Od czego zależy czy dojdzie do rozwoju zakażenia? Odpowiedź immunologiczną. Odporność przeciwzakaźna. Profilaktyka chorób zakaźnych.

Transkrypt

1 Odporność przeciwzakaźna. Profilaktyka chorób zakaźnych. Beata Sokół-Leszczyńska Katedra i Zakład Mikrobiologii Lekarskiej WUM Od czego zależy czy dojdzie do rozwoju zakażenia? Wirulencja - zdolność drobnoustroju do wywołania zakażenia zdolność do przyleganie Inwazyjność - zdolność do wnikania do organizmu gospodarza, rozprzestrzenianie się i namnażanie w jego tkankach wytwarzanie endo- i egzo - toksyn stan układu immunologicznego Jeśli patogen nie zostanie szybko wyeliminowany przez mechanizmy nieswoiste, zostaje uruchomiona swoista odpowiedź immunologiczną - następuje namnożenie drobnoustroju i jest on w końcu pochłaniany przez makrofagi tkankowe w miejscowych tkankach limfatycznych. Następstwem jest synteza swoistych przeciwciał jako pierwsze wydzielane są IgM, a następnie IgG i / lub IgA. Obronna rola przeciwciał ograniczona jest przez czas potrzebny na ich syntezę, począwszy od kontaktu z czynnikiem zakaźnym (około 7 dni). Jeżeli odpowiednie przeciwciała są już obecne w krążeniu (szczepienie, reakcja krzyżowa), to odpowiedź jest natychmiastowa i zakażenie pozostaje w stadium subklinicznym/ bezobjawowym. Odpowiedź immunologiczną Uruchomienie przez organizm mechanizmów ochronnych, polegających na rozpoznaniu, eliminacji i niszczeniu czynników inwazyjnych (bakterie, grzyby, wirusy, komórki nowotworowe, pyłki roślin, leki, kosmetyki). Czynniki modulujące odpowiedź immunologiczną: defekt genetyczny (zaburzenia procesów dojrzewania limfocytów i komórek żernych, synteza składników dopełniacza - niedobory pierwotne AIDS, nowotwory, niedożywienie, podawanie leków cytostatycznych - wtórne niedobory adiuwant - zwiększa odpowiedź immunologiczną (dodatek do niektórych szczepionek) Budowa układu immunologicznego (limfatycznego) narządy : grasica, szpik kostny, węzły limfatyczne, śledziona, migdałki, grudki limfatyczne, naczynia limfatyczne, limfocyty krążące Li B produkcja przeciwciał: immunoglobuliny A, M, G, D, E Li T - wiążą antygen - aktywacja cytokin, zabicie komórki, cytotoksyczne (LiTc), pomocnicze (LiTh), supresorowe (Li Ts), kontrsupresorowe makrofagi komórki dendrytyczne granulocyty (kwasochłonne, zasadochłonne, obojętnochłonnne) REGULATORY interleukiny cytokiny Mechanizmy zabijania drobnoustrojów przez komórki żerne Fagocytoza - pochłanianie przez komórki żerne mikroorganizmów Komórki żerne: neutrofile, monocyty i makrofagi Udział 2 typów komórek: neutrofile oraz makrofagi Ulega nasileniu pod wpływem opsonin Neutrofile są zdolne do pochłaniania cząstek niezopsonizowanych Neutrofile posiadają na błonie receptory mannozowe, dzięki czemu rozpoznają i fagocytują organizmu o ścianie komórkowej bogatej w mannozę (np. Candida) Przeciwciała chronią organizm przed zakażeniem za pomocą wielu różnorodnych mechanizmów blokowanie adhezji do komórek błony śluzowej IgA, co zapobiega kolonizacji drobnoustrojów przez blokowanie interakcji pomiędzy cząstkami adhezyjnymi lub powierzchniowymi glikoproteinami drobnoustrojów a ich receptorami na komórkach, neutralizacja toksyn swoiste przeciwciała zapobiegają wiązaniu się toksyn z ich komórkowymi receptorami, tworząc z nimi kompleksy immunologiczne, degradowane przez fagocyty, neutralizacja wirusa wirusy mogą być powstrzymywane przed zakażeniem komórek docelowych przez już obecne przeciwciała, które reagują z glikoproteinami powierzchniowymi, np. wypustkami kapsydu lub glikoproteinami osłonki, Naturalne komórki bójcze (NK) eliminują komórki zakażone przez wirusy lub bakterie wewnątrzkomórkowe 1

2 Mechanizmy eliminacji bezpośrednie uszkodzenie ściany komórkowej z udziałem dopełniacza (kompleks MAC) istotny przeciwko bakteriom Neisseria meningitidis, i częściowo wirusom, nie działa na pasożyty, fagocytozy (opsonizacji) IgG są najbardziej skutecznymi opsoninami, ułatwiającymi fagocytozę w obecności dopełniacza lub jego braku, zaś IgM ułatwiają tylko przez receptor C3b po aktywacji C skuteczne przeciwko bakteriom, wirusom i grzybom, brak działania na pasożyty, cytotoksyczność zależna od przeciwciał (ADCC) IgG1, 3 i IgE wiążą czynniki zakaźne lub zainfekowane komórki, ułatwiając ich niszczenie przez komórki posiadające receptor Fc (komórki K wirusy, eozynofile, pasożyty) Odporność komórkowa ma na celu eliminację patogenów wewnątrzkomórkowych, które są chronione przed swoistymi przeciwciałami. Polega na zabijaniu zakażonych komórek, np. w przypadku zakażeń wirusowych lub na aktywacji mechanizmów bakteriobójczych w komórkach zakażonych. Odporność komórkowa Odpowiedź immunologiczna Cytotoksyczne limfocyty T są głównymi komórkami efektorowymi zaangażowanymi w eliminację komórek zakażonych wirusem. Komórki zakażone wirusami wykazują ekspresję peptydów wirusowych w połączeniu z MHC, co rozpoznają limfocyty Tc, po czym różnicują się i niszczą zakażone komórki. W zakażeniach wewnątrzkomórkowych komórkami najbardziej dotkniętymi są makrofagi. Kiedy limfocyty Th rozpoznają obce peptydy połączone z MHC-II, ulegają aktywacji i wydzielają IFN-?, aktywujący makrofagi, które zwiększają stężenia proteaz, NO i wolnych rodników. Uogólniona