ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

2 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Abraxane 5 mg/ml, proszek do sporządzania zawiesiny do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Każda fiolka zawiera 250 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Po odtworzeniu zawiesina zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym mililitrze. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml koncentratu zawiera 0,183 mmol sodu, co odpowiada 4,2 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania zawiesiny do infuzji. ph odtworzonej zawiesiny wynosi 6-7,5; jej osmolalność wynosi mosm/kg. Proszek ma barwę od białej do żółtej. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Monoterapia produktem leczniczym Abraxane jest wskazana w leczeniu przerzutowego raka piersi u dorosłych pacjentów, u których leczenie pierwszego rzutu choroby przerzutowej okazało się nieskuteczne, i u których nie można zastosować standardowej terapii z antracyklinami (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki u dorosłych. Produkt leczniczy Abraxane w skojarzeniu z karboplatyną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuc u dorosłych pacjentów, którzy nie kwalifikują się do radykalnego zabiegu chirurgicznego i (lub) radioterapii. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Abraxane powinien być podawany wyłącznie pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza onkologa w jednostce służby zdrowia specjalizującej się w leczeniu środkami cytotoksycznymi. Nie należy zastępować go paklitakselem w innej formulacji. Dawkowanie Rak piersi Zalecana dawka produktu Abraxane to 260 mg/m 2 pc. dożylnie przez okres 30 minut, co 3 tygodnie. 2

3 Dostosowanie dawki w trakcie terapii raka piersi W przypadku pacjentów, u których w czasie terapii produktem leczniczym Abraxane wystąpiła silna neutropenia (liczba neutrofili < 500 komórek/mm 3 utrzymująca się przez tydzień lub dłużej) lub silna neuropatia czuciowa, dawka leku powinna zostać w dalszych cyklach leczenia zmniejszona do 220 mg/m 2 pc. Po nawrocie silnej neutropenii lub silnej neuropatii czuciowej, dawkę należy zredukować dalej do 180 mg/m 2 pc. Nie należy podawać produktu Abraxane, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się powyżej komórek/mm 3. W przypadku neuropatii czuciowej stopnia 3., leczenie należy wstrzymać do czasu regresji do stopnia 1. lub 2., po czym stosować zmniejszoną dawkę we wszystkich dalszych cyklach leczenia. Gruczolakorak trzustki Zalecana dawka produktu Abraxane w leczeniu skojarzonym z gemcytabiną wynosi 125 mg/m 2 pc. podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Zalecana jednoczesna dawka gemcytabiny podawanej we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, niezwłocznie po zakończeniu podawania produktu Abraxane, wynosi mg/m 2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia gruczolakoraka trzustki Tabela 1: Zmniejszenie dawkowania u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki Poziom dawki Dawka produktu Abraxane (mg/m 2 ) Dawka gemcytabiny (mg/m 2 ) Pełna dawka I poziom redukcji dawki II poziom redukcji dawki Jeżeli konieczne jest dalsze zmniejszanie dawki Przerwać leczenie Przerwać leczenie Tabela 2: Zmiana dawkowania w przypadku wystąpienia neutropenii i(lub) trombocytopenii na początku lub w trakcie cyklu u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki. Dzień cyklu ANC (komórki/mm 3 ) Płytki krwi (komórki/mm 3 ) Dawka produktu Abraxane Dawka gemcytabiny Dzień 1. < LUB < Dzień ale < LUB ale < Należy poczekać z podaniem dawek do normalizacji Należy zmniejszyć dawki o 1 poziom < 500 LUB < Wstrzymać dawkowanie Dzień 15.: Jeżeli w 8. dniu podano dawki niezmienione: Dzień ale < LUB ale < Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUB Zmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanego w 8. dniu. < 500 LUB < Wstrzymać dawkowanie Dzień 15.: Jeżeli w 8. dniu podano dawki zmniejszone: 3

4 Dzień I ale < LUB ale < Należy powrócić do dawkowania jak w 1. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUB Zastosować dawki identyczne jak w 8. dniu. Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniu a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUB Zmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanego w 8. dniu. < 500 LUB < Wstrzymać dawkowanie Dzień 15: Jeżeli wstrzymano dawkowanie w 8. dniu: Dzień I ale < LUB ale < Należy powrócić do dawkowania jak w 1. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUB Zmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanego w 1. dniu Należy zmniejszyć dawkowanie o 1 poziom, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUB Zmniejszyć dawkowanie o 2 poziomy w stosunku do dawkowania zastosowanego w 1. dniu. < 500 LUB < Wstrzymać dawkowanie Skróty: ANC (ang. Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba neutrofili Tabela 3: Zmiana dawkowania w przypadku innych działań niepożądanych leku u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki. Działanie niepożądane Dawka produktu Abraxane Dawka gemcytabiny Gorączka neutropeniczna: stopień 3. lub 4. Neuropatia obwodowa: stopień 3. lub 4. Wstrzymać dawkowanie do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do 1 500; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawek mniejszych o 1 poziom a Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do stopnia 1.; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawek mniejszych o 1 poziom a Kontynuować leczenie stosując niezmienione dawkowanie. 4

