(2)Data zgłoszenia:
|
|
- Marcin Chrzanowski
- 8 lat temu
- Przeglądów:
Transkrypt
1 RZECZPOSPOLITAPOLSKA(12) POLSKA OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: (2)Data zgłoszenia: (51) Int.Cl.6: A61K 9/14 A61K 31/135 (54)Sposób mikronizacji 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli 4-hydroksy-α1[[[6-(4- fenylobutoksy)-heksylo]amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu (30) Pierwszeństwo: ,GB, (73) Uprawniony z patentu: GLAXO GROUP LIMITED, Greenford, GB (62) Numer zgłoszenia, z którego nastąpiło wydzielenie: (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 25/92 (72) Twórcy wynalazku: Steven F. Beach, GB David W.S. Latham, GB Tony G. Roberts, GB Colin B. Sidgwick, GB (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 08/96 (74) Pełnomocnik: Pytlowska Mirosława, PATPOL Spółka z o.o. (57) Sposób mikronizacji 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli 4-hydroksyα 1-[[[6-(4-fenylobutoksy)heksylo]-amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu, przy użyciu mikronizera z wytworzeniem mikronizowanego materiału i zebraniu mikronizowanego materiału, znamienny tym, że poddaje się mikronizacji hydroksynaftoesową sól 4-hydroksyα1-[[[6-(4-fenylobutoksy)heksylo]-amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu w postaci sferycznych akrecji mikrokryształów, wykazujących sypkość, kruchość i podatność na mikronizację. PL B1
2 SPOSÓB MIKRONIZACJI 1 -HYDROKSY-2-NAFTALE N O K A R B O K S Y L A N O W E J SOLI 4-HYDROKSY- α1- [[[6-/4-FENYLO B U T OKSY/ HEKSYLO ] -AMINO]M E T Y L O ] - 1,3-BENZENODIMETANOLU Z a s t r z e ż e n i e p a t e n t o w e Sposób mikronizacji 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli 4-hydroksy-α 1 - [ [ [ 6 - / 4 fenylobutoksy/heksylo] -am ino/metylo] - 1, 3-benzenodimetanolu, przy użyciu m i k r o n i z e r a z w y t w o rzeniem m i k r o n i zowanego materiału i zebraniu mikronizowanego materiału, z n a m i e n n y t y m, że poddaje się mikronizacji h y d r o ksynaftoesową sól 4-hydroksy- α1-[[[6-/4-fenylob u t o k s y / h e k s y l o ] -am ino] m etylo./-1,3-benzenodimetanolu w postaci s f e r y c z n y c h akrecji mikrokryształów, wykazujących sypkość, kruchość i podatność na m i k r o n i z a c j ę. * * * P r z e d m i o t e m m n i e j s z e g o wynalazku jest sposób mikronizacji 1 - h y d r o k s y n a f talenokarboksylanowej soli /nazywanej dalej hydroksynaftoesanem/ 4-hydroksy- α 1 -[ [ [ 6 -/4-fenylobutoksy/- heksylo] amino] m e t y l o / - 1, 3- benzenodimetanolu /dalej nazywany związkiem A/ w nowej postaci. Opis patentowy Wielkiej Brytanii nr A /GB A/ dotyczy f e n e t a noloaminowych poc h o d n y c h o selektywnym działaniu s t y m u lującym adrenoreceptory beta- 2. Związki te można s t o sować między innymi do leczenia chorób układu oddechowego związanych Z odwracalnymi blokadami dróg oddechowych, takimi jak astma i chroniczny bronchit. W s z c z e gólności zgłoszenie to pisuje związek A i jego fizjologicznie dopuszczalne sole, a zwłaszcza /w przykładzie 20/ jego sól hydroksynaftoesową. Związek A i jego hydroksynaftoesan okazały się s z c z ególnie p r z y datne do leczenia chorób układu oddechowego. P odczas leczenia pacjentów cierpiących na zaburzenia układu oddechowego ustalono, że n a j lepiej jest dostarczać odpowiedni stymulant beta-2 bezpośrednio do miejsca jego działania m etodą inhalacji lub wdmuchiwania. W celu podawania leku w taki sposób należy najpierw nadać składnikowi aktywnemu postać drobnego proszku o odpowiednim rozkładzie r o zmiarów cząstek. Substancję o żądanym rozkładzie rozmiarów cząstek otrzymuje się zwykle metodą mikronizacji leku stosując młyn, taki jak młyn fluidalny. Obecnie stwierdzono, że gdy h y d r oksynaftoesan związku A wytwarza się wed ł u g opisu p a t e n t o wego Wielkiej Brytanii nr A, przykład 20, otrzymuje się k r y s z t a ł y poddające się niezwykle trudno mikronizacji do żądanych rozmiarów cząstek. Kryształy przywierają do układu z a s i l ającego /w młynie fluidalnym/ gromadząc się tam i blokując zasilanie. Uniemożliwia to wydajną mikronizację. Celem wynalazku jest więc opracowanie sposobu uzyskania nowej postaci hydroksynaftoesanu związku A nie wykazującej /z punktu widzenia mikronizacji/ wad związanych z jej opisaną p o wyżej postacią krystaliczną. Sposób mikronizacji 1- h y d r o k s y n a f talenokarboksylanowej / h y d r o k s y n a f t o e s o w e j / soli 4-hydroksy- α1-[6-/4- e n y l o b u t o k s y / h e k s y l o/ a m i n o ] - 1,3-benzenodimetanolu według wynalazku p olega na wprowadzeniu hydroksynaftoesowej soli 4 - h y droksy-α 1 [ [[6-/4-fe n ylobutoksy/heksylo] amino] metylo] - 1, 3- benzenodimetanolu w postaci sferycznych akrecji mikrokryształów, w y k a z u j ą cych sypkość, kruchość i podatność na mikronizację, do mikronizera i poddaniu mikronizacji soli h y d r o k s y n a f t o e s o w e j z powstaniem rozdrobnionej substancji oraz zebraniu m i k r o n izowanej s u b stancji w nowej postaci. Sposób wytwarzania soli h y droksynaftoesanowej związku A w postaci k u listych akrecji mikrokryształów, które wykazują sypkość, kruchość i podatność na rozdrabnianie, obejmuje zalanie organicznego lub wodno-organicznego roztworu soli hydroksynaftoesanowej związku A organicznym lub wodno-organicznym rozpuszczalnikiem o temperaturze niższej nit temperatura roztworu, z w y t w o r z e n i e m kulistych akrecji mikrokryształów hydroksynaftoesanu związku A oraz zebranie p r o d u k t u.
