ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 25 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka produktu zawiera 25 mg etanerceptu. Etanercept jest białkiem fuzyjnym receptora p75 Fc ludzkiego czynnika martwicy nowotworów, wytwarzanym metodą rekombinowanego DNA z wykorzystaniem systemu ekspresji genu ssaków w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Etanercept jest dimerem chimerycznego białka wyprodukowanego metodą inżynierii genetycznej poprzez połączenie zewnątrzkomórkowego ligandu wiążącego domenę receptora-2 ludzkiego czynnika martwicy nowotworów (TNFR2/p75) z domeną Fc ludzkiej IgG1. Domena Fc zawiera region zawiasowy oraz regiony CH 2 i CH 3 ludzkiej IgG1, ale jest pozbawiona regionu CH 1 obecnego w IgG1. Cząsteczka etanerceptu zawiera 934 aminokwasy, a jej masa cząsteczkowa wynosi około 150 kilodaltonów. Specyficzna aktywność etanerceptu wynosi 1,7 x 10 6 jednostek/mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań). Proszek jest biały. Rozpuszczalnik jest przezroczystym, bezbarwnym płynem. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Enbrel w połączeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, w przypadkach, gdy stosowanie przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby, w tym metotreksatu (o ile nie jest przeciwwskazany), jest niewystarczające. Enbrel może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie. Enbrel jest również wskazany w leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, nie leczonych wcześniej metotreksatem. Enbrel stosowany pojedynczo lub w połączeniu z metotreksatem powodował spowolnienie postępu związanego z uszkodzeniem struktury stawów, wykazane w badaniu rentgenowskim oraz poprawę sprawności fizycznej. Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Leczenie czynnego, wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Produkt Enbrel nie był badany u dzieci poniżej 2. roku życia. 2

Łuszczycowe zapalenie stawów Leczenie czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych w przypadkach, gdy wcześniejsze stosowanie leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, było niewystarczające. Wykazano, że Enbrel powodował poprawę sprawności fizycznej u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oraz spowolnienie postępu uszkodzenia stawów obwodowych, potwierdzone w badaniu rentgenowskim u pacjentów z wielostawowym symetrycznym podtypem choroby. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Leczenie dorosłych z ciężkim czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na terapię konwencjonalną. Łuszczyca zwykła (plackowata) Leczenie dorosłych z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie odpowiedzieli na leczenie lub mają przeciwwskazania do leczenia lub wykazują brak tolerancji na inne formy terapii układowej włączając cyklorsporynę, metotreksat lub naświetlenie ultrafioletem A z wykorzystaniem psoralenów (PUVA) (patrz punkt 5.1). Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży Leczenie dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat z przewlekłą, ciężką postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej), które nieadekwatnie odpowiadają na dotychczasowe leczenie lub wykazują brak tolerancji na inne terapie układowe lub fototerapie. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Enbrel powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarza specjalistę, mającego doświadczenie w diagnostyce i terapii reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, łuszczycy zwykłej (plackowatej) lub dziecięcej postaci łuszczycy zwykłej (plackowatej). Pacjenci stosujący lek Enbrel powinni otrzymać Kartę ostrzegawczą dla pacjenta przyjmującego lek. Enbrel jest dostępny w dawkach 10 mg, 25 mg i 50 mg. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka to 25 mg produktu Enbrel podawana dwa razy w tygodniu. Alternatywnie, dawka 50 mg podawana raz w tygodniu wykazywała bezpieczeństwo i skuteczność (patrz punkt 5.1). Łuszczycowe zapalenie stawów i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecane dawkowanie polega na podawaniu dwa razy w tygodniu 25 mg produktu Enbrel lub 50 mg raz w tygodniu. Łuszczyca zwykła (plackowata) Zaleca się dawkę 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Alternatywnie, można stosować dawkę 50 mg dwa razy w tygodniu przez okres do 12 tygodni, a następnie, jeżeli istnieje taka potrzeba, należy podawać dawkę 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu. Leczenie produktem Enbrel należy kontynuować do momentu osiągnięcia remisji, aż do 24 tygodni. U niektórych dorosłych pacjentów należy rozważyć terapię ciągłą, trwającą powyżej 24 tygodni (patrz punkt 5.1). U pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie po upływie 12 tygodni należy przerwać leczenie. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 25 mg podawaną dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. 3

Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki. Pacjenci w podeszłym wieku ( 65 lat) Nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Dawkowanie i sposób podawania produktu są takie same jak u dorosłych w wieku 18 64 lat. Dzieci i młodzież Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (w wieku od 2 lat) Zalecana dawka wynosi 0,4 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 25 mg) i podaje się ją we wstrzyknięciu podskórnym, po rozpuszczeniu produktu Enbrel w 1 ml rozpuszczalnika. Produkt podaje się dwa razy w tygodniu z przerwami co 3 4 dni. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 4 miesiącach leczenia. Fiolka zawierająca dawkę 10 mg może być bardziej odpowiednia w przypadku podawania produktu dzieciom z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów ważącym mniej niż 25 kg. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 2 do 3 lat. Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z rejestru pacjentów sugerują jednak, że profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 2 do 3 lat jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych i dzieci w wieku 4 lat i starszych w przypadku podskórnego podawania produktu raz w tygodniu w dawce 0,8 mg/kg (patrz punkt 5.1). Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat we wskazaniu wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat) Zalecana dawka wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana jeden raz w tygodniu przez okres do 24 tygodni. Leczenie powinno być przerwane u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) jeden raz w tygodniu. Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat we wskazaniu łuszczyca zwykła (plackowata). Sposób podawania Enbrel podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Obszerna instrukcja dotycząca sposobu przygotowania i podania rozcieńczonego produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 Instrukcja dotycząca przygotowywania i wstrzykiwania roztworu leku Enbrel. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Posocznica lub zagrożenie wystąpieniem posocznicy. 4

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Enbrel u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym z zakażeniami przewlekłymi lub miejscowymi. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia Należy zbadać, czy u pacjentów nie występują ewentualne infekcje przed rozpoczęciem leczenia lekiem Enbrel, w jego trakcie i po jego zakończeniu, uwzględniając, że średni okres półtrwania etanerceptu wynosi około 70 godz. (zakres: 7-300 godz.). Opisywano występowanie ciężkich zakażeń, posocznicy, gruźlicy i zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, w tym inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów leczonych produktem Enbrel (patrz punkt 4.8). Zakażenia te były wywołane przez bakterie, mykobakterie, grzyby i wirusy. W niektórych przypadkach zakażeń, szczególnie zakażeń grzybiczych i innych zakażeń oportunistycznych, nie rozpoznano przyczyny zakażenia, co powodowało opóźnienie we wdrożeniu prawidłowego leczenia i czasami zgon. Podczas oceny pacjenta w kierunku zakażeń, należy wziąć pod uwagę narażenie pacjenta na zakażenia oportunistyczne (np. narażenie na grzybice endemiczne). Pacjenci leczeni produktem Enbrel, u których w trakcie leczenia wystąpiło nowe zakażenie, powinni podlegać ścisłej obserwacji. Podawanie produktu Enbrel należy przerwać, jeżeli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Enbrel u pacjentów z przewlekłymi zakażeniami. Lekarze powinni zachowywać ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu produktu Enbrel u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie lub z chorobami współistniejącymi, sprzyjającymi występowaniu zakażeń, takimi jak np. zaawansowana lub nie poddająca się leczeniu cukrzyca. Gruźlica Istnieją doniesienia o przypadkach czynnej gruźlicy, w tym prosówki i gruźlicy umiejscowionej poza płucami u pacjentów leczonych produktem Enbrel. Przed rozpoczęciem podawania leku Enbrel, należy zbadać wszystkich pacjentów pod kątem zarówno czynnej, jak i nieczynnej ("utajonej ) gruźlicy. Badanie to powinno obejmować szczegółowy wywiad medyczny z osobistą historią gruźlicy lub ewentualnych wcześniejszych kontaktów z gruźlicą i wcześniejszym i (lub) aktualnym leczeniem immunosupresyjnym. U wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe, tzn. tuberkulinową próbę skórną i prześwietlenie rentgenowskie klatki piersiowej (zgodnie z miejscowymi zaleceniami). Zaleca się zapisywanie informacji o przeprowadzeniu tych badań w Karcie ostrzegawczej dla pacjenta. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnego wyniku tuberkulinowej próby skórnej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub mających zmniejszoną odporność. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Enbrel w przypadku rozpoznania czynnej gruźlicy u pacjenta. W przypadku rozpoznania gruźlicy nieczynnej ( utajonej ) należy rozpocząć jej leczenie zgodnie z miejscowymi zaleceniami przed rozpoczęciem podawania leku Enbrel. W takiej sytuacji należy wnikliwie ocenić stosunek korzyść/ryzyko podawania leku Enbrel. W trakcie leczenia produktem Enbrel lub po jego zakończeniu, wszyscy pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zwrócenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i (lub) podmiotowych, które mogłyby wskazywać na gruźlicę (np. utrzymujący się kaszel, wyniszczenie i (lub) utrata masy ciała, niewielka gorączka). Nawrót wirusowego zapalenia wątroby typu B Istnieją doniesienia o nawrocie wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) u pacjentów, którzy są nosicielami tego wirusa, a którym podawano produkty będące antagonistami TNF, w tym Enbrel. Przed rozpoczęciem terapii z użyciem leku Enbrel, pacjenci zagrożeni infekcją HBV powinni zostać przebadani pod kątem wcześniej przebytego zakażenia HBV. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku Enbrel u pacjentów rozpoznanych jako nosiciele HBV. W przypadku podawania 5

leku Enbrel pacjentom, będącym nosicielami HBV, należy obserwować ich pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych czynnego zakażenia HBV, a w razie konieczności podjąć odpowiednie leczenie. Zaostrzenie zapalenia wątroby typu C Zgłaszano przypadki zaostrzenia zapalenia wątroby typu C u pacjentów, którym podawano lek Enbrel. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Enbrel u pacjentów z zapaleniem wątroby typu C w wywiadzie. Równoczesne leczenie anakinrą Równoczesne podawanie produktu Enbrel i anakinry było związane z większym ryzykiem wystąpienia ciężkich infekcji i neutropenii niż w przypadku monoterapii produktem Enbrel. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Enbrel i anakinry (patrz punkt 4.5 i 4.8). Równoczesne leczenie abataceptem W badaniach klinicznych równoczesne podawanie produktu Enbrel i abataceptu prowadziło do zwiększenia liczby przypadków wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków; jednoczesne stosowanie tych produktów nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Reakcje alergiczne Osłonka igły ampułkostrzykawki zawiera lateks (suchą gumę naturalną), który może powodować wystąpienie reakcji nadwrażliwości w przypadku podawania przez osoby lub osobom z rozpoznaną lub podejrzewaną nadwrażliwością (uczuleniem) na lateks. Często stwierdzano reakcje alergiczne związane z podawaniem produktu Enbrel. Odnotowano reakcje alergiczne obejmujące obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę, występowały też ciężkie reakcje alergiczne. W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek ciężkiej reakcji alergicznej lub reakcji anafilaktycznej, stosowanie produktu Enbrel należy natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Immunosupresja TNF jest mediatorem reakcji zapalnych i moduluje komórkową odpowiedź immunologiczną, istnieje więc prawdopodobieństwo, że leczenie antagonistami TNF (włączając Enbrel) może wpływać na zdolności obronne organizmu przeciw zakażeniom i nowotworom. W badaniu obejmującym 49 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, leczonych produktem Enbrel, nie potwierdzono zaburzeń nadwrażliwości typu późnego, obniżenia poziomu immunoglobulin lub zmian ilościowych w populacjach komórek efektorowych. U dwóch pacjentów chorych na idiopatyczne młodzieńcze zapalenie stawów rozwinęło się zakażenie wirusem ospy wietrznej oraz objawy przedmiotowe i podmiotowe aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które ustąpiły bez następstw klinicznych. Pacjenci poddani znaczącej ekspozycji na wirusa ospy wietrznej powinni czasowo przerwać stosowanie produktu leczniczego Enbrel, a lekarz powinien rozważyć zastosowanie u nich immunoglobuliny przeciw wirusowi ospy wietrznej i półpaśca jako leczenie zapobiegawcze. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Enbrel u pacjentów z immunosupresją. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne Guzy lite i nowotwory układu krwiotwórczego (wyłączając raka skóry) Po wprowadzeniu leku na rynek (patrz punkt 4.8) odnotowano przypadki występowania różnych nowotworów złośliwych (w tym rak piersi, płuc, chłoniak). 6

W grupie kontrolowanych badań klinicznych z antagonistami TNF u pacjentów otrzymujących antagonistę TNF zaobserwowano więcej przypadków chłoniaka niż w grupie kontrolnej. Jednakże występowały one rzadko, a okres obserwacji po odstawieniu leku u pacjentów przyjmujących placebo był krótszy niż u pacjentów, u których zastosowano leczenie antagonistami TNF. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki białaczki u pacjentów leczonych antagonistami TNF. Istnieje zwiększone ryzyko podstawowe wystąpienia chłoniaka i białaczki u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów z długotrwałą, wysoce aktywną, chorobą zapalną, co komplikuje oszacowanie ryzyka. Według obecnego stanu wiedzy nie można wykluczyć możliwości wystąpienia chłoniaków, białaczki lub innych nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego lub guzów litych u pacjentów leczonych antagonistami TNF. Należy zachować ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu antagonistów TNF u pacjentów z nowotworami złośliwymi w wywiadzie lub podczas podejmowania decyzji o kontynuowaniu leczenia u pacjentów, u których rozwinął się nowotwór złośliwy. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki nowotworów złośliwych, niekiedy prowadzących do zgonu, u dzieci, młodzieży i młodych ludzi (do 22 roku życia) leczonych antagonistami TNF (rozpoczęcie terapii w wieku 18 lat), w tym produktem Enbrel. Około połowę tych przypadków stanowiły chłoniaki. Pozostałe przypadki to różnorodne nowotwory, w tym rzadkie nowotwory złośliwe typowe dla immunosupresji. Nie można wykluczyć ryzyka rozwinięcia nowotworów u dzieci i młodzieży leczonych antagonistami TNF. Rak skóry U pacjentów otrzymujących antagonistów TNF, w tym Enbrel, odnotowano przypadki czerniaka złośliwego i nieczerniakowego raka skóry (ang. NMSC). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo sporadyczne przypadki raka z komórek Merkela u pacjentów otrzymujących Enbrel. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry u wszystkich pacjentów, zwłaszcza u tych z grupy podwyższonego ryzyka. Porównując wyniki kontrolowanych badań klinicznych u pacjentów otrzymujących Enbrel zaobserwowano większą ilość przypadków nieczerniakowego raka skóry niż u pacjentów z grupy kontrolnej, zwłaszcza u pacjentów z łuszczycą. Szczepienia Nie należy podawać żywych szczepionek jednocześnie z produktem Enbrel. Nie ma żadnych danych dotyczących wtórnego przenoszenia zakażeń przez żywe szczepionki podawane pacjentom stosującym Enbrel. W kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, w którym brali udział dorośli pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów, w 4. tygodniu badania 184 pacjentów otrzymało wielowalentną, pneumokokową szczepionkę polisacharydową. W badaniu tym, u większości pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów otrzymujących Enbrel, wystąpiła odpowiednia odpowiedź immunologiczna komórek B na pneumokokową szczepionkę polisacharydową, ale miana przeciwciał w całości były umiarkowanie niższe i u kilku pacjentów wystąpił dwukrotny wzrost miana przeciwciał w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi produktu Enbrel. Kliniczne znaczenie tego spostrzeżenia nie jest znane. Powstawanie autoprzeciwciał Leczenie produktem Enbrel może spowodować powstanie przeciwciał autoimmunologicznych (patrz punkt 4.8). Reakcje hematologiczne U pacjentów leczonych produktem Enbrel obserwowano rzadkie przypadki pancytopenii i bardzo rzadkie przypadki niedokrwistości aplastycznej, niekiedy prowadzące do zgonu. W przypadku pacjentów z zaburzeniami składu krwi (dyskrazje) w wywiadzie, należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia produktem Enbrel. Wszyscy pacjenci leczeni produktem Enbrel oraz ich rodzice i (lub) opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zwrócenia się do lekarza w przypadku wystąpienia u pacjenta objawów przedmiotowych i 7

podmiotowych wskazujących na dyskrazję lub zakażenie (np. utrzymująca się gorączka, ból gardła, siniaczenie, krwawienie lub bladość). Pacjenci tacy wymagają natychmiastowego zbadania, w tym wykonania pełnej morfologii. W przypadku potwierdzenia dyskrazji, należy odstawić Enbrel. Zaburzenia neurologiczne Obserwowano rzadkie przypadki zespołów demielinizacyjnych OUN u pacjentów leczonych produktem Enbrel (patrz punkt 4.8). Dodatkowo, zgłaszano bardzo rzadko przypadki obwodowych polineuropatii demielinizacyjnych (w tym zespół Guillaina-Barrego, przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia demilinizacyjna, wieloogniskowa neuropatia ruchowa). Chociaż nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ leczenia produktem Enbrel u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, to badania kliniczne przeprowadzone z zastosowaniem innych antagonistów TNF u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wykazały wzrost aktywności procesu chorobowego. Należy uważnie oszacować stosunek ryzyka do korzyści, w tym dokonać oceny stanu neurologicznego, przepisując Enbrel pacjentom z zespołami demielinizacyjnymi we wczesnej fazie lub w wywiadzie lub pacjentom, u których występuje zwiększone ryzyko rozwinięcia się zespołu demielinizacyjnego. Leczenie skojarzone Dwuletnie kontrolowane badanie kliniczne u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów dotyczące jednoczesnego stosowania produktu Enbrel i metotreksatu nie przyniosło żadnych niespodziewanych wyników dotyczących bezpieczeństwa. Profil bezpieczeństwa produktu Enbrel stosowanego jednocześnie z metotreksatem był podobny do profilu bezpieczeństwa uzyskanego w badaniach, w których Enbrel i metotreksat stosowano pojedynczo. Trwają długoterminowe badania dotyczące oceny bezpieczeństwa stosowania produktu Enbrel z metotreksatem. Nie określono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania produktu Enbrel w skojarzeniu z innymi przeciwreumatycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD). Nie oceniano stosowania produktu Enbrel w połączeniu z innymi formami terapii układowej lub fototerapią w leczeniu łuszczycy. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) nie ma potrzeby modyfikowania dawkowania produktu Enbrel u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby; doświadczenie kliniczne ze stosowaniem produktu u tych pacjentów jest ograniczone. Zastoinowa niewydolność serca Lekarze powinni zachować ostrożność w przypadku podawania produktu Enbrel pacjentom z zastoinową niewydolnością serca. Po wprowadzeniu leku na rynek, u osób przyjmujących Enbrel obserwowano przypadki nasilania się zastoinowej niewydolności serca, o ustalonej lub nieustalonej etiologii. Dwa duże badania kliniczne oceniające zastosowanie produktu Enbrel w leczeniu zastoinowej niewydolności serca zostały wcześniej zakończone z powodu braku skuteczności leczenia. Chociaż dane uzyskane w wyniku przeprowadzenia jednego z tych badań nie są rozstrzygające, ich wyniki sugerują możliwość wystąpienia tendencji do pogarszania przebiegu zastoinowej niewydolności serca u pacjentów leczonych produktem Enbrel. Alkoholowe zapalenie wątroby W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu II fazy u 48 hospitalizowanych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego alkoholowym zapaleniem wątroby, którym podawano Enbrel lub placebo, produkt Enbrel nie był skuteczny, a odsetek zgonów u pacjentów leczonych produktem Enbrel był znacznie wyższy po 6 miesiącach. W związku z tym nie należy stosować produktu Enbrel do leczenia alkoholowego zapalenia wątroby. Lekarze powinni zachować ostrożność stosując produkt Enbrel u pacjentów, u których stwierdzono również umiarkowane do ciężkiego alkoholowe zapalenie wątroby. Ziarniniakowatość Wegenera 8

W kontrolowanym placebo badaniu, w którym dodatkowo, oprócz standardowej terapii (w tym cyklofosfamidem lub metotreksatem i glikokortykosteroidami) 89 dorosłych pacjentów było leczonych produktem Enbrel średnio przez okres 25 miesięcy, nie wykazano skuteczności produktu Enbrel w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera. Częstość występowania pozaskórnych nowotworów różnego rodzaju była znacznie wyższa u pacjentów leczonych produktem Enbrel niż w grupie kontrolnej. Produkt Enbrel nie jest zalecany w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera. Hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą Po rozpoczęciu leczenia produktem Enbrel u pacjentów przyjmujących leki przeciwcukrzycowe zgłaszano przypadki wystąpienia hipoglikemii, co wymagało zmniejszenia dawki tych leków u niektórych z pacjentów. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W badaniach trzeciej fazy u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów i zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa nie obserwowano różnic pod względem częstości występowania działań niepożądanych, ciężkich działań niepożądanych i ciężkich zakażeń pomiędzy pacjentami powyżej 65 roku życia, a pacjentami młodszymi przyjmującymi Enbrel. Jednak podczas leczenie pacjentów w podeszłym wieku należy zachować szczególną ostrożność zwłaszcza w odniesieniu do możliwości wystąpienia zakażenia. Dzieci i młodzież Szczepienia Zaleca się, o ile jest to możliwe, aby pacjenci z grupy dzieci i młodzieży byli poddani wszystkim szczepieniom wymaganym przez obowiązujące wytyczne dotyczące szczepień ochronnych przed rozpoczęciem leczenia produktem Enbrel (patrz powyżej Szczepienia). Nieswoiste zapalenie jelit u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów U pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit (patrz punkt 4.8). 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Równoczesne stosowanie anakinry U dorosłych pacjentów, u których stosowano równocześnie produkt Enbrel i anakinrę zaobserwowano zwiększenie częstości wystepowania ciężkich zakażeń w porównaniu do pacjentów leczonych tylko produktem Enbrel lub tylko anakinrą (dane historyczne). Dodatkowo, w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą przeprowadzonym w grupie dorosłych pacjentów otrzymujących metotreksat jako lek podstawowy, w grupie pacjentów leczonych produktem Enbrel i anakinrą zaobserwowano wyższy wskaźnik występowania ciężkich zakażeń (7%) i neutropenii w porówananiu z pacjentami, leczonymi produktem Enbrel (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie wykazano większych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania produktu Enbrel i anakinry i z tego względu nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania. Równoczesne leczenie abataceptem W badaniach klinicznych równoczesne podawanie produktu Enbrel i abataceptu prowadziło do zwiększenia liczby przypadków wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków; jednoczesne stosowanie tych produktów nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie sulfasalazyny 9

W badaniu klinicznym u dorosłych pacjentów otrzymujących ustalone dawki sulfasalazyny, do których dodano Enbrel, u pacjentów z grupy, w której stosowano obydwa leki, wystąpiło znaczące statystycznie zmniejszenie liczby krwinek białych w porównaniu z pacjentami z grup, w których stosowano tylko Enbrel lub tylko sulfasalazynę. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane. Lekarze powinni zachowywać ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu terapii skojarzonej z sulfasalazyną. Brak interakcji W badaniach klinicznych nie obserwowano występowania interakcji podczas przyjmowania produktu Enbrel z glikokortykosteroidami, salicylanami (z wyjątkiem sulfasalazyny), niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), lekami przeciwbólowymi i metotreksatem. Zalecenia dotyczące szczepień patrz punkt 4.4. Nie obserwowano znaczących klinicznie farmakokinetycznych interakcji między lekami w badaniach z digoksyną i warfaryną. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiedniej antykoncepcji aby nie zachodziły w ciążę w trakcie leczenia produktem Enbrel oraz przez trzy tygodnie po przerwaniu leczenia. Ciąża Badania toksyczności rozwojowej prowadzone na szczurach i królikach nie wykazały zależnego od etanerceptu, szkodliwego działania na płody lub noworodki szczurów. Nie prowadzono badań nad stosowaniem produktu Enbrel u kobiet ciężarnych. Dlatego też stosowanie produktu Enbrel w ciąży nie jest zalecane. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy etanercept przenika do mleka matki. Po podskórnym podaniu karmiącym samicom szczurów etanercept był wydzielany z mlekiem i wykrywany w surowicy młodych szczurów. Z uwagi na fakt, iż immunoglobuliny, podobnie jak wiele innych leków, mogą być wydzielane do mleka ludzkiego, należy dokonać wyboru między zaprzestaniem karmienia piersią lub przerwaniem leczenia produktem Enbrel biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z leczenia. Płodność Nie są dostępne dane niekliniczne z badań około- i pourodzeniowej toksyczności etanerceptu oraz wpływu etanerceptu na płodność i ogólne zdolności rozrodcze. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak ból, obrzęk, świąd, rumień i krwawienie w miejscu wkłucia), infekcje (takie jak infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie pęcherza oraz infekcje skórne), reakcje alergiczne, powstawanie autoprzeciwciał, świąd i gorączka. Zgłaszano również ciężkie działania niepożądane dla produktu Enbrel. Antagoniści TNF, w tym Enbrel, działają na układ immunologiczny i ich stosowanie może wpływać na siły obronne organizmu 10

przeciw infekcjom i nowotworom. Ciężkie zakażenia występują u mniej niż 1 na 100 pacjentów leczonych produktem Enbrel. Zgłoszenia obejmowały zgon oraz zagrażające życiu infekcje i sepsę. Podczas stosowania produktu Enbrel zgłaszano różne nowotwory złośliwe w tym nowotwór piersi, płuc, skóry oraz gruczołów limfatycznych (chłoniak). Zgłaszano również ciężkie reakcje hematologiczne, neurologiczne i autoimmunologiczne, w tym rzadkie przypadki pancytopenii oraz bardzo rzadkie przypadki niedokrwistości aplastycznej. Podczas stosowania produktu Enbrel obserwowano, odpowiednio, rzadkie i bardzo rzadkie przypadki zespołów demielinizacyjnych ośrodkowego oraz obwodowego układu nerwowego. Rzadko zgłaszano przypadki tocznia rumieniowatego, zespołów toczniopodobnych oraz zapalenia naczyń. Lista działań niepożądanych Podana niżej lista reakcji niepożądanych została oparta na doświadczeniu z badań klinicznych przeprowadzonych u dorosłych i po wprowadzeniu leku do obrotu. Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją anatomiczną i wymienione zgodnie z częstością występowania (liczba pacjentów, u których może wystąpić dany objaw) według następującego podziału: bardzo często (1/10 pacjentów), często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych z badań klinicznych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często: Niezbyt często: Rzadko: infekcje (w tym infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie pęcherza, infekcje skórne)* ciężkie infekcje (w tym zapalenie płuc, zapalenie tkanki łącznej, infekcyjne zapalenie stawów, posocznica)* gruźlica, zakażenia oportunistyczne (w tym zakażenia: inwazyjne grzybicze, pierwotniakowe, bakteryjne i atypowe mykobakteryjne)* Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): Niezbyt często: nieczerniakowy rak skóry* (patrz punkt 4.4) Rzadko: chłoniak, czerniak złośliwy (patrz punkt 4.4) Częstość nieznana: białaczka, rak z komórek Merkela (patrz punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: Rzadko: Bardzo rzadko: trombocytopenia anemia, leukopenia, neutropenia, pancytopenia* niedokrwistość aplastyczna* Zaburzenia układu immunologicznego: Często: Niezbyt często: Rzadko: Częstość nieznana: reakcje alergiczne (patrz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej ), powstawanie autoprzeciwciał* układowe zapalenie naczyń [w tym zapalenie naczyń z obecnością przeciwciał przeciwko cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych (ang. ANCA)] ciężkie reakcje alergiczne/anafilaktyczne (w tym obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli), sarkoidoza zespół aktywacji makrofagów* Zaburzenia układu nerwowego: Rzadko: drgawki 11

Bardzo rzadko: przypadki zespołów demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego takie jak stwardnienie rozsiane lub ograniczone zespoły demielinizacji jak zapalenie nerwu wzrokowego i poprzeczne zapalenie rdzenia (patrz punkt 4.4) przypadki obwodowych polineuropatii demielinizacyjnych, w tym zespół Guillain-Barré, przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia demilinizacyjna, wieloogniskowa neuropatia ruchowa (patrz punkt 4.4) Zaburzenia oka: Niezbyt często: zapalenie błony naczyniowej oka Zaburzenia serca: Rzadko: zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: choroba śródmiąższowa płuc (obejmująca zapalenie płuc oraz zwłóknienie płuc)* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Rzadko: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, autoimmunologiczne zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: Niezbyt często: Rzadko: Bardzo rzadko: świąd obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, wysypka, zmiany łuszczycopodobne, łuszczyca (w tym nowe zachorowanie lub pogorszenie oraz łuszczyca krostkowa, głównie dłoni i stóp) zapalenie naczyń skóry (w tym leukocytoklastyczne zapalenie naczyń skóry), zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy martwica toksyczno-rozpływna naskórka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Rzadko: podostry skórny toczeń rumieniowaty, toczeń rumieniowaty przewlekły, zespół toczniopodobny Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: Często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym krwawienie, zasinienie, rumień, świąd, ból, obrzęk)* gorączka *Patrz poniżej Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory i zaburzenia limfoproliferacyjne Zaobserwowano sto dwadzieścia dziewięć (129) nowych przypadków nowotworów różnego rodzaju w grupie 4114 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, biorących udział w trwających około 6 lat badaniach klinicznych produktu Enbrel, włączając 231 pacjentów leczonych produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w trakcie dwuletniego badania aktywnie kontrolowanego. Odnotowana 12

częstość występowania nowotworów była podobna do spodziewanej zachorowalności na nowotwory w populacji objętej badaniami. W badaniu klinicznym trwającym około 2 lat, obejmującym 240 pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, leczonych produktem Enbrel, odnotowano wystąpienie 2 przypadków nowotworów. W trwających ponad 2 lata badaniach klinicznych, obejmujących 351 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, odnotowano wystąpienie 6 przypadków nowotworów u pacjentów leczonych produktem Enbrel. W grupie 2 711 pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) leczonych produktem Enbrel w badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą oraz otwartych, trwających do 2,5 roku, stwierdzono 30 przypadków nowotworów i 43 przypadki nieczerniakowatego raka skóry. W grupie 7 416 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, zesztywniajacym zapaleniem stawów kręgosłupa i łuszczycą zwykłą, leczonych produktem Enbrel w badaniach klinicznych, odnotowano 18 przypadków wystąpienia chłoniaka. Przypadki występowania różnych nowotworów (w tym raka piersi, płuca i chłoniaka) odnotowano także po wprowadzeniu leku na rynek (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia U pacjentów z chorobami reumatycznymi leczonych produktem Enbrel znacznie częściej (w porównaniu z placebo) występowały odczyny w miejscu wstrzyknięcia (36% w stosunku do 9%). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały zwykle w pierwszym miesiącu leczenia. Średni czas utrzymywania się odczynów miejscowych wynosił około 3 do 5 dni. W większości przypadków reakcji miejscowych po podaniu produktu Enbrel nie stosowano żadnego leczenia, a u pacjentów, u których leczenie takie wprowadzono, stosowano produkty działające miejscowo takie jak kortykosteroidy lub doustne leki przeciwhistaminowe. Ponadto u niektórych pacjentów, równolegle z reakcjami miejscowymi występującymi w miejscu ostatniego wstrzyknięcia, występowały ponownie reakcje skórne w miejscu poprzedniego wstrzyknięcia. Reakcje te były na ogół przemijające i nie nawracały w miarę kontynuowania leczenia produktem Enbrel. W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą), u około 13,6% pacjentów leczonych produktem Enbrel wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia w porównaniu do 3,4% w grupie, której podawano placebo w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia. Ciężkie zakażenia W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń (śmiertelnych, zagrażających życiu, wymagających leczenia szpitalnego lub dożylnego podawania antybiotyków). Ciężkie zakażenia występowały u 6,3% pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych produktem Enbrel przez okres do 48 miesięcy. Należą do nich: ropnie (o różnej lokalizacji), bakteriemia, zapalenie oskrzeli, zapalenie kaletek stawowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie pęcherzyka żółciowego, biegunka, zapalenie uchyłków, zapalenie wsierdzia (podejrzewane), zapalenie żołądka i jelit, zapalenie wątroby typu B, półpasiec, owrzodzenie podudzi, zakażenie jamy ustnej, zapalenie szpiku, zapalenie ucha, zapalenie otrzewnej, zapalenie płuc, odmiedniczkowe zapalenie nerek, posocznica, septyczne zapalenie stawów, zapalenie zatok, zakażenie skóry, owrzodzenie skóry, zakażenie układu moczowego, zapalenie naczyń i zakażenie rany. W dwuletnim aktywnie kontrolowanm badaniu, w którym pacjenci byli leczeni produktem Enbrel stosowanym pojedynczo, metotreksatem stosowanym pojedynczo i produktem Enbrel stosowanym jednocześnie z metotreksatem, wskaźnik ciężkich zakażeń był zbliżony w każdej z badanych grup. Aczkolwiek, nie można wykluczyć, że skojarzenie produktu Enbrel z metotreksatem mogłoby być związane z wzrostem wskaźnika zakażeń. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem grupy pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) do 24 tygodnia trwania badania nie odnotowano różnicy w częstości występowania infekcji wśród pacjentów leczonych produktem Enbrel i pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów leczonych produktem Enbrel stwierdzono ciężkie infekcje, które obejmowały: zapalenie tkanki łącznej, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie płuc, zapalenie woreczka żółciowego, zapalenie szpiku, zapalenie żołądka, zapalenie wyrostka robaczkowego, paciorkowcowe zapalenie powięzi, 13

zapalenie mięśni, wstrząs spetyczny, zapalenie uchyłka i ropień. W badaniach z podwójnie ślepą próbą i badaniach otwartych, dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów u jednego pacjenta odnotowano ciężkie zakażenie (zapalenie płuc). Ciężkie i śmiertelne zakażenia obserwowano w czasie stosowania produktu Enbrel; odnotowane czynniki chorobotwórcze to bakterie, prątki (w tym gruźlicy), wirusy i grzyby. Niektóre z tych zakażeń wystąpiły w ciągu kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem Enbrel i dotyczyły chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których dodatkowo współistniały inne choroby (np. cukrzyca, zastoinowa niewydolność serca, czynne lub przewlekłe zakażenia w wywiadzie) (patrz punkt 4.4). Enbrel może zwiększać śmiertelność w przypadkach rozpoznanej posocznicy. Zgłaszano przypadki wystąpienia zakażeń oportunistycznych związanych z podawaniem produktu Enbrel w tym zakażeń: inwazyjnych grzybiczych, pierwotniakowych, bakteryjnych (w tym Listeria i Legionella) oraz atypowych mykobakteryjnych. Na podstawie zebranych danych z badań klinicznych, zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,09% z 15 402 badanych, u których zastosowano produkt Enbrel. Standaryzowany współczynnik ekspozycji wynosił 0,06 przypadków na 100 pacjento-lat. Z danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu wynika, że w przybliżeniu połowa wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń oportunistycznych to inwazyjne zakażenia grzybicze. Najczęściej zgłaszanymi inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi były zakażenia wywołane przez Pneumocystis i Aspergillus. Oceniono, że inwazyjne zakażenia grzybicze były przyczyną więcej niż połowy zgonów wśród pacjentów z zakażeniami oportunistycznymi. Przypadki zgonów zgłaszano głównie w przypadku pacjentów z pneumocystozą, z niespecyficznymi układowymi zakażeniami grzybiczymi i aspergilozą (patrz punkt 4.4). Autoprzeciwciała Próbki surowicy dorosłych pacjentów badano na obecność autoprzeciwciał w wielu przedziałach czasowych. Wśród pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów badanych w kierunku obecności przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), odsetek osób, u których wystąpiły nowe, dodatnie ANA ( 1:40) był większy w grupie leczonej produktem Enbrel (11%) niż w grupie placebo (5%). Procent pacjentów, u których wystąpiły nowe, dodatnie przeciwciała skierowane przeciw podwójnie skręconemu DNA, był również większy w grupie leczonej produktem Enbrel niż w grupie placebo i wynosił, oznaczany metodą radioimmunologiczną, odpowiednio 15% i 4%, a z zastosowaniem testu z Crithidia luciliae - odpowiednio 3% i 0%. Odsetek pacjentów, u których rozwinęły się przeciwciała antykardiolipinowe był podobny w grupie leczonej produktem Enbrel i w grupie placebo. Nie jest znany wpływ długotrwałego leczenia produktem Enbrel na rozwój chorób autoimmunologicznych. Odnotowano rzadkie przypadki chorych, w tym pacjentów z czynnikiem reumatoidalnym, u których doszło do wytworzenia innych autoprzeciwciał w połączeniu z zespołem toczniopodobnym lub wysypką, opisywaną w przebiegu objawowego klinicznie, potwierdzonego biopsją podostrego lub przewlekłego tocznia skórnego. Pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki pancytopenii i niedokrwistości aplastycznej, niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.4). Choroba śródmiąższowa płuc Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (obejmujące zapalenie płuc oraz zwłóknienie płuc) niekiedy kończące się zgonem. Równoczesne stosowanie anakinry W badaniach, w których dorosłym pacjentom podawano równocześnie produkt Enbrel i anakinrę zaobserwowano wyższy wskaźnik występowania ciężkich infekcji niż u pacjentów, leczonych tylko produktem Enbrel, a u 2% pacjentów (3 ze 139) rozwinęła się neutropenia (całkowita liczba neutrofilów < 1000 mm 3 ). U jednego pacjenta z neutropenią wystąpiło zapalenie tkanki łącznej, które ustąpiło po leczeniu szpitalnym (patrz punkt 4.4 i 4.5). 14

Dzieci i młodzież Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Uogólniając - zdarzenia niepożądane występujące u dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów były podobne pod względem częstości występowania i rodzaju do zdarzeń niepożądanych obserwowanych u pacjentów dorosłych. Różnice między dziećmi i dorosłymi oraz inne szczególne uwarunkowania omówiono w poniższych akapitach. Zakażenia obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów w wieku od 2 do 18 lat miały ogólnie łagodny do umiarkowanego przebieg i pokrywały się z zakażeniami powszechnie występującymi w populacji dzieci i młodzieży leczonej ambulatoryjnie. Wśród ciężkich zdarzeń niepożądanych obserwowano ospę wietrzną z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które ustąpiły bez następstw klinicznych (patrz także punkt 4.4), zapalenie wyrostka robaczkowego, zapalenie żołądka i jelit, depresję/zaburzenia osobowości, owrzodzenia skóry, zapalenie przełyku/nieżyt żołądka, wstrząs septyczny w przebiegu zakażenia paciorkowcem grupy A, cukrzyca typu I, infekcje tkanek miękkich i ran po zabiegach chirurgicznych. W jednym badaniu u dzieci z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów, w wieku od 4 do 17 lat, u 43 z 69 dzieci (62%) wystąpiły zakażenia w trakcie przyjmowania produktu Enbrel w okresie 3 miesięcy trwania badania (część 1 otwarta), a częstość i nasilenie zakażeń były podobne do zaobserwowanych u 58 pacjentów, którzy brali udział w trwającym 12 miesięcy otwartym rozszerzeniu badania. Rodzaj i proporcje występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów były podobne do obserwowanych u pacjentów dorosłych, chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, biorących udział w badaniach produktu Enbrel. Większość tych zdarzeń miała łagodny przebieg. Niektóre zdarzenia niepożądane występowały częściej w grupie 69 pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów leczonych produktem Enbrel przez 3 miesiące, niż w grupie 349 pacjentów dorosłych chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Do zdarzeń tych należały: bóle głowy (19% pacjentów, 1,7 zdarzeń/pacjento-rok), nudności (9%, 1,0 zdarzenie/pacjento-rok), bóle brzucha (19%, 0,74 zdarzenie/pacjento-rok) i wymioty (13%, 0,74 zdarzenie/pacjento-rok). W badaniach klinicznych u pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów zgłoszono 4 przypadki zespołu aktywacji makrofagów. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel, w tym bardzo małą liczbę przypadków wskazujących na nawrót działania niepożądanego po ponownym zastosowaniu produktu (ang. positive rechallenge) (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Zdarzenia niepożądane zaobserwowane w 48 tygodniowym badaniu z udziałem 211 dzieci w wieku od 4 do 17 lat z łuszczycą zwykłą (plackowatą), były podobne do tych, które obserwowano we wcześniejszych badaniach z udziałem dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą). 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych nie zaobserwowano działań toksycznych produktu, które ograniczałyby wielkość dawki u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Największą ocenianą dawką produktu było dożylne podanie dawki nasycającej 32 mg/m 2, po którym następowały wstrzyknięcia podskórne dawek po 16 mg/m 2 dwa razy w tygodniu. Jeden z pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, w wyniku pomyłki, wstrzykiwał sobie podskórnie 62 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu, przez 3 tygodnie i nie wystąpiły u niego działania niepożądane. Nie jest znane antidotum na produkt Enbrel. 15

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, Inhibitor czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), kod ATC: L04AB01. Czynnik martwicy nowotworów (ang. Tumor Necrosis Factor TNF) jest główną cytokiną biorącą udział w procesie zapalnym toczącym się w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów stwierdzono również podwyższone stężenie TNF w błonie maziówkowej i blaszkach łuszczycowych, a u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w surowicy i tkance maziówkowej. W łuszczycy zwykłej (plackowatej) naciek komórek zapalnych, włączając komórki T, prowadzi do wzrostu poziomu TNF w tkankach dotkniętych łuszczycą w porównaniu z poziomem w nie dotkniętej chorobą skórze. Etanercept kompetycyjnie hamuje wiązanie TNF z powierzchniowymi receptorami komórkowymi, zmniejszając w ten sposób aktywność biologiczną TNF. TNF i limfotoksyna są cytokinami o działaniu prozapalnym, które wiążą się z dwoma różnymi, o masie cząsteczkowej 55-kilodaltonów (p55) i 75- kilodaltonów (p75), powierzchniowymi receptorami komórkowymi czynnika martwicy nowotworów (TNFRs). Oba rodzaje receptorów TNFRs występują naturalnie w formie związanej z błoną komórkową i w formie rozpuszczalnej. Uważa się, że rozpuszczalne formy receptora TNFRs regulują aktywność biologiczną TNF. TNF i limfotoksyna występują głównie w postaci homotrimerów, których aktywność biologiczna zależy od krzyżowego wiązania z powierzchniowymi receptorami komórkowymi TNFRs. Rozpuszczalne receptory w formie dimerycznej, takie jak etanercept, wykazują większe powinowactwo do TNF niż receptory monomeryczne i przez to są znacznie silniejszymi, kompetycyjnymi inhibitorami wiązania TNF z jego receptorami komórkowymi. Ponadto, zastosowanie fragmentu Fc immunoglobuliny, jako elementu wiążącego, w budowie dimerycznego receptora powoduje, że tak otrzymany receptor dimeryczny ma dłuższy okres półtrwania w surowicy. Mechanizm działania Większość patologicznych zmian stawowych występujących w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i patologii skóry w łuszczycy zwykłej (plackowatej) przebiega z udziałem cząsteczek prozapalnych, połączonych w sieć kontrolowaną przez TNF. Mechanizm działania etanerceptu polega na kompetycyjnym hamowaniu łączenia się TNF z jego powierzchniowymi receptorami komórkowymi TNFR i zapobieganiu w ten sposób zależnej od TNF odpowiedzi komórkowej, co w rezultacie sprawia, że TNF staje się biologicznie nieaktywny. Etanercept może także modulować odpowiedzi biologiczne kontrolowane przez inne cząsteczki (np. cytokiny, cząsteczki adhezyjne lub proteinazy), które są indukowane lub regulowane przez TNF. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W tym podpunkcie przedstawione są dane z czterech randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych dotyczących dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, jednego badania u dorosłych z łuszczycowym zapaleniem stawów, jednego badania u dorosłych pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, czterech badań u dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą), dwóch badań u pacjentów z wielostawowym idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów oraz jednego badania z udziałem dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą). Dorośli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów Skuteczność produktu Enbrel oceniano w randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. Wzięło w nim udział 234 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów; u pacjentów tych zastosowanie co najmniej jednego, ale nie więcej niż 4 przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby (ang. Disease Modyfing Antirheumatic Drugs DMARD) nie przyniosło wyników. Przez 6 kolejnych miesięcy pacjentom 16

podawano podskórnie dwa razy w tygodniu 10 mg lub 25 mg produktu Enbrel albo placebo. Uzyskane w badaniu wyniki przedstawiono w procentowej skali poprawy przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, opracowanej na podstawie kryteriów odpowiedzi ACR (ang. American College of Rheumatology). Odpowiedzi ACR 20 i ACR 50 występowały częściej po 3 i 6 miesiącach u pacjentów leczonych produktem Enbrel niż u pacjentów leczonych placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23% i 11% po odpowiednio 3 i 6 miesiącach; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% odpowiednio po 3 i 6 miesiącach; p<0,01 Enbrel wobec placebo w każdym punkcie czasowym dla odpowiedzi ACR 20 i ACR 50). Po upływie 3 i 6 miesięcy leczenia około 15% pacjentów otrzymujących Enbrel uzyskało odpowiedź ACR 70, podczas gdy w grupie placebo taka odpowiedź wystąpiła u mniej niż 5% pacjentów. Wśród pacjentów leczonych produktem Enbrel, odpowiedź kliniczna występowała na ogół w ciągu 1 do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia, a prawie zawsze przed upływem 3 miesięcy. Obserwowano zależność odpowiedzi od dawki; wyniki podawania leku w dawce 10 mg były lepsze niż po stosowaniu placebo, ale gorsze niż po dawce 25 mg. Enbrel okazał się znacząco lepszy od placebo w ocenie wszystkich składowych kryteriów ACR oraz w ocenie innych objawów aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów, nie należących do oceny ACR, takich jak np. sztywność poranna. W trakcie badania jego uczestnicy byli oceniani co 3 miesiące za pomocą kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang. Health Assessment Questionnaire, HAQ) obejmującego stopień niepełnosprawności, żywotność, zdrowie psychiczne, ogólny stan zdrowia i wskaźniki stanu zdrowia zależne od zapalenia stawów. W porównaniu z kontrolą, u pacjentów leczonych produktem Enbrel, po upływie 3 i 6 miesięcy poprawie uległy wszystkie wskaźniki uwzględnione w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia. Po zaprzestaniu stosowania produktu Enbrel objawy zapalenia stawów powracały zwykle w ciągu miesiąca. Wyniki badań otwartych wskazują, że ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Enbrel po przerwie trwającej do 24 miesięcy powodowało uzyskiwanie podobnego stopnia odpowiedzi, jakie notowano u pacjentów stosujących produkt Enbrel bez przerwy. W kontynuowanych badaniach otwartych, u pacjentów stosujących produkt Enbrel bez przerywania leczenia, obserwowano utrzymywanie się stałej odpowiedzi przez okres do 48 miesięcy; dane na temat stosowania leku przez okres dłuższy niż 24 miesiące są niedostępne. Skuteczność produktu Enbrel była porównywana ze skutecznością metotreksatu w randomizowanym, czynnie kontrolowanym badaniu klinicznym z zaślepionym sposobem oceny radiologicznej jako pierwszorzędowym punktem końcowym u 632 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (trwającym krócej niż 3 lata), u których nigdy nie stosowano metotreksatu. Produkt Enbrel był podawany podskórnie dwa razy w tygodniu w dawkach 10 mg i 25 mg przez okres do 24 miesięcy. Przez pierwsze 8 tygodni badania dawki metotreksatu były stopniowo zwiększane od dawki 7,5 mg na tydzień do maksymalnej dawki 20 mg na tydzień i leczenie kontynuowano przez okres do 24 miesięcy. Poprawa kliniczna, w tym pierwsze oznaki poprawy, wystąpiła w ciągu pierwszych dwóch tygodni podawania produktu Enbrel 25 mg i była podobna do zaobserwowanej w poprzednich próbach klinicznych i utrzymywała się przez okres do 24 miesięcy. W fazie początkowej u pacjentów wystąpił średni stopień utraty czynności stawów, ze średnimi wynikami w skali HAQ od 1,4 do 1,5. Po 12 miesiącach leczenia produktem Enbrel 25 mg odnotowano znaczącą poprawę, w tym 44% pacjentów osiągnęło prawidłowe wyniki według skali HAQ (mniej niż 0,5). Korzyść z leczenia została utrzymana w drugim roku tego badania. W tym badaniu uszkodzenia struktury stawów były oceniane radiologicznie i wyrażone jako zmiany TSS (ang.total Sharp Score) i jego składowych: stopień nadżerek chrząstki stawowej i stopień zwężenia szpary stawowej (ang. Joints Space Narrowing, JSN). Zdjęcia rentgenowskie rąk/nadgarstków i stóp były oceniane przed leczeniem, a następnie, w 6., 12., 24. miesiącu. Enbrel podawany w dawce 10 mg miał znacznie mniejszy wpływ na zmiany strukturalne niż Enbrel podawany w dawce 25 mg. Po zastosowaniu produktu Enbrel w dawce 25 mg uzyskano znacznie lepsze wyniki w skali oceniającej nadżerki niż w przypadku zastosowania metotreksatu zarówno w 17

12. jak i w 24. miesiącu leczenia. Różnice między metotreksatem a produktem Enbrel 25 mg w skalach TSS i JSN nie były znaczące statystycznie. Wyniki zostały przedstawione poniżej. Progresja w ocenie radiograficznej: porównanie produktu Enbrel wobec metotreksatu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym mniej niż 3 lata W innym aktywnie kontrolowanym, podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu, kliniczna skuteczność, bezpieczeństwo i radiograficzna progresja u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych wyłącznie produktem Enbrel (25 mg dwa razy w tygodniu), wyłącznie metotreksatem (7,5 mg do 20 mg tygodniowo, mediana dawki 20 mg) i leczonych równocześnie produktem Enbrel i metotreksatem, były porównane u 682 dorosłych pacjentów chorych od 6 miesięcy do 20 lat (mediana 5 lat), którzy mieli mniej niż satysfakcjonującą odpowiedź na przynajmniej jeden przeciwreumatyczny lek modyfikujący przebieg choroby (DMARD), inny niż metotreksat. Pacjenci stosujący Enbrel w połączeniu z metotreksatem mieli o wiele wyższy ACR 20, ACR 50, ACR 70 odpowiedzi i lepsze wyniki DAS i HAQ w 24 i 52 tygodniu, niż pacjenci w pozostałych grupach (rezultaty są podane poniżej). Po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano istotne korzyści leczenia produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w porównaniu do monoterapii produktem Enbrel i monoterapii metotreksatem. 18

Wyniki klinicznej skuteczności w 12 miesiącu: porównanie między produktem Enbrel, metotreksatem i produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym od 6 miesięcy do 20 lat Metotreksat (n = 228) Enbrel (n = 223) Enbrel + Metotreksat (n = 231) ACR odpowiedzi a ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%, ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%, ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%, DAS Wynik wyjściowy b 5,5 5,7 5,5 Wynik po 52 tygodniu b 3,0 3,0 2,3, Remisja c 14% 18% 37%, HAQ Początek 1,7 1,7 1,8 52 tydzień 1,1 1,0 0,8, a: pacjenci, którzy nie ukończyli badania zostali uznani za nie odpowiadających na leczenie b: Średnie wartości dla DAS c: Remisja jest definiowana jako DAS <1,6 Porównanie p-wartość: = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec metotreksatu i = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec produktu Enbrel Progresja oceniana radiograficznie w 12 miesiącu była wyraźnie mniejsza w grupie leczonej produktem Enbrel niż w grupie leczonej metotreksatem, podczas gdy wyniki leczenia z równoczesnym zastosowaniem tych dwóch produktów były wyraźnie lepsze niż wyniki monoterapii w ocenie radiograficznej spowolnienia progresji (patrz wykres poniżej). 19

Progresja w ocenie radiograficznej: porównanie między produktem Enbrel i metotreksatem wobec produktu Enbrel w skojarzeniu z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym od 6 miesięcy do 20 lat (wyniki po 12 miesiącu) Porównanie p-wartość: = p<0,05 dla porównania produktu Enbrel wobec metotreksatu, = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec metotreksatu i = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec produktu Enbrel Po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano także istotne korzyści leczenia produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w porównaniu do monoterapii produktem Enbrel i monoterapii metotreksatem. Podobnie, po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano również istotne korzyści monoterapii produktem Enbrel w porównaniu do monoterapii metotreksatem. W badaniu, w którym wszyscy pacjenci, którzy z jakiegokolwiek powodu nie ukończyli badania zostali uznani za pacjentów z progresją, procent pacjentów bez progresji (zmiany TSS 0,5) był w 24 miesiącu wyższy w grupie leczonej produktem Enbrel w skojarzeniu z metotreksatem w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie produktem Enbrel i z grupą leczoną wyłącznie metotreksatem (odpowiednio 62%, 50% i 36%; p<0,05). Różnica między leczeniem wyłącznie produktem Enbrel i leczeniem wyłącznie metotreksatem była również istotna (p<0,05). Wśród pacjentów, którzy ukończyli objęte badaniem pełne 24-miesięczne leczenie, wskaźnik braku progresji wynosił odpowiednio 78%, 70% i 61%. Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Enbrel w dawce 50 mg (dwa razy 25 mg we wstrzyknięciu podskórnym) podawanej raz w tygodniu była oceniana w badaniu kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą obejmującym 420 pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów. W badaniu tym, 53 pacjentów otrzymywało placebo, 214 pacjentów otrzymywało 50 mg produktu Enbrel raz w tygodniu i 153 pacjentów otrzymywało 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu. Profile bezpieczeństwa i skuteczności dwóch rodzajów terapii z zastosowaniem produktu Enbrel były porównywalne w ósmym tygodniu w zakresie ich wpływu na objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów; w 16 tygodniu leczenia nie obserwowano różnic (non-inferiority) pomiędzy dwoma rodzajami terapii. Dorośli pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów Skuteczność produktu Enbrel oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą badaniu klinicznym, w którym wzięło udział 205 pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Badaniem objęto pacjentów w wieku od 18 do 70 lat, z aktywnym łuszczycowym zapaleniem 20

stawów (co najmniej 3 stawy obrzęknięte i bolesność co najmniej 3 stawów) w jednej z wymienionych postaci: (1) zajęcie stawów międzypaliczkowych dalszych; (2) wielostawowe zapalenie stawów (brak guzków reumatoidalnych, objawowa łuszczyca); (3) okaleczające zapalenie stawów; (4) asymetryczne łuszczycowe zapalenie stawów lub (5) zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. U pacjentów występowała także łuszczyca plackowata z ogniskiem o średnicy 2 cm. Pacjenci byli uprzednio leczeni niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ - 86%), przeciwreumatycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD - 80%) i kortykosteroidami (24%). Pacjenci przyjmujący metotreksat (w stałych dawkach, przez okres co najmniej 2 miesięcy) mogli kontynuować terapię w stałych dawkach 25 mg metotreksatu na tydzień. Przez 6 miesięcy pacjentom podawano podskórnie dwa razy w tygodniu 25 mg produktu Enbrel lub placebo (w oparciu o badania dotyczące dawkowania u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów). Po zakończeniu badania klinicznego z podwójnie ślepą próbą pacjenci mogli zostać włączeni do otwartego, długoterminowego badania, będącego kontynuacją badania na okres nieprzekraczający 2 lat. Odpowiedź kliniczną przedstawiono jako odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź ACR 20, ACR 50 i ACR 70 i odsetek pacjentów z poprawą według kryteriów odpowiedzi w łuszczycowym zapaleniu stawów (ang. Psoriatic Arthritis Response Criteria - PsARC). Uzyskane wyniki podsumowano w tabeli zamieszczonej poniżej. Odpowiedzi pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów uzyskane w badaniu klinicznym kontrolowanym placebo % pacjentów Placebo Enbrel a Odpowiedź ACR w łuszczycowym zapaleniu stawów n = 104 n = 101 ACR 20 ACR 50 ACR 70 3 miesiąc 15 59 b 6 miesiąc 13 50 b 3 miesiąc 4 38 b 6 miesiąc 4 37 b 3 miesiąc 0 11 b 6 miesiąc 1 9 c PsARC 3 miesiąc 31 72 b 6 miesiąc 23 70 b a: 25 mg produktu Enbrel podskórnie, dwa razy w tygodniu b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo Wśród pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, którym podawano Enbrel, odpowiedź kliniczna była widoczna już w czasie pierwszej wizyty (po 4 tygodniach) i utrzymywała się przez kolejnych 6 miesięcy leczenia. Enbrel okazał się znacząco lepszy od placebo w ocenie wszystkich objawów choroby (p < 0,001), a odpowiedzi były podobne w przypadku równoczesnego stosowania metotreksatu jak też podawania produktu Enbrel w monoterapii. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów w każdym przedziale czasowym oceniano jakość życia za pomocą kwestionariusza oceny HAQ (ang. Health Assessment Questionnaire). U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów leczonych produktem Enbrel we wszystkich przedziałach czasowych wskaźnik niesprawności stawów zmniejszył się w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (p <0,001). 21

W badaniu z udziałem pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oceniano zmiany zaobserwowane w badaniu radiograficznym. Wyniki oceny radiograficznej dłoni i nadgarstków były oceniane w 6, 12 i 24 miesiącu leczenia. W tabeli poniżej zaprezentowano zmodyfikowany wynik TSS po 12 miesiącach. W analizie, w której wszystkich pacjentów, którzy z jakiegokolwiek powodu nie ukończyli badania uznano za pacjentów z poprawą, odsetek pacjentów bez poprawy (zmiana TSS 0,5) w 12 miesiącu leczenia był wyższy w grupie otrzymującej Enbrel niż w grupie placebo (odpowiednio 73% i 47%, p 0,001). Efekt działania leku Enbrel wykazany jako poprawa w badaniu radiograficznym uzyskano u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie w drugim roku badania. Spowolnienie uszkodzenia stawów obwodowych obserwowano u pacjentów z wielostawowym symetrycznym zajęciem stawów. Średnia (SE) roczna poprawa w skali TSS Placebo Etanercept Czas (n = 104) (n = 101) ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 12 miesiąc 1,00 (0,29) -0,03 (0,09) a SE = standard error (błąd statystyczny) a. p = 0,0001 W badaniu z podwójnie ślepą próbą podawanie leku Enbrel powodowało poprawę sprawności fizycznej w przypadku leczenia długoterminowego, trwającego do 2 lat. Ze względu na małą liczbę pacjentów biorących udział w badaniu, brak jest wystarczających danych o skuteczności produktu Enbrel u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i okaleczającą łuszczycową artropatią. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu, obejmujących pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Uzasadnienie skuteczności schematu podawania leku raz w tygodniu w tej grupie pacjentów zostało oparte na danych pochodzących z badania obejmującego pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. Dorośli pacjenci z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa Skuteczność produktu Enbrel w leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa była oceniana w 3 randomizowanych, badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, porównujących działanie produktu Enbrel 25 mg podawanego dwa razy w tygodniu i placebo. Badanie objęło 401 pacjentów, z których grupa 203 była leczona produktem Enbrel. Największe z tych badań (n=277) dotyczyło pacjentów pomiędzy 18. a 70. rokiem życia, z aktywnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa definiowanym jako punktacja 30 wg wizualnej skali analogowej (ang. Visual Analog Scale -VAS), dotyczącej średniego czasu trwania oraz nasilenia porannej sztywności stawów oraz punktacja 30 dotycząca przynajmniej 2 z 3 objawów: ogólna ocena stanu zdrowia przez pacjenta; średnia punktacja wg wizualnej skali analogowej (VAS) dotycząca nocnych bólów pleców oraz ogólnego bólu pleców; średnia z 10 pytań, które wchodzą w skład Współczynnika Sprawności Funkcjonalnej (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index - BASFI). Pacjenci otrzymujący przeciwreumatyczne leki modyfikujące przebieg choroby (DMARDs), niesteroidowe leki przeciwzapalne lub kortykosteroidy mogli kontynuować leczenie z zastosowaniem stałej dawki. Pacjenci z całkowitym zesztywnieniem kręgosłupa nie byli włączeni do badania. Dawka 25 mg produktu Enbrel (w oparciu o dawkę potwierdzoną badaniami u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów) lub placebo były podawane podskórnie dwa razy w tygodniu przez 6 miesięcy 138 pacjentom. Wstępna ocena skuteczności (ASAS 20) wykazała 20% poprawy w przynajmniej 3 z 4 punktów ASAS ang. Assesment in Ankylosing Spondylitis (całkowita ocena stanu zdrowia przez pacjenta, ból 22

pleców, BASFI oraz stan zapalny) oraz brak pogorszenia w pozostałych punktach. ASAS 50 i 70 oznacza odpowiednio 50% lub 70% poprawę w odniesieniu do tych samych kryteriów. U pacjentów leczonych produktem Enbrel, w porównaniu z placebo, stwierdzono znaczną poprawę w ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70 nawet 2 tygodnie po rozpoczęciu terapii. Odpowiedź pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w badaniu kontrolowanym placebo Procent pacjentów Odpowiedź pacjentów z Placebo Enbrel zesztywniającym zapaleniem N = 139 N = 138 stawów kręgosłupa ASAS 20 2 tygodnie 22 46 a 3 miesiące 27 60 a 6 miesięcy 23 58 a ASAS 50 2 tygodnie 7 24 a 3 miesiące 13 45 a 6 miesięcy 10 42 a ASAS 70 2 tygodnie 2 12 b 3 miesiące 7 29 b 6 miesięcy 5 28 b a: p < 0,001, Enbrel vs. Placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. Placebo Wśród pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, którzy otrzymywali Enbrel odpowiedź kliniczna pojawiała się w czasie pierwszej wizyty (po 2 tygodniach) i utrzymywała się w ciągu 6 miesięcy terapii. Odpowiedź na leczenie była podobna u pacjentów stosujących i niestosujących równocześnie innej terapii w momencie rozpoczęcia badania. Podobne wyniki obserwowano w 2 mniejszych badaniach u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. W czwartym badaniu, bezpieczeństwo i skuteczność dawki 50 mg produktu Enbrel (dwa podskórne wstrzyknięcia dawki 25 mg) podawanego raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu były oceniane w kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą obejmującym 365 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. Profile bezpieczeństwa i skuteczności dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu były podobne. Dorośli pacjenci z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Enbrel jest zalecany do stosowania u pacjentów określonych w punkcie 4.1. Pacjenci z grupy nie odpowiada na leczenie, to pacjenci z niesatysfakcjonującą odpowiedzią na leczenie (PASI < 50 lub PGA poniżej dobrego) lub z nasileniem choroby podczas leczenia, otrzymujący wystarczającą dawkę każdej z trzech głównych, dostępnych form terapii układowej, przez odpowiednio długi czas, aby móc ocenić odpowiedź na leczenie. Skuteczność produktu Enbrel w porównaniu do innych układowych form terapii nie była oceniana u pacjentów z łuszczycą o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego (odpowiadających na leczenie innymi formami terapii układowej) w badaniach porównujących bezpośrednio Enbrel z innymi formami terapii układowej. Natomiast bezpieczeństwo i skuteczność produktu Enbrel była oceniana w czterech randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. Podstawowym punktem końcowym skuteczności we wszystkich czterech badaniach była proporcja pacjentów w 23

każdej grupie, którzy osiągnęli wskaźnik PASI 75 (przynajmniej 75% poprawa we wskaźniku PASI w stosunku do wartości wyjściowej) po 12 tygodniach. Pierwsze badanie było badaniem drugiej fazy u pacjentów 18 roku życia z aktywną, ale klinicznie stabilną postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej) obejmującej 10% powierzchni ciała. Stu dwunastu pacjentów (112) losowo włączano do grupy otrzymującej dawkę 25 mg produktu Enbrel (n=57) lub placebo (n=55) dwa razy w tygodniu przez 24 tygodnie. Drugie badanie obejmowało 652 pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwykłą (plackowatą) z zastosowaniem tych samych kryteriów włączenia co w badaniu pierwszym i dodatkowo kryterium dotyczącego wskaźnika PASI wynoszącego minimum 10 w momencie włączenia do badania. Enbrel był podawany w dawce 25 mg raz w tygodniu, 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg dwa razy w tygodniu przez 6 kolejnych miesięcy. Podczas pierwszych 12 tygodni podwójnie ślepych prób, pacjenci otrzymywali placebo lub jedną z trzech wymienionych powyżej dawek produktu Enbrel. Po 12 tygodniach leczenia, pacjenci z grupy placebo rozpoczynali leczenie z zaślepionym produktem Enbrel (25 mg dwa razy w tygodniu); pacjenci z grupy aktywnie leczonej kontynuowali leczenie do 24 tygodnia dawką, do której zostali uprzednio przypisani. Trzecie badanie obejmowało 583 pacjentów i miało te same kryteria włączenia, co badanie drugie. Pacjenci w tym badaniu otrzymywali Enbrel w dawce 25 mg lub 50 mg lub placebo dwa razy w tygodniu przez 12 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali przez dodatkowe 24 tygodnie 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu w otwartej próbie. Czwarte badanie obejmowało 142 pacjentów i miało te same kryteria włączenia co badanie drugie i trzecie. Pacjenci w tym badaniu otrzymywali Enbrel w dawce 50 mg lub placebo raz w tygodniu przez 12 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali przez dodatkowe 12 tygodni 50 mg produktu Enbrel raz w tygodniu w otwartej próbie. W badaniu pierwszym, w grupie leczonej produktem Enbrel stwierdzono znacznie wyższą proporcję pacjentów ze wskaźniekiem PASI 75 w 12. tygodniu leczenia (30%) w porównaniu do grupy, w której zastosowano placebo (2%) (p < 0,0001). W 24. tygodniu, 56% pacjentów leczonych produktem Enbrel uzyskało wskaźnik PASI 75, w porównaniu do 5% pacjentów, którym podawano placebo. Najbardziej znaczące wyniki drugiego, trzeciego i czwartego badania zostały przedstawione poniżej. 24

