ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Docetaxel Teva Pharma 20 mg koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda jednodawkowa fiolka produktu Docetaxel Teva Pharma koncentrat zawiera 20 mg docetakselu (bezwodnego). Każdy ml koncentratu zawiera 27,73 mg docetakselu. Substancje pomocnicze: Każda fiolka z koncentratem zawiera 25,1% (m/m) etanolu bezwodnego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji. Koncentrat jest przezroczystym lepkim roztworem o barwie żółtej do brązowożółtej. Rozpuszczalnik jest bezbarwnym roztworem. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi Docetaxel Teva Pharma w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych leków cytotoksycznych. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub lek alkilujący. Niedrobnokomórkowy rak płuc Docetaxel Teva Pharma jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Docetaxel Teva Pharma w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu. Rak gruczołu krokowego Docetaxel Teva Pharma w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z hormononiezależnym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Zalecana dawka W przypadku raka piersi i niedrobnokomórkowego raka płuc, o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego 2

jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. W przypadku raka gruczołu krokowego, jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4). Docetaksel podaje się w postaci jednogodzinnego wlewu, raz na trzy tygodnie. Rak piersi W przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. Niedrobnokomórkowy rak płuca U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30-60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Dostosowanie dawki w trakcie leczenia Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofilów wynosi 1500 komórek/mm 3. U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofilów <500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż jeden tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki leku do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego kursu chemioterapii wynosiła <25 000 komórek/mm 3, lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę leku do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatynypatrz odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej (AlAT i (lub) AspAT) w surowicy krwi powyżej 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy powyżej 2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy > GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) powyżej 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej >6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. Dzieci i młodzież 3

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności docetakselu w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie docetakselu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowym rak płuc i rak gruczołu krokowego. Osoby w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania produktu u pacjentów w podeszłym wieku. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z liczbą neutrofilów <1500 komórek/mm 3 oznaczoną przed rozpoczęciem podawania leku. Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ze względu na brak danych dotyczących tej grupy pacjentów (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku raka piersi i niedrobnokomórkowego raka płuc, premedykacja składająca się z kortykosteroidów o ile nie są przeciwwskazane, np. deksametazon w dawce 16 mg/dobę (dawka 8 mg 2 razy na dobę) podawany doustnie przez 3 dni zaczynając od 1 dnia poprzedzającego podanie docetakselu, może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zatrzymania płynów w organizmie oraz nasilenie reakcji nadwrażliwości. W przypadku raka gruczołu krokowego premedykację stanowi doustne podanie 8 mg deksametazonu, 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.2). Układ krwiotwórczy Neutropenia jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym po podaniu docetakselu. Najmniejsza liczba neutrofilów występowała po około 7 dniach od rozpoczęcia leczenia, ale okres ten może być krótszy u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych chemioterapią. Podczas leczenia docetakselem zaleca się częste wykonywanie badania morfologii krwi. Kolejnego cyklu leczenia docetakselem nie należy stosować, dopóki liczba neutrofilów nie osiągnie wartości 1500 komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm 3 przez siedem dni lub dłużej) podczas leczenia docetakselem zalecane jest zmniejszenie dawki leku w kolejnych cyklach leczenia lub rozpoczęcie odpowiedniego leczenia objawowego (patrz punkt 4.2). Częstość występowania gorączki neutropenicznej i zakażenia z neutropenią była mniejsza wśród pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem, w sytuacji, gdy podawano im profilaktycznie G-CSF. Pacjenci leczeni docetakselem z cisplatyną i 5-fluorouracylem (ang. TCF) powinni otrzymywać profilaktycznie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią). Pacjenci otrzymujący schemat leczenia TCF powinni być ściśle monitorowani (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC), częstość występowania gorączki neutropenicznej i (lub) zakażenia z neutropenią była mniejsza, gdy pacjenci otrzymywali pierwotną profilaktykę z zastosowaniem G-CSF. U pacjentów z rakiem piersi, otrzymujących leczenie uzupełniające schematem TAC, należy rozważyć zastosowanie pierwotnej 4

profilaktyki G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią). Pacjenci otrzymujący schemat leczenia TAC powinni być ściśle monitorowani (patrz punkty 4.2 i 4.8). Reakcje nadwrażliwości Należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie występują reakcje nadwrażliwości, zwłaszcza w trakcie pierwszego lub drugiego wlewu dożylnego. Reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić w ciągu kilku minut po rozpoczęciu wlewu dożylnego docetakselu. Z tego powodu lek można podawać wyłącznie wtedy, gdy dysponuje się odpowiednim wyposażeniem zapewniającym możliwość leczenia niedociśnienia lub skurczu oskrzeli. Jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości o niewielkim nasileniu takie jak zaczerwienienie lub miejscowe odczyny skórne, nie jest konieczne przerwanie leczenia docetakselem. W przypadku wystąpienia ciężkich objawów, takich jak niedociśnienie, skurcz oskrzeli, uogólniona wysypka lub rumień, należy natychmiast przerwać podawanie docetakselu i zastosować odpowiednie leczenie. Pacjentom, u których wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości, nie należy ponownie podawać docetakselu. Reakcje skórne Obserwowano występowanie miejscowego rumienia kończyn (dłoni i podeszw stóp) z obrzękiem i następującym po nim złuszczaniem. Stwierdzano ciężkie reakcje w postaci wykwitów skórnych poprzedzających złuszczanie, które prowadziły do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem (patrz punkt 4.2). Zatrzymanie płynów Należy dokładnie monitorować pacjentów, u których występuje ciężkie zatrzymanie płynów takie jak wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze. Pacjenci z niewydolnością wątroby U pacjentów leczonych docetakselem w monoterapii w dawce 100 mg/m 2 pc., u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i (lub) AspAT) powyżej 1,5-krotnej wartości GGN jednocześnie ze zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej - powyżej 2,5-krotnej wartości GGN, zwiększa się ryzyko wystąpienia poważnych reakcji niepożądanych, takich jak zagrażająca życiu posocznica, zagrażające życiu krwawienie z przewodu pokarmowego, gorączka neutropeniczna, zakażenia, trombocytopenia, zapalenie jamy ustnej i osłabienie. Dlatego u pacjentów, u których występuje zwiększenie wartości wyników testów czynności wątroby zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., a parametry czynności wątroby należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia docetakselem oraz przed rozpoczęciem każdego kolejnego cyklu leczenia (patrz punkt 4.2). U chorych ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy powyżej GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) powyżej 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej powyżej 6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i nie należy stosować docetakselu, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5- fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) powyżej 1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej powyżej 2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny powyżej GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Pacjenci z niewydolnością nerek Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. 5