3 Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A w postaci kulistych akrecji mikrokryształów, charakteryzuje się dużą sypkością, jest krucha i nadaje się do mikronizacji. Poddaje się ona łatwo mikronizacji sposobem według wynalazku dając materiał nadający się do stosowania w dawkach do inhalacji lub wdmuchiwania. Hydroksynaftoesan związku A w postaci kulistych akrecji mikrokryształów składa się z cienkich krystalicznych płytek ułożonych radialnie wokół centralnego jądra lub pustej przestrzeni. Postać ta ma otwartą strukturę, w której polimorfoliczna postać hydroksynaftoesanu związku A jest taka sama, jak w przykładzie 20 opisu patentowego Wielkiej Brytanii nr A. Postać otrzymana sposobem według niniejszego wynalazku obejmuje także dwie lub więcej kulistych akrecji /mikrokryształów/ stopionych ze sobą. W niniejszym opisie określenie "kulisty" oznacza zarówno kształt kulisty, jak i podobny do kulistego /to jest sferoidalny/. Kształty sferoidalne będą obejmowały postacie eliptyczne /jajowate/ i eliptyczne zniekształcone /gruszkowate/. Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A musi być sypka. Oznacza to, że musi wpływać swobodnie do młyna rozdrabniającego, np. młyna fluidalnego, pozwalając na skuteczne zmniejszenie rozmiarów cząstek przez mikronizację na skalę przemysłową. Fizyczna charakterystyka substancji związana z jej zdolnością do płynięcia obejmuje gęstość usypową, kohezyjność, rozmiar cząstek oraz kształt i jednorodność rozmiarów cząstek; W idealnym przypadku w celu zapewnienia sypkości substancja powinna mieć wysoką gęstość usypową, niską kohezyjność i jednorodny rozkład rozmiarów cząstek. Aby osiągnąć ten ideał, pojedyricze cząstki substancji powinny mieć także kulisty kształt. Nowa postać spełnia te kryteria. Stosując metody pomiaru oparte na opisanych przez R.L.Carra w Chemical Engineering, 1965, można stwierdzić, że nowa postać wykazuje wysoko napowietrzoną gęstość usypową, korzystnie od 0,2 do 0,5 gml-1 a w szczególności od 0,3 do 0,4 mgl-1, niską kohezyjność, korzystnie od 0 do 20%, a w szczególności od 0 do 5%, kulisty /lub prawie kulisty/ kształt cząstek i jednorodny rozkład ich rozmiarów według zmierzonego wskaźnika jednorodności wynoszący od 1 do 20, korzystnie od 1 do 5, a typowo około 3. Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A musi być krucha. Oznacza to, że postać tę można łatwo kruszyć na cząstki o rozmiarach odpowiednich do stosowania w farmaceutycznych dawkach podawanych drogą inhalacji lub wdmuchiwania. Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A nadaje się do mikronizacji sposobem według wynalazku. Oznacza to, że postać tę można łatwo rozdrabniać w warunkach mikronizacji, np. w młynie fluidalnym, na cząstki o rozmiarach odpowiednich do stosowania w farmaceutycznych dawkach podawanych drogą inhalacji lub wdmuchiwania. Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A ma średni rozmiar cząstek od 70 do 300 μm, a zwłaszcza od 100 do 200 μm, mierzony metodą dyfrakcji laserowej według T.Allena, Particie Size Measurement, 1981, wydanie 3. Rozkład rozmiarów cząstek /mierzony metodą analizy sitowej/ mieści się w zakresie od 10 do 2000 μm, a korzystnie od 100 do 1000 μm. Dyskusja metody analizy sitowej zawiera wymieniony wyżej odnośnik, publikacji T.Allena. Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A ma średnią powierzchnię właściwą od 4 do 12 m2 g-1, a zwłaszcza od 6 do 10 m2 g-1, mierzoną metodą adsorpcji azotu Brunnauera, Emetta i Tellera /BET/ według S.Lowella i 3. E.Shieldsa, Powder Surface Area and Porosity, 1984, wydanie 2. Wiadomo ogólnie, że w celu osiągnięcia optymalnej sypkości materiału w czasie mielenia powinien się on składać z wielkich cząstek o niskiej powierzchni właściwej. Jednakże obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że w przypadku zalecanej postaci hydroksynaftoesanu związku A postać nowa złożona z dużych cząstek o wysokiej powierzchni właściwej płynie dużo łatwiej niż znana postać /przykład 20 opisu Wielkiej Brytanii nr A/ składająca się z wielkich cząstek o niskiej powierzchni właściwej. Stwierdzenie to zaprzecza konwencjonalnej zasadzie. Fachowiec próbujący przezwyciężyć trudności związane z przepływem hydroksynaftoesanu związku A nie próbowałby wytwarzać substancji o rozmiarach cząstek i powierzchni właściwej charakterystycznej dla nowej postaci. Inne korzystne właściwości fizyczne wykazywane przez nową postać hydroksynaftoesanu związku A to mała skłonność do kompresji i względnie mały kąt usypowy. Terminy te zdefiniowano i ich znaczenie oraz sposób pomiaru podano w Chemical E n g i nenng R.L.Carra, 1965,
4 Wskazane jest, aby kąt usypowy nowej postaci wynosił od 25 do 50, a szczególnie od 40 do 50, a kompresja od 5 do 25%, a szczególnie od B do 20%. Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A pozwala na jej skuteczną mikronizację na skalę przemysłową. Sposób mikronizacji hydroksynaftoesanu związku A według wynalazku obejmuje podanie soli hydroksynaftoesowej związku A w postaci kulistych akrecji mikrokryształów, które wykazują sypkość, kruchość i podatność na rozdrabnianie, do urządzenia mikronizującego, mikronizację soli hydroksynaftoesanowej z powstaniem rozdrobnionej substancji oraz zebranie mikronizowanej substancji. Najlepiej nową postać hydroksynaftoesanu związku A poddaje się m ikronizacji aż do osiągnięcia przez zebraną substancję rozmiarów cząstek odpowiednich do umieszczania w dawkach farmaceutycznych do podawania metodą inhalacji lub wdmuchiwania. Odpowiedni rozmiar cząstek do tego celu to rozmiar od 1 do 10 μm, a korzystnie od 1 do 5 μm. Dla ułatwienia organiczny lub wodno-organiczny roztwór będzie dalej nazywany "gorącym", a organiczny lub wodno-organiczny rozpuszczalnik "zimnym", co należy rozumieć w sposób względny, a nie absolutny. Wytwarzanie dużych, kulistego kształtu krystalicznych akrecji w powyżej opisanym sposobie krystalizacji jest całkowicie niespodziewane i zaskakujące. Krystalizacja po jej zapoczątkowaniu przebiega względnie szybko. Taka "szybka" krystalizacja prowadzi do powstawania materiału drobnych rozmiarów, o niewielkich cząstkach. W niniejszym sposobie "wodno-organiczny" roztwór lub rozpuszczalnik zawiera do 10% objętościowych wody. Zalecane jest stosowanie w powyższym procesie gorącego organicznego roztworu i zimnego organicznego rozpuszczalnika. Zaleca się, aby rozpuszczalnik organiczny w gorącym organicznym lub wodno-organicznym roztworze miał temperaturę wrzenia /pod ciśnieniem 760 mm Hg/ to znaczy Pa od 40 do 150 C, w szczególnie od 60 do 120 C. Hydroksynaftoesan związku A powinien być słabo rozpuszczalny lub nierozpuszczalny w rozpuszczalniku na zimno i rozpuszczalny, gdy rozpuszczalnik jest gorący. Rozpuszczalniki odpowiednie do stosowania w gorących organicznych i wodno-organicznych roztworach obejmują niższe allilowe /C1-4/alkohole, takie jak metanol, etanol i izopropanol, niższe alkiloetery /C1-4/, takie jak eter metylo-butylowy, oraz estry niższych alkili /C1-4/, takie jak octan etylu. W szczególnie zalecanych metodach realizacji niniejszego sposobu rozpuszczalnik stosowany w gorącym organicznym lub wodno-organicznym roztworze stanowi niższy alkilowy alkohol, szczególnie metanol, etanol lub izopropanol, a korzystnie metanol. We wszystkich powyższych przypadkach gorący organiczny lub wodno-organiczny roztwór może zawierać pojedyńczy rozpuszczalnik lub ich mieszaninę. Rozpuszczalnik organiczny, którym zalewa się roztwór soli hydroksynaftoesanowej stanowiący zimny organiczny lub wodno-organiczny rozpuszczalnik powinien mieszać się z rozpuszczalnikiem organicznym użytym jako gorący organiczny lub wodno-organiczny roztwór. Wskazane jest, aby jego temperatura krzepnięcia wynosiła od -150 do -20 C, a korzystnie od -130 do -50 C. Hydroksynaftoesan związku A powinien być słabo rozpuszczalny lub nierozpuszczalny w rozpuszczalniku na zimno. Jako odpowiednie zimne organiczne i wodno-organiczne rozpuszczalniki stosuje się niższe alkilowe/c1-4/alkohole, takie jak metanol, etanol i izopropanol, niższe alkilo/c1-4/etery, takie jak eter metylo-butylowy, oraz estry niższe alkilowe/c1-4/, takie jak octan etylu. W szczególnie zalecanych metodach realizacji niniejszego sposobu jako zimny organiczny lub wodno-organiczny rozpuszczalnik stosuje się niższy alkilowy alkohol szczególnie metanol, etanol lub izopropanol, a korzystnie izopropanol. We wszystkich powyższych przypadkach zimny organiczny lub zimny wodno-organiczny rozpuszczalnik może stanowić pojedyńczy rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników. Temperaturę "gorącego roztworu i "zimnego" rozpuszczalnika dobiera się tak, aby krystalizacja hydroksynaftoesanu związku A przebiegała szybko, z powstaniem kulistych akrecji mikrokryształów. Stosowane wartości temperatury zależą w znacznej mierze od doboru rozpuszczalnika lub rozpuszczalników. Zazwyczaj temperatura gorącego organicznego lub wodno-organicznego roztworu wynosi od 30 do 80 C, a w szczególności od 40 do 70 C. Zazwyczaj temperatura zimnego organicznego lub wodno-organicznego rozpuszczalnika wynosi od -35 do 15 C, a w szczególności od -25 do 10 C.