5 Reakcje skórne: stopień 2. lub 3. Zaburzenia żołądka i jelit: stopień 3. zapalenia śluzówki lub biegunki a Zmniejszenie dawkowanie: patrz tabela 1. Należy zmniejszyć dawkowanie o 1 poziom a ; Przerwać leczenie, jeżeli działanie niepożądane nie ustępuje Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do stopnia 1.; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawek mniejszych o 1 poziom a Niedrobnokomórkowy rak płuc: Zalecana dawka produktu leczniczego Abraxane to 100 mg/m 2 pc. w 30 minutowej infuzji dożylnej w czasie 30 minut w 1., 8. oraz 15. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka karboplatyny to AUC = 6 mg min/ml wyłącznie w 1 dniu każdego 21-dniowego cyklu, natychmiast po zakończeniu podawania produktu Abraxane. Dostosowanie dawki w czasie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc: Produkt Abraxane nie powinien być podawany w 1. dniu cyklu, do momentu, kiedy wartość ANC wyniesie komórek/mm 3 natomiast liczba płytek komórek/mm 3. Przy podawaniu każdej kolejnej, tygodniowej dawki produktu Abraxane, całkowita liczba neutrofili u pacjenta musi wynosić 500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek > komórek/mm 3. Jeżeli warunek ten nie jest spełniony należy wstrzymać się z podawaniem dawki do momentu uzyskania odpowiedniej liczby komórek. Po powrocie liczby komórek do wartości wymaganych należy wznowić podawanie produktu w kolejnym tygodniu, zgodnie z kryteriami opisanymi w Tabeli 4. Tylko w przypadku, jeżeli kryteria zawarte w Tabeli 4 zostaną spełnione, należy zmniejszyć dawkę przy kolejnym podaniu. Tabela 4: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności hematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc Toksyczność hematologiczna Nadir ANC < 500/mm 3 z gorączką neutropeniczną > 38 C LUB Opóźnienie kolejnego cyklu leczenia w związku z utrzymującą się neutropenią 2 (Nadir ANC <1 500/mm 3 ) LUB Nadir ANC <500/mm 3 przez > 1 tydzień Wystąpieni e Dawka produktu Abraxane (mg/m 2 pc.) 1 Dawka karboplatyny (AUC mg min/ml) 1 Pierwsze 75 4,5 Drugie 50 3,0 Trzecie Przerwać leczenie Nadir płytek krwi <50 000/mm 3 Pierwsze 75 4,5 Drugie Przerwać leczenie 1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Abraxane i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Abraxane; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. 2 Przez nie więcej niż 7 dni po zaplanowanym Dniu 1. podania dawki w kolejnym cyklu. Dla toksyczności skórnej 2. lub 3. stopnia, biegunki 3. stopnia lub zapalenia błony śluzowej jamy ustnej 3. stopnia, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia 1, a następnie ponownie rozpocząć leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Dla neuropatii obwodowej 3. stopnia należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia 1. Leczenie można ponownie podjąć z wykorzystaniem kolejnej, niższej dawki w kolejnym cyklu leczenia zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Dla jakichkolwiek innych objawów toksyczności niehematologicznej stopnia 3 lub 4, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia 2, a następnie wznowić leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Tabela 5: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności niehematologicznej u pacjentów z 5

6 niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Toksyczność niehematologiczna Wystąpienie Dawka produktu Abraxane (mg/m 2 pc.) 1 Toksyczność skórna 2. lub 3. stopnia Biegunka 3. stopnia Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej 3. stopnia Neuropatia obwodowa 3. stopnia Trzecie Jakiekolwiek inne objawy toksyczności niehematologicznej 3. lub 4. stopnia Toksyczność skórna, biegunka lub Pierwsze zapalenie błony śluzowej jamy ustnej 4. stopnia Dawka karboplatyny (AUC mg min/ml) 1 Pierwsze 75 4,5 Drugie 50 3,0 Przerwać leczenie Przerwać leczenie 1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Abraxane i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Abraxane; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W przypadku pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1 do 1,5 x górna granica normy i aminotransferaza asparaginianowa [AST] 10 x górna granica normy) nie jest konieczna modyfikacja dawki, niezależnie od wskazania. U tych pacjentów należy stosować takie same dawki, jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. W przypadku pacjentów z przerzutowym rakiem piersi i pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do 5 x górna granica normy i AST 10 x górna granica normy), wskazane jest zmniejszenie dawki o 20%. Zmniejszoną dawkę można ponownie zwiększyć do poziomu stosowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, jeżeli pacjent dobrze znosi leczenie przez co najmniej dwa cykle (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy, niezależnie od wskazania (patrz punkt 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (szacowany klirens kreatyniny 30 do < 90 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja początkowej dawki produktu Abraxane. Nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki Abraxane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (szacowany klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i powyżej nie ma konieczności innych modyfikacji dawkowania niż te, które dotyczą wszystkich pacjentów. Spośród 229 pacjentów biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali produkt Abraxane w monoterapii raka piersi, 13% pacjentów było wieku 65 lat i powyżej, a mniej niż 2% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Nie stwierdzono zwiększonej częstości objawów toksycznych u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, którym podawano produkt Abraxane. Kolejna 6

7 analiza, przeprowadzona w grupie 981 pacjentów, którzy otrzymywali produkt Abraxane w monoterapii przerzutowego raka piersi, spośród których 15% było w wieku 65 lat i powyżej oraz 2% w wieku 75 lat i powyżej, wykazała jednak częstsze występowanie krwawienia z nosa, biegunki, odwodnienia, zmęczenia oraz obrzęków obwodowych u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej. Spośród 421 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali produkt Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną, 41% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 10% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, którzy otrzymywali produkt Abraxane i gemcytabinę, stwierdzono zwiększoną częstość ciężkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). Zanim leczenie będzie wzięte pod uwagę, pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku 75 lat i powyżej należy dokładnie zbadać (patrz punkt 4.4). Spośród 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali produkt Abraxane w skojarzeniu z karboplatyną, 31% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 3,5% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Przypadki mielosupresji, neuropatii obwodowej oraz bólu stawów były częstsze u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, w porównaniu do pacjentów wieku poniżej 65 lat. Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu Abraxane/karboplatyny u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystujące dane pochodzące od 125 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Abraxane u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat. Nie ma uzasadnienia stosowanie produktu Abraxane w populacji pediatrycznej we wskazaniu przerzutowy rak piersi, gruczolakorak trzustki lub niedrobnokomórkowy rak płuc. Sposób podawania Przygotowaną do użycia zawiesinę produktu Abraxane należy podawać dożylnie, poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm. Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki. Instrukcja dotycząca odtwarzania produktu leczniczego przed podaniem: patrz punkt Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Laktacja (patrz punkt 4.6). Pacjenci, u których przed leczeniem liczba neutrofili była < komórek/mm Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt Abraxane jest nanocząsteczkową formulacją paklitakselu opartą na nośniku albuminowym, przez co może on wykazywać odmienne właściwości farmakologiczne od paklitakselu w innej formulacji (patrz punkty 5.1 i 5.2). Nie należy zastępować go paklitakselem w innej formulacji. Nadwrażliwość Zgłaszano rzadkie występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym bardzo rzadkie reakcje anafilaktyczne ze skutkiem śmiertelnym. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie leku, rozpocząć leczenie objawowe i nie podejmować powtórnie leczenia paklitakselem. 7

