This copy is for personal use only - distribution prohibited.

Transkrypt

1 otolaryngologia polska 67 (203) Artykuł oryginalny/original research article Ocena ekspresji receptora estrogenowego, progesteronowego i receptora HER2 w wybranych nowotworach złośliwych ślinianek The expression assessment of the estrogen, progesterone and HER2 receptors in selected malignant tumors of the salivary glands Wojciech Golusiński,2, Anna Wegner,2, *, Paweł Trzeciak 2,3, Paweł Golusiński, Marcin Sówka, Andrzej Kopczyński 4,Małgorzata Bromboszcz 5, Andrzej Marszałek 2,3,6 Klinika Chirurgii Głowy, Szyi i Onkologii Laryngologicznej. Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Kierownik: prof. dr hab. Wojciech Golusiński, Poznań, Poland 2 Wielkopolskie Centrum Onkologii im. Marii SkłodowskiejCurie, Kierownik: prof. dr hab. Julian Malicki, Poznań, Poland 3 Zakład Patologii Nowotworów, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Kierownik: prof. dr hab. Andrzej Marszałek, Poznań, Poland 4 Klinika Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej z Pododdziałem Audiologii i Foniatrii, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera, Kierownik: prof. dr hab. Henryk Kaźmierczak, Bydgoszcz, Poland 5 Klinika Chirurgii SzczękowoTwarzowej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Kierownik: dr hab. n.med. Krzysztof Osmola, Poznań, Poland 6 Katedra i Zakład Patomorfologii Klinicznej, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera, Kierownik: prof. dr hab. Andrzej Marszałek, Bydgoszcz, Poland informacje o artykule Historia artykułu: Otrzymano: Zaakceptowano: Dostępne online: Słowa kluczowe: nowotwory złośliwe ślinianek receptor estrogenowy receptor progesteronowy receptor HER2 rak przewodowy ślinianki Keywords: Salivary gland cancer Dostępne online journal homepage: abstract Introduction: The incidence of the malignant tumors of the salivary glands is relatelively low. However, rapid locoregional progression, distant metastases occurrence and high local recurrence rate occurring despite radical surgical treatment, significantly affect the outcome. Malignant tumors of the salivary glands are characterized by low radiosensitivity and poor response to systemic therapy. Therefore there is a need for new targeted therapies which may improve the prognosis. In some aspects, malignant tumors of the salivary glands are similar to breast cancers. Efficacy of hormonal replacement therapy and the treatment with the monoclonal antibody (trastuzumab) in the treatment of breast cancer is well known and confirmed. Criterion determining the qualification for treatment is the presence of hormone receptors and HER2 receptors in the tumor. Aim: The aim of this study was to evaluate the expression of estrogen receptor, progesterone receptor and HER2 in selected salivary gland malignancies. Materials and methods: Study group consisted of 5 patients with the salivary glands cancer. In the study group there were 42 tumors in the parotid gland, 7 tumors of the submandibular gland, in the * Adres do korespondencji: Wielkopolskie Centrum Onkologii im. Marii SkłodowskiejCurie ul. Garbary 5, 6866 Poznań, Polska. Tel.: Adres anna.wegner@wco.pl (A. Wegner) /$ see front matter 203 Polish Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.