Układ nerwowy W przypadku wystąpienia objawów ciężkich zaburzeń obwodowego układu nerwowego konieczne jest zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.2). Kardiotoksyczność U pacjentów otrzymujących docetaksel w połączeniu z trastuzumabem, szczególnie po zastosowaniu chemioterapii zawierającej antracykliny (doksorubicyna lub epirubicyna), obserwowano niewydolność serca. Może ona mieć umiarkowany lub ciężki przebieg i związana była z przypadkami zgonu (patrz punkt 4.8). Pacjentów będących kandydatami do leczenia skojarzonego docetaksel z trastuzumabem należy poddać podstawowej ocenie kardiologicznej. U pacjentów leczonych takim schematem, należy oceniać następnie w trakcie leczenia czynność serca (np. co trzy miesiące), tak aby wykryć ewentualnie rozwijające się zaburzenia czynności serca. Więcej szczegółów, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. Inne W trakcie leczenia docetakselem kobiety i mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji oraz dodatkowo mężczyźni przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym w raku piersi Neutropenia powikłana U pacjentów, u których wystąpiła neutropenia powikłana (przedłużająca się neutropenia z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem) należy rozważyć podanie G-CSF i zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.2). Reakcje żołądkowo-jelitowe Wczesne objawy takie jak ból brzucha i tkliwość, gorączka, biegunka z neutropenią i bez neutropenii, mogą być wczesnymi objawami ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej. Dlatego należy je monitorować i wdrożyć szybko odpowiednie leczenie. Zastoinowa niewydolność serca Pacjentów należy monitorować podczas leczenia i w okresie obserwacji po leczeniu w zakresie objawów zastoinowej niewydolności serca. Białaczka W grupie pacjentek leczonych schematem docetaksel z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC) ryzyko opóźnionej mielodysplazji lub białaczki szpikowej wymaga wykonywania kontrolnych testów hematologicznych. Pacjenci z liczbą węzłów zajętych 4+ Współczynnik korzyści do ryzyka u pacjentów z liczbą zajętych węzłów 4+, leczonych schematem TAC nie został całkowicie określony w trakcie badania ze średnim okresem obserwacji (patrz punkt 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne dane u pacjentów w wieku > 70 lat, u których stosowano docetaksel w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem są ograniczone. W badaniu raka gruczołu krokowego, wśród 333 pacjentów przyjmujących docetaksel co trzy tygodnie, 209 pacjentów było w wieku 65 lat lub powyżej i 68 pacjentów w wieku powyżej 75 lat. U pacjentów leczonych docetakselem co trzy tygodnie przypadki zmian w obrębie paznokci występowały z częstością o 10% większą u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej niż u pacjentów 6