8 Hematologia Podczas leczenia produktem Abraxane często występuje zahamowanie czynności szpiku kostnego (głównie neutropenia). Neutropenia, zależna od dawki, jest objawem toksyczności ograniczającym jej wielkość. W czasie terapii produktem Abraxane należy często kontrolować morfologię krwi. Produktu Abraxane nie należy podawać pacjentowi powtórnie, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się do powyżej komórek/mm 3, a liczba płytek krwi do powyżej komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2). Neuropatia W czasie leczenia produktem Abraxane często występuje neuropatia czuciowa, choć rozwinięcie się ciężkich objawów obserwowane jest rzadziej. Pojawienie się neuropatii stopnia 1. lub 2. zwykle nie powoduje konieczności zmniejszenia dawki. W przypadku rozwoju neuropatii czuciowej stopnia 3. w trakcie stosowania produktu leczniczego Abraxane w monoterapii, leczenie należy wstrzymać do czasu jej regresji do stopnia 1. lub 2., po czym zmniejszyć dawkę produktu Abraxane we wszystkich dalszych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku skojarzonego podawania produktu Abraxane oraz karboplatyny, jeżeli wystąpi neuropatia obwodowa stopnia 3. lub wyższego, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia 0. lub 1., a następnie zmniejszyć dawkę w kolejnych cyklach podawania produktu Abraxane i karboplatyny (patrz punkt 4.2). Posocznica U 5% pacjentów otrzymujących produkt Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną zgłaszano wystąpienie posocznicy, niezależnie od tego, czy wystąpiła u nich neutropenia. Powikłania choroby podstawowej - raka trzustki, a w szczególności niedrożność dróg żółciowych lub obecność stentu w drogach żółciowych, uznano za istotne czynniki przyczyniające się do rozwoju posocznicy. Jeżeli u pacjenta wystąpi gorączka (niezależnie od liczby neutrofili), należy rozpocząć stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku gorączki neutropenicznej, należy wstrzymać podawanie produktu Abraxane i gemcytabiny do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia całkowitej liczby neutrofili do komórek/mm 3, a następnie należy kontynuować leczenie z zastosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.2). Zapalenie pęcherzyków płucnych Zapalenie pęcherzyków płucnych wystąpiło u 1% pacjentów, u których stosowano produkt Abraxane w monoterapii oraz u 4% pacjentów, u których stosowano produkt Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną. Należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia pęcherzyków płucnych. Po zdiagnozowaniu zapalenia pęcherzyków płucnych i po wykluczeniu etiologii infekcyjnej, należy definitywnie przerwać stosowanie produktu Abraxane i gemcytabiny i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie oraz działania wspomagające (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności wątroby Ponieważ paklitaksel może wykazywać wyższą toksyczność u pacjentów z niewydolnością wątroby, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Abraxane pacjentom z tej grupy. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby znajdują się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia toksyczności, szczególnie pod względem zahamowania czynności szpiku; pacjenci tacy powinni być pod ścisłą obserwacją w kierunku objawów silnego zahamowania czynności szpiku. Produkt Abraxane nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy. Ponadto, produkt Abraxane nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 x górna granica normy i AST 10 x górna granica normy) (patrz punkt 5.2). Kardiotoksyczność Wśród pacjentów przyjmujących produkt Abraxane obserwowano rzadko przypadki zastoinowej niewydolności serca i zaburzenia czynności lewej komory serca. Większość z tych pacjentów była uprzednio narażona na działanie produktów leczniczych o działaniu kardiotoksycznym, takich jak 8

9 antracykliny, lub cierpiała na chorobę serca. Z tego względu pacjenci z tej grupy otrzymujący produkt Abraxane muszą być ściśle monitorowani przez lekarzy w celu wykrycia zaburzeń czynności serca. Przerzuty do OUN Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Abraxane u pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie zostały jeszcze ustalone. Przerzuty do OUN zwykle nie poddają się chemioterapii systemowej. Objawy żołądkowo-jelitowe Jeśli po podaniu produktu Abraxane wystąpią u pacjenta nudności, wymioty lub biegunka, można podać typowe leki przeciwwymiotne i zapierające. Pacjenci w wieku 75 lat i powyżej W przypadku pacjentów w wieku 75 lat i powyżej nie wykazano korzyści z leczenia skojarzonego produktem Abraxane i gemcytabiną. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku ( 75 lat), którzy otrzymywali produkt Abraxane i gemcytabinę, częściej występowały ciężkie działania niepożądane oraz działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia, w tym zaburzenia obrazu krwi, neuropatia obwodowa, zmniejszony apetyt i odwodnienie. Należy dokładnie ocenić możliwość tolerowania produktu Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku 75 lat i powyżej, mając szczególnie na uwadze ocenę sprawności, schorzenia towarzyszące i podwyższone ryzyko zakażeń (patrz punkty 4.2 i 4.8). Inne Pomimo, że dostępne dane są ograniczone, nie wykazano jednoznacznej korzyści względem wydłużenia całkowitego przeżycia pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z prawidłowym poziomem markera nowotworowego CA 19-9 mierzonym przed rozpoczęciem leczenia produktem Abraxane i gemcytabiną (patrz punkt 5.1). Erlotynibu nie należy podawać jednocześnie z produktem Abraxane i gemcytabiną (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Każdy ml koncentratu produktu Abraxane zawiera 0,183 mmol sodu, co odpowiada 4,2 mg sodu.. Należy o tym pamiętać, jeśli stosowana jest dieta z kontrolowaniem podaży sodu. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Metabolizm paklitakselu przebiega częściowo z udziałem izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450 (patrz punkt 5.2). Z tej przyczyny, przy braku badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji pomiędzy lekami, należy zachować ostrożność podczas podawania paklitakselu jednocześnie z lekami o znanych własnościach hamujących (np. ketokonazol i inne środki przeciwgrzybicze pochodne imidazolu, erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, cymetydyna, rytonawir, sakwinawir, indynawir oraz nelfinawir) lub indukujących (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, efawirenz, newirapina) CYP2C8 lub CYP3A4. Paklitaksel i gemcytabina nie są metabolizowane na drodze tego samego szlaku metabolicznego. Klirens paklitakselu jest determinowany głównie poprzez metabolizm przy udziale CYP2C8 i CYP3A4, po czym następuje wydalanie z żółcią, natomiast gemcytabina jest inaktywowana przez deaminazę cytydynową, a następnie wydalana z moczem. Nie oceniano występowania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy produktem Abraxane a gemcytabiną u ludzi. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne dotyczące produktu Abraxane oraz karboplatyny z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Nie wystąpiły żadne istotne klinicznie interakcje pomiędzy produktem Abraxane i karboplatyną. Zalecane jest stosowanie produktu Abraxane, jako monoterapia w leczeniu raka piersi, w skojarzeniu z gemcytabiną w leczeniu gruczolakoraka trzustki lub w skojarzeniu z karboplatyną w przypadku 9