Odpowiedź pacjentów z łuszczycą na leczenie w badaniu 2, 3 i 4 -----------------Badanie 2--------------- -------------Badanie 3------------- -------------Badanie 4------------- ----------Enbrel--------- --------Enbrel------- -------Enbrel------ Placebo 25 mg BIW 50 mg BIW Placebo 25 mg BIW 50 mg BIW Placebo 50 mg QW 50 mg QW Odpowiedź na n = 166 tydz. 12 n = 162 tydz. n = 162 tyd n = 164 tyd n = 164 tyd n = 193 tydz. 12 n = 196 tydz. 12 n = 196 tydz. 12 n = 46 tydz. 12 n = 96 tydz. 12 n = 90 tydz. 24 a leczenie (%) 12 z. 24 a z. 12 z. 24 a PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83 PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71 DSGA b, wyraźny lub prawie wyraźny 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 *p 0,0001 porównywany z placebo a. Brak statystycznego porównania do placebo w 24 tygodniu badania 2. i 4., ponieważ oryginalnie grupa z placebo rozpoczynała przyjmowanie Enbrelu 25 mg dwa razy w tygodniu (BIW) lub 50 mg raz w tygodniu (QW) od 13 do 24 tygodnia. b. DSGA (ang. Dermatologist Static Global Assessment - ogólna ocena dermatologiczna). Wyraźna lub prawie wyraźna jest definiowana jako 0 lub 1 w 5-stopniowej skali. Wśród pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą), którzy otrzymywali Enbrel, obserwowano znaczącą odpowiedź na leczenie, w stosunku do placebo, w momencie pierwszej wizyty (2 tydzień), która utrzymywała się przez 24 tygodnie terapii. Badanie 2. obejmowało także okres odstawienia leku u pacjentów, którzy osiągnęli poprawę we wskaźniku PASI o przynajmniej 50% po 24 tygodniach leczenia, których leczenie było wstrzymane. Pacjenci po zaprzestaniu leczenia byli obserwowani pod kątem występowania efektu z odbicia (PASI 150% w stosunku do wartości wyjściowej) i czasu do wystąpienia nawrotu (określanego jako utrata przynajmniej połowy poprawy uzyskanej pomiędzy punktem wyjściowym i 24. tygodniem leczenia). Podczas okresu odstawienia leku objawy łuszczycy stopniowo wracały, a średni okres do nawrotu choroby wynosił 3 miesiące. Nie obserwowano efektu z odbicia oraz zależnych od łuszczycy działań niepożądanych. W kilku przypadkach stwierdzono korzyści z zastosowania ponownego leczenia u pacjentów, którzy początkowo odpowiedzieli na leczenie. W badaniu 3. większość pacjentów (77%), którzy początkowo byli losowo włączeni do grupy otrzymującej 50 mg dwa razy w tygodniu, a następnie zmniejszono im dawkę produktu Enbrel w 12. tygodniu leczenia do 25 mg dwa razy w tygodniu, utrzymali wskaźnik PASI 75 do 36. tygodnia. U pacjentów, którzy otrzymywali 25 mg dwa razy w tygodniu przez cały czas trwania badania, wskaźnik PASI 75 ulegał poprawie pomiędzy 12. i 36. tygodniem leczenia. W badaniu 4. w grupie leczonej produktem Enbrel był większy procent pacjentów z PASI 75 w tygodniu 12. (38%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (2%) (p<0,0001). W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali 50 mg raz w tygodniu przez cały czas trwania badania, odpowiedź na leczenie ulegała poprawie, osiągając wskaźnik PASI 75 u 71% pacjentów w 24. tygodniu. W długoterminowych (trwających do 34 miesięcy) badaniach otwartych, w których produkt Enbrel był podawany w sposób ciągły, obserwowano utrzymującą się odpowiedź kliniczną, a stopień bezpieczeństwa był podobny do występującego w badaniach krótkoterminowych. 25

Analiza danych uzyskanych w badaniach klinicznych nie pozwoliła na ustalenie wyjściowych cech choroby, na podstawie których możliwe byłoby dokonanie wyboru najbardziej odpowiedniego schematu podawania (przerywanego lub ciągłego). W związku z tym, wybór podawania w sposób przerywany lub ciągły powinien być dokonany na podstawie oceny lekarza i indywidualnych potrzeb pacjenta. Przeciwciała przeciw produktowi Enbrel Przeciwciała przeciwko substancji etanercept wykryto w surowicy krwi niektórych osób leczonych etanerceptem. We wszystkich przypadkach wykryte przeciwciała nie miały właściwości neutralizujących i były przemijające. Nie zaobserwowano związku między powstawaniem przeciwciał, a odpowiedzią kliniczną lub działaniami niepożądanymi. W trakcie trwających do 12 miesięcy badań klinicznych, u osób leczonych zalecaną dawką etanerceptu, przeciwciała przeciw etanerceptowi wystąpiły łącznie u około 6% osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów, 7,5% osób z łuszczycowym zapaleniem stawów, 2% osób ze zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, 7% osób z łuszczycą, 9,7% dzieci i młodzieży z łuszczycą oraz 3% osób z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Liczba osób, u których wykryto przeciwciała przeciw etanerceptowi w długoterminowych badaniach (do 3,5 lat), zgodnie z przewidywaniami rosła z biegiem czasu. Jednakże, ze względu na przemijającą charakterystykę występowania przeciwciał, w trakcie każdej oceny, wykrywano przeciwciała zwykle na poziomie mniejszym niż 7% w grupie osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycą. W długoterminowym badaniu z udziałem pacjentów chorych na łuszczycę, którzy otrzymywali etanercept w dawce 50 mg dwa razy w tygodniu przez 96 tygodni, w trakcie każdej oceny przeciwciała wykrywano u ok. 9% przypadków. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Enbrel oceniano w dwuczęściowym badaniu, w którym wzięło udział 69 dzieci z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, o różnorodnym początku choroby. Do badania włączono pacjentów w wieku od 4 do 17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, nie reagujących na leczenie lub nie tolerujących leczenia metotreksatem, stosujących ustaloną dawkę pojedynczego niesteroidowego leku przeciwzapalnego i (lub) prednizonu (< 0,2 mg/kg mc./dobę lub maksymalnie 10 mg). W części 1. badania wszyscy pacjenci otrzymywali podskórnie 0,4 mg/kg mc. (maksymalnie 25 mg na dawkę) produktu Enbrel dwa razy w tygodniu. W części 2., pacjenci u których stwierdzano odpowiedź kliniczną w 90. dniu badania, byli dzieleni losowo na dwie grupy i otrzymywali nadal Enbrel lub placebo przez 4 miesiące oraz byli oceniani pod względem występowania rzutów choroby. Odpowiedzi oceniano posługując się definicją poprawy JRA (ang. Juvenile Rheumatic Arthritis), rozumianą jako 30% poprawa w zakresie co najmniej trzech z sześciu oraz 30% pogorszenie nie więcej niż jednego z sześciu wskaźników oceny JRA, obejmujących: liczbę stawów z aktywnym zapaleniem, ograniczenie ruchomości, ogólną ocenę stanu zdrowia dokonywaną przez lekarza i pacjenta lub jego rodziców, ocenę niepełnosprawności, szybkość opadania krwinek (OB). Rzut choroby definiowano jako 30% pogorszenie trzech z sześciu wskaźników JRA i 30% poprawa nie więcej niż jednego z sześciu wskaźników JRA, przy co najmniej dwóch stawach z aktywnym zapaleniem. W części 1. badania, 51 z 69 pacjentów (74%) wykazało odpowiedź kliniczną i zostało włączonych do udziału w części 2. W części 2. badania, rzut choroby miało 6 z 25 pacjentów (24%) nadal leczonych produktem Enbrel i 20 z 26 pacjentów (77%) otrzymujących placebo (p=0,007). Średni czas wystąpienia rzutu choroby liczony od rozpoczęcia części 2. badania wynosił 116 dni u pacjentów leczonych produktem Enbrel i 28 dni u pacjentów otrzymujących placebo. Z grupy pacjentów wykazujących odpowiedź kliniczną w 90. dniu leczenia, którzy zostali włączeni do 2. części badania, 26

u niektórych pacjentów otrzymujących nadal Enbrel następowała dalsza poprawa między 3. a 7. miesiącem leczenia, podczas gdy poprawa taka nie następowała u żadnego z pacjentów z grupy placebo. Nie prowadzono badań u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym, idiopatycznym zapaleniem stawów, które miałyby ocenić skuteczność ciągłej terapii produktem Enbrel w przypadkach, w których nie uzyskiwano odpowiedzi na ten lek w ciągu 3 pierwszych miesięcy. Nie przeprowadzono również badań oceniających wpływ przerwania stosowania produktu Enbrel lub zmniejszenia zalecanej dawki produktu Enbrel po długotrwałym jego stosowaniu u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania produktu Enbrel w monoterapii (n=103), w skojarzeniu z metotreksatem (n=294) lub metotreksatu w monoterapii (n=197) zostało ocenione przez okres do 3 lat na podstawie danych z rejestru 594 dzieci w wieku od 2 do 18 lat z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, z czego 39 dzieci było w wieku od 2 do 3 lat. Ogólnie, zakażenia zgłaszano częściej u pacjentów leczonych etanerceptem w porównaniu z pacjentami leczonymi metotreksatem w monoterapii (odpowiednio 3,8% i 2%), jednocześnie zakażenia związane ze stosowaniem etanerceptu charakteryzowały się większym nasileniem. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Enbrel w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Skuteczność produktu Enbrel była oceniana w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą z udziałem 211 dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 17 lat z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego (zgodnie z oceną wynik spga 3, oraz BSA 10% i PASI 12). U pacjentów zakwalifikowanych do badania, w przeszłości stosowano fototerapię lub terapię układową, lub ich choroba nie była odpowiednio kontrolowana za pomocą terapii miejscowej. Pacjenci otrzymywali produkt Enbrel w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (do 50 mg) lub placebo raz w tygodniu przez 12 tygodni. W 12. tygodniu, odpowiedź na leczenie uległa poprawie (np. PASI 75) u większej liczby pacjentów otrzymujących Enbrel, niż u tych otrzymujących placebo. Wyniki w 12 tygodniu u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Enbrel 0,8 mg/kg raz w tygodniu (N = 106) Placebo (N = 105) PASI 75, n (%) 60 (57%) a 12 (11%) PASI 50, n (%) 79 (75%) a 24 (23%) spga czysta lub prawie czysta, n (%) 56 (53%) a 14 (13%) Skróty: spga statyczna Ogólna Ocena Stanu Pacjenta. a. p < 0,0001 porównywany z placebo. Po 12. tygodniowym okresie leczenia w fazie badania z podwójnie ślepą próbą, wszyscy pacjenci otrzymywali 0,8 mg/kg masy ciała (do 50 mg) produktu Enbrel raz w tygodniu przez dodatkowe 24 tygodnie. Odpowiedzi obserwowane w otwartej fazie badania były podobne do obserwowanych w podwójnie zaślepionej fazie badania. Po randomizowanym okresie wstrzymania leczenia, znacząco więcej pacjentów ponownie randomizowanych do grupy placebo doświadczyło nawrotu choroby (utrata odpowiedzi PASI 75) w porównaniu z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy Enbrel. W terapii ciągłej, odpowiedź utrzymywała się do 48 tygodnia. 27

Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Enbrel w dawce 0,8 mg/kg mc. (do 50 mg) podawanej raz na tydzień zostało ocenione w trwającym do 2 lat otwartym rozszerzeniu 48-tygodniowego badania u 181 dzieci z łuszczycą zwykłą (plackowatą). Długoterminowe doświadczenie ze stosowania produktu Enbrel było zasadniczo porównywalne do tego z pierwotnego 48-tygodniowego badania. Nie uzyskano żadnych nowych danych dotyczących bezpieczeństwa. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Stężenia etanerceptu w surowicy oznaczano testem immunoenzymatycznym (metodą ELISA), w którym oprócz samego etanerceptu mogą być wykrywane również produkty jego rozpadu. Etanercept powoli wchłania się z miejsca podskórnego wstrzyknięcia, osiągając stężenie maksymalne w surowicy po około 48 godzinach od podania pojedynczej dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna etanerceptu wynosi 76%. Zakłada się, że podczas podawania dwa razy na tydzień stężenie etanerceptu w stanie stacjonarnym jest około dwa razy większe niż po podaniu jednorazowym. Po jednorazowym podaniu podskórnym 25 mg produktu Enbrel, średnie maksymalne stężenie w surowicy oznaczane u zdrowych ochotników wynosiło 1,65 0,66 g/ml, a pole powierzchni pod krzywą (AUC) wynosiło 235 96,6 g h/ml. Nie przeprowadzano odpowiednich badań proporcjonalności stężenia do dawki, ale w zakresie badanych dawek nie dochodzi do wysycenia klirensu etanerceptu. W celu opisania krzywej zmian stężenia etanerceptu w czasie wymagane jest zastosowanie równania krzywej dwuwykładniczej. Objętość dystrybucji kompartmentu centralnego etanerceptu wynosi 7,6 l, podczas gdy objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ma wartość 10,4 l. Etanercept ulega powolnemu usuwaniu z organizmu. Jego okres półtrwania jest długi i wynosi około 70 godzin. Klirens etanerceptu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosi około 0,066 l/h i jest nieco mniejszy niż klirens o wartości 0,11 l/h obserwowany u zdrowych ochotników. Należy dodać, że farmakokinetyka produktu Enbrel w reumatoidalnym zapaleniu stawów, w zesztywniającym zapaleniu stawów i w łuszczycy zwykłej (plackowatej) jest podobna. Profil stężenia w surowicy krwi w stanie równowagi u pacjentów leczonych z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosił odpowiednio C max 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, C min 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, pole pod krzywą AUC 297 mgh/l vs 316 mgh/l produktu Enbrel w dawce 50 mg podawanej raz w tygodniu (n=21) vs Enbrel w dawce 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu (n=16). W otwartym badaniu krzyżowym z zastosowaniem jednej dawki, porównującym dwa schematy leczenia, w którym wzięli udział zdrowi ochotnicy, stwierdzono, że etanercept podawany we wstrzyknięciu 50 mg/ml raz w tygodniu jest biorównoważny z dwoma równoczesnymi wstrzyknięciami 25 mg/ml. Farmakokinetyka populacyjna u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa wykazała, że wartość pola pod krzywą AUC etanerceptu w warunkach stanu stacjonarnego dla dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu (N=48) wynosiła odpowiednio 466 g h/ml i 474 g h/ml. Mimo, że po podaniu pacjentom i ochotnikom etanerceptu znakowanego radioaktywnym izotopem wykrywano radioaktywność w wydalanym moczu, to nie zaobserwowano zwiększenia stężenia etanerceptu u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością wątroby. Występowanie u chorego zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie powoduje konieczności zmiany dawkowania etanerceptu. Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce etanerceptu między kobietami i mężczyznami. Metotreksat nie wpływa na farmakokinetykę etanerceptu. Nie badano wpływu produktu Enbrel na farmakokinetykę metotreksatu u człowieka. 28

Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Farmakokinetyka populacyjna pozwoliła na analizę wpływu zaawansowanego wieku na stężenie etanerceptu w surowicy. Klirens i objętość dystrybucji etanerceptu u pacjentów w wieku 65 do 87 lat były podobne do oznaczonych dla pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z wielostawowym idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów W badaniu dotyczącym wielostawowego idiopatycznego młodzieńczego zapalenia stawów 69 pacjentom (w wieku od 4 do 17 lat) podawano przez trzy miesiące produkt Enbrel w dawce 0,4 mg/kg dwa razy na tydzień. Profile stężeń etanerceptu w surowicy były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. U najmłodszych dzieci (w wieku 4 lat) klirens był zmniejszony (zwiększony po uwzględnieniu masy ciała) w porównaniu z dziećmi starszymi (w wieku 12 lat) i dorosłymi. Symulacje dawkowania wskazują, że o ile stężenia etanerceptu w surowicy dzieci starszych (w wieku 10-17 lat) będą odpowiadały stężeniom występującym u dorosłych, to stężenia leku u młodszych dzieci będą znacznie mniejsze. Dzieci i młodzież z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Dzieci i młodzież (w wieku od 4 do 17 lat) z łuszczycą zwykłą (plackowatą) otrzymywały etanercept w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg na tydzień) raz w tygodniu przez okres do 48 tygodni. Średnie stężenia substancji w surowicy w stanie równowagi mieściły się w zakresie 1,6 do 2,1 μg/ml w tygodniach 12, 24 i 48. Stężenia te u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) były podobne do stężeń obserwowanych u pacjentów z młodzieńczym idopatycznym zapaleniem stawów (leczonych etanerceptem w dawce 0,4 mg/kg masy ciała dwa razy w tygodniu, do dawki maksymalnej 50 mg na tydzień). Średnie stężenia były podobne do stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) leczonych etanerceptem w dawce 25 mg dwa razy w tygodniu. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych produktu Enbrel nie stwierdzono żadnych działań toksycznych ograniczających wielkość dawki ani nie znaleziono żadnego narządu docelowego działania toksycznego. Na podstawie wyników zestawu testów wykonanych in vitro i in vivo uznano, że Enbrel nie ma właściwości genotoksycznych. Z uwagi na powstawanie u gryzoni przeciwciał neutralizujących nie przeprowadzono badań rakotwórczości oraz standardowej oceny wpływu produktu Enbrel na płodność i toksyczność pourodzeniową. Enbrel nie powodował zgonów, ani widocznych objawów toksyczności u myszy i szczurów po podaniu jednorazowej dawki podskórnej 2000 mg/kg lub jednorazowej dawki dożylnej 1000 mg/kg. W badaniach prowadzonych na małpach cynomolgus Enbrel nie ujawnił toksyczności ograniczającej wielkość dawki, ani toksyczności ukierunkowanej na jakikolwiek narząd docelowy po podawaniu podskórnym, dwa razy w tygodniu, w dawce 15 mg/kg przez 4 lub 26 kolejnych tygodni. Dawkowanie to powodowało, że AUC wyznaczone na podstawie stężeń leku w surowicy przekroczyło 27 razy AUC osiągane u ludzi stosujących zalecaną dawkę 25 mg. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 29

Proszek: Mannitol (E421) Sacharoza Trometamol Rozpuszczalnik: Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata Stabilność chemiczna i fizyczna w temperaturze do 25 C utrzymuje się przez 6 godzin po sporządzeniu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzony produkt należy natychmiast zużyć. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania spoczywa na użytkowniku i zwykle nie może być dłuższy niż 6 godzin w temperaturze do 25 C, chyba że przygotowanie odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 C - 8 C). Nie zamrażać. Enbrel może być przechowywany w temperaturze do 25 C jednorazowo, przez okres nie dłuższy niż 4 tygodnie, po którym nie należy umieszczać produktu ponownie w lodówce. Jeżeli Enbrel nie zostanie zużyty w ciągu 4 tygodni od wyjęcia z lodówki, należy go wyrzucić. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczyste fiolki (4 ml, ze szkła typu I), zaopatrzone w gumowe korki, aluminiowe kapsle i plastikowe osłony. Produkt Enbrel dostarczany jest w komplecie z ampułkostrzykawkami zawierającymi wodę do wstrzykiwań. Strzykawki wykonane są ze szkła typu I, a igły ze stali nierdzewnej. Opakowanie kartonowe zawiera 4 fiolki produktu Enbrel i 4 ampułkostrzykawki z rozpuszczalnikiem oraz 8 gazików nasączonych alkoholem. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania Przed zastosowaniem i podaniem wstrzyknięcia podskórnego produkt Enbrel rozpuszcza się w 1 ml wody do wstrzykiwań. Enbrel nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących, dlatego jego roztwory w wodzie do wstrzykiwań należy podawać niezwłocznie po przygotowaniu, najpóźniej w ciągu 6 godzin. Roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny do jasnożółtego, bez grudek, kłaczków i cząstek stałych. Może pojawić się piana w fiolce jest to normalne. Nie należy używać produktu Enbrel jeśli cały proszek nie rozpuści się w ciągu 10 minut. W takim przypadku należy sporządzić roztwór z następnej fiolki. 30

Obszerna instrukcja dotycząca sposobu przygotowania, podania rozcieńczonego produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 INSTRUKCJA DOTYCZĄCA PRZYGOTOWYWANIA I WSTRZYKIWANIA ROZTWORU LEKU ENBREL. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/99/126/001 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 3 luty 2000 Data przedłużenia pozwolenia: 3 luty 2010 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu 31

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 25 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka produktu zawiera 25 mg etanerceptu. Etanercept jest białkiem fuzyjnym receptora p75 Fc ludzkiego czynnika martwicy nowotworów, wytwarzanym metodą rekombinowanego DNA z wykorzystaniem systemu ekspresji genu ssaków w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Etanercept jest dimerem chimerycznego białka wyprodukowanego metodą inżynierii genetycznej poprzez połączenie zewnątrzkomórkowego ligandu wiążącego domenę receptora-2 ludzkiego czynnika martwicy nowotworów (TNFR2/p75) z domeną Fc ludzkiej IgG1. Domena Fc zawiera region zawiasowy oraz regiony CH 2 i CH 3 ludzkiej IgG1, ale jest pozbawiona regionu CH 1 obecnego w IgGI. Cząsteczka etanerceptu zawiera 934 aminokwasy, a jej masa cząsteczkowa wynosi około 150 kilodaltonów. Specyficzna aktywność etanerceptu wynosi 1,7 x 10 6 jednostek/mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań). Proszek jest biały. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Enbrel w połączeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, w przypadkach, gdy stosowanie przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby, w tym metotreksatu (o ile nie jest przeciwwskazany), jest niewystarczające. Enbrel może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie. Enbrel jest również wskazany w leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, nie leczonych wcześniej metotreksatem. Enbrel stosowany pojedynczo lub w połączeniu z metotreksatem powodował spowolnienie postępu związanego z uszkodzeniem struktury stawów, wykazane w badaniu rentgenowskim oraz poprawę sprawności fizycznej. Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Leczenie czynnego, wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Produkt Enbrel nie był badany u dzieci poniżej 2. roku życia. 32

Łuszczycowe zapalenie stawów Leczenie czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych w przypadkach, gdy wcześniejsze stosowanie leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, było niewystarczające. Wykazano, że Enbrel powodował poprawę sprawności fizycznej u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oraz spowolnienie postępu uszkodzenia stawów obwodowych, potwierdzone w badaniu rentgenowskim u pacjentów z wielostawowym symetrycznym podtypem choroby. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Leczenie dorosłych z ciężkim, czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na terapię konwencjonalną. Łuszczyca zwykła (plackowata) Leczenie dorosłych z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie odpowiedzieli na leczenie lub mają przeciwwskazania do leczenia lub wykazują brak tolerancji na inne formy terapii układowej włączając cyklorsporynę, metotreksat lub naświetlenie ultrafioletem A z wykorzystaniem psoralenów (PUVA) (patrz punkt 5.1). Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży Leczenie dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat z przewlekłą, ciężką postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej), które nieadekwatnie odpowiadają na dotychczasowe leczenie lub wykazują brak tolerancji na inne terapie układowe lub fototerapie. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Enbrel powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarza specjalistę, mającego doświadczenie w diagnostyce i terapii reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, łuszczycy zwykłej (plackowatej) lub dziecięcej postaci łuszczycy zwykłej (plackowatej). Pacjenci stosujący lek Enbrel powinni otrzymać Kartę ostrzegawczą dla pacjenta przyjmującego lek. Enbrel jest dostępny w dawkach 10 mg, 25 mg i 50 mg. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka to 25 mg produktu Enbrel podawana dwa razy w tygodniu. Alternatywnie dawka 50 mg raz w tygodniu wykazywała bezpieczeństwo i skuteczność (patrz punkt 5.1). Łuszczycowe zapalenie stawów i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecane dawkowanie polega na podawaniu dwa razy w tygodniu 25 mg produktu Enbrel lub 50 mg raz w tygodniu. Łuszczyca zwykła (plackowata) Zaleca się dawkę 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Alternatywnie, można stosować dawkę 50 mg dwa razy w tygodniu przez okres do 12 tygodni, a następnie, jeżeli istnieje taka potrzeba, należy podawać dawkę 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu. Leczenie produktem Enbrel należy kontynuować do momentu osiągnięcia remisji, aż do 24 tygodni. U niektórych dorosłych pacjentów należy rozważyć terapię ciągłą, trwającą powyżej 24 tygodni (patrz punkt 5.1). U pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie po upływie 12 tygodni należy przerwać leczenie. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 25 mg podawaną dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. 33

Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki. Pacjenci w podeszłym wieku ( 65 lat) Nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Dawkowanie i sposób podawania produktu są takie same jak u dorosłych w wieku 18 64 lat. Dzieci i młodzież Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (w wieku od 2 lat) Zalecana dawka wynosi 0,4 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 25 mg) i podaje się ją we wstrzyknięciu podskórnym, po rozpuszczeniu produktu Enbrel w 1 ml rozpuszczalnika. Produkt podaje się dwa razy w tygodniu z przerwami co 3 4 dni. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 4 miesiącach leczenia. Fiolka zawierająca dawkę 10 mg może być bardziej odpowiednia w przypadku podawania produktu dzieciom z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów ważącym mniej niż 25 kg. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 2 do 3 lat. Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z rejestru pacjentów sugerują jednak, że profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 2 do 3 lat jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych i dzieci w wieku 4 lat i starszych w przypadku podskórnego podawania produktu raz w tygodniu w dawce 0,8 mg/kg (patrz punkt 5.1). Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat we wskazaniu wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat) Zalecana dawka wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana jeden raz w tygodniu przez okres do 24 tygodni. Leczenie powinno być przerwane u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) jeden raz w tygodniu. Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat we wskazaniu łuszczyca zwykła (plackowata). Sposób podawania Enbrel podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Obszerna instrukcja dotycząca sposobu przygotowania i podania rozcieńczonego produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 Instrukcja dotycząca przygotowywania i wstrzykiwania roztworu leku Enbrel. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Posocznica lub zagrożenie wystąpieniem posocznicy. 34

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Enbrel u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym z zakażeniami przewlekłymi lub miejscowymi. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia Należy zbadać, czy u pacjentów nie występują ewentualne infekcje przed rozpoczęciem leczenia lekiem Enbrel, w jego trakcie i po jego zakończeniu, uwzględniając, że średni okres półtrwania etanerceptu wynosi około 70 godz. (zakres: 7-300 godz.). Opisywano występowanie ciężkich zakażeń, posocznicy, gruźlicy i zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi w tym inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów leczonych produktem Enbrel (patrz punkt 4.8). Zakażenia te były wywołane przez bakterie, mykobakterie, grzyby i wirusy. W niektórych przypadkach zakażeń, szczególnie zakażeń grzybiczych i innych zakażeń oportunistycznych, nie rozpoznano przyczyny zakażenia, co powodowało opóźnienie we wdrożeniu prawidłowego leczenia i czasami zgon. Podczas oceny pacjenta w kierunku zakażeń, należy wziąć pod uwagę narażenie pacjenta na zakażenia oportunistyczne (np. narażenie na grzybice endemiczne). Pacjenci leczeni produktem Enbrel, u których w trakcie leczenia wystąpiło nowe zakażenie, powinni podlegać ścisłej obserwacji. Podawanie produktu Enbrel należy przerwać, jeżeli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Enbrel u pacjentów z przewlekłymi zakażeniami. Lekarze powinni zachowywać ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu produktu Enbrel u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie lub z chorobami współistniejącymi, sprzyjającymi występowaniu zakażeń, takimi jak np. zaawansowana lub nie poddająca się leczeniu cukrzyca. Gruźlica Istnieją doniesienia o przypadkach czynnej gruźlicy, w tym prosówki, i gruźlicy umiejscowionej poza płucami u pacjentów leczonych produktem Enbrel. Przed rozpoczęciem podawania leku Enbrel, należy zbadać wszystkich pacjentów pod kątem zarówno czynnej, jak i nieczynnej ("utajonej ) gruźlicy. Badanie to powinno obejmować szczegółowy wywiad medyczny z osobistą historią gruźlicy lub ewentualnych wcześniejszych kontaktów z gruźlicą i wcześniejszym i (lub) aktualnym leczeniem immunosupresyjnym. U wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe, tzn. tuberkulinową próbę skórną i prześwietlenie rentgenowskie klatki piersiowej (zgodnie z miejscowymi zaleceniami). Zaleca się zapisywanie informacji o przeprowadzeniu tych badań w Karcie ostrzeżegawczej dla pacjenta. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnego wyniku tuberkulinowej próby skórnej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub mających zmniejszoną odporność. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Enbrel w przypadku rozpoznania czynnej gruźlicy u pacjenta. W przypadku rozpoznania gruźlicy nieczynnej ( utajonej ), należy rozpocząć jej leczenie zgodnie z miejscowymi zaleceniami przed rozpoczęciem podawania leku Enbrel. W takiej sytuacji należy wnikliwie ocenić stosunek korzyść/ryzyko podawania leku Enbrel. W trakcie leczenia produktem Enbrel, lub po jego zakończeniu, wszyscy pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zwrócenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i (lub) podmiotowych, które mogłyby wskazywać na gruźlicę (np. Utrzymujący się kaszel, wyniszczenie i (lub) utrata masy ciała, niewielka gorączka). Nawrót wirusowego zapalenia wątroby typu B Istnieją doniesienia o nawrocie wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) u pacjentów, którzy są nosicielami tego wirusa, a którym podawano produkty będące antagonistami TNF, w tym Enbrel. Przed rozpoczęciem terapii z uzyciem leku Enbrel, pacjenci zagrożeni infekcją HBV powinni zostać przebadani pod kątem wcześniej przebytego zakażenia HBV. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku Enbrel u pacjentów rozpoznanych jako nosiciele HBV. W przypadku podawania 35

leku Enbrel pacjentom, będącym nosicielami HBV, należy obserwować ich pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych czynnego zakażenia HBV, a w razie konieczności podjąć odpowiednie leczenie. Zaostrzenie zapalenia wątroby typu C Zgłaszano przypadki zaostrzenia zapalenia wątroby typu C u pacjentów, którym podawano lek Enbrel. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Enbrel u pacjentów z zapaleniem wątroby typu C w wywiadzie. Równoczesne leczenie anakinrą Równoczesne podawanie produktu Enbrel i anakinry było związane z większym ryzykiem wystąpienia ciężkich infekcji i neutropenii, niż w przypadku monoterapii produktem Enbrel. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Enbrel i anakinry (patrz punkt 4.5 i 4.8). Równoczesne leczenie abataceptem W badaniach klinicznych równoczesne podawanie produktu Enbrel i abataceptu prowadziło do zwiększenia liczby przypadków wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków; jednoczesne stosowanie tych produktów nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Reakcje alergiczne Często stwierdzano reakcje alergiczne związane z podawaniem produktu Enbrel. Odnotowano reakcje alergiczne obejmujące obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę, występowały też ciężkie reakcje alergiczne. W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek ciężkiej reakcji alergicznej lub reakcji anafilaktycznej, stosowanie produktu Enbrel należy natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Immunosupresja TNF jest mediatorem reakcji zapalnych i moduluje komórkową odpowiedź immunologiczną, istnieje więc prawdopodobieństwo, że leczenie antagonistami TNF (włączając Enbrel) może wpływać na zdolności obronne organizmu przeciw zakażeniom i nowotworom. W badaniu obejmującym 49 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, leczonych produktem Enbrel, nie potwierdzono zaburzeń nadwrażliwości typu późnego, obniżenie poziomu immunoglobulin lub zmian ilościowych w populacjach komórek efektorowych. U dwóch pacjentów chorych na idiopatyczne młodzieńcze zapalenie stawów rozwinęło się zakażenie wirusem ospy wietrznej oraz objawy przedmiotowe i podmiotowe aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które ustąpiły bez następstw klinicznych. Pacjenci poddani znaczącej ekspozycji na wirusa ospy wietrznej powinni czasowo przerwać stosowanie produktu leczniczego Enbrel, a lekarz powinien rozważyć zastosowanie u nich immunoglobuliny przeciw wirusowi ospy wietrznej i półpaśca jako leczenie zapobiegawcze. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Enbrel u pacjentów z immunosupresją. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne Guzy lite i nowotwory układu krwiotwórczego (wyłączając raka skóry) Po wprowadzeniu leku na rynek (patrz punkt 4.8) odnotowano przypadki występowania różnych nowotworów złośliwych (w tym rak piersi, płuc, chłoniak). W grupie kontrolowanych badań klinicznych z antagonistami TNF u pacjentów otrzymujących antagonistę TNF zaobserwowano więcej przypadków chłoniaka niż w grupie kontrolnej. Jednakże występowały one rzadko, a okres obserwacji po odstawieniu leku u pacjentów przyjmujących placebo 36

był krótszy niż u pacjentów, u których zastosowano leczenie antagonistami TNF. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki białaczki u pacjentów leczonych antagonistami TNF. Istnieje zwiększone ryzyko podstawowe wystąpienia chłoniaka i białaczki u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów z długotrwałą, wysoce aktywną, chorobą zapalną, co komplikuje oszacowanie ryzyka. Według obecnego stanu wiedzy nie można wykluczyć możliwości wystąpienia chłoniaków, białaczki lub innych nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego lub guzów litych u pacjentów leczonych antagonistami TNF. Należy zachować ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu antagonistów TNF u pacjentów z nowotworami złośliwymi w wywiadzie lub podczas podejmowania decyzji o kontynuowaniu leczenia u pacjentów, u których rozwinął się nowotwór złośliwy. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki nowotworów złośliwych, niekiedy prowadzących do zgonu, u dzieci, młodzieży i młodych ludzi (do 22 roku życia) leczonych antagonistami TNF (rozpoczęcie terapii w wieku 18 lat), w tym produktem Enbrel. Około połowę tych przypadków stanowiły chłoniaki. Pozostałe przypadki to różnorodne nowotwory, w tym rzadkie nowotwory złośliwe typowe dla immunosupresji. Nie można wykluczyć ryzyka rozwinięcia nowotworów u dzieci i młodzieży leczonych antagonistami TNF. Rak skóry U pacjentów otrzymujących antagonistów TNF, w tym Enbrel, odnotowano przypadki czerniaka złośliwego i nieczerniakowego raka skóry (ang. NMSC). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo sporadyczne przypadki raka z komórek Merkela u pacjentów otrzymujących Enbrel. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry u wszystkich pacjentów, zwłaszcza u tych z grupy podwyższonego ryzyka. Porównując wyniki kontrolowanych badań klinicznych u pacjentów otrzymujących Enbrel zaobserwowano większą ilość przypadków nieczerniakowego raka skóry niż u pacjentów z grupy kontrolnej, zwłaszcza u pacjentów z łuszczycą. Szczepienia Nie należy podawać żywych szczepionek jednocześnie z produktem Enbrel. Nie ma żadnych danych dotyczących wtórnego przenoszenia zakażeń przez żywe szczepionki podawane pacjentom stosującym Enbrel. W kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, w którym brali udział dorośli pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów, w 4. tygodniu badania 184 pacjentów otrzymało wielowalentną, pneumokokową szczepionkę polisacharydową. W badaniu tym u większości pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów otrzymujących Enbrel, wystąpiła odpowiednia odpowiedź immunologiczna komórek B na pneumokokową szczepionkę polisacharydową ale miana przeciwciał w całości były umiarkowanie niższe i u kilku pacjentów wystąpił dwukrotny wzrost miana przeciwciał w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi produktu Enbrel. Kliniczne znaczenie tego spostrzeżenia nie jest znane. Powstawanie autoprzeciwciał Leczenie produktem Enbrel może spowodować powstanie przeciwciał autoimmunologicznych (patrz punkt 4.8). Reakcje hematologiczne U pacjentów leczonych produktem Enbrel obserwowano rzadkie przypadki pancytopenii i bardzo rzadkie przypadki niedokrwistości aplastycznej, niekiedy prowadzące do zgonu. W przypadku pacjentów z zaburzeniami składu krwi (dyskrazje) w wywiadzie, należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia produktem Enbrel. Wszyscy pacjenci leczeni produktem Enbrel oraz ich rodzice i (lub) opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zwrócenia się do lekarza w przypadku wystąpienia u pacjenta objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na dyskrazję lub zakażenie (np. utrzymująca się gorączka, ból gardła, siniaczenie, krwawienie lub bladość). Pacjenci tacy wymagają natychmiastowego zbadania, w tym wykonania pełnej morfologii. W przypadku potwierdzenia dyskrazji, należy odstawić Enbrel. 37

Zaburzenia neurologiczne Obserwowano rzadkie przypadki zespołów demielinizacyjnych OUN u pacjentów leczonych produktem Enbrel (patrz punkt 4.8). Dodatkowo zgłaszano bardzo rzadko przypadki obwodowych polineuropatii demielinizacyjnych (w tym zespół Guillaina-Barrego, przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia demilinizacyjna, wieloogniskowa neuropatia ruchowa). Chociaż nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ leczenia produktem Enbrel u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, to badania kliniczne przeprowadzone z zastosowaniem innych antagonistów TNF u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wykazały wzrost aktywności procesu chorobowego. Należy uważnie oszacować stosunek ryzyka do korzyści, w tym dokonać oceny stanu neurologicznego, przepisując Enbrel pacjentom z zespołami demielinizacyjnymi we wczesnej fazie lub w wywiadzie lub pacjentom, u których występuje zwiększone ryzyko rozwinięcia się zespołu demielinizacyjnego. Leczenie skojarzone Dwuletnie kontrolowane badanie kliniczne u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów dotyczące łącznego stosowania Enbrelu i metotreksatu nie przyniosło żadnych niespodziewanych wyników dotyczących bezpieczeństwa. Profil bezpieczeństwa produktu Enbrel stosowanego jednocześnie z metotreksatem był podobny do profilu bezpieczeństwa uzyskanego w badaniach, w których Enbrel i metotreksat stosowano pojedynczo. Trwają długoterminowe badania dotyczące oceny bezpieczeństwa stosowania produktu Enbrel łącznie z metotreksatem. Nie określono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania produktu Enbrel w skojarzeniu z innymi przeciwreumatycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD). Nie oceniano stosowania produktu Enbrel w połączeniu z innymi formami terapii układowej lub fototerapią w leczeniu łuszczycy. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) nie ma potrzeby modyfikowania dawkowania produktu Enbrel u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby; doświadczenie kliniczne ze stosowaniem produktu u tych pacjentów jest ograniczone. Zastoinowa niewydolność serca Lekarze powinni zachować ostrożność w przypadku podawania produktu Enbrel pacjentom z zastoinową niewydolnością serca. Po wprowadzeniu leku na rynek u osób przyjmujących Enbrel obserwowano przypadki nasilania się zastoinowej niewydolności serca, o ustalonej lub nieustalonej etiologii. Dwa duże badania kliniczne oceniające zastosowanie produktu Enbrel w leczeniu zastoinowej niewydolności serca zostały wcześniej zakończone z powodu braku skuteczności leczenia. Chociaż dane uzyskane w wyniku przeprowadzenia jednego z tych badań nie są rozstrzygające, ich wyniki sugerują możliwość wystąpienia tendencji do pogarszania przebiegu zastoinowej niewydolności serca u pacjentów leczonych produktem Enbrel. Alkoholowe zapalenie wątroby W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu II fazy u 48 hospitalizowanych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego alkoholowym zapaleniem wątroby, którym podawano Enbrel lub placebo, produkt Enbrel nie był skuteczny, a odsetek zgonów u pacjentów leczonych produktem Enbrel był znacznie wyższy po 6 miesiącach. W zwiazku z tym nie należy stosować produktu Enbrel do leczenia alkoholowego zapalenia wątroby. Lekarze powinni zachować ostrożność stosując produkt Enbrel u pacjentów, u których stwierdzono również umiarkowane do ciężkiego alkoholowe zapalenie wątroby. Ziarniniakowatość Wegenera W kontrolowanym placebo badaniu, w którym dodatkowo, oprócz standardowej terapii (w tym cyklofosfamidem lub metotreksatem i glikokortykosteroidami) 89 dorosłych pacjentów było leczonych produktem Enbrel średnio przez okres 25 miesięcy, nie wykazano skuteczności produktu Enbrel w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera. Częstość występowania pozaskórnych nowotworów 38

różnego rodzaju była znacznie wyższa u pacjentów leczonych produktem Enbrel niż w grupie kontrolnej. Produkt Enbrel nie jest zalecany w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera. Hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą Po rozpoczęciu leczenia produktem Enbrel u pacjentów przyjmujących leki przeciwcukrzycowe zgłaszano przypadki wystąpienia hipoglikemii, co wymagało zmniejszenia dawki tych leków u niektórych z pacjentów. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W badaniach trzeciej fazy u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów i zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa nie obserwowano różnic pod względem częstości występowania działań niepożądanych, ciężkich działań niepożądanych i ciężkich zakażeń pomiędzy pacjentami powyżej 65 roku życia a pacjentami młodszymi przyjmującymi Enbrel. Jednak podczas leczenie pacjentów w podeszłym wieku należy zachować szczególną ostrożność zwłaszcza w odniesieniu do możliwości wystąpienia zakażenia. Dzieci i młodzież Szczepienia Zaleca się, o ile jest to możliwe, aby pacjenci z grupy dzieci i młodzieży byli poddani wszystkim szczepieniom wymaganym przez obowiązujące wytyczne dotyczące szczepień ochronnych przed rozpoczęciem leczenia produktem Enbrel (patrz powyżej Szczepienia). Nieswoiste zapalenie jelit u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów U pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit (patrz punkt 4.8). 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Równoczesne stosowanie anakinry U dorosłych pacjentów, u których stosowano równocześnie produkt Enbrel i anakinrę zaobserwowano zwiększenie częstości występowania ciężkich zakażeń w porównaniu do pacjentów leczonych tylko produktem Enbrel lub tylko anakinrą (dane historyczne). Dodatkowo, w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą przeprowadzonym w grupie dorosłych pacjentów otrzymujących metotreksat jako lek podstawowy, w grupie pacjentów leczonych produktem Enbrel i anakinrą zaobserwowano wyższy wskaźnik występowania ciężkich zakażeń (7%) i neutropenii w porównaniu z pacjentami, leczonymi produktem Enbrel (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie wykazano większych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania produktu Enbrel i anakinry i z tego względu nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania. Równoczesne leczenie abataceptem W badaniach klinicznych równoczesne podawanie produktu Enbrel i abataceptu prowadziło do zwiększenia liczby przypadków wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków; jednoczesne stosowanie tych produktów nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie sulfasalazyny W badaniu klinicznym u dorosłych pacjentów otrzymujących ustalone dawki sulfasalazyny, do których dodano Enbrel, u pacjentów z grupy, w której stosowano obydwa leki, wystąpiło znaczące statystycznie zmniejszenie liczby krwinek białych w porównaniu z pacjentami z grup, w których stosowano tylko Enbrel lub tylko sulfasalazynę. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane. Lekarze powinni zachowywać ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu terapii 39

skojarzonej z sulfasalazyną. Brak interakcji W badaniach klinicznych nie obserwowano występowania interakcji podczas przyjmowania produktu Enbrel z glikokortykosteroidami, salicylanami (z wyjątkiem sulfasalazyny), niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), lekami przeciwbólowymi i metotreksatem. Zalecenia dotyczące szczepień patrz punkt 4.4. Nie obserwowano klinicznie znaczących farmakokinetycznych interakcji między lekami w badaniach z digoksyną i warfaryną. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiedniej antykoncepcji aby nie zachodziły w ciążę w trakcie leczenia produktem Enbrel oraz przez trzy tygodnie po przerwaniu leczenia. Ciąża Badania toksyczności rozwojowej prowadzone na szczurach i królikach nie wykazały zależnego od etanerceptu, szkodliwego działania na płody lub noworodki szczurów. Nie prowadzono badań nad stosowaniem produktu Enbrel u kobiet ciężarnych. Dlatego też stosowanie produktu Enbrel w ciąży nie jest zalecane. Karmienie piersią Nie wiadomo czy etanercept przenika do mleka matki. Po podskórnym podaniu karmiącym samicom szczurów etanercept był wydzielany z mlekiem i wykrywany w surowicy młodych szczurów. Z uwagi na fakt, iż immunoglobuliny, podobnie jak wiele innych leków, mogą być wydzielane do mleka ludzkiego, należy dokonać wyboru między zaprzestaniem karmienia piersią lub przerwaniem leczenia produktem Enbrel biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z leczenia. Płodność Nie są dostępne dane niekliniczne z badań około- i pourodzeniowej toksyczności etanerceptu oraz wpływu etanerceptu na płodność i ogólne zdolności rozrodcze. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak ból, obrzęk, świąd, rumień i krwawienie w miejscu wkłucia), infekcje (takie jak infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie pęcherza oraz infekcje skórne), reakcje alergiczne, powstawanie autoprzeciwciał, świąd i gorączka. Zgłaszano również ciężkie działania niepożądane dla produktu Enbrel. Antagoniści TNF, w tym Enbrel, działają na układ immunologiczny i ich stosowanie może wpływać na siły obronne organizmu przeciw infekcjom i nowotworom. Ciężkie zakażenia występują u mniej niż 1 na 100 pacjentów leczonych produktem Enbrel. Zgłoszenia obejmowały zgon oraz zagrażające życiu infekcje i sepsę. Podczas stosowania produktu Enbrel zgłaszano różne nowotwory złośliwe w tym nowotwór piersi, płuc, skóry oraz gruczołów limfatycznych (chłoniak). 40

Zgłaszano również ciężkie reakcje hematologiczne, neurologiczne i autoimmunologiczne, w tym rzadkie przypadki pancytopenii oraz bardzo rzadkie przypadki niedokrwistości aplastycznej. Podczas stosowania produktu Enbrel obserwowano, odpowiednio, rzadkie i bardzo rzadkie przypadki zespołów demielinizacyjnych ośrodkowego oraz obwodowego układu nerwowego. Rzadko zgłaszano przypadki tocznia rumieniowatego, zespołów toczniopodobnych oraz zapalenia naczyń. Lista działań niepożądanych Podana niżej lista reakcji niepożądanych została oparta na doświadczeniu z badań klinicznych przeprowadzonych u dorosłych i po wprowadzeniu leku do obrotu. Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją anatomiczną i wymienione zgodnie z częstością występowania (liczba pacjentów, u których może wystąpić dany objaw) według następującego podziału: bardzo często (1/10 pacjentów), często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych z badań klinicznych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często: Niezbyt często: Rzadko: infekcje (w tym infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie pęcherza, infekcje skórne)* ciężkie infekcje (w tym zapalenie płuc, zapalenie tkanki łącznej, infekcyjne zapalenie stawów, posocznica)* gruźlica, zakażenia oportunistyczne (w tym zakażenia: inwazyjne grzybicze, pierwotniakowe, bakteryjne i atypowe mykobakteryjne)* Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): Niezbyt często: nieczerniakowy rak skóry* (patrz punkt 4.4) Rzadko: chłoniak, czerniak złośliwy (patrz punkt 4.4) Częstość nieznana: białaczka, rak z komórek Merkela (patrz punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: Rzadko: Bardzo rzadko: trombocytopenia anemia, leukopenia, neutropenia, pancytopenia* niedokrwistość aplastyczna* Zaburzenia układu immunologicznego: Często: Niezbyt często: Rzadko: Częstość nieznana: reakcje alergiczne (patrz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej ), powstawanie autoprzeciwciał* układowe zapalenie naczyń [w tym zapalenie naczyń z obecnością przeciwciał przeciwko cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych (ang. ANCA)] ciężkie reakcje alergiczne/anafilaktyczne (w tym obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli), sarkoidoza zespół aktywacji makrofagów* Zaburzenia układu nerwowego: Rzadko: Bardzo rzadko: drgawki przypadki zespołów demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego takie jak stwardnienie rozsiane lub ograniczone zespoły demielinizacji jak zapalenie nerwu wzrokowego i poprzeczne zapalenie rdzenia (patrz punkt 4.4) przypadki obwodowych polineuropatii demielinizacyjnych, w tym zespół Guillain-Barré, przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna, 41

polineuropatia demilinizacyjna, wieloogniskowa neuropatia ruchowa (patrz punkt 4.4) Zaburzenia oka: Niezbyt często: zapalenie błony naczyniowej oka Zaburzenia serca: Rzadko: zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: choroba śródmiąższowa płuc (obejmująca zapalenie płuc oraz zwłóknienie płuc)* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Rzadko: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, autoimmunologiczne zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: Niezbyt często: Rzadko: Bardzo rzadko: świąd obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, wysypka, zmiany łuszczycopodobne, łuszczyca (w tym nowe zachorowanie lub pogorszenie oraz łuszczyca krostkowa, głównie dłoni i stóp) zapalenie naczyń skóry (w tym leukocytoklastyczne zapalenie naczyń skóry) zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy martwica toksyczno-rozpływna naskórka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Rzadko: podostry skórny toczeń rumieniowaty, toczeń rumieniowaty przewlekły, zespół toczniopodobny Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: Często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym krwawienie, zasinienie, rumień, świąd, ból, obrzęk)* gorączka *Patrz poniżej Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory i zaburzenia limfoproliferacyjne Zaobserwowano sto dwadzieścia dziewięć (129) nowych przypadków nowotworów różnego rodzaju w grupie 4114 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, biorących udział w trwających około 6 lat badaniach klinicznych produktu Enbrel, włączając 231 pacjentów leczonych produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w trakcie dwuletniego badania aktywnie kontrolowanego. Odnotowana częstość występowania nowotworów była podobna do spodziewanej zachorowalności na nowotwory w populacji objętej badaniami. W badaniu klinicznym trwającym około 2 lat, obejmującym 240 pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, leczonych produktem Enbrel, odnotowano wystąpienie 2 przypadków nowotworów. W trwających ponad 2 lata badaniach klinicznych, obejmujących 351 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, odnotowano 42

wystąpienie 6 przypadków nowotworów u pacjentów leczonych produktem Enbrel. W grupie 2 711 pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) leczonych produktem Enbrel w badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą oraz otwartych, trwających do 2,5 roku, stwierdzono 30 przypadków nowotworów i 43 przypadki nieczerniakowatego raka skóry. W grupie 7 416 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, zesztywniajacym zapaleniem stawów kręgosłupa i łuszczycą zwykłą, leczonych produktem Enbrel w badaniach klinicznych, odnotowano 18 przypadków wystąpienia chłoniaka. Przypadki występowania różnych nowotworów (w tym raka piersi, płuca i chłoniaka) odnotowano także po wprowadzeniu leku na rynek (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia U pacjentów z chorobami reumatycznymi leczonych produktem Enbrel znacznie częściej (w porównaniu z placebo) występowały odczyny w miejscu wstrzyknięcia (36% w stosunku do 9%). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały zwykle w pierwszym miesiącu leczenia. Średni czas utrzymywania się odczynów miejscowych wynosił około 3 do 5 dni. W większości przypadków reakcji miejscowych po podaniu produktu Enbrel nie stosowano żadnego leczenia, a u pacjentów, u których leczenie takie wprowadzono, stosowano produkty działające miejscowo takie jak kortykosteroidy lub doustne leki przeciwhistaminowe. Ponadto u niektórych pacjentów, równolegle z reakcjami miejscowymi występującymi w miejscu ostatniego wstrzyknięcia, występowały ponownie reakcje skórne w miejscu poprzedniego wstrzyknięcia. Reakcje te były na ogół przemijające i nie nawracały w miarę kontynuowania leczenia produktem Enbrel. W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą), u około 13,6% pacjentów leczonych produktem Enbrel wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia w porównaniu do 3,4% w grupie, której podawano placebo w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia. Ciężkie zakażenia W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń (śmiertelnych, zagrażających życiu, wymagających leczenia szpitalnego lub dożylnego podawania antybiotyków). Ciężkie zakażenia występowały u 6,3% pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych produktem Enbrel przez okres do 48 miesięcy. Należą do nich: ropnie (o różnej lokalizacji), bakteriemia, zapalenie oskrzeli, zapalenie kaletek stawowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie pęcherzyka żółciowego, biegunka, zapalenie uchyłków, zapalenie wsierdzia (podejrzewane), zapalenie żołądka i jelit, zapalenie wątroby typu B, półpasiec, owrzodzenie podudzi, zakażenie jamy ustnej, zapalenie szpiku, zapalenie ucha, zapalenie otrzewnej, zapalenie płuc, odmiedniczkowe zapalenie nerek, posocznica, septyczne zapalenie stawów, zapalenie zatok, zakażenie skóry, owrzodzenie skóry, zakażenie układu moczowego, zapalenie naczyń i zakażenie rany. W dwuletnim aktywnie kontrolowanym badaniu, w którym pacjenci byli leczeni produktem Enbrel stosowanym pojedynczo, metotreksatem stosowanym pojedynczo i produktem Enbrel stosowanym jednocześnie z metotreksatem, wskaźnik ciężkich zakażeń był zbliżony w każdej z badanych grup. Aczkolwiek, nie można wykluczyć, że skojarzenie produktu Enbrel z metotreksatem mogłoby być związane z wzrostem wskaźnika zakażeń. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem grupy pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) do 24 tygodnia trwania badanianie odnotowano różnicy w częstości występowania infekcji wśród pacjentów leczonych produktem Enbrel i pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów leczonych produktem Enbrel stwierdzono ciężkie infekcje, które obejmowały: zapalenie tkanki łącznej, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie płuc, zapalenie woreczka żółciowego, zapalenie szpiku, zapalenie żołądka, zapalenie wyrostka robaczkowego, paciorkowcowe zapalenie powięzi, zapalenie mięśni, wstrząs spetyczny, zapalenie uchyłka i ropień. W badaniach z podwójnie ślepą próbą i badaniach otwartych, dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów u jednego pacjenta odnotowano ciężkie zakażenie (zapalenie płuc). 43

Ciężkie i śmiertelne zakażenia obserwowano w czasie stosowania produktu Enbrel; odnotowane czynniki chorobotwórcze to bakterie, prątki (w tym gruźlicy), wirusy i grzyby. Niektóre z tych zakażeń wystąpiły w ciągu kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem Enbrel i dotyczyły chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których dodatkowo współistniały inne choroby (np. cukrzyca, zastoinowa niewydolność serca, czynne lub przewlekłe zakażenia w wywiadzie) (patrz punkt 4.4). Enbrel może zwiększać śmiertelność w przypadkach rozpoznanej posocznicy. Zgłaszano przypadki wystąpienia zakażeń oportunistycznych związanych z podawaniem produktu Enbrel w tym zakażeń: inwazyjnych grzybiczych, pierwotniakowych, bakteryjnych (w tym Listeria i Legionella) oraz atypowych mykobakteryjnych. Na podstawie zebranych danych z badań klinicznych, zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,09% z 15 402 badanych, u których zastosowano produkt Enbrel. Standaryzowany współczynnik ekspozycji wynosił 0,06 przypadków na 100 pacjento-lat. Z danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu wynika, że w przybliżeniu połowa wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń oportunistycznych to inwazyjne zakażenia grzybicze. Najczęściej zgłaszanymi inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi były zakażenia wywołane przez Pneumocystis i Aspergillus. Oceniono, że inwazyjne zakażenia grzybicze były przyczyną więcej niż połowy zgonów wśród pacjentów z zakażeniami oportunistycznymi. Przypadki zgonów zgłaszano głównie w przypadku pacjentów z pneumocystozą, z niespecyficznymi układowymi zakażeniami grzybiczymi i aspergilozą (patrz punkt 4.4). Autoprzeciwciała Próbki surowicy dorosłych pacjentów badano na obecność autoprzeciwciał w wielu przedziałach czasowych. Wśród pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów badanych w kierunku obecności przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), odsetek osób, u których wystąpiły nowe, dodatnie ANA ( 1:40) był większy w grupie leczonej produktem Enbrel (11%) niż w grupie placebo (5%). Procent pacjentów, u których wystąpiły nowe, dodatnie przeciwciała skierowane przeciw podwójnie skręconemu DNA, był również większy w grupie leczonej produktem Enbrel niż w grupie placebo i wynosił, oznaczany metodą radioimmunologiczną, odpowiednio 15% i 4%, a z zastosowaniem testu z Crithidia luciliae - odpowiednio 3% i 0%. Odsetek pacjentów, u których rozwinęły się przeciwciała antykardiolipinowe był podobny w grupie leczonej produktem Enbrel i w grupie placebo. Nie jest znany wpływ długotrwałego leczenia produktem Enbrel na rozwój chorób autoimmunologicznych. Odnotowano rzadkie przypadki chorych, w tym pacjentów z czynnikiem reumatoidalnym, u których doszło do wytworzenia innych autoprzeciwciał w połączeniu z zespołem toczniopodobnym lub wysypką, opisywaną w przebiegu objawowego klinicznie, potwierdzonego biopsją podostrego lub przewlekłego tocznia skórnego. Pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki pancytopenii i niedokrwistości aplastycznej, niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.4). Choroba śródmiąższowa płuc Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (obejmujące zapalenie płuc oraz zwłóknienie płuc), niekiedy kończące się zgonem. Równoczesne stosowanie anakinry W badaniach, w których dorosłym pacjentom podawano równocześnie produkt Enbrel i anakinrę zaobserwowano wyższy wskaźnik występowania ciężkich infekcji niż u pacjentów, leczonych tylko produktem Enbrel a u 2% pacjentów (3 ze 139) rozwinęła się neutropenia (całkowita liczba neutrofilów < 1000 mm 3 ). U jednego pacjenta z neutropenią wystąpiło zapalenie tkanki łącznej, które ustąpiło po leczeniu szpitalnym (patrz punkt 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów 44

Uogólniając - zdarzenia niepożądane występujące u dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów były podobne pod względem częstości występowania i rodzaju do zdarzeń niepożądanych obserwowanych u pacjentów dorosłych. Różnice między dziećmi i dorosłymi oraz inne szczególne uwarunkowania omówiono w poniższych akapitach. Zakażenia obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów w wieku od 2 do 18 lat miały ogólnie łagodny do umiarkowanego przebieg i pokrywały się z zakażeniami powszechnie występującymi w populacji dzieci i młodzieży leczonej ambulatoryjnie. Wśród ciężkich zdarzeń niepożądanych obserwowano ospę wietrzną z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które ustąpiły bez następstw klinicznych (patrz także punkt 4.4), zapalenie wyrostka robaczkowego, zapalenie żołądka i jelit, depresję/zaburzenia osobowości, owrzodzenia skóry, zapalenie przełyku/nieżyt żołądka, wstrząs septyczny w przebiegu zakażenia paciorkowcem grupy A, cukrzyca typu I, infekcje tkanek miękkich i ran po zabiegach chirurgicznych. W jednym badaniu u dzieci z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów, w wieku od 4 do 17 lat, u 43 z 69 dzieci (62%) wystąpiły zakażenia w trakcie przyjmowania produktu Enbrel w okresie 3 miesięcy trwania badania (część 1 otwarta), a częstość i nasilenie zakażeń były podobne do zaobserwowanych u 58 pacjentów, którzy brali udział w trwającym 12 miesięcy otwartym rozszerzeniu badania. Rodzaj i proporcje występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów były podobne do obserwowanych u pacjentów dorosłych, chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, biorących udział w badaniach produktu Enbrel. Większość tych zdarzeń miała łagodny przebieg. Niektóre zdarzenia niepożądane występowały częściej w grupie 69 pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów leczonych produktem Enbrel przez 3 miesiące, niż w grupie 349 pacjentów dorosłych chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Do zdarzeń tych należały: bóle głowy (19% pacjentów, 1,7 zdarzeń/pacjento-rok), nudności (9%, 1,0 zdarzenie/pacjento-rok), bóle brzucha (19%, 0,74 zdarzenie/pacjento-rok) i wymioty (13%, 0,74 zdarzenie/pacjento-rok). W badaniach klinicznych u pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów zgłoszono 4 przypadki zespołu aktywacji makrofagów. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel, w tym bardzo małą liczbę przypadków wskazujących na nawrót działania niepożądanego po ponownym zastosowaniu produktu (ang. positive rechallenge) (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Zdarzenia niepożądane zaobserwowane w 48 tygodniowym badaniu z udziałem 211 dzieci w wieku od 4 do 17 lat z łuszczycą zwykłą (plackowatą), były podobne do tych, które obserwowano we wcześniejszych badaniach z udziałem dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą). 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych nie zaobserwowano działań toksycznych produktu, które ograniczałyby wielkość dawki u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Największą ocenianą dawką produktu było dożylne podanie dawki nasycającej 32 mg/m 2, po którym następowały wstrzyknięcia podskórne dawek po 16 mg/m 2 dwa razy w tygodniu. Jeden z pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, w wyniku pomyłki, wstrzykiwał sobie podskórnie 62 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu, przez 3 tygodnie i nie wystąpiły u niego działania niepożądane. Nie jest znane antidotum na produkt Enbrel. 45

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, Inhibitor czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), kod ATC: L04AB01. Czynnik martwicy nowotworów (ang. Tumor Necrosis Factor TNF) jest główną cytokiną biorącą udział w procesie zapalnym toczącym się w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów stwierdzono również podwyższone stężenie TNF w błonie maziówkowej i blaszkach łuszczycowych, a u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w surowicy i tkance maziówkowej. W łuszczycy zwykłej (plackowatej) naciek komórek zapalnych, włączając komórki T, prowadzi do wzrostu poziomu TNF w tkankach dotkniętych łuszczycą w porównaniu z poziomem w nie dotkniętej chorobą skórze. Etanercept kompetycyjnie hamuje wiązanie TNF z powierzchniowymi receptorami komórkowymi, zmniejszając w ten sposób aktywność biologiczną TNF. TNF i limfotoksyna są cytokinami o działaniu prozapalnym, które wiążą się z dwoma różnymi, o masie cząsteczkowej 55-kilodaltonów (p55) i 75- kilodaltonów (p75), powierzchniowymi receptorami komórkowymi czynnika martwicy nowotworów (TNFRs). Oba rodzaje receptorów TNFRs występują naturalnie w formie związanej z błoną komórkową i w formie rozpuszczalnej. Uważa się, że rozpuszczalne formy receptora TNFRs regulują aktywność biologiczną TNF. TNF i limfotoksyna występują głównie w postaci homotrimerów, których aktywność biologiczna zależy od krzyżowego wiązania z powierzchniowymi receptorami komórkowymi TNFRs. Rozpuszczalne receptory w formie dimerycznej, takie jak etanercept, wykazują większe powinowactwo do TNF niż receptory monomeryczne i przez to są znacznie silniejszymi, kompetycyjnymi inhibitorami wiązania TNF z jego receptorami komórkowymi. Ponadto, zastosowanie fragmentu Fc immunoglobuliny jako elementu wiążącego w budowie dimerycznego receptora powoduje, że tak otrzymany receptor dimeryczny ma dłuższy okres półtrwania w surowicy. Mechanizm działania Większość patologicznych zmian stawowych występujących w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i patologii skóry w łuszczycy zwykłej (plackowatej) przebiega z udziałem cząsteczek prozapalnych, połączonych w sieć kontrolowaną przez TNF. Mechanizm działania etanerceptu polega na kompetycyjnym hamowaniu łączenia się TNF z jego powierzchniowymi receptorami komórkowymi TNFR i zapobieganiu w ten sposób zależnej od TNF odpowiedzi komórkowej, co w rezultacie sprawia, że TNF staje się biologicznie nieaktywny. Etanercept może także modulować odpowiedzi biologiczne kontrolowane przez inne cząsteczki (np. cytokiny, cząsteczki adhezyjne lub proteinazy), które są indukowane lub regulowane przez TNF. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W tym podpunkcie przedstawione są dane z czterech randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych dotyczących dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, jednego badania u dorosłych pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, jednego badania u dorosłych pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, czterech badań u dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą), dwóch badań u pacjentów z wielostawowym idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów oraz jednego badania z udziałem dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą). Dorośli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów Skuteczność produktu Enbrel oceniano w randomizowanym, z podwójnie ślepa próbą badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. Wzięło w nim udział 234 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów; u pacjentów tych zastosowanie co najmniej jednego, ale nie więcej niż 4 przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby (ang. Disease Modyfing Antirheumatic Drugs DMARD) nie przyniosło wyników. Przez 6 kolejnych miesięcy pacjentom podawano podskórnie dwa razy w tygodniu 10 mg lub 25 mg produktu Enbrel albo placebo. Uzyskane 46

w badaniu wyniki przedstawiono w procentowej skali poprawy przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, opracowanej na podstawie kryteriów odpowiedzi ACR (ang. American College of Rheumatology). Odpowiedzi ACR 20 i ACR 50 występowały częściej po 3 i 6 miesiącach u pacjentów leczonych produktem Enbrel, niż u pacjentów leczonych placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23% i 11% po odpowiednio 3 i 6 miesiącach; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% odpowiednio po 3 i 6 miesiącach; p<0,01 Enbrel wobec placebo w każdym punkcie czasowym dla odpowiedzi ACR 20 i ACR 50). Po upływie 3 i 6 miesięcy leczenia około 15% pacjentów otrzymujących Enbrel uzyskało odpowiedź ACR 70, podczas gdy w grupie placebo taka odpowiedź wystąpiła u mniej niż 5% pacjentów. Wśród pacjentów leczonych produktem Enbrel, odpowiedź kliniczna występowała na ogół w ciągu 1 do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia, a prawie zawsze przed upływem 3 miesięcy. Obserwowano zależność odpowiedzi od dawki; wyniki podawania leku w dawce 10 mg były lepsze niż po stosowaniu placebo, ale gorsze niż po dawce 25 mg. Enbrel okazał się znacząco lepszy od placebo w ocenie wszystkich składowych kryteriów ACR oraz w ocenie innych objawów aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów, nie należących do oceny ACR, takich jak np. sztywność poranna. W trakcie badania jego uczestnicy byli oceniani co 3 miesiące, za pomocą kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang. Health Assessment Questionnaire, HAQ) obejmującego stopień niepełnosprawności, żywotność, zdrowie psychiczne, ogólny stan zdrowia i wskaźniki stanu zdrowia zależne od zapalenia stawów. W porównaniu z kontrolą, u pacjentów leczonych produktem Enbrel, po upływie 3 i 6 miesięcy poprawie uległy wszystkie wskaźniki uwzględnione w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia. Po zaprzestaniu stosowania produktu Enbrel objawy zapalenia stawów powracały zwykle w ciągu miesiąca. Wyniki badań otwartych wskazują, że ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Enbrel po przerwie trwającej do 24 miesięcy powodowało uzyskiwanie podobnego stopnia odpowiedzi, jakie notowano u pacjentów stosujących produkt Enbrel bez przerwy. W kontynuowanych badaniach otwartych, u pacjentów stosujących produkt Enbrel bez przerywania leczenia, obserwowano utrzymywanie się stałej odpowiedzi przez okres do 48 miesięcy; dane na temat stosowania leku przez okres dłuższy niż 24 miesiące są niedostępne. Skuteczność produktu Enbrel była porównywana ze skutecznością metotreksatu w randomizowanym, czynnie kontrolowanym badaniu klinicznym z zaślepionym sposobem oceny radiologicznej jako pierwszorzędowym punktem końcowym, u 632 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (trwającym krócej niż 3 lata), u których nigdy nie stosowano metotreksatu. Produkt Enbrel był podawany podskórnie dwa razy w tygodniu w dawkach 10 mg i 25 mg przez okres do 24 miesięcy. Przez pierwsze 8 tygodni badania dawki metotreksatu były stopniowo zwiększane od dawki 7,5 mg na tydzień do maksymalnej dawki 20 mg na tydzień i leczenie kontynuowano przez okres do 24 miesięcy. Poprawa kliniczna, w tym pierwsze oznaki poprawy, wystąpiła w ciągu pierwszych dwóch tygodni podawania produktu Enbrel 25 mg i była podobna do zaobserwowanej w poprzednich próbach klinicznych, i utrzymywała się przez okres do 24 miesięcy. W fazie początkowej u pacjentów wystąpił średni stopień utraty czynności stawów, ze średnimi wynikami w skali HAQ od 1,4 do 1,5. Po 12 miesiącach leczenia produktem Enbrel 25 mg odnotowano znaczącą poprawę, w tym 44% pacjentów osiągnęło prawidłowe wyniki według skali HAQ (mniej niż 0,5). Korzyść z leczenia została utrzymana w drugim roku tego badania. W tym badaniu uszkodzenia struktury stawów były oceniane radiologicznie i wyrażone jako zmiany TSS (ang.total Sharp Score) i jego składowych: stopień nadżerek chrząstki stawowej i stopień zwężenia szpary stawowej (ang. Joints Space Narrowing, JSN). Zdjęcia rentgenowskie rąk/nadgarstków i stóp były oceniane przed leczeniem, a następnie, w 6., 12., 24. miesiącu. Enbrel podawany w dawce 10 mg miał znacznie mniejszy wpływ na zmiany strukturalne niż Enbrel podawany w dawce 25 mg. Po zastosowaniu produktu Enbrel w dawce 25 mg uzyskano znacznie lepsze wyniki w skali oceniającej nadżerki niż w przypadku zastosowania metotreksatu zarówno w 47