młodszych. Przypadki gorączki, biegunki, jadłowstrętu i obrzęków obwodowych występowały z częstością o 10% większą u pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej niż u pacjentów w wieku 65 lat. Wśród 300 pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem z powodu raka żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącej do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącej do II fazy), 74 pacjentów było w wieku 65 lat lub powyżej, a 4 pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej. Częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych była większa wśród pacjentów w wieku podeszłym, w porównaniu do osób młodszych. Częstość występowania następujących rodzajów zdarzeń niepożądanych (wszystkich stopni) wynosiła 10% wśród pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej, w porównaniu z młodszymi pacjentami: letarg, zapalenie jamy ustnej, neutropenia z zakażeniem. Należy ściśle monitorować pacjentów w wieku podeszłym, leczonych z zastosowaniem schematu TCF. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wykazały, że metabolizm docetakselu może być zmieniony przez jednoczesne podawanie leków, które indukują lub hamują aktywność cytochromu P450-3A lub są przez niego metabolizowane (i mogą hamować kompetycyjnie aktywność enzymu), takich jak cyklosporyna, terfenadyna, ketokonazol, erytromycyna i troleandomycyna. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania docetakselu równocześnie z tymi produktami leczniczymi, z uwagi na ryzyko wystąpienia interakcji pomiędzy nimi. Docetaksel wiąże się silnie z białkami (powyżej 95%). Brak udokumentowanych badań dotyczących interakcji docetakselu z innymi produktami leczniczymi w warunkach in vivo, jakkolwiek interakcje takie są możliwe. Badania in vitro wykazały, że interakcje ze środkami silnie wiążącymi się z białkami, takimi jak: erytromycyna, difenhydramina, propranolol, propafenon, fenytoina, salicylany, sulfametoksazol oraz walproinian sodu nie wpływają na stopień wiązania docetakselu z białkami. Także deksametazon nie wpływa na wiązanie docetakselu z białkami. Docetaksel nie wpływa na stopień wiązania digoksyny. Jednoczesne stosowanie docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływa na farmakokinetykę podawanych leków. Ograniczone dane z pojedynczego niekontrolowanego badania wykazały możliwość występowania interakcji pomiędzy docetakselem i karboplatyną. Klirens karboplatyny był około 50% większy po podawaniu w leczeniu skojarzonym z docetakselem w porównaniu z wartościami opisanymi uprzednio dla karboplatyny podawanej w monoterapii. Badano farmakokinetykę docetakselu u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, którym podawano prednizon. Docetaksel jest metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A4, a prednizon jest lekiem o znanym działaniu indukującym aktywność izoenzymu CYP3A4. Nie zaobserwowano statystycznie znamiennego wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu. Docetaksel należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki będące potencjalnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (np. inhibitory proteazy, takie jak rytonawir, pochodne azolowe o działaniu przeciwgrzybiczym, takie jak ketokonazol lub itrakonazol). Badania kliniczne określające interakcje przeprowadzone z udziałem pacjentów otrzymujących ketokonazol i docetaksel wykazały, że klirens docetakselu był zmniejszony o połowę poprzez wpływ ketokonazolu. Prawdopodobnie dzieje się tak z powodu głównej (jednej) drogi metabolizmu docetakselu przy udziale izoenzymu CYP3A4. Zmniejszona tolerancja na docetaksel może wystąpić nawet przy zastosowaniu mniejszych dawek. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u kobiet w ciąży. Stwierdzono, że docetaksel jest embriotoksyczny i fetotoksyczny u królików i szczurów oraz wpływa na zmniejszenie płodności u szczurów. Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, docetaksel stosowany u kobiet 7

ciężarnych może spowodować uszkodzenie płodu. Dlatego też docetakselu nie wolno stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga jego podawania. Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja: Kobiety w wieku rozrodczym otrzymujące docetaksel należy poinformować o konieczności zapobiegania ciąży i zobowiązać do natychmiastowego poinformowania lekarza prowadzącego leczenie o zajściu w ciążę. Podczas leczenia należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji. W badaniach nieklinicznych stwierdzono, że docetaksel wykazuje działanie genotoksyczne i może zmieniać płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3). Dlatego zaleca się, aby mężczyźni otrzymujący docetaksel nie zostali ojcami w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po okresie leczenia oraz przed rozpoczęciem leczenia powinni uzyskać poradę w sprawie przechowania ich nasienia. Karmienie piersią: Docetaksel jest substancją lipofilną, lecz nie uzyskano potwierdzenia, czy przenika do mleka kobiecego. Ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u dziecka, należy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia docetakselem. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania Działania uznane za prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem docetakselu zaobserwowane zostały u: 1312 i 121 pacjentów otrzymujących odpowiednio 100 mg/m 2 pc. i 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. 258 pacjentów otrzymujących docetaksel w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną. 406 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną. 92 pacjentów leczonych docetakselem w połączeniu z trastuzumabem. 255 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną. 332 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem (przedstawiono klinicznie istotne działania związane z leczeniem). 1276 pacjentów (744 w TAX 316 i 532 w GEICAM 9805), którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z doksorubicyną i cyklofosfamidem (przedstawiono klinicznie istotne działania związane z leczeniem). 300 pacjentów z gruczolakorakiem żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącej do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącej do II fazy) leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia związane z leczeniem). 174 i 251 pacjentów z rakiem głowy i szyi leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia związane z leczeniem). Działania zostały opisane wg skali toksyczności NCI (ang. National Cancer Institute) (stopień 3 = G3; stopień 3-4 = G3/4; stopień 4 = G4) oraz wg terminologii COSTART (ang. Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms) i MedDRA. Częstość występowania jest zdefiniowana następująco: bardzo często ( 1/10); często ( 1/100 do < 1/10); niezbyt częstość 8

