Przeszczepianie autologicznych krwiotwórczych komórek macierzystych w leczeniu wybranych guzów litych u dorosłych

Transkrypt

1 ARTYKUŁ REDAKCYJNY Acta Haematologica Polonica Editorial 2006, 37, Nr 2 str PIOTR RZEPECKI 1, TOMASZ SAROSIEK 2, ANDRZEJ DEPTAŁA 3,4, CEZARY SZCZYLIK 1 Przeszczepianie autologicznych krwiotwórczych komórek macierzystych w leczeniu wybranych guzów litych u dorosłych Autologous hematopoietic cell transplantation in adult patients with certain solid tumors 1 Ośrodek Przeszczepiania Szpiku, 2 Klinika Onkologii, Centralny Szpital Kliniczny MON, Wojskowy Instytut Medyczny 3 Klinika Onkologii, Hematologii i Chorób Wewnętrznych Centralny Szpital Kliniczny MSWiA 4 Zakład Profilaktyki Zagrożeń Środowiskowych, Akademia Medyczna w Warszawie SŁOWA KLUCZOWE: Guzy lite Przeszczepienie autologicznych krwiotwórczych komórek macierzystych KEY WORDS: Solid tumors Autologous hematopoietic stem cell transplantation STRESZCZENIE: Wysokodawkowa chemioterapia (HDC) z następowym przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych (ASCT) jest stosowana w leczeniu guzów litych od lat 80-tych. Najczęstszymi wskazaniami są: rak piersi, rak jajnika i guzy zarodkowe. Wyniki wielu badań drugiej fazy wskazywały na korzystny wpływ tej metody leczenia na przeżycie wolne od nawrotu i całkowite przeżycie w porównaniu z konwencjonalną chemioterapią. Niestety dla większości typów guzów litych efekt ten nie został potwierdzony w badaniach trzeciej fazy. Z wyjątkiem przypadków neuroblastoma i mięsaka Ewinga guzy lite pozostają nadal kontrowersyjnym wskazaniem do HDC z następowym ASCT. Artykuł stanowi próbę podsumowania obecnego stanu wiedzy w niepewnym czasie oczekiwania na wyniki trwających wieloośrodkowych badań randomizowanych. SUMMARY: High dose chemotherapy (HDC) supported by autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT) has been explored for a variety of solid tumors in adults, particularly breast cancer, ovarian cancer and non-seminomatous germ cell tumors. The results of prospective phase II studies seemed to be superior in many cases to the outcome expected with standard dose chemotherapy. However, no advantage was observed according to the results of many large randomized trials. Apart from neuroblastoma and Ewing`s sarcoma, the value of HDC for adult solid tumors remains a controversial issue, and currently is under the scrutiny of several randomized phase III trials. This article reviews the results of the main phase II and III studies of HDC with ASCT.

2 160 P. RZEPECKI i wsp. WSTĘP Od końca lat 80-tych ubiegłego wieku trwają próby poprawy wskaźników: przeżycia wolnego od choroby (DFS) i całkowitego przeżycia (OS), za pomocą wysokodawkowej chemioterapii (HDC) z następowym przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych (ASCT) u chorych z guzami litymi. Po początkowym entuzjazmie na początku lat 90-tych i lawinowo rosnącej liczbie wykonywanych tego typu procedur, zwłaszcza u chorych z rakiem piersi, nastąpił powrót do rzeczywistości. Rezultaty wielu prowadzonych badań, w tym III fazy, nie wykazały wyższości tej formy leczenia nad konwencjonalną terapią u chorych z guzami litymi opornymi, nawrotowymi lub z obecnością niekorzystnych czynników rokowniczych. Jedynie u dzieci z neuroblastoma udowodniono istnienie korzystnego wpływu przeszczepiania na przeżycie, a w mięsaku Ewinga i mięsakach tkanek miękkich ustalono wskazania do ASCT. Nadal otwarta pozostaje sprawa zastosowania HDC u chorych z guzami zarodkowymi, rakiem