2 otolaryngologia polska 67 (203) mucosa of the cheek and tumor in the tongue. Histologically material comprised of HER2 receptor Ductal cancer carcinoma (6), squamous cell carcinoma (6), mioepithelial carcinoma (5) and other (9). In ed. Estrogen receptor Progesteron receptor mucoepidermoid carcinoma (0), adenoidcystic carcinoma (8), salivary duct (7), adenoall cases immunohistochemical analysis of the estrogen receptor, progesterone receptor ibu tio np roh ibit 246 and HER2 receptor was performed. Results: The expression of the estrogen receptor was found in 8% of tumors (9 patients). The expression of the progesterone receptor was found in 20% (0 patients). HER2 expression was found in 0% of tumors and was related to only one histological type of tumor salivary duct carcinoma. Conclusion: HER2 expression in malignant tumors of the salivary glands, especially in salivary duct carcinoma may be of use in future implementation of new targeted therapies based on monoclonal antibodies 203 Polish Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery Society. Published by nly eo [(Ryc._)TD$FIG] is c op y is for pe rs on al us Nowotwory wywodzące się gruczołów ślinowych są rzadko występującymi guzami. Większość z nich (ok. 70%) występuje w śliniance przyusznej, 0 25% w śliniance podżuchwowej i podjęzykowej, a pozostałe kilka procent w obrębie małych gruczołów ślinowych. Około 25% guzów ślinianki przyusznej to nowotwory złośliwe, natomiast 50 80% guzów ślinianek podżuchwowej i podjęzykowej to guzy złośliwe. Van der Poorten podaje, że,,im mniejsza ślinianka, tym mniejsza możliwość występowania zmiany nowotworowej, ale tym większe ryzyko występowania zmiany złośliwej []. Pod względem histopatologicznym jest to bardzo zróżnicowana grupa guzów składająca się z różnych podtypów morfologicznych o różnorodnym zachowaniu klinicznym. Wielokrotnie podejmowano próby klasyfikacji nowotworów gruczołów ślinowych. Obecnie obowiązującą klasyfikacją jest podział wg WHO z 99 [2], który wyróżnia 7 grup guzów: gruczolaki, raki, nowotwory pochodzenia nienabłonkowego, chłoniaki, nowotwory wtórne, nowotwory niesklasyfikowane i zmiany nowotworowopodobne. W 99 roku w grupie,,raki znajdowało się 8 typów nowotworów nabłonkowych, a w 2005 roku WHO zdecydowała o dodaniu do tej grupy kolejnych 6 typów guzów [3]. Tak duża dynamika ewolucji klasyfikacji nowotworów gruczołów ślinowych świadczy o stałym pogłębianiu wiedzy na temat tych guzów, a także każe domyślać się, jak duży i nieodkryty jest obszar informacji na temat tych nowotworów. Ze względu na przebieg kliniczny złośliwe nowotwory nabłonkowe można podzielić na guzy o niskim (lowgrade), pośrednim (intermediategrade) i wysokim (highgrade) stopniu złośliwości. Do tej ostatniej grupy należą: rak płaskonabłonkowy, rak gruczołowotorbielowaty, rak gruczołowy, rak z przewodów wyprowadzających oraz rak śluzowonaskórkowy. Nowotwory te charakteryzuje duża złośliwość kliniczna tendencja do wznów miejscowych, przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych i występowanie przerzutów odległych pomimo agresywnego leczenia chirurgicznego. Nowotwory złośliwe ślinianek wyróżniają się niską promienioczułością i słabą odpowiedzią na leczenie systemowe. Leczeniem z wyboru jest postępowanie chirurgiczne z następową radioterapią [4, 5]. Chemioterapia zarezerwowana jest dla pacjentów z zaawansowanymi guzami jako metoda paliatywna [6, 7]. Schematy chemioterapii łączące cyklofosfamid, doksyrubicynę i