( 1/1000 do < 1/100); rzadko ( 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości występowania, działania zostały przedstawione według malejącego nasilenia występującego działania. Najczęstszymi działaniami niepożądanym podczas stosowania docetakselu były: przemijająca i niekumulująca się neutropenia (z najmniejszą liczbą neutrofili około 7. dnia, a średnim czasem trwania ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm 3 ) wynoszącym 7 dni), niedokrwistość, wyłysienie, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, biegunka i osłabienie. Nasilenie działań niepożądanych docetakselu może być większe, kiedy jest on podawany w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami. Zgłoszone zdarzenia (wszystkich stopni) wystąpiły u 10% pacjentów leczonych terapią skojarzoną z trastuzumabem. Zwiększyła się częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (40% w porównaniu z 31%) i zdarzeń niepożądanych 4. stopnia (34% w porównaniu z 23%) w grupie pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone z trastuzumabem w porównaniu z grupą leczoną docetakselem w monoterapii. W przypadku leczenia skojarzonego z kapecytabiną przedstawiono najczęstsze działania związane z leczeniem ( 5%) odnotowane w III fazie badań klinicznych u pacjentów z rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia antracykliną (patrz charakterystyka produktu leczniczego kapecytabiny). Następujące działania są często obserwowane po stosowaniu docetakselu: Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości występowały zwykle w kilka minut po rozpoczęciu podawania wlewu docetakselu i miały zwykle nasilenie niewielkie do umiarkowanego. Najczęściej opisywanymi objawami były: zaczerwienienie, wysypka ze świądem lub bez świądu, ucisk w klatce piersiowej, ból pleców, duszność i gorączka polekowa lub dreszcze. Ciężkie reakcje nadwrażliwości charakteryzowały się niedociśnieniem i (lub) skurczem oskrzeli lub uogólnioną wysypką i (lub) rumieniem (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego Wystąpienie ciężkiej neurotoksyczności obwodowej powoduje konieczność zmniejszenia dawki leku (patrz punkty 4.2 i 4.4). Objawy czuciowe o nasileniu łagodnym do umiarkowanego występowały pod postacią parestezji, dysestezji lub bólu włącznie z pieczeniem. Objawy neurologiczne typu zaburzeń ruchowych występowały głównie pod postacią osłabienia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obserwowano przemijające odczyny skórne, których nasilenie uznano jako niewielkie do umiarkowanego. Reakcje te charakteryzowały się rumieniem obejmującym miejscowe wykwity skórne, głównie na stopach, dłoniach (w tym ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy), jak również na ramionach, twarzy i klatce piersiowej; zmianom tym często towarzyszył świąd. Wykwity występowały zwykle w ciągu tygodnia po podaniu wlewu z docetakselem. Rzadziej występowały ciężkie objawy takie jak wykwity z następującym po nich złuszczaniem, które w sporadycznych przypadkach prowadziły do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Występowały ciężkie zmiany paznokci charakteryzujące się odbarwieniami lub przebarwieniami, czasem bólem oraz oddzielaniem się płytki paznokciowej od łożyska. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego miały zazwyczaj niewielkie nasilenie i występowały pod postacią przebarwień, zapalenia, zaczerwienienia lub wysuszenia skóry, zapalenia żyły lub wynaczynienia w miejscu podania i obrzęku żyły. Opisywano zatrzymanie płynów, w tym takie 9

zdarzenia jak: obrzęki obwodowe, rzadziej wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, wodobrzusze i przyrost masy ciała. Obrzęki obwodowe zwykle zaczynają się od kończyn dolnych i mogą uogólniać się, powodując zwiększenie masy ciała o 3 kg lub więcej. Ciężkość i nasilenie objawów zatrzymania płynów kumuluje się (patrz punkt 4.4). 10

Docetaksel 100 mg/m 2 pc. w monoterapii Klasyfikacja układów Bardzo częste działania i narządów MedDRA Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zakażenia (G3/4: 5,7%; w tym posocznica i zapalenie płuc, prowadzące do zgonu w 1,7%) Neutropenia (G4: 76,4%); niedokrwistość (G3/4: 8,9%); gorączka neutropeniczna Nadwrażliwość (G3/4: 5,3%) Brak łaknienia Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 4,1%); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 4%); zaburzenia smaku (ciężkie przypadki: 0,07%) Duszność (ciężkie przypadki: 2,7%) Częste działania Zakażenia związane z neutropenią G4 (G3/4: 4,6%) Trombocytopenia (G4: 0,2%) Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,7%) Niedociśnienie; nadciśnienie tętnicze krwi; krwotok Niezbyt częste działania Niewydolność serca Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zapalenie jamy ustnej (G3/4: 5,3%); biegunka (G3/4: 4%); nudności (G3/4: 4%); wymioty (G3/4: 3%) Łysienie; odczyny skórne (G3/4: 5,9%); zmiany w obrębie paznokci (ciężkie: 2,6%) Zaparcia (ciężkie: 0,2%); ból brzucha (ciężki: 1%); krwawienie z przewodu pokarmowego (ciężkie przypadki: 0,3%) Zapalenie przełyku (ciężkie przypadki: 0,4%) Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bóle mięśni (ciężkie przypadki: 1,4%) Zatrzymanie płynów (ciężkie: 6,5%); astenia (ciężkie przypadki: 11,2%); ból Bóle stawów Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego; ból w klatce piersiowej bez związku z układem krążenia lub układem oddechowym (ciężkie przypadki: 0,4%) 11

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Badania diagnostyczne Bardzo częste działania Częste działania G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (< 5%); G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (< 4%); G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (< 3%); G3/4 zwiększenie aktywności AlAT (< 2%) Niezbyt częste działania Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: przypadki krwawienia związane z trombocytopenią w stopniu 3/4. Zaburzenia układu nerwowego U 35,3% pacjentów po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. w monoterapii obserwowano odwracalność objawów neurotoksyczności. Objawy te ustępowały samoistnie w ciągu 3 miesięcy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: jeden przypadek nieodwracalnego łysienia po zaprzestaniu leczenia. W 73% odczyny skórne ustępowały w ciągu 21 dni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Średnia dawka skumulowana prowadząca do przerwania leczenia była większa niż 1000 mg/m 2 pc., a średni czas do ustąpienia objawów zatrzymania płynów wynosił 16,4 tygodnia (od 0 do 42 tygodni). Początek umiarkowanego i ciężkiego zatrzymania płynów występuje później u pacjentów, u których zastosowano premedykację (średnia dawka skumulowana: 818,9 mg/m 2 pc.), w porównaniu z pacjentami, u których nie zastosowano premedykacji (średnia dawka skumulowana: 489,7 mg/m 2 pc.). Jednakże zatrzymanie płynów występowało także u niektórych pacjentów podczas pierwszych kursów chemioterapii. 12

