospodarki lipidowej (stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL, cholesterol frakcji HDL, triglicerydów (TAG), - stężenie hormonu tyreotropowego (TSH), - morfologia krwi obwodowej, - stężenie kreatyniny, - wartość aminotransferazy alaninowej (AlAT), - wartość aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). Przeciwciała oznaczano w Pracowni Immunopatologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi: - do oznaczenia GADA użyto metody ELISA wykorzystując zestaw firmy RSR z Wielkiej Brytanii, - do oznaczenia miana ICA zastosowano metodę immunofluorescencji pośredniej, - do oznaczenia IA-2A wykorzystano metodę ELISA stosując zestaw firmy RSR z Wielkiej Brytanii. Do oznaczeń poszczególnych parametrów laboratoryjnych wykorzystano materiał biologiczny (krew, surowica, mocz) pobrany w trakcie hospitalizacji pacjentów podczas wykonywania rutynowych badań. Krew do badań pobierano na czczo ze zgięcia łokciowego. 28

29 5. Ocena statystyczna wyników Wyniki oceniono statystycznie przy pomocy programu Statistica ver (StatSoft Polska, Kraków). Do oceny zmiennych nie powiązanych w skali interwałowej zgodnej z rozkładem normalnym użyto testu t-studenta, natomiast do oceny różnic pomiędzy grupami w zakresie danych nie powiązanych w skali interwałowej, które cechowały się brakiem normalności rozkładu użyto testu U Manna-Whitney a. Istotność różnic statystycznych w zakresie skali nominalnej oceniano dokładnym testem Fishera. Wyniki uzyskanych obliczeń przedstawiono w postaci średnich arytmetycznych lub median i rozstępów międzykwartylowych. Jako podstawę odrzucenia hipotezy zerowej na korzyść hipotezy alternatywnej przyjęto wartość p<0,05. Zależności pomiędzy dwiema zmiennymi oceniano wyznaczając współczynnik korelacji liniowej Pearsona. 29

30 Wyniki 1. Dane demograficzne Tabela 9: Zestawienie płci i wieku zachorowania pacjentów z cukrzycą typu 1 rozpoznaną pomiędzy 18 a 25 rokiem życia a grupą pacjentów z cukrzycą typu LADA rozpoznaną pomiędzy 35 a 60 rokiem życia. Cukrzyca Cukrzyca Oceniana zmienna typu 1 typu LADA p n=67 n=42 Dane demograficzne płeć (k/m) a 24/43 22/20 0,11 wiek zachorowania [lata] b 21 (20-23) 41 (37-48) 0,00 Dane zostały przedstawione jako liczebność (procent z całości podgrupy) a, mediana (rozstęp międzykwartylowy)b Grupa pacjentów z cukrzycą typu 1 rozpoznaną pomiędzy 18 a 25 rokiem życia nie różniła się istotnie pod względem płci od grupy pacjentów z cukrzycą typu LADA rozpoznaną pomiędzy 35 a 60 rokiem życia (p=0,11) (Tabela 9). Obie oceniane grupy różniły się istotnie pod względem wieku, w którym rozpoznano cukrzycę (p=0,00) (Tabela 9). 30

31 2. Dane z badania podmiotowego Tabela 10: Porównanie wybranych danych klinicznych z badania podmiotowego w grupie pacjentów z cukrzycą typu 1 rozpoznaną pomiędzy 18 a 25 rokiem życia a grupą pacjentów z cukrzycą typu LADA rozpoznaną pomiędzy 35 a 60 rokiem życia. Cukrzyca Cukrzyca Oceniana zmienna typu 1 typu LADA p n=67 n=42 Dane z badania podmiotowego obecność objawów w momencie 64/67 (96%) 41/42 (98%) 1 rozpoznania choroby [n] a wywiad rodzinny [n] a 31/67 (46%) 18/42 (43%) 0,84 palenie papierosów [n] a 23/66 (35%) 24/42 (57%) 0,029 Dane zostały przedstawione jako liczebność (procent z całości podgrupy) a Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w zakresie występowania objawów w momencie rozpoznania choroby w obu ocenianych grupach 96% vs 98% (p=1) (Tabela 10). W zakresie rodzinnego obciążenia cukrzycą nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy osobami z cukrzycą typu 1 rozpoznaną między 18 a 25 rokiem życia i pacjentami z cukrzycą rozpoznaną między 35 a 60 rokiem życia (LADA) 46% vs 43% (p=0,84) (Tabela 10). W ocenianej grupie chorych z cukrzycą typu 1 w porównaniu z grupą osób z cukrzycą typu LADA zanotowano istotnie rzadsze palenie papierosów, zarówno w przeszłości jak i obecnie 35% vs 57% (p=0,029) (Tabela 10). 31