5 Gorący organiczny lub wodno organiczny roztwór można zalewać przez dodawanie zimnego organicznego lub wodno-organlcznego rozpuszczalnika do roztworu lub odwrotnie. Zaleca się dodawanie gorącego organicznego lub wodno-organlcznego roztworu do zimnego organicznego lub wodnoorganicznego rozpuszczalnika. W czasie procesu zalewania wskazane jest utrzymywanie temperatury mieszaniny /"gorącego" roztworu i "zimnego" rozpuszczalnika/ poniżej około 20 C, szczególnie od -10 do 20 C, a najlepiej od 0 do 20 C. Mieszaninę utrzymuje się w tej temperaturze aż do wykrystalizowania całości lub większości hydroksynaftoesanu związku A w postaci kulistych akrecji mikrokryształów. Proces ten trwa np. od 10 do 120 minut, korzystnie od 20 do 90 minut. Só l hydroksynaftoesanową związku A można rozpuścić jako taką w gorącym organicznym lub wodno-organicznym roztworze. Alternatywnie só l można utworzyć in situ oddzielnie rozpuszczając związek A i kwas 1-hydroksy-2-naftoesowy w "gorącym" roztworze. Substrat /związek A lub sól hydroksynaftoesanową związku A/do stosowania w niniejszym procesie można otrzymać sposobami opisanymi w opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr A Po wytworzeniu niniejszym sposobem kuliste akrecje mikrokryształów można zebrać w odpowiedni sposób, np. metodą filtracji. Nową postać soli hydroksynaftoesanowej związku A, sposób jej wytwarzania i sposoby jej mikronizacji opisano poniżej w formie przykładów. Na rysunkach fig. 1 stanowi mikrofotografię ze skaningowego mikroskopu elektronowego znanej postaci krystalicznej soli hydroksynaftoesanowej związku A otrzymanego według podanego poniżej przykładu porównawczego, a fig. 2 jest mikrofotografią ze skaningowego mikroskopu elektronowego soli hydroksynaftoesanowej związku A otrzymanej w przykładzie 8. Na dodatkowym powiększonym rysunku na fig. 2 pokazano także powiększony obraz powierzchni kulistej akrecji otrzymanej w procesie opisanym w przykładzie 8. /A/ Otrzymywanie soli hydroksynaftoesanowej związku A. Przykład porównawczy. 4-hydroksy-α1-[[[6-/4-fenylobutoksy/heksylo] amino]metylo]-1,3-benzeno dimetanol /związek A/ rozpuszczono w gorącym / > 60 C/ izopropanolu. Dodano roztwór kwasu 1-hydroksy-2-naftoesowego /1 równoważnik/ w gorącym /70 C/ izopropanolu. Mieszaninę zaszczepiono, pozwolono się jej ochłodzić do 40 C /ok. 2 godziny/ i ochłodzono dalej do temperatury 5 C /ok. 2 godziny/. Stały produkt wydzielono filtracyjnie, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt przedstawia mikrofotografia z mikroskopu skaningowego na fig. 1. P r z y k ł a d I. Zimny /ok. -15 C/ izopropanol dodano szybko do roztworu soli hydroksynaf toesanowej związku A w gorącym /ok. 60 C/ izopropanolu. Powstałą zawiesinę odstawiono w temperaturze około 5 C na 1 godzinę, po czym produkt odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50 C. P r z y k ł a d II. Zimny /ok. -15 C/ izopropanol dodano szybko do roztworu soli hydroksynaf toesanowej związku A w gorącym /ok. 60 C/ metanolu. Powstałą zawiesinę odstawiono w temperaturze około 5 C na 1 godzinę, po czym produkt odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50 C. P r z y k ł a d III. Związek A /4,63 kg/ i kwas 1-hydroksy-2-naftoesowy rozpuszczono w gorącym /około 60 C/ metanolu. Roztwór dodano do zimnego /około 5 C/ izopropanolu. W czasie dodawania temperatura roztworu "mieszanego" podniosła się do temperatury 15 C, po czym mieszaninę utrzymywano w temperaturze 15 C / - 2 C/ przez 30 minut, po czym produkt odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40 C. P r z y k ł a d IV. Mieszaninę związku A/12,4 kg/ i kwasu 1-hydroksy-2-naftoesowego / 5,6 kg/ w gorącym /57-3 C/ metanolu dodano do zimnego /poniżej 15 C/ izopropanolu /ewentualnie zawierającego do 6% objętościowych wody/. W czasie dodawania temperatura mieszaniny nie podnosiła się ponad C. Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze około 20 C przez około 1 godzinę. Ciało stałe odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 40 C. P r z y k ł a d V. Roztwór soli hydroksynaftoesowej związku A w gorącym /około 70 C/ izopropanolu /9,5 objętości/ dodano w ciągu 8 minut do zimnego /5-10 C/ eteru t-butylo-metylowego /25 objętości/ mieszając, w atmosferze azotu. Po 30 minutach /w temperaturze około 5 C/ ciało stałe odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono. Otrzymany produkt miał temperaturę topnienia 121,5-137,5 C.