10 niedrobnokomórkowego raka płuc (patrz punkt 4.1). Produktu Abraxane nie należy stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po okresie leczenia produktem Abraxane. Mężczyźni leczeni produktem Abraxane nie powinni podejmować prób spłodzenia dziecka w czasie trwania leczenia i do sześciu miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Dane dotyczące leczenia paklitakselem w okresie ciąży u człowieka są bardzo ograniczone. Przypuszcza się, że paklitaksel stosowany w okresie ciąży może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu Abraxane nie wolno stosować w czasie ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody zapobiegania ciąży, chyba, że stan kliniczny matki wymaga leczenia paklitakselem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ u niemowląt karmionych piersią mogą potencjalnie wystąpić poważne działania niepożądane, produkt Abraxane jest w czasie laktacji przeciwwskazany. Przez cały okres trwania terapii należy zaniechać karmienia piersią. Płodność Produkt Abraxane powoduje niepłodność u samców szczurów (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą zamrożenia swojego nasienia, ponieważ po stosowaniu produktu Abraxane możliwa jest nieodwracalna bezpłodność. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Abraxane wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt Abraxane może spowodować objawy niepożądane, takie jak zmęczenie (bardzo często) i zawroty głowy (często), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy pouczyć, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn w przypadku pojawienia się znużenia lub zawrotów głowy. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi, klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem produktu Abraxane były neutropenia, neuropatia obwodowa, ból stawów/ból mięśni oraz zaburzenia żołądka i jelit. Częstość działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu Abraxane podano w Tabeli 6 (produkt Abraxane stosowany w monoterapii), w Tabeli 7 (produkt Abraxane stosowany w skojarzeniu z gemcytabiną) oraz w Tabeli 9 (produkt Abraxane stosowany w skojarzeniu z karboplatyną). Zastosowano następujące kategorie częstości: bardzo często ( 1/10); często ( 1/100 do < 1/10); niezbyt często ( 1/1 000 do < 1/100); rzadko ( 1/ do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej kategorii częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Rak piersi (produkt Abraxane stosowany w monoterapii) Tabelaryczna lista działań niepożądanych 10

11 W Tabeli 6 podane są zdarzenia niepożądane związane z podawaniem produktu Abraxane pacjentom w badaniach klinicznych, w których produkt Abraxane stosowano w monoterapii, niezależnie od dawki i choroby pacjenta (n = 789). Tabela 6: Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych podczas leczenia jakąkolwiek dawką produktu Abraxane stosowanego w monoterapii Często: Zakażenie, zakażenie układu moczowego, zapalenie mieszków włosowych, zakażanie górnych dróg oddechowych, kandydoza, zapalenie zatok Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Kandydoza jamy ustnej, zapalenie nosogardła, zapalenie skóry i tkanki łącznej, zakażenie wirusem opryszczki, zakażenie wirusowe, zapalenie płuc, zakażenie związane z wprowadzanym cewnikiem, grzybica, półpasiec, zakażenie w miejscu wkłucia, posocznica 2, posocznica neutropeniczna 2 Niezbyt często: Ból przerzutowy, martwica guza Bardzo często: Neutropenia, niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia, limfopenia, mielosupresja Często: Gorączka neutropeniczna Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Rzadko: Pancytopenia Niezbyt często 1 : Nadwrażliwość Rzadko: Ciężka nadwrażliwość Bardzo często: Jadłowstręt Często: Odwodnienie, utrata łaknienia, hipokaliemia Niezbyt często: Hipofosfatemia, zatrzymanie płynów, niedobór albumin we krwi, nadmierne pragnienie, hiperglikemia, hipokalcemia, hipoglikemia, hiponatermia Często: Bezsenność, depresja, lęk Niezbyt często: Niepokój ruchowy Bardzo często: Neuropatia obwodowa, neuropatia, niedoczulica, parestezja Często: Obwodowa neuropatia czuciowa, ból głowy, zaburzenia smaku, zawroty głowy, obwodowa neuropatia ruchowa, ataksja, zaburzenia czucia, senność Niezbyt często: Polineuropatia, arefleksja, dyskineza, osłabienie odruchów, neuralgia, utrata czucia, omdlenie, zawroty głowy ze zmiany położenia, ból neuropatyczny, drżenie Często: Nasilone łzawienie, niewyraźne widzenie, suche oko, suche zapalenie spojówki i rogówki, wypadanie rzęs Niezbyt często: Podrażnienie oczu, ból oczu, nieprawidłowe widzenie, obniżenie ostrości wzroku, zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia, swędzenie oczu, zapalenie rogówki Rzadko: Torbielowaty obrzęk plamki 2 11