jajnika, rakiem piersi i rakiem drobnokomórkowym płuca. W pracy dokonano przeglądu piśmiennictwa i przedstawiono aktualne poglądy na temat roli HDC z ASCT w leczeniu pacjentów z guzami litymi. GUZY ZARODKOWE Guzy zarodkowe stanowią ok. 1% nowotworów złośliwych u mężczyzn, a w grupie latków są najczęstszym typem guza litego. Około 80% chorych z zaawansowaną chorobą może być wyleczona za pomocą chemioterapii opartej na cis-platynie. Odsetek wyleczeń w przypadku obecności niekorzystnych czynników rokowniczych wynosi 50%, a u pacjentów ze wznową, prawdopodobieństwo długotrwałego przeżycia po zastosowaniu konwencjonalnego leczenia wynosi około 25% (1). Wartość HDC- ASCT w leczeniu guzów zarodkowych o typie nienasieniaka (zarówno opornych na standardową terapię i nawrotowych, jak również jako leczenie pierwszorzutowe u osób z niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi) została szczegółowo omówiona w poprzedniej pracy (2). W tym miejscu należy jedynie podkreślić, że mimo iż kilka badań II fazy dokumentowało wyższość ASCT nad konwencjonalnym leczeniem u chorych z opornymi i nawrotowymi nienasieniakami, bądź u pacjentów z posiadających niekorzystne czynniki rokownicze, to jednak żadne z dotychczas opublikowanych badań fazy III nie potwierdziły spostrzeżeń z II fazy. Dlatego według stanowiska EBMT z roku 2004 obecnie brak jest wskazań do zastosowania wysokodawkowej chemioterapii uzupełnionej ASCT u chorych z guzami zarodkowymi (15). Być może wyniki trwających trzech badań randomizowanych (Stany Zjednoczone, Włochy, Europa) oceniających ASCT w leczeniu pierwszorzutowym u chorych na guzy zarodkowe z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi zmienią to stanowisko. MIĘSAKI TKANEK MIĘKKICH

3 Przeszczepianie autologicznych krwiotwórczych komórek 161 Pierwszym doniesieniem potwierdzającym skuteczność zastosowania wysokodawkowej chemioterapii z użyciem melfalanu i ASCT w leczeniu rozsianego neuroblastoma była praca Pritcharda i wsp. z 1998 roku. Autorzy ci wykazali poprawę przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS) i przeżycia całkowitego (OS) (16) u dzieci w IV stadium, pozostających w CR lub bardzo dobrej PR po chemioterapii indukcyjnej i leczeniu operacyjnym. Do chwili obecnej neuroblastoma pozostaje jedynym nowotworem nienabłonkowym, w którym bezsprzecznie udowodniono korzystny wpływ ASCT na ostateczne wyniki leczenia (15, 17). Klasycznym wskazaniem do HDC-ASCT w neuroblastoma jest stadium klinicznego zaawansowania: IV lub II/III stadium z amplifikacją protoonkogenu N-myc oraz uzyskanie przynajmniej dobrej PR po klasycznej chemioterapii indukcyjnej uzupełnionej chirurgicznym usunięciem guza pierwotnego. Istnieje też szereg prac pokazujących korzyści płynące z zastosowania HDC-ASCT u pacjentów z mięsakami tkanek miękkich, w tym w mięsaku Ewinga (18 25). Na podstawie tych doniesień grupa EBMT opracowała w 2004 r. wytyczne do ASCT są one identyczne dla dzieci i dorosłych (16). I tak, wg EBMT wskazania do autotransplantacji w mięsaku Ewinga są następujące: 1) 10% żywych komórek w utkaniu guza resekowanego po zakończeniu chemioterapii indukcyjnej, 2) objętość guza 200 ml, 3) przerzuty do płuc w chwili rozpoznania, 4) przerzuty do narządów innych niż płuca w chwili rozpoznania, 5) wznowa mięsaka z przerzutami. W innych typach mięsaków tkanek miękkich, większość autorów widzi wskazania do ASCT w stadium IV choroby i w przypadku wznowy guza pierwotnego (19, 21, 23, 24). GUZY MÓZGU Konwencjonalne leczenie glejaków o wysokim stopniu