12. jak i w 24. miesiącu leczenia. Różnice między metotreksatem a produktem Enbrel 25 mg w skalach TSS i JSN nie były znaczące statystycznie. Wyniki zostały przedstawione poniżej. Progresja w ocenie radiograficznej: porównanie produktu Enbrel wobec metotreksatu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym mniej niż 3 lata W innym aktywnie kontrolowanym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kliniczna skuteczność, bezpieczeństwo i radiograficzna progresja u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych wyłącznie produktem Enbrel (25 mg dwa razy w tygodniu), wyłącznie metotreksatem (7,5 mg do 20 mg tygodniowo, mediana dawki 20 mg) i leczonych równocześnie produktem Enbrel i metotreksatem, były porównane u 682 dorosłych pacjentów chorych od 6 miesięcy do 20 lat (mediana 5 lat), którzy mieli mniej niż satysfakcjonującą odpowiedź na przynajmniej jeden przeciwreumatyczny lek modyfikujący przebieg choroby (DMARD), inny niż metotreksat. Pacjenci stosujący Enbrel w połączeniu z metotreksatem mieli o wiele wyższy ACR 20, ACR 50, ACR 70 odpowiedzi i lepsze wyniki DAS i HAQ w 24. i 52. tygodniu, niż pacjenci w pozostałych grupach (rezultaty są podane poniżej). Po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano istotne korzyści leczenia produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w porównaniu do monoterapii produktem Enbrel i monoterapii metotreksatem. 48

Wyniki klinicznej skuteczności w 12 miesiącu: porównanie między produktem Enbrel, metotreksatem i produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem u pacjenów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym od 6 miesięcy do 20 lat Metotreksat (n = 228) Enbrel (n = 223) Enbrel + Metotreksat (n = 231) ACR odpowiedzi a ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%, ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%, ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%, DAS Wynik wyjściowy b 5,5 5,7 5,5 Wynik po 52 tygodniu b 3,0 3,0 2,3, Remisja c 14% 18% 37%, HAQ Początek 1,7 1,7 1,8 52 tydzień 1,1 1,0 0,8, a: pacjenci, którzy nie ukończyli badania zostali uznani za nie odpowiadających na leczenie b: Średnie wartości dla DAS c: Remisja jest definiowana jako DAS <1,6 Porównanie p-wartość: = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec metotreksatu i = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec produktu Enbrel Progresja oceniana radiograficznie w 12 miesiącu była wyraźnie mniejsza w grupie leczonej produktem Enbrel niż w grupie leczonej metotreksatem, podczas gdy wyniki leczenia z równoczesnym zastosowaniem tych dwóch produktów były wyraźnie lepsze niż wyniki monoterapii w ocenie radiograficznej spowolnienia progresji (patrz wykres poniżej). 49

Progresja w ocenie radiograficznej: porównanie między produktem Enbrel i metotreksatem wobec produktu Enbrel w skojarzeniu z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym od 6 miesięcy do 20 lat (wyniki po 12 miesiącu) Porównanie p-wartość: = p<0,05 dla porównania produktu Enbrel wobec metotreksatu, = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec metotreksatu i = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec produktu Enbrel Po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano także istotne korzyści leczenia produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w porównaniu do monoterapii produktem Enbrel i monoterapii metotreksatem. Podobnie, po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano również istotne korzyści monoterapii produktem Enbrel w porównaniu do monoterapii metotreksatem. W badaniu, w którym wszyscy pacjenci, którzy z jakiegokolwiek powodu nie ukończyli badania zostali uznani za pacjentów z progresją, procent pacjentów bez progresji (zmiany TSS 0,5) był w 24 miesiącu wyższy w grupie leczonej produktem Enbrel w skojarzeniu z metotreksatem w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie produktem Enbrel i z grupą leczoną wyłącznie metotreksatem (odpowiednio 62%, 50% i 36%; p<0,05. Różnica między leczeniem wyłącznie produktem Enbrel i leczeniem wyłącznie metotreksatem była również istotna (p<0,05). Wśród pacjentów, którzy ukończyli objęte badaniem pełne 24-miesięczne leczenie, wskaźnik braku progresji wynosił odpowiednio 78%, 70% i 61%. Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Enbrel w dawce 50 mg (dwa razy 25 mg we wstrzyknięciu podskórnym) podawanej raz w tygodniu była oceniana w badaniu kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą obejmującym 420 pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów. W badaniu tym, 53 pacjentów otrzymywało placebo, 214 pacjentów otrzymywało 50 mg produktu Enbrel raz w tygodniu i 153 pacjentów otrzymywało 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu. Profile bezpieczeństwa i skuteczności dwóch rodzajów terapii z zastosowaniem produktu Enbrel były porównywalne w ósmym tygodniu w zakresie ich wpływu na objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów; w 16 tygodniu leczenia nie obserwowano różnic (non-inferiority) pomiędzy dwoma rodzajami terapii. Dorośli pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów Skuteczność produktu Enbrel oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą badaniu klinicznym, w którym wzięło udział 205 pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Badaniem objęto pacjentów w wieku od 18 do 70 lat, z aktywnym łuszczycowym zapaleniem 50

stawów (co najmniej 3 stawy obrzęknięte i bolesność co najmniej 3 stawów) w jednej z wymienionych postaci: (1) zajęcie stawów międzypaliczkowych dalszych; (2) wielostawowe zapalenie stawów (brak guzków reumatoidalnych, objawowa łuszczyca); (3) okaleczające zapalenie stawów; (4) asymetryczne łuszczycowe zapalenie stawów lub (5) zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. U pacjentów występowała także łuszczyca plackowata z ogniskiem o średnicy 2 cm. Pacjenci byli uprzednio leczeni niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ - 86%), przeciwreumatycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD - 80%) i kortykosteroidami (24%). Pacjenci przyjmujący metotreksat (w stałych dawkach, przez okres co najmniej 2 miesięcy) mogli kontynuować terapię w stałych dawkach, 25 mg metotreksatu na tydzień. Przez 6 miesięcy pacjentom podawano podskórnie dwa razy w tygodniu 25 mg produktu Enbrel lub placebo (w oparciu o badania dotyczące dawkowania u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów). Po zakończeniu badania klinicznego z podwójnie ślepą próbą pacjenci mogli zostać włączeni do otwartego, długoterminowego badania, będącego kontynuacją badania na okres nieprzekraczający 2 lat. Odpowiedź kliniczną przedstawiono jako odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź ACR 20, ACR 50 i ACR 70 i odsetek pacjentów z poprawą według kryteriów odpowiedzi w łuszczycowym zapaleniu stawów (ang. Psoriatic Arthritis Response Criteria - PsARC). Uzyskane wyniki podsumowano w tabeli zamieszczonej poniżej. Odpowiedzi pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów uzyskane w badaniu klinicznym kontrolowanym placebo % pacjentów Placebo Enbrel a Odpowiedź w łuszczycowym zapaleniu stawów n = 104 n = 101 ACR 20 ACR 50 ACR 70 3 miesiąc 15 59 b 6 miesiąc 13 50 b 3 miesiąc 4 38 b 6 miesiąc 4 37 b 3 miesiąc 0 11 b 6 miesiąc 1 9 c PsARC 3 miesiąc 31 72 b 6 miesiąc 23 70 b a: 25 mg produktu Enbrel podskórnie, dwa razy w tygodniu b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p <0,01, Enbrel vs. placebo Wśród pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, którym podawano Enbrel, odpowiedź kliniczna była widoczna już w czasie pierwszej wizyty (po 4 tygodniach) i utrzymywała się przez kolejnych 6 miesięcy leczenia. Enbrel okazał się znacząco lepszy od placebo w ocenie wszystkich objawów choroby (p < 0,001), a odpowiedzi były podobne w przypadku równoczesnego stosowania metotreksatu jak też podawania produktu Enbrel w monoterapii. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów w każdym przedziale czasowym oceniano jakość życia za pomocą kwestionariusza oceny HAQ (ang. Health Assessment Questionnaire). U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów leczonych produktem Enbrel we wszystkich przedziałach czasowych wskaźnik niesprawności stawów zmniejszył się w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (p <0,001). 51

W badaniu z udziałem pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oceniano zmiany zaobserwowane w badaniu radiograficznym. Wyniki oceny radiograficznej dłoni i nadgarstków były oceniane w 6, 12 i 24 miesiącu leczenia. W tabeli poniżej zaprezentowano zmodyfikowany wynik TSS po 12 miesiącach. W analizie, w której wszystkich pacjentów, którzy z jakiegokolwiek powodu nie ukończyli badania uznano za pacjentów z poprawą, odsetek pacjentów bez poprawy (zmiana TSS 0,5) w 12 miesiącu leczenia był wyższy w grupie otrzymującej Enbrel niż w grupie placebo (odpowiednio 73% i 47%, p 0,001). Efekt działania leku Enbrel wykazany jako poprawa w badaniu radiograficznym uzyskano u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie w drugim roku badania. Spowolnienie uszkodzenia stawów obwodowych obserwowano u pacjentów z wielostawowym symetrycznym zajęciem stawów. Średnia (SE) roczna poprawa w skali TSS Placebo Etanercept Czas (n = 104) (n = 101) 12 miesiąc 1,00 (0,29) -0,03 (0,09) a SE = standard error (błąd statystyczny) a. p = 0,0001 W badaniu z podwójnie ślepą próbą podawanie leku Enbrel powodowało poprawę sprawności fizycznej w przypadku leczenia długoterminowego, trwającego do 2 lat. Ze względu na małą liczbę pacjentów biorących udział w badaniu, brak jest wystarczających danych o skuteczności produktu Enbrel u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i okaleczającą łuszczycową artropatią. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu, obejmujących pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Uzasadnienie skuteczności schematu podawania leku raz w tygodniu w tej grupie pacjentów zostało oparte na danych pochodzących z badania obejmującego pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. Dorośli pacjenci z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa Skuteczność produktu Enbrel w leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa była oceniana w 3 randomizowanych, badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, porównujących działanie produktu Enbrel 25 mg podawanego dwa razy w tygodniu i placebo. Badanie objęło 401 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, z których grupa 203 była leczona produktem Enbrel. Największe z tych badań (n=277) dotyczyło pacjentów pomiędzy 18. a 70. rokiem życia, z aktywnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa definiowanym jako punktacja 30 wg wizualnej skali analogowej (ang. Visual Analog Scale -VAS), dotyczącej średniego czasu trwania oraz nasilenia porannej sztywności stawów oraz punktacja 30 dotycząca przynajmniej 2 z 3 objawów: ogólna ocena stanu zdrowia przez pacjenta; średnia punktacja wg wizualnej skali analogowej (VAS) dotycząca nocnych bólów pleców oraz ogólnego bólu pleców; średnia z 10 pytań, które wchodzą w skład Współczynnika Sprawności Funkcjonalnej (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index - BASFI). Pacjenci otrzymujący przeciwreumatyczne leki modyfikujące przebieg choroby (DMARDs), niesteroidowe leki przeciwzapalne lub kortykosteroidy mogli kontynuować leczenie z zastosowaniem stałej dawki. Pacjenci z całkowitym zesztywnieniem kręgosłupa nie byli włączeni do badania. Dawka 25 mg produktu Enbrel (w oparciu o dawkę potwierdzoną badaniami u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów) lub placebo były podawane podskórnie dwa razy w tygodniu przez 6 miesięcy 138 pacjentom. Wstępna ocena skuteczności (ASAS 20) wykazała 20% poprawy w przynajmniej 3 z 4 punktów ASAS ang. Assesment in Ankylosing Spondylitis (całkowita ocena stanu zdrowia przez pacjenta, ból 52

pleców, BASFI oraz stan zapalny) oraz brak pogorszenia w pozostałych punktach. ASAS 50 i 70 oznacza odpowiednio 50% lub 70% poprawę w odniesieniu do tych samych kryteriów. U pacjentów leczonych produktem Enbrel, w porównaniu z placebo, stwierdzono znaczną poprawę w ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70 nawet 2 tygodnie po rozpoczęciu terapii. Odpowiedź pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w badaniu kontrolowanym placebo Procent pacjentów Odpowiedź pacjentów zplacebo Enbrel zesztywniającym zapaleniem N = 139 N = 138 stawów kręgosłupa ASAS 20 2 tygodnie 22 46 a 3 miesiące 27 60 a 6 miesięcy 23 58 a ASAS 50 2 tygodnie 7 24 a 3 miesiące 13 45 a 6 miesięcy 10 42 a ASAS 70 2 tygodnie 2 12 b 3 miesiące 7 29 b 6 miesięcy 5 28 b a: p<0,001, Enbrel vs. Placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. Placebo Wśród pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, którzy otrzymywali Enbrel odpowiedź kliniczna pojawiała się w czasie pierwszej wizyty (po 2 tygodniach) i utrzymywała się w ciągu 6 miesięcy terapii. Odpowiedź na leczenie była podobna u pacjentów stosujących i niestosujących równocześnie innej terapii w momencie rozpoczęcia badania. Podobne wyniki obserwowano w 2 mniejszych badaniach u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. W czwartym badaniu, bezpieczeństwo i skuteczność dawki 50 mg produktu Enbrel (dwa podskórne wstrzyknięcia dawki 25 mg) podawanego raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu były oceniane w kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą obejmującym 365 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. Profile bezpieczeństwa i skuteczności dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu były podobne. Dorośli pacjenci z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Enbrel jest zalecany do stosowania u pacjentów określonych w punkcie 4.1. Pacjenci z grupy nie odpowiada na leczenie, to pacjenci z niesatysfakcjonującą odpowiedzią na leczenie (PASI < 50 lub PGA poniżej dobrego) lub z nasileniem choroby podczas leczenia, otrzymujący wystarczającą dawkę każdej z trzech głównych, dostępnych form terapii układowej, przez odpowiednio długi czas, aby móc ocenić odpowiedź na leczenie. Skuteczność produktu Enbrel w porównaniu do innych układowych form terapii nie była oceniana u pacjentów z łuszczycą o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego (odpowiadających na leczenie innymi formami terapii układowej) w badaniach porównujących bezpośrednio Enbrel z innymi formami terapii układowej. Natomiast bezpieczeństwo i skuteczność produktu Enbrel była oceniana w czterech randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. Podstawowym punktem końcowym skuteczności we wszystkich czterech badaniach była proporcja pacjentów w 53

każdej grupie, którzy osiągnęli wskaźnik PASI 75 (przynajmniej 75% poprawa we wskaźniku PASI w stosunku do wartości wyjściowej) po 12 tygodniach. Pierwsze badanie było badaniem drugiej fazy u pacjentów 18 roku życia z aktywną, ale klinicznie stabilną postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej) obejmującej 10% powierzchni ciała. Stu dwunastu pacjentów (112) losowo włączano do grupy otrzymującej dawkę 25 mg produktu Enbrel (n=57) lub placebo (n=55) dwa razy w tygodniu przez 24 tygodnie. Drugie badanie obejmowało 652 pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwykłą (plackowatą) z zastosowaniem tych samych kryteriów włączenia co w badaniu pierwszym i dodatkowo kryterium dotyczącego wskaźnika PASI wynoszącego minimum 10 w momencie włączenia do badania. Enbrel był podawany w dawce 25 mg raz w tygodniu, 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg dwa razy w tygodniu przez 6 kolejnych miesięcy. Podczas pierwszych 12 tygodni podwójnie ślepych prób, pacjenci otrzymywali placebo lub jedną z trzech wymienionych powyżej dawek produktu Enbrel. Po 12 tygodniach leczenia, pacjenci z grupy placebo rozpoczynali leczenie z zaślepionym produktem Enbrel (25 mg dwa razy w tygodniu); pacjenci z grupy aktywnie leczonej kontynuowali leczenie do 24 tygodnia dawką, do której zostali uprzednio przypisani. Trzecie badanie obejmowało 583 pacjentów i miało te same kryteria włączenia, co badanie drugie. Pacjenci w tym badaniu otrzymywali Enbrel w dawce 25 mg lub 50 mg, lub placebo dwa razy w tygodniu przez 12 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali przez dodatkowe 24 tygodnie 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu w otwartej próbie. Czwarte badanie obejmowało 142 pacjentów i miało te same kryteria włączenia co badanie drugie i trzecie. Pacjenci w tym badaniu otrzymywali Enbrel w dawce 50 mg lub placebo raz w tygodniu przez 12 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali przez dodatkowe 12 tygodni 50 mg produktu Enbrel raz w tygodniu w otwartej próbie. W badaniu pierwszym, w grupie leczonej produktem Enbrel stwierdzono znacznie wyższą proporcję pacjentów ze wskaźniekiem PASI 75 w 12. tygodniu leczenia (30%) w porównaniu do grupy, w której zastosowano placebo (2%) (p<0,0001). W 24. tygodniu, 56% pacjentów leczonych produktem Enbrel uzyskało wskaźnik PASI 75, w porównaniu do 5% pacjentów, którym podawano placebo. Najbardziej znaczące wyniki drugiego, trzeciego i czwartego badania zostały przedstawione poniżej. 54

Odpowiedź pacjentów z łuszczycą na leczenie w badaniu 2, 3 i 4 ---------------- Badanie 2--------------- -------------Badanie 3------------- ------------ Badanie 4------------- ----------Enbrel--------- --------Enbrel------- -------Enbrel------ Placebo 25 mg BIW 50 mg BIW Placebo 25 mg BIW 50 mg BIW Placebo 50 mg QW 50 mg QW Odpowiedź na n = 166 tydz. 12 n = 162 tyd n = 162 tyd n = 164 tyd n = 164 tyd n = 193 tydz. 12 n = 196 tydz. 12 n = 196 tydz. 12 n = 46 tydz. 12 n = 96 tydz. 12 n = 90 tydz. 24 a leczenie (%) z. 12 z. 24 a z. 12 z. 24 a PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83 PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71 DSGA b, wyraźny lub prawie wyraźny 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 *p 0,0001 porównywany z placebo a. Brak statystycznego porównania do placebo w 24 tygodniu badania 2. i 4., ponieważ oryginalnie grupa z placebo rozpoczynała przyjmowanie Enbrelu 25 mg dwa razy w tygodniu (BIW) lub 50 mg raz w tygodniu (QW) od 13 do 24 tygodnia. b. DSGA (ang. Dermatologist Static Global Assessment - ogólna ocena dermatologiczna). Wyraźna lub prawie wyraźna jest definiowana jako 0 lub 1 w 5-stopniowej skali. Wśród pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą), którzy otrzymywali Enbrel, obserwowano znaczącą odpowiedź na leczenie, w stosunku do placebo, w momencie pierwszej wizyty (2 tydzień), która utrzymywała się przez 24 tygodnie terapii. Badanie 2. obejmowało także okres odstawienia leku u pacjentów, którzy osiągnęli poprawę we wskaźniku PASI o przynajmniej 50% po 24 tygodniach leczenia, których leczenie było wstrzymane. Pacjenci po zaprzestaniu leczenia byli obserwowani pod kątem występowania efektu z odbicia (PASI 150% w stosunku do wartości wyjściowej) i czasu do wystąpienia nawrotu (określanego jako utrata przynajmniej połowy poprawy uzyskanej pomiędzy punktem wyjściowym i 24. tygodniem leczenia). Podczas okresu odstawienia leku objawy łuszczycy stopniowo wracały, a średni okres do nawrotu choroby wynosił 3 miesiące. Nie obserwowano efektu z odbicia oraz zależnych od łuszczycy działań niepożądanych. W kilku przypadkach stwierdzono korzyści z zastosowania ponownego leczenia u pacjentów, którzy początkowo odpowiedzieli na leczenie. W badaniu 3. większość pacjentów (77%), którzy początkowo byli losowo włączeni do grupy otrzymującej 50 mg dwa razy w tygodniu, a następnie zmniejszono im dawkę produktu Enbrel w 12. tygodniu leczenia do 25 mg dwa razy w tygodniu, utrzymali wskaźnik PASI do 36 tygodnia. U pacjentów, którzy otrzymywali 25 mg dwa razy w tygodniu przez cały czas trwania badania, wskaźnik PASI 75 ulegał poprawie pomiędzy 12. i 36. tygodniem leczenia. W badaniu 4. w grupie leczonej produktem Enbrel był większy procent pacjentów z PASI 75 w tygodniu 12. (38%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (2%) (p<0,0001). W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali 50 mg raz w tygodniu przez cały czas trwania badania, odpowiedź na leczenie ulegała poprawie, osiągając wskaźnik PASI 75 u 71% pacjentów w 24. tygodniu. W długoterminowych (trwających do 34 miesięcy) badaniach otwartych, w których produkt Enbrel był podawany w sposób ciągły, obserwowano utrzymującą się odpowiedź kliniczną, a stopień bezpieczeństwa był podobny do występującego w badaniach krótkoterminowych. Analiza danych uzyskanych w badaniach klinicznych nie pozwoliła na ustalenie wyjściowych cech choroby, na podstawie których możliwe byłoby dokonanie wyboru najbardziej odpowiedniego 55

schematu podawania (przerywanego lub ciągłego). W związku z tym, wybór podawania w sposób przerywany lub ciągły powinien być dokonany na podstawie oceny lekarza i indywidualnych potrzeb pacjenta. Przeciwciała przeciw produktowi Enbrel Przeciwciała przeciwko substancji etanercept wykryto w surowicy krwi niektórych osób leczonych etanerceptem. We wszystkich przypadkach wykryte przeciwciała nie miały właściwości neutralizujących i były przemijające. Nie zaobserwowano związku między powstawaniem przeciwciał, a odpowiedzią kliniczną lub działaniami niepożądanymi. W trakcie trwających do 12 miesięcy badań klinicznych, u osób leczonych zalecaną dawką etanerceptu, przeciwciała przeciw etanerceptowi wystąpiły łącznie u około 6% osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów, 7,5% osób z łuszczycowym zapaleniem stawów, 2% osób ze zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, 7% osób z łuszczycą, 9,7% dzieci i młodzieży z łuszczycą oraz 3% osób z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Liczba osób, u których wykryto przeciwciała przeciw etanerceptowi w długoterminowych badaniach (do 3,5 lat), zgodnie z przewidywaniami rosła z biegiem czasu. Jednakże, ze względu na przemijającą charakterystykę występowania przeciwciał, w trakcie każdej oceny, wykrywano przeciwciała zwykle na poziomie mniejszym niż 7% w grupie osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycą. W długoterminowym badaniu z udziałem pacjentów chorych na łuszczycę, którzy otrzymywali etanercept w dawce 50 mg dwa razy w tygodniu przez 96 tygodni, w trakcie każdej oceny przeciwciała wykrywano u ok. 9% przypadków. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Enbrel oceniano w dwuczęściowym badaniu, w którym wzięło udział 69 dzieci z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, o różnorodnym początku choroby. Do badania włączono pacjentów w wieku od 4 do 17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, nie reagujących na leczenie lub nie tolerujących leczenia metotreksatem, stosujących ustaloną dawkę pojedynczego niesteroidowego leku przeciwzapalnego i (lub) prednizonu (< 0,2 mg/kg mc./dobę lub maksymalnie 10 mg). W części 1. badania wszyscy pacjenci otrzymywali podskórnie 0,4 mg/kg mc. (maksymalnie 25 mg na dawkę) produktu Enbrel dwa razy w tygodniu. W części 2., pacjenci u których stwierdzano odpowiedź kliniczną w 90. dniu badania, byli dzieleni losowo na dwie grupy i otrzymywali nadal Enbrel lub placebo przez 4 miesiące oraz byli oceniani pod względem występowania rzutów choroby. Odpowiedzi oceniano posługując się definicją poprawy JRA (ang. Juvenile Rheumatic Arthritis), rozumianą jako 30% poprawa w zakresie co najmniej trzech z sześciu oraz 30% pogorszenie nie więcej niż jednego z sześciu wskaźników oceny JRA, obejmujących: liczbę stawów z aktywnym zapaleniem, ograniczenie ruchomości, ogólną ocenę stanu zdrowia dokonywaną przez lekarza i pacjenta lub jego rodziców, ocenę niepełnosprawności, szybkość opadania krwinek (OB). Rzut choroby definiowano jako 30% pogorszenie trzech z sześciu wskaźników JRA i 30% poprawa nie więcej niż jednego z sześciu wskaźników JRA, przy co najmniej dwóch stawach z aktywnym zapaleniem. W części 1. badania, 51 z 69 pacjentów (74%) wykazało odpowiedź kliniczną i zostało włączonych do udziału w części 2. W części 2. badania, rzut choroby miało 6 z 25 pacjentów (24%) nadal leczonych produktem Enbrel i 20 z 26 pacjentów (77%) otrzymujących placebo (p=0,007). Średni czas wystąpienia rzutu choroby liczony od rozpoczęcia części 2 badania wynosił 116 dni u pacjentów leczonych produktem Enbrel i 28 dni u pacjentów otrzymujących placebo. Z grupy pacjentów wykazujących odpowiedź kliniczną w 90 dniu leczenia, którzy zostali włączeni do 2 części badania, u niektórych pacjentów otrzymujących nadal Enbrel następowała dalsza poprawa między 3 a 7 56

miesiącem leczenia, podczas gdy poprawa taka nie następowała u żadnego z pacjentów z grupy placebo. Nie prowadzono badań u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym, idiopatycznym zapaleniem stawów, które miałyby ocenić skuteczność ciągłej terapii produktem Enbrel w przypadkach, w których nie uzyskiwano odpowiedzi na ten lek w ciągu 3 pierwszych miesięcy. Nie przeprowadzono również badań oceniających wpływ przerwania stosowania produktu Enbrel lub zmniejszenia zalecanej dawki produktu Enbrel po długotrwałym jego stosowaniu u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania produktu Enbrel w monoterapii (n=103), w skojarzeniu z metotreksatem (n=294) lub metotreksatu w monoterapii (n=197) zostało ocenione przez okres do 3 lat na podstawie danych z rejestru 594 dzieci w wieku od 2 do 18 lat z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, z czego 39 dzieci było w wieku od 2 do 3 lat. Ogólnie, zakażenia zgłaszano częściej u pacjentów leczonych etanerceptem w porównaniu z pacjentami leczonymi metotreksatem w monoterapii (odpowiednio 3,8% i 2%), jednocześnie zakażenia związane ze stosowaniem etanerceptu charakteryzowały się większym nasileniem. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Enbrel w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Skuteczność produktu Enbrel była oceniana w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą z udziałem 211 dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 17 lat z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego (zgodnie z oceną wynik spga 3, oraz BSA 10% i PASI 12). U pacjentów zakwalifikowanych do badania, w przeszłości stosowano fototerapię lub terapię układową, lub ich choroba nie była odpowiednio kontrolowana za pomocą terapii miejscowej. Pacjenci otrzymywali produkt Enbrel w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (do 50 mg) lub placebo raz w tygodniu przez 12 tygodni. W 12 tygodniu, odpowiedź na leczenie uległa poprawie (np. PASI 75) u większej liczby pacjentów otrzymujących Enbrel, niż u tych otrzymujących placebo. Wyniki w 12 tygodniu u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Enbrel 0,8 mg/kg raz w tygodniu (N = 106) Placebo (N = 105) PASI 75, n (%) 60 (57%) a 12 (11%) PASI 50, n (%) 79 (75%) a 24 (23%) spga czysta lub prawie czysta, n (%) 56 (53%) a 14 (13%) Skróty: spga statyczna Ogólna Ocena Stanu Pacjenta. a. p < 0,0001 porównywany z placebo. Po 12 tygodniowym okresie leczenia w fazie badania z podwójnie ślepą próbą, wszyscy pacjenci otrzymywali 0,8 mg/kg masy ciała (do 50 mg) produktu Enbrel raz w tygodniu przez dodatkowe 24 tygodnie. Odpowiedzi obserwowane w otwartej fazie badania były podobne do obserwowanych w podwójnie zaślepionej fazie badania. Po randomizowanym okresie wstrzymania leczenia, znacząco więcej pacjentów ponownie randomizowanych do grupy placebo doświadczyło nawrotu choroby (utrata odpowiedzi PASI 75) w porównaniu z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy Enbrel. W terapii ciągłej, odpowiedź utrzymywała się do 48 tygodnia. 57

Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Enbrel w dawce 0,8 mg/kg mc. (do 50 mg) podawanej raz na tydzień zostało ocenione w trwającym do 2 lat otwartym rozszerzeniu 48-tygodniowego badania u 181 dzieci z łuszczycą zwykłą (plackowatą). Długoterminowe doświadczenie ze stosowania produktu Enbrel było zasadniczo porównywalne do tego z pierwotnego 48-tygodniowego badania. Nie uzyskano żadnych nowych danych dotyczących bezpieczeństwa. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Stężenia etanerceptu w surowicy oznaczano testem immunoenzymatycznym (metodą ELISA), w którym oprócz samego etanerceptu mogą być wykrywane również produkty jego rozpadu. Etanercept powoli wchłania się z miejsca podskórnego wstrzyknięcia, osiągając stężenie maksymalne w surowicy po około 48 godzinach od podania pojedynczej dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna etanerceptu wynosi 76%. Zakłada się, że podczas podawania dwa razy na tydzień stężenie etanerceptu w stanie stacjonarnym jest około dwa razy większe niż po podaniu jednorazowym. Po jednorazowym podaniu podskórnym 25 mg produktu Enbrel, średnie maksymalne stężenie w surowicy oznaczane u zdrowych ochotników wynosiło 1,65 0,66 g/ml, a pole powierzchni pod krzywą (AUC) wynosiło 235 96,6 g h/ml. Nie przeprowadzano odpowiednich badań proporcjonalności stężenia do dawki, ale w zakresie badanych dawek nie dochodzi do wysycenia klirensu etanerceptu. W celu opisania krzywej zmian stężenia etanerceptu w czasie wymagane jest zastosowanie równania krzywej dwuwykładniczej. Objętość dystrybucji kompartmentu centralnego etanerceptu wynosi 7,6 l, podczas gdy objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ma wartość 10,4 l. Etanercept ulega powolnemu usuwaniu z organizmu. Jego okres półtrwania jest długi i wynosi około 70 godzin. Klirens etanerceptu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosi około 0,066 l/h i jest nieco mniejszy niż klirens o wartości 0,11 l/h obserwowany u zdrowych ochotników. Należy dodać, że farmakokinetyka produktu Enbrel w reumatoidalnym zapaleniu stawów, w zesztywniającym zapaleniu stawów i w łuszczycy zwykłej (plackowatej) jest podobna. Profil stężenia w surowicy krwi w stanie równowagi u pacjentów leczonych z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosił odpowiednio C max 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, C min 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, pole pod krzywą AUC 297 mgh/l vs 316 mgh/l produktu Enbrel w dawce 50 mg podawanej raz w tygodniu (n=21) vs Enbrel w dawce 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu (n=16). W otwartym badaniu krzyżowym z zastosowaniem jednej dawki, porównującym dwa schematy leczenia, w którym wzięli udział zdrowi ochotnicy, stwierdzono, że etanercept podawany we wstrzyknięciu 50 mg/ml raz w tygodniu jest biorównoważny z dwoma równoczesnymi wstrzyknięciami 25 mg/ml. Farmakokinetyka populacyjna u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa wykazała, że wartość pola pod krzywą AUC etanerceptu w warunkach stanu stacjonarnego dla dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu (N=48) wynosiła odpowiednio 466 g h/ml i 474 g h/ml. Mimo, że po podaniu pacjentom i ochotnikom etanerceptu znakowanego radioaktywnym izotopem wykrywano radioaktywność w wydalanym moczu, to nie zaobserwowano zwiększenia stężenia etanerceptu u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością wątroby. Występowanie u chorego zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie powoduje konieczności zmiany dawkowania etanerceptu. Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce etanerceptu między kobietami i mężczyznami. Metotreksat nie wpływa na farmakokinetykę etanerceptu. Nie badano wpływu produktu Enbrel na farmakokinetykę metotreksatu u człowieka. Specjalne grupy pacjentów 58

Pacjenci w podeszłym wieku Farmakokinetyka populacyjna pozwoliła na analizę wpływu zaawansowanego wieku na stężenie etanerceptu w surowicy. Klirens i objętość dystrybucji etanerceptu u pacjentów w wieku 65 do 87 lat były podobne do oznaczonych dla pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z wielostawowym idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów W badaniu dotyczącym wielostawowego idiopatycznego młodzieńczego zapalenia stawów 69 pacjentom (w wieku od 4 do 17 lat) podawano przez trzy miesiące produkt Enbrel w dawce 0,4 mg/kg dwa razy na tydzień. Profile stężeń etanerceptu w surowicy były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. U najmłodszych dzieci (w wieku 4 lat) klirens był zmniejszony (zwiększony po uwzględnieniu masy ciała) w porównaniu z dziećmi starszymi (w wieku 12 lat) i dorosłymi. Symulacje dawkowania wskazują, że o ile stężenia etanerceptu w surowicy dzieci starszych (w wieku 10-17 lat) będą odpowiadały stężeniom występującym u dorosłych, to stężenia leku u młodszych dzieci będą znacznie mniejsze. Dzieci i młodzież z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Dzieci i młodzież (w wieku od 4 do 17 lat) z łuszczycą zwykłą (plackowatą) otrzymywały etanercept w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg na tydzień) raz w tygodniu przez okres do 48 tygodni. Średnie stężenia substancji w surowicy w stanie równowagi mieściły się w zakresie 1,6 do 2,1 μg/ml w tygodniach 12, 24 i 48. Stężenia te u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) były podobne do stężeń obserwowanych u pacjentów z młodzieńczym idopatycznym zapaleniem stawów (leczonych etanerceptem w dawce 0,4 mg/kg masy ciała dwa razy w tygodniu, do dawki maksymalnej 50 mg na tydzień). Średnie stężenia były podobne do stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) leczonych etanerceptem w dawce 25 mg dwa razy w tygodniu. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych produktu Enbrel nie stwierdzono żadnych działań toksycznych ograniczających wielkość dawki ani nie znaleziono żadnego narządu docelowego działania toksycznego. Na podstawie wyników zestawu testów wykonanych in vitro i in vivo uznano, że Enbrel nie ma właściwości genotoksycznych. Z uwagi na powstawanie u gryzoni przeciwciał neutralizujących nie przeprowadzono badań rakotwórczości oraz standardowej oceny wpływu produktu Enbrel na płodność i toksyczność pourodzeniową. Enbrel nie powodował zgonów, ani widocznych objawów toksyczności u myszy i szczurów po podaniu jednorazowej dawki podskórnej 2000 mg/kg lub jednorazowej dawki dożylnej 1000 mg/kg. W badaniach prowadzonych na małpach cynomolgus Enbrel nie ujawnił toksyczności ograniczającej wielkość dawki, ani toksyczności ukierunkowanej na jakikolwiek narząd docelowy po podawaniu podskórnym, dwa razy w tygodniu, w dawce 15 mg/kg przez 4 lub 26 kolejnych tygodni. Dawkowanie to powodowało, że AUC wyznaczone na podstawie stężeń leku w surowicy przekroczyło 27 razy AUC osiągane u ludzi stosujących zalecaną dawkę 25 mg. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: Mannitol (E421) Sacharoza Trometamol 59

6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata Stabilność chemiczna i fizyczna w temperaturze do 25 C utrzymuje się przez 6 godzin po sporządzeniu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzony produkt należy natychmiast zużyć. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania spoczywa na użytkowniku i zwykle nie może być dłuższy niż 6 godzin w temperaturze do 25 C, chyba że przygotowanie odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 C - 8 C). Nie zamrażać. Enbrel może być przechowywany w temperaturze do 25 C jednorazowo, przez okres nie dłuższy niż 4 tygodnie, po którym nie należy umieszczać produktu ponownie w lodówce. Jeżeli Enbrel nie zostanie zużyty w ciągu 4 tygodni od wyjęcia z lodówki, należy go wyrzucić. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczyste fiolki (4 ml, ze szkła typu I), zaopatrzone w gumowe korki, aluminiowe kapsle i plastikowe osłony. Opakowanie kartonowe zawiera 4 fiolki produktu Enbrel i 8 gazików nasączonych alkoholem. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania Przed zastosowaniem i podaniem wstrzyknięcia podskórnego produkt Enbrel rozpuszcza się w 1 ml wody do wstrzykiwań. Enbrel nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących, dlatego jego roztwory w wodzie do wstrzykiwań należy podawać niezwłocznie po przygotowaniu, najpóźniej w ciągu 6 godzin. Roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny do jasnożółtego, bez grudek, kłaczków i cząstek stałych. Może pojawić się piana w fiolce jest to normalne. Nie należy używać produktu Enbrel jeśli cały proszek nie rozpuści się w ciągu 10 minut. W takim przypadku należy sporządzić roztwór z następnej fiolki. Obszerna instrukcja dotycząca sposobu przygotowania, podania rozcieńczonego produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 Instrukcja dotycząca przygotowywania i wstrzykiwania roztworu leku Enbrel. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pfizer Limited Ramsgate Road 60

Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/99/126/002 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 3 luty 2000 Data przedłużenia pozwolenia: 3 luty 2010 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu 61

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 25 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka produktu zawiera 25 mg etanerceptu. Etanercept jest białkiem fuzyjnym receptora p75 Fc ludzkiego czynnika martwicy nowotworów, wytwarzanym metodą rekombinowanego DNA z wykorzystaniem systemu ekspresji genu ssaków w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Etanercept jest dimerem chimerycznego białka wyprodukowanego metodą inżynierii genetycznej poprzez połączenie zewnątrzkomórkowego ligandu wiążącego domenę receptora-2 ludzkiego czynnika martwicy nowotworów (TNFR2/p75) z domeną Fc ludzkiej IgG1. Domena Fc zawiera region zawiasowy oraz regiony CH 2 i CH 3 ludzkiej IgG1, ale jest pozbawiona regionu CH 1 obecnego w IgGI. Cząsteczka etanerceptu zawiera 934 aminokwasy, a jej masa cząsteczkowa wynosi około 150 kilodaltonów. Specyficzna aktywność etanerceptu wynosi 1,7 10 6 jednostek/mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań). Proszek jest biały. Rozpuszczalnik jest przezroczystym, bezbarwnym płynem. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Enbrel w połączeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, w przypadkach, gdy stosowanie przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby, w tym metotreksatu (o ile nie jest przeciwwskazany), jest niewystarczające. Enbrel może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie. Enbrel jest również wskazany w leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, nie leczonych wcześniej metotreksatem. Enbrel stosowany pojedynczo lub w połączeniu z metotreksatem powodował spowolnienie postępu związanego z uszkodzeniem struktury stawów, wykazane w badaniu rentgenowskim oraz poprawę sprawności fizycznej. Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Leczenie czynnego, wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Produkt Enbrel nie był badany u dzieci poniżej 2. roku życia. 62

Łuszczycowe zapalenie stawów Leczenie czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych w przypadkach, gdy wcześniejsze stosowanie leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, było niewystarczające. Wykazano, że Enbrel powodował poprawę sprawności fizycznej u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oraz spowolnienie postępu uszkodzenia stawów obwodowych, potwierdzone w badaniu rentgenowskim u pacjentów z wielostawowym symetrycznym podtypem choroby. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Leczenie dorosłych z ciężkim, czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na terapię konwencjonalną. Łuszczyca zwykła (plackowata) Leczenie dorosłych z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie odpowiedzieli na leczenie, lub mają przeciwwskazania do leczenia, lub wykazują brak tolerancji na inne formy terapii układowej włączając cyklorsporynę, metotreksat lub naświetlenie ultrafioletem A z wykorzystaniem psoralenów (PUVA) ( patrz punkt 5.1). Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży Leczenie dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat z przewlekłą, ciężką postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej), które nieadekwatnie odpowiadają na dotychczasowe leczenie, lub wykazują brak tolerancji na inne terapie układowe lub fototerapie. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Enbrel powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarza specjalistę, mającego doświadczenie w diagnostyce i terapii reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, łuszczycy zwykłej (plackowatej) lub dziecięcej postaci łuszczycy zwykłej (plackowatej). Pacjenci stosujący lek Enbrel powinni otrzymać Kartę ostrzegawczą dla pacjenta przyjmującego lek. Enbrel jest dostępny w dawkach 10 mg, 25 mg i 50 mg. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka to 25 mg produktu Enbrel podawana dwa razy w tygodniu. Alternatywnie, dawka 50 mg raz w tygodniu wykazywała bezpieczeństwo i skuteczność (patrz punkt 5.1). Łuszczycowe zapalenie stawów i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecane dawkowanie polega na podawaniu dwa razy w tygodniu 25 mg produktu Enbrel lub 50 mg raz w tygodniu. Łuszczyca zwykła (plackowata) Zaleca się dawkę 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Alternatywnie, można stosować dawkę 50 mg dwa razy w tygodniu przez okres do 12 tygodni, a następnie, jeżeli istnieje taka potrzeba należy podawać dawkę 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu. Leczenie produktem Enbrel należy kontynuować do momentu osiągnięcia remisji, aż do 24 tygodni. U niektórych dorosłych pacjentów należy rozważyć terapię ciągłą, trwającą powyżej 24 tygodni (patrz punkt 5.1). U pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie po upływie 12 tygodni należy przerwać leczenie. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 25 mg podawaną dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. 63

Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki. Pacjenci w podeszłym wieku ( 65 lat) Nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Dawkowanie i sposób podawania produktu są takie same jak u dorosłych w wieku 18 64 lat. Dzieci i młodzież Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (w wieku od 2 lat) Zalecana dawka wynosi 0,4 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 25 mg) i podaje się ją we wstrzyknięciu podskórnym, po rozpuszczeniu produktu Enbrel w 1 ml rozpuszczalnika. Produkt podaje się dwa razy w tygodniu z przerwami co 3 4 dni. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 4 miesiącach leczenia. Fiolka zawierająca dawkę 10 mg może być bardziej odpowiednia w przypadku podawania produktu dzieciom z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów ważącym mniej niż 25 kg. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 2 do 3 lat. Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z rejestru pacjentów sugerują jednak, że profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 2 do 3 lat jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych i dzieci w wieku 4 lat i starszych w przypadku podskórnego podawania produktu raz w tygodniu w dawce 0,8 mg/kg (patrz punkt 5.1). Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat we wskazaniu wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat) Zalecana dawka wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana jeden raz w tygodniu przez okres do 24 tygodni. Leczenie powinno być przerwane u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) jeden raz w tygodniu. Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat we wskazaniu łuszczyca zwykła (plackowata). Sposób podawania Enbrel podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Obszerna instrukcja dotycząca sposobu przygotowania i podania rozcieńczonego produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 Instrukcja dotycząca przygotowywania i wstrzykiwania roztworu leku Enbrel. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Posocznica lub zagrożenie wystąpieniem posocznicy. 64

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Enbrel u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym z zakażeniami przewlekłymi lub miejscowymi. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia Należy zbadać, czy u pacjentów nie występują ewentualne infekcje przed rozpoczęciem leczenia lekiem Enbrel, w jego trakcie i po jego zakończeniu, uwzględniając, że średni okres półtrwania etanerceptu wynosi około 70 godz. (zakres: 7-300 godz.). Opisywano występowanie ciężkich zakażeń, posocznicy, gruźlicy i zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, w tym inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów leczonych produktem Enbrel (patrz punkt 4.8). Zakażenia te były wywołane przez bakterie, mykobakterie, grzyby i wirusy. W niektórych przypadkach zakażeń, szczególnie zakażeń grzybiczych i innych zakażeń oportunistycznych, nie rozpoznano przyczyny zakażenia, co powodowało opóźnienie we wdrożeniu prawidłowego leczenia i czasami zgon. Podczas oceny pacjenta w kierunku zakażeń, należy wziąć pod uwagę narażenie pacjenta na zakażenia oportunistyczne (np. narażenie na grzybice endemiczne). Pacjenci leczeni produktem Enbrel, u których w trakcie leczenia wystąpiło nowe zakażenie, powinni podlegać ścisłej obserwacji. Podawanie produktu Enbrel należy przerwać, jeżeli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Enbrel u pacjentów z przewlekłymi zakażeniami. Lekarze powinni zachowywać ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu produktu Enbrel u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie lub z chorobami współistniejącymi, sprzyjającymi występowaniu zakażeń, takimi jak np. zaawansowana lub nie poddająca się leczeniu cukrzyca. Gruźlica Istnieją doniesienia o przypadkach czynnej gruźlicy, w tym prosówki i gruźlicy umiejscowionej poza płucami u pacjentów leczonych produktem Enbrel. Przed rozpoczęciem podawania leku Enbrel, należy zbadać wszystkich pacjentów pod kątem zarówno czynnej, jak i nieczynnej ("utajonej ) gruźlicy. Badanie to powinno obejmować szczegółowy wywiad medyczny z osobistą historią gruźlicy lub ewentualnych wcześniejszych kontaktów z gruźlicą i wcześniejszym i (lub) aktualnym leczeniem immunosupresyjnym. U wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe, tzn. tuberkulinową próbę skórną i prześwietlenie rentgenowskie klatki piersiowej (zgodnie z miejscowymi zaleceniami). Zaleca się zapisywanie informacji o przeprowadzeniu tych badań w Karcie ostrzeżegawczej dla pacjenta. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnego wyniku tuberkulinowej próby skórnej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub mających zmniejszoną odporność. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Enbrel w przypadku rozpoznania czynnej gruźlicy u pacjenta. W przypadku rozpoznania gruźlicy nieczynnej ( utajonej ), należy rozpocząć jej leczenie zgodnie z miejscowymi zaleceniami przed rozpoczęciem podawania leku Enbrel. W takiej sytuacji należy wnikliwie ocenić stosunek korzyść/ryzyko podawania leku Enbrel. W trakcie leczenia produktem Enbrel lub po jego zakończeniu, wszyscy pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zwrócenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i (lub) podmiotowych, które mogłyby wskazywać na gruźlicę (np. utrzymujący się kaszel, wyniszczenie i (lub) utrata masy ciała, niewielka gorączka). Nawrót wirusowego zapalenia wątroby typu B Istnieją doniesienia o nawrocie wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) u pacjentów, którzy są nosicielami tego wirusa, a którym podawano produkty będące antagonistami TNF, w tym Enbrel. Przed rozpoczęciem terapii z użyciem leku Enbrel, pacjenci zagrożeni infekcją HBV powinni zostać przebadani pod kątem wcześniej przebytego zakażenia HBV. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku Enbrel u pacjentów rozpoznanych jako nosiciele HBV. W przypadku podawania leku 65

Enbrel pacjentom, będącym nosicielami HBV, należy obserwować ich pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych czynnego zakażenia HBV, a w razie konieczności podjąć odpowiednie leczenie. Zaostrzenie zapalenia wątroby typu C Zgłaszano przypadki zaostrzenia zapalenia wątroby typu C u pacjentów, którym podawano lek Enbrel. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Enbrel u pacjentów z zapaleniem wątroby typu C w wywiadzie. Równoczesne leczenie anakinrą Równoczesne podawanie produktu Enbrel i anakinry było związane z większym ryzykiem wystąpienia ciężkich infekcji i neutropenii niż w przypadku monoterapii produktem Enbrel. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Enbrel i anakinry (patrz punkt 4.5 i 4.8). Równoczesne leczenie abataceptem W badaniach klinicznych równoczesne podawanie produktu Enbrel i abataceptu prowadziło do zwiększenia liczby przypadków wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków; jednoczesne stosowanie tych produktów nie jest zalecane (patrz punkt 4.5) Reakcje alergiczne Często stwierdzano reakcje alergiczne związane z podawaniem produktu Enbrel. Odnotowano reakcje alergiczne obejmujące obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę, występowały też ciężkie reakcje alergiczne. W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek ciężkiej reakcji alergicznej lub reakcji anafilaktycznej, stosowanie produktu Enbrel należy natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Immunosupresja TNF jest mediatorem reakcji zapalnych i moduluje komórkową odpowiedź immunologiczną, istnieje więc prawdopodobieństwo, że leczenie antagonistami TNF (włączając Enbrel) może wpływać na zdolności obronne organizmu przeciw zakażeniom i nowotworom. W badaniu obejmującym 49 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, leczonych produktem Enbrel, nie potwierdzono zaburzeń nadwrażliwości typu późnego, obniżenia poziomu immunoglobulin lub zmian ilościowych w populacjach komórek efektorowych. U dwóch pacjentów chorych na idiopatyczne młodzieńcze zapalenie stawów rozwinęło się zakażenie wirusem ospy wietrznej oraz objawy przedmiotowe i podmiotowe aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które ustąpiły bez następstw klinicznych. Pacjenci poddani znaczącej ekspozycji na wirusa ospy wietrznej powinni czasowo przerwać stosowanie produktu leczniczego Enbrel, a lekarz powinien rozważyć zastosowanie u nich immunoglobuliny przeciw wirusowi ospy wietrznej i półpaśca jako leczenie zapobiegawcze. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Enbrel u pacjentów z immunosupresją. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne Guzy lite i nowotwory układu krwiotwórczego (wyłączając raka skóry) Po wprowadzeniu leku na rynek (patrz punkt 4.8) odnotowano przypadki występowania różnych nowotworów złośliwych (w tym rak piersi, płuc, chłoniak). W grupie kontrolowanych badań klinicznych z antagonistami TNF u pacjentów otrzymujących antagonistę TNF zaobserwowano więcej przypadków chłoniaka niż w grupie kontrolnej. Jednakże występowały one rzadko, a okres obserwacji po odstawieniu leku u pacjentów przyjmujących placebo 66

był krótszy niż u pacjentów, u których zastosowano leczenie antagonistami TNF. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki białaczki u pacjentów leczonych antagonistami TNF. Istnieje zwiększone ryzyko podstawowe wystąpienia chłoniaka i białaczki u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów z długotrwałą, wysoce aktywną, chorobą zapalną, co komplikuje oszacowanie ryzyka. Według obecnego stanu wiedzy nie można wykluczyć możliwości wystąpienia chłoniaków, białaczki lub innych nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego lub guzów litych u pacjentów leczonych antagonistami TNF. Należy zachować ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu antagonistów TNF u pacjentów z nowotworami złośliwymi w wywiadzie lub podczas podejmowania decyzji o kontynuowaniu leczenia u pacjentów, u których rozwinął się nowotwór złośliwy. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki nowotworów złośliwych, niekiedy prowadzących do zgonu, u dzieci, młodzieży i młodych ludzi (do 22 roku życia) leczonych antagonistami TNF (rozpoczęcie terapii w wieku 18 lat), w tym produktem Enbrel. Około połowę tych przypadków stanowiły chłoniaki. Pozostałe przypadki to różnorodne nowotwory, w tym rzadkie nowotwory złośliwe typowe dla immunosupresji. Nie można wykluczyć ryzyka rozwinięcia nowotworów u dzieci i młodzieży leczonych antagonistami TNF. Rak skóry U pacjentów otrzymujących antagonistów TNF, w tym Enbrel, odnotowano przypadki czerniaka złośliwego i nieczerniakowego raka skóry (ang. NMSC). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo sporadyczne przypadki raka z komórek Merkela u pacjentów otrzymujących Enbrel. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry u wszystkich pacjentów, zwłaszcza u tych z grupy podwyższonego ryzyka. Porównując wyniki kontrolowanych badań klinicznych u pacjentów otrzymujących Enbrel zaobserwowano większą ilość przypadków nieczerniakowego raka skóry niż u pacjentów z grupy kontrolnej, zwłaszcza u pacjentów z łuszczycą. Szczepienia Nie należy podawać żywych szczepionek jednocześnie z produktem Enbrel. Nie ma żadnych danych dotyczących wtórnego przenoszenia zakażeń przez żywe szczepionki podawane pacjentom stosującym Enbrel. W kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, w którym brali udział dorośli pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów, w 4. tygodniu badania 184 pacjentów otrzymało wielowalentną, pneumokokową szczepionkę polisacharydową. W badaniu tym u większości pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów otrzymujących Enbrel, wystąpiła odpowiednia odpowiedź immunologiczna komórek B na pneumokokową szczepionkę polisacharydową ale miana przeciwciał w całości były umiarkowanie niższe i u kilku pacjentów wystąpił dwukrotny wzrost miana przeciwciał w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi produktu Enbrel. Kliniczne znaczenie tego spostrzeżenia nie jest znane. Powstawanie autoprzeciwciał Leczenie produktem Enbrel może spowodować powstanie przeciwciał autoimmunologicznych (patrz punkt 4.8). Reakcje hematologiczne U pacjentów leczonych produktem Enbrel obserwowano rzadkie przypadki pancytopenii i bardzo rzadkie przypadki niedokrwistości aplastycznej, niekiedy prowadzące do zgonu. W przypadku pacjentów z zaburzeniami składu krwi (dyskrazje) w wywiadzie, należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia produktem Enbrel. Wszyscy pacjenci leczeni produktem Enbrel oraz ich rodzice i (lub) opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zwrócenia się do lekarza w przypadku wystąpienia u pacjenta objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na dyskrazję lub zakażenie (np. utrzymująca się gorączka, ból gardła, siniaczenie, krwawienie lub bladość). Pacjenci tacy wymagają natychmiastowego zbadania, w tym wykonania pełnej morfologii. W przypadku potwierdzenia dyskrazji, należy odstawić Enbrel. 67

Zaburzenia neurologiczne Obserwowano rzadkie przypadki zespołów demielinizacyjnych OUN u pacjentów leczonych produktem Enbrel (patrz punkt 4.8). Dodatkowo zgłaszano bardzo rzadko przypadki obwodowych polineuropatii demielinizacyjnych (w tym zespół Guillaina-Barrego, przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia demilinizacyjna, wieloogniskowa neuropatia ruchowa). Chociaż nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ leczenia produktem Enbrel u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, to badania kliniczne przeprowadzone z zastosowaniem innych antagonistów TNF u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wykazały wzrost aktywności procesu chorobowego. Należy uważnie oszacować stosunek ryzyka do korzyści, w tym dokonać oceny stanu neurologicznego, przepisując Enbrel pacjentom z zespołami demielinizacyjnymi we wczesnej fazie lub w wywiadzie lub pacjentom, u których występuje zwiększone ryzyko rozwinięcia się zespołu demielinizacyjnego. Leczenie skojarzone Dwuletnie kontrolowane badanie kliniczne u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów dotyczące łącznego stosowania Enbrelu i metotreksatu nie przyniosło żadnych niespodziewanych wyników dotyczących bezpieczeństwa. Profil bezpieczeństwa produktu Enbrel stosowanego jednocześnie z metotreksatem był podobny do profilu bezpieczeństwa uzyskanego w badaniach, w których Enbrel i metotreksat stosowano pojedynczo. Trwają długoterminowe badania dotyczące oceny bezpieczeństwa stosowania produktu Enbrel z metotreksatem.nie określono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania produktu Enbrel w skojarzeniu z innymi przeciwreumatycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD). Nie oceniano stosowania produktu Enbrel w połączeniu z innymi formami terapii układowej lub fototerapią w leczeniu łuszczycy. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) nie ma potrzeby modyfikowania dawkowania produktu Enbrel u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby; doświadczenie kliniczne ze stosowaniem produktu u tych pacjentów jest ograniczone. Zastoinowa niewydolność serca Lekarze powinni zachować ostrożność w przypadku podawania produktu Enbrel pacjentom z zastoinową niewydolnością serca. Po wprowadzeniu leku na rynek u osób przyjmujących Enbrel obserwowano przypadki nasilania się zastoinowej niewydolności serca, o ustalonej lub nieustalonej etiologii. Dwa duże badania kliniczne oceniające zastosowanie produktu Enbrel w leczeniu zastoinowej niewydolności serca zostały wcześniej zakończone z powodu braku skuteczności leczenia. Chociaż dane uzyskane w wyniku przeprowadzenia jednego z tych badań nie są rozstrzygające, ich wyniki sugerują możliwość wystąpienia tendencji do pogarszania przebiegu zastoinowej niewydolności serca u pacjentów leczonych produktem Enbrel. Alkoholowe zapalenie wątroby W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu II fazy u 48 hospitalizowanych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego alkoholowym zapaleniem wątroby, którym podawano Enbrel lub placebo, produkt Enbrel nie był skuteczny, a odsetek zgonów u pacjentów leczonych produktem Enbrel był znacznie wyższy po 6 miesiącach. W związku z tym nie należy stosować produktu Enbrel do leczenia alkoholowego zapalenia wątroby. Lekarze powinni zachować ostrożność stosując produkt Enbrel u pacjentów, u których stwierdzono również umiarkowane do ciężkiego alkoholowe zapalenie wątroby. Ziarniniakowatość Wegenera W kontrolowanym placebo badaniu, w którym dodatkowo, oprócz standardowej terapii (w tym cyklofosfamidem lub metotreksatem i glikokortykosteroidami), 89 dorosłych pacjentów było leczonych produktem Enbrel średnio przez okres 25 miesięcy, nie wykazano skuteczności produktu Enbrel w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera. Częstość występowania pozaskórnych nowotworów różnego rodzaju była znacznie wyższa u pacjentów leczonych produktem Enbrel niż w grupie 68

kontrolnej. Produkt Enbrel nie jest zalecany w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera. Hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą Po rozpoczęciu leczenia produktem Enbrel u pacjentów przyjmujących leki przeciwcukrzycowe zgłaszano przypadki wystąpienia hipoglikemii, co wymagało zmniejszenia dawki tych leków u niektórych z pacjentów. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W badaniach trzeciej fazy u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów i zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa nie obserwowano różnic pod względem częstości występowania działań niepożądanych, ciężkich działań niepożądanych i ciężkich zakażeń pomiędzy pacjentami powyżej 65 roku życia a pacjentami młodszymi przyjmującymi Enbrel. Jednak podczas leczenie pacjentów w podeszłym wieku należy zachować szczególną ostrożność zwłaszcza w odniesieniu do możliwości wystąpienia zakażenia. Dzieci i młodzież Szczepienia Zaleca się, o ile jest to możliwe, aby pacjenci z grupy dzieci i młodzieży byli poddani wszystkim szczepieniom wymaganym przez obowiązujące wytyczne dotyczące szczepień ochronnych przed rozpoczęciem leczenia produktem Enbrel (patrz powyżej Szczepienia). Nieswoiste zapalenie jelit u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów U pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit (patrz punkt 4.8). 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Równoczesne stosowanie anakinry U dorosłych pacjentów, u których stosowano równocześnie produkt Enbrel i anakinrę zaobserwowano zwiększenie częstości występowania ciężkich zakażeń w porównaniu do pacjentów leczonych tylko produktem Enbrel lub tylko anakinrą (dane historyczne). Dodatkowo, w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą przeprowadzonym w grupie dorosłych pacjentów otrzymujących metotreksat jako lek podstawowy, w grupie pacjentów leczonych produktem Enbrel i anakinrą zaobserwowano wyższy wskaźnik występowania ciężkich zakażeń (7%) i neutropenii w porównaniu z pacjentami, leczonymi produktem Enbrel (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie wykazano większych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania produktu Enbrel i anakinry i z tego względu nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania. Równoczesne leczenie abataceptem W badaniach klinicznych równoczesne podawanie produktu Enbrel i abataceptu prowadziło do zwiększenia liczby przypadków wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków; jednoczesne stosowanie tych produktów nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie produktu Enbrel i sulfasalazyny W badaniu klinicznym u dorosłych pacjentów otrzymujących ustalone dawki sulfasalazyny, do których dodano Enbrel, u pacjentów z grupy, w której stosowano obydwa leki, wystąpiło znaczące statystycznie zmniejszenie liczby krwinek białych w porównaniu z pacjentami z grup, w których stosowano tylko Enbrel lub tylko sulfasalazynę. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane. Lekarze powinni zachowywać ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu terapii skojarzonej z sulfasalazyną. 69

Brak interakcji W badaniach klinicznych nie obserwowano występowania interakcji podczas przyjmowania produktu Enbrel z glikokortykosteroidami, salicylanami (z wyjątkiem sulfasalazyny), niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), lekami przeciwbólowymi i metotreksatem. Zalecenia dotyczące szczepień patrz punkt 4.4. Nie obserwowano klinicznie znaczących farmakokinetycznych interakcji między lekami w badaniach z digoksyną i warfaryną. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiedniej antykoncepcji aby nie zachodziły w ciążę w trakcie leczenia produktem Enbrel oraz przez trzy tygodnie po przerwaniu leczenia. Ciąża Badania toksyczności rozwojowej prowadzone na szczurach i królikach nie wykazały zależnego od etanerceptu, szkodliwego działania na płody lub noworodki szczurów. Nie prowadzono badań nad stosowaniem produktu Enbrel u kobiet ciężarnych. Dlatego też stosowanie produktu Enbrel w ciąży nie jest zalecane. Karmienie piersią Nie wiadomo czy etanercept przenika do mleka matki. Po podskórnym podaniu karmiącym samicom szczurów etanercept był wydzielany z mlekiem i wykrywany w surowicy młodych szczurów. Z uwagi na fakt, iż immunoglobuliny, podobnie jak wiele innych leków, mogą być wydzielane do mleka ludzkiego, należy dokonać wyboru między zaprzestaniem karmienia piersią lub przerwaniem leczenia produktem Enbrel biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z leczenia. Płodność Nie są dostępne dane niekliniczne z badań około- i pourodzeniowej toksyczności etanerceptu oraz wpływu etanerceptu na płodność i ogólne zdolności rozrodcze. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak ból, obrzęk, świąd, rumień i krwawienie w miejscu wkłucia), infekcje (takie jak infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie pęcherza oraz infekcje skórne), reakcje alergiczne, powstawanie autoprzeciwciał, świąd i gorączka. Zgłaszano również ciężkie działania niepożądane dla produktu Enbrel. Antagoniści TNF, w tym Enbrel, działają na układ immunologiczny i ich stosowanie może wpływać na siły obronne organizmu przeciw infekcjom i nowotworom. Ciężkie zakażenia występują u mniej niż 1 na 100 pacjentów leczonych produktem Enbrel. Zgłoszenia obejmowały zgon oraz zagrażające życiu infekcje i sepsę. Podczas stosowania produktu Enbrel zgłaszano różne nowotwory złośliwe w tym nowotwór piersi, płuc, skóry oraz gruczołów limfatycznych (chłoniak). 70