Docetaksel 75 mg/m² pc. w monoterapii Klasyfikacja układów i Bardzo częste działania narządów MedDRA Zakażenia i zarażenia Zakażenia (G3/4: 5%) pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne Neutropenia (G4: 54,2%); niedokrwistość (G3/4: 10,8%); trombocytopenia (G4: 1,7%) Brak łaknienia Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,8%) Nudności (G3/4: 3,3%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 1,7%); wymioty (G3/4: 0,8%); biegunka (G3/4: 1,7%) Łysienie; odczyny skórne (G3/4: 0,8%) Astenia (ciężkie przypadki: 12,4%); zatrzymanie płynów (ciężkie:,8%); ból Częste działania Gorączka neutropeniczna Nadwrażliwość (brak ciężkich przypadków) Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 2,5%) Zaburzenia rytmu (brak ciężkich przypadków) Niedociśnienie Zaparcia Zmiany w obrębie paznokci (ciężkie: 0,8%) Bóle mięśni G3/4 Zwiększenie stężenia bilirubiny (< 2%) 13

Docetaksel 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo częste działania Częste działania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zakażenia (G3/4: 7,8%) Neutropenia (G4: 91,7%); Niedokrwistość (G3/4: 9,4%); gorączka neutropeniczna; trombocytopenia (G4: 0,8%) Niezbyt częste działania Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 0,4%) Nudności (G3/4: 5%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 7,8%); biegunka (G3/4: 6,2%); wymioty (G3/4: 5%); zaparcia Łysienie; zmiany w obrębie paznokci (ciężkie przypadki: 0,4%); odczyny skórne (brak ciężkich przypadków) Nadwrażliwość (G3/4: 1,2%) Brak łaknienia Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%) Niewydolność serca; zaburzenia rytmu serca (brak ciężkich przypadków) Niedociśnienie Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne Astenia (ciężkie przypadki: 8,1%); zatrzymanie płynów (ciężkie: 1,2%); ból Bóle mięśni Reakcja w miejscu podania wlewu dożylnego G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (< 2,5%); G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (< 2,5%) G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (< 1%); G3/4 zwiększenie aktywności AlAT (< 1%) 14

Docetaksel 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo częste działania Częste działania Niezbyt częste działania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne Zakażenia (G3/4: 5,7%) Neutropenia (G4: 51,5%); niedokrwistość (G3/4: 6,9%); trombocytopenia (G4: 0,5%) Nadwrażliwość (G3/4: 2,5%) Brak łaknienia Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 3,7%); Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 2%) Nudności (G3/4: 9,6%); wymioty (G3/4: 7,6%); biegunka (G3/4: 6,4%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 2%) Łysienie; zmiany w obrębie paznokci (ciężkie: 0,7%); odczyny skórne (G3/4: 0,2%) Bóle mięśni (ciężkie przypadki: 0,5%) Astenia (ciężkie: 9,9%); zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,7%); gorączka (G3/4: 1,2%) Gorączka neutropeniczna Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,7%) Niedociśnienie (G3/4: 0,7%) Zaparcia Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego; ból G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (2,1%); G3/4 zwiększenie aktywności AlAT (1,3%) Niewydolność serca G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (0,5%); G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (0,3%) 15

Docetaksel 100 mg/m² pc. w skojarzeniu z trastuzumabem Klasyfikacja układów i Bardzo częste działania narządów MedDRA Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia (G3/4: 32%); gorączka neutropeniczna (obejmuje gorączkę neutropeniczną i stosowanie antybiotyków) i neutropenia z posocznicą Częste działania Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne Brak łaknienia Bezsenność Parestezje; ból głowy; zaburzenia smaku; niedoczulica Nasilenie łzawienia; zapalenie spojówek Obrzęk chłonny Krwawienie z nosa; ból nosa i gardła; zapalenie nosa i gardła; duszność; kaszel; wodnisty wyciek z nosa nudności; biegunka; wymioty; zaparcia; zapalenie jamy ustnej; niestrawność; ból brzucha łysienie; rumień; wysypka; zmiany w obrębie paznokci Bóle mięśni; bóle stawów; bóle kończyn; bóle kości; bóle pleców Astenia; obrzęk obwodowy; gorączka; zmęczenie; zapalenie błon śluzowych; ból; objawy grypopodobne; bóle w klatce piersiowej; sztywność mięśni Zwiększenie masy ciała Niewydolność serca Letarg Zaburzenia serca Donoszono o wystąpieniu objawów niewydolności serca u 2,2% pacjentów otrzymujących docetaksel jednocześnie z trastuzumabem, w porównaniu z 0% pacjentów otrzymujących sam docetaksel. W grupie pacjentów otrzymujących docetaksel jednocześnie z trastuzumabem 64% otrzymywało wcześniej antracyklinę jako leczenie adjuwantowe w porównaniu z 55% w grupie otrzymującej tylko docetaksel. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Toksyczność hematologiczna była zwiększona u pacjentów otrzymujących trastuzumab i docetaksel, w porównaniu z grupą otrzymującą docetaksel w monoterapii (neutropenia w stopniu 3/4 32% w porównaniu z 22%, stosując kryteria wg NCI-CTC). Należy zwrócić uwagę, że dane te są prawdopodobnie niedoszacowane z uwagi na fakt, że docetaksel podawany w monoterapii w dawce 100 mg/m 2 pc. powodował wystąpienie neutropenii u 97% pacjentów, u 76% w stopniu 4., w oparciu o nadir liczby komórek krwi. W grupie pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem zaobserwowano większą ilość przypadków neutropenii z gorączką/neutropenii z posocznicą niż w grupie pacjentów leczonych tylko docetakselem (23% w porównaniu z 17%). 16