stymulacja reakcji związanych z wewnątrzkomórkowym systemem zabijania jest uważana za mechanizm prowadzący do eliminacji wewnątrzkomórkowych bakterii i pasożytów. Typ humoralny antygen - Limfocyty B rozpoznają antygen - proliferacja i różnicowanie Li B - komórki efektorowe - produkcja przeciwciał biorą udział przeciwciała wytwarzane przez limfocyty B i komórki plazmatyczne, obecne we krwi i płynach ustrojowych Typ komórkowy antygen - limfocyt T lub komórka prezentujące antygen prezentuje go Li T - proliferacja i różnicowanie - cytokiny - makrofag - komórka docelowa - efekt cytotoksyczny bezpośrednia reakcja komórek wywierających efekty cytotoksyczny Odporność nieswoista miejscowa (1) odgrywają ważną rolę w początkowej obronie gospodarza przed zakażeniem. W ich skład wchodzą mechanizmy miejscowe oraz układowe. Do mechanizmów miejscowych należą: fizyczna integralność skóry i błony śluzowej lizozym we łzach, ślinie, pocie i innych wydzielinach kwaśność soku żołądkowego przepływ wydzieliny błon śluzowych układu oddechowego pasaż jelitowy przepływ moczu Odporność nieswoista (2) Bariery mechaniczne (złuszczanie nabłonków, wydzielanie śluzu, (ruch rzęsek, spłukiwanie powierzchni przez łzy, ślinę, układ dopełniacza, wydzieliny gruczołów surowiczych i śluzowych: SALT (skin associated lymphatic tissue) - naskórek, skóra, keratynocyty, komórki Largerhansa, limfocyty, makrofagi) MALT (mucosa associated lymphoid tissue) - tkanka limfatyczna związana z błonami śluzowymi: GALT (gut associated lymphoid tissue) - tkanka limfatyczna związana z układem pokarmowym, bierze udział w obronie przed mikroorganizmami oraz reguluje odpowiedź na niepatogenne drobnoustroje; niespecyficzne mechanizmy obronne: niskie ph żołądka, śluz, prawidłowa mikroflora, nabłonek cylindryczny z leukocytami, defensyny, lizozym, fosfolipaza. BALT (bronchus associated lymphoid tissue) - tkanka limfatyczna związana z układem oddechowym W górnej części wydzielane są przeciwciała IgA, a w pęcherzykach płucnych dominują IgG. Obecne są kolektyny, które wiążą oligosacharydy bakteryjne, co powoduje aktywację makrofagów i 2

3 Odporność nieswoista (3) chemiczne (cytokiny, dopełniacz, lizozym, laktoferyna, tranferyny, białko C-reaktywne, interferony, modulatory mikrobiologiczne (obecność fizjologicznej flory bakteryjnej, niskie ph) komórki żerne (makrofagi, granulocyty (obojętnochłonne, kwasochłonne), komórki NK Co ma wpływ: czynniki genetyczne, wiek, hormony Odporność swoista (1) Czynna naturalna - przechorowanie lub przebycie zakażenia bezobjawowego sztuczna - szczepienie Bierna naturalna - matka - płód, karmienie pokarmem matki sztuczna - surowica, immunoglobuliny Determinanty : po pierwszym kontakcie z antygenem pozostaje pamięć immunologiczna czynniki humoralne: przeciwciała komórki: Li T Drobnoustroje zewnątrzkomórkowe W przestrzeniach między komórkowych,w płynach tkankowych, na powierzchni nabłonków (Neisseria gonorrhoae, Streptococcus pneumoniae, Vibrio cholerae,e. Coli, Helicobacter pylori) - przeciwciała, dopełniacz, fagocytoza W cytoplazmie: chlamydie, pierwotniaki, riketsje, Listeria monocytogenes, niektóre wirusy - Aktywacja makrofagów W wakuolach (bez kontaktu z cytoplazmą): Mycobacterium sp., Salmonella sp., Legionella sp., Yersinia sp., Cryptococcus sp. - Aktywacja: LiTc, NK, makrofagi Odporność przeciwzakaźna w zakażeniach bakteryjnych MECHANIZMY ODPORNOŚĆ MIEJSCOWEJ wydzieliny błon śluzowo-surowiczych i płyny tkankowe zawierają białka zdolne do wiązania związków bakteryjnych i eliminowania ich, np..: fibronektyna wiąże się z gronkowcem złocistym, białko C-reaktywne wiąże fosfolipidy bakterii Gram-dodatnich, białko wiążące LPS bakterii Gram-ujemnych, kolektyna wiąże mannozę na bakteriach, grzybach, niektórych wirusach tkanka limfatyczna związana z błonami śluzowymi (MALT) - źródło IgA sekrecyjnych, źródło IgE aktywacja układu dopełniacza drogą klasyczną lub alternatywna, fagocytoza przez komórki żerne (makrofagi, granulocyty) Hamowanie inwazji bakterii poprzez blokowanie enzymów ułatwiających penetrację tkanek (hialuronidaza, kolagenaza) BAKTERIOSTATYCZNY EFEKT PRZECIWCIAŁ - przeciwciało wiążące receptor dla transferyny uniemożliwia pobieranie jonów żelaza dla bakterii UŁATWIANIE FAGOCYTOZY 0PRZEZ OPSONIZACJĘ - opłaszczenie bakterii posiadających otoczkę wielocukrową przeciwciałem przeciwko temu antygenowi przyspiesza eliminację bakterii uaktywnienie dopełniacza i dołączenie C3b Neutralizacja toksyn bakteryjnych Odporność przeciwzakaźna w zakażeniach bakteryjnych NIESWOISTA komórkowa - fagocytoza i interakcja drobnoustroju z receptorami komórki żernej powoduje wydzielanie wielu cytokin prozapalnych i aktywację makrofaga NIESWOISTA humoralna - wiązanie struktur bakteryjnych, które powodują przyleganie drobnoustrojów do komórek gospodarza, np..: IgG reagujące z oligocukrami rzęsek bakterii, aktywacja dopełniacza drogą klasyczna SWOISTAkomórkowa - antygen + komórka fagocytująca, wniknięcie antygenu do komórki fagocytującej, destrukcja drobnoustroju pod wpływem enzymów fagocytu LUB namnażanie drobnoustroju wewnątrz makrofaga SWOISTA humoralna - powstawanie przeciwciał przeciwko drobnoustrojom, stwierdzenie przeciwciał in vitro w płynach ustrojowych jest podstawą diagnostyki serologicznej Odporność przeciwko zakażeniom powodowanych przez wirusy Odporność nieswoista interferon komórki NK aktywacja układu dopełniacza makrofagi 0dporność swoista humoralna blokowanie receptorów wirusa niezbędnych do penetracji błony komórko gospodarza przeciwciała na powierzchni wirusa zwiększają efektywność fagocytozy przeciwciała hamują uwalnianie nowych cząstek wirusa aktywacja układu dopełniacza powoduje śmierć komórek modulacja ekspresji antygenu na powierzchni zakażonej komórki, aktywacja LiTh i LiTc po opłaszczeniu, niektóre wirusy nie ulegają destrukcji wewnątrz makrofagów komórkowa - zabijanie komórek zakażonych przez LiTc 3