cisplatynę wykazały pewną aktywność w opublikowanych seriach badań i są używane powszechnie w leczeniu tych pacjentów [8, 9]. Odpowiedź na leczenie trwa zwykle krótko i występuje u zaledwie 5 30% pacjentów. Istnieje zatem potrzeba lepszego zrozumienia biologii tych guzów i znalezienia nowych metod terapeutycznych. Pod pewnymi względami nowotwory złośliwe gruczołów ślinowych przypominają niektóre typy raka sutka [0 3]. Stosowanie terapii hormonalnej w raku sutka jest dobrze znane i potwierdzone od wielu lat [4]. Określenie ekspresji receptorów hormonalnych (estrogenowych, progesteronowych) w przypadku raka sutka pozwala na identyfikację pacjentów, którzy mogą być zakwalifikowani do leczenia hormonalnego (Ryc. ). Obecnie wiadomo, że istnieją dwa białka o właściwościach receptorów estrogenowych: ERa i ERb kodowane przez 2 różne geny. Receptory te aktywowane są przez d istr Wstęp Th Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved. Ryc. Rekacja immunohistochemiczna estrogen receptor (ER) w raku piersi, 200x Fig. Immunohistochemical reaction estrogen receptor (ER) in the breast cancer, 200x

3 nly d istr ibu tio np roh ibit ed. zaawansowanie miejscowe i rozsiew choroby nowotworowej (przerzuty odległe) zastosowano paliatywną radiochemioterapię. Nie zakwalifikowano do uzupełniającej radioterapii 7 chorych ze względu na niski stopień złośliwości histologicznej, niewielkie wymiary guza pierwotnego (T) i radykalne leczenie chirurgiczne. W badanej grupie dokonano oznaczeń immunohistochemicznych receptora estrogenowego, progesteronowego i receptora HER2. W badaniu zastosowano metodę immunohistochemiczną z użyciem kompleksu En Vision Tm Flex, High ph, (Code:K8000) firmy DAKO. W celu oznaczenia receptorów hormonalnych użyto przeciwciał monoklonalnych: Rb a Hu Estrogen Receptor a, Clone S (Code IR5) oraz Mo a Hu Progesteron Receptor, Clone PGR 636 (Code IR068) firmy DAKO. Analizie poddano ilość wybarwionych jąder komórkowych: poniżej 0%, 0 70% i powyżej 70% (skala Remelle'a i Stegnera: ocena intensywności ekspresji produktu barwnego i odsetka komórek nowotworu z ekspresją receptorów). Do oznaczenia na powierzchni komórki receptora HER2 użyto przeciwciała Rabbit Monoclonal; Clone 4B5 i zastosowano HerceptTest Tm dla zautomatyzowanych systemów Link (nr kat.sk00). Barwienia immunoperoksydazowe wykonywano w aparacie Autostainer firmy DAKO, natomiast wyniki reakcji oceniano w mikroskopie świetlnym. Analizie poddano barwny produkt reakcji w komórkach nowotworowych, a jednocześnie oceniono ekspresję receptorów w pozostałości nienowotworowego utkania. Wyniki ekspresji oceniono w czterostopniowej skali: 0, +, +2, +3. Stopień ekspresji +3 (Ryc. 2) oceniano jako dodatni, +2 (Ryc. 3) jako wątpliwy, a 0, + (Ryc. 4) jako ujemny (skala ekspresji receptora HER2) (Tab. II). Wątpliwe wyniki ekspresji HER2 ocenione w mikroskopie świetlnym na +2 weryfikowano metodą FISH (fluorescencje in situ hybridization) w celu oceny amplifikacji genu HER2/neu przy użyciu PathVysion HER2 DNA Probe Kit w mikroskopie fluorescencyjnym firmy Olympus serii BX. eo 7bestradiol i należą do rodziny receptorów wewnątrzkomórkowych (hormonalne receptory jądrowe). Receptor estrogenowy działa jak zależny od lignadu czynnik transkrypcyjny zwiększający ekspresję określonych genów kodujących białka odpowiedzialne głównie za proliferację komórek i wzrost guza nowotworowego [5]. W patogenezie raka piersi odgrywają rolę głównie receptory ERa. Ekspresja receptorów