Docetaksel 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z kapecytabiną Klasyfikacja układów i Bardzo częste działania narządów MedDRA Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu Neutropenia (G3/4: 63%); chłonnego niedokrwistość (G3/4: 10%) Zaburzenia metabolizmu i Brak łaknienia (G3/4: 1%); odżywiania zmniejszenie apetytu Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku (G3/4: <1%); parestezje (G3/4: <1%) Zaburzenia oka Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zwiększone łzawienie Ból gardła i krtani (G3/4: 2%) Zapalenie jamy ustnej (G3/4: 18%); biegunka (G3/4: 14%); nudności (G3/4: 6%); wymioty (G3/4: 4%); zaparcia (G3/4: 1%); ból brzucha (G3/4: 2%); niestrawność Zespół dłoniowo-podeszwowy (G3/4: 24%); łysienie (G3/4: 6%); zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 2%) Bóle mięśni (G3/4: 2%); bóle stawów (G3/4: 1%) Astenia (G3/4: 3%); gorączka (G3/4: 1%); zmęczenie / osłabienie (G3/4: 5%); obrzęk obwodowy (G3/4: 1%) Częste działania Kandydoza jamy ustnej (G3/4: < 1%) Trombocytopenia (G3/4: 3%) Odwodnienie (G3/4: 2%); Zawroty głowy; ból głowy (G3/4: <1%); neuropatia obwodowa Duszność (G3/4: 1%); kaszel (G3/4: <1%); krwawienie z nosa (G3/4: <1%) Ból nadbrzusza; suchość błony śluzowej jamy ustnej Zapalenie skóry; wysypka rumieniowata (G3/4: < 1%); odbarwienie paznokci; oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (G3/4: 1%) Ból kończyny (G3/4: < 1%); ból pleców (G3/4: 1%) Letarg; ból Badania diagnostyczne Zmniejszenie masy ciała; G3/4 hiperbilirubinemia (9%) 17

Docetaksel 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo częste działania Częste działania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia serca Zakażenia (G3/4: 3,3%) Neutropenia (G3/4: 32%); niedokrwistość (G3/4: 4,9%) Brak łaknienia (G3/4: 0,6%) Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2%); zaburzenia smaku (G3/4: 0%) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Nudności (G3/4: 2,4%); biegunka (G3/4: 1,2%); zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła (G3/4: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania 0,9%); wymioty (G3/4: 1,2%) Łysienie; zmiany w obrębie paznokci (niezbyt ciężkie) Zmęczenie (G3/4: 3,9%); zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,6%) Trombocytopenia (G3/4: 0,6%); gorączka neutropeniczna Nadwrażliwość (G3/4: 0,6%) Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0%) Zwiększone łzawienie (G3/4: 0,6%) Osłabienie czynności lewej komory serca (G3/4: 0,3%) Krwawienie z nosa (G3/4: 0%); duszność (G3/4: 0,6%); kaszel (G3/4: 0%) Wysypka ze złuszczaniem się (G3/4: 0,3%) Bóle stawów (G3/4: 0,3%); bóle mięśni (G3/4: 0,3%) 18

Leczenie uzupełniające docetakselem 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem, u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) i bez przerzutów do węzłów chłonnych (GEICAM 9805) dane zbiorcze. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Bardzo częste działania Zakażenie (G3/4: 2,4%); infekcja w przebiegu neutropenii (G3/4: 2,7%). Niedokrwistość (G3/4: 3%); neutropenia (G3/4: 59,2%); trombocytopenia (G3/4: 1,6%); gorączka neutropeniczna (G3/4: NA) Brak łaknienia (G3/4: 1,5%) Zaburzenia smaku (G3/4: 0,6%); obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: <0,1%) Zapalenie spojówek (G3/4: <0,1%) Częste działania Nadwrażliwość (G3/4: 0,6%) Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0%); Zaburzenia łzawienia (G3/4: <0,1%); Niezbyt częste działania Omdlenie (G3/4: 0%); neurotoksyczność (G3/4: 0%); senność (G3/4: 0%) Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca (G3/4: 0,5%) Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,2%); Niedociśnienie (G3/4: 0%); zapalenie żył (G3/4: 0%) Obrzęk limfatyczny (G3/4: 0%) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Nudności (G3/4: 5,0%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 6,0%); wymioty (G3/4: 4,2%); biegunka (G3/4: 3,4%); zaparcia (G3/4: 0,5%) Łysienie (G3/4: <0,1%); zaburzenia skóry (G3/4: 0,6%); zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 0,4%) Bóle mięśni (G3/4: 0,7%); bóle stawów (G3/4: 0,2%) Brak miesiączki (G3/4: NA) Kaszel (G3/4: 0%) Ból brzucha (G3/4: 0,4%) 19