Zgłaszano również ciężkie reakcje hematologiczne, neurologiczne i autoimmunologiczne, w tym rzadkie przypadki pancytopenii oraz bardzo rzadkie przypadki niedokrwistości aplastycznej. Podczas stosowania produktu Enbrel obserwowano, odpowiednio, rzadkie i bardzo rzadkie przypadki zespołów demielinizacyjnych ośrodkowego oraz obwodowego układu nerwowego. Rzadko zgłaszano przypadki tocznia rumieniowatego, zespołów toczniopodobnych oraz zapalenia naczyń. Lista działań niepożądanych Podana niżej lista reakcji niepożądanych została oparta na doświadczeniu z badań klinicznych przeprowadzonych u dorosłych i po wprowadzeniu leku do obrotu. Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją anatomiczną i wymienione zgodnie z częstością występowania (liczba pacjentów, u których może wystąpić dany objaw) według następującego podziału: bardzo często (1/10 pacjentów), często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych z badań klinicznych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często: Niezbyt często: Rzadko: infekcje (w tym infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie pęcherza, infekcje skórne)* ciężkie infekcje (w tym zapalenie płuc, zapalenie tkanki łącznej, infekcyjne zapalenie stawów, posocznica)* gruźlica, zakażenia oportunistyczne (w tym zakażenia: inwazyjne grzybicze, pierwotniakowe, bakteryjne i atypowe mykobakteryjne)* Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): Niezbyt często: nieczerniakowy rak skóry* (patrz punkt 4.4) Rzadko: chłoniak, czerniak złośliwy (patrz punkt 4.4) Częstość nieznana: białaczka, rak z komórek Merkela (patrz punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: Rzadko: Bardzo rzadko: trombocytopenia anemia, leukopenia, neutropenia, pancytopenia* niedokrwistość aplastyczna* Zaburzenia układu immunologicznego: Często: Niezbyt często: Rzadko: Częstość nieznana: reakcje alergiczne (patrz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej ), powstawanie autoprzeciwciał* układowe zapalenie naczyń [w tym zapalenie naczyń z obecnością przeciwciał przeciwko cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych (ang. ANCA)] ciężkie reakcje alergiczne/anafilaktyczne (w tym obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli), sarkoidoza zespół aktywacji makrofagów* Zaburzenia układu nerwowego: Rzadko: Bardzo rzadko: drgawki przypadki zespołów demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego takie jak stwardnienie rozsiane lub ograniczone zespoły demielinizacji jak zapalenie nerwu wzrokowego i poprzeczne zapalenie rdzenia (patrz punkt 4.4) przypadki obwodowych polineuropatii demielinizacyjnych, w tym zespół Guillain-Barré, przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna, 71

polineuropatia demilinizacyjna, wieloogniskowa neuropatia ruchowa (patrz punkt 4.4) Zaburzenia oka: Niezbyt często: zapalenie błony naczyniowej oka Zaburzenia serca Rzadko: zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: choroba śródmiąższowa płuc (obejmująca zapalenie płuc oraz zwłóknienie płuc)* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Rzadko: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, autoimmunologiczne zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: Niezbyt często: Rzadko Bardzo rzadko: świąd obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, wysypka, zmiany łuszczycopodobne, łuszczyca (w tym nowe zachorowanie lub pogorszenie oraz łuszczyca krostkowa, głównie dłoni i stóp) zapalenie naczyń skóry (w tym leukocytoklastyczne zapalenie naczyń skóry) zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy martwica toksyczno-rozpływna naskórka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Rzadko: podostry skórny toczeń rumieniowaty, toczeń rumieniowaty przewlekły, zespół toczniopodobny Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: Często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym krwawienie, zasinienie, rumień, świąd, ból, obrzęk)* gorączka *Patrz poniżej Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory i zaburzenia limfoproliferacyjne Zaobserwowano sto dwadzieścia dziewięć (129) nowych przypadków nowotworów różnego rodzaju w grupie 4114 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, biorących udział w trwających około 6 lat badaniach klinicznych produktu Enbrel, włączając 231 pacjentów leczonych produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w trakcie dwuletniego badania aktywnie kontrolowanego. Odnotowana częstość występowania nowotworów była podobna do spodziewanej zachorowalności na nowotwory w populacji objętej badaniami. W badaniu klinicznym trwającym około 2 lat, obejmującym 240 pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, leczonych produktem Enbrel, odnotowano wystąpienie 2 przypadków nowotworów. W trwających ponad 2 lata badaniach klinicznych, obejmujących 351 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, odnotowano 72

wystąpienie 6 przypadków nowotworów u pacjentów leczonych produktem Enbrel. W grupie 2 711 pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) leczonych produktem Enbrel w badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą oraz otwartych, trwających do 2,5 roku, stwierdzono 30 przypadków nowotworów i 43 przypadki nieczerniakowatego raka skóry. W grupie 7 416 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, zesztywniajacym zapaleniem stawów kręgosłupa i łuszczycą zwykłą, leczonych produktem Enbrel w badaniach klinicznych, odnotowano 18 przypadków wystąpienia chłoniaka. Przypadki występowania różnych nowotworów (w tym raka piersi, płuca i chłoniaka) odnotowano także po wprowadzeniu leku na rynek (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia U pacjentów z chorobami reumatycznymi leczonych produktem Enbrel znacznie częściej (w porównaniu z placebo) występowały odczyny w miejscu wstrzyknięcia (36% w stosunku do 9%). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały zwykle w pierwszym miesiącu leczenia. Średni czas utrzymywania się odczynów miejscowych wynosił około 3 do 5 dni. W większości przypadków reakcji miejscowych po podaniu produktu Enbrel nie stosowano żadnego leczenia, a u pacjentów, u których leczenie takie wprowadzono, stosowano produkty działające miejscowo takie jak kortykosteroidy lub doustne leki przeciwhistaminowe. Ponadto u niektórych pacjentów, równolegle z reakcjami miejscowymi występującymi się w miejscu ostatniego wstrzyknięcia, występowały ponownie reakcje skórne w miejscu poprzedniego wstrzyknięcia. Reakcje te były na ogół przemijające i nie nawracały w miarę kontynuowania leczenia produktem Enbrel. W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą), u około 13,6% pacjentów leczonych produktem Enbrel wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia w porównaniu do 3,4% w grupie, której podawano placebo w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia. Ciężkie zakażenia W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń (śmiertelnych, zagrażających życiu, wymagających leczenia szpitalnego lub dożylnego podawania antybiotyków). Ciężkie zakażenia występowały u 6,3% pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych produktem Enbrel przez okres do 48 miesięcy. Należą do nich: ropnie (o różnej lokalizacji), bakteriemia, zapalenie oskrzeli, zapalenie kaletek stawowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie pęcherzyka żółciowego, biegunka, zapalenie uchyłków, zapalenie wsierdzia (podejrzewane), zapalenie żołądka i jelit, zapalenie wątroby typu B, półpasiec, owrzodzenie podudzi, zakażenie jamy ustnej, zapalenie szpiku, zapalenie ucha, zapalenie otrzewnej, zapalenie płuc, odmiedniczkowe zapalenie nerek, posocznica, septyczne zapalenie stawów, zapalenie zatok, zakażenie skóry, owrzodzenie skóry, zakażenie układu moczowego, zapalenie naczyń i zakażenie rany. W dwuletnim aktywnie kontrolowanym badaniu, w którym pacjenci byli leczeni produktem Enbrel stosowanym pojedynczo, metotreksatem stosowanym pojedynczo i produktem Enbrel stosowanym jednocześnie z metotreksatem, wskaźnik ciężkich zakażeń był zbliżony w każdej z badanych grup. Aczkolwiek, nie można wykluczyć, że skojarzenie produktu Enbrel z metotreksatem mogłoby być związane z wzrostem wskaźnika zakażeń. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) do 24 tygodnie trwania badania nie odnotowano różnicy w częstości występowania infekcji wśród pacjentów leczonych produktem Enbrel i pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów leczonych produktem Enbrel stwierdzono ciężkie infekcje, które obejmowały: zapalenie tkanki łącznej, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie płuc, zapalenie woreczka żółciowego, zapalenie szpiku, zapalenie żołądka, zapalenie wyrostka robaczkowego, paciorkowcowe zapalenie powięzi, zapalenie mięśni, wstrząs spetyczny, zapalenie uchyłka i ropień. W badaniach z podwójnie ślepą próbą i badniach otwartych, dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów u jednego pacjenta odnotowano ciężkie zakażenie (zapalenie płuc). 73

Ciężke i śmiertelne zakażenia obserwowano w czasie stosowania produktu Enbrel; odnotowane czynniki chorobotwórcze to bakterie, prątki (w tym gruźlicy), wirusy i grzyby. Niektóre z tych zakażeń wystąpiły w ciągu kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem Enbrel i dotyczyły chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których dodatkowo współistniały inne choroby (np. cukrzyca, zastoinowa niewydolność serca, czynne lub przewlekłe zakażenia w wywiadzie) (patrz punkt4.4). Enbrel może zwiększać śmiertelność w przypadkach rozpoznanej posocznicy. Zgłaszano przypadki wystąpienia zakażeń oportunistycznych związanych z podawaniem produktu Enbrel w tym zakażeń: inwazyjnych grzybiczych, pierwotniakowych, bakteryjnych (w tym Listeria i Legionella) oraz atypowych mykobakteryjnych. Na podstawie zebranych danych z badań klinicznych, zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,09% z 15 402 badanych, u których zastosowano produkt Enbrel. Standaryzowany współczynnik ekspozycji wynosił 0,06 przypadków na 100 pacjento-lat. Z danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu wynika, że w przybliżeniu połowa wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń oportunistycznych to inwazyjne zakażenia grzybicze. Najczęściej zgłaszanymi inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi były zakażenia wywołane przez Pneumocystis i Aspergillus. Oceniono, że inwazyjne zakażenia grzybicze były przyczyną więcej niż połowy zgonów wśród pacjentów z zakażeniami oportunistycznymi. Przypadki zgonów zgłaszano głównie w przypadku pacjentów z pneumocystozą, z niespecyficznymi układowymi zakażeniami grzybiczymi i aspergilozą (patrz punkt 4.4). Autoprzeciwciała Próbki surowicy dorosłych pacjentów badano na obecność autoprzeciwciał w wielu przedziałach czasowych. Wśród pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów badanych w kierunku obecności przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), odsetek osób, u których wystąpiły nowe, dodatnie ANA ( 1:40) był większy w grupie leczonej produktem Enbrel (11%) niż w grupie placebo (5%). Procent pacjentów, u których wystąpiły nowe, dodatnie przeciwciała skierowane przeciw podwójnie skręconemu DNA, był również większy w grupie leczonej produktem Enbrel niż w grupie placebo i wynosił, oznaczany metodą radioimmunologiczną, odpowiednio 15% i 4%, a z zastosowaniem testu z Crithidia luciliae - odpowiednio 3% i 0%. Odsetek pacjentów, u których rozwinęły się przeciwciała antykardiolipinowe był podobny w grupie leczonej produktem Enbrel i w grupie placebo. Nie jest znany wpływ długotrwałego leczenia produktem Enbrel na rozwój chorób autoimmunologicznych. Odnotowano rzadkie przypadki chorych, w tym pacjentów z czynnikiem reumatoidalnym, u których doszło do wytworzenia innych autoprzeciwciał w połączeniu z zespołem toczniopodobnym lub wysypką, opisywaną w przebiegu objawowego klinicznie, potwierdzonego biopsją podostrego lub przewlekłego tocznia skórnego. Pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki pancytopenii i niedokrwistości aplastycznej, niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.4). Choroba śródmiąższowa płuc Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (obejmujące zapalenie płuc oraz zwłóknienie płuc), niekiedy kończące się zgonem. Równoczesne stosowanie anakinry W badaniach, w których dorosłym pacjentom podawano równocześnie produkt Enbrel i anakinrę zaobserwowano wyższy wskaźnik występowania ciężkich infekcji niż u pacjentów, leczonych tylko produktem Enbrel a u 2% pacjentów (3 ze 139) rozwinęła się neutropenia (całkowita liczba neutrofilów < 1000 mm 3 ). U jednego pacjenta z neutropenią wystąpiło zapalenie tkanki łącznej, które ustąpiło po leczeniu szpitalnym (patrz punkt 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów 74

Uogólniając - zdarzenia niepożądane występujące u dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów były podobne pod względem częstości występowania i rodzaju do zdarzeń niepożądanych obserwowanych u pacjentów dorosłych. Różnice między dziećmi i dorosłymi oraz inne szczególne uwarunkowania omówiono w poniższych akapitach. Zakażenia obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów w wieku od 2 do 18 lat miały ogólnie łagodny do umiarkowanego przebieg i pokrywały się z zakażeniami powszechnie występującymi w populacji dzieci i młodzieży leczonej ambulatoryjnie. Wśród ciężkich zdarzeń niepożądanych obserwowano ospę wietrzną z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które ustąpiły bez następstw klinicznych (patrz także punkt 4.4), zapalenie wyrostka robaczkowego, zapalenie żołądka i jelit, depresję/zaburzenia osobowości, owrzodzenia skóry, zapalenie przełyku/nieżyt żołądka, wstrząs septyczny w przebiegu zakażenia paciorkowcem grupy A, cukrzyca typu I, infekcje tkanek miękkich i ran po zabiegach chirurgicznych. W jednym badaniu u dzieci z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów, w wieku od 4 do 17 lat, u 43 z 69 dzieci (62%) wystąpiły zakażenia w trakcie przyjmowania produktu Enbrel w okresie 3 miesięcy trwania badania (część 1 otwarta), a częstość i nasilenie zakażeń były podobne do zaobserwowanych u 58 pacjentów, którzy brali udział w trwającym 12 miesięcy otwartym rozszerzeniu badania. Rodzaj i proporcje występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów były podobne do obserwowanych u pacjentów dorosłych, chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, biorących udział w badaniach produktu Enbrel. Większość tych zdarzeń miała łagodny przebieg. Niektóre zdarzenia niepożądane występowały częściej w grupie 69 pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów leczonych produktem Enbrel przez 3 miesiące, niż w grupie 349 pacjentów dorosłych chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Do zdarzeń tych należały: bóle głowy (19% pacjentów, 1,7 zdarzeń/pacjento-rok), nudności (9%, 1,0 zdarzenie/pacjento-rok), bóle brzucha (19%, 0,74 zdarzenie/pacjento-rok) i wymioty (13%, 0,74 zdarzenie/pacjento-rok). W badaniach klinicznych u pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów zgłoszono 4 przypadki zespołu aktywacji makrofagów. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel, w tym bardzo małą liczbę przypadków wskazujących na nawrót działania niepożądanego po ponownym zastosowaniu produktu (ang. positive rechallenge) (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Zdarzenia niepożądane zaobserwowane w 48 tygodniowym badaniu z udziałem 211 dzieci w wieku od 4 do 17 lat z łuszczycą zwykłą (plackowatą), były podobne do tych, które obserwowano we wcześniejszych badaniach z udziałem dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą). 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych nie zaobserwowano działań toksycznych produktu, które ograniczałyby wielkość dawki u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Największą ocenianą dawką produktu było dożylne podanie dawki nasycającej 32 mg/m 2, po którym następowały wstrzyknięcia podskórne dawek po 16 mg/m 2 dwa razy w tygodniu. Jeden z pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, w wyniku pomyłki, wstrzykiwał sobie podskórnie 62 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu, przez 3 tygodnie i nie wystąpiły u niego działania niepożądane. Nie jest znane antidotum na produkt Enbrel. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne 75

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, Inhibitor czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), kod ATC: L04AB01. Czynnik martwicy nowotworów (ang. Tumor Necrosis Factor TNF) jest główną cytokiną biorącą udział w procesie zapalnym toczącym się w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów stwierdzono również podwyższone stężenie TNF w błonie maziówkowej i blaszkach łuszczycowych, a u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w surowicy i tkance maziówkowej. W łuszczycy zwykłej (plackowatej) naciek komórek zapalnych, włączając komórki T, prowadzi do wzrostu poziomu TNF w tkankach dotkniętych łuszczycą w porównaniu z poziomem w nie dotkniętej chorobą skórze. Etanercept kompetycyjnie hamuje wiązanie TNF z powierzchniowymi receptorami komórkowymi, zmniejszając w ten sposób aktywność biologiczną TNF. TNF i limfotoksyna są cytokinami o działaniu prozapalnym, które wiążą się z dwoma różnymi, o masie cząsteczkowej 55-kilodaltonów (p55) i 75- kilodaltonów (p75), powierzchniowymi receptorami komórkowymi czynnika martwicy nowotworów (TNFRs). Oba rodzaje receptorów TNFRs występują naturalnie w formie związanej z błoną komórkową i w formie rozpuszczalnej. Uważa się, że rozpuszczalne formy receptora TNFRs regulują aktywność biologiczną TNF. TNF i limfotoksyna występują głównie w postaci homotrimerów, których aktywność biologiczna zależy od krzyżowego wiązania z powierzchniowymi receptorami komórkowymi TNFRs. Rozpuszczalne receptory w formie dimerycznej, takie jak etanercept, wykazują większe powinowactwo do TNF niż receptory monomeryczne i przez to są znacznie silniejszymi, kompetycyjnymi inhibitorami wiązania TNF z jego receptorami komórkowymi. Ponadto, zastosowanie fragmentu Fc immunoglobuliny, jako elementu wiążącego, w budowie dimerycznego receptora powoduje, że tak otrzymany receptor dimeryczny ma dłuższy okres półtrwania w surowicy. Mechanizm działania Większość patologicznych zmian stawowych występujących w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i patologii skóry w łuszczcy zwykłej (plackowatej) przebiega z udziałem cząsteczek prozapalnych, połączonych w sieć kontrolowaną przez TNF. Mechanizm działania etanerceptu polega na kompetycyjnym hamowaniu łączenia się TNF z jego powierzchniowymi receptorami komórkowymi TNFR i zapobieganiu w ten sposób zależnej od TNF odpowiedzi komórkowej, co w rezultacie sprawia, że TNF staje się biologicznie nieaktywny. Etanercept może także modulować odpowiedzi biologiczne kontrolowane przez inne cząsteczki (np. cytokiny, cząsteczki adhezyjne lub proteinazy), które są indukowane lub regulowane przez TNF. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W tym podpunkcie przedstawione są dane z czterech randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych dotyczących dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, jednego badania u dorosłych pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, jednego badania u dorosłych pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, czterech badań u dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą), dwóch badań u pacjentów z wielostawowym idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów oraz jednego badania z udziałem dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą). Dorośli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów Skuteczność produktu Enbrel oceniano w randomizowanym, z podwójnie slepą próbą badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. Wzięło w nim udział 234 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów; u pacjentów tych zastosowanie co najmniej jednego, ale nie więcej niż 4 przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby (ang. Disease Modyfing Antirheumatic Drugs DMARD) nie przyniosło wyników. Przez 6 kolejnych miesięcy pacjentom podawano podskórnie dwa razy w tygodniu 10 mg lub 25 mg produktu Enbrel albo placebo. Uzyskane w badaniu wyniki przedstawiono w procentowej skali poprawy przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, opracowanej na podstawie kryteriów odpowiedzi ACR (ang. American College of Rheumatology). 76

Odpowiedzi ACR 20 i ACR 50 występowały częściej po 3 i 6 miesiącach u pacjentów leczonych produktem Enbrel niż u pacjentów leczonych placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23% i 11% po odpowiednio 3 i 6 miesiącach; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% odpowiednio po 3 i 6 miesiącach; p<0,01 Enbrel wobec placebo w każdym punkcie czasowym dla odpowiedzi ACR 20 i ACR 50). Po upływie 3 i 6 miesięcy leczenia około 15% pacjentów otrzymujących Enbrel uzyskało odpowiedź ACR 70, podczas gdy w grupie placebo taka odpowiedź wystąpiła u mniej niż 5% pacjentów. Wśród pacjentów leczonych produktem Enbrel, odpowiedź kliniczna występowała na ogół w ciągu 1 do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia, a prawie zawsze przed upływem 3 miesięcy. Obserwowano zależność odpowiedzi od dawki; wyniki podawania leku w dawce 10 mg były lepsze niż po stosowaniu placebo, ale gorsze niż po dawce 25 mg. Enbrel okazał się znacząco lepszy od placebo w ocenie wszystkich składowych kryteriów ACR oraz w ocenie innych objawów aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów, nie należących do oceny ACR, takich jak np. sztywność poranna. W trakcie badania jego uczestnicy byli oceniani co 3 miesiące za pomocą kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang. Health Assessment Questionnaire, HAQ) obejmującego stopień niepełnosprawności, żywotność, zdrowie psychiczne, ogólny stan zdrowia i wskaźniki stanu zdrowia zależne od zapalenia stawów. W porównaniu z kontrolą, u pacjentów leczonych produktem Enbrel, po upływie 3 i 6 miesięcy poprawie uległy wszystkie wskaźniki uwzględnione w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia. Po zaprzestaniu stosowania produktu Enbrel objawy zapalenia stawów powracały zwykle w ciągu miesiąca. Wyniki badań otwartych wskazują, że ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Enbrel po przerwie trwającej do 24 miesięcy powodowało uzyskiwanie podobnego stopnia odpowiedzi, jakie notowano u pacjentów stosujących produkt Enbrel bez przerwy. W kontynuowanych badaniach otwartych, u pacjentów stosujących produkt Enbrel bez przerywania leczenia, obserwowano utrzymywanie się stałej odpowiedzi przez okres do 48 miesięcy; dane na temat stosowania leku przez okres dłuższy niż 24 miesiące są niedostępne. Skuteczność produktu Enbrel była porównywana ze skutecznością metotreksatu w randomizowanym, czynnie kontrolowanym badaniu klinicznym z zaślepionym sposobem oceny radiologicznej jako pierwszorzędowym punktem końcowym, u 632 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (trwającym krócej niż 3 lata), u których nigdy nie stosowano metotreksatu. Produkt Enbrel był podawany podskórnie dwa razy w tygodniu w dawkach 10 mg i 25 mg przez okres do 24 miesięcy. Przez pierwsze 8 tygodni badania dawki metotreksatu były stopniowo zwiększane od dawki 7,5 mg na tydzień do maksymalnej dawki 20 mg na tydzień i leczenie kontynuowano przez okres do 24 miesięcy. Poprawa kliniczna, w tym pierwsze oznaki poprawy, wystąpiła w ciągu pierwszych dwóch tygodni podawania produktu Enbrel 25 mg i była podobna do zaobserwowanej w poprzednich próbach klinicznych, i utrzymywała się przez okres do 24 miesięcy. W fazie początkowej u pacjentów wystąpił średni stopień utraty czynności stawów, ze średnimi wynikami w skali HAQ od 1,4 do 1,5. Po 12 miesiącach leczenia produktem Enbrel 25 mg odnotowano znaczącą poprawę, w tym 44% pacjentów osiągnęło prawidłowe wyniki według skali HAQ (mniej niż 0,5). Korzyść z leczenia została utrzymana w drugim roku tego badania. W tym badaniu uszkodzenia struktury stawów były oceniane radiologicznie i wyrażone jako zmiany TSS (ang.total Sharp Score) i jego składowych: stopień nadżerek chrząstki stawowej i stopień zwężenia szpary stawowej (ang. Joints Space Narrowing, JSN). Zdjęcia rentgenowskie rąk/nadgarstków i stóp były oceniane przed leczeniem, a następnie, w 6., 12., 24. miesiącu. Enbrel podawany w dawce 10 mg miał znacznie mniejszy wpływ na zmiany strukturalne niż Enbrel podawany w dawce 25 mg. Po zastosowaniu produktu Enbrel w dawce 25 mg uzyskano znacznie lepsze wyniki w skali oceniającej nadżerki niż w przypadku zastosowania metotreksatu zarówno w 12. jak i w 24. miesiącu leczenia. Różnice między metotreksatem a produktem Enbrel 25 mg w skalach TSS i JSN nie były znaczące statystycznie. Wyniki zostały przedstawione poniżej. 77

Progresja w ocenie radiograficznej: porównanie produktu Enbrel wobec metotreksatu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym mniej niż 3 lata W innym aktywnie kontrolowanym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kliniczna skuteczność, bezpieczeństwo i radiograficzna progresja u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych wyłącznie produktem Enbrel (25 mg dwa razy w tygodniu), wyłącznie metotreksatem (7,5 mg do 20 mg tygodniowo, mediana dawki 20 mg) i leczonych równocześnie produktem Enbrelu i metotreksatem, były porównane u 682 dorosłych pacjentów chorych od 6 miesięcy do 20 lat (mediana 5 lat), którzy mieli mniej niż satysfakcjonującą odpowiedź na przynajmniej jeden przeciwreumatyczny lek modyfikujący przebieg choroby (DMARD), inny niż metotreksat. Pacjenci stosujący Enbrel w połączeniu z metotreksatem mieli o wiele wyższy ACR 20, ACR 50, ACR 70 odpowiedzi i lepsze wyniki DAS i HAQ w 24 i 52 tygodniu, niż pacjenci w pozostałych grupach (rezultaty są podane poniżej). Po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano istotne korzyści leczenia produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w porównaniu do monoterapii produktem Enbrel i monoterapii metotreksatem. 78

Wyniki klinicznej skuteczności w 12 miesiącu: porównanie między produktem Enbrel, metotreksatem i produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem u pacjenów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym od 6 miesięcy do 20 lat Metotreksat (n = 228) Enbrel (n = 223) Enbrel + Metotreksat (n = 231) ACR odpowiedzi a ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%, ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%, ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%, DAS Wynik wyjściowy b 5,5 5,7 5,5 Wynik po 52 tygodniu b 3,0 3,0 2,3, Remisja c 14% 18% 37%, HAQ Początek 1,7 1,7 1,8 52 tydzień 1,1 1,0 0,8, a: pacjenci, którzy nie ukończyli badania zostali uznani za nie odpowiadających na leczenie b: Średnie wartości dla DAS c: Remisja jest definiowana jako DAS <1,6 Porównanie p-wartość: = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec metotreksatu i = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec produktu Enbrel Progresja oceniana radiograficznie w 12 miesiącu była wyraźnie mniejsza w grupie leczonej produktem Enbrel niż w grupie leczonej metotreksatem, podczas gdy wyniki leczenia z równoczesnego zastosowaniem tych dwóch produktów były wyraźnie lepsze niż wyniki monoterapii w ocenie radiograficznej spowolnienia progresji (patrz wykres poniżej). 79

Progresja w ocenie radiograficznej: porównanie między produktem Enbrel i metotreksatem wobec produktu Enbrel w skojarzeniu z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym od 6 miesięcy do 20 lat (wyniki po 12 miesiącu) Porównanie p-wartość: = p<0,05 dla porównania produktu Enbrel wobec metotreksatu, = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec metotreksatu i = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec produktu Enbrel Po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano także istotne korzyści leczenia produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w porównaniu do monoterapii produktem Enbrel i monoterapii metotreksatem. Podobnie, po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano również istotne korzyści monoterapii produktem Enbrel w porównaniu do monoterapii metotreksatem. W badaniu, w którym wszyscy pacjenci, którzy z jakiegokolwiek powodu nie ukończyli badania zostali uznani za pacjentów z progresją, procent pacjentów bez progresji (zmiany TSS 0,5) był w 24 miesiącu wyższy w grupie leczonej produktem Enbrel w skojarzeniu z metotreksatem w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie produktem Enbrel i z grupą leczoną wyłącznie metotreksatem (odpowiednio 62%, 50% i 36%; p<0,05). Różnica między leczeniem wyłącznie produktem Enbrel i leczeniem wyłącznie metotreksatem była również istotna (p<0,05). Wśród pacjentów, którzy ukończyli objęte badaniem pełne 24-miesięczne leczenie, wskaźnik braku progresji wynosił odpowiednio 78%, 70% i 61%. Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Enbrel w dawce 50 mg (dwa razy 25 mg we wstrzyknięciu podskórnym) podawanej raz w tygodniu była oceniana w badaniu kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą obejmującym 420 pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów. W badaniu tym, 53 pacjentów otrzymywało placebo, 214 pacjentów otrzymywało 50 mg produktu Enbrel raz w tygodniu i 153 pacjentów otrzymywało 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu. Profile bezpieczeństwa i skuteczności dwóch rodzajów terapii z zastosowaniem produktu Enbrel były porównywalne w ósmym tygodniuw zakresie ich wpływu objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów; w 16 tygodniu leczenia nie obserwowano różnic (non-inferiority) pomiędzy dwoma rodzajami terapii. Dorośli pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów Skuteczność produktu Enbrel oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą badaniu klinicznym, w którym wzięło udział 205 pacjentów z łuszczycowym zapaleniem 80

stawów. Badaniem objęto pacjentów w wieku od 18 do 70 lat, z aktywnym łuszczycowym zapaleniem stawów (co najmniej 3 stawy obrzęknięte i bolesność co najmniej 3 stawów) w jednej z wymienionych postaci: (1) zajęcie stawów międzypaliczkowych dalszych; (2) wielostawowe zapalenie stawów (brak guzków reumatoidalnych, objawowa łuszczyca); (3) okaleczające zapalenie stawów; (4) asymetryczne łuszczycowe zapalenie stawów lub (5) zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. U pacjentów występowała także łuszczyca plackowata z ogniskiem o średnicy 2 cm. Pacjenci byli uprzednio leczeni niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ - 86%), przeciwreumatycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD - 80%) i kortykosteroidami (24%). Pacjenci przyjmujący metotreksat (w stałych dawkach, przez okres co najmniej 2 miesięcy) mogli kontynuować terapię w stałych dawkach 25 mg metotreksatu na tydzień. Przez 6 miesięcy pacjentom podawano podskórnie dwa razy w tygodniu 25 mg produktu Enbrel lub placebo (w oparciu o badania dotyczące dawkowania u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów). Po zakończeniu badania klinicznego z podwójnie ślepą próbą pacjenci mogli zostać włączeni do otwartego, długoterminowego badania, będącego kontynuacją badania na okres nieprzekraczający 2 lat. Odpowiedź kliniczną przedstawiono jako odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź ACR 20, ACR 50 i ACR 70 i odsetek pacjentów z poprawą według kryteriów odpowiedzi w łuszczycowym zapaleniu stawów (ang. Psoriatic Arthritis Response Criteria - PsARC). Uzyskane wyniki podsumowano w tabeli zamieszczonej poniżej. Odpowiedzi pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów uzyskane w badaniu klinicznym kontrolowanym placebo % pacjentów Placebo Enbrel a Odpowiedź w łuszczycowym zapaleniu stawów n = 104 n = 101 ACR 20 ACR 50 ACR 70 3 miesiąc 15 59 b 6 miesiąc 13 50 b 3 miesiąc 4 38 b 6 miesiąc 4 37 b 3 miesiąc 0 11 b 6 miesiąc 1 9 c PsARC 3 miesiąc 31 72 b 6 miesiąc 23 70 b a: 25 mg produktu Enbrel podskórnie, dwa razy w tygodniu b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo Wśród pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, którym podawano Enbrel, odpowiedź kliniczna była widoczna już w czasie pierwszej wizyty (po 4 tygodniach) i utrzymywała się przez kolejnych 6 miesięcy leczenia. Enbrel okazał się znacząco lepszy od placebo w ocenie wszystkich objawów choroby (p < 0,001), a odpowiedzi były podobne w przypadku równoczesnego stosowania metotreksatu jak też podawania produktu Enbrel w monoterapii. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów w każdym przedziale czasowym oceniano jakość życia za pomocą kwestionariusza oceny HAQ (ang. Health Assessment Questionnaire). U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów leczonych produktem Enbrel we wszystkich przedziałach czasowych wskaźnik niesprawności stawów zmniejszył się w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (p <0,001). 81

W badaniu z udziałem pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oceniano zmiany zaobserwowane w badaniu radiograficznym. Wyniki oceny radiograficznej dłoni i nadgarstków były oceniane w 6, 12 i 24 miesiącu leczenia. W tabeli poniżej zaprezentowano zmodyfikowany wynik TSS po 12 miesiącach. W analizie, w której wszystkich pacjentów, którzy z jakiegokolwiek powodu nie ukończyli badania uznano za pacjentów z poprawą, odsetek pacjentów bez poprawy (zmiana TSS 0,5) w 12 miesiącu leczenia był wyższy w grupie otrzymującej Enbrel niż w grupie placebo (odpowiednio 73% i 47%, p 0,001). Efekt działania leku Enbrel wykazany jako poprawa w badaniu radiograficznym uzyskano u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie w drugim roku badania. Spowolnienie uszkodzenia stawów obwodowych obserwowano u pacjentów z wielostawowym symetrycznym zajęciem stawów. Średnia (SE) roczna poprawa w skali TSS Placebo Etanercept Czas (n = 104) (n = 101) 12 miesiąc 1,00 (0,29) -0,03 (0,09) a SE = standard error (błąd statystyczny) a.p = 0,0001 W badaniu z podwójnie ślepą próbą podawanie leku Enbrel powodowało poprawę sprawności fizycznej w przypadku leczenia długoterminowego, trwającego do 2 lat. Ze względu na małą liczbę pacjentów biorących udział w badaniu, brak jest wystarczających danych o skuteczności produktu Enbrel u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i okaleczającą łuszczycową artropatią. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu, obejmujących pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Uzasadnienie skuteczności schematu podawania leku raz w tygodniu w tej grupie pacjentów zostało oparte na danych pochodzących z badania obejmującego pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. Dorośli pacjenci z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa Skuteczność produktu Enbrel w leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa była oceniana w 3 randomizowanych, badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, porównujących działanie produktu Enbrel 25 mg podawanego dwa razy w tygodniu i placebo. Badanie objęło 401 pacjentów, z których grupa 203 była leczona produktem Enbrel. Największe z tych badań (n=277) dotyczyło pacjentów pomiędzy 18. a 70. rokiem życia, z aktywnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa definiowanym jako punktacja 30 wg wizualnej skali analogowej (ang. Visual Analog Scale -VAS), dotyczącej średniego czasu trwania oraz nasilenia porannej sztywności stawów oraz punktacja 30 dotycząca przynajmniej 2 z 3 objawów: ogólna ocena stanu zdrowia przez pacjenta; średnia punktacja wg wizualnej skali analogowej (VAS) dotycząca nocnych bólów pleców oraz ogólnego bólu pleców; średnia z 10 pytań, które wchodzą w skład Współczynnika Sprawności Funkcjonalnej (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index - BASFI). Pacjenci otrzymujący przeciwreumatyczne leki modyfikujące przebieg choroby (DMARDs), niesteroidowe leki przeciwzapalne lub kortykosteroidy mogli kontynuować leczenie z zastosowaniem stałej dawki. Pacjenci z całkowitym zesztywnieniem kręgosłupa nie byli włączeni do badania. Dawka 25 mg produktu Enbrel (w oparciu o dawkę potwierdzoną badaniami u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów) lub placebo były podawane podskórnie dwa razy w tygodniu przez 6 miesięcy 138 pacjentom. Wstępna ocena skuteczności (ASAS 20) wykazała 20% poprawy w przynajmniej 3 z 4 punktów ASAS ang. Assesment in Ankylosing Spondylitis (całkowita ocena stanu zdrowia przez pacjenta, ból 82

pleców, BASFI oraz stan zapalny) oraz brak pogorszenia w pozostałych punktach. ASAS 50 i 70 oznacza odpowiednio 50% lub 70% poprawę w odniesieniu do tych samych kryteriów. U pacjentów leczonych produktem Enbrel, w porównaniu z placebo, stwierdzono znaczną poprawę w ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70 nawet 2 tygodnie po rozpoczęciu terapii. Odpowiedź pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w badaniu kontrolowanym placebo Procent pacjentów Odpowiedź pacjentów zplacebo Enbrel zesztywniającym zapaleniemn = 139 N = 138 stawów kręgosłupa ASAS 20 2 tygodnie 22 46 a 3 miesiące 27 60 a 6 miesięcy 23 58 a ASAS 50 2 tygodnie 7 24 a 3 miesiące 13 45 a 6 miesięcy 10 42 a ASAS 70 2 tygodnie 2 12 b 3 miesiące 7 29 b 6 miesięcy 5 28 b a: p < 0,001, Enbrel vs. Placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. Placebo Wśród pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, którzy otrzymywali Enbrel odpowiedź kliniczna pojawiała się w czasie pierwszej wizyty (po 2 tygodniach) i utrzymywała się w ciągu 6 miesięcy terapii. Odpowiedź na leczenie była podobna u pacjentów stosujących i niestosujących równocześnie innej terapii w momencie rozpoczęcia badania. Podobne wyniki obserwowano w 2 mniejszych badaniach u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. W czwartym badaniu, bezpieczeństwo i skuteczność dawki 50 mg produktu Enbrel (dwa podskórne wstrzyknięcia dawki 25 mg) podawanego raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu były oceniane w kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą obejmującym 365 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. Profile bezpieczeństwa i skuteczności dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu były podobne. Dorośli pacjenci z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Enbrel jest zalecany do stosowania u pacjentów określonych w punkcie 4.1. Pacjenci z grupy nie odpowiada na leczenie, to pacjenci z z niesatysfakcjonującą odpowiedzią na leczenie (PASI < 50 lub PGA poniżej dobrego) lub z nasileniem choroby podczas leczenia, otrzymujący wystarczającą dawkę każdej z trzech głównych, dostępnych form terapii układowej, przez odpowiednio długi czas, aby móc ocenić odpowiedź na leczenie. Skuteczność produktu Enbrel w porównaniu do innych układowych form terapii nie była oceniana u pacjentów z łuszczycą o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego ( odpowiadających na leczenie innymi formami terapii układowej) w badaniach porównujących bezpośrednio Enbrel z innymi formami terapii układowej. Natomiast bezpieczeństwo i skuteczność produktu Enbrel była oceniana w czterech randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. Podstawowym punktem końcowym skuteczności we wszystkich czterech badaniach była proporcja 83

pacjentów w każdej grupie, którzy osiągnęli wskaźnik PASI 75 (przynajmniej 75% poprawa we wskaźniku PASI w stosunku do wartości wyjściowej) po 12 tygodniach. Pierwsze badanie było badaniem drugiej fazy u pacjentów 18 roku życia z aktywną, ale klinicznie stabilną postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej) obejmującej 10% powierzchni ciała. Stu dwunastu pacjentów (112) losowo włączano do grupy otrzymującej dawkę 25 mg produktu Enbrel (n=57) lub placebo (n=55) dwa razy w tygodniu przez 24 tygodnie. Drugie badanie obejmowało 652 pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwykłą (plackowatą) z zastosowaniem tych samych kryteriów włączenia co w badaniu pierwszym i dodatkowo kryterium dotyczącego wskaźnika PASI wynoszącego minimum 10 w momencie włączenia do badania. Enbrel był podawany w dawce 25 mg raz w tygodniu, 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg dwa razy w tygodniu przez 6 kolejnych miesięcy. Podczas pierwszych 12 tygodni podwójnie ślepych prób, pacjenci otrzymywali placebo lub jedną z trzech wymienionych powyżej dawek produktu Enbrel. Po 12 tygodniach leczenia, pacjenci z grupy placebo rozpoczynali leczenie zaślepionym produktem Enbrel (25 mg dwa razy w tygodniu); pacjenci z grupy aktywnie leczonej kontynuowali leczenie do 24 tygodnia dawką, do której zostali uprzednio przypisani. Trzecie badanie obejmowało 583 pacjentów i miało te same kryteria włączenia, co badanie drugie. Pacjenci w tym badaniu otrzymywali Enbrel w dawce 25 mg lub 50 mg, lub placebo dwa razy w tygodniu przez 12 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali przez dodatkowe 24 tygodnie 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu w otwartej próbie. Czwarte badanie obejmowało 142 pacjentów i miało te same kryteria włączenia co badanie drugie i trzecie. Pacjenci w tym badaniu otrzymywali Enbrel w dawce 50 mg lub placebo raz w tygodniu przez 12 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali przez dodatkowe 12 tygodni 50 mg produktu Enbrel raz w tygodniu w otwartej próbie. W badaniu pierwszym, w grupie leczonej produktem Enbrel stwierdzono znacznie wyższą proporcję pacjentów ze wskaźniekiem PASI 75 w 12. tygodniu leczenia (30%) w porównaniu do grupy, w której zastosowano placebo (2%) ( p<0,0001). W 24. tygodniu, 56% pacjentów leczonych produktem Enbrel uzyskało wskaźnik PASI 75, w porównaniu do 5% pacjentów, którym podawano placebo. Najbardziej znaczące wyniki drugiego, trzeciego badania zostały przedstawione poniżej. 84

Odpowiedź pacjentów z łuszczycą na leczenie w badaniu 2, 3 i 4 ---------------- Badanie 2--------------- ------------- Badanie 3------------- ------------ Badanie 4------------- ----------Enbrel--------- --------Enbrel------- -------Enbrel------ Placebo 25 mg BIW 50 mg BIW Placebo 25 mg BIW 50 mg BIW Placebo 50 mg QW 50 mg QW Odpowiedź na n = 166 tydz. 12 n = 162 tyd n = 162 tyd n = 164 tyd n = 164 tyd n = 193 tydz. 12 n = 196 tydz. 12 n = 196 tydz. 12 n = 46 tydz. 12 n = 96 tydz. 12 n = 90 tydz. 24 a leczenie (%) z. 12 z. 24 a z. 12 z. 24 a PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83 PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71 DSGA b, wyraźny lub prawie wyraźny 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 *p 0,0001 porównywany z placebo a. Brak statystycznego porównania do placebo w 24 tygodniu badania 2 i 4., ponieważ oryginalnie grupa z placebo rozpoczynała przyjmowanie Enbrelu 25 mg dwa razy w tygodniu (BIW) lub 50 mg raz w tygodniu (QW) od 13 do 24 tygodnia. b. DSGA (ang. Dermatologist Static Global Assessment - ogólna ocena dermatologiczna). Wyraźna lub prawie wyraźna jest definiowana jako 0 lub 1 w 5-stopniowej skali. Wśród pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą), którzy otrzymywali Enbrel, obserwowano znaczącą odpowiedź na leczenie, w stosunku do placebo, w momencie pierwszej wizyty (2 tydzień), która utrzymywała się przez 24 tygodnie terapii. Badanie 2. obejmowało także okres odstawienia leku u pacjentów, którzy osiągnęli poprawę we wskaźniku PASI o przynajmniej 50% po 24 tygodniach leczenia, których leczenie było wstrzymane. Pacjenci po zaprzestaniu leczenia byli obserwowani pod kątem występowania efektu z odbicia (PASI 150% w stosunku do wartości wyjściowej) i czasu do wystąpienia nawrotu (określanego jako utrata przynajmniej połowy poprawy uzyskanej pomiędzy punktem wyjściowym i 24. tygodniem leczenia). Podczas okresu odstawienia leku objawy łuszczycy stopniowo wracały, a średni okres do nawrotu choroby wynosił 3 miesiące. Nie obserwowano efektów z odbicia oraz zależnych od łuszczycy działań niepożądanych. W kilku przypadkach stwierdzono korzyści z zastosowania ponownego leczenia u pacjentów, którzy początkowo odpowiedzieli na leczenie. W badaniu 3. większość pacjentów (77%), którzy początkowo byli losowo włączeni do grupy otrzymującej 50 mg dwa razy w tygodniu, a następnie zmniejszono im dawkę produktu Enbrel w 12. tygodniu leczenia do 25 mg dwa razy w tygodniu, utrzymali wskaźnik PASI 75 do 36 tygodnia. U pacjentów, którzy otrzymywali 25 mg dwa razy w tygodniu przez cały czas trwania badania, wskaźnik PASI 75 ulegał poprawie pomiędzy 12. i 36. tygodniem leczenia. W badaniu 4. w grupie leczonej produktem Enbrel był większy procent pacjentów z PASI 75 w tygodniu 12. (38%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (2%) (p<0,0001). W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali 50 mg raz w tygodniu przez cały czas trwania badania, odpowiedź na leczenie ulegała poprawie, osiągając wskaźnik PASI 75 u 71% pacjentów w 24. tygodniu. W długoterminowych (trwających do 34 miesięcy) badaniach otwartych, w których produkt Enbrel był podawany w sposób ciągły, obserwowano utrzymującą się odpowiedź kliniczną, a stopień bezpieczeństwa był podobny do występującego w badaniach krótkoterminowych. 85

Analiza danych uzyskanych w badaniach klinicznych nie pozwoliła na ustalenie wyjściowych cech choroby, na podstawie których możliwe byłoby dokonanie wyboru najbardziej odpowiedniego schematu podawania (przerywanego lub ciągłego). W związku z tym, wybór podawania w sposób przerywany lub ciągły powinien być dokonany na podstawie oceny lekarza i indywidualnych potrzeb pacjenta. Przeciwciała przeciw produktowi Enbrel Przeciwciała przeciwko substancji etanercept wykryto w surowicy krwi niektórych osób leczonych etanerceptem. We wszystkich przypadkach wykryte przeciwciała nie miały właściwości neutralizujących i były przemijające. Nie zaobserwowano związku między powstawaniem przeciwciał, a odpowiedzią kliniczną lub działaniami niepożądanymi. W trakcie trwających do 12 miesięcy badań klinicznych, u osób leczonych zalecaną dawką etanerceptu, przeciwciała przeciw etanerceptowi wystąpiły łącznie u około 6% osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów, 7,5% osób z łuszczycowym zapaleniem stawów, 2% osób ze zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, 7% osób z łuszczycą, 9,7% dzieci i młodzieży z łuszczycą oraz 3% osób z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Liczba osób, u których wykryto przeciwciała przeciw etanerceptowi w długoterminowych badaniach (do 3,5 lat), zgodnie z przewidywaniami rosła z biegiem czasu. Jednakże, ze względu na przemijającą charakterystykę występowania przeciwciał, w trakcie każdej oceny, wykrywano przeciwciała zwykle na poziomie mniejszym niż 7% w grupie osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycą. W długoterminowym badaniu z udziałem pacjentów chorych na łuszczycę, którzy otrzymywali etanercept w dawce 50 mg dwa razy w tygodniu przez 96 tygodni, w trakcie każdej oceny przeciwciała wykrywano u ok. 9% przypadków. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Enbrel oceniano w dwuczęściowym badaniu, w którym wzięło udział 69 dzieci z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, o różnorodnym początku choroby. Do badania włączono pacjentów w wieku od 4 do 17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, nie reagujących na leczenie lub nie tolerujących leczenia metotreksatem, stosujących ustaloną dawkę pojedynczego niesteroidowego leku przeciwzapalnego i (lub) prednizonu (< 0,2 mg/kg mc./dobę lub maksymalnie 10 mg). W części 1. badania wszyscy pacjenci otrzymywali podskórnie 0,4 mg/kg mc. (maksymalnie 25 mg na dawkę) produktu Enbrel dwa razy w tygodniu. W części 2., pacjenci u których stwierdzano odpowiedź kliniczną w 90. dniu badania, byli dzieleni losowo na dwie grupy i otrzymywali nadal Enbrel lub placebo przez 4 miesiące oraz byli oceniani pod względem występowania rzutów choroby. Odpowiedzi oceniano posługując się definicją poprawy JRA (ang. Juvenile Rheumatic Arthritis), rozumianą jako 30% poprawa w zakresie co najmniej trzech z sześciu oraz 30% pogorszenie nie więcej niż jednego z sześciu wskaźników oceny JRA, obejmujących: liczbę stawów z aktywnym zapaleniem, ograniczenie ruchomości, ogólną ocenę stanu zdrowia dokonywaną przez lekarza i pacjenta lub jego rodziców, ocenę niepełnosprawności, szybkość opadania krwinek (OB). Rzut choroby definiowano jako 30% pogorszenie trzech z sześciu wskaźników JRA i 30% poprawa nie więcej niż jednego z sześciu wskaźników JRA, przy co najmniej dwóch stawach z aktywnym zapaleniem. W części 1. badania, 51 z 69 pacjentów (74%) wykazało odpowiedź kliniczną i zostało włączonych do udziału w części 2. W części 2. badania, rzut choroby miało 6 z 25 pacjentów (24%) nadal leczonych produktem Enbrel i 20 z 26 pacjentów (77%) otrzymujących placebo (p=0,007). Średni czas wystąpienia rzutu choroby liczony od rozpoczęcia części 2 badania wynosił 116 dni u pacjentów leczonych produktem Enbrel i 28 dni u pacjentów otrzymujących placebo. Z grupy pacjentów 86

wykazujących odpowiedź kliniczną w 90 dniu leczenia, którzy zostali włączeni do 2 części badania, u niektórych pacjentów otrzymujących nadal Enbrel następowała dalsza poprawa między 3 a 7 miesiącem leczenia, podczas gdy poprawa taka nie następowała u żadnego z pacjentów z grupy placebo. Nie prowadzono badań u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym, idiopatycznym zapaleniem stawów, które miałyby ocenić skuteczność ciągłej terapii produktem Enbrel w przypadkach, w których nie uzyskiwano odpowiedzi na ten lek w ciągu 3 pierwszych miesięcy. Nie przeprowadzono również badań oceniających wpływ przerwania stosowania produktu Enbrel lub zmniejszenia zalecanej dawki produktu Enbrel po długotrwałym jego stosowaniu u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania produktu Enbrel w monoterapii (n=103), w skojarzeniu z metotreksatem (n=294) lub metotreksatu w monoterapii (n=197) zostało ocenione przez okres do 3 lat na podstawie danych z rejestru 594 dzieci w wieku od 2 do 18 lat z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, z czego 39 dzieci było w wieku od 2 do 3 lat. Ogólnie, zakażenia zgłaszano częściej u pacjentów leczonych etanerceptem w porównaniu z pacjentami leczonymi metotreksatem w monoterapii (odpowiednio 3,8% i 2%), jednocześnie zakażenia związane ze stosowaniem etanerceptu charakteryzowały się większym nasileniem. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Enbrel w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Skuteczność produktu Enbrel była oceniana w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą z udziałem 211 dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 17 lat z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego (zgodnie z oceną wynik spga 3, oraz BSA 10% i PASI 12). U pacjentów zakwalifikowanych do badania, w przeszłości stosowano fototerapię lub terapię układową, lub ich choroba nie była odpowiednio kontrolowana za pomocą terapii miejscowej. Pacjenci otrzymywali produkt Enbrel w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (do 50 mg) lub placebo raz w tygodniu przez 12 tygodni. W 12 tygodniu, odpowiedź na leczenie uległa poprawie (np. PASI 75) u większej liczby pacjentów otrzymujących Enbrel, niż u tych otrzymujących placebo. Wyniki w 12 tygodniu u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Enbrel 0,8 mg/kg raz w tygodniu (N = 106) Placebo (N = 105) PASI 75, n (%) 60 (57%) a 12 (11%) PASI 50, n (%) 79 (75%) a 24 (23%) spga czysta lub prawie czysta, n (%) 56 (53%) a 14 (13%) Skróty: spga statyczna Ogólna Ocena Stanu Pacjenta. a. p < 0,0001 porównywany z placebo. Po 12 tygodniowym okresie leczenia w fazie badania z podwójnie ślepą próbą, wszyscy pacjenci otrzymywali 0,8 mg/kg masy ciała (do 50 mg) produktu Enbrel raz w tygodniu przez dodatkowe 24 tygodnie. Odpowiedzi obserwowane w otwartej fazie badania były podobne do obserwowanych w podwójnie zaślepionej fazie badania. Po randomizowanym okresie wstrzymania leczenia, znacząco więcej pacjentów ponownie randomizowanych do grupy placebo doświadczyło nawrotu choroby (utrata odpowiedzi PASI 75) w porównaniu z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy Enbrel. W terapii ciągłej, odpowiedź 87

utrzymywała się do 48 tygodnia. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Enbrel w dawce 0,8 mg/kg mc. (do 50 mg) podawanej raz na tydzień zostało ocenione w trwającym do 2 lat otwartym rozszerzeniu 48-tygodniowego badania u 181 dzieci z łuszczycą zwykłą (plackowatą). Długoterminowe doświadczenie ze stosowania produktu Enbrel było zasadniczo porównywalne do tego z pierwotnego 48-tygodniowego badania. Nie uzyskano żadnych nowych danych dotyczących bezpieczeństwa. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Stężenia etanerceptu w surowicy oznaczano testem immunoenzymatycznym (metodą ELISA), w którym oprócz samego etanerceptu mogą być wykrywane również produkty jego rozpadu. Etanercept powoli wchłania się z miejsca podskórnego wstrzyknięcia, osiągając stężenie maksymalne w surowicy po około 48 godzinach od podania pojedynczej dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna etanerceptu wynosi 76%. Zakłada się, że podczas podawania dwa razy na tydzień stężenie etanerceptu w stanie stacjonarnym jest około dwa razy większe niż po podaniu jednorazowym. Po jednorazowym podaniu podskórnym 25 mg produktu Enbrel, średnie maksymalne stężenie w surowicy oznaczane u zdrowych ochotników wynosiło 1,65 0,66 g/ml, a pole powierzchni pod krzywą (AUC) wynosiło 235 96,6 g h/ml. Nie przeprowadzano odpowiednich badań proporcjonalności stężenia do dawki, ale w zakresie badanych dawek nie dochodzi do wysycenia klirensu etanerceptu. W celu opisania krzywej zmian stężenia etanerceptu w czasie wymagane jest zastosowanie równania krzywej dwuwykładniczej. Objętość dystrybucji kompartmentu centralnego etanerceptu wynosi 7,6 l, podczas gdy objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ma wartość 10,4 l. Etanercept ulega powolnemu usuwaniu z organizmu. Jego okres półtrwania jest długi i wynosi około 70 godzin. Klirens etanerceptu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosi około 0,066 l/h i jest nieco mniejszy niż klirens o wartości 0,11 l/h obserwowany u zdrowych ochotników. Należy dodać, że farmakokinetyka produktu Enbrel w reumatoidalnym zapaleniu stawów, w zesztywniającym zapaleniu stawów i w łuszczycy zwykłej (plackowatej) jest podobna. Profil stężenia w surowicy krwi w stanie równowagi u pacjentów leczonych z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosił odpowiednio C max 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, C min 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, pole pod krzywą AUC 297 mgh/l vs 316 mgh/l produktu Enbrel w dawce 50 mg podawanej raz w tygodniu (n=21) vs Enbrel w dawce 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu ( n=16). W otwartym badaniu krzyżowym z zastosowaniem jednej dawki, porównującym dwa schematy leczenia, w którym wzięli udział zdrowi ochotnicy, stwierdzono, że etanercept podawany we wstrzyknięciu 50 mg/ml raz w tygodniu jest biorównoważny z dwoma równoczesnymi wstrzyknięciami 25 mg/ml. Farmakokinetyka populacyjna u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa wykazała, że wartość pola pod krzywą AUC etanerceptu w warunkach stanu stacjonarnego dla dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu (N=48) wynosiła odpowiednio 466 g h/ml i 474 g h/ml. Mimo, że po podaniu pacjentom i ochotnikom etanerceptu znakowanego radioaktywnym izotopem wykrywano radioaktywność w wydalanym moczu, to nie zaobserwowano zwiększenia stężenia etanerceptu u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością wątroby. Występowanie u chorego zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie powoduje konieczności zmiany dawkowania etanerceptu. Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce etanerceptu między kobietami i mężczyznami. Metotreksat nie wpływa na farmakokinetykę etanerceptu. Nie badano wpływu produktu Enbrel na farmakokinetykę metotreksatu u człowieka. 88

Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Farmakokinetyka populacyjna pozwoliła na analizę wpływu zaawansowanego wieku na stężenie etanerceptu w surowicy. Klirens i objętość dystrybucji etanerceptu u pacjentów w wieku 65 do 87 lat były podobne do oznaczonych dla pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z wielostawowym idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów W badaniu dotyczącym wielostawowego idiopatycznego młodzieńczego zapalenia stawów 69 pacjentom (w wieku od 4 do 17 lat) podawano przez trzy miesiące produkt Enbrel w dawce 0,4 mg/kg dwa razy na tydzień. Profile stężeń etanerceptu w surowicy były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. U najmłodszych dzieci (w wieku 4 lat) klirens był zmniejszony (zwiększony po uwzględnieniu masy ciała) w porównaniu z dziećmi starszymi (w wieku 12 lat) i dorosłymi. Symulacje dawkowania wskazują, że o ile stężenia etanerceptu w surowicy dzieci starszych (w wieku 10-17 lat) będą odpowiadały stężeniom występującym u dorosłych, to stężenia leku u młodszych dzieci będą znacznie mniejsze. Dzieci i młodzież z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Dzieci i młodzież (w wieku od 4 do 17 lat) z łuszczycą zwykłą (plackowatą) otrzymywały etanercept w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg na tydzień) raz w tygodniu przez okres do 48 tygodni. Średnie stężenia substancji w surowicy w stanie równowagi mieściły się w zakresie 1,6 do 2,1 μg/ml w tygodniach 12, 24 i 48. Stężenia te u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) były podobne do stężeń obserwowanych u pacjentów z młodzieńczym idopatycznym zapaleniem stawów (leczonych etanerceptem w dawce 0,4 mg/kg masy ciała dwa razy w tygodniu, do dawki maksymalnej 50 mg na tydzień). Średnie stężenia były podobne do stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) leczonych etanerceptem w dawce 25 mg dwa razy w tygodniu. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych produktu Enbrel nie stwierdzono żadnych działań toksycznych ograniczających wielkość dawki ani nie znaleziono żadnego narządu docelowego działania toksycznego. Na podstawie wyników zestawu testów wykonanych in vitro i in vivo uznano, że Enbrel nie ma właściwości genotoksycznych. Z uwagi na powstawanie u gryzoni przeciwciał neutralizujących nie przeprowadzono badań rakotwórczości oraz standardowej oceny wpływu produktu Enbrel na płodność i toksyczność pourodzeniową. Enbrel nie powodował zgonów, ani widocznych objawów toksyczności u myszy i szczurów po podaniu jednorazowej dawki podskórnej 2000 mg/kg lub jednorazowej dawki dożylnej 1000 mg/kg. W badaniach prowadzonych na małpach cynomolgus Enbrel nie ujawnił toksyczności ograniczającej wielkość dawki, ani toksyczności ukierunkowanej na jakikolwiek narząd docelowy po podawaniu podskórnym, dwa razy w tygodniu, w dawce 15 mg/kg przez 4 lub 26 kolejnych tygodni. Dawkowanie to powodowało, że AUC wyznaczone na podstawie stężeń leku w surowicy przekroczyło 27 razy AUC osiągane u ludzi stosujących zalecaną dawkę 25 mg. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 89

Proszek: Mannitol (E421) Sacharoza Trometamol Rozpuszczalnik: Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata Stabilność chemiczna i fizyczna w temperaturze do 25 C utrzymuje się przez 6 godzin po sporządzeniu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzony produkt należy natychmiast zużyć. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania spoczywa na użytkowniku i zwykle nie może być dłuższy niż 6 godzin w temperaturze do 25 C, chyba że przygotowanie odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 C - 8 C). Nie zamrażać. Enbrel może być przechowywany w temperaturze do 25 C jednorazowo, przez okres nie dłuższy niż 4 tygodnie, po którym nie należy umieszczać produktu ponownie w lodówce. Jeżeli Enbrel nie zostanie zużyty w ciągu 4 tygodni od wyjęcia z lodówki, należy go wyrzucić. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczyste fiolki (4 ml, ze szkła typu I), zaopatrzone w gumowe korki, aluminiowe kapsle i plastikowe osłony. Produkt Enbrel dostarczany jest w komplecie z ampułkostrzykawkami zawierającymi wodę do wstrzykiwań. Strzykawki wykonane są ze szkła typu I. Opakowanie kartonowe zawiera 4, 8 lub 24 fiolki produktu Enbrel, 4, 8 lub 24 ampułkostrzykawki z rozpuszczalnikiem, 4, 8 lub 24 igły, 4, 8 lub 24 nasadki na fiolkę oraz 8, 16 lub 48 gazików nasączonych alkoholem. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania Przed zastosowaniem i podaniem wstrzyknięcia podskórnego produkt Enbrel rozpuszcza się w 1 ml wody do wstrzykiwań. Enbrel nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących, dlatego jego roztwory w wodzie do wstrzykiwań należy podawać niezwłocznie po przygotowaniu, najpóźniej w ciągu 6 godzin. Roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny do jasnożółtego, bez grudek, kłaczków i cząstek stałych. Może pojawić się piana w fiolce jest to normalne. Nie należy używać produktu Enbrel jeśli cały proszek nie rozpuści się w ciągu 10 minut. W takim przypadku należy sporządzić roztwór z następnej fiolki. 90

Obszerna instrukcja dotycząca sposobu przygotowania, podania rozcieńczonego produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 Instrukcja dotycząca przygotowywania i wstrzykiwania roztworu leku Enbrel. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/99/126/003 EU/1/99/126/004 EU/1/99/126/005 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 3 luty 2000 Data przedłużenia pozwolenia: 3 luty 2010 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu 91

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 50 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka produktu zawiera 50 mg etanerceptu. Etanercept jest białkiem fuzyjnym receptora p75 Fc ludzkiego czynnika martwicy nowotworów, wytwarzanym metodą rekombinowanego DNA z wykorzystaniem systemu ekspresji genu ssaków w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Etanercept jest dimerem chimerycznego białka wyprodukowanego metodą inżynierii genetycznej poprzez połączenie zewnątrzkomórkowego ligandu wiążącego domenę receptora-2 ludzkiego czynnika martwicy nowotworów (TNFR2/p75) z domeną Fc ludzkiej IgG1. Domena Fc zawiera region zawiasowy oraz regiony CH 2 i CH 3 ludzkiej IgG1, ale jest pozbawiona regionu CH 1 obecnego w IgGI. Cząsteczka etanerceptu zawiera 934 aminokwasy, a jej masa cząsteczkowa wynosi około 150 kilodaltonów. Specyficzna aktywność etanerceptu wynosi 1,7 10 6 jednostek/mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań). Proszek jest biały. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Enbrel w połączeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, w przypadkach, gdy stosowanie przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby, w tym metotreksatu (o ile nie jest przeciwwskazany), jest niewystarczające. Enbrel może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie. Enbrel jest również wskazany w leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, nie leczonych wcześniej metotreksatem. Enbrel stosowany pojedynczo lub w połączeniu z metotreksatem powodował spowolnienie postępu związanego z uszkodzeniem struktury stawów, wykazane w badaniu rentgenowskim oraz poprawę sprawności fizycznej. Łuszczycowe zapalenie stawów Leczenie czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych w przypadkach, gdy wcześniejsze stosowanie leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, było niewystarczające. Wykazano, że Enbrel powodował poprawę sprawności fizycznej u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oraz spowolnienie postępu uszkodzenia stawów obwodowych 92

potwierdzone w badaniu rentgenowskim u pacjentów z wielostawowym symetrycznym podtypem choroby. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Leczenie dorosłych z ciężkim, czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na terapię konwencjonalną. Łuszczyca zwykła (plackowata) Leczenie dorosłych z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie odpowiedzieli na leczenie, lub mają przeciwwskazania do leczenia, lub wykazują brak tolerancji na inne formy terapii układowej włączając cyklorsporynę, metotreksat lub naświetlenie ultrafioletem A z wykorzystaniem psoralenów (PUVA) (patrz punkt 5.1). Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży Leczenie dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat z przewlekłą, ciężką postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej), które nieadekwatnie odpowiadają na dotychczasowe leczenie, lub wykazują brak tolerancji na inne terapie układowe lub fototerapie. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Enbrel powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarza specjalistę, mającego doświadczenie w diagnostyce i terapii reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, łuszczycy zwykłej (plackowatej) lub dziecięcej postaci łuszczycy zwykłej (plackowatej). Pacjenci stosujący lek Enbrel powinni otrzymać Kartę ostrzegawczą dla pacjenta przyjmującego lek. Enbrel jest dostępny w dawkach 10 mg, 25 mg i 50 mg. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka to 25 mg produktu Enbrel podawana dwa razy w tygodniu. Alternatywnie, dawka 50 mg podawana raz w tygodniu wykazywała bezpieczeństwo i skuteczność (patrz punkt 5.1). Łuszczycowe zapalenie stawów i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecane dawkowanie polega na podawaniu dwa razy w tygodniu 25 mg produktu Enbrel lub 50 mg raz w tygodniu. Łuszczyca zwykła (plackowata) Zaleca się dawkę 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Alternatywnie, można stosować dawkę 50 mg dwa razy w tygodniu przez okres do 12 tygodni, a następnie, jeżeli istnieje taka potrzeba, należy podawać dawkę 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu. Leczenie produktem Enbrel należy kontynuować do momentu osiągnięcia remisji, aż do 24 tygodni. U niektórych dorosłych pacjentów należy rozważyć terapię ciągłą, trwającą powyżej 24 tygodni, (patrz punkt 5.1). U pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie po upływie 12 tygodni należy przerwać leczenie. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 25 mg podawaną dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki. Pacjenci w podeszłym wieku ( 65 lat) 93

Nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Dawkowanie i sposób podawania produktu są takie same jak u dorosłych w wieku 18-64 lat. Dzieci i młodzież Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat) Zalecana dawka wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana jeden raz w tygodniu przez okres do 24 tygodni. Leczenie powinno być przerwane u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) jeden raz w tygodniu. Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat we wskazaniu łuszczyca zwykła (plackowata). Sposób podawania Enbrel podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Obszerna instrukcja dotycząca sposobu przygotowania i podania rozcieńczonego produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 Instrukcja dotycząca przygotowywania i wstrzykiwania roztworu leku Enbrel. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Posocznica lub zagrożenie wystąpieniem posocznicy. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Enbrel u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym z zakażeniami przewlekłymi lub miejscowymi. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia Należy zbadać, czy u pacjentów nie występują ewentualne infekcje przed rozpoczęciem leczenia lekiem Enbrel, w jego trakcie i po jego zakończeniu, uwzględniając, że średni okres półtrwania etanerceptu wynosi około 70 godz. (zakres: 7-300 godz.). Opisywano występowanie ciężkich zakażeń, posocznicy, gruźlicy i zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi w tym inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów leczonych produktem Enbrel (patrz punkt 4.8). Zakażenia te były wywołane przez bakterie, mykobakterie, grzyby i wirusy. W niektórych przypadkach zakażeń, szczególnie zakażeń grzybiczych i innych zakażeń oportunistycznych, nie rozpoznano przyczyny zakażenia, co powodowało opóźnienie we wdrożeniu prawidłowego leczenia i czasami zgon. Podczas oceny pacjenta w kierunku zakażeń, należy wziąć pod uwagę narażenie pacjenta na zakażenia oportunistyczne (np. narażenie na grzybice endemiczne). Pacjenci leczeni produktem Enbrel, u których w trakcie leczenia wystąpiło nowe zakażenie, powinni podlegać ścisłej obserwacji. Podawanie produktu Enbrel należy przerwać, jeżeli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Enbrel u pacjentów z przewlekłymi zakażeniami. Lekarze powinni zachowywać ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu produktu Enbrel u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie lub z chorobami współistniejącymi, sprzyjającymi występowaniu zakażeń, takimi jak np. zaawansowana lub nie poddająca się leczeniu cukrzyca. 94

Gruźlica Istnieją doniesienia o przypadkach czynnej gruźlicy, w tym prosówki, i gruźlicy umiejscowionej poza płucami u pacjentów leczonych produktem Enbrel. Przed rozpoczęciem podawania leku Enbrel, należy zbadać wszystkich pacjentów pod kątem zarówno czynnej, jak i nieczynnej ("utajonej ) gruźlicy. Badanie to powinno obejmować szczegółowy wywiad medyczny z osobistą historią gruźlicy lub ewentualnych wcześniejszych kontaktów z gruźlicą i wcześniejszym i (lub) aktualnym leczeniem immunosupresyjnym. U wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe, tzn. tuberkulinową próbę skórną i prześwietlenie rentgenowskie klatki piersiowej (zgodnie z miejscowymi zaleceniami). Zaleca się zapisywanie informacji o przeprowadzeniu tych badań w Karcie ostrzeżegawczej dla pacjenta. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnego wyniku tuberkulinowej próby skórnej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub mających zmniejszoną odporność. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Enbrel w przypadku rozpoznania czynnej gruźlicy u pacjenta. W przypadku rozpoznania gruźlicy nieczynnej ( utajonej ), należy rozpocząć jej leczenie zgodnie z miejscowymi zaleceniami przed rozpoczęciem podawania leku Enbrel. W takiej sytuacji należy wnikliwie ocenić stosunek korzyść/ryzyko podawania leku Enbrel. W trakcie leczenia produktem Enbrel, lub po jego zakończeniu, wszyscy pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zwrócenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i (lub) podmiotowych, które mogłyby wskazywać na gruźlicę (np. utrzymujący się kaszel, wyniszczenie i (lub) utrata masy ciała, niewielka gorączka). Nawrót wirusowego zapalenia wątroby typu B Istnieją doniesienia o nawrocie wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) u pacjentów, którzy są nosicielami tego wirusa, a którym podawano produkty będące antagonistami TNF, w tym Enbrel. Przed rozpoczęciem terapii z użyciem leku Enbrel, pacjenci zagrożeni infekcją HBV powinni zostać przebadani pod kątem wcześniej przebytego zakażenia HBV. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku Enbrel u pacjentów rozpoznanych jako nosiciele HBV. W przypadku podawania leku Enbrel pacjentom, będącym nosicielami HBV, należy obserwować ich pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych czynnego zakażenia HBV, a w razie konieczności podjąć odpowiednie leczenie. Zaostrzenie zapalenia wątroby typu C Zgłaszano przypadki zaostrzenia zapalenia wątroby typu C u pacjentów, którym podawano lek Enbrel. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Enbrel u pacjentów z zapaleniem wątroby typu C w wywiadzie. Równoczesne leczenie anakinrą Równoczesne podawanie produktu Enbrel i anakinry było związane z większym ryzykiem wystąpienia ciężkich infekcji i neutropenii niż w przypadku monoterapii produktem Enbrel. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Enbrel i anakinry (patrz punkt 4.5 i 4.8). Równoczesne leczenie abataceptem W badaniach klinicznych równoczesne podawanie produktu Enbrel i abataceptu prowadziło do zwiększenia liczby przypadków wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków; jednoczesne stosowanie tych produktów nie jest zalecane (patrz punkt 4.5) Reakcje alergiczne Często stwierdzano reakcje alergiczne związane z podawaniem produktu Enbrel. Odnotowano reakcje alergiczne obejmujące obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę, występowały też ciężkie reakcje 95

alergiczne. W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek ciężkiej reakcji alergicznej lub reakcji anafilaktycznej, stosowanie produktu Enbrel należy natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Immunosupresja TNF jest mediatorem reakcji zapalnych i moduluje komórkową odpowiedź immunologiczną, więc istnieje prawdopodobieństwo, że leczenie antagonistami TNF (włączając Enbrel) może wpływać na zdolności obronne organizmu przeciw zakażeniom i nowotworom. W badaniu obejmującym 49 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, leczonych produktem Enbrel, nie potwierdzono zaburzeń nadwrażliwości typu późnego, obniżenia poziomu immunoglobulin lub zmian ilościowych w populacjach komórek efektorowych. U dwóch pacjentów chorych na idiopatyczne młodzieńcze zapalenie stawów rozwinęło się zakażenie wirusem ospy wietrznej oraz objawy przedmiotowe i podmiotowe aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które ustąpiły bez następstw klinicznych. Pacjenci poddani znaczącej ekspozycji na wirusa ospy wietrznej powinni czasowo przerwać stosowanie produktu leczniczego Enbrel, a lekarz powinien rozważyć zastosowanie u nich immunoglobuliny przeciw wirusowi ospy wietrznej i półpaśca jako leczenie zapobiegawcze. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Enbrel u pacjentów z immunosupresją. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne Guzy lite i nowotwory układu krwiotwórczego (wyłączając raka skóry) Po wprowadzeniu leku na rynek (patrz punkt 4.8) odnotowano przypadki występowania różnych nowotworów złośliwych (w tym rak piersi, płuc, chłoniak). W grupie kontrolowanych badań klinicznych z antagonistami TNF u pacjentów otrzymujących antagonistę TNF zaobserwowano więcej przypadków chłoniaka niż w grupie kontrolnej. Jednakże występowały one rzadko, a okres obserwacji po odstawieniu leku u pacjentów przyjmujących placebo był krótszy niż u pacjentów, u których zastosowano leczenie antagonistami TNF. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki białaczki u pacjentów leczonych antagonistami TNF. Istnieje zwiększone ryzyko podstawowe wystąpienia chłoniaka i białaczki u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów z długotrwałą, wysoce aktywną, chorobą zapalną, co komplikuje oszacowanie ryzyka. Według obecnego stanu wiedzy nie można wykluczyć możliwości wystąpienia chłoniaków, białaczki lub innych nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego lub guzów litych u pacjentów leczonych antagonistami TNF. Należy zachować ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu antagonistów TNF u pacjentów z nowotworami złośliwymi w wywiadzie lub podczas podejmowania decyzji o kontynuowaniu leczenia u pacjentów, u których rozwinął się nowotwór złośliwy. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki nowotworów złośliwych, niekiedy prowadzących do zgonu, u dzieci, młodzieży i młodych ludzi (do 22 roku życia) leczonych antagonistami TNF (rozpoczęcie terapii w wieku 18 lat), w tym produktem Enbrel. Około połowę tych przypadków stanowiły chłoniaki. Pozostałe przypadki to różnorodne nowotwory, w tym rzadkie nowotwory złośliwe typowe dla immunosupresji. Nie można wykluczyć ryzyka rozwinięcia nowotworów u dzieci i młodzieży leczonych antagonistami TNF. 96

Rak skóry U pacjentów otrzymujących antagonistów TNF, w tym Enbrel, odnotowano przypadki czerniaka złośliwego i nieczerniakowego raka skóry (ang. NMSC). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo sporadyczne przypadki raka z komórek Merkela u pacjentów otrzymujących Enbrel. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry u wszystkich pacjentów, zwłaszcza u tych z grupy podwyższonego ryzyka. Porównując wyniki kontrolowanych badań klinicznych u pacjentów otrzymujących Enbrel zaobserwowano większą ilość przypadków nieczerniakowego raka skóry niż u pacjentów z grupy kontrolnej, zwłaszcza u pacjentów z łuszczycą. Szczepienia Nie należy podawać żywych szczepionek jednocześnie z produktem Enbrel. Nie ma żadnych danych dotyczących wtórnego przenoszenia zakażeń przez żywe szczepionki podawane pacjentom stosującym Enbrel. W kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, w którym brali udział dorośli pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów, w 4. tygodniu badania 184 pacjentów otrzymało wielowalentną, pneumokokową szczepionkę polisacharydową. W badaniu tym u większości pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów otrzymujących Enbrel, wystąpiła odpowiednia odpowiedź immunologiczna komórek B na pneumokokową, szczepionkę polisacharydową, ale miana przeciwciał w całości były umiarkowanie niższe i u kilku pacjentów wystąpił dwukrotny wzrost miana przeciwciał w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi produktu Enbrel. Kliniczne znaczenie tego spostrzeżenia nie jest znane. Powstawanie autoprzeciwciał Leczenie produktem Enbrel może spowodować powstanie przeciwciał autoimmunologicznych (patrz punkt 4.8). Reakcje hematologiczne U pacjentów leczonych produktem Enbrel obserwowano rzadkie przypadki pancytopenii i bardzo rzadkie przypadki niedokrwistości aplastycznej, niekiedy prowadzące do zgonu. W przypadku pacjentów z zaburzeniami składu krwi (dyskrazje) w wywiadzie, należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia produktem Enbrel. Wszyscy pacjenci leczeni produktem Enbrel oraz ich rodzice i (lub) opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zwrócenia się do lekarza w przypadku wystąpienia u pacjenta objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na dyskrazję lub zakażenie (np. utrzymująca się gorączka, ból gardła, siniaczenie, krwawienie lub bladość). Pacjenci tacy wymagają natychmiastowego zbadania, w tym wykonania pełnej morfologii. W przypadku potwierdzenia dyskrazji, należy odstawić Enbrel. Zaburzenia neurologiczne Obserwowano rzadkie przypadki zespołów demielinizacyjnych OUN u pacjentów leczonych produktem Enbrel (patrz punkt 4.8). Dodatkowo zgłaszano bardzo rzadko przypadki obwodowych polineuropatii demielinizacyjnych (w tym zespół Guillaina-Barrego, przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia demilinizacyjna, wieloogniskowa neuropatia ruchowa). Chociaż nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ leczenia produktem Enbrel u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, to badania kliniczne przeprowadzone z zastosowaniem innych antagonistów TNF u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wykazały wzrost aktywności procesu chorobowego. Należy uważnie oszacować stosunek ryzyka do korzyści, w tym dokonać oceny stanu neurologicznego, przepisując Enbrel pacjentom z zespołami demielinizacyjnymi we wczesnej fazie lub w wywiadzie lub pacjentom, u których występuje zwiększone ryzyko rozwinięcia się zespołu demielinizacyjnego. Leczenie skojarzone Dwuletnie kontrolowane badanie kliniczne u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów dotyczące jednoczesnego stosowania Enbrelu i metotreksatu nie przyniosło żadnych niespodziewanych wyników dotyczących bezpieczeństwa. Profil bezpieczeństwa produktu Enbrel stosowanego jednocześnie z metotreksatem był podobny do profilu bezpieczeństwa uzyskanego w badaniach, w których Enbrel i metotreksat stosowano pojedynczo. Trwają długoterminowe badania 97

dotyczące oceny bezpieczeństwa stosowania produktu Enbrel łącznie z metotreksatem. Nie określono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania produktu Enbrel w skojarzeniu z innymi przeciwreumatycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD). Nie oceniano stosowania produktu Enbrel w połączeniu z innymi formami terapii układowej lub fototerapią w leczeniu łuszczycy. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) nie ma potrzeby modyfikowania dawkowania produktu Enbrel u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby; doświadczenie kliniczne ze stosowaniem produktu u tych pacjentów jest ograniczone. Zastoinowa niewydolność serca Lekarze powinni zachować ostrożność w przypadku podawania produktu Enbrel pacjentom z zastoinową niewydolnością serca. Po wprowadzeniu leku na rynek, u osób przyjmujących Enbrel obserwowano przypadki nasilania się zastoinowej niewydolności serca, o ustalonej lub nieustalonej etiologii. Dwa duże badania kliniczne oceniające zastosowanie produktu Enbrel w leczeniu zastoinowej niewydolności serca zostały wcześniej zakończone z powodu braku skuteczności leczenia. Chociaż dane uzyskane w wyniku przeprowadzenia jednego z tych badań nie są rozstrzygające, ich wyniki sugerują możliwość wystąpienia tendencji do pogarszania przebiegu zastoinowej niewydolności serca u pacjentów leczonych produktem Enbrel. Alkoholowe zapalenie wątroby W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu II fazy u 48 hospitalizowanych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego alkoholowym zapaleniem wątroby, którym podawano Enbrel lub placebo, produkt Enbrel nie był skuteczny, a odsetek zgonów u pacjentów leczonych produktem Enbrel był znacznie wyższy po 6 miesiącach. W związku z tym nie należy stosować produktu Enbrel do leczenia alkoholowego zapalenia wątroby. Lekarze powinni zachować ostrożność stosując produkt Enbrel u pacjentów, u których stwierdzono również umiarkowane do ciężkiego alkoholowe zapalenie wątroby. Ziarniniakowatość Wegenera W kontrolowanym placebo badaniu, w którym dodatkowo, oprócz standardowej terapii (w tym cyklofosfamidem lub metotreksatem i glikokortykosteroidami) 89 dorosłych pacjentów było leczonych produktem Enbrel średnio przez okres 25 miesięcy, nie wykazano skuteczności produktu Enbrel w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera. Częstość występowania pozaskórnych nowotworów różnego rodzaju była znacznie wyższa u pacjentów leczonych produktem Enbrel niż w grupie kontrolnej. Produkt Enbrel nie jest zalecany w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera. Hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą Po rozpoczęciu leczenia produktem Enbrel u pacjentów przyjmujących leki przeciwcukrzycowe zgłaszano przypadki wystąpienia hipoglikemii, co wymagało zmniejszenia dawki tych leków u niektórych z pacjentów. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W badaniach trzeciej fazy u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów i zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa nie obserwowano różnic pod względem częstości występowania działań niepożądanych, ciężkich działań niepożądanych i ciężkich zakażeń pomiędzy pacjentami powyżej 65 roku życia a pacjentami młodszymi przyjmującymi Enbrel. Jednak podczas leczenie pacjentów w podeszłym wieku należy zachować szczególną ostrożność zwłaszcza w odniesieniu do możliwości wystąpienia zakażenia. 98

Dzieci i młodzież Szczepienia Zaleca się, o ile jest to możliwe, aby pacjenci z grupy dzieci i młodzieży byli poddani wszystkim szczepieniom wymaganym przez obowiązujące wytyczne dotyczące szczepień ochronnych przed rozpoczęciem leczenia produktem Enbrel (patrz powyżej Szczepienia). Nieswoiste zapalenie jelit u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów U pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit (patrz punkt 4.8). 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Równoczesne stosowanie anakinry U dorosłych pacjentów, u których stosowano równocześnie produkt Enbrel i anakinrę zaobserwowano zwiększenie częstości występowania ciężkich zakażeń w porównaniu do pacjentów leczonych tylko produktem Enbrel lub tylko anakinrą (dane historyczne). Dodatkowo, w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą przeprowadzonym w grupie dorosłych pacjentów otrzymujących metotreksat jako lek podstawowy, w grupie pacjentów leczonych produktem Enbrel i anakinrą zaobserwowano wyższy wskaźnik występowania ciężkich zakażeń (7%) i neutropenii w porównaniu z pacjentami, leczonymi produktem Enbrel (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie wykazano większych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania produktu Enbrel i anakinry i z tego względu nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania. Równoczesne leczenie abataceptem W badaniach klinicznych równoczesne podawanie produktu Enbrel i abataceptu prowadziło do zwiększenia liczby przypadków wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków; jednoczesne stosowanie tych produktów nie jest zalecane (patrz punkt 4.4) Jednoczesne stosowanie i sulfasalazyny W badaniu klinicznym u dorosłych pacjentów otrzymujących ustalone dawki sulfasalazyny, do których dodano Enbrel, u pacjentów z grupy, w której stosowano obydwa leki, wystąpiło znaczące statystycznie zmniejszenie liczby krwinek białych w porównaniu z pacjentami z grup, w których stosowano tylko Enbrel lub tylko sulfasalazynę. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane. Lekarze powinni zachowywać ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu terapii skojarzonej z sulfasalazyną. Brak interakcji W badaniach klinicznych nie obserwowano występowania interakcji podczas przyjmowania produktu Enbrel z glikokortykosteroidami, salicylanami (z wyjątkiem sulfasalazyny), niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), lekami przeciwbólowymi i metotreksatem. Zalecenia dotyczące szczepień patrz punkt 4.4. Nie obserwowano klinicznie znaczących farmakokinetycznych interakcji między lekami w badaniach z digoksyną i warfaryną. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiedniej antykoncepcji aby nie zachodziły w ciążę w trakcie leczenia produktem Enbrel oraz przez trzy tygodnie po przerwaniu leczenia. 99

Ciąża Badania toksyczności rozwojowej prowadzone na szczurach i królikach nie wykazały zależnego od etanerceptu, szkodliwego działania na płody lub noworodki szczurów. Nie prowadzono badań nad stosowaniem produktu Enbrel u kobiet ciężarnych. Dlatego też stosowanie produktu Enbrel w ciąży nie jest zalecane. Karmienie piersią Nie wiadomo czy etanercept przenika do mleka matki. Po podskórnym podaniu karmiącym samicom szczurów etanercept był wydzielany z mlekiem i wykrywany w surowicy młodych szczurów. Z uwagi na fakt, iż immunoglobuliny, podobnie jak wiele innych leków, mogą być wydzielane do mleka ludzkiego, należy dokonać wyboru między zaprzestaniem karmienia piersią lub przerwaniem leczenia produktem Enbrel biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z leczenia. Płodność Nie są dostępne dane niekliniczne z badań około- i pourodzeniowej toksyczności etanerceptu oraz wpływu etanerceptu na płodność i ogólne zdolności rozrodcze. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak ból, obrzęk, świąd, rumień i krwawienie w miejscu wkłucia), infekcje (takie jak infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie pęcherza oraz infekcje skórne), reakcje alergiczne, powstawanie autoprzeciwciał, świąd i gorączka. Zgłaszano również ciężkie działania niepożądane dla produktu Enbrel. Antagoniści TNF, w tym Enbrel, działają na układ immunologiczny i ich stosowanie może wpływać na siły obronne organizmu przeciw infekcjom i nowotworom. Ciężkie zakażenia występują u mniej niż 1 na 100 pacjentów leczonych produktem Enbrel. Zgłoszenia obejmowały zgon oraz zagrażające życiu infekcje i sepsę. Podczas stosowania produktu Enbrel zgłaszano różne nowotwory złośliwe w tym nowotwór piersi, płuc, skóry oraz gruczołów limfatycznych (chłoniak). Zgłaszano również ciężkie reakcje hematologiczne, neurologiczne i autoimmunologiczne, w tym rzadkie przypadki pancytopenii oraz bardzo rzadkie przypadki niedokrwistości aplastycznej. Podczas stosowania produktu Enbrel obserwowano, odpowiednio, rzadkie i bardzo rzadkie przypadki zespołów demielinizacyjnych ośrodkowego oraz obwodowego układu nerwowego. Rzadko zgłaszano przypadki tocznia rumieniowatego, zespołów toczniopodobnych oraz zapalenia naczyń. Lista działań niepożądanych Podana niżej lista reakcji niepożądanych została oparta na doświadczeniu z badań klinicznych przeprowadzonych u dorosłych i po wprowadzeniu leku do obrotu. Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją anatomiczną i wymienione zgodnie z częstością występowania (liczba pacjentów, u których może wystąpić dany objaw) według następującego podziału: bardzo często (1/10 pacjentów), często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych z badań klinicznych). 100

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często: Niezbyt często: Rzadko: infekcje (w tym infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie pęcherza, infekcje skórne)* ciężkie infekcje (w tym zapalenie płuc, zapalenie tkanki łącznej, infekcyjne zapalenie stawów, posocznica)* gruźlica, zakażenia oportunistyczne (w tym zakażenia: inwazyjne grzybicze, pierwotniakowe, bakteryjne i atypowe mykobakteryjne)* Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): Niezbyt często: nieczerniakowy rak skóry* (patrz punkt 4.4) Rzadko: chłoniak, czerniak złośliwy (patrz punkt 4.4) Częstość nieznana: białaczka, rak z komórek Merkela (patrz punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: Rzadko: Bardzo rzadko: trombocytopenia anemia, leukopenia, neutropenia, pancytopenia* niedokrwistość aplastyczna* Zaburzenia układu immunologicznego: Często: Niezbyt często: Rzadko: Częstość nieznana: reakcje alergiczne (patrz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej ), powstawanie autoprzeciwciał* układowe zapalenie naczyń [w tym zapalenie naczyń z obecnością przeciwciał przeciwko cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych (ang. ANCA)] ciężkie reakcje alergiczne/anafilaktyczne (w tym obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli), sarkoidoza zespół aktywacji makrofagów* Zaburzenia układu nerwowego: Rzadko: Bardzo rzadko: drgawki przypadki zespołów demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego takie jak stwardnienie rozsiane lub ograniczone zespoły demielinizacji jak zapalenie nerwu wzrokowego i poprzeczne zapalenie rdzenia (patrz punkt 4.4) przypadki obwodowych polineuropatii demielinizacyjnych, w tym zespół Guillain-Barré, przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia demilinizacyjna, wieloogniskowa neuropatia ruchowa (patrz punkt 4.4) Zaburzenia oka: Niezbyt często: zapalenie błony naczyniowej oka Zaburzenia serca: Rzadko: zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: choroba śródmiąższowa płuc (obejmująca zapalenie płuc oraz zwłóknienie płuc)* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: 101

Rzadko: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, autoimmunologiczne zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: Niezbyt często: Rzadko: Bardzo rzadko: świąd obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, wysypka, zmiany łuszczycopodobne, łuszczyca (w tym nowe zachorowanie lub pogorszenie oraz łuszczyca krostkowa, głównie dłoni i stóp) zapalenie naczyń skóry (w tym leukocytoklastyczne zapalenie naczyń skóry) zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy martwica toksyczno-rozpływna naskórka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Rzadko: podostry skórny toczeń rumieniowaty, toczeń rumieniowaty przewlekły, zespół toczniopodobny Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: Często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym krwawienie, zasinienie, rumień, świąd, ból, obrzęk)* gorączka *Patrz poniżej Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory i zaburzenia limfoproliferacyjne Zaobserwowano sto dwadzieścia dziewięć (129) nowych przypadków nowotworów różnego rodzaju w grupie 4114 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, biorących udział w trwających około 6 lat badaniach klinicznych produktu Enbrel, włączając 231 pacjentów leczonych produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w trakcie dwuletniego badania aktywnie kontrolowanego. Odnotowana częstość występowania nowotworów była podobna do spodziewanej zachorowalności na nowotwory w populacji objętej badaniami. W badaniu klinicznym trwającym około 2 lat, obejmującym 240 pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, leczonych produktem Enbrel, odnotowano wystąpienie 2 przypadków nowotworów. W trwających ponad 2 lata badaniach klinicznych, obejmujących 351 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, odnotowano wystąpienie 6 przypadków nowotworów u pacjentów leczonych produktem Enbrel. W grupie 2 711 pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) leczonych produktem Enbrel w badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą oraz otwartych, trwających do 2,5 roku, stwierdzono 30 przypadków nowotworów i 43 przypadki nieczerniakowatego raka skóry. W grupie 7 416 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, zesztywniajacym zapaleniem stawów kręgosłupa i łuszczycą zwykłą, leczonych produktem Enbrel w badaniach klinicznych, odnotowano 18 przypadków wystąpienia chłoniaka. Przypadki występowania różnych nowotworów (w tym raka piersi, płuca i chłoniaka) odnotowano także po wprowadzeniu leku na rynek (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia U pacjentów z chorobami reumatycznymi leczonych produktem Enbrel znacznie częściej (w porównaniu z placebo) występowały odczyny w miejscu wstrzyknięcia (36% w stosunku do 9%). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały zwykle w pierwszym miesiącu leczenia. Średni czas utrzymywania się odczynów miejscowych wynosił około 3 do 5 dni. W większości przypadków 102

reakcji miejscowych po podaniu produktu Enbrel nie stosowano żadnego leczenia, a u pacjentów, u których leczenie takie wprowadzono, stosowano produkty działające miejscowo takie jak kortykosteroidy lub doustne leki przeciwhistaminowe. Ponadto u niektórych pacjentów, równolegle z reakcjami miejscowymi występującymi w miejscu ostatniego wstrzyknięcia, występowały ponownie reakcje skórne w miejscu poprzedniego wstrzyknięcia. Reakcje te były na ogół przemijające i nie nawracały w miarę kontynuowania leczenia produktem Enbrel. W kontrolowanych badaniach klinicznych łuszczycy zwykłej (plackowatej), u około 13,6% pacjentów leczonych produktem Enbrel wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia w porównaniu do 3,4% w grupie, której podawano placebo w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia. Ciężkie zakażenia W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń (śmiertelnych, zagrażających życiu, wymagających leczenia szpitalnego lub dożylnego podawania antybiotyków). Ciężkie zakażenia występowały u 6,3% pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych produktem Enbrel przez okres do 48 miesięcy. Należą do nich: ropnie (o różnej lokalizacji), bakteriemia, zapalenie oskrzeli, zapalenie kaletek stawowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie pęcherzyka żółciowego, biegunka, zapalenie uchyłków, zapalenie wsierdzia (podejrzewane), zapalenie żołądka i jelit, zapalenie wątroby typu B, półpasiec, owrzodzenie podudzi, zakażenie jamy ustnej, zapalenie szpiku, zapalenie ucha, zapalenie otrzewnej, zapalenie płuc, odmiedniczkowe zapalenie nerek, posocznica, septyczne zapalenie stawów, zapalenie zatok, zakażenie skóry, owrzodzenie skóry, zakażenie układu moczowego, zapalenie naczyń i zakażenie rany. W dwuletnim aktywnie kontrolowanym badaniu, w którym pacjenci byli leczeni produktem Enbrel stosowanym pojedynczo, metotreksatem stosowanym pojedynczo i produktem Enbrel stosowanym jednocześnie z metotreksatem, wskaźnik ciężkich zakażeń był zbliżony w każdej z badanych grup. Aczkolwiek, nie można wykluczyć, że skojarzenie produktu Enbrel z metotreksatem mogłoby być związane z wzrostem wskaźnika zakażeń. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) do 24 tygodnia trwania badania nie odnotowano różnicy w częstości występowania infekcji wśród pacjentów leczonych produktem Enbrel i pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów leczonych produktem Enbrel stwierdzono ciężkie infekcje, które obejmowały: zapalenie tkanki łącznej, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie płuc, zapalenie woreczka żółciowego, zapalenie szpiku, zapalenie żołądka, zapalenie wyrostka robaczkowego, paciorkowcowe zapalenie powięzi, zapalenie mięśni, wstrząs spetyczny, zapalenie uchyłka i ropień. W badaniach z podwójnie ślepą próbą i badaniach otwartych, dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów u jednego pacjenta odnotowano ciężkie zakażenie (zapalenie płuc). Ciężkie i śmiertelne zakażenia obserwowano w czasie stosowania produktu Enbrel; odnotowane czynniki chorobotwórcze to bakterie, prątki (w tym gruźlicy), wirusy i grzyby. Niektóre z tych zakażeń wystąpiły po upływie kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem Enbrel i dotyczyły chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których dodatkowo współistniały inne choroby (np. cukrzyca, zastoinowa niewydolność serca, czynne lub przewlekłe zakażenia w wywiadzie) (patrz punkt 4.4). Enbrel może zwiększać śmiertelność w przypadkach rozpoznanej posocznicy. Zgłaszano przypadki wystąpienia zakażeń oportunistycznych związanych z podawaniem produktu Enbrel w tym zakażeń: inwazyjnych grzybiczych, pierwotniakowych, bakteryjnych (w tym Listeria i Legionella) oraz atypowych mykobakteryjnych. Na podstawie zebranych danych z badań klinicznych, zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,09% z 15 402 badanych, u których zastosowano produkt Enbrel. Standaryzowany współczynnik ekspozycji wynosił 0,06 przypadków na 100 pacjento-lat. Z danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu wynika, że w przybliżeniu połowa wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń oportunistycznych to inwazyjne zakażenia grzybicze. Najczęściej zgłaszanymi inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi były zakażenia wywołane przez Pneumocystis i Aspergillus. Oceniono, że inwazyjne zakażenia grzybicze były przyczyną więcej niż połowy zgonów wśród pacjentów z zakażeniami oportunistycznymi. Przypadki zgonów zgłaszano głównie w przypadku pacjentów z pneumocystozą, z niespecyficznymi układowymi zakażeniami 103

grzybiczymi i aspergilozą (patrz punkt 4.4). Autoprzeciwciała Próbki surowicy dorosłych pacjentów badano na obecność autoprzeciwciał w wielu przedziałach czasowych. Wśród pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów badanych w kierunku obecności przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), odsetek osób, u których wystąpiły nowe, dodatnie ANA ( 1:40) był większy w grupie leczonej produktem Enbrel (11%) niż w grupie placebo (5%). Procent pacjentów, u których wystąpiły nowe, dodatnie przeciwciała skierowane przeciw podwójnie skręconemu DNA, był również większy w grupie leczonej produktem Enbrel niż w grupie placebo i wynosił, oznaczany metodą radioimmunologiczną, odpowiednio 15% i 4%, a z zastosowaniem testu z Crithidia luciliae - odpowiednio 3% i 0%. Odsetek pacjentów, u których rozwinęły się przeciwciała antykardiolipinowe był podobny w grupie leczonej produktem Enbrel i w grupie placebo. Nie jest znany wpływ długotrwałego leczenia produktem Enbrel na rozwój chorób autoimmunologicznych. Odnotowano rzadkie przypadki chorych, w tym pacjentów z czynnikiem reumatoidalnym, u których doszło do wytworzenia innych autoprzeciwciał w połączeniu z zespołem toczniopodobnym lub wysypką, opisywaną w przebiegu objawowego klinicznie, potwierdzonego biopsją podostrego lub przewlekłego tocznia skórnego. Pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki pancytopenii i niedokrwistości aplastycznej, niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.4). Choroba śródmiąższowa płuc Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (obejmujące zapalenie płuc oraz zwłóknienie płuc), niekiedy kończące się zgonem. Równoczesne stosowanie anakinry W badaniach, w których dorosłym pacjentom podawano równocześnie produkt Enbrel i anakinrę zaobserwowano wyższy wskaźnik występowania ciężkich infekcji niż u pacjentów, leczonych tylko produktem Enbrel, a u 2% pacjentów (3 ze 139) rozwinęła się neutropenia (całkowita liczba neutrofilów < 1000 mm 3 ). U jednego pacjenta z neutropenią wystąpiło zapalenie tkanki łącznej, które ustąpiło po leczeniu szpitalnym (patrz punkt 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Zdarzenia niepożądane zaobserwowane w 48 tygodniowym badaniu z udziałem 211 dzieci w wieku od 4 do 17 lat z łuszczycą zwykłą (plackowatą), były podobne do tych, które obserwowano we wcześniejszych badaniach z udziałem dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą). W badaniach klinicznych u pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów zgłoszono 4 przypadki zespołu aktywacji makrofagów. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel, w tym bardzo małą liczbę przypadków wskazujących na nawrót działania niepożądanego po ponownym zastosowaniu produktu (ang. positive rechallenge) (patrz punkt 4.4). 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych nie zaobserwowano działań toksycznych produktu, które ograniczałyby wielkość dawki u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Największą ocenianą dawką produktu było dożylne podanie dawki nasycającej 32 mg/m 2, po którym następowały wstrzyknięcia podskórne dawek po 16 mg/m 2 dwa razy w tygodniu. Jeden z pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, w wyniku pomyłki, wstrzykiwał sobie podskórnie 62 mg produktu Enbrel dwa razy 104

w tygodniu, przez 3 tygodnie i nie wystąpiły u niego działania niepożądane. Nie jest znane antidotum na produkt Enbrel. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, Inhibitor czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), kod ATC: L04AB01. Czynnik martwicy nowotworów (ang. Tumor Necrosis Factor TNF) jest główną cytokiną biorącą udział w procesie zapalnym toczącym się w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów stwierdzono również podwyższone stężenie TNF w błonie maziówkowej i blaszkach łuszczycowych, a u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w surowicy i tkance maziówkowej. W łuszczycy zwykłej (plackowatej) naciek komórek zapalnych, włączając komórki T, prowadzi do wzrostu poziomu TNF w tkankach dotkniętych łuszczycą w porównaniu z poziomem w nie dotkniętej chorobą skórze. Etanercept kompetycyjnie hamuje wiązanie TNF z powierzchniowymi receptorami komórkowymi, zmniejszając w ten sposób aktywność biologiczną TNF. TNF i limfotoksyna są cytokinami o działaniu prozapalnym, które wiążą się z dwoma różnymi, o masie cząsteczkowej 55-kilodaltonów (p55) i 75- kilodaltonów (p75), powierzchniowymi receptorami komórkowymi czynnika martwicy nowotworów (TNFRs). Oba rodzaje receptorów TNFRs występują naturalnie w formie związanej z błoną komórkową i w formie rozpuszczalnej. Uważa się, że rozpuszczalne formy receptora TNFRs regulują aktywność biologiczną TNF. TNF i limfotoksyna występują głównie w postaci homotrimerów, których aktywność biologiczna zależy od krzyżowego wiązania z powierzchniowymi receptorami komórkowymi TNFRs. Rozpuszczalne receptory w formie dimerycznej, takie jak etanercept, wykazują większe powinowactwo do TNF niż receptory monomeryczne i przez to są znacznie silniejszymi, kompetycyjnymi inhibitorami wiązania TNF z jego receptorami komórkowymi. Ponadto, zastosowanie fragmentu Fc immunoglobuliny, jako elementu wiążącego w budowie dimerycznego receptora powoduje, że tak otrzymany receptor dimeryczny ma dłuższy okres półtrwania w surowicy. Mechanizm działania Większość patologicznych zmian stawowych występujących w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i patologii skóry w łuszczycy zwykłej (plackowatej) przebiega z udziałem cząsteczek prozapalnych, połączonych w sieć kontrolowaną przez TNF. Mechanizm działania etanerceptu polega na kompetycyjnym hamowaniu łączenia się TNF z jego powierzchniowymi receptorami komórkowymi TNFR i zapobieganiu w ten sposób zależnej od TNF odpowiedzi komórkowej, co w rezultacie sprawia, że TNF staje się biologicznie nieaktywny. Etanercept może także modulować odpowiedzi biologiczne kontrolowane przez inne cząsteczki (np. cytokiny, cząsteczki adhezyjne lub proteinazy), które są indukowane lub regulowane przez TNF. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W tym podpunkcie przedstawione są dane z czterech randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych dotyczących dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, jednego badania u dorosłych pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, jednego badania u dorosłych pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, czterech badań u dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) i jednego badania z udziałem dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą). Dorośli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów Skuteczność produktu Enbrel oceniano w randomizowanym, z podwójnie ślepa próbą badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. Wzięło w nim udział 234 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów; u pacjentów tych zastosowanie co najmniej jednego, ale nie 105

więcej niż 4 przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby (ang. Disease Modyfing Antirheumatic Drugs DMARD) nie przyniosło wyników. Przez 6 kolejnych miesięcy pacjentom podawano podskórnie dwa razy w tygodniu 10 mg lub 25 mg produktu Enbrel albo placebo. Uzyskane w badaniu wyniki przedstawiono w procentowej skali poprawy przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, opracowanej na podstawie kryteriów odpowiedzi ACR (ang. American College of Rheumatology). Odpowiedzi ACR 20 i ACR 50 występowały częściej po 3 i 6 miesiącach u pacjentów leczonych produktem Enbrel, niż u pacjentów leczonych placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23% i 11% po odpowiednio 3 i 6 miesiącach; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% odpowiednio po 3 i 6 miesiącach; p<0,01 Enbrel wobec placebo w każdym punkcie czasowym dla odpowiedzi ACR 20 i ACR 50). Po upływie 3 i 6 miesięcy leczenia około 15% pacjentów otrzymujących Enbrel uzyskało odpowiedź ACR 70, podczas gdy w grupie placebo taka odpowiedź wystąpiła u mniej niż 5% pacjentów. Wśród pacjentów leczonych produktem Enbrel, odpowiedź kliniczna występowała na ogół w ciągu 1 do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia, a prawie zawsze przed upływem 3 miesięcy. Obserwowano zależność odpowiedzi od dawki; wyniki podawania leku w dawce 10 mg były lepsze niż po stosowaniu placebo, ale gorsze niż po dawce 25 mg. Enbrel okazał się znacząco lepszy od placebo w ocenie wszystkich składowych kryteriów ACR oraz w ocenie innych objawów aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów, nie należących do oceny ACR, takich jak np. sztywność poranna. W trakcie badania jego uczestnicy byli oceniani co 3 miesiącea za pomocą kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang. Health Assessment Questionnaire, HAQ) obejmującego stopień niepełnosprawności, żywotność, zdrowie psychiczne, ogólny stan zdrowia i wskaźniki stanu zdrowia zależne od zapalenia stawów. W porównaniu z kontrolą, u pacjentów leczonych produktem Enbrel, po upływie 3 i 6 miesięcy poprawie uległy wszystkie wskaźniki uwzględnione w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia. Po zaprzestaniu stosowania produktu Enbrel objawy zapalenia stawów powracały zwykle w ciągu miesiąca. Wyniki badań otwartych wskazują, że ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Enbrel po przerwie trwającej do 24 miesięcy powodowało uzyskiwanie podobnego stopnia odpowiedzi, jakie notowano u pacjentów stosujących produkt Enbrel bez przerwy. W kontynuowanych badaniach otwartych, u pacjentów stosujących produkt Enbrel bez przerywania leczenia, obserwowano utrzymywanie się stałej odpowiedzi przez okres do 48 miesięcy; dane na temat stosowania leku przez okres dłuższy niż 24 miesiące są niedostępne. Skuteczność produktu Enbrel była porównywana ze skutecznością metotreksatu w randomizowanym, czynnie kontrolowanym badaniu klinicznym z zaślepionym sposobem oceny radiologicznej jako pierwszorzędowym punktem końcowym, u 632 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (trwającym krócej niż 3 lata), u których nigdy nie stosowano metotreksatu. Produkt Enbrel był podawany podskórnie dwa razy w tygodniu w dawkach 10 mg i 25 mg przez okres do 24 miesięcy. Przez pierwsze 8 tygodni badania dawki metotreksatu były stopniowo zwiększane od dawki 7,5 mg na tydzień do maksymalnej dawki 20 mg na tydzień i leczenie kontynuowano przez okres do 24 miesięcy. Poprawa kliniczna, w tym pierwsze oznaki poprawy, wystąpiła w ciągu pierwszych dwóch tygodni podawania produktu Enbrel 25 mg i była podobna do zaobserwowanej w poprzednich próbach klinicznych i utrzymywała się przez okres do 24 miesięcy. W fazie początkowej u pacjentów wystąpił średni stopień utraty czynności stawów, ze średnimi wynikami w skali HAQ od 1,4 do 1,5. Po 12 miesiącach leczenia produktem Enbrel 25 mg odnotowano znaczącą poprawę, w tym 44% pacjentów osiągnęło prawidłowe wyniki według skali HAQ (mniej niż 0,5). Korzyść z leczenia została utrzymana w drugim roku tego badania. W tym badaniu uszkodzenia struktury stawów były oceniane radiologicznie i wyrażone jako zmiany TSS (ang.total Sharp Score) i jego składowych: stopień nadżerek chrząstki stawowej i stopień zwężenia szpary stawowej (ang. Joints Space Narrowing, JSN). Zdjęcia rentgenowskie rąk/nadgarstków i stóp były oceniane przed leczeniem, a następnie, w 6., 12., 24. miesiącu. Enbrel podawany w dawce 10 mg miał znacznie mniejszy wpływ na zmiany strukturalne niż Enbrel 106

podawany w dawce 25 mg. Po zastosowaniu produktu Enbrel w dawce 25 mg uzyskano znacznie lepsze wyniki w skali oceniającej nadżerki niż w przypadku zastosowania metotreksatu zarówno w 12. jak i w 24. miesiącu leczenia. Różnice między metotreksatem a produktem Enbrel 25 mg w skalach TSS i JSN nie były znaczące statystycznie. Wyniki zostały przedstawione poniżej. Progresja w ocenie radiograficznej: porównanie produktu Enbrel wobec metotreksatu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym mniej niż 3 lata W innym aktywnie kontrolowanym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kliniczna skuteczność, bezpieczeństwo i radiograficzna progresja u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych wyłącznie produktem Enbrel (25 mg dwa razy w tygodniu), wyłącznie metotreksatem (7,5 mg do 20 mg tygodniowo, mediana dawki 20 mg) i leczonych równocześnie produktem Enbrel i metotreksatem, były porównane u 682 dorosłych pacjentów chorych od 6 miesięcy do 20 lat (mediana 5 lat), którzy mieli mniej niż satysfakcjonującą odpowiedź na przynajmniej jeden przeciwreumatyczny lek modyfikujący przebieg choroby (DMARD), inny niż metotreksat. Pacjenci stosujący Enbrel w połączeniu z metotreksatem mieli o wiele wyższy ACR 20, ACR 50, ACR 70 odpowiedzi i lepsze wyniki DAS i HAQ w 24. i 52. tygodniu, niż pacjenci w pozostałych grupach (rezultaty są podane poniżej). Po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano istotne korzyści leczenia produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w porównaniu do monoterapii produktem Enbrel i monoterapii metotreksatem. 107

Wyniki klinicznej skuteczności w 12 miesiącu: porównanie między produktem Enbrel, metotreksatem i produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem u pacjenów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym od 6 miesięcy do 20 lat Metotreksat (n = 228) Enbrel (n = 223) Enbrel + Metotreksat (n = 231) ACR odpowiedzi a ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%, ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%, ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%, DAS Wynik wyjściowy b 5,5 5,7 5,5 Wynik po 52 tygodniu b 3,0 3,0 2,3, Remisja c 14% 18% 37%, HAQ Początek 1,7 1,7 1,8 52 tydzień 1,1 1,0 0,8, a: pacjenci, którzy nie ukończyli badania zostali uznani za nie odpowiadających na leczenie a: Średnie wartości dla DAS. b: Remisja jest definiowana jako DAS <1,6 Porównanie p-wartość: = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec metotreksatu i = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec produktu Enbrel Progresja oceniana radiograficznie w 12 miesiącu była wyraźnie mniejsza w grupie leczonej produktem Enbrel niż w grupie leczonej metotreksatem, podczas gdy wyniki leczenia z równoczesnym zastosowaniem tych dwóch produktów były wyraźnie lepsze niż wyniki monoterapii w ocenie radiograficznej spowolnienia progresji (patrz wykres poniżej). 108

Progresja w ocenie radiograficznej: porównanie między produktem Enbrel i metotreksatem wobec produktu Enbrel w skojarzeniu z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym od 6 miesięcy do 20 lat (wyniki po 12 miesiącu) Porównanie p-wartość: = p<0,05 dla porównania produktu Enbrel wobec metotreksatu, = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec metotreksatu i = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec produktu Enbrel Po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano także istotne korzyści leczenia produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w porównaniu do monoterapii produktem Enbrel i monoterapii metotreksatem. Podobnie, po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano również istotne korzyści monoterapii produktem Enbrel w porównaniu do monoterapii metotreksatem. W badaniu, w którym wszyscy pacjenci, którzy z jakiegokolwiek powodu nie ukończyli badania zostali uznani za pacjentów z progresją, procent pacjentów bez progresji (zmiany TSS 0,5) był w 24 miesiącu wyższy w grupie leczonej produktem Enbrel w skojarzeniu z metotreksatem w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie produktem Enbrel i z grupą leczoną wyłącznie metotreksatem (odpowiednio 62%, 50% i 36%; p<0,05). Różnica między leczeniem wyłącznie produktem Enbrel i leczeniem wyłącznie metotreksatem była również istotna (p<0,05). Wśród pacjentów, którzy ukończyli objęte badaniem pełne 24-miesięczne leczenie, wskaźnik braku progresji wynosił odpowiednio 78%, 70% i 61%. Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Enbrel w dawce 50 mg (dwa razy 25 mg we wstrzyknięciu podskórnym) podawanej raz w tygodniu była oceniana w badaniu kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą obejmującym 420 pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów. W badaniu tym, 53 pacjentów otrzymywało placebo, 214 pacjentów otrzymywało 50 mg produktu Enbrel raz w tygodniu i 153 pacjentów otrzymywało 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu. Profile bezpieczeństwa i skuteczności dwóch rodzajów terapii z zastosowaniem produktu Enbrel były porównywalne w ósmym tygodniu w zakresie ich wpływu na objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów; w 16 tygodniu leczenia nie obserwowano różnic (non-inferiority) pomiędzy dwoma rodzajami terapii. Stwierdzono, że pojedyncze wstrzyknięcie 50 mg/ml etanerceptu jest biorównoważne z dwoma równoczesnymi wstrzyknięciami 25 mg/ml. Dorośli pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów Skuteczność produktu Enbrel oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą badaniu klinicznym, w którym wzięło udział 205 pacjentów z łuszczycowym zapaleniem 109

stawów. Badaniem objęto pacjentów w wieku od 18 do 70 lat, z aktywnym łuszczycowym zapaleniem stawów (co najmniej 3 stawy obrzęknięte i bolesność co najmniej 3 stawów) w jednej z wymienionych postaci: (1) zajęcie stawów międzypaliczkowych dalszych; (2) wielostawowe zapalenie stawów (brak guzków reumatoidalnych, objawowa łuszczyca); (3) okaleczające zapalenie stawów; (4) asymetryczne łuszczycowe zapalenie stawów lub (5) zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. U pacjentów występowała także łuszczyca plackowata z ogniskiem o średnicy 2 cm. Pacjenci byli uprzednio leczeni niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ - 86%), przeciwreumatycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD - 80%) i kortykosteroidami (24%). Pacjenci przyjmujący metotreksat (w stałych dawkach, przez okres co najmniej 2 miesięcy) mogli kontynuować terapię w stałych dawkach 25 mg metotreksatu na tydzień. Przez 6 miesięcy pacjentom podawano podskórnie dwa razy w tygodniu 25 mg produktu Enbrel lub placebo (w oparciu o badania dotyczące dawkowania u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów). Po zakończeniu badania klinicznego z podwójnie ślepą próbą pacjenci mogli zostać włączeni do otwartego, długoterminowego badania, będącego kontynuacją badania na okres nieprzekraczający 2 lat. Odpowiedź kliniczną przedstawiono jako odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź ACR 20, ACR 50 i ACR 70 i odsetek pacjentów z poprawą według kryteriów odpowiedzi w łuszczycowym zapaleniu stawów (ang. Psoriatic Arthritis Response Criteria - PsARC). Uzyskane wyniki podsumowano w tabeli zamieszczonej poniżej. Odpowiedzi pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów uzyskane w badaniu klinicznym kontrolowanym placebo % pacjentów Placebo Enbrel a Odpowiedź w łuszczycowym zapaleniu stawów n = 104 n = 101 ACR 20 ACR 50 ACR 70 3 miesiąc 15 59 b 6 miesiąc 13 50 b 3 miesiąc 4 38 b 6 miesiąc 4 37 b 3 miesiąc 0 11 b 6 miesiąc 1 9 c PsARC 3 miesiąc 31 72 b 6 miesiąc 23 70 b a: 25 mg produktu Enbrel podskórnie, dwa razy w tygodniu b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo Wśród pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, którym podawano Enbrel, odpowiedź kliniczna była widoczna już w czasie pierwszej wizyty (po 4 tygodniach) i utrzymywała się przez kolejnych 6 miesięcy leczenia. Enbrel okazał się znacząco lepszy od placebo w ocenie wszystkich objawów choroby (p < 0,001), a odpowiedzi były podobne w przypadku równoczesnego stosowania metotreksatu jak też podawania produktu Enbrel w monoterapii. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów w każdym przedziale czasowym oceniano jakość życia za pomocą kwestionariusza oceny HAQ (ang. Health Assessment Questionnaire). U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów leczonych produktem Enbrel we wszystkich przedziałach czasowych wskaźnik niesprawności stawów zmniejszył się w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (p <0,001). 110

W badaniu z udziałem pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oceniano zmiany zaobserwowane w badaniu radiograficznym. Wyniki oceny radiograficznej dłoni i nadgarstków były oceniane w 6, 12 i 24 miesiącu leczenia. W tabeli poniżej zaprezentowano zmodyfikowany wynik TSS po 12 miesiącach. W analizie, w której wszystkich pacjentów, którzy z jakiegokolwiek powodu nie ukończyli badania uznano za pacjentów z poprawą, odsetek pacjentów bez poprawy (zmiana TSS 0,5) w 12 miesiącu leczenia był wyższy w grupie otrzymującej Enbrel niż w grupie placebo (odpowiednio 73% i 47%, p 0,001). Efekt działania leku Enbrel wykazany jako poprawa w badaniu radiograficznym uzyskano u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie w drugim roku badania. Spowolnienie uszkodzenia stawów obwodowych obserwowano u pacjentów z wielostawowym symetrycznym zajęciem stawów. Średnia (SE) roczna poprawa w skali TSS Placebo Etanercept Czas (n = 104) (n = 101) 12 miesiąc 1,00 (0,29) -0,03 (0,09) a SE = standard error (błąd statystyczny) a.p = 0,0001 W badaniu z podwójnie ślepą próbą podawanie leku Enbrel powodowało poprawę sprawności fizycznej w przypadku leczenia długoterminowego, trwającego do 2 lat. Ze względu na małą liczbę pacjentów biorących udział w badaniu, brak wystarczających danych o skuteczności produktu Enbrel u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i okaleczającą łuszczycową artropatią. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu, obejmujących pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Uzasadnienie skuteczności schematu podawania leku raz w tygodniu w tej grupie pacjentów zostało oparte na danych pochodzących z badania obejmującego pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. Dorośli pacjenci z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa Skuteczność produktu Enbrel w leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa była oceniana w 3 randomizowanych, badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, porównujących działanie produktu Enbrel 25 mg podawanego dwa razy w tygodniu i placebo. Badanie objęło 401 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, z których grupa 203 była leczona produktem Enbrel. Największe z tych badań (n=277) dotyczyło pacjentów pomiędzy 18. a 70. rokiem życia, z aktywnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa definiowanym jako punktacja 30 wg wizulanej skali analogowej (ang. Visual Analog Scale -VAS), dotyczącej średniego czasu trwania oraz nasilenia porannej sztywności stawów oraz punktacja 30 dotycząca przynajmniej 2 z 3 objawów: ogólna ocena stanu zdrowia przez pacjenta; średnia punktacja wg wizualnej skali analogowej (VAS) dotycząca nocnych bólów pleców oraz ogólnego bólu pleców; średnia z 10 pytań, które wchodzą w skład Współczynnika Sprawności Funkcjonalnej (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index - BASFI). Pacjenci otrzymujący przeciwreumatyczne leki modyfikujące przebieg choroby (DMARDs), niesteroidowe leki przeciwzapalne lub kortykosteroidy mogli kontynuować leczenie z zastosowaniem stałej dawki. Pacjenci z całkowitym zesztywnieniem kręgosłupa nie byli włączeni do badania. Dawka 25 mg produktu Enbrel (w oparciu o dawkę potwierdzoną badaniami u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów) lub placebo były podawane podskórnie dwa razy w tygodniu przez 6 miesięcy 138 pacjentom. Wstępna ocena skuteczności (ASAS 20) wykazała 20% poprawy w przynajmniej 3 z 4 punktów ASAS ang. Assesment in Ankylosing Spondylitis (całkowita ocena stanu zdrowia przez pacjenta, ból 111

pleców, BASFI oraz stan zapalny) oraz brak pogorszenia w pozostałych punktach. ASAS 50 i 70 oznacza odpowiednio 50% lub 70% poprawę w odniesieniu do tych samych kryteriów. U pacjentów leczonych produktem Enbrel, w porównaniu z placebo, stwierdzono znaczną poprawę w ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70 nawet 2 tygodnie po rozpoczęciu terapii. Odpowiedź pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w badaniu kontrolowanym placebo Procent pacjentów Odpowiedź pacjentów zplacebo Enbrel zesztywniającym zapaleniemn = 139 N = 138 stawów kręgosłupa ASAS 20 2 tygodnie 22 46 a 3 miesiące 27 60 a 6 miesięcy 23 58 a ASAS 50 2 tygodnie 7 24 a 3 miesiące 13 45 a 6 miesięcy 10 42 a ASAS 70 2 tygodnie 2 12 b 3 miesiące 7 29 b 6 miesięcy 5 28 b a: p < 0,001, Enbrel vs. Placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. Placebo Wśród pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, którzy otrzymywali Enbrel odpowiedź kliniczna pojawiała się w czasie pierwszej wizyty (po 2 tygodniach) i utrzymywała się w ciągu 6 miesięcy terapii. Odpowiedź na leczenie była podobna u pacjentów stosujących i niestosujących równocześnie innej terapii w momencie rozpoczęcia badania. Podobne wyniki obserwowano w 2 mniejszych badaniach u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. W czwartym badaniu, bezpieczeństwo i skuteczność dawki 50 mg produktu Enbrel (dwa podskórne wstrzyknięcia dawki 25 mg) podawanego raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu były oceniane w kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą obejmującym 365 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. Profile bezpieczeństwa i skuteczności dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu były podobne. Dorośli pacjenci z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Enbrel jest zalecany do stosowania u pacjentów określonych w punkcie 4.1. Pacjenci z grupy nie odpowiada na leczenie, to pacjenci z niesatysfakcjonującą odpowiedzią na leczenie (PASI < 50 lub PGA poniżej dobrego) lub z nasileniem choroby podczas leczenia otrzymujący wystarczającą dawkę każdej z trzech głównych, dostępnych form terapii układowej, przez odpowiednio długi czas, aby móc ocenić odpowiedź na leczenie. Skuteczność produktu Enbrel w porównaniu do innych układowych form terapii nie była oceniana u pacjentów z łuszczycą o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego (odpowiadających na leczenie innymi formami terapii układowej) w badaniach porównujących bezpośrednio Enbrel z innymi formami terapii układowej. Natomiast bezpieczeństwo i skuteczność produktu Enbrel była oceniana w czterech randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. Podstawowym punktem końcowym skuteczności we wszystkich czterech badaniach była proporcja pacjentów w 112

każdej grupie, którzy osiągnęli wskaźnik PASI 75 (przynajmniej 75% poprawa we wskaźniku PASI w stosunku do wartości wyjściowej) po 12 tygodniach. Pierwsze badanie było badaniem drugiej fazy u pacjentów 18 roku życia z aktywną, ale klinicznie stabilną postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej) obejmującej 10% powierzchni ciała. Stu dwunastu pacjentów (112) losowo włączano do grupy otrzymującej dawkę 25 mg produktu Enbrel (n=57) lub placebo (n=55) dwa razy w tygodniu przez 24 tygodnie. Drugie badanie obejmowało 652 pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwykłą (plackowatą) z zastosowaniem tych samych kryteriów włączenia co w badaniu pierwszym i dodatkowo kryterium dotyczącego wskaźnika PASI wynoszącego minimum 10 w momencie włączenia do badania. Enbrel był podawany w dawce 25 mg raz w tygodniu, 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg dwa razy w tygodniu przez 6 kolejnych miesięcy. Podczas pierwszych 12 tygodni podwójnie ślepych prób, pacjenci otrzymywali placebo lub jedną z trzech wymienionych powyżej dawek produktu Enbrel. Po 12 tygodniach leczenia, pacjenci z grupy placebo rozpoczynali leczenie zaślepionym produktem Enbrel (25 mg dwa razy w tygodniu); pacjenci z grupy aktywnie leczonej kontynuowali leczenie do 24 tygodnia dawką, do której zostali uprzednio przypisani. Trzecie badanie obejmowało 583 pacjentów i miało te same kryteria włączenia, co badanie drugie. Pacjenci w tym badaniu otrzymywali Enbrel w dawce 25 mg lub 50 mg, lub placebo dwa razy w tygodniu przez 12 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali przez dodatkowe 24 tygodnie 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu w otwartej próbie. Czwarte badanie obejmowało 142 pacjentów i miało te same kryteria włączenia co badanie drugie i trzecie. Pacjenci w tym badaniu otrzymywali Enbrel w dawce 50 mg lub placebo raz w tygodniu przez 12 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali przez dodatkowe 12 tygodni 50 mg produktu Enbrel raz w tygodniu w otwartej próbie. W badaniu pierwszym, w grupie leczonej produktem Enbrel stwierdzono znacznie wyższą proporcję pacjentów ze wskaźniekiem PASI 75 w 12 tygodniu leczenia (30%) w porównaniu do grupy, w której zastosowano placebo (2%) (p<0,0001). W 24. tygodniu, 56% pacjentów leczonych produktem Enbrel uzyskało wskaźnik PASI 75, w porównaniu do 5% pacjentów, którym podawano placebo. Najbardziej znaczące wyniki drugiego, trzeciego i czwartego badania zostały przedstawione poniżej. 113

Odpowiedź pacjentów z łuszczycą na leczenie w badaniu 2, 3 i 4 ---------------- Badanie 2--------------- ------------- Badanie 3------------- ------------ Badanie 4------------- ----------Enbrel--------- --------Enbrel------- -------Enbrel------ Placebo 25 mg BIW 50 mg BIW Placebo 25 mg BIW 50 mg BIW Placebo 50 mg QW 50 mg QW Odpowiedź na n = 166 tydz. 12 n = 162 tyd n = 162 tyd n = 164 tyd n = 164 tyd n = 193 tydz. 12 n = 196 tydz. 12 n = 196 tydz. 12 n = 46 tydz. 12 n = 96 tydz. 12 n = 90 tydz. 24 a leczenie (%) z. 12 z. 24 a z. 12 z. 24 a PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83 PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71 DSGA b, wyraźny lub prawie wyraźny 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 *p 0,0001 porównywany z placebo a. Brak statystycznego porównania do placebo w 24 tygodniu badania 2. i 4., ponieważ oryginalnie grupa z placebo rozpoczynała przyjmowanie Enbrelu 25 mg dwa razy w tygodniu (BWI) lub 50 mg raz w tygodniu (QW) od 13 do 24 tygodnia. b. DSGA (ang. Dermatologist Static Global Assessment - ogólna ocena dermatologiczna). Wyraźna lub prawie wyraźna jest definiowana jako 0 lub 1 w 5-stopniowej skali. Wśród pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą), którzy otrzymywali Enbrel, obserwowano znaczącą odpowiedź na leczenie, w stosunku do placebo, w momencie pierwszej wizyty (2 tydzień), która utrzymywała się przez 24 tygodnie terapii. Badanie 2. obejmowało także okres odstawienia leku u pacjentów, którzy osiągnęli poprawę we wskaźniku PASI o przynajmniej 50% po 24 tygodniach leczenia, których leczenie było wstrzymane. Pacjenci po zaprzestaniu leczenia byli obserwowani pod kątem występowania efektu z odbicia (PASI 150% w stosunku do wartości wyjściowej) i czasu do wystąpienia nawrotu (określanego jako utrata przynajmniej połowy poprawy uzyskanej pomiędzy punktem wyjściowym i 24. tygodniem leczenia). Podczas okresu odstawienia leku objawy łuszczycy stopniowo wracały, a średni okres do nawrotu choroby wynosił 3 miesiące. Nie obserwowano efektu z odbicia oraz zależnych od łuszczycy działań niepożądanych. W kilku przypadkach stwierdzono korzyści z zastosowania ponownego leczenia u pacjentów, którzy początkowo odpowiedzieli na leczenie. W badaniu 3. większość pacjentów (77%), którzy początkowo byli losowo włączeni do grupy otrzymującej 50 mg dwa razy w tygodniu, a następnie zmniejszono im dawkę produktu Enbrel w 12. tygodniu leczenia do 25 mg dwa razy w tygodniu, utrzymali wskaźnik PASI 75 do 36 tygodnia. U pacjentów, którzy otrzymywali 25 mg dwa razy w tygodniu przez cały czas trwania badania, wskaźnik PASI 75 ulegał poprawie pomiędzy 12. i 36. tygodniem leczenia. W badaniu 4. w grupie leczonej produktem Enbrel był większy procent pacjentów z PASI 75 w tygodniu 12. (38%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (2%) (p<0,0001). W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali 50 mg raz w tygodniu przez cały czas trwania badania, odpowiedź na leczenie ulegała poprawie, osiągając wskaźnik PASI 75 u 71% pacjentów w 24. tygodniu. W długoterminowych (trwających do 34 miesięcy) badaniach otwartych, w których produkt Enbrel był podawany w sposób ciągły, obserwowano utrzymującą się odpowiedź kliniczną, a stopień bezpieczeństwa był podobny do występującego w badaniach krótkoterminowych. 114