estrogenowych i progesteronowych stanowi ważny czynnik predykcyjny, gdyż odpowiedź na leczenie jest ściśle związana z ilością receptorów. Im większa zawartość receptorów w raku piersi, tym większe prawdopodobieństwo odpowiedzi na leczenie. Badania nad biologią molekularną nowotworów złośliwych wykazały, że aktywacja onkogenów odgrywa ważną rolę w rozwoju i progresji wielu rodzajów guzów. HER2 (znany też jako cerbb2) jest protoonkogenem zlokalizowanym na chromosomie 7 i koduje glikoproteinę z aktywnością kinazy tyrozynowej. Glikoproteina ta wykazuje podobieństwo do receptora naskórkowego czynnika wzrostu. Amplifikacja onkogenu HER2 lub ekspresja jego białek została wykazana w niektórych nowotworach złośliwych np. raku piersi, jajnika, przewodu pokarmowego oraz gruczołów ślinowych [6]. Zasugerowano, że receptory HER2 obecne na powierzchni komórek guza mogą być celem dla swoistych przeciwciał i odgrywać rolę w leczeniu nowotworów. Materiał i metody [(Ryc._2)TD$FIG] for pe rs on al us W analizowanej grupie było 5 chorych z nowotworem złośliwym w obrębie gruczołów ślinowych. W grupie badanej 42 guzy zlokalizowane były w obrębie ślinianki przyusznej, 7 w śliniance podżuchwowej, w obrębie błony śluzowej policzka i w języku. W ocenianej grupie było 29 kobiet (56%) i 22 mężczyzn (43%). Wiek chorych wahał się od 20 do 87 lat. Średnia wieku kobiet wynosiła 56 lat, a mężczyzn 66 lat. Podział guzów pod względem histologicznym podaje tabela I. Większość chorych (40) była leczona operacyjnie z uzupełniającą radioterapią. U 2 chorych ze względu na Typ histologiczny y is Tabela I Charakterystyka histologiczna grupy badanej Table I Histological tumor types is c op Rak śluzowonaskórkowy (mucoepidermoid carcinoma) Rak gruczołowotorbielowaty (adenoid cystic carcinoma) Rak przewodowy (salivary duct carcinoma) Rak płaskonabłonkowy (squamous cellcarcinoma) Gruczolakorak (adenocarcinoma) Złośliwy mioepitelioma (mioepithelial carcinoma) Rak zrazikowokomórkowy (acinic cell carcinoma) Gruczolakorak podstawnokomórkowy (basal cell adenocarcinoma) Rak nabłonkowomioepitelialny (epithelialmioepithelial carcinoma) Carcinoma ex pleomorphic adenoma Basal cell adenocarcinoma Rak neuroendokrynny Th 247 otolaryngologia polska 67 (203) Ilość Ryc. 2 Reakcja immuohistochemiczna receptor HER2, rak przewodowy ślinianki, 400x, HER2 +3 Fig. 2 Immunohistochemical reaction HER2 receptor, ductal carcinoma of salivary gland, 400x, HER2 +3

4 248 otolaryngologia polska 67 (203) [(Ryc._3)TD$FIG] ed. Brak Słaba, dotyczy części błony, odczyn,,poprzerywany Słaba, dotyczy całej błony 0 + ujemna ujemna +2 Silna, dotyczy całej błony +3 reakcja słabo dodatnia (wynik wątpliwy) dodatnia d istr Ekspresja receptora HER2 występowała w 5 na 5 badanych guzów i dotyczyła jednego typu histopatologicznego raka przewodowego. W badanej grupie było 7 guzów carcinoma ductale, ale ekspresja dotyczyła tylko 5 guzów, co stanowi 70% badanych raków przewodowych. on nly al us eo Ekspresję receptora estrogenowego stwierdzono w 8% guzów (9 chorych), natomiast w 82% (42 chorych) nie stwierdzono ekspresji (Ryc. 5 i 6). W grupie guzów z pozytywną reakcją w 2% (6 chorych) ekspresja wystąpiła w poniżej 0% komórek guza, a w 6% (3 chorych) w 0 70% komórek guza. Ekspresję receptora progesteronowego stwierdzono w 20% (0 chorych) poniżej 0% komórek guza pozytywnie wybarwionych, natomiast w 80% (4 chorych) stwierdzono całkowity brak ekspresji (Tab. III). Ekspresję receptora HER2 stwierdzono w 0% badanych