6 P r z y k ł a d VI. Sól hydroksynaftoesową związku A rozpuszczono w gorącym /75 C/ izop r o p a n o l /9,5 objętości/ w atmosferze azotu i pozwolono się roztworowi ochłodzić powoli z mieszaniem do temperatury 57 C. Dodano zimny /-30 C/ izopropanol /14 objętości/ otrzymując mieszaninę o temperaturze około 17 C. Po około A godzinach stały produkt odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. P r z y k ł a d VII. Gorący /około 60 C/ roztwór związku A i kwasu 1-hydroksy-2-naftoesowego /1 równoważnik/ w metanolu /5,8 objętości/ dodano w czasie 1 minuty do zimnego /-10 C/ izopropanolu /11,6 objętości/ z mieszaniem i mieszano całość w temperaturze 0-5 C przez 1,5 godziny. Stały produkt odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. P r z y k ł a d VIII. Gorący /około 60 C/ roztwór związku A i kwasu 1-hydroksy-2-naftoesowego /1 równoważnik/ w metanolu /5,6 objętości/ dodano w czasie 0,5 godziny do zimnego izopropanolu. W czasie mieszania temperaturę mieszaniny utrzymywano w zakresie C. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 15 C i stały produkt odsączono. Placek filtracyjny przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40 C. Otrzymany produkt przedstawiono na mikrofotografii z mikroskopu skaningowego na fig. 2 Mikrokrystaliczną naturę tej nowej postaci można obejrzeć na dodatkowej fotografii na fig. 2, pokazującej w zbliżeniu powierzchnię jednej z otrzymanych kulistych akrecji. /B/ Właściwości fizyczne obu postaci soli hydroksynaftoesowej związku A Poniższa tabela porównuje właściwości fizyczne znanej postaci soli hydroksynaftoesowej /otrzymanej jak w przykładzie porównawczym/ z tymi samymi właściwościami obecnej nowej postaci soli hydroksynaftoesowej /otrzymanej w procesie opisanym w przykładzie B/. Tabela Właściwość fizyczna Przykład porównawczy Przykład 8 Gęstość usypowa /g.1-1/ 0,16 0,30 Kompresja /%/ 40 9,0 Kohezyjność /%/ 82 1,3 Kąt usypowy /stopnie/ 65 Al Średni rozmiar cząstek /μm/ /analiza laserowa/ Średnia powierzchnia właściwa /m2g-1/ 1,9 9,6 /analiza BET/ /C/ Mikronizacja obu postaci soli hydroksynaftoesowej związku A Mikronizacji dokonuje się we fluidalnym mikronizatorze znanego typu. Odpowiednie przykłady opisano i zilustrowano w Remington s Pharmaceutical Sciences, 1985, 17 wydanie, strona 158 B. W czasie mikronizacji surowy lek umieszcza się w leju zasypowym i przenosi przez dyszę Venturiego w strumieniu powietrza do cyklonu, gdzie działanie trące strumieni powietrza i zderzenia cząstek leku kruszą kryształy. Rozdrobniony lek spada z cyklonu do pojemnika, najdrobniejsze cząstki przemieszczają się do wylotu powietrza i są oddzielane w dużych workach. /1/ Mikronizacja substancji z przykładu porównawczego W czasie mikronizacji tej substancji woskowaty depozyt leku gromadził się na ściankach dyszy zatrzymując proces po tylko kilku minutach. /ii/ Mikronizacja substancji z przykładu VI W czasie mikronizacji tej substancji przepływała ona płynnie przez lej zasypowy i dyszę Venturiego do cyklonu. Nie pojawił się woskowaty osad w dyszy w czasie przebiegu trwającego około 20 minut.
7 Fig
8 Fig. 1 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł
(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2559562. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 16.08.2011 11461532.
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2962 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 16.08.11 1146132.1 (13) (1) T3 Int.Cl. B42D 1/ (06.01) Urząd Patentowy
Bardziej szczegółowo(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 10.05.1995, PCT/FR95/00615
RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 177082 (21) Numer zgłoszenia: 312495 (22) Data zgłoszenia: 10.05.1995 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
Bardziej szczegółowoPL 205289 B1 20.09.2004 BUP 19/04. Sosna Edward,Bielsko-Biała,PL 31.03.2010 WUP 03/10 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 205289
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 205289 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 359196 (51) Int.Cl. B62D 63/06 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 17.03.2003
Bardziej szczegółowoPL 211524 B1. FAKRO PP SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ, Nowy Sącz, PL 29.10.2007 BUP 22/07 31.05.2012 WUP 05/12. WACŁAW MAJOCH, Nowy Sącz, PL
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 211524 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 379508 (51) Int.Cl. E06B 7/14 (2006.01) E04D 13/03 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22)
Bardziej szczegółowoPL 213344 B1. JAŁYŃSKI JERZY JAŁYŃSKA-JACKOWIAK MONIKA INTEX OŚRODEK INNOWACJI TECHNICZNYCH I KOOPERACJI, Poznań, PL 25.10.
PL 213344 B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 213344 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 387791 (51) Int.Cl. B66F 9/12 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia:
Bardziej szczegółowoRZECZPOSPOLITA POLSKA. Prezydent Miasta na Prawach Powiatu Zarząd Powiatu. wszystkie
RZECZPOSPOLITA POLSKA Warszawa, dnia 11 lutego 2011 r. MINISTER FINANSÓW ST4-4820/109/2011 Prezydent Miasta na Prawach Powiatu Zarząd Powiatu wszystkie Zgodnie z art. 33 ust. 1 pkt 2 ustawy z dnia 13 listopada
Bardziej szczegółowoPL 207585 B1. BSC DRUKARNIA OPAKOWAŃ SPÓŁKA AKCYJNA, Poznań, PL 04.02.2008 BUP 03/08. ARKADIUSZ CZYSZ, Poznań, PL 31.01.
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 207585 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 380297 (51) Int.Cl. B65D 5/08 (2006.01) B65D 5/72 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data
Bardziej szczegółowoWaldemar Szuchta Naczelnik Urzędu Skarbowego Wrocław Fabryczna we Wrocławiu
1 P/08/139 LWR 41022-1/2008 Pan Wrocław, dnia 5 5 września 2008r. Waldemar Szuchta Naczelnik Urzędu Skarbowego Wrocław Fabryczna we Wrocławiu WYSTĄPIENIE POKONTROLNE Na podstawie art. 2 ust. 1 ustawy z
Bardziej szczegółowoAdres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.bip.slawa.pl
1 z 5 2014-03-18 10:24 Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.bip.slawa.pl Sława: Dostawa i montaż wyposażenia pomieszczeń biurowych
Bardziej szczegółowoPL 215455 B1. PRZEMYSŁOWY INSTYTUT MOTORYZACJI, Warszawa, PL 25.05.2009 BUP 11/09
PL 215455 B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 215455 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 383749 (51) Int.Cl. B62M 23/02 (2006.01) B62M 6/60 (2010.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej
Bardziej szczegółowoPL 199203 B1 16.12.2002 BUP 26/02. Szymczak Andrzej,Szczytna,PL Wiertel Zygmunt,Milicz,PL 29.08.2008 WUP 08/08
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 199203 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 354791 (51) Int.Cl. A01G 9/08 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 28.06.2002
Bardziej szczegółowoPL 219985 B1. POLITECHNIKA LUBELSKA, Lublin, PL 07.07.2014 BUP 14/14
PL 219985 B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 219985 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 402214 (51) Int.Cl. F03D 3/02 (2006.01) B64C 11/20 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej
Bardziej szczegółowoSEKCJA I: ZAMAWIAJĄCY SEKCJA II: PRZEDMIOT ZAMÓWIENIA. Zamieszczanie ogłoszenia: obowiązkowe. Ogłoszenie dotyczy: zamówienia publicznego.
Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.infish.com.pl/przetargi Olsztyn-Kortowo: Dostawa i montaż pompy ciepła wraz z wyposażeniem i
Bardziej szczegółowoEGZEMPLARZ ARCRMLW 9 OPIS OCHRONNY PL 58589. @ Intel7: @ Data zgłoszenia: 03.10.1996 WZORU UŻYTKOWEGO 13) Y1. (2\J Numer zgłoszenia: 105388
RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej EGZEMPLARZ ARCRMLW 9 OPIS OCHRONNY PL 58589 WZORU UŻYTKOWEGO 13) Y1 (2\J Numer zgłoszenia: 105388 @ Data zgłoszenia: 03.10.1996 @ Intel7:
Bardziej szczegółowoAdres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.namyslow.pl
Page 1 of 5 Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.namyslow.pl Namysłów: Zakup i dostawa gadżetów promocyjnych z nadrukiem i/lub grawerem.
Bardziej szczegółowoPL 217782 B1. Układ impulsowego wzmacniacza światłowodowego domieszkowanego jonami erbu z zabezpieczaniem laserowych diod pompujących
PL 217782 B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 217782 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 389082 (22) Data zgłoszenia: 21.09.2009 (51) Int.Cl.