4 Odporność w zakażeniach grzybiczych Mechanizmy obrony drobnoustrojów przed układem odpornościowym nieswoista neutrofile, cytokiny, aktywacja LiTh makrofagi, np..: wiążą betaglukan komórek Candida albicans, mannozylofukozyl Aspergillus fumigatus udział receptorów dla Fc IgG i C3b współudział cytokin IFNgamma, IL-3, i in. Komórki NK Li T CD4+ i Li t CD8+ swoista mają niewielki udział wspomagają fagocytozę hamują adhezję grzyba do komórek gospodarza wysokie miano przeciwciał nie wiążą się z nabyciem odporności ma znaczenie w diagnostyce serologicznej biofilm - np..: Pseudomonas aeruginosa, Candida spp., Staphylococcus spp., Enterococcus spp. mimikra antygenowa drobnoustrój wytwarza antygeny podobne do występujących u gospodarza ( np.. białko M Streptococcus pyogenes) wytwarzanie białka imitującego IL-10 (EBV) (. sp wytwarzanie czynnika hamującego aktywację neutrofili (Candida indukcja uwalniania TGF-beta - hamującego proliferacje LiT (Streptococcus pyogenes) hamowanie aktywacji limfocytów T przez wytwarzanie wewnątrzkomórkowych przekaźników pobudzenia, np..(vibrio cholerae, retrowirusy) hamowanie syntezy interferonów (EBV, adenowirusy) hamowanie IL-12 (wirus odry) wytwarzanie białek blokujących apoptozę wytwarzanie przez drobnoustroje składników o charakterze mitogenów dla LiT i LiB (np..: mykoplazmy, pałeczka krztuśca, EBV, Mycobacterium sp.), LPS bakterii Gram-ujemnych Mechanizmy obrony drobnoustrojów przed układem odpornościowym (cd.) Inaktywacja przeciwciał: wytwarzanie enzymów preteolitycznych rozkładających IgA1, np..: Neisseria sp., Haemophilus sp., Streptococcus sp., Pseudomonas sp.) białko A blokujące fragment Fc IgG (gronkowiec złocisty) Inaktywacja składników dopełniacza: trawienie enzymami (Pseudomonas sp.), wytwarzanie podobnego białka (wirus krowianki), wielocukry bakterii otoczkowych i LPS mogą wiązać składnik C3b dopełniacza, białko M (Streptococcus pyogenes) ma powinowactwo do czynnika H, inhibitora C3b ZMIENNOŚĆ ANTYGENOWA wirus grypy: mutacje punktowe genu kodującego hemaglutyninę wymiana większych odcinków genomu Noworodek Noworodek chroniony jest przed infekcjami głównie w sposób bierny. Immunologia noworodka zależy przede wszystkim od prawidłowego funkcjonowania układu odpornościowego rodziców, a w szczególności matki. Szczególnie narażone na zakażenia więc będą noworodki urodzone przez matki z zaburzeniami odporności. W trakcie ciąży w organizmie matki do płodu transportowane są czynnie przez łożysko przeciwciała klasy IgG. Noworodek posiada wszystkie przeciwciała tej klasy powstające w rezultacie odpowiedzi immunologicznej matki. Tym biernie nabytym immunolglobulinom noworodek zawdzięcza odporność przeciwzakaźną do około 12 tygodnia życia. W okresie płodowym zaczynają się także pojawiać przeciwciała klasy IgM, wytwarzanie przez płód przeciwciał klasy IgG rozpoczyna się dopiero po porodzie. Matka przekazuje potomstwu również wydzielnicze przeciwciała klasyiga, których wytwarzanie u płodu rozpoczyna się dopiero po urodzeniu. Limfocyty noworodkowe również praktycznie nie produkują IgA. Przekazywanie tej klasy przeciwciał zachodzi przez mleko matki. Szczególnie bogata w IgA jestsiara (colostrum), tj. mleko wydzielane w pierwszych godzinach i dniach po porodzie. IgA zawarte w mleku matki tworzą warstwę ochronną pokrywającą śluzówki przewodu pokarmowego noworodka, wspierając w ten sposób bierną odporność związaną z błonami śluzowymi. Barierę immunologiczną noworodka wspierają również leukocyty obecne w mleku matki. Spośród nich najwięcej jest makrofagów, Noworodek Noworodek Barierę immunologiczną noworodka wspierają również leukocyty obecne w mleku matki. Spośród nich najwięcej jest makrofagów, neutrofili oraz limfocytów. Dodatkowo w mleku kobiecym zawarte są również czynniki niespecyficzne wykazujące właściwości przeciwzakaźne. Należą do nich m.in.: lizozym, laktoferyna, nukleotydy, kwasy tłuszczowe oraz cukry złożone. Pokarm kobiecy ma również ogromne znaczenie w rozwoju tolerancji pokarmowej. Dzieci karmione piersią rzadziej chorują na choroby alergiczne. Zaleca się, aby niemowlęta były karmione wyłącznie pokarmem kobiecym przez pierwsze 6 miesięcy życia.minimalny zalecany okres karmienia piersią wynosi 4 miesiące. Jednak należy pamiętać, iż w dzisiejszych czasach matka w znacznym stopniu narażona jest na rozwój nietolerancji pokarmowej. Na skutek skomplikowanego mechanizmu immunologicznego można obserwować zwiększoną produkcję przeciwciał klasy IgG oraz cytotoksyczne działanie niektórych produktów spożywczych. We