12 Tabela 6: Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych podczas leczenia jakąkolwiek dawką produktu Abraxane stosowanego w monoterapii Często: Zawroty głowy Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Ból ucha, szum uszny Często: Tachykardia, arytmia, częstoskurcz nadkomorowy Zaburzenia serca Rzadko: Bradykardia, zatrzymanie akcji serca, zaburzenia czynności lewej komory, zastoinowa niewydolność serca, blok przedsionkowo-komorowy 2 Często: Uderzenie krwi do głowy, nagłe zaczerwienienie twarzy, nadciśnienie, obrzęk limfatyczny Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Niedociśnienie, zimne kończyny, niedociśnienie ortostatyczne Rzadko: Zakrzepica Często: Śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych 3, duszność, krwawienie z nosa, ból gardła i krtani, kaszel, katar, wyciek wodnisty z nosa Niezbyt często: Kaszel z odpluwaniem, duszność wysiłkowa, zablokowanie zatok, ściszenie odgłosów oddechowych, wysięk opłucnowy, katar alergiczny, chrypka, zablokowany nos, suchość błony śluzowej nosa, świszczący oddech, zator w płucach, choroba zatorowozakrzepowa płuc Bardzo często: Nudności, biegunka, wymioty, zaparcie, zapalenie jamy ustnej Często: Ból brzuch, wzdęcia, ból w nadbrzuszu, niestrawność, refluks żołądkowo-przełykowy, osłabienie czucia w jamie ustnej Niezbyt często: Dysfagia, oddawanie wiatrów, ból języka, suchość w jamie ustnej, ból dziąseł, luźne stolce, zapalenie przełyku, ból w podbrzuszu, owrzodzenie jamy ustnej, ból w jamie ustnej, krwotok z odbytu Niezbyt często: Hepatomegalia Bardzo często: Łysienie, wysypka Często: Zaburzenie paznokci, świąd, suchość skóry, rumień, zabarwienie/odbarwienie paznokci, nadmierna pigmentacja skóry, oddzielenie się płytki paznokciowej, zmiany w paznokciach Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: Tkliwość łożyska paznokci, pokrzywka, ból skóry, reakcja nadwrażliwości na światło, zaburzenia pigmentacji, swędząca wysypka, zaburzenie skóry, nadmierna potliwość, złuszczenie paznokcia, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, zapalenie skóry, poty nocne, wysypka grudkowo-plamkowa, bielactwo, przerzedzenie owłosienia, dolegliwość w obrębie paznokcia, uogólniony świąd, wysypka grudkowa, wysypka plamkowa, zmiana skórna, obrzęk twarzy Bardzo rzadko: Zespół Stevensa-Johnsona 2, toksyczna nekroliza naskórka 2 12

13 Tabela 6: Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych podczas leczenia jakąkolwiek dawką produktu Abraxane stosowanego w monoterapii Bardzo często: Ból stawów, ból mięśniowy Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w kończynach, ból w kościach, ból pleców, kurcze mięśni, ból kończyny Niezbyt często: Ból ścian klatki piersiowej, osłabienie mięśniowe, ból karku, ból w pachwinie, skurcze mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, ból boku, dolegliwości kończyn, osłabienie mięśni Niezbyt często: Bolesne oddawanie moczu, częstomocz, krwiomocz, oddawanie moczu w nocy, wielomocz, nietrzymanie moczu Niezbyt często: Bóle piersi Bardzo często: Zmęczenie, osłabienie, gorączka. Często: Obrzęk obwodowy, zapalenie błony śluzowej, ból, zesztywnienie mięśni, obrzęk, osłabienie, zmniejszenie stanu sprawności, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, złe samopoczucie, letarg, nadmierna gorączka Niezbyt często: Dolegliwość w obrębie klatki piersiowej, chód patologiczny, obrzęki, odczyn w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Rzadko: Wynaczynienie Często: Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, zwiększenie temperatury ciała, zwiększenie aktywności transferazy gamma-glutamylowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi Niezbyt często: Zwiększone ciśnienie krwi, zwiększenie masy ciała, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zwiększenie stężenia fosforu we krwi, zmniejszenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny Niezbyt często: Urazy Rzadko: Zjawisko nawrotu objawów popromiennych, popromienne zapalenie płuc MedDRA = Słownik terminologii medycznej stosowanej w zakresie postępowań związanych z produktami leczniczymi (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities) SMQ = grupowanie kilku preferowanych terminów słownika MedDRA w celu opisania zagadnienia medycznego (ang. Standarized MedDRA Query). 1 Częstość reakcji nadwrażliwości obliczona była w oparciu o jeden zdecydowanie powiązany przypadek w populacji 789 chorych. 2 Zgodnie z informacjami uzyskanymi na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu produktu Abraxane do obrotu. 3 Częstość występowania zapalenia pęcherzyków płucnych obliczono na podstawie połączonych danych z badań klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących produkt Abraxane w monoterapii raka piersi oraz w innych wskazaniach, z zastosowaniem MedDRA SMQ śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych. Patrz punkt 4.4. Opis wybranych działań niepożądanych 13