złośliwości obejmuje przeprowadzenie zabiegu operacyjnego (o maksymalnej, możliwej do zaakceptowania rozległości) z następową radioterapią. Niestety wyniki takiej terapii pozostają nadal niezadawalające. W przypadku gwiaździaków o wysokim stopniu złośliwości mediana przeżycia nie przekracza 1 roku. Dlatego HDC z następowym ASCT była stosowana transplantologicznych szeregu ośrodków transplantologicznych celem poprawy odsetka odpowiedzi i czasu przeżycia. Durando i wsp. (27) stosowali wysokie dawki karmustyny (BCNU) 800mg/m 2 u 114 chorych z glejakami. Nie obserwowano wydłużenia czasu przeżycia i wydłużenia czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (TTF time to treatment failure) w grupie chorych leczonych wysokodawkową chemioterapią z ASCT. Valteau-Couanet i wsp. podawali wysokie dawki busulfanu 600mg/ m 2 plus thiotepa 900 mg/m 2 u chorych z nawrotem medulloblastoma po konwencjonalnej radioterapii. Leczenie było obarczone znacznego stopnia toksycznością neurologiczną i hematologiczną i nie poprawiało wskaźników przeżycia (28). Z kolei Chen oceniał skuteczność kondycjonowania złożonego z thiotepy i karboplatyny, po uprzedniej mobilizacji komórek macierzystych z krwi obwodowej za pomocą cyklofosfamidu i wepezydu u 21 chorych z gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości. Obserwowano korzystny wpływ na całkowite przeżycie przy możliwej do zaakceptowania toksyczności,

4 162 P. RZEPECKI i wsp. głównie hematologicznej (29). Zdaniem EBMT brak jest jednak przekonywujących dowodów upoważniających do zastosowania HDC u chorych z guzami mózgu (16). DROBNOKOMÓRKOWY RAK PŁUCA Nowotwór ten charakteryzuje się wysoką wrażliwością na chemioterapię oraz radioterapię. Niestety odpowiedzi na leczenie są zazwyczaj krótkotrwałe. Pomimo wielu prób mających na celu poprawę złego rokowania, obejmujących leczenie podtrzymujące, intensyfikację dawki stosowanych cytostatyków czy zwiększenie jej gęstości, nie uzyskano wpływu na przeżycie w porównaniu z klasyczną chemioterapią opartą o analogi cis-platyny. W tym samym celu wielu badaczy stosowało HDC z następowym przeszczepieniem autologicznych krwiotwórczych komórek macierzystych. Niestety w żadnym z badań nie uzyskano wydłużenia czasu przeżycia (16). Opublikowane w 2005 r. randomizowane badanie III fazy badające wpływ gęstości dawki cytostatyków w połączeniu z podaniem ASCT u chorych na drobnokomórkowego raka płuca z grupy o lepszym rokowaniu (wskaźnik rokowniczy 0-1 choroba ograniczona) wykazało, że zwiększenie gęstości dawki chemioterapii wg schematu ICE (2 tygodniowe odstępy pomiędzy kursami) w połączeniu z zastosowaniem G-CSF i ASCT prowadzi do skrócenia czasu trwania chemioterapii, zmniejszenia odsetka powikłań infekcyjnych (mniej posocznic w okresie granulocytopenii) w porównaniu ze standardowym schematem ICE (odstępy co 4 tygodnie). Takie postępowanie nie zmieniło jednak czasu przeżycia całkowitego (31). RAK JAJNIKA Większość chorych z zaawansowanym rakiem jajnika osiąga obiektywną odpowiedź po zastosowaniu chemioterapii na bazie cis-platyny. Czas jej trwania jest krótki i tylko 20-30% pacjentek pozostaje w remisji po 5 latach od zakończenia terapii. Celem poprawy całkowitego przeżycia i przeżycia wolnego od choroby część badaczy wypróbowało procedurę HDC-ASCT. Badania drugiej fazy nie udowodniły skuteczności wysokodawkowej chemioterapii i ASCT u chorych z rakiem jajnika opornym na związki platyny. Jednakże u pacjentek, które po standardowym leczeniu cytostatycznym osiągnęły przynajmniej bardzo