Bardziej szczegółowoPolska-Warszawa: Usługi w zakresie napraw i konserwacji taboru kolejowego 2015/S 061-107085
1/6 Niniejsze ogłoszenie w witrynie TED: http://ted.europa.eu/udl?uri=ted:notice:107085-2015:text:pl:html Polska-Warszawa: Usługi w zakresie napraw i konserwacji taboru kolejowego 2015/S 061-107085 Przewozy
Bardziej szczegółowo(12) OPIS PATENTOWY (19) PL
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 172279 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 300123 Urząd Patentowy ( 2 2 ) Data zgłoszenia: 16.08.1993 Rzeczypospolitej Polskiej (51) IntCl6: E04B 5/19
Bardziej szczegółowoZałącznik nr 7 do Umowy Nr...2013 z dnia...06.2013 r. Oświadczenie Podwykonawcy (WZÓR) W związku z wystawieniem przez Wykonawcę: faktury nr z dnia..
Załącznik nr 7 do Umowy Nr...2013 z dnia...06.2013 r. Oświadczenie Podwykonawcy (WZÓR) W związku z wystawieniem przez Wykonawcę: faktury nr z dnia.. wskazuję, iż w ramach robót objętych fakturą wykonywałem,
Bardziej szczegółowoWarszawa, dnia 3 marca 2014 r. Poz. 257
Warszawa, dnia 3 marca 2014 r. Poz. 257 OBWIESZCZENIE MINISTRA SPRAWIEDLIWOŚCI z dnia 25 października 2013 r. w sprawie ogłoszenia jednolitego tekstu rozporządzenia Ministra Sprawiedliwości w sprawie szczegółowych
Bardziej szczegółowoĆwiczenie: "Ruch harmoniczny i fale"
Ćwiczenie: "Ruch harmoniczny i fale" Opracowane w ramach projektu: "Wirtualne Laboratoria Fizyczne nowoczesną metodą nauczania realizowanego przez Warszawską Wyższą Szkołę Informatyki. Zakres ćwiczenia:
Bardziej szczegółowoWZORU UŻYTKOWEGO EGZEMPLARZ ARCHIWALNY. d2)opis OCHRONNY. (19) PL (n)62894. Centralny Instytut Ochrony Pracy, Warszawa, PL
RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej d2)opis OCHRONNY WZORU UŻYTKOWEGO (21) Numer zgłoszenia: 112772 (22) Data zgłoszenia: 29.11.2001 EGZEMPLARZ ARCHIWALNY (19) PL (n)62894 (13)
Bardziej szczegółowoZakupy poniżej 30.000 euro Zamówienia w procedurze krajowej i unijnej
biblioteczka zamówień publicznych Agata Hryc-Ląd Małgorzata Skóra Zakupy poniżej 30.000 euro Zamówienia w procedurze krajowej i unijnej Nowe progi w zamówieniach publicznych 2014 Agata Hryc-Ląd Małgorzata
Bardziej szczegółowo(13) B1 PL 161821 B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 161821
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 161821 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 283615 (22) Data zgłoszenia: 02.02.1990 (51) IntCl5: G05D 7/00 (54)Regulator
Bardziej szczegółowoHAŚKO I SOLIŃSKA SPÓŁKA PARTNERSKA ADWOKATÓW ul. Nowa 2a lok. 15, 50-082 Wrocław tel. (71) 330 55 55 fax (71) 345 51 11 e-mail: kancelaria@mhbs.
HAŚKO I SOLIŃSKA SPÓŁKA PARTNERSKA ADWOKATÓW ul. Nowa 2a lok. 15, 50-082 Wrocław tel. (71) 330 55 55 fax (71) 345 51 11 e-mail: kancelaria@mhbs.pl Wrocław, dnia 22.06.2015 r. OPINIA przedmiot data Praktyczne
Bardziej szczegółowoWZORU UŻYTKOWEGO PL 65817 Y1. PRZEDSIĘBIORSTWO BRANŻOWE GAZOWNIA SERWIS SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ, Warszawa, PL 18.07.
RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS OCHRONNY WZORU UŻYTKOWEGO (21) Numer zgłoszenia: 118702 (22) Data zgłoszenia: 07.01.2010 (19) PL (11) 65817 (13) Y1 (51) Int.Cl.
Bardziej szczegółowo(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 187221 (13) B1 PL 187221 B1 A47B 85/00 A47C 17/52 A47D 9/00
RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 187221 (21) Numer zgłoszenia: 333214 (22) Data zgłoszenia: 17.05.1999 (13) B1 (51) IntCl7 A47B 85/00 A47C
Bardziej szczegółowoPL 210032 B1. GEO GLOBE POLSKA SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ SPÓŁKA KOMANDYTOWO-AKCYJNA, Katowice, PL 04.08.
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 210032 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 381637 (51) Int.Cl. E21D 11/15 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 30.01.2007
Bardziej szczegółowoAdres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.wup.pl/index.php?
1 z 6 2013-10-03 14:58 Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.wup.pl/index.php?id=221 Szczecin: Usługa zorganizowania szkolenia specjalistycznego
Bardziej szczegółowoI. 1) NAZWA I ADRES: Gmina Miejska Starogard Gdański, ul. Gdańska 6, 83-200 Starogard Gdański, woj. pomorskie, tel. 058 5306006, faks 058 5306111.
Starogard Gdański: Roboty budowlane polegające na utrzymaniu dróg gruntowych Gminy Miejskiej Starogard Gd Numer ogłoszenia: 160830-2010; data zamieszczenia: 09.06.2010 OGŁOSZENIE O ZAMÓWIENIU - roboty
Bardziej szczegółowo(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 183202
RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 183202 (21) Numer zgłoszenia: 319207 (22) Data zgłoszenia: 28.03.1997 (13) B1 (51) IntCl7: A47F 5/13 B25H
Bardziej szczegółowoAdres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.rcez.lubartow.pl
Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.rcez.lubartow.pl Lubartów: Pełnienie funkcji Koordynatora projektu Nauka - Praktyka - Sukces
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2580549. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 08.06.2011 11723971.
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2580549 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 08.06.2011 11723971.5 (13) (51) T3 Int.Cl. F25D 23/02 (2006.01)
Bardziej szczegółowoZagospodarowanie magazynu
Zagospodarowanie magazynu Wymagania wobec projektu magazynu - 1 jak najlepsze wykorzystanie pojemności związane z szybkością rotacji i konieczną szybkością dostępu do towaru; im większa wymagana szybkość
Bardziej szczegółowoInformacja o wyniku kontroli doraźnej. Określenie postępowania o udzielenie zamówienia publicznego, które było przedmiotem kontroli.
Warszawa, dnia 15.12.2010 r. UZP/DKD/KND/54/2010 Informacja o wyniku kontroli doraźnej Określenie postępowania o udzielenie zamówienia publicznego, które było przedmiotem kontroli. Zamawiający: Rodzaj
Bardziej szczegółowoWarszawa, dnia 23 lipca 2013 r. Poz. 832
Warszawa, dnia 23 lipca 2013 r. Poz. 832 OBWIESZCZENIE MINISTRA KULTURY I DZIEDZICTWA NARODOWEGO z dnia 2 kwietnia 2013 r. w sprawie ogłoszenia jednolitego tekstu rozporządzenia Ministra Kultury i Dziedzictwa
Bardziej szczegółowoI. 1) NAZWA I ADRES: Muzeum Warszawy, Rynek Starego Miasta 28-42, 00-272 Warszawa, woj. mazowieckie, tel. +48 22 596 67 11, faks +48 22 596 67 20.
Warszawa: dostawa toreb i kubków papierowych z logo Muzeum Warszawy Numer ogłoszenia: 66360-2016; data zamieszczenia: 23.03.2016 OGŁOSZENIE O ZAMÓWIENIU - dostawy Zamieszczanie ogłoszenia: obowiązkowe.