Analiza danych uzyskanych w badaniach klinicznych nie pozwoliła na ustalenie wyjściowych cech choroby, na podstawie których możliwe byłoby dokonanie wyboru najbardziej odpowiedniego schematu podawania (przerywanego lub ciągłego). W związku z tym, wybór podawania w sposób przerywany lub ciągły powinien być dokonany na podstawie oceny lekarza i indywidualnych potrzeb pacjenta. Przeciwciała przeciw produktowi Enbrel Przeciwciała przeciwko substancji etanercept wykryto w surowicy krwi niektórych osób leczonych etanerceptem. We wszystkich przypadkach wykryte przeciwciała nie miały właściwości neutralizujących i były przemijające. Nie zaobserwowano związku między powstawaniem przeciwciał, a odpowiedzią kliniczną lub działaniami niepożądanymi. W trakcie trwających do 12 miesięcy badań klinicznych, u osób leczonych zalecaną dawką etanerceptu, przeciwciała przeciwko etanerceptowi wystąpiły łącznie u około 6% osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów, 7,5% osób z łuszczycowym zapaleniem stawów, 2% osób ze zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, 7% osób z łuszczycą, 9,7% dzieci i młodzieży z łuszczycą oraz 3% osób z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Liczba osób, u których wykryto przeciwciała przeciw etanerceptowi w długoterminowych badaniach (do 3,5 lat), zgodnie z przewidywaniami rosła z biegiem czasu. Jednakże, ze względu na przemijającą charakterystykę występowania przeciwciał, w trakcie każdej oceny, wykrywano przeciwciała zwykle na poziomie mniejszym niż 7% w grupie osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycą. W długoterminowym badaniu z udziałem pacjentów chorych na łuszczycę, którzy otrzymywali etanercept w dawce 50 mg dwa razy w tygodniu przez 96 tygodni, w trakcie każdej oceny przeciwciała wykrywano u ok. 9% przypadków. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Skuteczność produktu Enbrel była oceniana w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą z udziałem 211 dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 17 lat z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego (zgodnie z oceną wynik spga 3, oraz BSA 10% i PASI 12). U pacjentów zakwalifikowanych do badania, w przeszłości stosowano fototerapię lub terapię układową, lub ich choroba nie była odpowiednio kontrolowana za pomocą terapii miejscowej. Pacjenci otrzymywali produkt Enbrel w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (do 50 mg) lub placebo raz w tygodniu przez 12 tygodni. W 12 tygodniu, odpowiedź na leczenie uległa poprawie (np. PASI 75) u większej liczby pacjentów otrzymujących Enbrel, niż u tych otrzymujących placebo. Wyniki w 12 tygodniu u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Enbrel 0,8 mg/kg raz w tygodniu (N = 106) Placebo (N = 105) PASI 75, n (%) 60 (57%) a 12 (11%) PASI 50, n (%) 79 (75%) a 24 (23%) spga czysta lub prawie czysta, n (%) 56 (53%) a 14 (13%) Skróty: spga statyczna Ogólna Ocena Stanu Pacjenta. a. p < 0,0001 porównywany z placebo. Po 12 tygodniowym okresie leczenia w fazie badania z podwójnie ślepą próbą, wszyscy pacjenci otrzymywali 0,8 mg/kg masy ciała (do 50 mg) produktu Enbrel raz w tygodniu przez dodatkowe 24 115

tygodnie. Odpowiedzi obserwowane w otwartej fazie badania były podobne do obserwowanych w podwójnie zaślepionej fazie badania. Po randomizowanym okresie wstrzymania leczenia, znacząco więcej pacjentów ponownie randomizowanych do grupy placebo doświadczyło nawrotu choroby (utrata odpowiedzi PASI 75) w porównaniu z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy Enbrel. W terapii ciągłej, odpowiedź utrzymywała się do 48 tygodnia. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Enbrel w dawce 0,8 mg/kg mc. (do 50 mg) podawanej raz na tydzień zostało ocenione w otwartym rozszerzeniu badania u 181 dzieci z łuszczycą zwykłą (plackowatą) trwającym do 2 lat ponad 48-tygodniowe badanie omówione powyżej. Długoterminowe doświadczenie ze stosowania produktu Enbrel było zasadniczo porównywalne do tego z pierwotnego 48-tygodniowego badania. Nie uzyskano żadnych nowych danych dotyczących bezpieczeństwa. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Stężenia etanerceptu w surowicy oznaczano testem immunoenzymatycznym (metodą ELISA), w którym oprócz samego etanerceptu mogą być wykrywane również produkty jego rozpadu. Etanercept powoli wchłania się z miejsca podskórnego wstrzyknięcia, osiągając stężenie maksymalne w surowicy po około 48 godzinach od podania pojedynczej dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna etanerceptu wynosi 76%. Zakłada się, że podczas podawania dwa razy na tydzień stężenie etanerceptu w stanie stacjonarnym jest około dwa razy większe niż po podaniu jednorazowym. Po jednorazowym podaniu podskórnym 25 mg produktu Enbrel, średnie maksymalne stężenie w surowicy oznaczane u zdrowych ochotników wynosiło 1,65 0,66 g/ml, a pole powierzchni pod krzywą (AUC) wynosiło 235 96,6 g h/ml. Nie przeprowadzano odpowiednich badań proporcjonalności stężenia do dawki, ale w zakresie badanych dawek nie dochodzi do wysycenia klirensu etanerceptu. W celu opisania krzywej zmian stężenia etanerceptu w czasie wymagane jest zastosowanie równania krzywej dwuwykładniczej. Objętość dystrybucji kompartmentu centralnego etanerceptu wynosi 7,6 l, podczas gdy objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ma wartość 10,4 l. Etanercept ulega powolnemu usuwaniu z organizmu. Jego okres półtrwania jest długi i wynosi około 70 godzin. Klirens etanerceptu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosi około 0,066 l/h i jest nieco mniejszy niż klirens o wartości 0,11 l/h obserwowany u zdrowych ochotników. Należy dodać, że farmakokinetyka produktu Enbrel w reumatoidalnym zapaleniu stawów, zesztywniającym zapaleniam stawów i w łuszczycy zwykłej (plackowatej) jest podobna. Profil stężenia w surowicy krwi w stanie równowagi u pacjentów leczonych z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosił odpowiednio C max 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, C min 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, pole pod krzywą AUC 297 mgh/l vs 316 mgh/l produktu Enbrel w dawce 50 mg podawanej raz w tygodniu (n=21) vs Enbrel w dawce 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu (n=16). W otwartym badaniu krzyżowym z zastosowaniem jednej dawki, porównującym dwa schematy leczenia, w którym wzięli udział zdrowi ochotnicy, stwierdzono, że etanercept podawany we wstrzyknięciu 50 mg/ml raz w tygodniu jest biorównoważny z dwoma równoczesnymi wstrzyknięciami 25 mg/ml. Farmakokinetyka populacyjna u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa wykazała, że wartość pola pod krzywą AUC etanerceptu w warunkach stanu stacjonarnego dla dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu (N=48) wynosiła odpowiednio 466 g h/ml i 474 g h/ml. Mimo, że po podaniu pacjentom i ochotnikom etanerceptu znakowanego radioaktywnym izotopem wykrywano radioaktywność w wydalanym moczu, to nie zaobserwowano zwiększenia stężenia etanerceptu u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością wątroby. Występowanie u 116

chorego zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie powoduje konieczności zmiany dawkowania etanerceptu. Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce etanerceptu między kobietami i mężczyznami. Metotreksat nie wpływa na farmakokinetykę etanerceptu. Nie badano wpływu produktu Enbrel na farmakokinetykę metotreksatu u człowieka. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Farmakokinetyka populacyjna pozwoliła na analizę wpływu zaawansowanego wieku na stężenie etanerceptu w surowicy. Klirens i objętość dystrybucji etanerceptu u pacjentów w wieku 65 do 87 lat były podobne do oznaczonych dla pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Dzieci i młodzież (w wieku od 4 do 17 lat) z łuszczycą zwykłą (plackowatą) otrzymywały etanercept w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg na tydzień) raz w tygodniu przez okres do 48 tygodni. Średnie stężenia substancji w surowicy w stanie równowagi mieściły się w zakresie 1,6 do 2,1 μg/ml w tygodniach 12, 24 i 48. Stężenia te u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) były podobne do stężeń obserwowanych u pacjentów z młodzieńczym idopatycznym zapaleniem stawów (leczonych etanerceptem w dawce 0,4 mg/kg masy ciała dwa razy w tygodniu, do dawki maksymalnej 50 mg na tydzień). Średnie stężenia były podobne do stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) leczonych etanerceptem w dawce 25 mg dwa razy w tygodniu. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych produktu Enbrel nie stwierdzono żadnych działań toksycznych ograniczających wielkość dawki ani nie znaleziono żadnego narządu docelowego działania toksycznego. Na podstawie wyników zestawu testów wykonanych in vitro i in vivo uznano, że Enbrel nie ma właściwości genotoksycznych. Z uwagi na powstawanie u gryzoni przeciwciał neutralizujących nie przeprowadzono badań rakotwórczości oraz standardowej oceny wpływu produktu Enbrel na płodność i toksyczność pourodzeniową. Enbrel nie powodował zgonów, ani widocznych objawów toksyczności u myszy i szczurów po podaniu jednorazowej dawki podskórnej 2000 mg/kg lub jednorazowej dawki dożylnej 1000 mg/kg. W badaniach prowadzonych na małpach cynomolgus Enbrel nie ujawnił toksyczności ograniczającej wielkość dawki, ani toksyczności ukierunkowanej na jakikolwiek narząd docelowy po podawaniu podskórnym, dwa razy w tygodniu, w dawce 15 mg/kg przez 4 lub 26 kolejnych tygodni. Dawkowanie to powodowało, że AUC wyznaczone na podstawie stężeń leku w surowicy przekroczyło 27 razy AUC osiągane u ludzi stosujących zalecaną dawkę 25 mg. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: Mannitol (E421) Sacharoza Trometamol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne 117

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata Stabilność chemiczna i fizyczna w temperaturze od 2 C do 8 C utrzymuje się przez 48 godzin po sporządzeniu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzony produkt należy natychmiast zużyć. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania spoczywa na użytkowniku i zwykle nie może być dłuższy niż 6 godzin w temperaturze od 2 C do 8 C, chyba że przygotowanie odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 C - 8 C). Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczyste fiolki (4 ml, ze szkła typu I), zaopatrzone w gumowe korki, aluminiowe kapsle i plastikowe osłony. Opakowanie kartonowe zawiera 2, 4 lub 12 fiolek produktu Enbrel i 4, 8 lub 24 gaziki nasączone alkoholem. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania Przed zastosowaniem i podaniem wstrzyknięcia podskórnego produkt Enbrel rozpuszcza się w 1 ml wody do wstrzykiwań. Enbrel nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących, dlatego jego roztwory w wodzie do wstrzykiwań należy podawać niezwłocznie po przygotowaniu, najpóźniej w ciągu 6 godzin. Roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny do jasnożółtego, bez grudek, kłaczków i cząstek stałych. Może pojawić się piana w fiolce jest to normalne. Nie należy używać produktu Enbrel jeśli cały proszek nie rozpuści się w ciągu 10 minut. W takim przypadku należy sporządzić roztwór z następnej fiolki. Obszerna instrukcja dotycząca sposobu przygotowania, podania rozcieńczonego produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 Instrukcja dotycząca przygotowywania i wstrzykiwania roztworu leku Enbrel. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania 118

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/99/126/006 EU/1/99/126/007 EU/1/99/126/008 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 3 luty 2000 Data przedłużenia pozwolenia: 3 luty 2010 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu 119

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka produktu zawiera 50 mg etanerceptu. Etanercept jest białkiem fuzyjnym receptora p75 Fc ludzkiego czynnika martwicy nowotworów, wytwarzanym metodą rekombinowanego DNA z wykorzystaniem systemu ekspresji genu ssaków w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Etanercept jest dimerem chimerycznego białka wyprodukowanego metodą inżynierii genetycznej poprzez połączenie zewnątrzkomórkowego ligandu wiążącego domenę receptora 2-ludzkiego czynnika martwicy nowotworów (TNFR2/p75) z domeną Fc ludzkiej IgG1. Domena Fc zawiera region zawiasowy oraz regiony CH 2 i CH 3 ludzkiej IgG1, ale jest pozbawiona regionu CH 1 obecnego w IgGI. Cząsteczka etanerceptu zawiera 934 aminokwasy, a jej masa cząsteczkowa wynosi około 150 kilodaltonów. Specyficzna aktywność etanerceptu wynosi 1,7 10 6 jednostek/mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań). Proszek jest biały. Rozpuszczalnik jest przezroczystym, bezbarwnym płynem. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Enbrel w połączeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, w przypadkach, gdy stosowanie przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby, w tym metotreksatu (o ile nie jest przeciwwskazany), jest niewystarczające. Enbrel może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie. Enbrel jest również wskazany w leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, nie leczonych wcześniej metotreksatem. Enbrel stosowany pojedynczo lub w połączeniu z metotreksatem powodował spowolnienie postępu związanego z uszkodzeniem struktury stawów, wykazane w badaniu rentgenowskim oraz poprawę sprawności fizycznej. Łuszczycowe zapalenie stawów Leczenie czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych w przypadkach, gdy wcześniejsze stosowanie leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, było niewystarczające. Wykazano, że Enbrel powodował poprawę sprawności fizycznej u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oraz spowolnienie postępu uszkodzenia stawów obwodowych, 120

powtierdzone w badaniu rentgenowskim u pacjentów z wielostawowym symetrycznym podtypem choroby. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Leczenie dorosłych z ciężkim, czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na terapię konwencjonalną. Łuszczyca zwykła (plackowata) Leczenie dorosłych z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie odpowiedzieli na leczenie, lub mają przeciwwskazania do leczenia, lub wykazują brak tolerancji na inne formy terapii układowej włączając cyklorsporynę, metotreksat lub naświetlenie ultrafioletem A z wykorzystaniem psoralenów PUVA (patrz punkt 5.1). Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży Leczenie dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat z przewlekłą, ciężką postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej), które nieadekwatnie odpowiadają na dotychczasowe leczenie, lub wykazują brak tolerancji na inne terapie układowe lub fototerapie. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Enbrel powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarza specjalistę, mającego doświadczenie w diagnostyce i terapii reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów, łuszczycy zwykłej (plackowatej) lub dziecięcej postaci łuszczycy zwykłej (plackowatej). Pacjenci stosujący lek Enbrel powinni otrzymać Kartę ostrzegawczą dla pacjenta przyjmującego lek. Enbrel jest dostępny w dawkach 10 mg, 25 mg i 50 mg. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka to 25 mg produktu Enbrel podawana dwa razy w tygodniu. Alternatywnie, dawka 50 mg raz w tygodniu wykazywała bezpieczeństwo i skuteczność (patrz punkt 5.1). Łuszczycowe zapalenie stawów i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecane dawkowanie polega na podawaniu dwa razy w tygodniu 25 mg produktu Enbrel lub 50 mg raz w tygodniu. Łuszczyca zwykła (plackowata) Zaleca się dawkę 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Alternatywnie, można stosować dawkę 50 mg dwa razy w tygodniu przez okres do 12 tygodni, a następnie, jeżeli istnieje taka potrzeba, nalezy podać dawkę 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu. Leczenie produktem Enbrel należy kontynuować do momentu osiągnięcia remisji, aż do 24 tygodni. U pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie po upływie 12 tygodni należy przerwać leczenie. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 25 mg podawaną dwa razy w tygodniu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki. 121

Pacjenci w podeszłym wieku ( 65 lat) Nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Dawkowanie i sposób podawania produktu są takie same jak u dorosłych w wieku 18-64 lat. Dzieci i młodzież Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat) Zalecana dawka wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana jeden raz w tygodniu przez okres do 24 tygodni. Leczenie powinno być przerwane u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) jeden raz w tygodniu. Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat we wskazaniu łuszczyca zwykła (plackowata). Sposób podawania Enbrel podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Obszerna instrukcja dotycząca sposobu przygotowania i podania rozcieńczonego produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 Instrukcja dotycząca przygotowywania i wstrzykiwania roztworu leku Enbrel. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Posocznica lub zagrożenie wystąpieniem posocznicy. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Enbrel u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym z zakażeniami przewlekłymi lub miejscowymi. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia Należy zbadać, czy u pacjentów nie występują ewentualne infekcje przed rozpoczęciem leczenia lekiem Enbrel, w jego trakcie i po jego zakończeniu, uwzględniając, że średni okres półtrwania etanerceptu wynosi około 70 godz. (zakres: 7-300 godz.). Opisywano występowanie ciężkich zakażeń, posocznicy, gruźlicy i zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi w tym inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów leczonych produktem Enbrel (patrz punkt 4.8). Zakażenia te były wywołane przez bakterie, mykobakterie, grzyby i wirusy. W niektórych przypadkach zakażeń, szczególnie zakażeń grzybiczych i innych zakażeń oportunistycznych, nie rozpoznano przyczyny zakażenia, co powodowało opóźnienie we wdrożeniu prawidłowego leczenia i czasami zgon. Podczas oceny pacjenta w kierunku zakażeń, należy wziąć pod uwagę narażenie pacjenta na zakażenia oportunistyczne (np. narażenie na grzybice endemiczne). Pacjenci leczeni produktem Enbrel, u których w trakcie leczenia wystąpiło nowe zakażenie, powinni podlegać ścisłej obserwacji. Podawanie produktu Enbrel należy przerwać, jeżeli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Enbrel u pacjentów z przewlekłymi zakażeniami. Lekarze powinni zachowywać ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu produktu Enbrel u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie lub z chorobami współistniejącymi, sprzyjającymi występowaniu zakażeń, 122

takimi jak np. zaawansowana lub nie poddająca się leczeniu cukrzyca. Gruźlica Istnieją doniesienia o przypadkach czynnej gruźlicy, w tym prosówki, i gruźlicy umiejscowionej poza płucami u pacjentów leczonych produktem Enbrel. Przed rozpoczęciem podawania leku Enbrel, należy zbadać wszystkich pacjentów pod kątem zarówno czynnej, jak i nieczynnej ("utajonej ) gruźlicy. Badanie to powinno obejmować szczegółowy wywiad medyczny z osobistą historią gruźlicy lub ewentualnych wcześniejszych kontaktów z gruźlicą i wcześniejszym i (lub) aktualnym leczeniem immunosupresyjnym. U wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe, tzn. tuberkulinową próbę skórną i prześwietlenie rentgenowskie klatki piersiowej (zgodnie z miejscowymi zaleceniami). Zaleca się zapisywanie informacji o przeprowadzeniu tych badań w Karcie ostrzeżegawczej dla pacjenta. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnego wyniku tuberkulinowej próby skórnej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub mających zmniejszoną odporność. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Enbrel w przypadku rozpoznania czynnej gruźlicy u pacjenta. W przypadku rozpoznania gruźlicy nieczynnej ( utajonej ), należy rozpocząć jej leczenie zgodnie z miejscowymi zaleceniami przed rozpoczęciem podawania leku Enbrel. W takiej sytuacji należy wnikliwie ocenić stosunek korzyść/ryzyko podawania leku Enbrel. W trakcie leczenia produktem Enbrel, lub po jego zakończeniu, wszyscy pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zwrócenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i (lub) podmiotowych, które mogłyby wskazywać na gruźlicę (np. utrzymujący się kaszel, wyniszczenie i (lub) utrata masy ciała, niewielka gorączka). Nawrót wirusowego zapalenia wątroby typu B Istnieją doniesienia o nawrocie wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) u pacjentów, którzy są nosicielami tego wirusa, a którym podawano produkty będące antagonistami TNF, w tym Enbrel. Przed rozpoczęciem terapii z użyciem leku Enbrel, pacjenci zagrożeni infekcją HbV powinni zostać przebadani pod kątem wcześniej przebytego zakażenia HBV. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku Enbrel u pacjentów rozpoznanch jako nosiciele HBV. W przypadku podawania leku Enbrel pacjentom, będącym nosicielami HBV, należy obserwować ich pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych czynnego zakażenia HBV, a w razie konieczności podjąć odpowiednie leczenie. Zaostrzenie zapalenia wątroby typu C Zgłaszano przypadki zaostrzenia zapalenia wątroby typu C u pacjentów, którym podawano lek Enbrel. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Enbrel u pacjentów z zapaleniem wątroby typu C w wywiadzie. Równoczesne leczenie anakinrą Równoczesne podawanie produktu Enbrel i anakinry było związane z większym ryzykiem wystąpienia ciężkich infekcji i neutropenii niż w przypadku monoterapii produktem Enbrel. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Enbrel i anakinry (patrz punkt 4.5 i 4.8). Równoczesne leczenie abataceptem W badaniach klinicznych równoczesne podawanie produktu Enbrel i abataceptu prowadziło do zwiększenia liczby przypadków wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków; jednoczesne stosowanie tych produktów nie jest zalecane (patrz punkt 4.5) 123

Reakcje alergiczne Często stwierdzano reakcje alergiczne związane z podawaniem produktu Enbrel. Odnotowano reakcje alergiczne obejmujące obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę, występowały też ciężkie reakcje alergiczne. W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek ciężkiej reakcji alergicznej lub reakcji anafilaktycznej, stosowanie produktu Enbrel należy natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Immunosupresja TNF jest mediatorem reakcji zapalnych i moduluje komórkową odpowiedź immunologiczną, istnieje więc prawdopodobieństwo, że leczenie antagonistami TNF (włączając Enbrel) może wpływać na zdolności obronne organizmu przeciw zakażeniom i nowotworom. W badaniu obejmującym 49 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, leczonych produktem Enbrel, nie potwierdzono zaburzeń nadwrażliwości typu późnego, obniżenia poziomu immunoglobulin lub zmian ilościowych w populacjach komórek efektorowych. U dwóch pacjentów chorych na idiopatyczne młodzieńcze zapalenie stawów rozwinęło się zakażenie wirusem ospy wietrznej oraz objawy przedmiotowe i podmiotowe aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które ustąpiły bez następstw klinicznych. Pacjenci poddani znaczącej ekspozycji na wirusa ospy wietrznej powinni czasowo przerwać stosowanie produktu leczniczego Enbrel, a lekarz powinien rozważyć zastosowanie u nich immunoglobuliny przeciw wirusowi ospy wietrznej i półpaśca jako leczenie zapobiegawcze. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Enbrel u pacjentów z immunosupresją. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne Guzy lite i nowotwory układu krwiotwórczego (wyłączając raka skóry) Po wprowadzeniu leku na rynek (patrz punkt 4.8) odnotowano przypadki występowania różnych nowotworów złośliwych (w tym rak piersi, płuc, chłoniak). W grupie kontrolowanych badań klinicznych z antagonistami TNF u pacjentów otrzymujących antagonistę TNF zaobserwowano więcej przypadków chłoniaka niż w grupie kontrolnej. Jednakże występowały one rzadko, a okres obserwacji po odstawieniu leku u pacjentów przyjmujących placebo był krótszy niż u pacjentów, u których zastosowano leczenie antagonistami TNF. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki białaczki u pacjentów leczonych antagonistami TNF. Istnieje zwiększone ryzyko podstawowe wystąpienia chłoniaka i białaczki u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów z długotrwałą, wysoce aktywną, chorobą zapalną, co komplikuje oszacowanie ryzyka. Według obecnego stanu wiedzy nie można wykluczyć możliwości wystąpienia chłoniaków, białaczki lub innych nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego lub guzów litych u pacjentów leczonych antagonistami TNF. Należy zachować ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu antagonistów TNF u pacjentów z nowotworami złośliwymi w wywiadzie lub podczas podejmowania decyzji o kontynuowaniu leczenia u pacjentów, u których rozwinął się nowotwór złośliwy. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki nowotworów złośliwych, niekiedy prowadzących do zgonu, u dzieci, młodzieży i młodych ludzi (do 22 roku życia) leczonych antagonistami TNF (rozpoczęcie terapii w wieku 18 lat), w tym produktem Enbrel. Około połowę tych przypadków stanowiły chłoniaki. Pozostałe przypadki to różnorodne nowotwory, w tym rzadkie nowotwory złośliwe typowe dla immunosupresji. Nie można wykluczyć ryzyka rozwinięcia nowotworów u dzieci i młodzieży leczonych antagonistami TNF. 124

Rak skóry U pacjentów otrzymujących antagonistów TNF, w tym Enbrel, odnotowano przypadki czerniaka złośliwego i nieczerniakowego raka skóry (ang. NMSC). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo sporadyczne przypadki raka z komórek Merkela u pacjentów otrzymujących Enbrel. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry u wszystkich pacjentów, zwłaszcza u tych z grupy podwyższonego ryzyka. Porównując wyniki kontrolowanych badań klinicznych u pacjentów otrzymujących Enbrel zaobserwowano większą ilość przypadków nieczerniakowego raka skóry niż u pacjentów z grupy kontrolnej, zwłaszcza u pacjentów z łuszczycą. Szczepienia Nie należy podawać żywych szczepionek jednocześnie z produktem Enbrel. Nie ma żadnych danych dotyczących wtórnego przenoszenia zakażeń przez żywe szczepionki podawane pacjentom stosującym Enbrel. W kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, w którym brali udział dorośli pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów, w 4. tygodniu badania 184 pacjentów otrzymało wielowalentną, pneumokokową szczepionkę polisacharydową. W badaniu tym u większości pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów otrzymujących Enbrel, wystąpiła odpowiednia odpowiedź immunologiczna komórek B na pneumokokową szczepionkę polisacharydową, ale miana przeciwciał w całości były umiarkowanie niższe i u kilku pacjentów wystąpił dwukrotny wzrost miana przeciwciał w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi produktu Enbrel. Kliniczne znaczenie tego spostrzeżenia nie jest znane. Powstawanie autoprzeciwciał Leczenie produktem Enbrel może spowodować powstanie przeciwciał autoimmunologicznych (patrz punkt 4.8). Reakcje hematologiczne U pacjentów leczonych produktem Enbrel obserwowano rzadkie przypadki pancytopenii i bardzo rzadkie przypadki niedokrwistości aplastycznej, niekiedy prowadzące do zgonu. W przypadku pacjentów z zaburzeniami składu krwi (dyskrazje) w wywiadzie, należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia produktem Enbrel. Wszyscy pacjenci leczeni produktem Enbrel oraz ich rodzice i (lub) opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zwrócenia się do lekarza w przypadku wystąpienia u pacjenta objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na dyskrazję lub zakażenie (np. utrzymująca się gorączka, ból gardła, siniaczenie, krwawienie lub bladość). Pacjenci tacy wymagają natychmiastowego zbadania, w tym wykonania pełnej morfologii. W przypadku potwierdzenia dyskrazji, należy odstawić Enbrel. Zaburzenia neurologiczne Obserwowano rzadkie przypadki zespołów demielinizacyjnych OUN u pacjentów leczonych produktem Enbrel (patrz punkt 4.8). Dodatkowo zgłaszano bardzo rzadko przypadki obwodowych polineuropatii demielinizacyjnych (w tym zespół Guillaina-Barrego, przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia demilinizacyjna, wieloogniskowa neuropatia ruchowa). Chociaż nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ leczenia produktem Enbrel u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, to badania kliniczne przeprowadzone z zastosowaniem innych antagonistów TNF u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wykazały wzrost aktywności procesu chorobowego. Należy uważnie oszacować stosunek ryzyka do korzyści, w tym dokonać oceny stanu neurologicznego, przepisując Enbrel pacjentom z zespołami demielinizacyjnymi we wczesnej fazie lub w wywiadzie lub pacjentom, u których występuje zwiększone ryzyko rozwinięcia się zespołu demielinizacyjnego. Leczenie skojarzone Dwuletnie kontrolowane badanie kliniczne u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów dotyczące jednoczesnego stosowania Enbrelu i metotreksatu nie przyniosło żadnych niespodziewanych wyników dotyczących bezpieczeństwa. Profil bezpieczeństwa produktu Enbrel stosowanego jednocześnie z metotreksatem był podobny do profilu bezpieczeństwa uzyskanego w badaniach, w których Enbrel i metotreksat stosowano pojedynczo. Trwają długoterminowe badania 125

dotyczące oceny bezpieczeństwa stosowania produktu Enbrel z metotreksatem.nie określono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania produktu Enbrel w skojarzeniu z innymi przeciwreumatycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD). Nie oceniano stosowania produktu Enbrel w połączeniu z innymi formami terapii układowej lub fototerapią w leczeniu łuszczycy. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) nie ma potrzeby modyfikowania dawkowania produktu Enbrel u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby; doświadczenie kliniczne ze stosowaniem produktu u tych pacjentów jest ograniczone. Zastoinowa niewydolność serca Lekarze powinni zachować ostrożność w przypadku podawania produktu Enbrel pacjentom z zastoinową niewydolnością serca. Po wprowadzeniu leku na rynek u osób przyjmujących Enbrel obserwowano przypadki nasilania się zastoinowej niewydolności serca, o ustalonej lub nieustalonej etiologii. Dwa duże badania kliniczne oceniające zastosowanie produktu Enbrel w leczeniu zastoinowej niewydolności serca zostały wcześniej zakończone z powodu braku skuteczności leczenia. Chociaż dane uzyskane w wyniku przeprowadzenia jednego z tych badań nie są rozstrzygające, ich wyniki sugerują możliwość wystąpienia tendencji do pogarszania przebiegu zastoinowej niewydolności serca u pacjentów leczonych produktem Enbrel. Alkoholowe zapalenie wątroby W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu II fazy u 48 hospitalizowanych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego alkoholowym zapaleniem wątroby, którym podawano Enbrel lub placebo, produkt Enbrel nie był skuteczny, a odsetek zgonów u pacjentów leczonych produktem Enbrel był znacznie wyższy po 6 miesiącach. W związku z tym nie należy stosować produktu Enbrel do leczenia alkoholowego zapalenia wątroby. Lekarze powinni zachować ostrożność stosując produkt Enbrel u pacjentów, u których stwierdzono również umiarkowane do ciężkiego alkoholowe zapalenie wątroby. Ziarniniakowatość Wegenera W kontrolowanym placebo badaniu, w którym dodatkowo, oprócz standardowej terapii (w tym cyklofosfamidem lub metotreksatem i glikokortykosteroidami), 89 dorosłych pacjentów było leczonych produktem Enbrel średnio przez okres 25 miesięcy, nie wykazano skuteczności produktu Enbrel w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera. Częstość występowania pozaskórnych nowotworów różnego rodzaju była znacznie wyższa u pacjentów leczonych produktem Enbrel niż w grupie kontrolnej. Produkt Enbrel nie jest zalecany w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera. Hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą Po rozpoczęciu leczenia produktem Enbrel u pacjentów przyjmujących leki przeciwcukrzycowe zgłaszano przypadki wystąpienia hipoglikemii, co wymagało zmniejszenia dawki tych leków u niektórych z pacjentów. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W badaniach trzeciej fazy u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów i zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa nie obserwowano różnic pod względem częstości występowania działań niepożądanych, ciężkich działań niepożądanych i ciężkich zakażeń pomiędzy pacjentami powyżej 65 roku życia a pacjentami młodszymi przyjmującymi Enbrel. Jednak podczas leczenie pacjentów w podeszłym wieku należy zachować szczególną ostrożność zwłaszcza w odniesieniu do możliwości wystąpienia zakażenia. 126

Dzieci i młodzież Szczepienia Zaleca się, o ile jest to możliwe, aby pacjenci z grupy dzieci i młodzieży byli poddani wszystkim szczepieniom wymaganym przez obowiązujące wytyczne dotyczące szczepień ochronnych przed rozpoczęciem leczenia produktem Enbrel (patrz powyżej Szczepienia ). Nieswoiste zapalenie jelit u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów U pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit (patrz punkt 4.8). 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Równoczesne stosowanie anakinry U dorosłych pacjentów, u których stosowano równocześnie produkt Enbrel i anakinrę zaobserwowano zwiększenie częstości występowania ciężkich zakażeń w porównaniu do pacjentów leczonych tylko produktem Enbrel lub tylko anakinrą (dane historyczne). Dodatkowo, w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą przeprowadzonym w grupie dorosłych pacjentów otrzymujących metotreksat jako lek podstawowy, w grupie pacjentów leczonych produktem Enbrel i anakinrą zaobserwowano wyższy wskaźnik występowania ciężkich zakażeń (7%) i neutropenii w porównaniu z pacjentami, leczonymi produktem Enbrel (patrz punkt 4.4 i 4.8). Nie wykazano większych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania produktu Enbrel i anakinry i z tego względu nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania. Równoczesne leczenie abataceptem W badaniach klinicznych równoczesne podawanie produktu Enbrel i abataceptu prowadziło do zwiększenia liczby przypadków wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków; jednoczesne stosowanie tych produktów nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie sulfasalazyny W badaniu klinicznym u dorosłych pacjentów otrzymujących ustalone dawki sulfasalazyny, do których dodano Enbrel, u pacjentów z grupy, w której stosowano obydwa leki, wystąpiło znaczące statystycznie zmniejszenie liczby krwinek białych w porównaniu z pacjentami z grup, w których stosowano tylko Enbrel lub tylko sulfasalazynę. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane. Lekarze powinni zachowywać ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu terapii skojarzonej z sulfasalazyną. Brak interakcji W badaniach klinicznych nie obserwowano występowania interakcji podczas przyjmowania produktu Enbrel z glikokortykosteroidami, salicylanami (z wyjątkiem sulfasalazyny), niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), lekami przeciwbólowymi i metotreksatem. Zalecenia dotyczące szczepień patrz punkt 4.4. Nie obserwowano klinicznie znaczących farmakokinetycznych interakcji między lekami w badaniach z digoksyną i warfaryną. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiedniej antykoncepcji aby nie zachodziły w ciążę w trakcie leczenia produktem Enbrel oraz przez trzy tygodnie po przerwaniu leczenia. 127

Ciąża Badania toksyczności rozwojowej prowadzone na szczurach i królikach nie wykazały zależnego od etanerceptu, szkodliwego działania na płody lub noworodki szczurów. Nie prowadzono badań nad stosowaniem produktu Enbrel u kobiet ciężarnych. Dlatego też stosowanie produktu Enbrel w ciąży nie jest zalecane. Karmienie piersią Nie wiadomo czy etanercept przenika do mleka matki. Po podskórnym podaniu karmiącym samicom szczurów etanercept był wydzielany z mlekiem i wykrywany w surowicy młodych szczurów. Z uwagi na fakt, iż immunoglobuliny, podobnie jak wiele innych leków, mogą być wydzielane do mleka ludzkiego, należy dokonać wyboru między zaprzestaniem karmienia piersią lub przerwaniem leczenia produktem Enbrel biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z leczenia. Płodność Nie są dostępne dane niekliniczne z badań około- i pourodzeniowej toksyczności etanerceptu oraz wpływu etanerceptu na płodność i ogólne zdolności rozrodcze. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak ból, obrzęk, świąd, rumień i krwawienie w miejscu wkłucia), infekcje (takie jak infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie pęcherza oraz infekcje skórne), reakcje alergiczne, powstawanie autoprzeciwciał, świąd i gorączka. Zgłaszano również ciężkie działania niepożądane dla produktu Enbrel. Antagoniści TNF, w tym Enbrel, działają na układ immunologiczny i ich stosowanie może wpływać na siły obronne organizmu przeciw infekcjom i nowotworom. Ciężkie zakażenia występują u mniej niż 1 na 100 pacjentów leczonych produktem Enbrel. Zgłoszenia obejmowały zgon oraz zagrażające życiu infekcje i sepsę. Podczas stosowania produktu Enbrel zgłaszano różne nowotwory złośliwe w tym nowotwór piersi, płuc, skóry oraz gruczołów limfatycznych (chłoniak). Zgłaszano również ciężkie reakcje hematologiczne, neurologiczne i autoimmunologiczne, w tym rzadkie przypadki pancytopenii oraz bardzo rzadkie przypadki niedokrwistości aplastycznej. Podczas stosowania produktu Enbrel obserwowano, odpowiednio, rzadkie i bardzo rzadkie przypadki zespołów demielinizacyjnych ośrodkowego oraz obwodowego układu nerwowego. Rzadko zgłaszano przypadki tocznia rumieniowatego, zespołów toczniopodobnych oraz zapalenia naczyń. Lista działań niepożądanych Podana niżej lista reakcji niepożądanych została oparta na doświadczeniu z badań klinicznych przeprowadzonych u dorosłych i po wprowadzeniu leku do obrotu. Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją anatomiczną i wymienione zgodnie z częstością występowania (liczba pacjentów, u których może wystąpić dany objaw) według następującego podziału: bardzo często (1/10 pacjentów), często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych z badań klinicznych). 128

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często: Niezbyt często: Rzadko: infekcje (w tym infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie pęcherza, infekcje skórne)* ciężkie infekcje (w tym zapalenie płuc, zapalenie tkanki łącznej, infekcyjne zapalenie stawów, posocznica)* gruźlica, zakażenia oportunistyczne (w tym zakażenia: inwazyjne grzybicze, pierwotniakowe, bakteryjne i atypowe mykobakteryjne)* Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): Niezbyt często: nieczerniakowy rak skóry* (patrz punkt 4.4) Rzadko: chłoniak, czerniak złośliwy (patrz punkt 4.4) Częstość nieznana: białaczka, rak z komórek Merkela (patrz punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: Rzadko: Bardzo rzadko: trombocytopenia anemia, leukopenia, neutropenia, pancytopenia* niedokrwistość aplastyczna* Zaburzenia układu immunologicznego: Często: Niezbyt często: Rzadko: Częstość nieznana: reakcje alergiczne (patrz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej ), powstawanie autoprzeciwciał* układowe zapalenie naczyń [w tym zapalenie naczyń z obecnością przeciwciał przeciwko cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych (ang. ANCA)] ciężkie reakcje alergiczne/anafilaktyczne (w tym obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli), sarkoidoza zespół aktywacji makrofagów* Zaburzenia układu nerwowego: Rzadko: Bardzo rzadko: drgawki przypadki zespołów demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego takie jak stwardnienie rozsiane lub ograniczone zespoły demielinizacji jak zapalenie nerwu wzrokowego i poprzeczne zapalenie rdzenia (patrz punkt 4.4) przypadki obwodowych polineuropatii demielinizacyjnych, w tym zespół Guillain-Barré, przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia demilinizacyjna, wieloogniskowa neuropatia ruchowa (patrz punkt 4.4) Zaburzenia oka: Niezbyt często: zapalenie błony naczyniowej oka Zaburzenia serca Rzadko: zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: choroba śródmiąższowa płuc (obejmująca zapalenie płuc oraz zwłóknienie płuc)* 129

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Rzadko: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, autoimmunologiczne zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: Niezbyt często: Rzadko Bardzo rzadko: świąd, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, wysypka, zmiany łuszczycopodobne, łuszczyca (w tym nowe zachorowanie lub pogorszenie oraz łuszczyca krostkowa, głównie dłoni i stóp) zapalenie naczyń skóry (w tym leukocytoklastyczne zapalenie naczyń skóry) zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy martwica toksyczno-rozpływna naskórka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Rzadko: podostry skórny toczeń rumieniowaty, toczeń rumieniowaty przewlekły, zespół toczniopodobny Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: Często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym krwawienie, zasinienie, rumień, świąd, ból, obrzęk)* gorączka *Patrz poniżej Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory i zaburzenia limfoproliferacyjne Zaobserwowano sto dwadzieścia dziewięć (129) nowych przypadków nowotworów różnego rodzaju w grupie 4114 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, biorących udział w trwających około 6 lat badaniach klinicznych produktu Enbrel, włączając 231 pacjentów leczonych produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w trakcie dwuletniego badania aktywnie kontrolowanego. Odnotowana częstość występowania nowotworów była podobna do spodziewanej zachorowalności na nowotwory w populacji objętej badaniami. W badaniu klinicznym trwającym około 2 lat, obejmującym 240 pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, leczonych produktem Enbrel, odnotowano wystąpienie 2 przypadków nowotworów. W trwających ponad 2 lata badaniach klinicznych, obejmujących 351 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, odnotowano wystąpienie 6 przypadków nowotworów u pacjentów leczonych produktem Enbrel. W grupie 2 711 pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) leczonych produktem Enbrel w badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą oraz otwartych, trwających do 2,5 roku, stwierdzono 30 przypadków nowotworów i 43 przypadki nieczerniakowatego raka skóry. W grupie 7416 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, zesztywniajacym zapaleniem stawów kręgosłupa i łuszczycą zwykłą, leczonych produktem Enbrel w badaniach klinicznych, odnotowano 18 przypadków wystąpienia chłoniaka. Przypadki występowania różnych nowotworów (w tym raka piersi, płuca i chłoniaka) odnotowano także po wprowadzeniu leku na rynek (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia U pacjentów z chorobami reumatycznymi leczonych produktem Enbrel znacznie częściej (w porównaniu z placebo) występowały odczyny w miejscu wstrzyknięcia (36% w stosunku do 9%). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały zwykle w pierwszym miesiącu leczenia. Średni czas 130

utrzymywania się odczynów miejscowych wynosił około 3 do 5 dni. W większości przypadków reakcji miejscowych po podaniu produktu Enbrel nie stosowano żadnego leczenia, a u pacjentów, u których leczenie takie wprowadzono, stosowano produkty działające miejscowo takie jak kortykosteroidy lub doustne leki przeciwhistaminowe. Ponadto u niektórych pacjentów, równolegle z reakcjami miejscowymi występującymi się w miejscu ostatniego wstrzyknięcia, występowały ponownie reakcje skórne w miejscu poprzedniego wstrzyknięcia. Reakcje te były na ogół przemijające i nie nawracały w miarę kontynuowania leczenia produktem Enbrel. W kontrolowanych badaniach klinicznych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą), u około 13,6% pacjentów leczonych produktem Enbrel wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia w porównaniu do 3,4% w grupie, której podawano placebo w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia. Ciężkie zakażenia W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń (śmiertelnych, zagrażających życiu, wymagających leczenia szpitalnego lub dożylnego podawania antybiotyków). Cięzkie zakażenia występowały u 6,3% pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych produktem Enbrel przez okres do 48 miesięcy. Należą do nich: ropnie (o różnej lokalizacji), bakteriemia, zapalenie oskrzeli, zapalenie kaletek stawowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie pęcherzyka żółciowego, biegunka, zapalenie uchyłków, zapalenie wsierdzia (podejrzewane), zapalenie żołądka i jelit, zapalenie wątroby typu B, półpasiec, owrzodzenie podudzi, zakażenie jamy ustnej, zapalenie szpiku, zapalenie ucha, zapalenie otrzewnej, zapalenie płuc, odmiedniczkowe zapalenie nerek, posocznica, septyczne zapalenie stawów, zapalenie zatok, zakażenie skóry, owrzodzenie skóry, zakażenie układu moczowego, zapalenie naczyń i zakażenie rany. W dwuletnim aktywnie kontrolowanym badaniu, w którym pacjenci byli leczeni produktem Enbrel stosowanym pojedynczo, metotreksatem stosowanym pojedynczo i produktem Enbrel stosowanym jednocześnie z metotreksatem, wskaźnik ciężkich zakażeń był zbliżony w każdej z badanych grup. Aczkolwiek, nie można wykluczyć, że skojarzenie produktu Enbrel z metotreksatem mogłoby być związane z wzrostem wskaźnika zakażeń. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem grupy pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) do 24 tygodnie trwania badania nie odnotowano różnicy w częstości występowania infekcji wśród pacjentów leczonych produktem Enbrel i pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów leczonych produktem Enbrel stwierdzono ciężkie infekcje, które obejmowały: zapalenie tkanki łącznej, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie płuc, zapalenie woreczka żółciowego, zapalenie szpiku, zapalenie żołądka, zapalenie wyrostka robaczkowego, paciorkowcowe zapalenie powięzi, zapalenie mięśni, wstrząs spetyczny, zapalenie uchyłka i ropień. W badaniach z podwójnie ślepą próbą i badaniach otwartych, dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów u jednego pacjenta odnotowano ciężkie zakażenie (zapalenie płuc). Ciężke i śmiertelne zakażenia obserwowano w czasie stosowania produktu Enbrel; odnotowane czynniki chorobotwórcze to bakterie, prątki (w tym gruźlicy), wirusy i grzyby. Niektóre z tych zakażeń wystąpiły w ciągu kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem Enbrel i dotyczyły chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których dodatkowo współistniały inne choroby (np. cukrzyca, zastoinowa niewydolność serca, czynne lub przewlekłe zakażenia w wywiadzie) (patrz punkt4.4). Enbrel może zwiększać śmiertelność w przypadkach rozpoznanej posocznicy. Zgłaszano przypadki wystąpienia zakażeń oportunistycznych związanych z podawaniem produktu Enbrel w tym zakażeń: inwazyjnych grzybiczych, pierwotniakowych, bakteryjnych (w tym Listeria i Legionella) oraz atypowych mykobakteryjnych. Na podstawie zebranych danych z badań klinicznych, zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,09% z 15 402 badanych, u których zastosowano produkt Enbrel. Standaryzowany współczynnik ekspozycji wynosił 0,06 przypadków na 100 pacjento-lat. Z danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu wynika, że w przybliżeniu połowa wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń oportunistycznych to inwazyjne zakażenia grzybicze. Najczęściej zgłaszanymi inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi były zakażenia wywołane przez Pneumocystis i Aspergillus. Oceniono, że inwazyjne zakażenia grzybicze były przyczyną więcej niż połowy zgonów wśród pacjentów z zakażeniami oportunistycznymi. Przypadki zgonów zgłaszano 131

głównie w przypadku pacjentów z pneumocystozą, z niespecyficznymi układowymi zakażeniami grzybiczymi i aspergilozą (patrz punkt 4.4). Autoprzeciwciała Próbki surowicy dorosłych pacjentów badano na obecność autoprzeciwciał w wielu przedziałach czasowych. Wśród pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów badanych w kierunku obecności przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), odsetek osób, u których wystąpiły nowe, dodatnie ANA ( 1:40) był większy w grupie leczonej produktem Enbrel (11%) niż w grupie placebo (5%). Procent pacjentów, u których wystąpiły nowe, dodatnie przeciwciała skierowane przeciw podwójnie skręconemu DNA, był również większy w grupie leczonej produktem Enbrel niż w grupie placebo i wynosił, oznaczany metodą radioimmunologiczną, odpowiednio 15% i 4%, a z zastosowaniem testu z Crithidia luciliae - odpowiednio 3% i 0%. Odsetek pacjentów, u których rozwinęły się przeciwciała antykardiolipinowe był podobny w grupie leczonej produktem Enbrel i w grupie placebo. Nie jest znany wpływ długotrwałego leczenia produktem Enbrel na rozwój chorób autoimmunologicznych. Odnotowano rzadkie przypadki chorych, w tym pacjentów z czynnikiem reumatoidalnym, u których doszło do wytworzenia innych autoprzeciwciał w połączeniu z zespołem toczniopodobnym lub wysypką, opisywaną w przebiegu objawowego klinicznie, potwierdzonego biopsją podostrego lub przewlekłego tocznia skórnego. Pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki pancytopenii i niedokrwistości aplastycznej, niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.4). Choroba śródmiąższowa płuc Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (obejmujące zapalenie płuc oraz zwłóknienie płuc), niekiedy kończące się zgonem. Równoczesne stosowanie anakinry W badaniach, w których dorosłym pacjentom podawano równocześnie produkt Enbrel i anakinrę zaobserwowano wyższy wskaźnik występowania ciężkich infekcji niż u pacjentów, leczonych tylko produktem Enbrel, a u 2% pacjentów (3 ze 139) rozwinęła się neutropenia (całkowita liczba neutrofilów < 1000 mm 3 ). U jednego pacjenta z neutropenią wystąpiło zapalenie tkanki łącznej, które ustąpiło po leczeniu szpitalnym (patrz punkt 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Zdarzenia niepożądane zaobserwowane w 48 tygodniowym badaniu z udziałem 211 dzieci w wieku od 4 do 17 lat z łuszczycą zwykłą (plackowatą), były podobne do tych, które obserwowano we wcześniejszych badaniach z udziałem dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą). W badaniach klinicznych u pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów zgłoszono 4 przypadki zespołu aktywacji makrofagów. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel, w tym bardzo małą liczbę przypadków wskazujących na nawrót działania niepożądanego po ponownym zastosowaniu produktu (ang. positive rechallenge) (patrz punkt 4.4). 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych nie zaobserwowano działań toksycznych produktu, które ograniczałyby wielkość dawki u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Największą ocenianą dawką produktu było dożylne podanie dawki nasycającej 32 mg/m 2, po którym następowały wstrzyknięcia podskórne dawek po 16 mg/m 2 dwa razy w tygodniu. Jeden z pacjentów chorych na reumatoidalne 132

zapalenie stawów, w wyniku pomyłki, wstrzykiwał sobie podskórnie 62 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu, przez 3 tygodnie i nie wystąpiły u niego działania niepożądane. Nie jest znane antidotum na produkt Enbrel. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, Inhibitor czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), kod ATC: L04AB01. Czynnik martwicy nowotworów (ang. Tumor Necrosis Factor TNF) jest główną cytokiną biorącą udział w procesie zapalnym toczącym się w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów stwierdzono również podwyższone stężenie TNF w błonie maziówkowej i blaszkach łuszczycowych, a u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w surowicy i tkance maziówkowej. W łuszczycy zwykłej (plackowatej) naciek komórek zapalnych, włączając komórki T, prowadzi do wzrostu poziomu TNF w tkankach dotkniętych łuszczycą w porównaniu z poziomem w nie dotkniętej chorobą skórze. Etanercept kompetycyjnie hamuje wiązanie TNF z powierzchniowymi receptorami komórkowymi, zmniejszając w ten sposób aktywność biologiczną TNF. TNF i limfotoksyna są cytokinami o działaniu prozapalnym, które wiążą się z dwoma różnymi, o masie cząsteczkowej 55-kilodaltonów (p55) i 75- kilodaltonów (p75), powierzchniowymi receptorami komórkowymi czynnika martwicy nowotworów (TNFRs). Oba rodzaje receptorów TNFRs występują naturalnie w formie związanej z błoną komórkową i w formie rozpuszczalnej. Uważa się, że rozpuszczalne formy receptora TNFRs regulują aktywność biologiczną TNF. TNF i limfotoksyna występują głównie w postaci homotrimerów, których aktywność biologiczna zależy od krzyżowego wiązania z powierzchniowymi receptorami komórkowymi TNFRs. Rozpuszczalne receptory w formie dimerycznej, takie jak etanercept, wykazują większe powinowactwo do TNF niż receptory monomeryczne i przez to są znacznie silniejszymi, kompetycyjnymi inhibitorami wiązania TNF z jego receptorami komórkowymi. Ponadto, zastosowanie fragmentu Fc immunoglobuliny, jako elementu wiążącego, w budowie dimerycznego receptora powoduje, że tak otrzymany receptor dimeryczny ma dłuższy okres półtrwania w surowicy. Mechanizm działania Większość patologicznych zmian stawowych występujących w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i patologii skóry w łuszczcy zwykłej (plackowatej) przebiega z udziałem cząsteczek prozapalnych, połączonych w sieć kontrolowaną przez TNF. Mechanizm działania etanerceptu polega na kompetycyjnym hamowaniu łączenia się TNF z jego powierzchniowymi receptorami komórkowymi TNFR i zapobieganiu w ten sposób zależnej od TNF odpowiedzi komórkowej, co w rezultacie sprawia, że TNF staje się biologicznie nieaktywny. Etanercept może także modulować odpowiedzi biologiczne kontrolowane przez inne cząsteczki (np. cytokiny, cząsteczki adhezyjne lub proteinazy), które są indukowane lub regulowane przez TNF. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W tym podpunkcie przedstawione są dane z czterech randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych dotyczących dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, jednego badania u dorosłych pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, jednego badania u dorosłych pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, czterech badań z udziałem dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) i jednego badania z udziałem dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą). Dorośli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów Skuteczność produktu Enbrel oceniano w randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. Wzięło w nim udział 234 dorosłych pacjentów z czynnym 133

reumatoidalnym zapaleniem stawów; u pacjentów tych zastosowanie co najmniej jednego, ale nie więcej niż 4 przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby (ang. Disease Modyfing Antirheumatic Drugs DMARD) nie przyniosło wyników. Przez 6 kolejnych miesięcy pacjentom podawano podskórnie dwa razy w tygodniu 10 mg lub 25 mg produktu Enbrel albo placebo. Uzyskane w badaniu wyniki przedstawiono w procentowej skali poprawy przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, opracowanej na podstawie kryteriów odpowiedzi ACR (ang. American College of Rheumatology). Odpowiedzi ACR 20 i ACR 50 występowały częściej po 3 i 6 miesiącach u pacjentów leczonych produktem Enbrel niż u pacjentów leczonych placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23% i 11% po odpowiednio 3 i 6 miesiącach; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% odpowiednio po 3 i 6 miesiącach; p<0,01 Enbrel wobec placebo w każdym punkcie czasowym dla odpowiedzi ACR 20 i ACR 50). Po upływie 3 i 6 miesięcy leczenia około 15% pacjentów otrzymujących Enbrel uzyskało odpowiedź ACR 70, podczas gdy w grupie placebo taka odpowiedź wystąpiła u mniej niż 5% pacjentów. Wśród pacjentów leczonych produktem Enbrel, odpowiedź kliniczna występowała na ogół w ciągu 1 do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia, a prawie zawsze przed upływem 3 miesięcy. Obserwowano zależność odpowiedzi od dawki; wyniki podawania leku w dawce 10 mg były lepsze niż po stosowaniu placebo, ale gorsze niż po dawce 25 mg. Enbrel okazał się znacząco lepszy od placebo w ocenie wszystkich składowych kryteriów ACR oraz w ocenie innych objawów aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów, nie należących do oceny ACR, takich jak np. sztywność poranna. W trakcie badania jego uczestnicy byli oceniani co 3 miesiące, za pomocą kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang. Health Assessment Questionnaire, HAQ) obejmującego stopień niepełnosprawności, żywotność, zdrowie psychiczne, ogólny stan zdrowia i wskaźniki stanu zdrowia zależne od zapalenia stawów. W porównaniu z kontrolą, u pacjentów leczonych produktem Enbrel, po upływie 3 i 6 miesięcy poprawie uległy wszystkie wskaźniki uwzględnione w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia. Po zaprzestaniu stosowania produktu Enbrel objawy zapalenia stawów powracały zwykle w ciągu miesiąca. Wyniki badań otwartych wskazują, że ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Enbrel po przerwie trwającej do 24 miesięcy powodowało uzyskiwanie podobnego stopnia odpowiedzi, jakie notowano u pacjentów stosujących produkt Enbrel bez przerwy. W kontynuowanych badaniach otwartych, u pacjentów stosujących produkt Enbrel bez przerywania leczenia, obserwowano utrzymywanie się stałej odpowiedzi przez okres do 48 miesięcy; dane na temat stosowania leku przez okres dłuższy niż 24 miesiące są niedostępne. Skuteczność produktu Enbrel była porównywana ze skutecznością metotreksatu w randomizowanym, czynnie kontrolowanym badaniu klinicznym z zaślepionym sposobem oceny radiologicznej jako pierwszorzędowym punktem końcowym, u 632 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (trwającym krócej niż 3 lata), u których nigdy nie stosowano metotreksatu. Produkt Enbrel był podawany podskórnie dwa razy w tygodniu w dawkach 10 mg i 25 mg przez okres do 24 miesięcy. Przez pierwsze 8 tygodni badania dawki metotreksatu były stopniowo zwiększane od dawki 7,5 mg na tydzień do maksymalnej dawki 20 mg na tydzień i leczenie kontynuowano przez okres do 24 miesięcy. Poprawa kliniczna, w tym pierwsze oznaki poprawy, wystąpiła w ciągu pierwszych dwóch tygodni podawania produktu Enbrel 25 mg i była podobna do zaobserwowanej w poprzednich próbach klinicznych, i utrzymywała się przez okres do 24 miesięcy. W fazie początkowej u pacjentów wystąpił średni stopień utraty czynności stawów, ze średnimi wynikami w skali HAQ od 1,4 do 1,5. Po 12 miesiącach leczenia produktem Enbrel 25 mg odnotowano znaczącą poprawę, w tym 44% pacjentów osiągnęło prawidłowe wyniki według skali HAQ (mniej niż 0,5). Korzyść z leczenia została utrzymana w drugim roku tego badania. W tym badaniu uszkodzenia struktury stawów były oceniane radiologicznie i wyrażone jako zmiany TSS (ang.total Sharp Score) i jego składowych: stopień nadżerek chrząstki stawowej i stopień zwężenia szpary stawowej (ang. Joints Space Narrowing, JSN). Zdjęcia rentgenowskie rąk/nadgarstków i stóp były oceniane przed leczeniem, a następnie, w 6., 12., 24. miesiącu. Enbrel 134

podawany w dawce 10 mg miał znacznie mniejszy wpływ na zmiany strukturalne niż Enbrel podawany w dawce 25 mg. Po zastosowaniu produktu Enbrel w dawce 25 mg uzyskano znacznie lepsze wyniki w skali oceniającej nadżerki niż w przypadku zastosowania metotreksatu zarówno w 12. jak i w 24. miesiącu leczenia. Różnice między metotreksatem a produktem Enbrel 25 mg w skalach TSS i JSN nie były znaczące statystycznie. Wyniki zostały przedstawione poniżej. Progresja w ocenie radiograficznej: porównanie produktu Enbrel wobec metotreksatu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym mniej niż 3 lata W innym aktywnie kontrolowanym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kliniczna skuteczność, bezpieczeństwo i radiograficzna progresja u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych wyłącznie produktem Enbrel (25 mg dwa razy w tygodniu), wyłącznie metotreksatem (7,5 do 20 mg mg tygodniowo, mediana dawki 20 mg) i leczonych równocześnie produktem Enbrelu i metotreksatem, były porównane u 682 dorosłych pacjentów chorych od 6 miesięcy do 20 lat (mediana 5 lat), którzy mieli mniej niż satysfakcjonującą odpowiedź na przynajmniej jeden przeciwreumatyczny lek modyfikujący przebieg choroby (DMARD), inny niż metotreksat. Pacjenci stosujący Enbrel w połączeniu z metotreksatem mieli o wiele wyższy ACR 20, ACR 50, ACR 70 odpowiedzi i lepsze wyniki DAS i HAQ w 24 i 52 tygodniu, niż pacjenci w pozostałych grupach (rezultaty są podane poniżej). Po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano istotne korzyści leczenia produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w porównaniu do monoterapii produktem Enbrel i monoterapii metotreksatem. 135

Wyniki klinicznej skuteczności w 12 miesiącu: porównanie między produktem Enbrel, metotreksatem i produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem u pacjenów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym od 6 miesięcy do 20 lat Metotreksat (n = 228) Enbrel (n = 223) Enbrel + Metotreksat (n = 231) ACR odpowiedzi a ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%, ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%, ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%, DAS Wynik wyjściowy b 5,5 5,7 5,5 Wynik po 52 tygodniu b 3,0 3,0 2,3, Remisja c 14% 18% 37%, HAQ Początek 1,7 1,7 1,8 52 tydzień 1,1 1,0 0,8, a: pacjenci, którzy nie ukończyli badania zostali uznani za nie odpowiadających na leczenie b: Średnie wartości dla DAS. c: Remisja jest definiowana jako DAS <1,6 Porównanie p-wartość: = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec metotreksatu i = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec produktu Enbrel Progresja oceniana radiograficznie w 12 miesiącu była wyraźnie mniejsza w grupie leczonej produktem Enbrel niż w grupie leczonej metotreksatem, podczas gdy wyniki leczenia z równoczesnego zastosowaniem tych dwóch produktów były wyraźnie lepsze niż wyniki monoterapii w ocenie radiograficznej spowolnienia progresji (patrz wykres poniżej). 136

Progresja w ocenie radiograficznej: porównanie między produktem Enbrel i metotreksatem wobec produktu Enbrel w skojarzeniu z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym od 6 miesięcy do 20 lat (wyniki po 12 miesiącu) Porównanie p-wartość: = p<0,05 dla porównania produktu Enbrel wobec metotreksatu, = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec metotreksatu i = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec produktu Enbrel Po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano także istotne korzyści leczenia produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w porównaniu do monoterapii produktem Enbrel i monoterapii metotreksatem. Podobnie, po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano również istotne korzyści monoterapii produktem Enbrel w porównaniu do monoterapii metotreksatem. W badaniu, w którym wszyscy pacjenci, którzy z jakiegokolwiek powodu nie ukończyli badania zostali uznani za pacjentów z progresją, procent pacjentów bez progresji (zmiany TSS 0,5) był w 24 miesiącu wyższy w grupie leczonej produktem Enbrel w skojarzeniu z metotreksatem w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie produktem Enbrel i z grupą leczoną wyłącznie metotreksatem (odpowiednio 62%, 50% i 36%; p<0,05). Różnica między leczeniem wyłącznie produktem Enbrel i leczeniem wyłącznie metotreksatem była również istotna (p<0,05). Wśród pacjentów, którzy ukończyli objęte badaniem pełne 24-miesięczne leczenie, wskaźnik braku progresji wynosił odpowiednio 78%, 70% i 61%. Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Enbrel w dawce 50 mg (dwa razy 25 mg we wstrzyknięciu podskórnym) podawanej raz w tygodniu była oceniana w badaniu kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą obejmującym 420 pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów. W badaniu tym, 53 pacjentów otrzymywało placebo, 214 pacjentów otrzymywało 50 mg produktu Enbrel raz w tygodniu i 153 pacjentów otrzymywało 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu. Profile bezpieczeństwa i skuteczności dwóch rodzajów terapii z zastosowaniem produktu Enbrel były porównywalne w ósmym tygodniu w zakresie ich wpływu na objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów; w 16 tygodniu leczenia nie obserwowano różnic (non-inferiority) pomiędzy dwoma rodzajami terapii. Stwierdzono, że pojedyncze wstrzyknięcie 50mg/ml etanerceptu jest biorównoważne z dwoma równoczesnymi wstrzyknięciami 25mg/ml. Dorośli pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów Skuteczność produktu Enbrel oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą badaniu klinicznym, w którym wzięło udział 205 pacjentów z łuszczycowym zapaleniem 137

stawów. Badaniem objęto pacjentów w wieku od 18 do 70 lat, z aktywnym łuszczycowym zapalenime stawów (co najmniej 3 stawy obrzęknięte i bolesność co najmniej 3 stawów) w jednej z wymienionych postaci: (1) zajęcie stawów międzypaliczkowych dalszych; (2) wielostawowe zapalenie stawów (brak guzków reumatoidalnych, objawowa łuszczyca); (3) okaleczające zapalenie stawów; (4) asymetryczne łuszczycowe zapalenie stawów lub (5) zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. U pacjentów występowała także łuszczyca plackowata z ogniskiem o średnicy 2 cm. Pacjenci byli uprzednio leczeni niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ - 86%), przeciwreumatycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD - 80%) i kortykosteroidami (24%). Pacjenci przyjmujący metotreksat (w stałych dawkach, przez okres co najmniej 2 miesięcy) mogli kontynuować terapię w stałych dawkach 25 mg metotreksatu na tydzień. Przez 6 miesięcy pacjentom podawano podskórnie dwa razy w tygodniu 25 mg produktu Enbrel lub placebo (w oparciu o badania dotyczące dawkowania u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów). Po zakończeniu badania klinicznego z podwójnie ślepą próbą pacjenci mogli zostać włączeni do otwartego, długoterminowego badania, będącego kontynuacją badania na okres nieprzekraczający 2 lat. Odpowiedź kliniczną przedstawiono jako odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź ACR 20, ACR 50 i ACR 70 i odsetek pacjentów z poprawą według kryteriów odpowiedzi w łuszczycowym zapaleniu stawów (ang. Psoriatic Arthritis Response Criteria - PsARC). Uzyskane wyniki podsumowano w tabeli zamieszczonej poniżej. Odpowiedzi ACR pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów uzyskane w badaniu klinicznym kontrolowanym placebo % pacjentów Placebo Enbrel a Odpowiedź ACR w łuszczycowym zapaleniu stawów n = 104 n = 101 ACR 20 ACR 50 ACR 70 3 miesiąc 15 59 b 6 miesiąc 13 50 b 3 miesiąc 4 38 b 6 miesiąc 4 37 b 3 miesiąc 0 11 b 6 miesiąc 1 9 c PsARC 3 miesiąc 31 72 b 6 miesiąc 23 70 b a: 25 mg produktu Enbrel podskórnie, dwa razy w tygodniu b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo 138

Wśród pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, którym podawano Enbrel, odpowiedź kliniczna była widoczna już w czasie pierwszej wizyty (po 4 tygodniach) i utrzymywała się przez kolejnych 6 miesięcy leczenia. Enbrel okazał się znacząco lepszy od placebo w ocenie wszystkich objawów choroby (p < 0,001), a odpowiedzi były podobne w przypadku równoczesnego stosowania metotreksatu jak też podawania produktu Enbrel w monoterapii. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów w każdym przedziale czasowym oceniano jakość życia za pomocą kwestionariusza oceny HAQ (ang. Health Assessment Questionnaire). U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów leczonych produktem Enbrel we wszystkich przedziałach czasowych wskaźnik niesprawności stawów zmniejszył się w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (p <0,001). W badaniu z udziałem pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oceniano zmiany zaobserwowane w badaniu radiograficznym. Wyniki oceny radiograficznej dłoni i nadgarstków były oceniane w 6, 12 i 24 miesiącu leczenia. W tabeli poniżej zaprezentowano zmodyfikowany wynik TSS po 12 miesiącach. W analizie, w której wszystkich pacjentów, którzy z jakiegokolwiek powodu nie ukończyli badania uznano za pacjentów z poprawą, odsetek pacjentów bez poprawy (zmiana TSS 0,5) w 12 miesiącu leczenia był wyższy w grupie otrzymującej Enbrel niż w grupie placebo (odpowiednio 73% i 47%, p 0,001). Efekt działania leku Enbrel wykazany jako poprawa w badaniu radiograficznym uzyskano u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie w drugim roku badania. Spowolnienie uszkodzenia stawów obwodowych obserwowano u pacjentów z wielostawowym symetrycznym zajęciem stawów. Średnia (SE) roczna poprawa w skali TSS Placebo Etanercept Czas (n = 104) (n = 101) 12 miesiąc 1,00 (0,29) -0,03 (0,09) a SE = standard error (błąd statystyczny) a.p = 0,0001 W badaniu z podwójnie ślepą próbą podawanie leku Enbrel powodowało poprawę sprawności fizycznej w przypadku leczenia długoterminowego, trwającego do 2 lat. Ze względu na małą liczbę pacjentów biorących udział w badaniu, brak wystarczających danych o skuteczności produktu Enbrel u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i okaleczającą łuszczycową artropatią. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu, obejmujących pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Uzasadnienie skuteczności schematu podawania leku raz w tygodniu w tej grupie pacjentów zostało oparte na danych pochodzących z badania obejmującego pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. Dorośli pacjenci z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa Skuteczność produktu Enbrel w leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa była oceniana w 3 randomizowanych, badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, porównujących działanie produktu Enbrel 25 mg podawanego dwa razy w tygodniu i placebo. Badanie objęło 401 pacjentów, z których grupa 203 była leczona produktem Enbrel. Największe z tych badań (n=277) dotyczyło pacjentów pomiędzy 18. a 70. rokiem życia, z aktywnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa definiowanym jako punktacja 30 wg wizulanej skali analogowej (ang. Visual Analog Scale -VAS), dotyczącej średniego czasu trwania oraz nasilenia porannej sztywności stawów oraz punktacja 30 dotycząca przynajmniej 2 z 3 objawów: ogólna ocena stanu zdrowia przez pacjenta; średnia punktacja wg wizualnej skali analogowej (VAS) dotycząca nocnych bólów pleców oraz ogólnego bólu pleców; średnia z 10 pytań, które wchodzą w skład Współczynnika Sprawności Funkcjonalnej (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index - BASFI). Pacjenci otrzymujący 139

przeciwreumatyczne leki modyfikujące przebieg choroby (DMARDs), niesteroidowe leki przeciwzapalne lub kortykosteroidy mogli kontynuować leczenie z zastosowaniem stałej dawki. Pacjenci z całkowitym zesztywnieniem kręgosłupa nie byli włączeni do badania. Dawka 25 mg produktu Enbrel (w oparciu na dawce potwierdzonej badaniami u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów) lub placebo były podawane podskórnie dwa razy w tygodniu przez 6 miesięcy 138 pacjentom. Wstępna ocena skuteczności (ASAS 20) wykazała 20% poprawy w przynajmniej 3 z 4 punktów ASAS ang. Assesment in Ankylosing Spondylitis (całkowita ocena stanu zdrowia przez pacjenta, ból pleców, BASFI oraz stan zapalny) oraz brak pogorszenia w pozostałych punktach. ASAS 50 i 70 oznacza odpowiednio 50% lub 70% poprawę w odniesieniu do tych samych kryteriów. U pacjentów leczonych produktem Enbrel, w porównaniu z placebo, stwierdzono znaczną poprawę w ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70 nawet 2 tygodnie po rozpoczęciu terapii. Odpowiedź pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w badaniu kontrolowanym placebo Procent pacjentów Odpowiedź pacjentów zplacebo Enbrel zesztywniającym zapaleniemn = 139 N = 138 stawów kręgosłupa ASAS 20 2 tygodnie 22 46 a 3 miesiące 27 60 a 6 miesięcy 23 58 a ASAS 50 2 tygodnie 7 24 a 3 miesiące 13 45 a 6 miesięcy 10 42 a ASAS 70 2 tygodnie 2 12 b 3 miesiące 7 29 b 6 miesięcy 5 28 b a: p < 0,001, Enbrel vs. Placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. Placebo Wśród pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, którzy otrzymywali Enbrel odpowiedź kliniczna pojawiała się w czasie pierwszej wizyty (po 2 tygodniach) i utrzymywała się w ciągu 6 miesięcy terapii. Odpowiedź na leczenie była podobna u pacjentów stosujących i niestosujących równocześnie innej terapii w momencie rozpoczęcia badania. Podobne wyniki obserwowano w 2 mniejszych badaniach u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. W czwartym badaniu, bezpieczeństwo i skuteczność dawki 50 mg produktu Enbrel (dwa podskórne wstrzyknięcia dawki 25 mg) podawanego raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu były oceniane w kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą obejmującym 365 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. Profile bezpieczeństwa i skuteczności dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu były podobne. Dorośli pacjenci z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Enbrel jest zalecany do stosowania u pacjentów określonych w punkcie 4.1. Pacjenci z grupy nie odpowiada na leczenie, to pacjenci z niesatysfakcjonującą odpowiedzią na leczenie (PASI < 50 lub PGA poniżej dobrego) lub z nasileniem choroby podczas leczenia, otrzymujący wystarczającą dawkę 140

każdej z trzech głównych, dostępnych form terapii układowej, przez odpowiednio długi czas, aby móc ocenić odpowiedź na leczenie. Skuteczność produktu Enbrel w porównaniu do innych układowych form terapii nie była oceniana u pacjentów z łuszczycą o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego ( odpowiadających na leczenie innymi formami terapii układowej) w badaniach porównujących bezpośrednio Enbrel z innymi formami terapii układowej. Natomiast bezpieczeństwo i skuteczność produktu Enbrel była oceniana w czterech randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. Podstawowym punktem końcowym skuteczności we wszystkich czterech badaniach była proporcja pacjentów w każdej grupie, którzy osiągnęli wskaźnik PASI 75 (przynajmniej 75% poprawa we wskaźniku PASI w stosunku do wartości wyjściowej) po 12 tygodniach. Pierwsze badanie było badaniem drugiej fazy u pacjentów 18 roku życia z aktywną, ale klinicznie stabilną postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej) obejmującej 10% powierzchni ciała. Stu dwunastu pacjentów (112) losowo włączano do grupy otrzymującej dawkę 25 mg produktu Enbrel (n=57) lub placebo (n=55) dwa razy w tygodniu przez 24 tygodnie. Drugie badanie obejmowało 652 pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwykłą (plackowatą) z zastosowaniem tych samych kryteriów włączenia co w badaniu pierwszym i dodatkowo kryterium dotyczącego wskaźnika PASI wynoszącego minimum 10 w momencie włączenia do badania. Enbrel był podawany w dawce 25 mg raz w tygodniu, 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg dwa razy w tygodniu przez 6 kolejnych miesięcy. Podczas pierwszych 12 tygodni podwójnie ślepych prób, pacjenci otrzymywali placebo lub jedną z trzech wymienionych powyżej dawek produktu Enbrel. Po 12 tygodniach leczenia, pacjenci z grupy placebo rozpoczynali leczenie zaślepionym produktem Enbrel (25 mg dwa razy w tygodniu); pacjenci z grupy aktywnie leczonej kontynuowali leczenie do 24 tygodnia dawką, do której zostali uprzednio przypisani. Trzecie badanie obejmowało 583 pacjentów i miało te same kryteria włączenia, co badanie drugie. Pacjenci w tym badaniu otrzymywali Enbrel w dawce 25 mg lub 50 mg, lub placebo dwa razy w tygodniu przez 12 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali przez dodatkowe 24 tygodnie 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu w otwartej próbie. Czwarte badanie obejmowało 142 pacjentów i miało te same kryteria włączenia co badanie drugie i trzecie. Pacjenci w tym badaniu otrzymywali Enbrel w dawce 50 mg lub placebo raz w tygodniu przez 12 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali przez dodatkowe 12 tygodni 50 mg produktu Enbrel raz w tygodniu w otwartej próbie. W badaniu pierwszym, w grupie leczonej produktem Enbrel stwierdzono znacznie wyższą proporcję pacjentów ze wskaźniekiem PASI 75 w 12 tygodniu leczenia (30%) w porównaniu do grupy, w której zastosowano placebo (2%) (p<0,0001). W 24. tygodniu, 56% pacjentów leczonych produktem Enbrel uzyskało wskaźnik PASI 75, w porównaniu do 5% pacjentów, którym podawano placebo. Najbardziej znaczące wyniki drugiego i trzeciego badania zostały przedstawione poniżej. 141