krwi matki następuje proces niszczenia leukocytów, wskutek czego w organizmie obserwujemy powstawanie kompleksów immunologicznych oraz przewlekłego stanu zapalnego. Wszystkie zmiany jakie zachodzą w układzie immunologicznym matki (poprzez zmianę składu czynników odpornościowych w mleku oraz przekazywanie przeciwciał klasy IgG przez łożysko) mająwpływ na rozwój i prawidłowe funkcje immunologii zarówno płodu jak i niemowlęcia. Dlatego tak ważne jest by przyszła matka mogła prawidłowo zdiagnozować produkty i substancje, które wywołują w jej organizmie nietolerancję pokarmową, a tym samym przyczyniają się do zwiększonego ryzyka wystąpienia reakcji alergicznych również u dziecka. Jest to możliwe dzięki zastosowaniu testów cytotoksycznych wykrywających opóźnioną alergię pokarmową. Przedwczesne odejście wód płodowych, zakażenia wód płodo wych, czynne objawy zakażenia matki w czasie porodu zagrażają wczesnym zakażeniem noworodka. Odporność przeciwzakaźna noworodka, a zwłaszcza wcześniaka, jest niedostateczna. Dlatego okres noworodkowy jest okresem szczególnego zagrożenia chorobami o etiologii zakaźnej. Częstymi przyczynami zakażeń skórnych, zapalenia płuc, biegunki, zapale nia opon mózgowo-rdzeniowych i uogólnionej posocznicy są u no worodków takie bakterie, jak: gronkowiec, pałeczka okrężnicy, pa łeczka Klebsiella. Ciężkie uogólnione zakażenie z zapaleniem móz gu wywołuje u noworodków wirus opryszczki. Stany zapalne oka Choroby wieku dziecięcego mogą występować u noworodków matek chorych na rzeżączkę. Już " w okresie noworodkowym może rozwinąć się zakaźne zapalenie wątroby. W stosunku do niektórych chorób zakaźnych (np. odry) noworodek ma jednak odporność nabytą biernie dzięki przeciwcia łom zawartym we krwi matki, przechodzącym przez łożysko do krążenia płodu. Przechodzenie przez barierę łożyskową przeciwciał nie zawsze jest zjawiskiem korzystnym. Niezgodność czynnika Rh lub niezgodność grup głównych krwi między matką a dzieckiem staje się przyczyną konfliktu serologicznego z ciężką żółtaczką i niedo krwistością noworodka. Wyeliminowanie z diety wszystkich produktów wywołujących nietolerancję pokarmową oraz wprowadzenie tzw. diety fenotypowej dostosowanej do układu immunologicznego matki pozwala w znaczącym stopniu ograniczyć ryzyko wystąpienia nietolerancji oraz alergii u nowo narodzonego dziecka. 4

5 Gorączka w przebiegu zakażenia (1) Mechanizm powstawania gorączki towarzyszącej zakażeniom (3) Gorączka jest wynikiem prawidłowo działających mechanizmów odpornościowych i zależy od prawidłowego stanu odżywienia oraz równowagi metabolicznej organizmu. Dlatego też organizmy wyczerpane, wyniszczone, w stanie katabolizmu białkowego, lub z upośledzonymi mechanizmami odpornościowymi (w anergii) nie są w stanie reagować gorączką. Gorączka jest oznaką prawidłowo działających mechanizmów odpornościowych i cennym sygnałem, że rozpoczyna się proces chorobowy, sama nie wywiera korzystnego wpływu, ani na metabolizm ustroju, ani na układ odpornościowy. Podwyższona temperatura ciała sprzyja procesom fagocytozy i hamuje proliferacje niektórych bakterii. Gorączka sprzyja procesom katabolizującym białka strukturalne i czynnościowe ustroju co upośledza odporność humoralną i komórkową wzmaga zużycie tlenu co sprzyja niedotlenieniu tkanek Wirusy, bakterie i grzyby działają jako egzogenne pirogeny. Silne działanie pirogenne a) mają lipopolisacharydy ściany komórkowej bakterii Gram ujemnych (endotoksyny) b) egzotoksyny bakteryjne produkowane przez bakterie Gram dodatnie np. toksyny pirogenne paciorkowców ropotwórczych Pirogeny pobudzają makrofagi, monocyty, limfocytów T, komórki Langerhansa, komórki glejowe, komórki mezangium, komórki śródbłonka i monocytów. Pirogeny uczestniczą w produkcji limfokin, cytokin takich jak interferony, interleukiny 1-13, TNF, TGF itp.. Interleukiny 1 i 6 mają silne działanie pirogenne Interleukina 6 - pobudza wątrobę do produkcji białka pirogennego Mechanizm powstawania gorączki towarzyszącej zakażeniom (4) Profilaktyka Pirogeny (cytokiny) wywierają wpływ na termoreceptory w przedniej nadwzrokowej części podwzgórza, co powoduje pobudzenie cykloksygenazy kwasu arachidonowego (COX). Dochodzi do wzmożonej syntezy prostaglandyn PGE. Wzmożona synteza prostaglandyn powoduje przestawienie termostatu podwzgórzowego na wyższy gorączkowy poziom. W stosunku do tego przestawionego na wyższy poziom termostatu temperatura krwi jest za chłodna, dlatego pobudzone zostają receptory w tylnej części podwzgórza (tak jak przy oziębieniu, co doprowadza do oszczędzania ciepła przez organizm dochodzi do skurczu naczyń). Nasilone uwalnianie cytokin fazy ostrej pobudza ośrodki ruchowe w korze mózgu co powoduje dreszcze i wzmaga produkcję ciepła. W efekcie powstaje gorączka. Z patomechanizmu gorączki wynika strategia jej obniżania polegająca na zahamowaniu syntezy prostaglandyn w podwzgórzu poprzez zablokowanie COX podwzgórzowego (za pomocą paracetamolu i/lub niektórych niesteroidowych leków przeciwzapalnych), co powoduje przestawienie termostatu podwzgórzowego na pierwotny niegorączkowy poziom. Na wysokość gorączki wpływa intensywność infekcyjnego procesu zapalnego Nieswoista - izolacja, kwarantanna, kordon sanitarny, przerywanie dróg szerzenia się zakażeń, ochrona wrót zakażenia swoista Odpowiedź pierwotna - pierwszy kontakt z antygenem, pojawiają się komórki pamięci T i B Odpowiedź wtórna - po powtórnym wprowadzeniu antygenu ilość uwalnianych cytokin fazy ostrej (IL1, IL6, IL8, IL11, interpferon α i γ, TNF) Szczepionka - definicja Wprowadzenie do ustroju preparatu biologicznego zawierającego antygen w formie żywych, lecz osłabionych (atenuowanych) lub zabitych drobnoustrojów lub ich produktów w celu wytworzenia odporności humoralnej/komórkowej Wpływ szczepień na sytuację epidemiologiczną Szczepienia masowe - odporność zbiorowiskowa Spadek zapadalności oraz ilości krążących drobnoustrojów Eliminacja Eradykacja choroby zakaźnej 5