dobrą częściową remisję wykazano korzystny wpływ HDC- ASCT na przeżycie tych osób. Najczęściej stosowane schematy kondycjonowania opierały się na: karboplatynie w połączeniu z cyklofosfamidem, mitoksantronem lub melfalanem (15, 31, 32). Donato i wsp. przeanalizowali czynniki rokownicze u 96 pacjentek leczonych za pomocą ASCT. Były to chore w stadium zaawansowania III-IV. Jako HDC stosowano paklitaksel z karboplatyną (PC), topotekan, melfalan, cyklofosfamid (TMC) lub cyklofosfamid, BCNU, thiotepa (CBT). W momencie wykonywania przeszczepienia autologicznych komórek krwiotwórczych 43% chorych było w CR, 34% w PR, 18% miało progresję choroby, a 5% stabilizację. Na podstawie analizy statystycznej stwierdzono, że kondycjonowanie wg schematu CBT, typ jasnokomórkowy raka, brak całkowitej remisji w momencie kwalifikacji do HDC były statystycznie znamiennymi niekorzystny-

5 Przeszczepianie autologicznych krwiotwórczych komórek 163 mi czynnikami rokowniczymi. Najlepsze wyniki osiągnięto u pacjentek w całkowitej remisji, które otrzymały w kondycjonowaniu schemat TMC (34). Opublikowana w 2005 analiza statystyczna przypadków klinicznych zgłaszanych do EBMT (91 chorych z 21 ośrodków transplantacyjnych) niestety nie wskazuje jednoznacznie, która grupa pacjentek z rakiem jajnika może odnieść korzyści z HDC z ASCT (35). Najprawdopodobniej są to chore w pierwszej całkowitej remisji, bowiem u nich mediana przeżycia w analizie statystycznej nie została osiągnięta (35). Trwają badania III fazy, które być może pozwolą na ustalenie ostatecznych wskazań do wysokodawkowej chemioterapii (16). RAK PIERSI Rak piersi był do połowy lat 90-tych najczęstszym guzem litym kwalifikowanym do wysokodawkowej chemioterapii. Wskazania dotyczyły chorych po operacji, będących w remisji całkowitej, u których w badaniu histopatologicznym stwierdzono obecność przerzutów w >8 węzłów chłonnych pachowych (grupa wysokiego ryzyka). Opublikowane badania oceniające wpływ HDC-ASCT u pacjentek z grupy wysokiego ryzyka nie wykazały wpływu na przeżycie całkowite, natomiast stwierdzono wydłużenie DFS. Istnieje konieczność wypracowania optymalnego postępowania po wystąpieniu wznowy raka w tej grupie chorych (37, 38, 39). Ponadto, część badaczy rozszerzyła wskazania do ASCT na pacjentki z chemiowrażliwą chorobą przerzutową. Wyniki 8 badań randomizowanych oceniających wpływ HDC-ASCT w leczeniu choroby przerzutowej wykazały, że całkowite przeżycie było podobne w grupach leczonych standardową i wysokodawkową chemioterapią. Wykazano natomiast korzystny wpływ HDC z ASCT na przeżycie wolne od choroby. Biorąc pod uwagę powyższy fakt oraz to, że żadne z badań randomizowanych nie obejmowało więcej niż 220 pacjentek siła statystycznej oceny nie jest zbyt duża, aby mogła posłużyć do wyciągnięcia ostatecznych wniosków (36). Według stanowiska EBMT chore z rakiem piersi, przerzutowym lub wysokiego ryzyka powinny być leczone HDC z następowym ASCT tylko w ramach wieloośrodkowych badań klinicznych (16). PODSUMOWANIE Zgodnie ze stanem wiedzy na koniec 2005 r. wskazania do wysokodawkowej chemioterapii wspartej przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych w guzach litych u dorosłych przedstawiają się następująco (16): 1. Wskazania udokumentowane: neuroblastoma, mięsak Ewinga. 2. Prawdopodobne: pozostałe mięsaki tkanek miękkich. 3. W fazie oczekiwania na rekomendacje: guzy zarodkowe, rak jajnika. 4. Tylko w ramach wieloośrodkowych badań klinicznych: rak piersi. 5. Brak wskazań: drobnokomórkowy rak płuca, guzy mózgu.