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo częste działania Osłabienie (G3/4: 10,0%); gorączka (G3/4: NA); obrzęk obwodowy (G3/4: 0,2%) Częste działania Niezbyt częste działania Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała (G3/4: 0%); zmniejszenie masy ciała (G3/4: 0,2%) Zaburzenia układu nerwowego U 12 z 83 pacjentów z neuropatią czuciową występującą pod koniec chemioterapii, zaburzenia te utrzymywały się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia. Zaburzenia serca Opisano również zastoinową niewydolność serca u 18 z 1276 pacjetnów w okresie obserwacji po zakończeniu leczenia. W badaniu dotyczącym przerzutów do węzłów chłonnych (TAX 316), w każdym ramieniu badania jeden leczony pacjent zmarł z powodu niewydolności serca. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej U 25 z 736 pacjentów z łysieniem na końcu chemioterapii, odnotowano łysienie utrzymujące się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi U 140 z 251 pacjentek z brakiem miesiączki na końcu chemioterapii stwierdzono, że brak ten utrzymywał się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniu TAX 316 u 18 z 112 pacjentów z obrzękiem obwodowym na końcu chemioterapii stwierdzono, że obrzęk obwodowy utrzymywał się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia. Natomiast w badaniu GEICAM 9805 stwierdzono, że obrzęk limfatyczny utrzymywał się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia u 4 z 5 pacjentów z obrzekiem limfatycznym na końcu chemioterapii. Ostra białaczka/zespoły mielodysplastyczne W badaniu GEICAM 9805 u 1 z 532 (0,2%) pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid, stwierdzono ostrą białaczkę w okresie obserwacji po zakończeniu leczenia, wynoszącym 77 miesięcy. Nie odnotowano przypadków ostrej białaczki u pacjentów otrzymujących fluorouracyl, doksorubicynę i cyklofosfamid. W obu grupach u żadnego pacjenta nie stwierdzono zespołu mielodysplastycznego. Poniższa tabela pokazuje, że częstość występowania neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażenia z neutropenią w stopniu 4. zmniejszała się u pacjentów otrzymujących pierwotną profilaktykę G-CSF, po tym jak stała się ona obowiązkowa w ramieniu TAC badanie GEICAM. Powikłania związane z neutropenią u pacjentów otrzymujących TAC, z lub bez pierwotnej profilaktyki G-CSF (GEICAM 9805) Bez pierwotnej profilaktyki G-CSF (n=111) n (%) Z pierwotną profilaktyką G-CSF (n=421) n (%) Neutropenia (w stopniu 4.) 104 (93,7) 135 (32,1) Gorączka neutropeniczna 28 (25,2) 23 (5,5) Zakażenie z neutropenią 14 (12,6) 21 (5,0) 20

Zakażenie z neutropenią (w stopniu 3.-4.) 2 (1,8) 5 (1,2) Docetaksel 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w gruczolakoraku żołądka Klasyfikacja układów i Bardzo częste działania Częste działania narządów MedDRA Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia z neutropenią; zakażenia (G3/4: 11,7%) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość (G3/4: 20,9%); neutropenia (G3/4: 83,2%); trombocytopenia (G3/4: 8,8%); gorączka neutropeniczna Zaburzenia układu Nadwrażliwość (G3/4: 1,7%) immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i Brak łaknienia (G3/4: 11,7%) odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca Neuropatia czuciowa (G3/4: 8,7%) Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka (G3/4: 19,7%); nudności (G3/4: 16%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 23,7%); wymioty (G3/4: 14,3%) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zawroty głowy (G3/4: 2,3%); neuropatia ruchowa (G3/4: 1,3%) Zwiększenie łzawienia (G3/4: 0%) Upośledzenie słuchu (G3/4: 0%) Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 1,0%) Zaparcia (G3/4: 1,0%); ból żołądka i jelit (G3/4: 1,0%); zapalenie przełyku/dysfagia/bolesne połykanie (G3/4: 0,7%) Łysienie (G3/4: 4,0%) Wysypka/świąd (G3/4: 0,7%); zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 0,7%); złuszczanie się skóry (G3/4: 0%) Letarg (G3/4: 19,0%); gorączka (G3/4: 2,3%); zatrzymanie płynów (ciężkie/stanowiące zagrożenie dla życia: 1%) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Gorączka neutropeniczna i zakażenie w przebiegu neutropenii występowały odpowiednio u 17,2% oraz 13,5% pacjentów, niezależnie od stosowania G-CSF. G-CSF stosowano w celu wtórnej profilaktyki u 19,3% pacjentów (10,7% cykli). Gorączka neutropeniczna i zakażenie w przebiegu neutropenii występowały odpowiednio u 12,1% i 3,4% pacjentów, otrzymujących profilaktycznie G- CSF oraz u 15,6% i 12,9% pacjentów nieotrzymujących profilaktycznie G-CSF (patrz punkt 4.2). 21