nowotworów (Tab. IV). Rozkład ekspresji receptora HER2 przedstawia tabela V. Wątpliwy wynik +2 HER2 w przypadku 5 guzów sprawdzono testem FISH i uzyskano wynik ujemny. Ekspresja HER2 ibu tio np roh ibit Wynik pe rs [(Ryc._4)TD$FIG] Ryc. 5 Reakcja immunohistochemiczna receptor estrogenowy (ER), rak przewodowy ślinianki, 400x Fig. 5 Immunohistochemical reaction estrogen receptor (ER), ductal carcinoma of the salivary gland, 400x [(Ryc._6)TD$FIG] for Ocena reakcji barwnej błony komórkowej guza Wyniki Th is c op y is [(Ryc._5)TD$FIG] Ryc. 3 Reakcja immuohistochemiczna receptor HER2, rak przewodowy ślinianki, 400x, HER2 +2 Fig. 3 Immunohistochemical reaction HER2 receptor, ductal carcinoma of salivary gland, 400x, HER2 +2 Tabela II Skala oceny ekspresji receptora HER2 Table II Grading scale of HER2 expression Ryc. 4 Reakcja immunohistochemiczna receptor HER2, rak przewodowy ślinianki, 400x, HER2 + Fig. 4 Immunohistochemical reaction HER2 receptor, ductal carcinoma of salivary gland, 400x, HER2 + Ryc. 6 Reakcja immunohistochemiczna receptor progesteronowy (PR), rak gruczołowotorbielowaty piersi, 400x Fig. 6 Immunohistochemical recation progesteron receptor, adenoid cystic carcinoma of the breast, 400x

5 Tabela III Rozkład ekspresji receptora estrogenowego (ER) i progesteronowego (PR) w badanej grupie Table III The distribution of estrogen and progesterone receptor expression Ekspresja receptora Omówienie Reakcja dodatnia liczba chorych (%) Reakcja ujemna liczba chorych (%) Estrogenowego (ER) 9 (7,65%) 42 (82,35%) Progesteronowego (PR) 0 (9,6%) 4 (80,39%) Tabela IV Ekspresja receptora HER2 w badanej grupie Table IV The expression of HER2 receptor Ekspresja HER2 Liczba chorych (%) HER2 dodatnia 5 (9,8%) HER2 ujemna 46 (90,2%) Tabela V Rozkład ekspresji receptora HER2 w badanej grupie Table V The distribution of HER2 expression Ekspresja HER2 Liczba chorych (%) HER (56,86%) HER2 + 2 (23,53%) HER (9,8%) wynik watpliwy HER (9,8%) Receptory hormonów steroidowych (estrogenowe, progesteronowe) są wewnątrzkomórkowymi zależnymi od ligandu (estrogeny) białkami działającymi jak czynnik transkrypcyjny [3]. Związanie hormonu powoduje zmiany konformacyjne w receptorze, w wyniku czego do jądra komórkowego dociera kompleks receptor hormon zwiększający ekspresję określonych genów. Dotychczas wykazano, że duża liczba różnorodnych nowotworów wykazuje ekspresję receptorów estrogenowych i progesteronowych: rak endometrium, gruczolakorak jelita grubego, rak brodawkowaty i pęcherzykowy tarczycy, rak trzustki, gruczolakorak szyjki macicy, czerniak złośliwy, glejaki i rak sutka [3]. Najlepiej i najdłużej znanym nowotworem hormonozależnym jest rak sutka. Nadekspresja receptorów ER i PR w komórkach raka sutka zmienia system kontroli wzrostu i proliferacji komórki [4, 5]. Połączenie ER lub PR z agonistą powoduje aktywację genów związanych z transkrypcją, dochodzi do zwiększenia proliferacji komórkowej w tkance gruczołowej i w podścielisku, co pobudza rozwój i wzrost nowotworu. Badanie ekspresji receptorów hormonalnych pozwala w przypadku tego nowotworu na wstępną ocenę reakcji na leczenie hormonalne. Estrogeny, wiążąc się z swoim receptorem, aktywują także syntezę receptora progesteronowego (PR), jednakże jego rola jest ciągle dyskusyjna [4]. W raku sutka ocena ekspresji receptorów estrogenowych i progesteronowych jest elementem standardowego badania histopatologicznego i występuje w około 60 70% guzów. Stwierdzenie ekspresji receptorów