6 164 P. RZEPECKI i wsp. PIŚMIENNICTWO 1. Siedlecki P. Standardy postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach układu moczowo-płciowego. W: Standardy leczenia systemowego nowotworów złośliwych u dorosłych w Polsce. Krzakowski M, Siedlecki P. (red.). Grupa Multimedia sp. z o.o. Warszawa 1999; Rzepecki P, Sarosiek T, Szczylik C. Rola przeszczepienia autologicznych krwiotwórczych komórek macierzystych w leczeniu guzów zarodkowych oraz mięsaków tkanek miękkich. Współczesna Onkologia 2006; 10: Goldman JM, Schmitz N, Niethammer D. i wsp. Indications for stem cell transplantation. W: Blood and Marrow Transplantation 2000 revised edition. Apperrley J.F. (red.). FSE, Genua, Włochy 2000; De Giorgi U., Papiani G., Severini G. i wsp. High- dose chemotherapy in adult patients with germ cell tumors. Cancer Control 2003; 10: Beyer J, Kramar A., Mandanas R. i wsp. High-dose chemotherapy as salvage treatment in germ cell tumors: a multivariate analysis of prognostic variables. J Clin Oncol. 1996: 14: Beyer J., Stenning S., Gerl A. i wsp. High-dose versus conventional-dose chemotherapy as foirst-salvage treatment in patients with non-seminomatous germ-cell tumors: a matched-pair analysis. Ann Oncol 2002; 13: De Giorgi U., Demirer T., Wandt H. i wsp. Second-line high-dose chemotherapy in patients with mediastinal and retroperitoneal primary non-seminomatous germ cell tumors: the EBMT experience. Ann Oncol 2005; 16: Rosti G., Pico J.L., Wandt H. i wsp. High-dose chemotherapy (HDC) in the salvage treatment of patients failing first-line chemotherapy for advanced germ cell tumours (GCT); First results of a prospective randomised trial of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT): IT-94 study. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 2002: 21: 716 abstrakt. 9. Rick O., Bokemeyer C., Weinknecht S. i wsp. Residual tumor resection after high-dose chemotherapy in patients with relapsed or refractory germ cell cancer. J Clin Oncol 2004; 22: Stephenson A.J., Bosl G.J., Motzer R.J. i wsp. Retroperitoneal lymph node dissection for nonseminomatous germ cell testicular cancer: impact of patient selection factors on outcome. J Clin Oncol 2005; 23: Pico J.L., Rosti G., Kramar A. i wsp. A randomised trial of high-dose chemotherapy in the salvage treatment of patients failing first-line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumours. Ann Oncol 2005; 16: Bokemeyer C., Schleucher N., Metzner B. i wsp. First-line sequential high-dose VIP chemotherapy with autologous transplantation for patients with primary mediastinal nonseminomatous germ cell tumours: a prospective trial. Brit J Cancer 2003; 89: Rosti G, De Giorgi U., Wandt H. i wsp. First-line high-dose chemotherapy for patients with poor prognosis extragionadal germ cell tumors: the experience of the European Bone Marrow Transplantation (EBMT) Solid Tumors Working Party. Bone Marrow Transplant 2004; 34: De Giorgi U., Rosti G., Papiani G. i wsp. Long-term follow-up of patients with poor prognosis germ cell tumor treated with early high-dose chemotherapy with hematopoietic progenitor cell support: a single-center experience. Bone Marrow Transplant 2004; 33: El- Helw L., Coleman R.E. Salvage, dose intense and high-dose chemotherapy for the treatment of poor prognosis or recurrent germ cell tumours. Cancer Treat Rev 2005; 31: Demirer T. Solid tumours. W: Haemopoietic stem cell transplantation 2004 Revised Edition. Apperley J. (red.). FSE, Genua, Włochy 2004: Matthay K.H. Intensification of therapy using hematopoietic stem-cell support for high-risk neuroblastoma. Pediatr transplant 1999; 3 suppl 1:

7 Przeszczepianie autologicznych krwiotwórczych komórek Pritchard J., Cotterill S.J., Germond S.M. i wsp. High dose melphalan in the treatment of advanced neuroblastoma: Results of a randomized trial (ENSG-1) by the European Neuroblastoma Study Group. Pediatr Blood Cancer 2004; 44: Meyers P.A., Krailo M.D., Ladanyi M. i wsp. High-dose melphalan, etoposide, total-body irradiation and autologous stem cell reconstitution as consolidation therapy for high-risk Ewing`s sarcoma does not improve prognosis. J Clin Oncol 2001; 19: Kushner B.H., Meyers P.A. How effective is dose intensive/ myeloablative therapy against Ewing`s sarcoma/ primitive neuroectodermal tumor metastatic to bone or bone marrow? The Memorial