6 Szczepienia Ochronny poziom przeciwciał!!! Poziom przeciwciał utrzymujący się kilka lat (5-8 lat? 10-12?? Dłużej? Czy badać?) Ochrona przed zachorowaniem spowodowanym przez drobnoustroje o identycznej budowie antygenowej jak szczep szczepionkowy (??) Łagodniejszy przebieg, gdy dojdzie do zakażenia Zapobieganie najcięższym postaciom: zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, posocznica Zapobieganie powikłaniom u osób z grup ryzyka, np.: starszy wiek, osoby z innymi chorobami współwystępującymi, itp. ogiczny_og%c3%b3lny.pdf Odporność przeciwzakaźna noworodka, a zwłaszcza wcześniaka, jest niedostateczna Noworodek urodzony przedwcześnie nie otrzymuje bowiem kompletu przeciwciał, które trafiają do dziecka poprzez łożysko matki między 28 a 34 tygodniem ciąży. Ich zadaniem jest ochrona niemowlęcia w pierwszym roku życia, dopóki jego własny układ immunologiczny nie dojrzeje, dlatego też okres noworodkowy jest okresem szczególnego zagrożenia chorobami zakaźnymi wywołanymi zarówno przez bakterie jak i przez wirusy. Podstawowym czynnikiem odpowiedzialnym za rozwój ostrych chorób układu oddechowego są wirusy, najczęściej RSV (ang. Respiratory Syncytial Virus; wirus syncytium nabłonka oddechowego), rzadziej adenowirusy, enterowirusy czy wirus paragrypy. Według szacunkowych danych, corocznie wirus RS atakuje około 70% z 24 tysięcy rodzących się w Polsce wcześniaków. Szczepionki Antygen Białko immunogenność - zdolność do wytwarzania przeciwko sobie swoistej odpowiedzi immunologicznej antygenowość - zdolność swoistego łączenia z Ig G i receptorami Li T Hapten Antygen niepełnowartościowy Wielocukier immunogenność - dopiero po połączeniu z nośnikiem, np..: cząsteczka białka żywe atenuowane Atenuacja jedna dawka, bez adiuwantu, Odpowiedź - IgG, Ig A, komórkowa, Powodują łagodną infekcję, stymulują komórki T i B Np.: BCG, OPV, szczepionka przeciwko odrze różyczce, śwince, żółtej febrze Zabite Inaktywacja iniekcja kilka dawek zwykle wymagany adiuwant odpowiedź - głównie Ig G Stymulują komórki B i T, wymagają kilku iniekcji Np..: szczepionka przeciwkrztuścowi, przeciw H. influenzae typ B, IPV, WZW typu B, wściekliźnie Szczepionki (cd.) Zabite pełnokomórkowe - np..: przeciwko krztuścowi, durowi brzusznemu, durowi plamistemu i innym riketsjozom Zabite zawierające oczyszczone frakcje antygenu - np..: przeciw grypie - podjednostkowa rozszczepiona przeciw HBV - antygen powierzchniowy HBs Składniki szczepionek Drobnoustroje żywe atenuowane, drobnoustroje zabite, wielocukier otoczkowe, toksoid Dodatkowe Adjuwanty: głównie wodorotlenek glinu, fosforan glinu Konserwanty: tiomersal, fenol, 2-fenoxyetanol Stabilizatory: sacharoza, chlorek magnezu, żelatyna Antybiotyki: neomycyna, gentamycyna, polimyksyna B nośniki białkowe: Inne składniki Hodowla na zarodkach kurzych: szczepionki przeciwko grypie, odrze, śwince, żółtej gorączce Ludzka albumina 6

7 Szczepionki Anatoksyna (toksoid) unieczynniona toksyna np..: błonicza, tężcowa, botulinowa DNA - gen kodujący białko drobnoustroju zostaje umieszczony na plazmidzie, który zostaje podany do tkanki. Gen przedostaje się do jądra komórkowego, następuje ekspresja w komórkach gospodarza; duża immunogenność Szczepionki przeciw odrze, różyczce, śwince Monowalentne - żywe atenuowane przeciw odrze - monowalentna szczepionka zawierająca wirus odry. Wirus jest żywy, atenuowany, szczep Schwarz. przeciw różyczce - monowalentna szczepionka zawierająca żywe, osłabione wirusy różyczki (szczep Wistar RA 27/3) przeciw śwince monowalentna szczepionka zawierająca żywe, atenuowane wirusy (szczep Jeryl Lynn) poliwalentna: MMR (measles, mumps, rubella) - przeciwko odrze+różyczce+śwince wirus odry (szczep Enders Edmonton) wirus świnki (szczep Jeryl Lynn) wirus różyczki (szczep Wistar RA 27/3) Szczepionki Szczepionka przeciw gruźlicy Zawiera żywe atenuowane prątki Mycobacterium bovis BCG (Bacille Calmette Guerin) Szczepionka przeciw polio zabita, inaktywowana żywa, atenuowana Szczepionki przeciw odrze, różyczce, śwince monowalentne - żywe atenuowane przeciw odrze przeciw różyczce przeciw śwince poliwalentna: MMR (measles, mumps, rubella) przeciwko odrze+różyczce+śwince Szczepionka DTP (Di-Te-Per) Pełnokomórkowa - toksoid błoniczy, toksoid tężcowy, zabite pałeczki krztuśca Acelularna - toksoid błoniczy, toksoid tężcowy, kompenta przeciwkrztuścowa : toksoid, włókienkowa hemaglutynina, pertaktyna, krztuścowe aglutynogeny Przeciw Haemophilus influenzae typ B (Hib) Oczyszczony antygen