Bardziej szczegółowoUchwała Nr.. /.../.. Rady Miasta Nowego Sącza z dnia.. listopada 2011 roku
Projekt Uchwała Nr / / Rady Miasta Nowego Sącza z dnia listopada 2011 roku w sprawie określenia wysokości stawek podatku od środków transportowych Na podstawie art 18 ust 2 pkt 8 i art 40 ust 1 ustawy
Bardziej szczegółowoKlasyfikacja i oznakowanie substancji chemicznych i ich mieszanin. Dominika Sowa
Klasyfikacja i oznakowanie substancji chemicznych i ich mieszanin Dominika Sowa Szczecin, 8 maj 2014 Program prezentacji: 1. Definicja substancji i mieszanin chemicznych wg Ustawy o substancjach chemicznych
Bardziej szczegółowoAdres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.wawer.warszawa.pl
Strona 1 z 5 Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.wawer.warszawa.pl Warszawa: Ochrona osób i mienia w obiektach Urzędu m. st. Warszawy
Bardziej szczegółowoSEKCJA I: ZAMAWIAJĄCY SEKCJA II: PRZEDMIOT ZAMÓWIENIA. http://bzp0.portal.uzp.gov.pl/index.php?ogloszenie=show&pozycja=2...
Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.szpital-trzebnica.pl/category/ogloszenia-pl/przetargi Trzebnica: Wykonanie usługi odbioru, transportu
Bardziej szczegółowoRegulamin Obrad Walnego Zebrania Członków Stowarzyszenia Lokalna Grupa Działania Ziemia Bielska
Załącznik nr 1 do Lokalnej Strategii Rozwoju na lata 2008-2015 Regulamin Obrad Walnego Zebrania Członków Stowarzyszenia Lokalna Grupa Działania Ziemia Bielska Przepisy ogólne 1 1. Walne Zebranie Członków
Bardziej szczegółowo(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 22.12.1999, PCT/DK99/00728 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 203275 (21) Numer zgłoszenia: 348608 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 22.12.1999 (86) Data i numer zgłoszenia
Bardziej szczegółowoAdres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.przetargi.chcpio.pl
Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.przetargi.chcpio.pl Chorzów: Wykonanie usług w zakresie wywozu i utylizacji odpadów medycznych
Bardziej szczegółowo( 5 4 ) Sposób i urządzenie do sterowania dźwigiem, zwłaszcza towarowym,
RZECZPOSPOLITA PO LSK A Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 183665 (21) Numer zgłoszenia: 322262 (22) Data zgłoszenia: 24.09.1997 (13) B1 (51) IntCl7 B66B 1/32 (
Bardziej szczegółowoAdres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: przetargi.bip.uml.lodz.pl/
1 z 6 2016-04-22 14:22 Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: przetargi.bip.uml.lodz.pl/ Łódź: Dostawa samochodów osobowych dla Urzędu Miasta
Bardziej szczegółowo03-301 Warszawa, woj. mazowieckie, tel. 0-22 542 20 00, faks 0-22 698 31 57.
Warszawa: Dostawa urządzeń wielofunkcyjnych i drukarki do kart identyfikacyjnych dla Mazowieckiej Jednostki WdraŜania Programów Unijnych Numer ogłoszenia: 318210-2011; data zamieszczenia: 04.10.2011 OGŁOSZENIE
Bardziej szczegółowoPL 205384 B1 POLKOWSKI SŁAWOMIR, KRAKÓW, PL 26.07.2004 BUP 15/04
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 205384 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 358444 (22) Data zgłoszenia: 24.01.2003 (51) Int.Cl. A61H 1/02 (2006.01)
Bardziej szczegółowoUSTAWA. z dnia 29 sierpnia 1997 r. Ordynacja podatkowa. Dz. U. z 2015 r. poz. 613 1
USTAWA z dnia 29 sierpnia 1997 r. Ordynacja podatkowa Dz. U. z 2015 r. poz. 613 1 (wybrane artykuły regulujące przepisy o cenach transferowych) Dział IIa Porozumienia w sprawach ustalenia cen transakcyjnych
Bardziej szczegółowo13. Subsydiowanie zatrudnienia jako alternatywy wobec zwolnień grupowych.
13. Subsydiowanie zatrudnienia jako alternatywy wobec zwolnień grupowych. Przyjęte w ustawie o łagodzeniu skutków kryzysu ekonomicznego dla pracowników i przedsiębiorców rozwiązania uwzględniły fakt, że
Bardziej szczegółowoAdres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: ops-targowek.waw.pl
Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: ops-targowek.waw.pl Warszawa: przeprowadzenie szkolenia realizowanego w ramach projektu Aktywny Targówek
Bardziej szczegółowoRZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 153 870
RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 153 870 POLSKA Patent dodatkowy do patentunr Zgłoszono: 89 04 19 (P. 278970) Pierwszeństwo Int. Cl.5 F26B 11/06 '"'TElHIA H L li A URZĄD PATENTOWY Zgłoszenie ogłoszono: 89
Bardziej szczegółowoPL 217792 B1. Sposób termicznego łączenia w łuku elektrycznym włóknistych światłowodów fotonicznych
PL 217792 B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 217792 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 387170 (51) Int.Cl. G02B 6/24 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia:
Bardziej szczegółowoTABELA ZGODNOŚCI. W aktualnym stanie prawnym pracodawca, który przez okres 36 miesięcy zatrudni osoby. l. Pornoc na rekompensatę dodatkowych
-...~.. TABELA ZGODNOŚCI Rozporządzenie Komisji (UE) nr 651/2014 z dnia 17 czerwca 2014 r. uznające niektóre rodzaje pomocy za zgodne z rynkiem wewnętrznym w zastosowaniu art. 107 i 108 Traktatu (Dz. Urz.
Bardziej szczegółowoAdres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.opera.krakow.pl
1 2015-07-09 12:06 Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.opera.krakow.pl Kraków: Druk materiałów reklamowych według bieżącego zapotrzebowania
Bardziej szczegółowoWarszawa, dnia 16 stycznia 2014 r. Poz. 79 ROZPORZĄDZENIE PREZESA RADY MINISTRÓW. z dnia 10 stycznia 2014 r.
DZIENNIK USTAW RZECZYPOSPOLITEJ POLSKIEJ Warszawa, dnia 16 stycznia 2014 r. Poz. 79 ROZPORZĄDZENIE PREZESA RADY MINISTRÓW z dnia 10 stycznia 2014 r. w sprawie opiniowania służbowego funkcjonariuszy Centralnego
Bardziej szczegółowoWYJAŚNIENIA. Wyjaśniam
WYJAŚNIENIA Na podstawie art. 38 ust. 1 ustawy z dnia 29 stycznia 2004 r. Prawo zamówień publicznych (t. j. Dz. U. z 2013 r., poz. 907 z późn. zm.) w związku z zapytaniami Wykonawcy z dnia 19.10.2015 r.
Bardziej szczegółowoAdres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: mc.bip.gov.pl/
Strona 1 z 6 Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: mc.bip.gov.pl/ Warszawa: Przeprowadzenie indywidualnych kursów języka angielskiego i
Bardziej szczegółowoAdres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.mcs-przychodnia.pl
Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.mcs-przychodnia.pl Warszawa: Dostawa materiałów i wypełnień stomatologicznych dla Mazowieckiego
Bardziej szczegółowoDZIENNIK USTAW RZECZYPOSPOLITEJ POLSKIEJ
DZIENNIK USTAW RZECZYPOSPOLITEJ POLSKIEJ Warszawa, dnia 28 sierpnia 2015 r. Poz. 1253 OBWIESZCZENIE PREZESA RADY MINISTRÓW z dnia 13 sierpnia 2015 r. w sprawie ogłoszenia jednolitego tekstu rozporządzenia
Bardziej szczegółowoPODSTAWY OBLICZEŃ CHEMICZNYCH DLA MECHANIKÓW
PODSTAWY OBLICZEŃ CHEMICZNYCH DLA MECHANIKÓW Opracowanie: dr inż. Krystyna Moskwa, dr Wojciech Solarski 1. Termochemia. Każda reakcja chemiczna związana jest z wydzieleniem lub pochłonięciem energii, najczęściej
Bardziej szczegółowoZapytanie ofertowe nr 3
I. ZAMAWIAJĄCY STUDIUM JĘZYKÓW OBCYCH M. WAWRZONEK I SPÓŁKA s.c. ul. Kopernika 2 90-509 Łódź NIP: 727-104-57-16, REGON: 470944478 Zapytanie ofertowe nr 3 II. OPIS PRZEDMIOTU ZAMÓWIENIA Przedmiotem zamówienia
Bardziej szczegółowoPL 216323 B1. ZENTIS POLSKA SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ, Żelków Kolonia, PL 10.10.2011 BUP 21/11
PL 216323 B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 216323 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 390842 (51) Int.Cl. B65B 69/00 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia:
Bardziej szczegółowoSprawa numer: BAK.WZP.230.2.2015.34 Warszawa, dnia 27 lipca 2015 r. ZAPROSZENIE DO SKŁADANIA OFERT
Sprawa numer: BAK.WZP.230.2.2015.34 Warszawa, dnia 27 lipca 2015 r. ZAPROSZENIE DO SKŁADANIA OFERT 1. Zamawiający: Skarb Państwa - Urząd Komunikacji Elektronicznej ul. Kasprzaka 18/20 01-211 Warszawa 2.