14 Niżej wymieniono najczęściej występujące i klinicznie najistotniejsze działania niepożądane, jakie wystąpiły u 229 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którym raz na trzy tygodnie podawano produkt Abraxane w dawce 260 mg/m 2 pc. w kluczowym badaniu klinicznym fazy III. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Najczęstszym, ważnym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia (zaobserwowana u 79% pacjentów), która szybko przemijała i była zależna od dawki. U 71% pacjentów obserwowano leukopenię. Neutropenia 4. stopnia (< 500 komórek/mm 3 ) wystąpiła u 9% pacjentów, u których stosowano produkt Abraxane. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u czterech pacjentów leczonych produktem Abraxane. Niedokrwistość (Hb < 10 g/dl) zaobserwowano u 46% pacjentów leczonych produktem Abraxane; a w trzech przypadkach była to niedokrwistość ciężka (Hb < 8 g/dl). Limfopenię obserwowano u 45% pacjentów. Zaburzenia układu nerwowego Ogólnie biorąc, u pacjentów otrzymujących produkt Abraxane częstość występowania i nasilenie neurotoksyczności były zależne od dawki. Neuropatia obwodowa (głównie neuropatia czuciowa stopnia 1. lub 2.) zaobserwowana została u 68% pacjentów przyjmujących produkt Abraxane, przy czym 10% miało neuropatię stopnia 3., zaś stopnia 4. nie zaobserwowano. Zaburzenia żołądka i jelit Nudności pojawiły się u 29% pacjentów, a biegunka u 25% pacjentów. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej U > 80% pacjentów leczonych produktem Abraxane wystąpiło łysienie. Większość przypadków łysienia miała miejsce w okresie krótszym niż miesiąc od rozpoczęcia stosowania produktu Abraxane. Oczekuje się, że nasilone wypadanie włosów ( 50%) nastąpi u większości pacjentów, u których wystąpiło łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej U 32% pacjentów przyjmujących produkt Abraxane wystąpiły bóle stawowe, określone jako ciężkie w 6% przypadków. Bóle mięśniowe wystąpiły u 24% pacjentów przyjmujących produkt Abraxane, określone jako ciężkie w 7% przypadków. Objawy były zwykle przemijające, występowały po trzech dniach od podania dawki produktu Abraxane i ustępowały w ciągu tygodnia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W 40% przypadków obserwowano osłabienie/znużenie. Gruczolakorak trzustki (produkt Abraxane stosowany w skojarzeniu z gemcytabiną) Tabelaryczna lista działań niepożądanych Występowanie działań niepożądanych oceniano u 421 pacjentów otrzymujących produkt Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną oraz u 402 pacjentów otrzymujących jedynie gemcytabinę w ramach systemowej terapii pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki, w randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym fazy III. W tabeli 7 wymienione zostały działania niepożądane obserwowane u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki otrzymujących produkt Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną. Tabela 7: Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia produktem Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną (N=421) Zakażenia i zarażenia Często: Posocznica, zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Neutropenia, niedokrwistość, trombocytopenia Często: Pancytopenia Niezbyt często: Zakrzepowa plamica małopłytkowa 14

15 Tabela 7: Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia produktem Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną (N=421) Zaburzenia metabolizmu Bardzo często: Odwodnienie, zmniejszenie łaknienia, hipokaliemia i odżywiania Zaburzenia psychiczne Bardzo często: Bezsenność, depresja Często: Lęk Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Neuropatia obwodowa 1, zaburzenia smaku, ból głowy, zawroty głowy Niezbyt często: Porażenie nerwu twarzowego Zaburzenia oka Często: Nasilone łzawienie, Niezbyt często: Torbielowaty obrzęk plamki Zaburzenia serca Często: Zastoinowa niewydolność serca, tachykardia Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie, nadciśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Duszność, krwawienie z nosa, kaszel Często: Zapalenie pęcherzyków płucnych 2, zatkanie nosa Niezbyt często: Suchość w gardle, suchość błony śluzowej nosa Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Nudności, biegunka, wymioty, zaparcia, ból brzucha, ból w nadbrzuszu Często: Zapalenie jamy ustnej, niedrożność jelit, zapalenie jelita grubego, suchość w jamie ustnej Często: Zapalenie dróg żółciowych Bardzo często: Łysienie, wysypka Często: Świąd, suchość skóry, zaburzenia paznokci, rumień Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Ból kończyn, ból stawów, ból mięśni Często: Osłabienie mięśni, ból kości Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Ostra niewydolność nerek Niezbyt często: Zespół hemolityczno-mocznicowy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zmęczenie, obrzęki obwodowe, gorączka, osłabienie, dreszcze Często: Odczyn w miejscu wstrzyknięcia 15

16 Tabela 7: Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia produktem Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną (N=421) Badania diagnostyczne Bardzo Często: Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Często: Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi MedDRA = Słownik terminologii medycznej stosowanej w zakresie postępowań związanych z produktami leczniczymi (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities) SMQ = grupowanie kilku preferowanych terminów słownika MedDRA w celu opisania zagadnienia medycznego (ang. Standarized MedDRA Query). 1 Neuropatia obwodowa oceniana z zastosowaniem SMQ (szeroki zakres) 2 Zapalenie płuc oceniane na podstawie SQM dla śródmiąższowego zapalenia płuc (szeroki zakres) W tym randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym fazy III z grupą kontrolną, działania niepożądane, które w ciągu 30 dni od podania ostatniej dawki badanego leku prowadziły do zgonu, wystąpiły u 4% pacjentów otrzymujących produkt Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną i u 4% pacjentów otrzymujących gemcytabinę w monoterapii. Opis wybranych działań niepożądanych Niżej wymieniono najczęściej występujące i klinicznie najistotniejsze działania niepożądane, jakie wystąpiły u 421 pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki, którym, w warunkach badania klinicznego fazy III, podawano produkt Abraxane w dawce 125 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z gemcytabiną w dawce mg/m 2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego W Tabeli 8 przedstawiono częstość i nasilenie zaburzeń hematologicznych wykrytych w testach laboratoryjnych u pacjentów, którym podawano produkt leczniczy Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną, lub tylko gemcytabinę. Tabela 8: Nieprawidłowości hematologiczne wykryte w testach laboratoryjnych w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki Abraxane (125 mg/m 2 pc.)/ gemcytabina gemcytabina Stopnie (%) Stopień (%) Stopnie (%) Stopień (%) Niedokrwistość a,b Neutropenia a,b Trombocytopenia b,c a ocenie poddano 405 pacjentów otrzymujących produkt Abraxane/gemcytabinę b ocenie poddano 388 pacjentów otrzymujących gemcytabinę c ocenie poddano 404 pacjentów otrzymujących produkt Abraxane/gemcytabinę Neuropatia obwodowa U pacjentów otrzymujących produkt Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną, mediana czasu do wystąpienia po raz pierwszy neuropatii obwodowej stopnia 3. wynosiła 140 dni. Mediana czasu do uzyskania poprawy o co najmniej 1 stopień wynosiła 21 dni, natomiast mediana czasu do uzyskania poprawy w przedmiocie neuropatii obwodowej stopnia 3. do stopnia 0. lub 1. wynosiła 29 dni. Spośród pacjentów, u których leczenie przerwano z powodu neuropatii obwodowej, 44% (31/70 pacjentów) było w stanie kontynuować leczenie produktem Abraxane z zastosowaniem niższej dawki. U żadnego z pacjentów leczonych produktem Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną nie wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 4. 16