otoczkowy połączony z nośnikiem białkowym np..: toksoidem błoniczym, tężcowym (szczepionka skoniugowana) Przeciw Neisseria meningitidis N. meningitidis - znanych jest 13 serotypów w Polsce dominuje serotyp B (ok.. 65% przypadków)m serotyp C (ok.. 30% przypadków) Szczepionka skoniugowana zawiera oczyszczony polisacharyd otoczkowy + białko np.. toksyna tężcowa szczepionki dostępne w Polsce i na świecie zawierają następujące grupy serologiczne: A+C A+C+W-135+Y Nowa szczepionka przeciwko grupie B (białka błony zewnętrznej) Przeciw Streptococcus pneumoniae Znanych jest ponad 90 typów serologicznych szczepionka skoniugowana zawiera oczyszczony polisacharyd otoczkowy połączony z białkiem np..: toksyna tężcowa Zawiera 7, 10,13, 23 serotypów zabezpiecza przed inwazyjną chorobą pneumokokową (zapalenie opon mózgowordzeniowych i/lub posocznica) Szczepionki przeciwko pneumokokom Zapobiegają zapaleniu opon mózgowych i innym chorobom wywoływanym przez S.pneumoniae. 1) Wielocukier otoczkowy każdego z wymienionych 23 serotypów Streptococcus pneumoniae: 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19F, 19A, 20, 22F, 23F, 33F. 7

8 Szczepionki przeciwko pneumokokom 2) Skoniugowana (białko nośnikowe - toksoid błoniczy) 7 walentna (serotypy 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F i 23) 3) Skoniugowana (białko nosnikowe - białko D H. influenzae, szczepy bezotoczkowe, toksoid tężcowy, toksoid błoniczy) - 10 walentna (serotypy: 1, 5, 7F, 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F i 23) 4) Skoniugowana (białko nośnikowe toksoid błoniczy) 13 walentna (serotypy: 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F). Skład szczepionki przeciwko grypie 2011/2012 A/California/7/2009 (H1N1)-like virus, A/Perth/16/2009 (H3N2)- like virus B/Brisbane/60/2008-like virus. 2012/2013 A/California/7/2009 (H1N1)pdm09-like virus; A/Victoria/361/2011 (H3N2)-like virus; B/Wisconsin/1/2010-like virus (from the B/Yamagata lineage of viruses). Szczepionka przeciwko rotawirusom Chroni niemowlęta i małe dzieci przed zapaleniem żołądka i jelit (biegunką i wymiotami) wywołanym zakażeniem rotawirusem. Substancje czynne zawarte w szczepionce to 5 szczepów reasortantów ludzko-bydlęcych rotawirusa: G1 2,2 X 10 6 Jedn. Infekc. G2 2,8 X 10 6 Jedn. Infekc. G3 2,2 X 10 6 Jedn. Infekc. G4 2,0 X 10 6 Jedn. Infekc. P1[8] 2,3 X 10 6 Jedn. Infekc. Szczepionka przeciwko chorobom wywoływanym przez HPV Szczepionka ma celu zabezpieczenie przed chorobami wywoływanymi przez wirusy brodawczaka ludzkiego (HPV) typu 6, 11, 16 i 18 Substancja czynna: nie posiadające zdolności zakażania, wysoko oczyszczone białko dla każdego z typów (6, 11, 16 i 18) wirusa brodawczaka ludzkiego. Białko L1 wirusa brodawczaka ludzkiego1 typu 6 Białko L1 wirusa brodawczaka ludzkiego1 typu 11 Białko L1 wirusa brodawczaka ludzkiego1 typu 16 Białko L1 wirusa brodawczaka ludzkiego1 typu 18 wirus brodawczaka ludzkiego (ang. Human Papillomavirus) = HPV + białko L1 w postaci wirusopodobnych cząsteczek wytwarzanych w komórkach drożdży (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Szczep 1895)) w technologii rekombinowanego DNA. adsorbowane na adiuwancie amorficznego siarczanu wodorofosforanu glinu Szczepionka przeciwko HPV Szczepionki - zalecane Substancja czynna białka L1 dla dwóch typów wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV, typy 16 i 18) przeznaczona do profilaktyki śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy wysokiego stopnia (CIN nieprawidłowy przedrakowy rozrost komórek stopnia 2 i 3) oraz raka szyjki macicy związanych przyczynowo z wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) typu 16 i 18. Przeciwko wzw typu B - podróżni, osoby z grup ryzyka: noworodki urodzone z mateknosicielek, pracownicy służby zdrowia, homoseksualiści) przeciwko wzw typu A - tereny endemiczne: Afryka, Azja, Daleki Wschód przeciwko wściekliźnie - przed ekspozycyjne dla osób z grup ryzyka: pracownicy laboratoriów, rakarze, po ekspozycyjne dla osób pokąsanych lub zranionych i polizanych przez podejrzane zwierzę Żółta febra, dur brzuszny, cholera - podróżujący do terenów endemicznych Neisseria meningitidis typ A+C - podróżujący do terenów endemicznych (gł. Afryka, Indie) ospa wietrzna - dla osób poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu 8

9 Szczepionki - zalecane Inne szczepionki - zalecane Przeciwko wzw typu B - podróżni, osoby z grup ryzyka: noworodki urodzone z matek-nosicielek, pracownicy służby zdrowia, homoseksualiści) przeciwko wzw typu A - tereny endemiczne: Afryka, Azja, Daleki Wschód przeciwko wściekliźnie - przedekspozycyjne dla osób z grup ryzyka: pracownicy laboratoriów, rakarze, poekspozycyjne dla osób pokąsanych lub zranionych i polizanych przez podejrzane zwierzę Żółta febra, dur brzuszny, cholera - podróżujący do terenów endemicznych Neisseria meningitidis typ A+C - podróżujący do terenów endemicznych (gł. Afryka, Indie) ospa wietrzna - dla osób poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu przeciwko wzw typu A - tereny endemiczne: Afryka, Azja, Daleki Wschód przeciwko wściekliźnie - zabita, inaktywowana, przedekspozycyjne dla osób z grup ryzyka: pracownicy laboratoriów, rakarze, poekspozycyjne