Bardziej szczegółowoAdres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: zrd.poznan.pl; bip.poznan.
Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: zrd.poznan.pl; bip.poznan.pl Poznań: Dostawa w formie leasingu operacyjnego fabrycznie nowej frezarki
Bardziej szczegółowoPrzetarg nieograniczony na dostawę 35 stanowisk do skanowania i rozpoznawania tekstu (skanery i
Strona znajduje się w archiwum. Przetarg nieograniczony na dostawę 35 stanowisk do skanowania i rozpoznawania tekstu (skanery i oprogramowanie ABBYY Fine Reader 7.0) wraz z serwisem i gwarancją Termin
Bardziej szczegółowoMetody wyceny zasobów, źródła informacji o kosztach jednostkowych
Metody wyceny zasobów, źródła informacji o kosztach jednostkowych by Antoni Jeżowski, 2013 W celu kalkulacji kosztów realizacji zadania (poszczególnych działań i czynności) konieczne jest przeprowadzenie
Bardziej szczegółowoz dnia Rozdział 1 Przepisy ogólne
U S T AWA Projekt z dnia 26.11.2015 r. z dnia o szczególnych zasadach zwrotu przez jednostki samorządu terytorialnego środków europejskich uzyskanych na realizację ich zadań oraz dokonywania przez nie
Bardziej szczegółowoPL 210400 B1. POLITECHNIKA ŁÓDZKA, Łódź, PL 02.05.2006 BUP 09/06. ROBERT P. SARZAŁA, Łódź, PL WŁODZIMIERZ NAKWASKI, Łódź, PL MICHAŁ WASIAK, Łódź, PL
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 210400 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 370876 (51) Int.Cl. H01S 5/00 (2006.01) H01S 5/183 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22)
Bardziej szczegółowoart. 488 i n. ustawy z dnia 23 kwietnia 1964 r. Kodeks cywilny (Dz. U. Nr 16, poz. 93 ze zm.),
Istota umów wzajemnych Podstawa prawna: Księga trzecia. Zobowiązania. Dział III Wykonanie i skutki niewykonania zobowiązań z umów wzajemnych. art. 488 i n. ustawy z dnia 23 kwietnia 1964 r. Kodeks cywilny
Bardziej szczegółowoAdres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.zsb.iq.pl
Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.zsb.iq.pl Braniewo: Pełnienie funkcji Koordynatora Projektu Priorytet: IX Rozwój wykształcenia
Bardziej szczegółowoNumer ogłoszenia: 8758-2013; data zamieszczenia: 07.01.2013 OGŁOSZENIE O ZAMÓWIENIU dostawy
Andrychów: Sukcesywna sprzedaż paliw płynnych na potrzeby Gminy Andrychów oraz jednostek Ochotniczych Straży Pożarnych z terenu Gminy Andrychów Numer ogłoszenia: 8758-2013; data zamieszczenia: 07.01.2013
Bardziej szczegółowoTechniczne nauki М.М.Zheplinska, A.S.Bessarab Narodowy uniwersytet spożywczych technologii, Кijow STOSOWANIE PARY WODNEJ SKRAPLANIA KAWITACJI
Techniczne nauki М.М.Zheplinska, A.S.Bessarab Narodowy uniwersytet spożywczych technologii, Кijow STOSOWANIE PARY WODNEJ SKRAPLANIA KAWITACJI SKLAROWANEGO SOKU JABŁKOWEGO Skutecznym sposobem leczenia soku
Bardziej szczegółowoDE-WZP.261.11.2015.JJ.3 Warszawa, 2015-06-15
DE-WZP.261.11.2015.JJ.3 Warszawa, 2015-06-15 Wykonawcy ubiegający się o udzielenie zamówienia Dotyczy: postępowania prowadzonego w trybie przetargu nieograniczonego na Usługę druku książek, nr postępowania
Bardziej szczegółowoAdres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.wug.gov.pl
Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.wug.gov.pl Katowice: Dostawa odzieży i obuwia roboczego oraz środków ochrony indywidualnej dla
Bardziej szczegółowoAdres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: bip.sierpc.pl/index.jsp?
Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: bip.sierpc.pl/index.jsp?bipkod=/004 Sierpc: Zakup i dostawę kontenerów do selektywnej zbiórki odpadów
Bardziej szczegółowoOGÓLNE WARUNKI UMOWY UMOWA. Zawarta w dniu..2013 roku
Zał. nr 5 do SIWZ Nr sprawy KZP-2140-2/13 OGÓLNE WARUNKI UMOWY UMOWA DOP. Zawarta w dniu..2013 roku Pomiędzy Instytutem Inżynierii Chemicznej PAN z siedzibą w Gliwicach przy ul. Bałtyckiej 5, REGON 000564694,
Bardziej szczegółowoRegulamin Projektów Ogólnopolskich i Komitetów Stowarzyszenia ESN Polska
Regulamin Projektów Ogólnopolskich i Komitetów Stowarzyszenia ESN Polska 1 Projekt Ogólnopolski: 1.1. Projekt Ogólnopolski (dalej Projekt ) to przedsięwzięcie Stowarzyszenia podjęte w celu realizacji celów
Bardziej szczegółowoNAJWYśSZA IZBA KONTROLI DELEGATURA W ŁODZI ul. Kilińskiego 210, 90-980 Łódź 7 tel. 683-11-00 (fax) 683-11-29 skr. poczt. 243
Łódź, dnia grudnia 2007 r. NAJWYśSZA IZBA KONTROLI DELEGATURA W ŁODZI ul. Kilińskiego 210, 90-980 Łódź 7 tel. 683-11-00 (fax) 683-11-29 skr. poczt. 243 P/07/079 LLO-410-34-01/07 P a n Krzysztof CHOJNIAK
Bardziej szczegółowoPL 215061 B1. SZWAJCA TADEUSZ STOSOWANIE MASZYN, Katowice, PL 09.05.2011 BUP 10/11. TADEUSZ SZWAJCA, Katowice, PL 31.10.
PL 215061 B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 215061 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 389444 (51) Int.Cl. F03C 2/30 (2006.01) F04C 2/30 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej
Bardziej szczegółowoAdres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: coi.ssdip.bip.gov.pl/ www.coi.gov.
1 z 5 2015-10-22 14:58 Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: coi.ssdip.bip.gov.pl/ www.coi.gov.pl/ Warszawa: Wykonanie usługi modyfikacji
Bardziej szczegółowoGdańsk, dnia 13 listopada 2014 r. Poz. 3763 UCHWAŁA NR L/327/14 RADY POWIATU TCZEWSKIEGO. z dnia 28 października 2014 r. Tczewskiego.