17 Posocznica W trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki, posocznicę zgłaszano u 5% pacjentów otrzymujących produkt Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną, niezależnie od tego, czy wystąpiła u nich neutropenia. Powikłania choroby podstawowej - raka trzustki, a w szczególności niedrożność dróg żółciowych lub obecność stentu w drogach żółciowych, uznano za istotne czynniki przyczyniające się do rozwoju posocznicy. Jeżeli u pacjenta wystąpi gorączka (niezależnie od liczby neutrofili), należy rozpocząć stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku gorączki neutropenicznej należy wstrzymać podawanie produktu Abraxane i gemcytabiny do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do komórek/mm 3, a następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem mniejszych poziomów dawki (patrz punkt 4.2). Zapalenie pęcherzyków płucnych Zapalenie pęcherzyków płucnych występowało u 4% pacjentów, u których stosowano produkt Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną. Spośród 17 zgłoszonych przypadków posocznicy u pacjentów leczonych produktem Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną, 2 przypadki zakończyły się zgonem. Należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia pęcherzyków płucnych. Po zdiagnozowaniu zapalenia pęcherzyków płucnych i po wykluczeniu etiologii infekcyjnej, należy definitywnie przerwać stosowanie produktu Abraxane i gemcytabiny i bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie oraz działania wspomagające (patrz punkt 4.2). Niedrobnokomórkowy rak płuc (produkt Abraxane podawany w skojarzeniu z karboplatyną) Tabelaryczna lista działań niepożądanych W Tabeli 9 wymienione zostały działania niepożądane związane z podawaniem produktu Abraxane w skojarzeniu z karboplatyną. Tabela 9: Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia produktem Abraxane w skojarzeniu z karboplatyną (N=514) Często: Zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenia górnego układu Zakażenia i zarażenia oddechowego, zakażenia układu moczowego pasożytnicze Niezbyt często: Posocznica, kandydoza jamy ustnej Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Neutropenia 1, trombocytopenia 1, niedokrwistość 1, leukopenia 1 Często: Gorączka neutropeniczna, limfopenia Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: Pancytopenia Niezbyt często: Nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość Bardzo często: zmniejszenie łaknienia Często: Odwodnienie Często: Bezsenność Bardzo często: Neuropatia obwodowa 2 Często: Zaburzenia smaku, ból głowy, zawroty głowy Często: Niewyraźne widzenie Często: Niedociśnienie, nadciśnienie Niezbyt często: Uderzenia gorąca 17

18 Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Duszność Często: Krwioplucie, krwawienie z nosa, kaszel Niezbyt często: Zapalenie płuc 3 Bardzo często: Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia Często: Zapalenie jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha, trudności z przełykaniem Często: Hiperbilirubinemia Bardzo często: Wysypka, łysienie Często: Świąd, zaburzenia paznokci Niezbyt często: Łuszczenie się skóry, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka Bardzo często: Ból stawów, ból mięśni Często: Ból pleców, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy Bardzo często: Zmęczenie, osłabienie, obrzęki obwodowe Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne Często: Gorączka, ból w klatce piersiowej Niezbyt często: Stan zapalny błony śluzowej, wynaczynienie w miejscu infuzji, stan zapalny w miejscu infuzji, wysypka w miejscu infuzji Często: Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie masy ciała MedDRA = Słownik terminologii medycznej stosowanej w zakresie postępowań związanych z produktami leczniczymi (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities): SMQ = standaryzowana terminologia MedDRA 1 W oparciu ocenę kliniczną: Maksymalny poziom mielosupresji (w populacji leczonej) 2 Neuropatia obwodowa oceniana z zastosowaniem SMQ (szeroki zakres) 3 Zapalenie płuc oceniane z zastosowaniem SMQ dla śródmiąższowego zapalenia płuc (szeroki zakres) W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc leczonych produktem Abraxane i karboplatyną, mediana czasu do pierwszego wystąpienia związanej z leczeniem neuropatii obwodowej stopnia 3. wynosiła 121 dni, natomiast mediana czasu do ustąpienia objawów związanych neuropatią obwodową ze stopnia 3. do stopnia 1. wynosiła 38 dni. U żadnego z pacjentów leczonych produktem Abraxane i karboplatyną nie wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 4. W grupie pacjentów leczonych produktem Abraxane niedokrwistość i trombocytopenia były zgłaszane częściej niż w grupie pacjentów leczonych produktem Taxol (odpowiednio, 54% vs. 28% oraz 45% vs. 27%). Zgłaszana przez pacjenta toksyczność taksanów została poddana ocenie z wykorzystaniem 4 podskal kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii nowotworów FACT dla taksanów. Z wykorzystaniem analizy powtórzeń pomiarów, w trzech z czterech podskal (neuropatia obwodowa, ból w dłoniach i stopach, słyszenie) wykazano wyższość produktu Abraxane i karboplatyny (p 0,002). Dla innej podskali (obrzęk) nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami leczonych pacjentów. 18