dla osób pokąsanych lub zranionych i polizanych przez podejrzane zwierzę żółta febra, dur brzuszny, cholera - podróżujący do terenów endemicznych ospa wietrzna - żywa, atenuowana, zawiera szczep OKA, dla osób poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu Uodpornienie bierne Uodpornienie bierne Profilaktyka Efekt natychmiastowy Efekt krótkotrwały Wysokie koszty Rosnąca ilość objawów niepożądanych Kiedy uodpornienie bierne? EKSPOZYCJA NA: odrę, różyczkę, ospę wietrzną, WZW B, tężec, wściekliznę Podanie surowicy lub frakcji immunoglobulin - wprowadzenie do organizmu gotowych przeciwciał stosuje się u osób już zakażonych, u których trzeba uzyskać odporność w bardzo krótkim czasie lub u takich, u których układ immunologiczny nie jest wstanie wytworzyć przeciwciał Ludzkie: Normalne immunoglobuliny do zapobiegania: HAV, HBV, odrze, wściekliźnie, różyczce, ospie wietrznej, tężcowi Uodpornienie bierne Uodpornienie bierne Profilaktyka odry: u dzieci nie szczepionych, między 6 a 13 miesiącem życia eksponowanych (dom, szpital) na zakażenie wirusem odry U dzieci z przeciwwskazaniem do szczepienie U dzieci eksponowanych na zakażenie wirusem odry, z chorobą nowotworową lub poddanych leczeniu immunosupresyjnemu U dorosłych wrażliwych na zakażenie, eksponowanych na infekcje wirusem odry Podany jak najwcześniej, nie później niż do 6 dnia od daty styczności Profilaktyka wzw A U dzieci i młodzieży w wieku do 14 lat na terenach objętych epidemią (podać jak najwcześniej) U osób z agammaglobulinemią ze styczności z chorym Profilaktyka różyczki U kobiet wrażliwych w pierwszym trymestrze ciąży w celu prawdopodobnej ochrony płodu przed wadami wrodzonymi U osób z niedoborami odpornościowymi celem złagodzenia choroby, np..: Wzw typu B, tężec, ospa wietrzna Podanie surowicy lub frakcji immunoglobulin - wprowadzenie do organizmu gotowych przeciwciał stosuje się u osób już zakażonych, u których trzeba uzyskać odporność w bardzo krótkim czasie lub u takich, u których układ immunologiczny nie jest wstanie wytworzyć przeciwciał Immunoglobuliny zwierzęce - nadają szybką, ale krótkotrwałą odporność, nie stymulują odpowiedzi komórek B i T, np..: antytoksyna błonicza, tężcowa, botulinowa Immunoglobuliny ludzkie - normalne immunoglobuliny do zapobiegania: HAV, HBV, odrze, wściekliźnie, różyczce, ospie wietrznej, tężcowi 9

10 Postępowanie z osobami, które uległy zranieniu zapobiegania tężcowi Szczepienie podstawowe lub przypominające; ostatnia dawka <5 lat temu - nie ma potrzeby podawania szczepionki Td ani antytoksyny, w przypadku wysokiego ryzyka wystąpienia tężca jedna dawka przypominająca szczepionki Td lub T Szczepienie podstawowe lub przypominające; ostatnia dawka 5-10 lat temu - jedna dawka szczepionki Td Szczepienie podstawowe lub przypominające; ostatnia dawka >10 lat temu; niskie ryzyko wystąpienia tężca - jedna dawka szczepionki Td lub T, wysokie ryzyko wystąpienia tężca - szczepionka Td lub T + antytoksyna Zastosowanie ludzkich normalnych immunoglobulin podawane dożylnie W profilaktyce i leczeniu zakażeń u chorych z pierwotnymi zespołami niedoboru odporności W profilaktyce i leczeniu zakażeń u chorych z wtórnymi zespołami niedoboru odporności (przewlekła białaczka limfatyczna, AIDS, biorcy szpiku kostnego, leczenie immunosupresyjne) W leczeniu ciężkich zakażeń bakteryjnych W leczeniu chorób autoimmunologicznych W leczeniu choroby Kawasaki W zapobieganiu nawracającemu poronieniu samoistnemu Postępowanie z osobami, które uległy zranieniu zapobieganie tężcowi Niezwłoczne, dokładne oczyszczenie rany Zastosowanie antybiotyku Czynne uodpornienie (toksoid) LUB Czynno bierne (toksoid i antytoksyna) Nie szczepieni, niekompletnie szczepieni, historia szczepień niepewna: Ryzyko wystąpienia tężca małe (w zależności od natury i okoliczności zranienia) szczepionka Td (toksoid), kontynuować szczepienie (II dawka po 4-6 tygodniach, III dawka po 6-12 miesiącach) Ryzyko wystąpienia tężca umiarkowane i duże (w zależności od natury i okoliczności zranienia) Szczepionka Td + antytoksyna Postępowanie z osobami, które uległy zranieniu Szczepienie podstawowe lub przypominające; ostatnia dawka <5 lat temu - nie ma potrzeby podawania szczepionki Td ani antytoksyny Szczepienie podstawowe lub przypominające; ostatnia dawka 5-10 lat temu - jedna dawka szczepionki Td Szczepienie podstawowe lub przypominające; ostatnia dawka >10 lat temu - jedna dawka szczepionki Td; gdy ryzyko wystąpienia tężca duże - Szczepionka Td + antytoksyna Wskazania do stosowania biernego uodpornienia u zranionych osób u osób uprzednio nie szczepionych, ulegających zranieniu z dużym ryzykiem wystąpienia tężca, gdy jest zbyt późno, aby liczyć na wytworzenia się czynnej odporności po zastosowaniu szczepionki wada: krótkotrwałość (białko zwierzęce i ludzkie ulega szybko rozkładowi i eliminacji z organizmu biorcy) Podanie szczepionki i antytoksyny Szybkie nadanie biernej odporności i rozpoczęcie czynnego uodparniania Np..: Td + antytoksyna tężcowa Szczepionka HBV + immunoglobulina anty HBV Szczepionka przeciwko wściekliźnie + immunoglobulina 10