Odpowiedź pacjentów z łuszczycą na leczenie w badaniu 2, 3 i 4 ---------------- Badanie 2--------------- ------------- Badanie 3------------- ------------- Badanie 4------------- ----------Enbrel--------- --------Enbrel------- -------Enbrel------ Placebo 25 mg BIW 50 mg BIW Placebo 25 mg BIW 50 mg BIW Placebo 50 mg QW 50 mg QW Odpowiedź na n = 166 tydz. 12 n = 162 tyd n = 162 tyd n = 164 tyd n = 164 tyd n = 193 tydz. 12 n = 196 tydz. 12 n = 196 tydz. 12 n = 46 tydz. 12 n = 96 tydz. 12 n = 90 tydz. 24 a leczenie (%) z. 12 z. 24 a z. 12 z. 24 a PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83 PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71 DSGA b, wyraźny lub prawie wyraźny 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 *p 0,0001 porównywany z placebo a. Brak statystycznego porównania do placebo w 24 tygodniu badania 2. i 4., ponieważ oryginalnie grupa z placebo rozpoczynała przyjmowanie Enbrelu 25 mg dwa razy w tygodniu (BIW) lub 50 mg raz w tygodniu (QW) od 13 do 24 tygodnia. b. DSGA (ang. Dermatologist Static Global Assessment - ogólna ocena dermatologiczna). Wyraźna lub prawie wyraźna jest definiowana jako 0 lub 1 w 5 stopniowej skali. Wśród pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą), którzy otrzymywali Enbrel, obserwowano znaczącą odpowiedź na leczenie, w stosunku do placebo, w momencie pierwszej wizyty (2 tydzień), która utrzymywała się przez 24 tygodnie terapii. Badanie 2. obejmowało także okres odstawienia leku u pacjentów, którzy osiągnęli poprawę we wskaźniku PASI o przynajmniej 50% po 24 tygodniach leczenia, których leczenie było wstrzymane. Pacjenci po zaprzestaniu leczenia byli obserwowani pod kątem występowania efektu z odbicia (PASI 150% w stosunku do wartości wyjściowej) i czasu do wystąpienia nawrotu (określanego jako utrata przynajmniej połowy poprawy uzyskanej pomiędzy punktem wyjściowym i 24. tygodniem leczenia). Podczas okresu odstawienia leku objawy łuszczycy stopniowo wracały, a średni okres do nawrotu choroby wynosił 3 miesiące. Nie obserwowano efektu z odbicia oraz zależnych od łuszczycy działań niepożądanych. W kilku przypadkach stwierdzono korzyści z zastosowania ponownego leczenia u pacjentów, którzy początkowo odpowiedzieli na leczenie. W badaniu 3. większość pacjentów (77%), którzy początkowo byli losowo włączeni do grupy otrzymującej 50 mg dwa razy w tygodniu, a następnie zmniejszono im dawkę produktu Enbrel w 12. tygodniu leczenia do 25 mg dwa razy w tygodniu, utrzymali wskaźnik PASI 75 do 36. tygodnia. U pacjentów, którzy otrzymywali 25 mg dwa razy w tygodniu przez cały czas trwania badania, wskaźnik PASI 75 ulegał poprawie pomiędzy 12. i 36. tygodniem leczenia. W badaniu 4. w grupie leczonej produktem Enbrel był większy procent pacjentów z PASI 75 w tygodniu 12. (38%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (2%) (p<0,0001). W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali 50 mg raz w tygodniu przez cały czas trwania badania, odpowiedź na leczenie ulegała poprawie, osiągając wskaźnik PASI 75 u 71% pacjentów w 24. tygodniu. W długoterminowych (trwających do 34 miesięcy) badaniach otwartych, w których produkt Enbrel był podawany w sposób ciągły, obserwowano utrzymującą się odpowiedź kliniczną, a stopień bezpieczeństwa był podobny do występującego w badaniach krótkoterminowych. 142

Analiza danych uzyskanych w badaniach klinicznych nie pozwoliła na ustalenie wyjściowych cech choroby, na podstawie których możliwe byłoby dokonanie wyboru najbardziej odpowiedniego schematu podawania (przerywanego lub ciągłego). W związku z tym, wybór podawania w sposób przerywany lub ciągły powinien być dokonany na podstawie oceny lekarza i indywidualnych potrzeb pacjenta. Przeciwciała przeciw produktowi Enbrel Przeciwciała przeciwko substancji etanercept wykryto w surowicy krwi niektórych osób leczonych etanerceptem. We wszystkich przypadkach wykryte przeciwciała nie miały właściwości neutralizujących i były przemijające. Nie zaobserwowano związku między powstawaniem przeciwciał, a odpowiedzią kliniczną lub działaniami niepożądanymi. W trakcie trwających do 12 miesięcy badań klinicznych, u osób leczonych zalecaną dawką etanerceptu, przeciwciała przeciwko etanerceptowi wystąpiły łącznie u około 6% osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów, 7,5% osób z łuszczycowym zapaleniem stawów, 2% osób z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, 7% osób z łuszczycą, 9,7% dzieci i młodzieży z łuszczycą oraz 3% osób z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Liczba osób, u których wykryto przeciwciała przeciw etanerceptowi w długoterminowych badaniach (do 3,5 lat), zgodnie z przewidywaniami rosła z biegiem czasu. Jednakże, ze względu na przemijającą charakterystykę występowania przeciwciał, w trakcie każdej oceny, wykrywano przeciwciała zwykle na poziomie mniejszym niż 7% w grupie osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycą. W długoterminowym badaniu z udziałem pacjentów chorych na łuszczycę, którzy otrzymywali etanercept w dawce 50 mg dwa razy w tygodniu przez 96 tygodni, w trakcie każdej oceny przeciwciała wykrywano u ok. 9% przypadków. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Skuteczność produktu Enbrel była oceniana w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą z udziałem 211 dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 17 lat z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego (zgodnie z oceną wynik spga 3, oraz BSA 10% i PASI 12). U pacjentów zakwalifikowanych do badania, w przeszłości stosowano fototerapię lub terapię układową, lub ich choroba nie była odpowiednio kontrolowana za pomocą terapii miejscowej. Pacjenci otrzymywali produkt Enbrel w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (do 50 mg) lub placebo raz w tygodniu przez 12 tygodni. W 12 tygodniu, odpowiedź na leczenie uległa poprawie (np. PASI 75) u większej liczby pacjentów otrzymujących Enbrel, niż u tych otrzymujących placebo. Wyniki w 12 tygodniu u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Enbrel 0,8 mg/kg raz w tygodniu (N = 106) Placebo (N = 105) PASI 75, n (%) 60 (57%) a 12 (11%) PASI 50, n (%) 79 (75%) a 24 (23%) spga czysta lub prawie czysta, n (%) 56 (53%) a 14 (13%) Skróty: spga statyczna Ogólna Ocena Stanu Pacjenta. a. p < 0,0001 porównywany z placebo. Po 12 tygodniowym okresie leczenia w fazie badania z podwójnie ślepą próbą, wszyscy pacjenci otrzymywali 0,8 mg/kg masy ciała (do 50 mg) produktu Enbrel raz w tygodniu przez dodatkowe 24 143

tygodnie. Odpowiedzi obserwowane w otwartej fazie badania były podobne do obserwowanych w podwójnie zaślepionej fazie badania. Po randomizowanym okresie wstrzymania leczenia, znacząco więcej pacjentów ponownie randomizowanych do grupy placebo doświadczyło nawrotu choroby (utrata odpowiedzi PASI 75) w porównaniu z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy Enbrel. W terapii ciągłej, odpowiedź utrzymywała się do 48 tygodnia. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Enbrel w dawce 0,8 mg/kg mc. (do 50 mg) podawanej raz na tydzień zostało ocenione w trwającym do 2 lat otwartym rozszerzeniu 48-tygodniowego badania u 181 dzieci z łuszczycą zwykłą (plackowatą). Długoterminowe doświadczenie ze stosowania produktu Enbrel było zasadniczo porównywalne do tego z pierwotnego 48-tygodniowego badania. Nie uzyskano żadnych nowych danych dotyczących bezpieczeństwa. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Stężenia etanerceptu w surowicy oznaczano testem immunoenzymatycznym (metodą ELISA), w którym oprócz samego etanerceptu mogą być wykrywane również produkty jego rozpadu. Etanercept powoli wchłania się z miejsca podskórnego wstrzyknięcia, osiągając stężenie maksymalne w surowicy po około 48 godzinach od podania pojedynczej dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna etanerceptu wynosi 76%. Zakłada się, że podczas podawania dwa razy na tydzień stężenie etanerceptu w stanie stacjonarnym jest około dwa razy większe niż po podaniu jednorazowym. Po jednorazowym podaniu podskórnym 25 mg produktu Enbrel, średnie maksymalne stężenie w surowicy oznaczane u zdrowych ochotników wynosiło 1,65 0,66 g/ml, a pole powierzchni pod krzywą (AUC) wynosiło 235 96,6 g h/ml. Nie przeprowadzano odpowiednich badań proporcjonalności stężenia do dawki, ale w zakresie badanych dawek nie dochodzi do wysycenia klirensu etanerceptu. W celu opisania krzywej zmian stężenia etanerceptu w czasie wymagane jest zastosowanie równania krzywej dwuwykładniczej. Objętość dystrybucji kompartmentu centralnego etanerceptu wynosi 7,6 l, podczas gdy objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ma wartość 10,4 l. Etanercept ulega powolnemu usuwaniu z organizmu. Jego okres półtrwania jest długi i wynosi około 70 godzin. Klirens etanerceptu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosi około 0,066 l/h i jest nieco mniejszy niż klirens o wartości 0,11 l/h obserwowany u zdrowych ochotników. Należy dodać, że farmakokinetyka produktu Enbrel w reumatoidalnym zapaleniu stawów, zesztywniającym zapaleniu stawów i w łuszczycy zwykłej (plackowatej) jest podobna. Profil stężenia w surowicy krwi w stanie równowagi u pacjentów leczonych z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosił odpowiednio C max 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, C min 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, pole pod krzywą AUC 297 mgh/l vs 316 mgh/l produktu Enbrel w dawce 50 mg podawanej raz w tygodniu (n=21) vs Enbrel w dawce 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu (n=16). W otwartym badaniu krzyżowym z zastosowaniem jednej dawki, porównującym dwa schematy leczenia, w którym wzięli udział zdrowi ochotnicy, stwierdzono, że etanercept podawany we wstrzyknięciu 50 mg/ml raz w tygodniu jest biorównoważny z dwoma równoczesnymi wstrzyknięciami 25 mg/ml. Farmakokinetyka populacyjna u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa wykazała, że wartość pola pod krzywą AUC etanerceptu w warunkach stanu stacjonarnego dla dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu (N=48) wynosiła odpowiednio 466 g h/ml i 474 g h/ml. Mimo, że po podaniu pacjentom i ochotnikom etanerceptu znakowanego radioaktywnym izotopem wykrywano radioaktywność w wydalanym moczu, to nie zaobserwowano zwiększenia stężenia etanerceptu u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością wątroby. Występowanie u 144

chorego zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie powoduje konieczności zmiany dawkowania etanerceptu. Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce etanerceptu między kobietami i mężczyznami. Metotreksat nie wpływa na farmakokinetykę etanerceptu. Nie badano wpływu produktu Enbrel na farmakokinetykę metotreksatu u człowieka. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Farmakokinetyka populacyjna pozwoliła na analizę wpływu zaawansowanego wieku na stężenie etanerceptu w surowicy. Klirens i objętość dystrybucji etanerceptu u pacjentów w wieku 65 do 87 lat były podobne do oznaczonych dla pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Dzieci i młodzież (w wieku od 4 do 17 lat) z łuszczycą zwykłą (plackowatą) otrzymywały etanercept w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg na tydzień) raz w tygodniu przez okres do 48 tygodni. Średnie stężenia substancji w surowicy w stanie równowagi mieściły się w zakresie 1,6 do 2,1 μg/ml w tygodniach 12, 24 i 48. Stężenia te u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) były podobne do stężeń obserwowanych u pacjentów z młodzieńczym idopatycznym zapaleniem stawów (leczonych etanerceptem w dawce 0,4 mg/kg masy ciała dwa razy w tygodniu, do dawki maksymalnej 50 mg na tydzień). Średnie stężenia były podobne do stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) leczonych etanerceptem w dawce 25 mg dwa razy w tygodniu. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych produktu Enbrel nie stwierdzono żadnych działań toksycznych ograniczających wielkość dawki ani nie znaleziono żadnego narządu docelowego działania toksycznego. Na podstawie wyników zestawu testów wykonanych in vitro i in vivo uznano, że Enbrel nie ma właściwości genotoksycznych. Z uwagi na powstawanie u gryzoni przeciwciał neutralizujących nie przeprowadzono badań rakotwórczości oraz standardowej oceny wpływu produktu Enbrel na płodność i toksyczność pourodzeniową. Enbrel nie powodował zgonów, ani widocznych objawów toksyczności u myszy i szczurów po podaniu jednorazowej dawki podskórnej 2000 mg/kg lub jednorazowej dawki dożylnej 1000 mg/kg. W badaniach prowadzonych na małpach cynomolgus Enbrel nie ujawnił toksyczności ograniczającej wielkość dawki, ani toksyczności ukierunkowanej na jakikolwiek narząd docelowy po podawaniu podskórnym, dwa razy w tygodniu, w dawce 15 mg/kg przez 4 lub 26 kolejnych tygodni. Dawkowanie to powodowało, że AUC wyznaczone na podstawie stężeń leku w surowicy przekroczyło 27 razy AUC osiągane u ludzi stosujących zalecaną dawkę 25 mg. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: Mannitol (E421) Sacharoza Trometamol 145

Rozpuszczalnik: Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata Stabilność chemiczna i fizyczna w temperaturze od 2 C do 8 C utrzymuje się przez 48 godzin po sporządzeniu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporzadzony produkt należy natychmiast zużyć. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania spoczywa na użytkowniku i zwykle nie może być dłuższy niż 6 godzin w temperaturze od 2 C do 8 C, chyba że przygotowanie odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 C - 8 C). Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczyste fiolki (4 ml, ze szkła typu I), zaopatrzone w gumowe korki, aluminiowe kapsle i plastikowe osłony. Produkt Enbrel dostarczany jest w komplecie z ampułkostrzykawkami zawierającymi wodę do wstrzykiwań. Strzykawki wykonane są ze szkła typu I. Opakowanie kartonowe zawiera 2, 4 lub 12 fiolek produktu Enbrel, 2, 4 lub 12 ampułkostrzykawek z rozpuszczalnikiem, 2, 4 lub 12 igieł, 2, 4 lub 12 nasadek na fiolkę oraz 4, 8 lub 24 gaziki nasączonych alkoholem. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdowac się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania Przed zastosowaniem i podaniem wstrzyknięcia podskórnego produkt Enbrel rozpuszcza się w 1 ml wody do wstrzykiwań. Enbrel nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących, dlatego jego roztwory w wodzie do wstrzykiwań należy podawać niezwłocznie po przygotowaniu, najpóźniej w ciągu 6 godzin. Roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny do jasnożółtego, bez grudek, kłaczków i cząstek stałych. Może pojawić się piana w fiolce jest to normalne. Nie należy używać produktu Enbrel jeśli cały proszek nie rozpuści się w ciągu 10 minut. W takim przypadku należy sporządzić roztwór z następnej fiolki. Obszerna instrukcja dotycząca sposobu przygotowania, podania rozcieńczonego produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 Instrukcja dotycząca przygotowywania i wstrzykiwania roztworu leku Enbrel. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 146

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/99/126/009 EU/1/99/126/010 EU/1/99/126/011 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 3 luty 2000 Data przedłużenia pozwolenia: 3 luty 2010 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu 147

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 25 mg/ml proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka produktu zawiera 25 mg etanerceptu. Po przygotowaniu, roztwór zawiera 25 mg/ml etanerceptu. Etanercept jest białkiem fuzyjnym receptora p75 Fc ludzkiego czynnika martwicy nowotworów, wytwarzanym metodą rekombinowanego DNA z wykorzystaniem systemu ekspresji genu ssaków w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Etanercept jest dimerem chimerycznego białka wyprodukowanego metodą inżynierii genetycznej poprzez połączenie zewnątrzkomórkowego ligandu wiążącego domenę receptora-2 ludzkiego czynnika martwicy nowotworów (TNFR2/p75) z domeną Fc ludzkiej IgG1. Domena Fc zawiera region zawiasowy oraz regiony CH 2 i CH 3 ludzkiej IgG1, ale jest pozbawiona regionu CH 1 obecnego w IgGI. Cząsteczka etanerceptu zawiera 934 aminokwasy, a jej masa cząsteczkowa wynosi około 150 kilodaltonów. Specyficzna aktywność etanerceptu wynosi 1,7 10 6 jednostek/mg. Roztwór zawiera 9 mg/ml alkoholu benzylowego jako środek konserwujący (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań). Proszek jest biały. Rozpuszczalnik jest przezroczystym, bezbarwnym płynem. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Leczenie czynnego, wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u dzieci w wieku od 2 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Produkt Enbrel nie był badany u dzieci poniżej 2. roku życia. Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży Leczenie dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat z przewlekłą, ciężką postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej), które nieadekwatnie odpowiadają na dotychczasowe leczenie, lub wykazują brak tolerancji na inne terapie układowe lub fototerapie. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Enbrel powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarza specjalistę, mającego doświadczenie w diagnostyce i terapii młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów lub łuszczycy zwykłej (plackowatej). Pacjenci stosujący lek Enbrel powinni otrzymać Kartę ostrzegawczą dla pacjenta przyjmującego lek. Każda fiolka produktu Enbrel 25 mg/ml powinna być użyta maksymalnie jako dwie dawki u tego samego pacjenta. 148

Dawkowanie Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki. Dzieci i młodzież Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (w wieku od 2 lat) Zalecana dawka wynosi 0,4 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 25 mg) i podaje się ją we wstrzyknięciu podskórnym, po rozpuszczeniu produktu Enbrel w 1 ml rozpuszczalnika. Produkt podaje się dwa razy w tygodniu z przerwami co 3 4 dni. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 4 miesiącach leczenia. Fiolka zawierająca dawkę 10 mg może być bardziej odpowiednia w przypadku podawania produktu dzieciom z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów ważącym mniej niż 25 kg. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 2 do 3 lat. Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z rejestru pacjentów sugerują jednak, że profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 2 do 3 lat jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych i dzieci w wieku 4 lat i starszych w przypadku podskórnego podawania produktu raz w tygodniu w dawce 0,8 mg/kg (patrz punkt 5.1). Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat we wskazaniu wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat) Zalecana dawka wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana jeden raz w tygodniu przez okres do 24 tygodni. Leczenie powinno być przerwane u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) jeden raz w tygodniu. Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat we wskazaniu łuszczyca zwykła (plackowata). Sposób podawania Enbrel podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Obszerna instrukcja dotycząca sposobu przygotowania, podania i ponownego użycia rozcieńczonego produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 Instrukcja dotycząca przygotowywania i wstrzykiwania roztworu leku Enbrel. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Posocznica lub zagrożenie wystąpieniem posocznicy. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Enbrel u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym z 149

zakażeniami przewlekłymi lub miejscowymi. Produktu Enbrel nie wolno podawać wcześniakom i noworodkom ponieważ rozpuszczalnik zawiera alkohol benzylowy 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia Należy zbadać, czy u pacjentów nie występują ewentualne infekcje przed rozpoczęciem leczenia lekiem Enbrel, w jego trakcie i po jego zakończeniu, uwzględniając, że średni okres póltrwania etanerceptu wynosi około 70 godz. (zakres: 7-300 godz.). Opisywano występowanie ciężkich zakażeń, posocznicy, gruźlicy i zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, w tym inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów leczonych produktem Enbrel (patrz punkt 4.8). Zakażenia te były wywołane przez bakterie, mykobakterie, grzyby i wirusy. W niektórych przypadkach zakażeń, szczególnie zakażeń grzybiczych i innych zakażeń oportunistycznych, nie rozpoznano przyczyny zakażenia, co powodowało opóźnienie we wdrożeniu prawidłowego leczenia i czasami zgon. Podczas oceny pacjenta w kierunku zakażeń, należy wziąć pod uwagę narażenie pacjenta na zakażenia oportunistyczne (np. narażenie na grzybice endemiczne). Pacjenci leczeni produktem Enbrel, u których w trakcie leczenia wystąpiło nowe zakażenie, powinni podlegać ścisłej obserwacji. Podawanie produktu Enbrel należy przerwać, jeżeli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Enbrel u pacjentów z przewlekłymi zakażeniami. Lekarze powinni zachowywać ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu produktu Enbrel u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie lub z chorobami współistniejącymi, sprzyjającymi występowaniu zakażeń, takimi jak np. zaawansowana lub nie poddająca się leczeniu cukrzyca. Gruźlica Istnieją doniesienia o przypadkach czynnej gruźlicy, w tym prosówki i gruźlicy umiejscowionej poza płucami u pacjentów leczonych produktem Enbrel. Przed rozpoczęciem podawania leku Enbrel, należy zbadać wszystkich pacjentów pod kątem zarówno czynnej, jak i nieczynnej ("utajonej ) gruźlicy. Badanie to powinno obejmować szczegółowy wywiad medyczny z osobistą historią gruźlicy lub ewentualnych wcześniejszych kontaktów z gruźlicą i wcześniejszym i (lub) aktualnym leczeniem immunosupresyjnym. U wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe, tzn. tuberkulinową próbę skórną i prześwietlenie rentgenowskie klatki piersiowej (zgodnie z miejscowymi zaleceniami). Zaleca się zapisywanie informacji o przeprowadzeniu tych badań w Karcie ostrzegawczej dla pacjenta. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnego wyniku tuberkulinowej próby skórnej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub mających zmniejszoną odporność. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Enbrel w przypadku rozpoznania czynnej gruźlicy u pacjenta. W przypadku rozpoznania gruźlicy nieczynnej ( utajonej ), należy rozpocząć jej leczenie zgodnie z miejscowymi zaleceniami przed rozpoczęciem podawania leku Enbrel. W takiej sytuacji należy wnikliwie ocenić stosunek korzyść/ryzyko podawania leku Enbrel. W trakcie leczenia produktem Enbrel lub po jego zakończeniu, wszyscy pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zwrócenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i (lub) podmiotowych, które mogłyby wskazywać na gruźlicę (np. utrzymujący się kaszel, wyniszczenie i (lub) utrata masy ciała, niewielka gorączka). Nawrót wirusowego zapalenia wątroby typu B Istnieją doniesienia o nawrocie wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) u pacjentów, którzy są nosicielami tego wirusa, a którym podawano produkty będące antagonistami TNF, w tym Enbrel. Przed rozpoczęciem terapii z u życiem leku Enbrel, pacjenci zagrożeni infekcją HBV powinni zostać 150

przebadani pod kątem wcześniej przebytego zakażenia HBV. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku Enbrel u pacjentów rozpoznanych jako nosiciele HBV. W przypadku podawania leku Enbrel pacjentom, będącym nosicielami HBV, należy obserwować ich pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych czynnego zakażenia HBV, a w razie konieczności podjąć odpowiednie leczenie. Zaostrzenie zapalenia wątroby typu C Zgłaszano przypadki zaostrzenia zapalenia wątroby typu C u pacjentów, którym podawano lek Enbrel. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Enbrel u pacjentów z zapaleniem wątroby typu C w wywiadzie. Równoczesne leczenie anakinrą Równoczesne podawanie produktu Enbrel i anakinry było związane z większym ryzykiem wystąpienia ciężkich infekcji i neutropenii niż w przypadku monoterapii produktem Enbrel. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Enbrel i anakinry (patrz punkt 4.5 i 4.8). Równoczesne leczenie abataceptem W badaniach klinicznych równoczesne podawanie produktu Enbrel i abataceptu prowadziło do zwiększenia liczby przypadków wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków; jednoczesne stosowanie tych produktów nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Reakcje alergiczne Często stwierdzano reakcje alergiczne związane z podawaniem produktu Enbrel. Odnotowano reakcje alergiczne obejmujące obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę, występowały też ciężkie reakcje alergiczne. W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek ciężkiej reakcji alergicznej lub reakcji anafilaktycznej, stosowanie produktu Enbrel należy natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Immunosupresja TNF jest mediatorem reakcji zapalnych i moduluje komórkową odpowiedź immunologiczną, istnieje więc prawdopodobieństwo, że leczenie antagonistami TNF (włączając Enbrel) może wpływać na zdolności obronne organizmu przeciw zakażeniom i nowotworom. W badaniu obejmującym 49 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, leczonych produktem Enbrel, nie potwierdzono zaburzeń nadwrażliwości typu późnego, obniżenia poziomu immunoglobulin lub zmian ilościowych w populacjach komórek efektorowych. U dwóch pacjentów chorych na idiopatyczne młodzieńcze zapalenie stawów rozwinęło się zakażenie wirusem ospy wietrznej oraz objawy przedmiotowe i podmiotowe aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które ustąpiły bez następstw klinicznych. Pacjenci poddani znaczącej ekspozycji na wirusa ospy wietrznej powinni czasowo przerwać stosowanie produktu leczniczego Enbrel, a lekarz powinien rozważyć zastosowanie u nich immunoglobuliny przeciw wirusowi ospy wietrznej i półpaśca jako leczenie zapobiegawcze. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Enbrel u pacjentów z immunosupresją. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne Guzy lite i nowotwory układu krwiotwórczego (wyłączając raka skóry) Po wprowadzeniu leku na rynek (patrz punkt 4.8) odnotowano przypadki występowania różnych nowotworów złośliwych (w tym rak piersi, płuc, chłoniak). 151

W grupie kontrolowanych badań klinicznych z antagonistami TNF u pacjentów otrzymujących antagonistę TNF zaobserwowano więcej przypadków chłoniaka niż w grupie kontrolnej. Jednakże występowały one rzadko, a okres obserwacji po odstawieniu leku u pacjentów przyjmujących placebo był krótszy niż u pacjentów, u których zastosowano leczenie antagonistami TNF. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki białaczki u pacjentów leczonych antagonistami TNF. Istnieje zwiększone ryzyko podstawowe wystąpienia chłoniaka i białaczki u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów z długotrwałą, wysoce aktywną, chorobą zapalną, co komplikuje oszacowanie ryzyka. Według obecnego stanu wiedzy nie można wykluczyć możliwości wystąpienia chłoniaków, białaczki lub innych nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego lub guzów litych u pacjentów leczonych antagonistami TNF. Należy zachować ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu antagonistów TNF u pacjentów z nowotworami złośliwymi w wywiadzie lub podczas podejmowania decyzji o kontynuowaniu leczenia u pacjentów, u których rozwinął się nowotwór złośliwy. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki nowotworów złośliwych, niekiedy prowadzących do zgonu, u dzieci, młodzieży i młodych ludzi (do 22 roku życia) leczonych antagonistami TNF (rozpoczęcie terapii w wieku 18 lat), w tym produktem Enbrel. Około połowę tych przypadków stanowiły chłoniaki. Pozostałe przypadki to różnorodne nowotwory, w tym rzadkie nowotwory złośliwe typowe dla immunosupresji. Nie można wykluczyć ryzyka rozwinięcia nowotworów u dzieci i młodzieży leczonych antagonistami TNF. Rak skóry U pacjentów otrzymujących antagonistów TNF, w tym Enbrel, odnotowano przypadki czerniaka złośliwego i nieczerniakowego raka skóry (ang. NMSC). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo sporadyczne przypadki raka z komórek Merkela u pacjentów otrzymujących Enbrel. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry u wszystkich pacjentów, zwłaszcza u tych z grupy podwyższonego ryzyka. Porównując wyniki kontrolowanych badań klinicznychu pacjentów otrzymujących Enbrel zaobserwowano większą ilość przypadków nieczerniakowego raka skóry niż u pacjentów z grupy kontrolnej, zwłaszcza u pacjentów z łuszczycą. Szczepienia Nie należy podawać żywych szczepionek jednocześnie z produktem Enbrel. Nie ma żadnych danych dotyczących wtórnego przenoszenia zakażeń przez żywe szczepionki podawane pacjentom stosującym Enbrel. W kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, w którym brali udział dorośli pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów, w 4. tygodniu badania 184 pacjentów otrzymało wielowalentną, pneumokokową szczepionkę polisacharydową. W badaniu tym u większości pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów otrzymujących Enbrel, wystąpiła odpowiednia odpowiedź immunologiczna komórek B na pneumokokową szczepionkę polisacharydową, ale miana przeciwciał w całości były umiarkowanie niższe i u kilku pacjentów wystąpił dwukrotny wzrost miana przeciwciał w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi produktu Enbrel. Kliniczne znaczenie tego spostrzeżenia nie jest znane. Powstawanie autoprzeciwciał Leczenie produktem Enbrel może spowodować powstanie przeciwciał autoimmunologicznych (patrz punkt 4.8). Reakcje hematologiczne U pacjentów leczonych produktem Enbrel obserwowano rzadkie przypadki pancytopenii i bardzo rzadkie przypadki niedokrwistości aplastycznej, niekiedy prowadzące do zgonu. W przypadku pacjentów z zaburzeniami składu krwi (dyskrazje) w wywiadzie, należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia produktem Enbrel. Wszyscy pacjenci leczeni produktem Enbrel oraz ich rodzice i (lub) opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zwrócenia się do lekarza w przypadku wystąpienia u pacjenta objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na dyskrazję lub zakażenie (np. utrzymująca się gorączka, ból gardła, 152

siniaczenie, krwawienie lub bladość). Pacjenci tacy wymagają natychmiastowego zbadania, w tym wykonania pełnej morfologii. W przypadku potwierdzenia dyskrazji, należy odstawić Enbrel. Zaburzenia neurologiczne Obserwowano rzadkie przypadki zespołów demielinizacyjnych OUN u pacjentów leczonych produktem Enbrel (patrz punkt 4.8). Dodatkowo zgłaszano bardzo rzadko przypadki obwodowych polineuropatii demielinizacyjnych (w tym zespół Guillaina-Barrego, przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia demilinizacyjna, wieloogniskowa neuropatia ruchowa). Chociaż nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ leczenia produktem Enbrel, u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, to badania kliniczne przeprowadzone z zastosowaniem innych antagonistów TNF u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wykazały wzrost aktywności procesu chorobowego. Należy uważnie oszacować stosunek ryzyka do korzyści, w tym dokonać oceny stanu neurologicznego, przepisując Enbrel pacjentom z zespołami demielinizacyjnymi we wczesnej fazie lub w wywiadzie lub pacjentom, u których występuje zwiększone ryzyko rozwinięcia się zespołu demielinizacyjnego. Leczenie skojarzone Dwuletnie kontrolowane badanie kliniczne u dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów dotyczące łącznego stosowania Enbrelu i metotreksatu nie przyniosło żadnych niespodziewanych wyników dotyczących bezpieczeństwa. Profil bezpieczeństwa produktu Enbrel stosowanego jednocześnie z metotreksatem był podobny do profilu bezpieczeństwa uzyskanego w badaniach, w których Enbrel i metotreksat stosowano pojedynczo. Trwają długoterminowe badania dotyczące oceny bezpieczeństwa stosowania produktu Enbrel z metotreksatem. Nie określono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania produktu Enbrel w skojarzeniu z innymi przeciwreumatycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD). Nie oceniano stosowania produktu Enbrel w połączeniu z innymi formami terapii układowej lub fototerapią w leczeniu łuszczycy. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) nie ma potrzeby modyfikowania dawkowania produktu Enbrel u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby; doświadczenie kliniczne ze stosowaniem produktu u tych pacjentów jest ograniczone. Zastoinowa niewydolność serca Lekarze powinni zachować ostrożność w przypadku podawania produktu Enbrel pacjentom z zastoinową niewydolnością serca. Po wprowadzeniu leku na rynek u osób przyjmujących Enbrel obserwowano przypadki nasilania się zastoinowej niewydolności serca, o ustalonej lub nieustalonej etiologii. Dwa duże badania kliniczne oceniające zastosowanie produktu Enbrel w leczeniu zastoinowej niewydolności serca zostały wcześniej zakończone z powodu braku skuteczności leczenia. Chociaż dane uzyskane w wyniku przeprowadzenia jednego z tych badań nie są rozstrzygające, ich wyniki sugerują możliwość wystąpienia tendencji do pogarszania przebiegu zastoinowej niewydolności serca u pacjentów leczonych produktem Enbrel. Alkoholowe zapalenie wątroby W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu II fazy u 48 hospitalizowanych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego alkoholowym zapaleniem wątroby, którym podawano Enbrel lub placebo, produkt Enbrel nie był skuteczny, a odsetek zgonów u pacjentów leczonych produktem Enbrel był znacznie wyższy po 6 miesiącach. W związku z tym nie należy stosować produktu Enbrel do leczenia alkoholowego zapalenia wątroby. Lekarze powinni zachować ostrożność stosując produkt Enbrel u pacjentów, u których stwierdzono również umiarkowane do ciężkiego alkoholowe zapalenie wątroby. Ziarniniakowatość Wegenera W kontrolowanym placebo badaniu, w którym dodatkowo, oprócz standardowej terapii (w tym cyklofosfamidem lub metotreksatem i glikokortykosteroidami) 89 dorosłych pacjentów było 153

leczonych produktem Enbrel średnio przez okres 25 miesięcy, nie wykazano skuteczności produktu Enbrel w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera. Częstość występowania pozaskórnych nowotworów różnego rodzaju była znacznie wyższa u pacjentów leczonych produktem Enbrel niż w grupie kontrolnej. Produkt Enbrel nie jest zalecany w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera. Hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą Po rozpoczęciu leczenia produktem Enbrel u pacjentów przyjmujących leki przeciwcukrzycowe zgłaszano przypadki wystąpienia hipoglikemii, co wymagało zmniejszenia dawki tych leków u niektórych z pacjentów. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W badaniach trzeciej fazy u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów i zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa nie obserwowano różnic pod względem częstości występowania działań niepożądanych, ciężkich działań niepożądanych i ciężkich zakażeń pomiędzy pacjentami powyżej 65 roku życia a pacjentami młodszymi przyjmującymi Enbrel. Jednak podczas leczenie pacjentów w podeszłym wieku należy zachować szczególną ostrożność zwłaszcza w odniesieniu do możliwości wystąpienia zakażenia. Dzieci i młodzież Szczepienia Zaleca się, o ile jest to możliwe, aby pacjenci z grupy dzieci i młodzieży byli poddani wszystkim szczepieniom wymaganym przez obowiązujące wytyczne dotyczące szczepień ochronnych przed rozpoczęciem leczenia produktem Enbrel (patrz powyżej Szczepienia ). Nieswoiste zapalenie jelit u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów U pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit (patrz punkt 4.8). Alkohol benzylowy Enbrel zawiera alkohol benzylowy jako substancję pomocniczą, co może powodować wystąpienie reakcji toksycznych i anafilaktycznych u niemowląt i dzieci w wieku do 3 lat. Nie wolno podawać produktu Enbrel wcześniakom i noworodkom. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Równoczesne stosowanie anakinry U dorosłych pacjentów, u których stosowano równocześnie produkt Enbrel i anakinrę zaobserwowano zwiększenie częstości występowania ciężkich zakażeń w porównaniu do pacjentów leczonych tylko produktem Enbrel lub tylko anakinrą (dane historyczne). Dodatkowo, w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą przeprowadzonym w grupie dorosłych pacjentów otrzymujących metotreksat jako lek podstawowy, w grupie pacjentów leczonych produktem Enbrel i anakinrą zaobserwowano wyższy wskaźnik występowania ciężkich zakażeń (7%) i neutropenii w porównaniu z pacjentami, leczonymi produktem Enbrel (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie wykazano większych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania produktu Enbrel i anakinry i z tego względu nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania. Równoczesne leczenie abataceptem W badaniach klinicznych równoczesne podawanie produktu Enbrel i abataceptu prowadziło do zwiększenia liczby przypadków wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków; jednoczesne stosowanie tych produktów nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). 154

Jednoczesne stosowanie sulfasalazyny W badaniu klinicznym u dorosłych pacjentów otrzymujących ustalone dawki sulfasalazyny, do których dodano Enbrel, u pacjentów z grupy, w której stosowano obydwa leki, wystąpiło znaczące statystycznie zmniejszenie liczby krwinek białych w porównaniu z pacjentami z grup, w których stosowano tylko Enbrel lub tylko sulfasalazynę. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane. Lekarze powinni zachowywać ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu terapii skojarzonej z sulfasalazyną. Brak interakcji W badaniach klinicznych nie obserwowano występowania interakcji podczas przyjmowania produktu Enbrel z glikokortykosteroidami, salicylanami (z wyjątkiem sulfasalazyny), niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), lekami przeciwbólowymi i metotreksatem. Zalecenia dotyczące szczepień patrz punkt 4.4. Nie obserwowano klinicznie znaczących farmakokinetycznych interakcji między lekami w badaniach z digoksyną i warfaryną. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiedniej antykoncepcji aby nie zachodziły w ciążę w trakcie leczenia produktem Enbrel oraz przez trzy tygodnie po przerwaniu leczenia. Ciąża Badania toksyczności rozwojowej prowadzone na szczurach i królikach nie wykazały zależnego od etanerceptu, szkodliwego działania na płody lub noworodki szczurów. Nie prowadzono badań nad stosowaniem produktu Enbrel u kobiet ciężarnych. Dlatego też stosowanie produktu Enbrel w ciąży nie jest zalecane. Karmienie piersią Nie wiadomo czy etanercept przenika do mleka matki. Po podskórnym podaniu karmiącym samicom szczurów etanercept był wydzielany z mlekiem i wykrywany w surowicy młodych szczurów. Z uwagi na fakt, iż immunoglobuliny, podobnie jak wiele innych leków, mogą być wydzielane do mleka ludzkiego, należy dokonać wyboru między zaprzestaniem karmienia piersią lub przerwaniem leczenia produktem Enbrel biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z leczenia. Płodność Nie są dostępne dane niekliniczne z badań około- i pourodzeniowej toksyczności etanerceptu oraz wpływu etanerceptu na płodność i ogólne zdolności rozrodcze. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dzieci i młodzież Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów 155

Uogólniając - zdarzenia niepożądane występujące u dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów były podobne pod względem częstości występowania i rodzaju do zdarzeń niepożądanych obserwowanych u pacjentów dorosłych (patrz poniżej: Działania niepożądane u dorosłych ). Różnice między dziećmi i dorosłymi oraz inne szczególne uwarunkowania omówiono w poniższych akapitach. Zakażenia obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów w wieku od 2 do 18 lat miały ogólnie łagodny do umiarkowanego przebieg i pokrywały się z zakażeniami powszechnie występującymi w populacji dzieci i młodzieży leczonej ambulatoryjnie. Wśród ciężkich zdarzeń niepożądanych obserwowano ospę wietrzną z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które ustąpiły bez następstw klinicznych (patrz także punkt 4.4), zapalenie wyrostka robaczkowego, zapalenie żołądka i jelit, depresję/zaburzenia osobowości, owrzodzenia skóry, zapalenie przełyku/nieżyt żołądka, wstrząs septyczny w przebiegu zakażenia paciorkowcem grupy A, cukrzyca typu I, infekcje tkanek miękkich i ran po zabiegach chirurgicznych. W jednym badaniu u dzieci z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów, w wieku od 4 do 17 lat, u 43 z 69 dzieci (62%) wystąpiły zakażenia w trakcie przyjmowania produktu Enbrel w okresie 3 miesięcy trwania badania (część 1 otwarta) a częstość i nasilenie zakażeń były podobne do zaobserwowanych u 58 pacjentów, którzy brali udział w trwającym 12 miesięcy otwartym rozszerzeniu badania. Rodzaj i proporcje występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów były podobne do obserwowanych u pacjentów dorosłych, chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, biorących udział w badaniach produktu Enbrel. Większość tych zdarzeń miała łagodny przebieg. Niektóre zdarzenia niepożądane występowały częściej w grupie 69 pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów leczonych produktem Enbrel przez 3 miesiące, niż w grupie 349 pacjentów dorosłych chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Do zdarzeń tych należały: bóle głowy (19% pacjentów, 1,7 zdarzeń/pacjento-rok), nudności (9%, 1,0 zdarzenie/pacjento-rok), bóle brzucha (19%, 0,74 zdarzenie/pacjento-rok) i wymioty (13%, 0,74 zdarzenie/pacjento-rok). W badaniach klinicznych u pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów zgłoszono 4 przypadki zespołu aktywacji makrofagów. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel, w tym bardzo małą liczbę przypadków wskazujących na nawrót działania niepożądanego po ponownym zastosowaniu produktu (ang. positive rechallenge) (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Zdarzenia niepożądane zaobserwowane w 48 tygodniowym badaniu z udziałem 211 dzieci w wieku od 4 do 17 lat z łuszczycą zwykłą (plackowatą), były podobne do tych, które obserwowano we wcześniejszych badaniach z udziałem dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą). Dorośli Działania niepożądane u dorosłych Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak ból, obrzęk, świąd, rumień i krwawienie w miejscu wkłucia), infekcje (takie jak infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie pęcherza oraz infekcje skórne), reakcje alergiczne, powstawanie autoprzeciwciał, świąd i gorączka. Zgłaszano również ciężkie działania niepożądane dla produktu Enbrel. Antagoniści TNF, w tym Enbrel, działają na układ immunologiczny i ich stosowanie może wpływać na siły obronne organizmu przeciw infekcjom i nowotworom. Ciężkie zakażenia występują u mniej niż 1 na 100 pacjentów leczonych produktem Enbrel. Zgłoszenia obejmowały zgon oraz zagrażające życiu infekcje i sepsę. 156

Podczas stosowania produktu Enbrel zgłaszano różne nowotwory złośliwe w tym nowotwór piersi, płuc, skóry oraz gruczołów limfatycznych (chłoniak). Zgłaszano również ciężkie reakcje hematologiczne, neurologiczne i autoimmunologiczne, w tym rzadkie przypadki pancytopenii oraz bardzo rzadkie przypadki niedokrwistości aplastycznej. Podczas stosowania produktu Enbrel obserwowano, odpowiednio, rzadkie i bardzo rzadkie przypadki zespołów demielinizacyjnych ośrodkowego oraz obwodowego układu nerwowego. Rzadko zgłaszano przypadki tocznia rumieniowatego, zespołów toczniopodobnych oraz zapalenia naczyń. Lista działań niepożądanych Podana niżej lista reakcji niepożądanych została oparta na doświadczeniu z badań klinicznych przeprowadzonych u dorosłych i po wprowadzeniu leku do obrotu. Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją anatomiczną i wymienione zgodnie z częstością występowania (liczba pacjentów, u których może wystąpić dany objaw) według następującego podziału: bardzo często (1/10 pacjentów), często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych z badań klinicznych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często: Niezbyt często: Rzadko: infekcje (w tym infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie pęcherza, infekcje skórne)* ciężkie infekcje (w tym zapalenie płuc, zapalenie tkanki łącznej, infekcyjne zapalenie stawów, posocznica)* gruźlica, zakażenia oportunistyczne (w tym zakażenia: inwazyjne grzybicze, pierwotniakowe, bakteryjne i atypowe mykobakteryjne)* Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): Niezbyt często: nieczerniakowy rak skóry* (patrz punkt 4.4) Rzadko: chłoniak, czerniak złośliwy (patrz punkt 4.4) Częstość nieznana: białaczka, rak z komórek Merkela (patrz punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: Rzadko: Bardzo rzadko: trombocytopenia anemia, leukopenia, neutropenia, pancytopenia* niedokrwistość aplastyczna* Zaburzenia układu immunologicznego: Często: Niezbyt często: Rzadko: Częstość nieznana: reakcje alergiczne (patrz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej ), powstawanie autoprzeciwciał* układowe zapalenie naczyń [w tym zapalenie naczyń z obecnością przeciwciał przeciwko cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych (ang. ANCA)] ciężkie reakcje alergiczne/anafilaktyczne (w tym obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli), sarkoidoza zespół aktywacji makrofagów Zaburzenia układu nerwowego: Rzadko: drgawki przypadki zespołów demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego takie jak stwardnienie rozsiane lub ograniczone zespoły demielinizacji jak zapalenie nerwu wzrokowego i poprzeczne zapalenie rdzenia (patrz punkt 4.4) 157

Bardzo rzadko: przypadki obwodowych polineuropatii demielinizacyjnych, w tym zespół Guillain-Barré, przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia demilinizacyjna, wieloogniskowa neuropatia ruchowa (patrz punkt 4.4) Zaburzenia oka: Niezbyt często: zapalenie błony naczyniowej oka Zaburzenia serca: Rzadko: zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: choroba śródmiąższowa płuc (obejmująca zapalenie płuc oraz zwłóknienie płuc)* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Rzadko: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, autoimmunologiczne zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: Niezbyt często: Rzadko: Bardzo rzadko: świąd obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, wysypka, zmiany łuszczycopodobne, łuszczyca (w tym nowe zachorowanie lub pogorszenie oraz łuszczyca krostkowa, głównie dłoni i stóp) zapalenie naczyń skóry (w tym leukocytoklastyczne zapalenie naczyń skóry) zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy martwica toksyczno-rozpływna naskórka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Rzadko: podostry skórny toczeń rumieniowaty, toczeń rumieniowaty przewlekły, zespół toczniopodobny Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: Często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym krwawienie, zasinienie, rumień, świąd, ból, obrzęk)* gorączka *Patrz poniżej Opis wybranych działań niepożądanych. Patrz powyżej podpunkt: Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory i zaburzenia limfoproliferacyjne Zaobserwowano sto dwadzieścia dziewięć (129) nowych przypadków nowotworów różnego rodzaju w grupie 4114 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, biorących udział w trwających około 6 lat badaniach klinicznych produktu Enbrel, włączając 231 pacjentów leczonych produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w trakcie dwuletniego badania aktywnie kontrolowanego. Odnotowana częstość występowania nowotworów była podobna do spodziewanej zachorowalności na nowotwory 158

w populacji objętej badaniami. W badaniu klinicznym trwającym około 2 lat, obejmującym 240 pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, leczonych produktem Enbrel, odnotowano wystąpienie 2 przypadków nowotworów. W trwających ponad 2 lata badaniach klinicznych, obejmujących 351 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, odnotowano wystąpienie 6 przypadków nowotworów u pacjentów leczonych produktem Enbrel. W grupie 2 711 pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) leczonych produktem Enbrel w badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą oraz otwartych, trwających do 2,5 roku, stwierdzono 30 przypadków nowotworów i 43 przypadki nieczerniakowatego raka skóry. W grupie 7 416 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, zesztywniajacym zapaleniem stawów kręgosłupa i łuszczycą zwykłą, leczonych produktem Enbrel w badaniach klinicznych, odnotowano 18 przypadków wystąpienia chłoniaka. Przypadki występowania różnych nowotworów (w tym raka piersi, płuca i chłoniaka) odnotowano także po wprowadzeniu leku na rynek (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia U pacjentów z chorobami reumatycznymi leczonych produktem Enbrel znacznie częściej (w porównaniu z placebo) występowały odczyny w miejscu wstrzyknięcia (36% w stosunku do 9%). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały zwykle w pierwszym miesiącu leczenia. Średni czas utrzymywania się odczynów miejscowych wynosił około 3 do 5 dni. W większości przypadków reakcji miejscowych po podaniu produktu Enbrel nie stosowano żadnego leczenia, a u pacjentów, u których leczenie takie wprowadzono, stosowano produkty działające miejscowo takie jak kortykosteroidy lub doustne leki przeciwhistaminowe. Ponadto u niektórych pacjentów, równolegle z reakcjami miejscowymi występującymi w miejscu ostatniego wstrzyknięcia, występowały ponownie reakcje skórne w miejscu poprzedniego wstrzyknięcia. Reakcje te były na ogół przemijające i nie nawracały w miarę kontynuowania leczenia produktem Enbrel. W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą), u około 13,6% pacjentów leczonych produktem Enbrel wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia w porównaniu do 3,4% w grupie, której podawano placebo w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia. Ciężkie zakażenia W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, nie obserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń (śmiertelnych, zagrażających życiu, wymagających leczenia szpitalnego lub dożylnego podawania antybiotyków). Ciężkie zakażenia występowały u 6,3% pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych produktem Enbrel przez okres do 48 miesięcy. Należą do nich: ropnie (o różnej lokalizacji), bakteriemia, zapalenie oskrzeli, zapalenie kaletek stawowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie pęcherzyka żółciowego, biegunka, zapalenie uchyłków, zapalenie wsierdzia (podejrzewane), zapalenie żołądka i jelit, zapalenie wątroby typu B, półpasiec, owrzodzenie podudzi, zakażenie jamy ustnej, zapalenie szpiku, zapalenie ucha, zapalenie otrzewnej, zapalenie płuc, odmiedniczkowe zapalenie nerek, posocznica, septyczne zapalenie stawów, zapalenie zatok, zakażenie skóry, owrzodzenie skóry, zakażenie układu moczowego, zapalenie naczyń i zakażenie rany. W dwuletnim aktywnie kontrolowanym badaniu, w którym pacjenci byli leczeni produktem Enbrel stosowanym pojedynczo, metotreksatem stosowanym pojedynczo i produktem Enbrel stosowanym jednocześnie z metotreksatem, wskaźnik ciężkich zakażeń był zbliżony w każdej z badanych grup. Aczkolwiek, nie można wykluczyć, że skojarzenie produktu Enbrel z metotreksatem mogłoby być związane z wzrostem wskaźnika zakażeń. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem grupy pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) do 24 tygodnie trwania badania nie odnotowano różnicy w częstości występowania infekcji wśród pacjentów leczonych produktem Enbrel i pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów leczonych produktem Enbrel stwierdzono ciężkie infekcje, które obejmowały: zapalenie tkanki łącznej, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie płuc, zapalenie woreczka żółciowego, zapalenie szpiku, zapalenie żołądka, zapalenie wyrostka robaczkowego, paciorkowcowe zapalenie powięzi, zapalenie mięśni, wstrząs spetyczny, zapalenie uchyłka i ropień. W badaniach z podwójnie ślepą 159

próbą i badaniach otwartych, dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów u jednego pacjenta odnotowano ciężkie zakażenie (zapalenie płuc). Ciężkie i śmiertelne zakażenia obserwowano w czasie stosowania produktu Enbrel; odnotowane czynniki chorobotwórcze to bakterie, prątki (w tym gruźlicy), wirusy i grzyby. Niektóre z tych zakażeń wystąpiły w ciągu kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem Enbrel i dotyczyły chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których dodatkowo współistniały inne choroby (np. cukrzyca, zastoinowa niewydolność serca, czynne lub przewlekłe zakażenia w wywiadzie) (patrz punkt 4.4). Enbrel może zwiększać śmiertelność w przypadkach rozpoznanej posocznicy. Zgłaszano przypadki wystąpienia zakażeń oportunistycznych związanych z podawaniem produktu Enbrel w tym zakażeń: inwazyjnych grzybiczych, pierwotniakowych, bakteryjnych (w tym Listeria i Legionella) oraz atypowych mykobakteryjnych. Na podstawie zebranych danych z badań klinicznych, zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,09% z 15 402 badanych, u których zastosowano produkt Enbrel. Standaryzowany współczynnik ekspozycji wynosił 0,06 przypadków na 100 pacjento-lat. Z danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu wynika, że w przybliżeniu połowa wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń oportunistycznych to inwazyjne zakażenia grzybicze. Najczęściej zgłaszanymi inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi były zakażenia wywołane przez Pneumocystis i Aspergillus. Oceniono, że inwazyjne zakażenia grzybicze były przyczyną więcej niż połowy zgonów wśród pacjentów z zakażeniami oportunistycznymi. Przypadki zgonów zgłaszano głównie w przypadku pacjentów z pneumocystozą, z niespecyficznymi układowymi zakażeniami grzybiczymi i aspergilozą (patrz punkt 4.4). Autoprzeciwciała Próbki surowicy dorosłych pacjentów badano na obecność autoprzeciwciał w wielu przedziałach czasowych. Wśród pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów badanych w kierunku obecności przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), odsetek osób, u których wystąpiły nowe, dodatnie ANA ( 1:40) był większy w grupie leczonej produktem Enbrel (11%) niż w grupie placebo (5%). Procent pacjentów, u których wystąpiły nowe, dodatnie przeciwciała skierowane przeciw podwójnie skręconemu DNA, był również większy w grupie leczonej produktem Enbrel niż w grupie placebo i wynosił, oznaczany metodą radioimmunologiczną, odpowiednio 15% i 4%, a z zastosowaniem testu z Crithidia luciliae - odpowiednio 3% i 0%. Odsetek pacjentów, u których rozwinęły się przeciwciała antykardiolipinowe był podobny w grupie leczonej produktem Enbrel i w grupie placebo. Nie jest znany wpływ długotrwałego leczenia produktem Enbrel na rozwój chorób autoimmunologicznych. Odnotowano rzadkie przypadki chorych, w tym pacjentów z czynnikiem reumatoidalnym, u których doszło do wytworzenia innych autoprzeciwciał w połączeniu z zespołem toczniopodobnym lub wysypką, opisywaną w przebiegu objawowego klinicznie, potwierdzonego biopsją podostrego lub przewlekłego tocznia skórnego. Pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki pancytopenii i niedokrwistości aplastycznej, niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.4). Choroba śródmiąższowa płuc Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (obejmujące zapalenie płuc oraz zwłóknienie płuc), niekiedy kończące się zgonem. Równoczesne stosowanie anakinry W badaniach, w których dorosłym pacjentom podawano równocześnie produkt Enbrel i anakinrę zaobserwowano wyższy wskaźnik występowania ciężkich infekcji niż u pacjentów, leczonych tylko produktem Enbrel, a u 2% pacjentów (3 ze 139) rozwinęła się neutropenia (całkowita liczba neutrofilów < 1000 mm 3 ). U jednego pacjenta z neutropenią wystąpiło zapalenie tkanki łącznej, które ustąpiło po leczeniu szpitalnym (patrz punkt 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież 160

Patrz powyżej Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych nie zaobserwowano działań toksycznych produktu, które ograniczałyby wielkość dawki u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Największą ocenianą dawką produktu było dożylne podanie dawki nasycającej 32 mg/m 2, po którym następowały wstrzyknięcia podskórne dawek po 16 mg/m 2 dwa razy w tygodniu. Jeden z pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, w wyniku pomyłki, wstrzykiwał sobie podskórnie 62 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu, przez 3 tygodnie i nie wystąpiły u niego działania niepożądane. Nie jest znane antidotum na produkt Enbrel. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, Inhibitor czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), kod ATC: L04AB01. Czynnik martwicy nowotworów (ang. Tumor Necrosis Factor TNF) jest główną cytokiną biorącą udział w procesie zapalnym toczącym się w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów stwierdzono również podwyższone stężenie TNF w błonie maziówkowej i blaszkach łuszczycowych, a u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w surowicy i tkance maziówkowej. W łuszczycy zwykłej (plackowatej) naciek komórek zapalnych, włączając komórki T, prowadzi do wzrostu poziomu TNF w tkankach dotkniętych łuszczycą w porównaniu z poziomem w nie dotkniętej chorobą skórze. Etanercept kompetycyjnie hamuje wiązanie TNF z powierzchniowymi receptorami komórkowymi, zmniejszając w ten sposób aktywność biologiczną TNF. TNF i limfotoksyna są cytokinami o działaniu prozapalnym, które wiążą się z dwoma różnymi, o masie cząsteczkowej 55-kilodaltonów (p55) i 75- kilodaltonów (p75), powierzchniowymi receptorami komórkowymi czynnika martwicy nowotworów (TNFRs). Oba rodzaje receptorów TNFRs występują naturalnie w formie związanej z błoną komórkową i w formie rozpuszczalnej. Uważa się, że rozpuszczalne formy receptora TNFRs regulują aktywność biologiczną TNF. TNF i limfotoksyna występują głównie w postaci homotrimerów, których aktywność biologiczna zależy od krzyżowego wiązania z powierzchniowymi receptorami komórkowymi TNFRs. Rozpuszczalne receptory w formie dimerycznej, takie jak etanercept, wykazują większe powinowactwo do TNF niż receptory monomeryczne i przez to są znacznie silniejszymi, kompetycyjnymi inhibitorami wiązania TNF z jego receptorami komórkowymi. Ponadto, zastosowanie fragmentu Fc immunoglobuliny, jako elementu wiążącego, w budowie dimerycznego receptora powoduje, że tak otrzymany receptor dimeryczny ma dłuższy okres półtrwania w surowicy. Mechanizm działania Większość patologicznych zmian stawowych występujących w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i patologii skóry w łuszczycy zwykłej (plackowatej) przebiega z udziałem cząsteczek prozapalnych, połączonych w sieć kontrolowaną przez TNF. Mechanizm działania etanerceptu polega na kompetycyjnym hamowaniu łączenia się TNF z jego powierzchniowymi receptorami komórkowymi TNFR i zapobieganiu w ten sposób zależnej od TNF odpowiedzi komórkowej, co w rezultacie sprawia, że TNF staje się biologicznie nieaktywny. Etanercept może także modulować odpowiedzi biologiczne kontrolowane przez inne cząsteczki (np. cytokiny, cząsteczki adhezyjne lub proteinazy), które są indukowane lub regulowane przez TNF. 161

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W tym podpunkcie przedstawione są dane z dwóch badań z udziałem pacjentów z wielostawowym idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów, jednego badania z udziałem dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą), czterech badań dotyczących dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz czterech badań z udziałem dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Enbrel oceniano w dwuczęściowym badaniu, w którym wzięło udział 69 dzieci z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, o różnorodnym początku choroby. Do badania włączono pacjentów w wieku od 4 do 17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, nie reagujących na leczenie lub nie tolerujących leczenia metotreksatem, stosujących ustaloną dawkę pojedynczego niesteroidowego leku przeciwzapalnego i (lub) prednizonu (< 0,2 mg/kg mc./dobę lub maksymalnie 10 mg). W części 1. badania wszyscy pacjenci otrzymywali podskórnie 0,4 mg/kg mc. (maksymalnie 25 mg na dawkę) produktu Enbrel dwa razy w tygodniu. W części 2. pacjenci u których stwierdzano odpowiedź kliniczną w 90. dniu badania, byli dzieleni losowo na dwie grupy i otrzymywali nadal Enbrel lub placebo przez 4 miesiące oraz byli oceniani pod względem występowania rzutów choroby. Odpowiedzi oceniano posługując się definicją poprawy JRA (ang. Juvenile Rheumatic Arthritis), rozumianą jako 30% poprawa w zakresie co najmniej trzech z sześciu oraz 30% pogorszenie nie więcej niż jednego z sześciu wskaźników oceny JRA, obejmujących: liczbę stawów z aktywnym zapaleniem, ograniczenie ruchomości, ogólną ocenę stanu zdrowia dokonywaną przez lekarza i pacjenta lub jego rodziców, ocenę niepełnosprawności, szybkość opadania krwinek (OB). Rzut choroby definiowano jako 30% pogorszenie trzech z sześciu wskaźników JRA i 30% poprawa nie więcej niż jednego z sześciu wskaźników JRA, przy co najmniej dwóch stawach z aktywnym zapaleniem. W części 1. badania, 51 z 69 pacjentów (74%) wykazało odpowiedź kliniczną i zostało włączonych do udziału w części 2. W części 2. badania, rzut choroby miało 6 z 25 pacjentów (24%) nadal leczonych produktem Enbrel i 20 z 26 pacjentów (77%) otrzymujących placebo (p=0,007). Średni czas wystąpienia rzutu choroby liczony od rozpoczęcia części 2 badania wynosił 116 dni u pacjentów leczonych produktem Enbrel i 28 dni u pacjentów otrzymujących placebo. Z grupy pacjentów wykazujących odpowiedź kliniczną w 90 dniu leczenia, którzy zostali włączeni do 2 części badania, u niektórych pacjentów otrzymujących nadal Enbrel następowała dalsza poprawa między 3 a 7 miesiącem leczenia, podczas gdy poprawa taka nie następowała u żadnego z pacjentów z grupy placebo. Nie prowadzono badań u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym, idiopatycznym zapaleniem stawów, które miałyby ocenić skuteczność ciągłej terapii produktem Enbrel w przypadkach, w których nie uzyskiwano odpowiedzi na ten lek w ciągu 3 pierwszych miesięcy. Nie przeprowadzono również badań oceniających wpływ przerwania stosowania produktu Enbrel lub zmniejszenia zalecanej dawki produktu Enbrel po długotrwałym jego stosowaniu u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania produktu Enbrel w monoterapii (n=103), w skojarzeniu z metotreksatem (n=294) lub metotreksatu w monoterapii (n=197) zostało ocenione przez okres do 3 lat na podstawie danych z rejestru 594 dzieci w wieku od 2 do 18 lat z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, z czego 39 dzieci było w wieku od 2 do 3 lat. Ogólnie, zakażenia zgłaszano częściej u pacjentów leczonych etanerceptem w porównaniu z pacjentami leczonymi metotreksatem w monoterapii (odpowiednio 3,8% i 2%), jednocześnie zakażenia związane ze stosowaniem etanerceptu charakteryzowały się większym nasileniem. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego 162