hormonalnych jest ważnym czynnikiem predykcyjnym (ściśle związana z ilością receptorów ER i PR) i wskazaniem do leczenia hormonalnego. Pierwsze otolaryngologia polska 67 (203) doniesienia na temat możliwej zależności hormonalnej nowotworów złośliwych gruczołów ślinowych pojawiły się już w latach 80. XX wieku [6]. Ekspresję receptorów estrogenowych i progesteronowych w nowotorach złośliwych gruczołów ślinowych, wg różnych badaczy, stwierdza się bardzo rzadko [7 20]. W naszych badaniach także wykazano niską ekspresję tych białek: receptor estrogenowy 8% badanych guzów, a receptor progesteronowy 20% badanych guzów. Kolejnym badanym białkiem był receptor HER2 należący do rodziny czterech przezbłonowych receptorów czynników wzrostu z aktywnością kinazy tyrozynowej (receptor naskórkowego czynnika wzrostu EGFR, receptor HER2, HER3 i HER4). Występuje on powszechnie w komórkach prawidłowego nabłonka oraz odgrywa rolę w progresji niektórych typów nowotworów pochodzenia nabłonkowego [2]. Nadekspresja receptora HER2 wiąże się z złym rokowaniem: szybszy wzrost guza, większe ryzyko wznowy [22]. Nadekspresję receptora HER2 lub amplifikację jego genu stwierdzono w takich nowotworach, jak rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuca, rak jajnika, nowotwory przewodu pokarmowego, rak trzustki, rak pęcherza moczowego, rak gruczołu krokowego, rak nerek, rak endometrium i nowotwory złośliwe gruczołów ślinowych [6]. Na podstawie przeprowadzonych badań stwierdzono, że zagęszczenie receptora HER2 w błonie komórek nowotworowych jest dwukrotnie wyższe niż w komórkach zdrowych, co wiąże się, jak wykazano, z aktywowaniem wewnątrzkomórkowych sygnałów mitogennych. Efektem tego procesu jest zwiększenie proliferacji komórkowej. Dotychczas wykazano, że nadekspresja receptora HER2 występuje w około 20% komórek raka niedrobnokomórkowego płuca, 8 43% rakajajnika, 20 30% inwazyjnego raka piersi i w nawet w około 80% nowotworów złośliwych przewodu pokarmowego. W przypadku nowotworów złośliwych gruczołów ślinowych, analizując piśmiennictwo, można stwierdzić dużą rozpiętość wyników dotyczącą ekspresji receptora HER2. Według różnych źródeł, wynosi ona od około 5 do 56% komórek guza [23, 24]. Uwagę zwraca zwłaszcza zgodnie podawany przez różnych autorów wysoki odsetek nadekspresji receptora HER2 w raku przewodowym ślinianek. Nadekspresję receptora HER2 w carcinoma ductale stwierdzono w różnych grupach badanych w 55 83% komórek guza [25, 26]. Wyniki naszych badań potwierdzają dane innych ośrodków na świecie także stwierdziliśmy znamiennie wysoki odsetek ekspresji receptora HER2 w grupie raka przewodowego (5 dodatnich guzów na 7 badanych). Zwraca uwagę jeszcze jeden fakt, a mianowicie duże histologiczne podobieństwo raka przewodowego ślinianki do raka przewodowego sutka. W leczeniu raka piersi z nadekspresją HER2 lub amplifikacją genu HER2 stosuje się trastuzumab (Herceptyna) przeciwciało monoklonalne, które łączy się z receptorem HER2. Herceptyna poprawia wyniki leczenia: zwiększa odpowiedź na chemioterapię i wydłuża okres bez progresji choroby [27, 28]. Być może zatem terapie celowane przy użyciu przeciwciał monoklonalnych to niedaleka przyszłość w leczeniu nowotworów złośliwych ślinianek? [29 3]. Obecnie na świecie prowadzone są badania, które oceniają nadekspresję receptora HER2 i możliwość stosowania trastuzumabu w innych nowotworach, takich jak rak