11 Postępowanie poekspozycyjne przeciwko wściekliźnie Brak ran lub kontakt pośredni nie wymaga Oślinienie zdrowej skóry nie wymaga Postępowanie poekspozycyjne przeciwko wściekliźnie Szczepionka - dawki w 0, 3, 7, 14, 30 dobie Rozpoczęcie postępowania poekspozycyjnego można odłożyć do czasu potwierdzenia wścieklizny u zwierzęcia, o ile zwierzę, które naraziło człowieka nie wykazywało objawów choroby podczas ekspozycji i jest możliwa jego 15-dniowa obserwacja weterynaryjna dotyczy wyłącznie psa i kota Jeżeli została narażona osoba uprzednio szczepiona przeciwko wściekliźnie podaje się tylko dwie dawki przypominające szczepionki wg schematu w 0 i w 3 dobie. Nie należy wówczas podawać swoistej immunoglobuliny (lub surowicy) Postępowanie poekspozycyjne przeciwko wściekliźnie Oślinienie uszkodzonej skóry, lekkie pogryzienia i zadrapania zwierzę wściekłe, dzikie, nieznane, nie badane natychmiastowe rozpoczęcie podawania szczepionki (dawki w 0, 3, 7, 14, 30 dobie) Zwierzę podejrzane o wściekliznę (niepotwierdzone objawy) - natychmiastowe rozpoczęcie podawania szczepionki, przerwać, gdy zwierzę zdrowe Zwierzę zdrowe, podczas obserwacji stwierdzono objawy wścieklizny rozpoczęcie podawania szczepionki z chwilą zaobserwowania objawów wścieklizny u zwierzęcia Postępowanie poekspozycyjne przeciwko wściekliźnie Głębokie pogryzienia, zadrapania, oślinienie błon śluzowych w chwili narażenia zwierzę zdrowe, ale podczas obserwacji objawy wścieklizny natychmiastowe rozpoczęcie podawania szczepionki + swoistej immunoglobuliny lub surowicy (podawać do 7 dnia od czasu podania pierwszej dawki szczepionki) Zwierzę podejrzane o wściekliznę, ale niepotwierdzone objawy - natychmiastowe rozpoczęcie podawania szczepionki + swoistej immunoglobuliny lub surowicy, można przerwać, gdy zwierzę zdrowe Zwierzę wściekłe, dzikie, nieznane, nie badane - natychmiastowe rozpoczęcie podawania szczepionki + swoistej immunoglobuliny lub surowicy Kalendarz szczepień 2013 DZIENNIK URZĘDOWY MINISTRA ZDROWIA Warszawa, dnia 30 października 2012 r. poz. 78. KOMUNIKAT GŁÓWNEGO INSPEKTORA SANITARNEGO z dnia 29 października 2012 r. w sprawie Programu Szczepień Ochronnych na rok 2013 Na podstawie art. 17 ust. 11 ustawy z dnia 5 grudnia 2008 r. o zapobieganiu oraz zwalczaniu zakażeń i chorób zakaźnych u ludzi (Dz. U. Nr 234, poz. 1570, z późn. zm. ogłasza się Program Szczepień Ochronnych na rok 2013, który stanowi załącznik do niniejszego Komunikatu. Załącznik do Komunikatu GŁÓWNEGO INSPEKTORA SANITARNEGO z dnia 29 października 2012 r. (poz. 78) Program Szczepień Ochronnych na rok 2013 Program Szczepień Ochronnych na rok 2013, zwany dalej PSO, składa się z następujących części: I. Szczepienia obowiązkowe kalendarz szczepień. A. Szczepienia obowiązkowe dzieci i młodzieży według wieku. B. Szczepienia obowiązkowe osób narażonych w sposób szczególny na zakażenie. II. Szczepienia zalecane niefinansowane ze środków znajdujących się w budżecie ministra właściwego do spraw zdrowia. III. Informacje uzupełniające. 11

12 Szczepienia obowiązkowe 2013 Gruźlica 1. doba życia WZW typu B 1. doba życia, 2. miesiąc, 7. Miesiąc Błonica, tężec, krztusiec 2. m., 3-4.m., 5-6., m., 6.r.ż. Błonica, tężec 14r.ż., 19.r.ż. Haemophilus influenzae typ b 2.m., 3-4.m., 5-6.m., m. Poliomyelitis 3-4.m. (IPV), 5-6.m. (IPV), m.(IPV), 6.r.z. (OPV) Odra, świnka, różyczka m., 10.r.ż. Zaproponowane zmiany na które warto zwrócić szczególną uwagę dotyczą: wśród szczepień obowiązkowych: - wprowadzenia w grupie dzieci urodzonych przed ukończeniem 37 tygodnia ciąży lub z masą urodzeniową ciała poniżej 2500 g szczepień przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi szczepionką bezkomórkową DTPa, - wprowadzenia szczepionki bezkomórkowej DTaP w m. ż. dzieciom, które w pierwszym roku życia zamiast szczepionki pełnokomórkowej DTwP otrzymały szczepionkę bezkomórkową DTaP Zaproponowane zmiany na które warto zwrócić szczególną uwagę dotyczą: wśród szczepień zalecanych: - dzieciom w 14-tym roku życia oraz osobom zatrudnionym na oddziałach neonatologicznych i pediatrycznych zalecane jest szczepienie przypominające przeciw krztuścowi (tzw. szczepionką dtap) - osobom w wieku 50 lat i starszym zalecane jest szczepienie skoniugowaną 13-walentną szczepionką przeciw pneumokokom (PCV- 13), Zaproponowane zmiany na które warto zwrócić szczególną uwagę dotyczą: wśród szczepień zalecanych: - dzieciom w 14-tym roku życia oraz osobom zatrudnionym na oddziałach neonatologicznych i pediatrycznych zalecane jest szczepienie przypominające przeciw krztuścowi (tzw. szczepionką dtap) - osobom w wieku 50 lat i starszym zalecane jest szczepienie skoniugowaną 13-walentną szczepionką przeciw pneumokokom (PCV- 13), Zaproponowane zmiany na które warto zwrócić szczególną uwagę dotyczą: rozszerzono i doprecyzowano grupy chorych przewlekle (powyżej 2-go r.ż.), którym zaleca się szczepienie przeciwko pneumokokom szczepionką polisacharydową (wrodzone lub nabyte niedobory odporności, zakażenie HIV, przeszczep narządów lub szpiku kostnego, choroba nowotworowa, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, brak śledziony; przewlekła choroba serca, płuc (w tym astma i POChP), nerek lub wątroby; cukrzyca, wyciek płynu mózgowo-rdzeniowego, wszczepienie implantu ślimakowego; choroba alkoholowa, nikotynizm; osoby starsze przebywające w domach opieki. 12