DZIENNIK URZĘDOWY WOJEWÓDZTWA POMORSKIEGO Gdańsk, dnia 13 listopada 2014 r. Poz. 3763 UCHWAŁA NR L/327/14 RADY POWIATU TCZEWSKIEGO z dnia 28 października 2014 r. w sprawie kryteriów i trybu przyznawania
Bardziej szczegółowoPrezentacja dotycząca sytuacji kobiet w regionie Kalabria (Włochy)
Prezentacja dotycząca sytuacji kobiet w regionie Kalabria (Włochy) Położone w głębi lądu obszary Kalabrii znacznie się wyludniają. Zjawisko to dotyczy całego regionu. Do lat 50. XX wieku przyrost naturalny
Bardziej szczegółowoAdres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.eitplus.pl
1 z 5 2015-12-18 11:28 Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.eitplus.pl Wrocław: Przeglądy i serwisy systemu SAP i oddymiania, SMS,
Bardziej szczegółowoUZASADNIENIE. Celem projektowanego rozporządzenia zmieniającego rozporządzenie Rady Ministrów
UZASADNIENIE Celem projektowanego rozporządzenia zmieniającego rozporządzenie Rady Ministrów z dnia 18 marca 2009 r. w sprawie wynagradzania pracowników samorządowych (Dz. U. z 2013 r. poz. 1050) jest
Bardziej szczegółowoREGULAMIN OBRAD WALNEGO ZEBRANIA CZŁONKÓW STOWARZYSZENIA LOKALNA GRUPA DZIAŁANIA STOLEM
Załącznik do uchwały Nr 8/08 WZC Stowarzyszenia LGD Stolem z dnia 8.12.2008r. REGULAMIN OBRAD WALNEGO ZEBRANIA CZŁONKÓW STOWARZYSZENIA LOKALNA GRUPA DZIAŁANIA STOLEM Rozdział I Postanowienia ogólne 1.
Bardziej szczegółowoPoznań: Dostawa samochodów dla Straży Miejskiej Numer ogłoszenia: 18617-2016; data zamieszczenia: 24.02.2016 OGŁOSZENIE O ZAMÓWIENIU - dostawy
z 6 2016-02-24 14:38 Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: bip.poznan.pl Poznań: Dostawa samochodów dla Straży Miejskiej Numer ogłoszenia:
Bardziej szczegółowoOd redakcji. Symbolem oznaczono zadania wykraczające poza zakres materiału omówionego w podręczniku Fizyka z plusem cz. 2.
Od redakcji Niniejszy zbiór zadań powstał z myślą o tych wszystkich, dla których rozwiązanie zadania z fizyki nie polega wyłącznie na mechanicznym przekształceniu wzorów i podstawieniu do nich danych.
Bardziej szczegółowoOGŁOSZENIE O OTWARTYM KONKURSIE OFERT NA REALIZACJĘ PROJEKTÓW W RAMACH PROGRAMU OSŁONOWEGO
OGŁOSZENIE O OTWARTYM KONKURSIE OFERT NA REALIZACJĘ PROJEKTÓW W RAMACH PROGRAMU OSŁONOWEGO WSPIERANIE JEDNOSTEK SAMORZĄDU TERYTORIALNEGO W TWORZENIU SYSTEMU PRZECIWDZIAŁANIA PRZEMOCY W RODZINIE EDYCJA
Bardziej szczegółowoOgłoszenie o zamiarze udzielenia zamówienia nr 173/2016
DATA OGŁOSZENIA: 10 maja 2016 Szwajcarsko-Polski Program Współpracy Projekt Produkt Lokalny Małopolska Ogłoszenie o zamiarze udzielenia zamówienia nr 173/2016 Tytuł ogłoszenia: Realizacja usług w zakresie
Bardziej szczegółowoNajwyższa Izba Kontroli Departament Nauki, Oświaty i Dziedzictwa Narodowego
Najwyższa Izba Kontroli Departament Nauki, Oświaty i Dziedzictwa Narodowego Warszawa, dnia 8 kwietnia 2011 r. KNO-4101-05-15/2010 P/10/074 Pan Krzysztof Milczarek Dyrektor Zespołu Szkół nr 1 - I Liceum
Bardziej szczegółowoUCHWALA NR XXXIXI210/13 RADY MIASTA LUBARTÓW. z dnia 25 września 2013 r.
UCHWALA NR XXXIXI210/13 RADY MIASTA LUBARTÓW z dnia 25 września 2013 r. w sprawie zasad wynajmowania lokali wchodzących w skład mieszkaniowego zasobu Gminy Miasto Lubartów Na podstawie art. 18 ust. 2 pkt
Bardziej szczegółowoI. 1) NAZWA I ADRES: Miasto Józefów, ul. Kardynała Wyszyńskiego 1, 05-420 Józefów, woj. mazowieckie, tel. 022 7790000, faks 022 7895102.
POŚ.271.28.2015 Józefów: WYKONANIE PROJEKTU BUDOWLANEGO DLA ZADANIA: PROJEKTOWANIE I BUDOWA KANALIZACJI SANITARNEJ W UL. SIKORSKIEGO Z PRZEPOMPOWNIĄ Numer ogłoszenia: 171906-2015; data zamieszczenia: 09.07.2015
Bardziej szczegółowoWarszawa: Dostawa kalendarzy na rok 2017 Numer ogłoszenia: 41127-2016; data zamieszczenia: 15.04.2016 OGŁOSZENIE O ZAMÓWIENIU - dostawy
Strona 1 z 5 Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.knf.gov.pl/o_nas/urzad_komisji/zamowienia_publiczne/zam_pub_pow/index.html Warszawa:
Bardziej szczegółowoI. 1) NAZWA I ADRES: Agencja Oceny Technologii Medycznych, ul. Krasickiego 26, 02-611 Warszawa, woj. mazowieckie, tel. 22 5667200, faks 22 5667202.
Warszawa: Świadczenie usług hostingu oraz stałego dostępu do sieci internet na rzecz Agencji Oceny Technologii Medycznych Numer ogłoszenia: 156297-2012; data zamieszczenia: 18.07.2012 OGŁOSZENIE O ZAMÓWIENIU
Bardziej szczegółowoAdres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.wzdw.pl
1 z 5 2016-03-16 13:16 Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.wzdw.pl Poznań: Remont drogi wojewódzkiej nr 187 na odcinku od m. Białężyn
Bardziej szczegółowoUZASADNIENIE. I. Potrzeba i cel renegocjowania Konwencji
UZASADNIENIE I. Potrzeba i cel renegocjowania Konwencji Obowiązująca obecnie Konwencja o unikaniu podwójnego opodatkowania, zawarta dnia 6 grudnia 2001 r., między Rzecząpospolitą Polską a Królestwem Danii
Bardziej szczegółowoUchwała Rady Miejskiej Kalisza z dnia 22 lutego 2007 roku
Uchwała Rady Miejskiej Kalisza z dnia 22 lutego 2007 roku w sprawie wyrażenia woli realizacji projektu w ramach Działania 1.3 schemat a) Sektorowego Programu Operacyjnego Rozwój Zasobów Ludzkich 2004-2006,
Bardziej szczegółowoWymiana nawierzchni chodników oraz dróg dojazdowych wokół budynku, rozbiórka i ponowny montaż prefabrykowanego muru oporowego
Istotne postanowienia umowy ------------------------------------------------- W dniu. r w Jastrzębiu Zdroju pomiędzy ZLO dla Dzieci BETLEJEM zwanym dalej Zamawiającym w imieniu którego działa s. Jadwiga
Bardziej szczegółowoEGZEMPLARZ ARCHIWALNY d2)opis OCHRONNY (19) PL (11)62251
RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej EGZEMPLARZ ARCHIWALNY d2)opis OCHRONNY (19) PL (11)62251 WZORU UŻYTKOWEGO (21) Numer zgłoszenia: 112787 (22) Data zgłoszenia: 05.12.2001
Bardziej szczegółowo