32 3. Parametry antropometryczne Tabela 11: Porównanie wybranych parametrów antropometrycznych w grupie pacjentów z cukrzycą typu 1 rozpoznaną pomiędzy 18 a 25 rokiem życia a grupą pacjentów z cukrzycą typu LADA rozpoznaną pomiędzy 35 a 60 rokiem życia. Cukrzyca Cukrzyca Oceniana zmienna typu 1 typu LADA p n=67 n=42 Parametry antropometryczne masa ciała [kg] b 65,1 (55,5-72,5) 66,5 (58,0-77,0) 0,505 BMI [kg/m 2 ] c 21,4±3,1 22,8±3,0 0,026 obwód talii [cm] c kobiety 67±6 78±10 0,00015 mężczyźni 80±8 88±8 0, Dane zostały przedstawione jako mediana (rozstęp międzykwartylowy)b lub średnia arytmetyczna (odchylenie standardowe) c Masa ciała nie różniła się istotnie pomiędzy obydwoma ocenianymi grupami (p=0,505) (Tabela 11). Pacjenci z cukrzycą typu 1 mieli istotnie niższe wartości BMI w porównaniu z pacjentami z cukrzycą typu LADA (p=0,026) (Tabela 11). Wśród pacjentów z cukrzycą typu 1 istotnie niższe były wartości obwodu talii, w grupie kobiet (p=0,00015) oraz w grupie mężczyzn (p= 0,001052) z cukrzycą typu 1 w porównaniu z pacjentami z cukrzycą typu LADA (Tabela 11). 32

33 4. Wartości ciśnienia tętniczego Tabela 12: Porównanie wartości ciśnienia tętniczego oraz obecności nadciśnienia tętniczego w grupie pacjentów z cukrzycą typu 1 rozpoznaną pomiędzy 18 a 25 rokiem życia a grupą pacjentów z cukrzycą typu LADA rozpoznaną pomiędzy 35 a 60 rokiem życia. Cukrzyca Cukrzyca Oceniana zmienna typu 1 typu LADA p n=67 n=42 Wartości ciśnienia tętniczego ciśnienie skurczowe [mmhg] b 115 ( ) 120 ( ) 0,811 ciśnienie rozkurczowe [mmhg] b 70 (70-80) 80 (70-80) 0,600 obecność nadciśnienia tętniczego 0/67 (0%) 4/42 (10%) 0,0201 przy rozpoznaniu [n] a Dane zostały przedstawione jako liczebność (procent z całości podgrupy) a, mediana (rozstęp międzykwartylowy)b Wartości ciśnienia skurczowego w grupie pacjentów z cukrzycą typu 1 w porównaniu z grupą pacjentów z cukrzycą typu LADA nie różniły się istotnie (p=0,811) (Tabela 12). Nie zaobserwowano także istotnej różnicy pomiędzy wartościami ciśnienia rozkurczowego w grupie pacjentów z cukrzycą typu 1 i w grupie pacjentów z cukrzycą typu LADA (p=0,600) (Tabela 12). Zaobserwowano istotną statystycznie różnicę w występowaniu nadciśnienia tętniczego w momencie rozpoznania choroby. Nadciśnienie tętnicze występowało istotnie częściej w grupie pacjentów z cukrzycą typu LADA w porównaniu z grupą osób z cukrzycą typu 1 (p=0,0201) (Tabela 12). 33

34 5. Parametry laboratoryjne 5.1. Hemoglobina glikowana Tabela 13: Porównanie wartości hemoglobiny glikowanej w grupie pacjentów z cukrzycą typu 1 rozpoznaną pomiędzy 18 a 25 rokiem życia a grupą pacjentów z cukrzycą typu LADA rozpoznaną pomiędzy 35 a 60 rokiem życia. Cukrzyca Cukrzyca Oceniana zmienna typu 1 typu LADA p n=67 n=42 HbA1c [%] c 10,7±2,4 11,7±2,1 0,0406 Dane zostały przedstawione jako średnia arytmetyczna (odchylenie standardowe) c. Przy rozpoznaniu choroby wartości glikowanej hemoglobiny były istotnie niższe w grupie pacjentów z cukrzycą typu 1 aniżeli u pacjentów z cukrzycą typu LADA (p=0,0406) (Tabela 13). 34

35 5.2. Glikemia Tabela 14: Porównanie wartości glikemii na czczo i 2 godziny po posiłku w grupie pacjentów z cukrzycą typu 1 rozpoznaną pomiędzy 18 a 25 rokiem życia a grupą pacjentów z cukrzycą typu LADA rozpoznaną pomiędzy 35 a 60 rokiem życia. Cukrzyca Cukrzyca Oceniana zmienna typu 1 typu LADA p n=67 n=42 glikemia na czczo [mg/dl] b 114 ( ) 113 ( ) 0,621 glikemia 2 godz. po posiłku 143 ( ) 136 ( ) 0,461 [mg/dl] b Dane zostały przedstawione jako mediana (rozstęp międzykwartylowy) b Glikemia na czczo nie różniła się istotnie pomiędzy obydwoma ocenianymi grupami (p=0,621) (Tabela 14). W grupie pacjentów z cukrzycą typu 1 w porównaniu z grupą osób z cukrzycą typu LADA nie zaobserwowano także istotnej różnicy pomiędzy wartościami glikemii mierzonej 2 godziny po posiłku ( p=0,461) (Tabela 14). 35