6 250 jajnika, niedrobnokomórkowy rak płuca, rak trzustki, nowotwory przewodu pokarmowego, nowotwory wywodzące się z gruczołów ślinowych i inne [32]. W dniu dzisiejszym trastuzumab jest stosowany w leczeniu rak gruczołu piersiowego i raka żołądka [33]. Wnioski Na podstawie analizy przeprowadzonych wyników można sądzić, że rola receptorów estrogenowych i progesteronowych w biologii raków ślinianek jest w aktualnie ograniczona, a na pewno niepoznana. Natomiast nadekspresja receptora HER2 w nowotworach złośliwych gruczołów ślinowych, zwłaszcza w raku przewodowym, może mieć duże znaczenie kliniczne. Ze względu na bardzo rzadkie występowanie nowotworów złośliwych ślinianek, dużą rozpiętość wyników, a także małe grupy badane należałoby kontynuować badania receptorów hormonalnych i receptora HER2 najlepiej wieloośrodkowo. Wydaje się, że w przypadku niektórych nowotworów złośliwych ślinianek głównym kierunkiem poszukiwań nowych metod leczenia będą terapie systemowe oparte na przeciwciałach monoklonalnych. Wkład autorów/authors' contributions GW koncepcja pracy, akceptacja ostatecznej wersji, pozyskanie środków (finansowania). WA koncepcja pracy, zebranie i interpretacja danych, przygotowanie literatury. TP zebranie i interpretacja danych, akceptacja ostatecznej wersji. GP interpretacja danych. SM zebranie i interpretacja danych. BM, KA zebranie danych. MA koncepcja pracy, zebranie danych. Konflikt interesu/conflict of interest Nie występuje. Finansowanie/Financial support Badania, na podstawie których powstał artykuł, przeprowadzono w ramach grantu naukowego nr 2832/B/D0/20/40. Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych. pismiennictwo/references [] Van der Poorten V. Salivary gland carcinoma. Stepping up the prognostic ladder. Acco otolaryngologia polska 67 (203) [2] Seifert G, Sobin LH. The World Health Organization's Histological Classification of Salivary Gland Tumors. A commentary on the secondo editio. Cancer 992;70: [3] Barnes L, Eveson JW, Reichart P, Sindransky D, reds. World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics of head and neck tumours. Lyon: IARC; [4] Bryan BR, Dierkes EJ, Homer L, Potter BE. Management and outcome of patients with malignant salivary gland tumors. J Oral Maxillofac Surg 2005;63(7): [5] Kumar S, Vivekanandan N, Sriram P. Rep Pract Oncol Radiother 202;7(3): [6] Laurie SA, Lisitra L. Systemic therapy In the palliative management of advanced salivary gland cancers. J Clin Oncol 2006;24(7): [7] Dreyfuss Al, Clark JR, Fallon BG, Posner MR, Norris Jr CM, Miller D. Cyclophosphamide, doxorubicin and cisplatin combination chemotherapy for advanced carcinoma of salivary gland origin. Cancer 987;60: [8] Dodd RL, Slevin NJ. Salivary gland adenoid cystic carcinoma: A review of chemioterapy and molecular therapies. Oral Oncol 2006;42: [9] Adelstein DJ, Rodriguez CP. What is new in the management in of salivary gland canceres? Curr Opin Oncol 20;23: [0] Johnson CJ, Barry MB, Vasef MA, Deyoung BR. Her2/neu expression in salivary duct carcinoma: an immunohistochemical and chromogenie in situ hybridization study. App Immunohistochem Mol Morphol 2008;6(): [] Cornolti G, Ungari M, Morassi ML, Facchetti F, Rossi E, Lombardi D, et al. Amplification and overexpression of HER2/neuGene and HER2/neu protein in salivary duct carcinoma of the parotid gland. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2007;33(0): [2] PiaFoschini M, ReisFilho JS, Eusebi V, Lakhani SR. Salivary glandlike tumors of the breast:surgical and molecular pathology. J Clin Pathol 2003;56: [3] Shick PC, Riordan GP, Foss RD, Washington DC. Bethesda Md. Estrogen and progesterone receptors in salivary gland adenoid cystic carcinoma. Oral Surg Oral Med Pathol Oral Radiol Endo 995;80: [4] Piekarski J. Receptory estrogenowe i progesteronowi w raku piersi współczesny stan wiedzy. Współ Onkol 2005; 9(9): [5] Dębska S, Potemski P. Budowa i funkcja receptorów hormonalnych oraz mechanizm ich współdziałania z receptorami dla czynników wzrostu. Współ Onkol 200; 4(6): [6] Charliński G, Boguradzki P. Zastosowanie trastuzumabu w leczeniu guzów litych. Współ Onkol 2003;7(): [7] Dimery IW, Jones LA, Verjan RP, Raymond AK, Goepfert H, Hong WK, et al. Estrogen receptors in normal salivary gland and salivary gland carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 987;3: [8] Dori S, Trougouboff R, David R, Buchner A. Immunihistochemical evaluation of estrogen and progesterone receptors in adenoid cystic carcinoma of salivary gland origin. Oral Oncol 2000;36: [9] Nasser SM, Faquin WC, Dayal Y. Expression of androgen, estrogen and progesterone receptors in salivary gland tumors. Am J Clin Pathol 2003;9: [20] Locati ID, Perrone F, Losa M, Mela M, Casieri P, Orsenigo M, et al. Treatment relevant target immunophenotyping of 39 salivary gland carcinomas (SGCs). Oral Onco 2009; 45(): [2] Bielawski KP, Vogt U, Falkiewicz B. Budowa i funkcje receptorów ErbB (HER). Współ Onkol 999;6:

7 [22] Krasińska L, Jassem J. Znaczenie rokownicze i predykcyjne HER2 w raku piersi. Współ Onkol 2002;6(5): [23] Glisson B, Colevas AD, Haddad R, Krane J, ElNaggar A, Kies M, et al. HER2 Expression in Salivary Gland Carcinomas: Dependence on Histological Subtype. Clin Cancer Res 2004;0: [24] Clauditz TS, Reiff M, Gravert L, Gnoss A, Tsourlakis MC, Munscher A, et al. W. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) in salivary gland carcinomas. Pathology 20;43(5): [25] Williams MD, Roberts DB, Kies MS, Mao L, Weber RS, ElNaggar AK. Genetic and expression analysis of HER2 and EGFR genes in salivary duct carcinoma: empirical and therapeutic significance. Clin Cancer Res 200;6(8): [26] Mlika M, Kourda N, Zidi YSH, Aloui R, Zneidi N, Rammeh S, et al. Salivary duct carcinoma of the parotid gland. J Oral Maxillofac Pathol 202;6(): [27] Kozłowski W, Szacikowska E. Wielokierunkowe działanie Herceptyny w komórkach raka z nadekspresją receptora HER2 (białka p85). Współ Onkol 200;5(6): otolaryngologia polska 67 (203) [28] Mastro LD, Lambertini M, Bighin C, Levaggi A, D'Alonzo A, Giraudi S, et al. Trastuzumab as firstline therapy in HERr2 positive metastatic Brest cancer patients. Expert Rev Anticancer Ther 202;2(): [29] Wee DT, Thomas AA, Bradley PJ. Salivary duct carcinoma: what is already known, and can we improve survival? J Laryngol Otol J 202;26(Suppl 2):2 7. [30] KaidarPerson O, Billan S, Kuten A. Target therapy with trastuzumab for advanced salivary ductal carcinoma: case report and literature review. Med Oncol 202;29(2): [3] Haddad R, Colevas AD, Krane JF, Cooper D, Glisson B, Amerein PhC. et al. Herceptin in patients with advanced or metastatic salivary gland carcinoma. A chase II study. Oral Oncol 2003;39: [32] Dori S, Vered M, David R, Buchner A. HER2/neu expression in adenoid cystic carcinoma of salivary gland origin: an immunohistochemical study. J Oral Pathol Med 2002;3: [33] Ruschoff J, Hanna W, Bilous M, Hofmann M, Osamura RY, PenaultLlorca F, et al. HER2 testing in gastrin cancer: a practical approach. Mod Pathol 202; 4.