19 Wyniki obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu W czasie obserwacji po wprowadzeniu do obrotu produktu Abraxane zgłaszane były porażenia nerwów czaszkowych, niedowład strun głosowych i w rzadkich wypadkach reakcje nadwrażliwości o ciężkim przebiegu. W trakcie leczenia produktem Abraxane rzadko zgłaszano zmniejszenie ostrości widzenia w wyniku torbielowatego obrzęku plamki. W przypadku rozpoznania torbielowatego obrzęku plamki należy przerwać leczenie produktem Abraxane. U niektórych pacjentów wcześniej leczonych kapecytabiną, w ramach ciągłej obserwacji po wprowadzeniu produktu Abraxane do obrotu zgłaszany był zespół dłoniowo-podeszwowy. Ponieważ te zdarzenia niepożądane zgłaszane były dobrowolnie w ramach praktyki klinicznej, nie można określić rzeczywistej częstości występowania ani związku przyczynowego zdarzeń z podawanym lekiem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. 4.9 Przedawkowanie Nie jest znana odtrutka na przedawkowanie paklitakselu. W wypadku przedawkowania należy pacjenta ściśle obserwować. Leczenie należy skierować na główne przewidywane objawy toksyczności, tzn. zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie śluzówki i neuropatię obwodową. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego, taksany, kod ATC: L01CD01 Mechanizm działania Paklitaksel jest lekiem przeciwmikrotubulowym, promującym budowę mikrotubul z dimerów tubuliny i stabilizującym mikrotubule poprzez zapobieganie depolimeryzacji. W wyniku tej stabilizacji następuje zahamowanie normalnej dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubul, która jest niezbędna dla zasadniczych funkcji interfazy i mitozy komórki. Poza tym, paklitaksel wywołuje tworzenie zaburzonych formacji lub pęczków mikrotubul przez cały cykl życiowy komórki oraz licznych gwiazd mikrotubul w czasie mitozy. Produkt Abraxane zawiera nanocząsteczki wielkości około 130 nm zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, w których paklitaksel występuje w postaci niekrystalicznej, amorficznej. Po podaniu dożylnym nanocząsteczki ulegają natychmiastowej dysocjacji do rozpuszczalnych kompleksów albuminy z paklitakselem wielkości 10 nm. Albumina jest znanym czynnikiem ułatwiającym śródbłonkową, kaweolarną transcytozę składników osocza. Badania in vitro wykazały, że obecność albuminy w produkcie Abraxane usprawnia transport paklitakselu przez komórki śródbłonka. Podejrzewa się, że usprawniony kaweolarny transport przez błony komórkowe odbywa się za pośrednictwem receptora albuminy gp-60 oraz, że w okolicy guza następuje zwiększone gromadzenie się paklitakselu dzięki białku SPARC (ang. Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine), które wiąże się z albuminą. 19

20 Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi Dane zebrane w dwóch otwartych badaniach jednoramiennych z udziałem 106 pacjentów oraz w randomizowanym badaniu porównawczym fazy III z udziałem 454 pacjentów potwierdzają, że produkt Abraxane może być stosowany w przerzutowym raku piersi. Dane te przedstawione są poniżej. Otwarte badania jednoramienne W pierwszym badaniu produkt Abraxane podawany był w 30-minutowej infuzji w dawce 175 mg/m 2 pc. grupie 43 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. W drugim badaniu podawano 300 mg/m 2 pc. w postaci 30-minutowej infuzji grupie 63 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. Pacjentów leczono bez premedykacji steroidami i bez wspomagającego stosowania G-CSF (ang. Granulocyte Cell Stimulating Factor). Cykle leczenia podawano co 3 tygodnie. Wskaźniki odpowiedzi na leczenie u wszystkich pacjentów wynosiły odpowiednio 39,5% (95% CI: 24,9% - 54,2%) i 47,6% (95% CI: 35,3% 60,0%). Mediana czasu do progresji choroby wynosiła 5,3 miesiąca (175 mg/m 2 ; 95% CI: 4,6 6,2 mies.) oraz 6,1 miesiąca (300 mg/m 2 ; 95% CI: 4,2 9,8 mies.) Randomizowane badanie porównawcze To wieloośrodkowe badanie kliniczne przeprowadzone zostało z udziałem pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którzy leczeni byli co 3 tygodnie paklitakselem w monoterapii, stosowanym w rozpuszczalniku w dawce 175 mg/m 2 pc. podawanej w czasie 3-godzinnej infuzji z premedykacją osłaniającą przed nadwrażliwością (N = 225), albo produktem Abraxane w dawce 260 mg/m 2 pc. podawanym w czasie 30-minutowej infuzji bez premedykacji (N = 229). Przy przystępowaniu do badania 64% pacjentów cechowało upośledzenie stanu sprawności (ECOG 1 lub 2); u 79% występowały przerzuty do narządów trzewnych, a u 76% występowały więcej niż 3 miejsca przerzutów. Czternastu procent pacjentów nie poddawano wcześniej żadnej chemioterapii; 27% poddano chemioterapii wyłącznie terapii adiuwantem, 40% wyłącznie chemioterapii przeciwprzerzutowej, a 19% zarówno chemioterapii adiuwanetem, jak i chemioterapii przeciwprzerzutowej. Pięćdziesiąt dziewięć procent pacjentów otrzymywało lek badany jako terapię drugiego lub dalszego rzutu. Siedemdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymywało wcześniej antracykliny. Wyniki wskaźnika odpowiedzi ogółem, czasu do progresji i przeżycia bez progresji u pacjentów poddawanych terapii > 1. rzutu podane są poniżej. Tabela 10: Wyniki dotyczące wskaźnika odpowiedzi ogółem, mediany czasu do progresji i przeżycia bez progresji, w ocenie lekarza prowadzącego badanie Parametr Abraxane Paklitaksel w rozpuszczalniku Wartość p skuteczności (260 mg/m 2 ) (175 mg/m 2 ) Wskaźnik odpowiedzi [95% CI] (%) >1. rzut terapii 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) 0,006 a *Mediana czasu do progresji [95% CI] (tygodnie) >1. rzut terapii 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) 0,011 b 20