Sloan-Kettering experience and literature review. J Clin Oncol 2001; 19: Burdach S., Meyer-Bahlburg A., Laws H.J. i wsp. High-dose therapy for patients with primary multifocal and early relapsed Ewing`s tumors: results of two consecutive regimens assessing the role of total-body irradiation. J Clin Oncol 2003; 21: Blay J.Y., Bouhour D., Ray-Coquard I. i wsp. High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem-cell transplantation for advanced soft tissue sarcoma in adults. J Clin Oncol 2000; 18: Marina N. Meyers P.A. High-dose therapy and stem-cell rescue for Ewing`s family of tumors in second remission. J Clin Oncol 2005; 23: Bisogno G., Carli M., Stevens M. i wsp. Intensive chemotherapy for children and young adults with metastatic primitive neuroectodermal tumors of the soft tissue. Bone Marrow Transplant 2002; 30: Kasper B., Lehnert T., Bernd L. i wsp. High-dose chemotherapy with autologous peripheral blood stem cell transplantation for bone and soft-tissue sarcomas. Bone Marrow Transplant 2004; 34: Kushner B.H., Cheung N-K. V., Kramer K. i wsp. Topotecan combined with myeloablative doses of thiotepa and carboplatin for neuroblastoma, brain tumors, and other poor-risk solid tumors in children and young adults. Bone Marrow Transplant 2001; 28: Lotz J. P., Bui B., Gomez F. i wsp. Sequential high-dose chemotherapy protocol for relapsed poor prognosis germ cell tumors combining two mobilization and cytoreductive treatments followed by three high-dose chemotherapy regimens supported by autologous stem cell transplantion. Results of the phase II multicentric TAXIF trial. Ann Oncol 2005; 16: Durando X., Lemaire J.J., Tortochaux J. i wsp. High-dose BCNU followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation in supratentorial high-grade malignant glionmas: a retrospective analysis of 114 patients. Bone Marrow Transplant 2003; 31: Valteau-Couanet D., Fillipini B., Benhamou E. i wsp. High-dose busulfan and thiothepa followed by autologous stem cell transplantation (ASCT) in previously irradiated medulloblastoma patients: high toxicity and lack of efficacy. Bone Marrow Transplant 2005; 36: Chen B, Ahmed T., Mannancheril A., Gruber M., Benzil D.L. Safety and efficacy of high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation for patients with malignant astrocytoma. Cancer 2004; 15: Lorigan P., Woll P.J., O`Brien M.E. i wsp. Randomized phase III trial of dose-dense chemotherapy supported by whole-blood hematopoietic progenitors in better-prognosis small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 2005; 97: Ledermann J.A., Herd R., Maraninchi D. i wsp. High-dose chemotherapy for ovarian carcinoma: Long-term results from the Solid Tumour Registry of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Ann Oncol 2001; 12: Viret F., Bertucci F., Genre D. i wsp. Intensive sequential dose dense chemotherapy with stem cell support as first-line treatment in advanced ovarian carcinoma: a phase II study. Bone Marrow Transplant 2002; 30: Donato M.L., Aleman A., Champlin R.E. i wsp. Analysis of 96 patients with advanced ovarian carcinoma treated with high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2004; 33:

8 166 P. RZEPECKI i wsp. 35. Bengala C., Guarneri V., Ledermann J. i wsp. High-dose chemotherapy with autologous hemopoietic support for advanced ovarian cvancer in first complete remission: retrospective analysis from the Solid Tumour registry of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant 2005; 36: Tartarone A., Romano G., Galasso R. i wsp. Should we continue to study high-dose chemotherapy in metastatic breast cancer papients? A critical review of the published data. Bone Marrow Transplant 2003; 31: Rodenhuis S., Botenbal M., Beek L. i wsp. High-dose chemotherapy with hematopoietic stemcell rescue for high-risk breast cancer. N Engl Med 2003; 349: Tallman M.S., Gray R., Robert N.J. i wsp. Conventional adjuvant chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation in high-risk breast cancer. N Engl J Med 2003; 349: Elfenbein G.J. Stem-cell transplantation for high-risk breast cancer. N Engl J Med 2003; 349: Praca wpłynęła do Redakcji r. i została zakwalifikowana do druku r. Adres do korenspopndencji: Piotr Rzepecki Ośrodek Przeszczepiania Szpiku CSK MON WIM ul. Szaserów Warszawa Tel.: Fax: piotr_rzepecki1@poczta.onet.pl