Docetaksel 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (w raku głowy i szyi) Chemioterapia indukcyjna a następnie radioterapia (TAX 324) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo częste działania Częste działania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne Zakażenie (G3/4: 6,3%); zakażenie z neutropenią Neutropenia (G3/4: 76,3%); niedokrwistość (G3/4: 9,2); trombocytopenia (G3/4: 5,2%) Brak łaknienia (G3/4: 0,6%) Zaburzenia smaku/zaburzenia węchu; neuropatia czuciowa (G3/4: 0,6%). Nudności (G3/4: 0,6%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 4,0%); biegunka (G3/4: 2,9%); wymioty (G3/4: 0,6%) Łysienie (G3/4: 10,9%) Letarg (G3/4: 3,4%); gorączka (G3/4: 0,6%); zatrzymanie płynów; obrzęk Ból z powodu raka (G3/4: 0,6%) Gorączka neutropeniczna Nadwrażliwość (brak ciężkich przypadków) Zawroty głowy Zwiększone łzawienie; Zapalenie spojówek Upośledzenie słuchu Niedokrwienie mięśnia sercowego (G3/4: 1,7%) Zaburzenia żylne (G3/4: 0,6%) Zaparcia; zapalenie przełyku/dysfagia/ból podczas połykania (G3/4: 0,6%); ból brzucha; niestrawność; krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4: 0,6%) Wysypka ze świądem; suchość skóry; złuszczanie się skóry (G3/4: 0,6%) Bóle mięśni (G3/4: 0,6%) Zwiększenie masy ciała Niezbyt częste działania Zaburzenia rytmu (G3/4: 0,6%) 22

Chemioterapia indukcyjna a następnie chemioradioterapia (TAX 324) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo częste działania Częste działania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Zakażenie (G3/4: 3,6%) Neutropenia (G3/4: 83,5%); niedokrwistość (G3/4: 12,4%); trombocytopenia (G3/4: 4,0%); neutropenia z gorączką Brak łaknienia (G3/4: 12,0%) Zaburzenia smaku/zaburzenia węchu (G3/4: 0,4%); obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2%) Zakażenie z neutropenią Ból z powodu raka (G3/4: 1,2%) Zawroty głowy (G3/4: 2,0%); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%) Niezbyt częste działania Nadwrażliwość Zaburzenia oka Zwiększone łzawienie Zapalenie spojówek Zaburzenia ucha i błędnika Upośledzenie słuchu (G3/4: 1,2%) Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu (G3/4: 2,0%) Niedokrwienie mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia żylne Zaburzenia żołądka i jelit Nudności (G3/4: 13,9%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 20,7%); wymioty (G3/4: 8,4%); biegunka (G3/4: 6,8%); zapalenie przełyku/dysfagia/ból podczas połykania (G3/4: 12,0%); zaparcie (G3/4: 0,4%) Niestrawność (G3/4: 0,8%); ból brzucha (G3/4: 1,2%); krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4: 0,4%) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Łysienie (G3/4: 4,0%); wysypka ze świądem Letarg (G3/4: 4,0%); gorączka (G3/4: 3,6%); zatrzymanie płynów (G3/4: 1,2%); obrzęk (G3/4: 1,2%) Suchość skóry; złuszczanie się skóry Bóle mięśni (G3/4: 0,4%) Badania diagnostyczne Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciała 23

Doświadczenie po wprowadzeniu docetakselu do obrotu Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Opisano bardzo rzadkie przypadki ostrej białaczki szpikowej i mielodysplazji związane ze stosowaniem docetakselu w skojarzeniu z innymi środkami chemioterapeutycznymi i (lub) radioterapią. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Opisywano zahamowanie czynności szpiku kostnego oraz inne działania ze strony układu krwiotwórczego. Zgłaszano występowanie rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC), często w połączeniu z posocznicą lub niewydolnością wielonarządową. Zaburzenia układu immunologicznego Były opisywane przypadki wstrząsu anafilaktycznego, czasami zakończone zgonem. Zaburzenia układu nerwowego Podczas podawania docetakselu obserwowano rzadkie przypadki drgawek lub przemijającej utraty świadomości. Reakcje te niekiedy pojawiają się podczas podawania wlewu dożylnego produktu leczniczego. Zaburzenia oka Opisywano bardzo rzadkie przypadki przemijających zaburzeń widzenia (błyski, mroczki), które zwykle występowały podczas wlewu produktu leczniczego i związane były z reakcjami nadwrażliwości. Te działania były przemijające i ustępowały po zaprzestaniu wlewu. Rzadko obserwowano przypadki łzawienia z zapaleniem spojówek lub bez zapalenia spojówek, spowodowane niedrożnością przewodu łzowego. Zaburzenia ucha i błędnika Zgłaszano rzadkie przypadki działania ototoksycznego, upośledzenia słuchu i (lub) utraty słuchu. Zaburzenia serca Zgłaszano rzadkie przypadki zawału mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe Zgłaszano rzadkie przypadki zdarzeń żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zgłaszano rzadkie przypadki ostrego zespołu zaburzeń oddychania, śródmiąższowego zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. U pacjentów przyjmujących równocześnie radioterapię zgłaszano rzadkie przypadki popromiennego zapalenia płuc. Zaburzenia żołądka i jelit Zgłaszano rzadkie przypadki odwodnienia w następstwie zaburzeń żołądka i jelit, perforacji żołądka lub jelit, niedokrwiennego zapalenia jelita grubego, zapalenia jelita grubego lub zapalenia jelit w przebiegu neutropenii. Zgłaszano rzadkie przypadki niedrożności jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zapalenia wątroby, niekiedy prowadzące do zgonu, szczególnie u pacjentów z wcześniej występującymi chorobami wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko po podaniu docetakselu występowały skórny toczeń rumieniowaty i wysypki pęcherzowe, takie jak rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksycznorozpływna naskórka. W niektórych przypadkach na wystąpienie tych działań niepożądanych może mieć wpływ wiele różnych czynników. Po zastosowaniu docetakselu były opisywane zmiany o typie sklerodermalnym zwykle poprzedzane przez obrzęk limfatyczny. 24