36 5.3. Obecność ciał ketonowych w moczu Tabela 15: Porównanie obecności ciał ketonowych w moczu w grupie pacjentów z cukrzycą typu 1 rozpoznaną pomiędzy 18 a 25 rokiem życia a grupą pacjentów z cukrzycą typu LADA rozpoznaną pomiędzy 35 a 60 rokiem życia. Cukrzyca Cukrzyca Oceniana zmienna typu 1 typu LADA p n=67 n=42 ciała ketonowe w moczu [n] a 55/63 (87%) 29/39 (74%) 0,11 Dane zostały przedstawione jako liczebność (procent z całości podgrupy) a Nie stwierdzono istotnej różnicy statystycznej w zakresie częstości pojawiania się przy rozpoznaniu ciał ketonowych w moczu w obu porównywanych grupach pacjentów 87% vs 74% (p=0,11) (Tabela 15) Peptyd C Tabela 16: Porównanie wartości peptydu C w grupie pacjentów z cukrzycą typu 1 rozpoznaną pomiędzy 18 a 25 rokiem życia a grupą pacjentów z cukrzycą typu LADA rozpoznaną pomiędzy 35 a 60 rokiem życia. Cukrzyca Cukrzyca Oceniana zmienna typu 1 typu LADA p n=67 n=42 peptyd C [ng/ml] b 0,81 (0,57-1,02) 0,87 (0,64-1,20) 0,089 Dane zostały przedstawione jako mediana (rozstęp międzykwartylowy) b 36

37 Stężenie peptydu C w surowicy na czczo mieściło się w pobliżu dolnej granicy wartości prawidłowych w obu ocenianych grupach i nie różniło się w sposób istotny statystycznie pomiędzy obydwoma ocenianymi grupami ( p=0,089) (Tabela 16) Parametry reakcji zapalnej Tabela 17: Porównanie wartości białka C-reaktywnego w grupie pacjentów z cukrzycą typu 1 rozpoznaną pomiędzy 18 a 25 rokiem życia a grupą pacjentów z cukrzycą typu LADA rozpoznaną pomiędzy 35 a 60 rokiem życia. Cukrzyca Cukrzyca Oceniana zmienna typu 1 typu LADA p n=67 n=42 hscrp [mg/l] b 0,70 (0,42-2,15) 0,89 (0,51-2,70) 0,242 Dane zostały przedstawione jako mediana (rozstęp międzykwartylowy) b Nie stwierdzono istotnych różnic wartości hscrp pomiędzy grupą pacjentów z cukrzycą typu 1 a chorymi z cukrzycą typu LADA ( p=0,242) (Tabela 17). 37

38 5.6. Parametry gospodarki lipidowej Tabela 18: Porównanie wartości cholesterolu całkowitego, cholesterolu HDL, cholesterolu LDL i triglicerydów w grupie pacjentów z cukrzycą typu 1 rozpoznaną pomiędzy 18 a 25 rokiem życia a grupą pacjentów z cukrzycą typu LADA rozpoznaną pomiędzy 35 a 60 rokiem życia. Cukrzyca Cukrzyca Oceniana zmienna typu 1 typu LADA p n=67 n=42 cholesterol całkowity [mg/dl] b 149 ( ) 197 ( ) <0,0001 cholesterol frakcji HDL [mg/dl] c 47±11 50±12 0,135 cholesterol frakcji LDL [mg/dl] b 94 (71-115) 130 ( ) <0,0001 triglicerydy [mg/dl] b 96 (69-120) 108 (81-133) 0,094 Dane zostały przedstawione jako mediana (rozstęp międzykwartylowy) b (odchylenie standardowe) c. lub średnia arytmetyczna Wartości cholesterolu całkowitego w surowicy w grupie pacjentów z cukrzycą typu 1 były znamiennie niższe niż u pacjentów z cukrzycą typu LADA (p<0,0001) (Tabela 18). Pacjenci z cukrzycą typu 1 w porównaniu z grupą pacjentów z cukrzycą typu LADA charakteryzowali się także istotnie niższymi stężeniami cholesterolu frakcji LDL (p<0,0001) (Tabela 18). Z kolei nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy stężeniem cholesterolu frakcji HDL pomiędzy obiema ocenianymi grupami pacjentów (p=0,135) (Tabela 18). Nie stwierdzono również istotnej różnicy pomiędzy grupami w zakresie stężenia triglicerydów (p=0,094) (Tabela 18). 38