Enbrel w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Skuteczność produktu Enbrel była oceniana w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą z udziałem 211 dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 17 lat z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego (zgodnie z oceną wynik spga 3, oraz BSA 10% i PASI 12). U pacjentów zakwalifikowanych do badania, w przeszłości stosowano fototerapię lub terapię układową, lub ich choroba nie była odpowiednio kontrolowana za pomocą terapii miejscowej. Pacjenci otrzymywali produkt Enbrel w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (do 50 mg) lub placebo raz w tygodniu przez 12 tygodni. W 12 tygodniu, odpowiedź na leczenie uległa poprawie (np. PASI 75) u większej liczby pacjentów otrzymujących Enbrel, niż u tych otrzymujących placebo. Wyniki w 12 tygodniu u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Enbrel 0,8 mg/kg raz w tygodniu (N = 106) Placebo (N = 105) PASI 75, n (%) 60 (57%) a 12 (11%) PASI 50, n (%) 79 (75%) a 24 (23%) spga czysta lub prawie czysta, n (%) 56 (53%) a 14 (13%) Skróty: spga statyczna Ogólna Ocena Stanu Pacjenta. a. p < 0,0001 porównywany z placebo. Po 12 tygodniowym okresie leczenia w fazie badania z podwójnie ślepą próbą, wszyscy pacjenci otrzymywali 0,8 mg/kg masy ciała (do 50 mg) produktu Enbrel raz w tygodniu przez dodatkowe 24 tygodnie. Odpowiedzi obserwowane w otwartej fazie badania były podobne do obserwowanych w podwójnie zaślepionej fazie badania. Po randomizowanym okresie wstrzymania leczenia, znacząco więcej pacjentów ponownie randomizowanych do grupy placebo doświadczyło nawrotu choroby (utrata odpowiedzi PASI 75) w porównaniu z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy Enbrel. W terapii ciągłej, odpowiedź utrzymywała się do 48 tygodnia. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Enbrel w dawce 0,8 mg/kg mc. (do 50 mg) podawanej raz na tydzień zostało ocenione w trwającym do 2 lat otwartym rozszerzeniu 48-tygodniowego badania u 181 dzieci z łuszczycą zwykłą (plackowatą). Długoterminowe doświadczenie ze stosowania produktu Enbrel było zasadniczo porównywalne do tego z pierwotnego 48-tygodniowego badania. Nie uzyskano żadnych nowych danych dotyczących bezpieczeństwa. Dorośli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów Skuteczność produktu Enbrel oceniano w randomizowanym, z podwójnie ślepa próbą badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. Wzięło w nim udział 234 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów; u pacjentów tych zastosowanie co najmniej jednego, ale nie więcej niż 4 przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby (ang. Disease Modyfing Antirheumatic Drugs DMARD) nie przyniosło wyników. Przez 6 kolejnych miesięcy pacjentom podawano podskórnie dwa razy w tygodniu 10 mg lub 25 mg produktu Enbrel albo placebo. Uzyskane w badaniu wyniki przedstawiono w procentowej skali poprawy przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, opracowanej na podstawie kryteriów odpowiedzi ACR (ang. American College of Rheumatology). Odpowiedzi ACR 20 i ACR 50 występowały częściej po 3 i 6 miesiącach u pacjentów leczonych produktem Enbrel niż u pacjentów leczonych placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23% i 163

11% po odpowiednio 3 i 6 miesiącach; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% odpowiednio po 3 i 6 miesiącach; p<0,01 Enbrel wobec placebo w każdym punkcie czasowym dla odpowiedzi ACR 20 i ACR 50). Po upływie 3 i 6 miesięcy leczenia około 15% pacjentów otrzymujących Enbrel uzyskało odpowiedź ACR 70, podczas gdy w grupie placebo taka odpowiedź wystąpiła u mniej niż 5% pacjentów. Wśród pacjentów leczonych produktem Enbrel, odpowiedź kliniczna występowała na ogół w ciągu 1 do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia, a prawie zawsze przed upływem 3 miesięcy. Obserwowano zależność odpowiedzi od dawki; wyniki podawania leku w dawce 10 mg były lepsze niż po stosowaniu placebo, ale gorsze niż po dawce 25 mg. Enbrel okazał się znacząco lepszy od placebo w ocenie wszystkich składowych kryteriów ACR oraz w ocenie innych objawów aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów, nie należących do oceny ACR, takich jak np. sztywność poranna. W trakcie badania jego uczestnicy byli oceniani co 3 miesiące za pomocą kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang. Health Assessment Questionnaire, HAQ) obejmującego stopień niepełnosprawności, żywotność, zdrowie psychiczne, ogólny stan zdrowia i wskaźniki stanu zdrowia zależne od zapalenia stawów. W porównaniu z kontrolą, u pacjentów leczonych produktem Enbrel, po upływie 3 i 6 miesięcy poprawie uległy wszystkie wskaźniki uwzględnione w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia. Po zaprzestaniu stosowania produktu Enbrel objawy zapalenia stawów powracały zwykle w ciągu miesiąca. Wyniki badań otwartych wskazują, że ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Enbrel po przerwie trwającej do 24 miesięcy powodowało uzyskiwanie podobnego stopnia odpowiedzi, jakie notowano u pacjentów stosujących produkt Enbrel bez przerwy. W kontynuowanych badaniach otwartych, u pacjentów stosujących produkt Enbrel bez przerywania leczenia, obserwowano utrzymywanie się stałej odpowiedzi przez okres do 48 miesięcy; dane na temat stosowania leku przez okres dłuższy niż 24 miesiące są niedostępne. Skuteczność produktu Enbrel była porównywana ze skutecznością metotreksatu w randomizowanym, czynnie kontrolowanym badaniu klinicznym z zaślepionym sposobem oceny radiologicznej jako pierwszorzędowym punktem końcowym u 632 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (trwającym krócej niż 3 lata), u których nigdy nie stosowano metotreksatu. Produkt Enbrel był podawany podskórnie dwa razy w tygodniu w dawkach 10 mg i 25 mg przez okres do 24 miesięcy. Przez pierwsze 8 tygodni badania dawki metotreksatu były stopniowo zwiększane od dawki 7,5 mg na tydzień do maksymalnej dawki 20 mg na tydzień i leczenie kontynuowano przez okres do 24 miesięcy. Poprawa kliniczna, w tym pierwsze oznaki poprawy, wystąpiła w ciągu pierwszych dwóch tygodni podawania produktu Enbrel 25 mg i była podobna do zaobserwowanej w poprzednich dwóch próbach klinicznych i utrzymywała się przez okres do 24 miesięcy. W fazie początkowej u pacjentów wystąpił średni stopień utraty czynności stawów, ze średnimi wynikami w skali HAQ od 1,4 do 1,5. Po 12 miesiącach leczenia produktem Enbrel 25 mg odnotowano znaczącą poprawę, w tym 44% pacjentów osiągnęło prawidłowe wyniki według skali HAQ (mniej niż 0,5). Korzyść z leczenia została utrzymana w drugim roku badania. W tym badaniu uszkodzenia struktury stawów były oceniane radiologicznie i wyrażone jako zmiany TSS (ang.total Sharp Score) i jego składowych: stopień nadżerek chrząstki stawowej i stopień zwężenia szpary stawowej (ang. Joints Space Narrowing, JSN). Zdjęcia rentgenowskie rąk/nadgarstków i stóp były oceniane przed leczeniem, a następnie, w 6., 12., 24. miesiącu. Enbrel podawany w dawce 10 mg miał znacznie mniejszy wpływ na zmiany strukturalne niż Enbrel podawany w dawce 25 mg. Po zastosowaniu produktu Enbrel w dawce 25 mg uzyskano znacznie lepsze wyniki w skali oceniającej nadżerki niż w przypadku zastosowania metotreksatu zarówno w 12. jak i w 24. miesiącu leczenia. Różnice między metotreksatem a produktem Enbrel 25 mg w skalach TSS i JSN nie były znaczące statystycznie. Wyniki zostały przedstawione poniżej. Progresja w ocenie radiograficznej: porównanie produktu Enbrel wobec metotreksatu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym mniej niż 3 lata 164

W innym aktywnie kontrolowanym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kliniczna skuteczność, bezpieczeństwo i radiograficzna progresja u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych wyłącznie produktem Enbrel (25 mg dwa razy w tygodniu), wyłącznie metotreksatem (7,5 mg do 20 mg tygodniowo, mediana dawki 20 mg) i leczonych równocześnie produktem Enbrel i metotreksatem, były porównane u 682 dorosłych pacjentów chorych od 6 miesięcy do 20 lat (mediana 5 lat), którzy mieli mniej niż satysfakcjonującą odpowiedź na przynajmniej jeden przeciwreumatyczny lek modyfikujący przebieg choroby (DMARD), inny niż metotreksat. Pacjenci stosujący Enbrel w połączeniu z metotreksatem mieli o wiele wyższy ACR 20, ACR 50, ACR 70 odpowiedzi i lepsze wyniki DAS i HAQ w 24 i 52 tygodniu, niż pacjenci w pozostałych grupach (rezultaty są podane poniżej). Po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano istotne korzyści leczenia produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w porównaniu do monoterapii produktem Enbrel i monoterapii metotreksatem. 165

Wyniki klinicznej skuteczności w 12 miesiącu: porównanie między produktem Enbrel, metotreksatem i produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem u pacjenów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym od 6 miesięcy do 20 lat Metotreksat (n = 228) Enbrel (n = 223) Enbrel + Metotreksat (n = 231) ACR odpowiedzi a ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%, ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%, ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%, DAS Wynik wyjściowy b 5,5 5,7 5,5 Wynik po 52 tygodniu b 3,0 3,0 2,3, Remisja c 14% 18% 37%, HAQ Początek 1,7 1,7 1,8 52 tydzień 1,1 1,0 0,8, a: pacjenci, którzy nie ukończyli badania zostali uznani za nie odpowiadających na leczenie b: Średnie wartości dla DAS c: Remisja jest definiowana jako DAS <1,6 Porównanie p-wartość: = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec metotreksatu i = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec produktu Enbrel Progresja oceniana radiograficznie w 12 miesiącu była wyraźnie mniejsza w grupie leczonej produktem Enbrel niż w grupie leczonej metotreksatem, podczas gdy wyniki leczenia z równoczesnym zastosowaniem tych dwóch produktów były wyraźnie lepsze niż wyniki monoterapii w ocenie radiograficznej spowolnienia progresji (patrz wykres poniżej). 166

Progresja w ocenie radiograficznej: porównanie między produktem Enbrel i metotreksatem wobec produktu Enbrel w skojarzeniu z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym od 6 miesięcy do 20 lat (wyniki po 12 miesiącu) Porównanie p-wartość: = p<0,05 dla porównania produktu Enbrel wobec metotreksatu, = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec metotreksatu i = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec produktu Enbrel Po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano także istotne korzyści leczenia produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w porównaniu do monoterapii produktem Enbrel i monoterapii metotreksatem. Podobnie, po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano również istotne korzyści monoterapii produktem Enbrel w porównaniu do monoterapii metotreksatem. W badaniu, w którym wszyscy pacjenci, którzy z jakiegokolwiek powodu nie ukończyli badania zostali uznani za pacjentów z progresją, procent pacjentów bez progresji (zmiany TSS 0,5) był w 24 miesiącu wyższy w grupie leczonej produktem Enbrel w skojarzeniu z metotreksatem w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie produktem Enbrel i z grupą leczoną wyłącznie metotreksatem (odpowiednio 62%, 50% i 36%; p<0,05). Różnica między leczeniem wyłącznie produktem Enbrel i leczeniem wyłącznie metotreksatem była również istotna (p<0,05). Wśród pacjentów, którzy ukończyli objęte badaniem pełne 24-miesięczne leczenie, wskaźnik braku progresji wynosił odpowiednio 78%, 70% i 61%. Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Enbrel w dawce 50 mg (dwa razy 25 mg we wstrzyknięciu podskórnym) podawanej raz w tygodniu była oceniana w badaniu kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą obejmującym 420 pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów. W badaniu tym, 53 pacjentów otrzymywało placebo, 214 pacjentów otrzymywało 50 mg produktu Enbrel raz w tygodniu i 153 pacjentów otrzymywało 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu. Profile bezpieczeństwa i skuteczności dwóch rodzajów terapii z zastosowaniem produktu Enbrel były porównywalne w ósmym tygodniu w zakresie ich wpływu na objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów; w 16 tygodniu leczenia nie obserwowano różnic (non-inferiority) pomiędzy dwoma rodzajami terapii. Dorośli pacjenci z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Enbrel jest zalecany do stosowania u pacjentów określonych w punkcie 4.1. Pacjenci z grupy nie odpowiada na leczenie, to pacjneci z niesatysfakcjonującą odpowiedzią na leczenie (PASI < 50 lub PGA poniżej dobrego) lub z nasileniem choroby podczas leczenia, otrzymujący wystarczającą dawkę 167

każdej z trzech głównych, dostępnych form terapii układowej, przez odpowiednio długi czas, aby ocenić odpowiedź na leczenie. Skuteczność produktu Enbrel w porównaniu do innych układowych form terapii nie była oceniana u pacjentów z łuszczycą o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego (odpowiadających na leczenie innymi formami terapii układowej) w badaniach porównujących bezpośrednio Enbrel z innymi formami terapii układowej. Natomiast bezpieczeństwo i skuteczność produktu Enbrel była oceniana w czterech randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. Podstawowym punktem końcowym skuteczności we wszystkich czterech badaniach była proporcja pacjentów w każdej grupie, którzy osiągnęli wskaźnik PASI 75 (przynajmniej 75% poprawa we wskaźniku PASI w stosunku do wartości wyjściowej) po 12 tygodniach. Pierwsze badanie było badaniem drugiej fazy u pacjentów 18 roku życia z aktywną, ale klinicznie stabilną postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej) obejmującej 10% powierzchni ciała. Stu dwunastu pacjentów (112) losowo włączano do grupy otrzymującej dawkę 25 mg produktu Enbrel (n=57) lub placebo (n=55) dwa razy w tygodniu przez 24 tygodnie. Drugie badanie obejmowało 652 pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwykłą (plackowatą) z zastosowaniem tych samych kryteriów włączenia co w badaniu pierwszym i dodatkowo kryterium dotyczącego wskaźnika PASI wynoszącego minimum 10 w momencie włączenia do badania. Enbrel był podawany w dawce 25 mg raz w tygodniu, 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg dwa razy w tygodniu przez 6 kolejnych miesięcy. Podczas pierwszych 12 tygodni podwójnie ślepych prób, pacjenci otrzymywali placebo lub jedną z trzech wymienionych powyżej dawek produktu Enbrel. Po 12 tygodniach leczenia, pacjenci z grupy placebo rozpoczynali leczenie z zaślepionym produktem Enbrel (25 mg dwa razy w tygodniu); pacjenci z grupy aktywnie leczonej kontynuowali leczenie do 24 tygodnia dawką, do której zostali uprzednio przypisani. Trzecie badanie obejmowało 583 pacjentów i miało te same kryteria włączenia, co badanie drugie. Pacjenci w tym badaniu otrzymywali Enbrel w dawce 25 mg lub 50 mg lub placebo dwa razy w tygodniu przez 12 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali przez dodatkowe 24 tygodnie 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu w otwartej próbie. Czwarte badanie obejmowało 142 pacjentów i miało te same kryteria włączenia co badanie drugie i trzecie. Pacjenci w tym badaniu otrzymywali Enbrel w dawce 50 mg lub placebo raz w tygodniu przez 12 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali przez dodatkowe 12 tygodni 50 mg produktu Enbrel raz w tygodniu w otwartej próbie. W badaniu pierwszym, w grupie leczonej produktem Enbrel stwierdzono znacznie wyższą proporcję pacjentów ze wskaźniekiem PASI 75 w 12. tygodniu leczenia (30%) w porównaniu do grupy, w której zastosowano placebo (2%) (p < 0,0001). W 24. tygodniu, 56% pacjentów leczonych produktem Enbrel uzyskało wskaźnik PASI 75, w porównaniu do 5% pacjentów, którym podawano placebo. Najbardziej znaczące wyniki drugiego, trzeciego i czwartego badania zostały przedstawione poniżej. 168

Odpowiedź pacjentów z łuszczycą na leczenie w badaniu 2, 3 i 4 ----------------Badanie 2--------------- ------------ Badanie 3------------- ------------ Badanie 4------------- ----------Enbrel--------- --------Enbrel------- -------Enbrel------ Placebo 25 mg BIW 50 mg BIW Placebo 25 mg BIW 50 mg BIW Placebo 50 mg QW 50 mg QW Odpowiedź na n = 166 tydz. 12 n = 162 tyd n = 162 tyd n = 164 tyd n = 164 tyd n = 193 tydz. 12 n = 196 tydz. 12 n = 196 tydz. 12 n = 46 tydz. 12 n = 96 tydz. 12 n = 90 tydz. 24 a leczenie (%) z. 12 z. 24 a z. 12 z. 24 a PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83 PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71 DSGA b, wyraźny lub prawie wyraźny 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 *p 0,0001 porównywany z placebo a. Brak statystycznego porównania do placebo w 24 tygodniu badania 2. i 4., ponieważ oryginalnie grupa z placebo rozpoczynała przyjmowanie Enbrelu 25 mg dwa razy w tygodniu (BIW) lub 50 mg raz w tygodniu (QW) od 13 do 24 tygodnia. b. DSGA (ang. Dermatologist Static Global Assessment - ogólna ocena dermatologiczna). Wyraźna lub prawie wyraźna jest definiowana jako 0 lub 1 w 5-stopniowej skali. Wśród pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą), którzy otrzymywali Enbrel, obserwowano znaczącą odpowiedź na leczenie, w stosunku do placebo, w momencie pierwszej wizyty (2 tygodnie), która utrzymywała się przez 24 tygodnie terapii. Badanie 2. obejmowało także okres odstawienia leku u pacjentów, którzy osiągnęli poprawę we wskaźniku PASI o przynajmniej 50% po 24 tygodniach leczenia, których leczenie było wstrzymane. Pacjenci byli obserwowani w czasie wstrzymania leczenia pod kątem występowania efektu z odbicia (PASI 150% w stosunku do wartości wyjściowej) i czasu do wystąpienia nawrotu (określano jako utrata przynajmniej połowy poprawy uzyskanej pomiędzy punktem wyjściowym i 24. tygodniem leczenia). Podczas okresu odstawienia leku objawy łuszczycy stopniowo wracały, a średni okres do nawrotu choroby wynosił 3 miesiące. Nie obserwowano objawów z odbicia oraz zależnych od łuszczycy działań niepożądanych. W kilku przypadkach stwierdzono korzyści z zastosowania ponownego leczenia u pacjentów, którzy początkowo odpowiedzieli na leczenie. W badaniu 3. większość pacjentów (77%), którzy początkowo byli losowo włączeni do grupy otrzymującej 50 mg dwa razy w tygodniu, a następnie zmniejszono im dawkę produktu Enbrel w 12. tygodniu leczenia do 25 mg dwa razy w tygodniu, utrzymali wskaźnik PASI 75do 36. tygodnia. U pacjentów, którzy otrzymywali 25 mg dwa razy w tygodniu przez cały czas trwania badania, wskaźnik PASI 75 ulegał poprawie pomiędzy 12. i 36. tygodniem leczenia. W badaniu 4. w grupie leczonej produktem Enbrel był większy procent pacjentów z PASI 75 w tygodniu 12. (38%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (2%) (p<0,0001). W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali 50 mg raz w tygodniu przez cały czas trwania badania, odpowiedź na leczenie ulegała poprawie, osiągając wskaźnik PASI 75 u 71% pacjentów w 24. tygodniu. W długoterminowych (trwających do 34 miesięcy) badaniach otwartych, w których produkt Enbrel był podawany w sposób ciągły, obserwowano utrzymującą się odpowiedź kliniczną, a stopień bezpieczeństwa był podobny do występującego w badaniach krótkoterminowych. 169

Analiza danych uzyskanych w badaniach klinicznych nie pozwoliła na ustalenie wyjściowych cech choroby, na podstawie których możliwe byłoby dokonanie wyboru najbardziej odpowiedniego schematu podawania (przerywanego lub ciągłego). W związku z tym, wybór podawania w sposób przerywany lub ciągły powinien być dokonany na podstawie oceny lekarza i indywidualnych potrzeb pacjenta. Przeciwciała przeciw produktowi Enbrel Przeciwciała przeciwko substancji etanercept wykryto w surowicy krwi niektórych osób leczonych etanerceptem. We wszystkich przypadkach wykryte przeciwciała nie miały właściwości neutralizujących i były przemijające. Nie zaobserwowano związku między powstawaniem przeciwciał, a odpowiedzią kliniczną lub działaniami niepożądanymi. W trakcie trwających do 12 miesięcy badań klinicznych, u osób leczonych zalecaną dawką etanerceptu, przeciwciała przeciwko etanerceptowi wystąpiły łącznie u około 6% osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów, 7,5% osób z łuszczycowym zapaleniem stawów, 2% osób ze zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, 7% osób z łuszczycą, 9,7% dzieci i młodzieży z łuszczycą oraz 3% osób z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Liczba osób, u których wykryto przeciwciała przeciw etanerceptowi w długoterminowych badaniach (do 3,5 lat), zgodnie z przewidywaniami rosła z biegiem czasu. Jednakże, ze względu na przemijającą charakterystykę występowania przeciwciał, w trakcie każdej oceny, wykrywano przeciwciała zwykle na poziomie mniejszym niż 7% w grupie osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycą. W długoterminowym badaniu z udziałem pacjentów chorych na łuszczycę, którzy otrzymywali etanercept w dawce 50 mg dwa razy w tygodniu przez 96 tygodni, w trakcie każdej oceny przeciwciała wykrywano u ok. 9% przypadków. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Stężenia etanerceptu w surowicy oznaczano testem immunoenzymatycznym (metodą ELISA), w którym oprócz samego etanerceptu mogą być wykrywane również produkty jego rozpadu. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z wielostawowym idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów W badaniu dotyczącym wielostawowego idiopatycznego młodzieńczego zapalenia stawów 69 pacjentom (w wieku od 4 do 17 lat) podawano przez trzy miesiące produkt Enbrel w dawce 0,4 mg/kg dwa razy na tydzień. Profile stężeń etanerceptu w surowicy były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. U najmłodszych dzieci (w wieku 4 lat) klirens był zmniejszony (zwiększony po uwzględnieniu masy ciała) w porównaniu z dziećmi starszymi (w wieku 12 lat) i dorosłymi. Symulacje dawkowania wskazują, że o ile stężenia etanerceptu w surowicy dzieci starszych (w wieku 10-17 lat) będą odpowiadały stężeniom występującym u dorosłych, to stężenia leku u młodszych dzieci będą znacznie mniejsze. Dzieci i młodzież z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Dzieci i młodzież (w wieku od 4 do 17 lat) z łuszczycą zwykłą (plackowatą) otrzymywały etanercept w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg na tydzień) raz w tygodniu przez okres do 48 tygodni. Średnie stężenia substancji w surowicy w stanie równowagi mieściły się w zakresie 1,6 do 2,1 μg/ml w tygodniach 12, 24 i 48. Stężenia te u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) były podobne do stężeń obserwowanych u pacjentów z młodzieńczym idopatycznym zapaleniem stawów (leczonych etanerceptem w dawce 0,4 mg/kg masy ciała dwa razy w tygodniu, do dawki maksymalnej 50 mg na tydzień). Średnie stężenia były podobne do stężeń obserwowanych u 170

dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) leczonych etanerceptem w dawce 25 mg dwa razy w tygodniu. Dorośli Etanercept powoli wchłania się z miejsca podskórnego wstrzyknięcia, osiągając stężenie maksymalne w surowicy po około 48 godzinach od podania pojedynczej dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna etanerceptu wynosi 76%. Zakłada się, że podczas podawania dwa razy na tydzień stężenie etanerceptu w stanie stacjonarnym jest około dwa razy większe niż po podaniu jednorazowym. Po jednorazowym podaniu podskórnym 25 mg produktu Enbrel, średnie maksymalne stężenie w surowicy oznaczane u zdrowych ochotników wynosiło 1,65 0,66 g/ml, a pole powierzchni pod krzywą (AUC) wynosiło 235 96,6 g h/ml. Nie przeprowadzano odpowiednich badań proporcjonalności stężenia do dawki, ale w zakresie badanych dawek nie dochodzi do wysycenia klirensu etanerceptu. W celu opisania krzywej zmian stężenia etanerceptu w czasie wymagane jest zastosowanie równania krzywej dwuwykładniczej. Objętość dystrybucji kompartmentu centralnego etanerceptu wynosi 7,6 l, podczas gdy objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ma wartość 10,4 l. Etanercept ulega powolnemu usuwaniu z organizmu. Jego okres półtrwania jest długi i wynosi około 70 godzin. Klirens etanerceptu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosi około 0,066 l/h i jest nieco mniejszy niż klirens o wartości 0,11 l/h obserwowany u zdrowych ochotników. Należy dodać, że farmakokinetyka produktu Enbrel w reumatoidalnym zapaleniu stawów, w zesztywniającym zapaleniu stawów i w łuszczycy zwykłej (plackowatej) jest podobna. Profil stężenia w surowicy krwi w stanie równowagi u pacjentów leczonych z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosił odpowiednio C max 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, C min 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, pole pod krzywą AUC 297 mgh/l vs 316 mgh/l produktu Enbrel w dawce 50 mg podawanej raz w tygodniu (n=21) vs Enbrel w dawce 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu (n=16). W otwartym badaniu krzyżowym z zastosowaniem jednej dawki, porównującym dwa schematy leczenia, w którym wzięli udział zdrowi ochotnicy, stwierdzono, że etanercept podawany we wstrzyknięciu 50 mg/ml raz w tygodniu jest biorównoważny z dwoma równoczesnymi wstrzyknięciami 25 mg/ml. Farmakokinetyka populacyjna u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa wykazała, że wartość pola pod krzywą AUC etanerceptu w warunkach stanu stacjonarnego dla dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu (N=48) wynosiła odpowiednio 466 g h/ml i 474 g h/ml. Mimo, że po podaniu pacjentom i ochotnikom etanerceptu znakowanego radioaktywnym izotopem wykrywano radioaktywność w wydalanym moczu, to nie zaobserwowano zwiększenia stężenia etanerceptu u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością wątroby. Występowanie u chorego zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie powoduje konieczności zmiany dawkowania etanerceptu. Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce etanerceptu między kobietami i mężczyznami. Metotreksat nie wpływa na farmakokinetykę etanerceptu. Nie badano wpływu produktu Enbrel na farmakokinetykę metotreksatu u człowieka. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych produktu Enbrel nie stwierdzono żadnych działań toksycznych ograniczających wielkość dawki ani nie znaleziono żadnego narządu docelowego działania toksycznego. Na podstawie wyników zestawu testów wykonanych in vitro i in vivo uznano, że Enbrel nie ma właściwości genotoksycznych. Z uwagi na powstawanie u gryzoni przeciwciał 171

neutralizujących nie przeprowadzono badań rakotwórczości oraz standardowej oceny wpływu produktu Enbrel na płodność i toksyczność pourodzeniową. Enbrel nie powodował zgonów, ani widocznych objawów toksyczności u myszy i szczurów po podaniu jednorazowej dawki podskórnej 2000 mg/kg lub jednorazowej dawki dożylnej 1000 mg/kg. W badaniach prowadzonych na małpach cynomolgus Enbrel nie ujawnił toksyczności ograniczającej wielkość dawki, ani toksyczności ukierunkowanej na jakikolwiek narząd docelowy po podawaniu podskórnym, dwa razy w tygodniu, w dawce 15 mg/kg przez 4 lub 26 kolejnych tygodni. Dawkowanie to powodowało, że AUC wyznaczone na podstawie stężeń leku w surowicy przekroczyło 27 razy AUC osiągane u ludzi stosujących zalecaną dawkę 25 mg. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: Mannitol (E421) Sacharoza Trometamol Rozpuszczalnik: Woda do wstrzykiwań Alkohol benzylowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata Stabilność chemiczna i fizyczna utrzymuje się przez 14 dni w temperaturze od 2 C do 8 C po sporządzeniu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzony produkt może być przechowywany przez 14 dni w temperaturze od 2 C do 8 C. Użytkownik odpowiada za inny czas i warunki przechowywania produktu przed użyciem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 C - 8 C). Nie zamrażać. Enbrel może być przechowywany w temperaturze do 25 C jednorazowo, przez okres nie dłuższy niż 4 tygodnie, po którym nie należy umieszczać produktu ponownie w lodówce. Jeżeli Enbrel nie zostanie zużyty w ciągu 4 tygodni od wyjęcia z lodówki, należy go wyrzucić. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczyste fiolki (4 ml, ze szkła typu I), zaopatrzone w gumowe korki, aluminiowe kapsle i plastikowe osłony. Produkt Enbrel dostarczany jest w komplecie z ampułkostrzykawkami zawierającymi bakteriostatyczną wodę do wstrzykiwań. Strzykawki wykonane są ze szkła typu I, a igły ze stali nierdzewnej. 172

Opakowanie kartonowe zawiera 4 fiolki produktu Enbrel, 4 ampułkostrzykawki z rozpuszczalnikiem, 8 pustych plastikowych strzykawek, 20 igieł ze stali nierdzewnej oraz 24 gaziki nasączone alkoholem. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania Przed zastosowaniem i podaniem wstrzyknięcia podskórnego produkt Enbrel rozpuszcza się w 1 ml bakteriostatycznej wody do wstrzykiwań. Roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny do jasnożółtego, bez grudek, kłaczków i cząstek stałych. Może pojawić się piana w fiolce jest to normalne. Nie należy używać produktu Enbrel jeśli cały proszek nie rozpuści się w ciągu 10 minut. W takim przypadku należy sporządzić roztwór z następnej fiolki. Obszerna instrukcja dotycząca sposobu przygotowania, podania i ponownego użycia rozcieńczonego produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 Instrukcja dotycząca przygotowywania i wstrzykiwania roztworu leku Enbrel. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/99/126/012 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 3 luty 2000 Data przedłużenia pozwolenia: 3 luty 2010 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu 173

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 25 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułkostrzykawka produktu zawiera 25 mg etanerceptu. Etanercept jest białkiem fuzyjnym receptora p75 Fc ludzkiego czynnika martwicy nowotworów, wytwarzanym metodą rekombinowanego DNA z wykorzystaniem systemu ekspresji genu ssaków w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Etanercept jest dimerem chimerycznego białka wyprodukowanego metodą inżynierii genetycznej poprzez połączenie zewnątrzkomórkowego ligandu wiążącego domenę receptora-2 ludzkiego czynnika martwicy nowotworów (TNFR2/p75) z domeną Fc ludzkiej IgG1. Domena Fc zawiera region zawiasowy oraz regiony CH 2 i CH 3 ludzkiej IgG1, ale jest pozbawiona regionu CH 1 obecnego w IgGI. Cząsteczka etanerceptu zawiera 934 aminokwasy, a jej masa cząsteczkowa wynosi około 150 kilodaltonów. Specyficzna aktywność etanerceptu wynosi 1,7 10 6 jednostek/mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny lub jasnożółty. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Enbrel w połączeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, w przypadkach, gdy stosowanie przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby, w tym metotreksatu (o ile nie jest przeciwwskazany), jest niewystarczające. Enbrel może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie. Enbrel jest również wskazany w leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, nie leczonych wcześniej metotreksatem. Enbrel stosowany pojedynczo lub w połączeniu z metotreksatem powodował spowolnienie postępu związanego z uszkodzeniem struktury stawów, wykazane w badaniu rentgenowskim oraz poprawę sprawności fizycznej. Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Leczenie czynnego, wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Produkt Enbrel nie był badany u dzieci poniżej 2. roku życia. 174

Łuszczycowe zapalenie stawów Leczenie czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych w przypadkach, gdy wcześniejsze stosowanie leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, było niewystarczające. Wykazano, że Enbrel powodował poprawę sprawności fizycznej u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oraz spowolnienie postępu uszkodzenia stawów obwodowych, potwierdzone w badaniu rentgenowskim u pacjentów z wielostawowym symetrycznym podtypem choroby. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Leczenie dorosłych z ciężkim czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na terapię konwencjonalną. Łuszczyca zwykła (plackowata) Leczenie dorosłych z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie odpowiedzieli na leczenie, lub mają przeciwwskazania do leczenia lub wykazują brak tolerancji na inne formy terapii układowej włączając cyklorsporynę, metotreksat lub naświetlenie ultrafioletem A z wykorzystaniem psoralenów (PUVA) (patrz punkt 5.1). Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży Leczenie dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat z przewlekłą, ciężką postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej), które nieadekwatnie odpowiadają na dotychczasowe leczenie lub wykazują brak tolerancji na inne terapie układowe lub fototerapie. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Enbrel powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarza specjalistę, mającego doświadczenie w diagnostyce i terapii reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, łuszczycy zwykłej (plackowatej) lub dziecięcej postaci łuszczycy zwykłej (plackowatej). Pacjenci stosujący lek Enbrel powinni otrzymać Kartę ostrzegawczą dla pacjenta przyjmującego lek. Enbrel jest dostępny w dawkach 10 mg, 25 mg i 50 mg. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka to 25 mg produktu Enbrel podawana dwa razy w tygodniu. Alternatywnie, dawka 50 mg raz w tygodniu wykazywała bezpieczeństwo i skuteczność (patrz punkt 5.1). Łuszczycowe zapalenie stawów i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecane dawkowanie polega na podawaniu dwa razy w tygodniu 25 mg produktu Enbrel lub 50 mg raz w tygodniu. Łuszczyca zwykła (plackowata) Zaleca się dawkę 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Alternatywnie, można stosować dawkę 50 mg dwa razy w tygodniu przez okres do 12 tygodni, a następnie, jeżeli istnieje taka potrzeba, należy podawać dawkę 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu. Leczenie produktem Enbrel należy kontynuować do momentu osiągnięcia remisji, aż do 24 tygodnia. U niektórych dorosłych pacjentów należy rozważyć terapię ciągłą, trwającą powyżej 24 tygodni (patrz punkt 5.1). U pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie po upływie 12 tygodni należy przerwać leczenie. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 25 mg podawaną dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. 175

Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki. Pacjenci w podeszłym wieku ( 65 lat) Nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Dawkowanie i sposób podawania produktu są takie same jak u dorosłych w wieku 18 64 lat. Dzieci i młodzież Dawkowanie produktu Enbrel zależy od masy ciała pacjentów. W przypadku pacjentów ważących mniej niż 62,5 kg należy podawać produkt Enbrel 25 mg/ml proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci (patrz poniżej dawkowanie dla poszczególnych wskazań) w dawce przeliczonej na kg masy ciała. Pacjenci ważący 62,5 kg lub więcej mogą stosować ampułkostrzykawkę lub wstrzykiwacz. Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (w wieku od 2 lat) Zalecana dawka wynosi 0,4 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 25 mg) i podaje się ją we wstrzyknięciu podskórnym. Produkt podaje się dwa razy w tygodniu z przerwami co 3 4 dni. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 4 miesiącach leczenia. Fiolka zawierająca dawkę 10 mg może być bardziej odpowiednia w przypadku podawania produktu dzieciom z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów ważącym mniej niż 25 kg. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 2 do 3 lat. Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z rejestru pacjentów sugerują jednak, że profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 2 do 3 lat jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych i dzieci w wieku 4 lat i starszych w przypadku podskórnego podawania produktu raz w tygodniu w dawce 0,8 mg/kg (patrz punkt 5.1). Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat we wskazaniu wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat) Zalecana dawka wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana jeden raz w tygodniu przez okres do 24 tygodni. Leczenie powinno być przerwane u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) jeden raz w tygodniu. Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat we wskazaniu łuszczyca zwykła (plackowata). Sposób podawania Enbrel podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Obszerna instrukcja dotycząca podania produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 Instrukcja dotycząca przygotowywania i wstrzykiwania roztworu leku Enbrel. 4.3 Przeciwwskazania 176

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Posocznica lub zagrożenie wystąpieniem posocznicy. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Enbrel u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym z zakażeniami przewlekłymi lub miejscowymi. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia Należy zbadać, czy u pacjentów nie występują ewentualne infekcje przed rozpoczęciem leczenia lekiem Enbrel, w jego trakcie i po jego zakończeniu, uwzględniając, że średni okres póltrwania etanerceptu wynosi około 70 godz. (zakres: 7-300 godz.). Opisywano występowanie ciężkich zakażeń, posocznicy, gruźlicy i zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, w tym inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów leczonych produktem Enbrel (patrz punkt 4.8). Zakażenia te były wywołane przez bakterie, mykobakterie, grzyby i wirusy. W niektórych przypadkach zakażeń, szczególnie zakażeń grzybiczych i innych zakażeń oportunistycznych, nie rozpoznano przyczyny zakażenia, co powodowało opóźnienie we wdrożeniu prawidłowego leczenia i czasami zgon. Podczas oceny pacjenta w kierunku zakażeń, należy wziąć pod uwagę narażenie pacjenta na zakażenia oportunistyczne (np. narażenie na grzybice endemiczne). Pacjenci leczeni produktem Enbrel, u których w trakcie leczenia wystąpiło nowe zakażenie, powinni podlegać ścisłej obserwacji. Podawanie produktu Enbrel należy przerwać, jeżeli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Enbrel u pacjentów z przewlekłymi zakażeniami. Lekarze powinni zachowywać ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu produktu Enbrel u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie lub z chorobami współistniejącymi, sprzyjającymi występowaniu zakażeń, takimi jak np. zaawansowana lub nie poddająca się leczeniu cukrzyca. Gruźlica Istnieją doniesienia o przypadkach czynnej gruźlicy, w tym prosówki i gruźlicy umiejscowionej poza płucami u pacjentów leczonych produktem Enbrel. Przed rozpoczęciem podawania leku Enbrel, należy zbadać wszystkich pacjentów pod kątem zarówno czynnej, jak i nieczynnej ("utajonej ) gruźlicy. Badanie to powinno obejmować szczegółowy wywiad medyczny z osobistą historią gruźlicy lub ewentualnych wcześniejszych kontaktów z gruźlicą i wcześniejszym i (lub) aktualnym leczeniem immunosupresyjnym. U wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe, tzn. tuberkulinową próbę skórną i prześwietlenie rentgenowskie klatki piersiowej (zgodnie z miejscowymi zaleceniami). Zaleca się zapisywanie informacji o przeprowadzeniu tych badań w Karcie ostrzegawczej dla pacjenta. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnego wyniku tuberkulinowej próby skórnej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub mających zmniejszoną odporność. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Enbrel w przypadku rozpoznania czynnej gruźlicy u pacjenta. W przypadku rozpoznania gruźlicy nieczynnej ( utajonej ), należy rozpocząć jej leczenie zgodnie z miejscowymi zaleceniami przed rozpoczęciem podawania leku Enbrel. W takiej sytuacji należy wnikliwie ocenić stosunek korzyść/ryzyko podawania leku Enbrel. W trakcie leczenia produktem Enbrel lub po jego zakończeniu, wszyscy pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zwrócenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i (lub) podmiotowych, które mogłyby wskazywać na gruźlicę (np. utrzymujący się kaszel, wyniszczenie i (lub) utrata masy ciała, niewielka gorączka). Nawrót wirusowego zapalenia wątroby typu B 177

Istnieją doniesienia o nawrocie wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) u pacjentów, którzy są nosicielami tego wirusa, a którym podawano produkty będące antagonistami TNF, w tym Enbrel. Przed rozpoczęciem terapii z uzyciem leku Enbrel, pacjenci zagrożeni infekcją HBV powinni zostać przebadani pod kątem wcześniej przebytego zakażenia HBV. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku Enbrel u pacjentów rozpoznanych jako nosiciele HBV. W przypadku podawania leku Enbrel pacjentom, będącym nosicielami HBV, należy obserwować ich pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych czynnego zakażenia HBV, a w razie konieczności podjąć odpowiednie leczenie. Zaostrzenie zapalenia wątroby typu C Zgłaszano przypadki zaostrzenia zapalenia wątroby typu C u pacjentów, którym podawano lek Enbrel. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Enbrel u pacjentów z zapaleniem wątroby typu C w wywiadzie. Równoczesne leczenie anakinrą Równoczesne podawanie produktu Enbrel i anakinry było związane z większym ryzykiem wystąpienia ciężkich infekcji i neutropenii niż w przypadku monoterapii produktem Enbrel. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Enbrel i anakinry (patrz punkt 4.5 i 4.8). Równoczesne leczenie abataceptem W badaniach klinicznych równoczesne podawanie produktu Enbrel i abataceptu prowadziło do zwiększenia liczby przypadków wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków; jednoczesne stosowanie tych produktów nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Reakcje alergiczne Osłonka igły ampułkostrzykawki zawiera lateks (sucha guma naturalna), co może powodować wystąpienie reakcji nadwrażliwości w przypadku podawania przez osoby lub osobom z rozpoznaną lub podejrzewaną nadwrażliwością (uczuleniem) na lateks. Często stwierdzano reakcje alergiczne związane z podawaniem produktu Enbrel. Odnotowano reakcje alergiczne obejmujące obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę, występowały też ciężkie reakcje alergiczne. W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek ciężkiej reakcji alergicznej lub reakcji anafilaktycznej, stosowanie produktu Enbrel należy natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Immunosupresja TNF jest mediatorem reakcji zapalnych i moduluje komórkową odpowiedź immunologiczną, istnieje więc prawdopodobieństwo, że leczenie antagonistami TNF (włączając Enbrel) może wpływać na zdolności obronne organizmu przeciw zakażeniom i nowotworom. W badaniu obejmującym 49 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, leczonych produktem Enbrel, nie potwierdzono zaburzeń nadwrażliwości typu późnego, obniżenie poziomu immunoglobulin lub zmian ilościowych w populacjach komórek efektorowych. U dwóch pacjentów chorych na idiopatyczne młodzieńcze zapalenie stawów rozwinęło się zakażenie wirusem ospy wietrznej oraz objawy przedmiotowe i podmiotowe aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które ustąpiły bez następstw klinicznych. Pacjenci poddani znaczącej ekspozycji na wirusa ospy wietrznej powinni czasowo przerwać stosowanie produktu leczniczego Enbrel, a lekarz powinien rozważyć zastosowanie u nich immunoglobuliny przeciw wirusowi ospy wietrznej i półpaśca jako leczenie zapobiegawcze. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Enbrel u pacjentów z immunosupresją. 178

Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne Guzy lite i nowotwory układu krwiotwórczego (wyłączając raka skóry) Po wprowadzeniu leku na rynek (patrz punkt 4.8) odnotowano przypadki występowania różnych nowotworów złośliwych (w tym rak piersi, płuc, chłoniak). W grupie kontrolowanych badań klinicznych z antagonistami TNF u pacjentów otrzymujących antagonistę TNF zaobserwowano więcej przypadków chłoniaka niż w grupie kontrolnej. Jednakże występowały one rzadko, a okres obserwacji po odstawieniu leku u pacjentów przyjmujących placebo był krótszy niż u pacjentów, u których zastosowano leczenie antagonistami TNF. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki białaczki u pacjentów leczonych antagonistami TNF. Istnieje zwiększone ryzyko podstawowe wystąpienia chłoniaka i białaczki u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów z długotrwałą, wysoce aktywną, chorobą zapalną, co komplikuje oszacowanie ryzyka. Według obecnego stanu wiedzy nie można wykluczyć możliwości wystąpienia chłoniaków, białaczki lub innych nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego lub guzów litych u pacjentów leczonych antagonistami TNF. Należy zachować ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu antagonistów TNF u pacjentów z nowotworami złośliwymi w wywiadzie lub podczas podejmowania decyzji o kontynuowaniu leczenia u pacjentów, u których rozwinął się nowotwór złośliwy. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki nowotworów złośliwych, niekiedy prowadzących do zgonu, u dzieci, młodzieży i młodych ludzi (do 22 roku życia) leczonych antagonistami TNF (rozpoczęcie terapii w wieku 18 lat), w tym produktem Enbrel. Około połowę tych przypadków stanowiły chłoniaki. Pozostałe przypadki to różnorodne nowotwory, w tym rzadkie nowotwory złośliwe typowe dla immunosupresji. Nie można wykluczyć ryzyka rozwinięcia nowotworów u dzieci i młodzieży leczonych antagonistami TNF. Rak skóry U pacjentów otrzymujących antagonistów TNF, w tym Enbrel, odnotowano przypadki czerniaka złośliwego i nieczerniakowego raka skóry (ang. NMSC). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo sporadyczne przypadki raka z komórek Merkela u pacjentów otrzymujących Enbrel. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry u wszystkich pacjentów, zwłaszcza u tych z grupy podwyższonego ryzyka. Porównując wyniki kontrolowanych badań klinicznych u pacjentów otrzymujących Enbrel zaobserwowano większą ilość przypadków nieczerniakowego raka skóry niż u pacjentów z grupy kontrolnej, zwłaszcza u pacjentów z łuszczycą. Szczepienia Nie należy podawać żywych szczepionek jednocześnie z produktem Enbrel. Nie ma żadnych danych dotyczących wtórnego przenoszenia zakażeń przez żywe szczepionki podawane pacjentom stosującym Enbrel. W kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, w którym brali udział dorośli pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów, w 4. tygodniu badania 184 pacjentów otrzymało wielowalentną, pneumokokową szczepionkę polisacharydową. W badaniu tym u większości pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów otrzymujących Enbrel, wystąpiła odpowiednia odpowiedź immunologiczna komórek B na pneumokokową szczepionkę polisacharydową ale miana przeciwciał w całości były umiarkowanie niższe i u kilku pacjentów wystąpił dwukrotny wzrost miana przeciwciał w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi produktu Enbrel. Kliniczne znaczenie tego spostrzeżenia nie jest znane. Powstawanie autoprzeciwciał Leczenie produktem Enbrel może spowodować powstanie przeciwciał autoimmunologicznych (patrz punkt 4.8). 179

Reakcje hematologiczne U pacjentów leczonych produktem Enbrel obserwowano rzadkie przypadki pancytopenii i bardzo rzadkie przypadki niedokrwistości aplastycznej, niekiedy prowadzące do zgonu. W przypadku pacjentów z zaburzeniami składu krwi (dyskrazje) w wywiadzie, należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia produktem Enbrel. Wszyscy pacjenci leczeni produktem Enbrel oraz ich rodzice i (lub) opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zwrócenia się do lekarza w przypadku wystąpienia u pacjenta objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na dyskrazję lub zakażenie (np. utrzymująca się gorączka, ból gardła, siniaczenie, krwawienie lub bladość). Pacjenci tacy wymagają natychmiastowego zbadania, w tym wykonania pełnej morfologii. W przypadku potwierdzenia dyskrazji, należy odstawić Enbrel. Zaburzenia neurologiczne Obserwowano rzadkie przypadki zespołów demielinizacyjnych OUN u pacjentów leczonych produktem Enbrel (patrz punkt 4.8). Dodatkowo zgłaszano bardzo rzadko przypadki obwodowych polineuropatii demielinizacyjnych (w tym zespół Guillaina-Barrego, przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia demilinizacyjna, wieloogniskowa neuropatia ruchowa). Chociaż nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ leczenia produktem Enbrel u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, to badania kliniczne przeprowadzone z zastosowaniem innych antagonistów TNF u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wykazały wzrost aktywności procesu chorobowego. Należy uważnie oszacować stosunek ryzyka do korzyści, w tym dokonać oceny stanu neurologicznego, przepisując Enbrel pacjentom z zespołami demielinizacyjnymi we wczesnej fazie lub w wywiadzie lub pacjentom, u których występuje zwiększone ryzyko rozwinięcia się zespołu demielinizacyjnego. Leczenie skojarzone Dwuletnie kontrolowane badania kliniczne u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów dotyczące jednoczesnego stosowania Enbrelu i metotreksatu nie przyniosło żadnych niespodziewanych wyników dotyczących bezpieczeństwa. Profil bezpieczeństwa produktu Enbrel stosowanego jednocześnie z metotreksatem był podobny do profilu bezpieczeństwa uzyskanego w badaniach, w których Enbrel i metotreksat stosowano pojedynczo. Trwają długoterminowe badania dotyczące oceny bezpieczeństwa stosowania produktu Enbrel z metotreksatem. Nie okreslono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania produktu Enbrel w skojarzeniu z innymi przeciwreumatycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD). Nie oceniano stosowania produktu Enbrel w połączeniu z innymi formami terapii układowej lub fototerapią w leczeniu łuszczycy. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) nie ma potrzeby modyfikowania dawkowania produktu Enbrel u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby; doświadczenie kliniczne ze stosowaniem produktu u tych pacjentów jest ograniczone. Zastoinowa niewydolność serca Lekarze powinni zachować ostrożność w przypadku podawania produktu Enbrel pacjentom z zastoinową niewydolnością serca. Po wprowadzeniu leku na rynek u osób przyjmujących Enbrel obserwowano przypadki nasilania się zastoinowej niewydolności serca o ustalonej lub nieustalonej etiologii. Dwa duże badania kliniczne oceniające zastosowanie produktu Enbrel w leczeniu zastoinowej niewydolności serca zostały wcześniej zakończone z powodu braku skuteczności leczenia. Chociaż dane uzyskane w wyniku przeprowadzenia jednego z tych badań nie są rozstrzygające, ich wyniki sugerują możliwość wystąpienia tendencji do pogarszania przebiegu zastoinowej niewydolności serca u pacjentów leczonych produktem Enbrel. Alkoholowe zapalenie wątroby W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu II fazy u 48 hospitalizowanych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego alkoholowym zapaleniem wątroby, którym podawano Enbrel lub placebo, produkt Enbrel nie był skuteczny, a odsetek zgonów u pacjentów leczonych produktem 180

Enbrel był znacznie wyższy po 6 miesiącach. W związku z tym nie należy stosować produktu Enbrel do leczenia alkoholowego zapalenia wątroby. Lekarze powinni zachować ostrożność stosując produkt Enbrel u pacjentów, u których stwierdzono również umiarkowane do ciężkiego alkoholowe zapalenie wątroby. Ziarniniakowatość Wegenera W kontrolowanym placebo badaniu, w którym dodatkowo, oprócz standardowej terapii (w tym cyklofosfamidem lub metotreksatem i glikokortykosteroidami), 89 dorosłych pacjentów było leczonych produktem Enbrel średnio przez okres 25 miesięcy, nie wykazano skuteczności produktu Enbrel w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera. Częstość występowania pozaskórnych nowotworów różnego rodzaju była znacznie wyższa u pacjentów leczonych produktem Enbrel niż w grupie kontrolnej. Produkt Enbrel nie jest zalecany w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera. Hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą Po rozpoczęciu leczenia produktem Enbrel u pacjentów przyjmujących leki przeciwcukrzycowe zgłaszano przypadki wystąpienia hipoglikemii, co wymagało zmniejszenia dawki tych leków u niektórych z pacjentów. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W badaniach trzeciej fazy u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów i zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa nie obserwowano różnic pod względem częstości występowania działań niepożądanych, ciężkich działań niepożądanych i ciężkich zakażeń pomiędzy pacjentami powyżej 65 roku życia, a pacjentami młodszymi przyjmującymi Enbrel. Jednak podczas leczenie pacjentów w podeszłym wieku należy zachować szczególną ostrożność zwłaszcza w odniesieniu do możliwości wystąpienia zakażenia. Dzieci i młodzież Szczepienia Zaleca się, o ile jest to możliwe, aby pacjenci z grupy dzieci i młodzieży byli poddani wszystkim szczepieniom wymaganym przez obowiązujące wytyczne dotyczące szczepień ochronnych przed rozpoczęciem leczenia produktem Enbrel (patrz powyżej Szczepienia ). Nieswoiste zapalenie jelit u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów U pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit (patrz punkt 4.8). 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Równoczesne stosowanie anakinry U dorosłych pacjentów, u których stosowano równocześnie produkt Enbrel i anakinrę zaobserwowano zwiększenie częstości występowania ciężkich zakażeń w porównaniu do pacjentów leczonych tylko produktem Enbrel lub tylko anakinrą (dane historyczne). Dodatkowo, w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą przeprowadzonym w grupie dorosłych pacjentów otrzymujących metotreksat jako lek podstawowy, w grupie pacjentów leczonych produktem Enbrel i anakinrą zaobserwowano wyższy wskaźnik występowania ciężkich zakażeń (7%) i neutropenii w porównaniu z pacjentami, leczonymi produktem Enbrel (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie wykazano większych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania produktu Enbrel i anakinry i z tego względu nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania. Równoczesne leczenie abataceptem 181

W badaniach klinicznych równoczesne podawanie produktu Enbrel i abataceptu prowadziło do zwiększenia liczby przypadków wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków; jednoczesne stosowanie tych produktów nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie produktu Enbrel i sulfasalazyny W badaniu klinicznym u dorosłych pacjentów otrzymujących ustalone dawki sulfasalazyny, do których dodano Enbrel, u pacjentów z grupy, w której stosowano obydwa leki, wystąpiło znaczące statystycznie zmniejszenie liczby krwinek białych w porównaniu z pacjentami z grup, w których stosowano tylko Enbrel lub tylko sulfasalazynę. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane. Lekarze powinni zachowywać ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu terapii skojarzonej z sulfasalazyną. Brak interakcji W badaniach klinicznych nie obserwowano występowania interakcji podczas przyjmowania produktu Enbrel z glikokortykosteroidami, salicylanami (z wyjątkiem sulfasalazyny), niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), lekami przeciwbólowymi i metotreksatem. Zalecenia dotyczące szczepień patrz punkt 4.4. Nie obserwowano klinicznie znaczących farmakokinetycznych interakcji między lekami w badaniach z digoksyną i warfaryną. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiedniej antykoncepcji aby nie zachodziły w ciążę w trakcie leczenia produktem Enbrel oraz przez trzy tygodnie po przerwaniu leczenia. Ciąża Badania toksyczności rozwojowej prowadzone na szczurach i królikach nie wykazały zależnego od etanerceptu, szkodliwego działania na płody lub noworodki szczurów. Nie prowadzono badań nad stosowaniem produktu Enbrel u kobiet ciężarnych. Dlatego też stosowanie produktu Enbrel w ciąży nie jest zalecane. Karmienie piersią Nie wiadomo czy etanercept przenika do mleka matki. Po podskórnym podaniu karmiącym samicom szczurów etanercept był wydzielany z mlekiem i wykrywany w surowicy młodych szczurów. Z uwagi na fakt, iż immunoglobuliny, podobnie jak wiele innych leków, mogą być wydzielane do mleka ludzkiego, należy dokonać wyboru między zaprzestaniem karmienia piersią lub przerwaniem leczenia produktem Enbrel biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z leczenia. Płodność Nie są dostępne dane niekliniczne z badań około- i pourodzeniowej toksyczności etanerceptu oraz wpływu etanerceptu na płodność i ogólne zdolności rozrodcze. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 182

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak ból, obrzęk, świąd, rumień i krwawienie w miejscu wkłucia), infekcje (takie jak infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie pęcherza oraz infekcje skórne), reakcje alergiczne, powstawanie autoprzeciwciał, świąd i gorączka. Zgłaszano również ciężkie działania niepożądane dla produktu Enbrel. Antagoniści TNF, w tym Enbrel, działają na układ immunologiczny i ich stosowanie może wpływać na siły obronne organizmu przeciw infekcjom i nowotworom. Ciężkie zakażenia występują u mniej niż 1 na 100 pacjentów leczonych produktem Enbrel. Zgłoszenia obejmowały zgon oraz zagrażające życiu infekcje i sepsę. Podczas stosowania produktu Enbrel zgłaszano różne nowotwory złośliwe w tym nowotwór piersi, płuc, skóry oraz gruczołów limfatycznych (chłoniak). Zgłaszano również ciężkie reakcje hematologiczne, neurologiczne i autoimmunologiczne, w tym rzadkie przypadki pancytopenii oraz bardzo rzadkie przypadki niedokrwistości aplastycznej. Podczas stosowania produktu Enbrel obserwowano, odpowiednio, rzadkie i bardzo rzadkie przypadki zespołów demielinizacyjnych ośrodkowego oraz obwodowego układu nerwowego. Rzadko zgłaszano przypadki tocznia rumieniowatego, zespołów toczniopodobnych oraz zapalenia naczyń. Lista działań niepożądanych Podana niżej lista reakcji niepożądanych została oparta na doświadczeniu z badań klinicznych przeprowadzonych u dorosłych i po wprowadzeniu leku do obrotu. Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją anatomiczną i wymienione zgodnie z częstością występowania (liczba pacjentów, u których może wystąpić dany objaw) według następującego podziału: bardzo często (1/10 pacjentów), często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych z badań klinicznych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często: Niezbyt często: Rzadko: infekcje (w tym infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie pęcherza, infekcje skórne)* ciężkie infekcje (w tym zapalenie płuc, zapalenie tkanki łącznej, infekcyjne zapalenie stawów, posocznica)* gruźlica, zakażenia oportunistyczne (w tym zakażenia: inwazyjne grzybicze, pierwotniakowe, bakteryjne i atypowe mykobakteryjne)* Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): Niezbyt często: nieczerniakowy rak skóry* (patrz punkt 4.4) Rzadko: chłoniak, czerniak złośliwy (patrz punkt 4.4) Częstość nieznana: białaczka, rak z komórek Merkela (patrz punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: Rzadko: Bardzo rzadko: trombocytopenia anemia, leukopenia, neutropenia, pancytopenia* niedokrwistość aplastyczna* Zaburzenia układu immunologicznego: Często: reakcje alergiczne (patrz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej ), powstawanie autoprzeciwciał* 183

Niezbyt często: Rzadko: Częstość nieznana: układowe zapalenie naczyń [w tym zapalenie naczyń z obecnością przeciwciał przeciwko cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych (ang. ANCA)] ciężkie reakcje alergiczne/anafilaktyczne (w tym obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli), sarkoidoza zespół aktywacji makrofagów* Zaburzenia układu nerwowego: Rzadko: Bardzo rzadko: drgawki przypadki zespołów demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego takie jak stwardnienie rozsiane lub ograniczone zespoły demielinizacji jak zapalenie nerwu wzrokowego i poprzeczne zapalenie rdzenia (patrz punkt 4.4) przypadki obwodowych polineuropatii demielinizacyjnych, w tym zespół Guillain-Barré, przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia demilinizacyjna, wieloogniskowa neuropatia ruchowa (patrz punkt 4.4) Zaburzenia oka: Niezbyt często: zapalenie błony naczyniowej oka Zaburzenia serca: Rzadko: zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: choroba śródmiąższowa płuc (obejmująca zapalenie płuc oraz zwłóknienie płuc)* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Rzadko: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, autoimmunologiczne zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: Niezbyt często: Rzadko Bardzo rzadko: świąd obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, wysypka, zmiany łuszczycopodobne, łuszczyca (w tym nowe zachorowanie lub pogorszenie oraz łuszczyca krostkowa, głównie dłoni i stóp) zapalenie naczyń skóry (w tym leukocytoklastyczne zapalenie naczyń skóry) zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy martwica toksyczno-rozpływna naskórka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Rzadko: podostry skórny toczeń rumieniowaty, toczeń rumieniowaty przewlekły, zespół toczniopodobny Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: Często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym krwawienie, zasinienie, rumień, świąd, ból, obrzęk)* gorączka 184

*Patrz poniżej Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory i zaburzenia limfoproliferacyjne Zaobserwowano sto dwadzieścia dziewięć (129) nowych przypadków nowotworów różnego rodzaju w grupie 4114 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, biorących udział w trwających około 6 lat badaniach klinicznych produktu Enbrel, włączając 231 pacjentów leczonych produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w trakcie dwuletniego badania aktywnie kontrolowanego. Odnotowana częstość występowania nowotworów była podobna do spodziewanej zachorowalności na nowotwory w populacji objętej badaniami. W badaniu klinicznym trwającym około 2 lat, obejmującym 240 pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, leczonych produktem Enbrel, odnotowano wystąpienie 2 przypadków nowotworów. W trwających ponad 2 lata badaniach klinicznych, obejmujących 351 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, odnotowano wystąpienie 6 przypadków nowotworów u pacjentów leczonych produktem Enbrel. W grupie 2 711 pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) leczonych produktem Enbrel w badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą oraz otwartych, trwających do 2,5 roku, stwierdzono 30 przypadków nowotworów i 43 przypadki nieczerniakowatego raka skóry. W grupie 7 416 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, zesztywniajacym zapaleniem stawów kręgosłupa i łuszczycą zwykłą, leczonych produktem Enbrel w badaniach klinicznych, odnotowano 18 przypadków wystąpienia chłoniaka. Przypadki występowania różnych nowotworów (w tym raka piersi, płuca i chłoniaka) odnotowano także po wprowadzeniu leku na rynek (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia U pacjentów z chorobami reumatycznymi leczonych produktem Enbrel znacznie częściej (w porównaniu z placebo) występowały odczyny w miejscu wstrzyknięcia (36% w stosunku do 9%). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały zwykle w pierwszym miesiącu leczenia. Średni czas utrzymywania się odczynów miejscowych wynosił około 3 do 5 dni. W większości przypadków reakcji miejscowych po podaniu produktu Enbrel nie stosowano żadnego leczenia, a u pacjentów, u których leczenie takie wprowadzono, stosowano produkty działające miejscowo takie jak kortykosteroidy lub doustne leki przeciwhistaminowe. Ponadto u niektórych pacjentów, równolegle z reakcjami miejscowymi występującymi się w miejscu ostatniego wstrzyknięcia, występowały ponownie reakcje skórne w miejscu poprzedniego wstrzyknięcia. Reakcje te były na ogół przemijające i nie nawracały w miarę kontynuowania leczenia produktem Enbrel. W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą), u około 13,6% pacjentów leczonych produktem Enbrel wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia w porównaniu do 3,4% w grupie, której podawano placebo w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia. Ciężkie zakażenia W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń (śmiertelnych, zagrażających życiu, wymagających leczenia szpitalnego lub dożylnego podawania antybiotyków). Ciężkie zakażenia występowały u 6,3% pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych produktem Enbrel przez okres do 48 miesięcy. Należą do nich: ropnie (o różnej lokalizacji), bakteriemia, zapalenie oskrzeli, zapalenie kaletek stawowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie pęcherzyka żółciowego, biegunka, zapalenie uchyłków, zapalenie wsierdzia (podejrzewane), zapalenie żołądka i jelit, zapalenie wątroby typu B, półpasiec, owrzodzenie podudzi, zakażenie jamy ustnej, zapalenie szpiku, zapalenie ucha, zapalenie otrzewnej, zapalenie płuc, odmiedniczkowe zapalenie nerek, posocznica, septyczne zapalenie stawów, zapalenie zatok, zakażenie skóry, owrzodzenie skóry, zakażenie układu moczowego, zapalenie naczyń i zakażenie rany. W dwuletnim aktywnie kontrolowanym badaniu, w którym pacjenci byli leczeni produktem Enbrel stosowanym pojedynczo, metotreksatem stosowanym pojedynczo i produktem Enbrel stosowanym jednocześnie z metotreksatem, wskaźnik ciężkich zakażeń był zbliżony w każdej 185

z badanych grup. Aczkolwiek, nie można wykluczyć, że skojarzenie produktu Enbrel z metotreksatem mogłoby być związane z wzrostem wskaźnika zakażeń. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem grupy pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) do 24 tygodnia trwania badania nie odnotowano różnicy w częstości występowania infekcji wśród pacjentów leczonych produktem Enbrel i pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów leczonych produktem Enbrel stwierdzono ciężkie infekcje, które obejmowały: zapalenie tkanki łącznej, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie płuc, zapalenie woreczka żółciowego, zapalenie szpiku, zapalenie żołądka, zapalenie wyrostka robaczkowego, paciorkowcowe zapalenie powięzi, zapalenie mięśni, wstrząs spetyczny, zapalenie uchyłka i ropień. W badaniach z podwójnie ślepą próbą i badaniach otwartych, dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów u jednego pacjenta odnotowano ciężkie zakażenie (zapalenie płuc). Ciężke i śmiertelne zakażenia obserwowano w czasie stosowania produktu Enbrel; odnotowane czynniki chorobotwórcze to bakterie, prątki (w tym gruźlicy), wirusy i grzyby. Niektóre z tych zakażeń wystąpiły po upływie kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem Enbrel i dotyczyły chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których dodatkowo współistniały inne choroby (np. cukrzyca, zastoinowa niewydolność serca, czynne lub przewlekłe zakażenia w wywiadzie) (patrz punkt4.4). Enbrel może zwiększać śmiertelność w przypadkach rozpoznanej posocznicy. Zgłaszano przypadki wystąpienia zakażeń oportunistycznych związanych z podawaniem produktu Enbrel w tym zakażeń: inwazyjnych grzybiczych, pierwotniakowych, bakteryjnych (w tym Listeria i Legionella) oraz atypowych mykobakteryjnych. Na podstawie zebranych danych z badań klinicznych, zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,09% z 15 402 badanych, u których zastosowano produkt Enbrel. Standaryzowany współczynnik ekspozycji wynosił 0,06 przypadków na 100 pacjento-lat. Z danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu wynika, że w przybliżeniu połowa wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń oportunistycznych to inwazyjne zakażenia grzybicze. Najczęściej zgłaszanymi inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi były zakażenia wywołane przez Pneumocystis i Aspergillus. Oceniono, że inwazyjne zakażenia grzybicze były przyczyną więcej niż połowy zgonów wśród pacjentów z zakażeniami oportunistycznymi. Przypadki zgonów zgłaszano głównie w przypadku pacjentów z pneumocystozą, z niespecyficznymi układowymi zakażeniami grzybiczymi i aspergilozą (patrz punkt 4.4). Autoprzeciwciała Próbki surowicy dorosłych pacjentów badano na obecność autoprzeciwciał w wielu przedziałach czasowych. Wśród pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów badanych w kierunku obecności przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), odsetek osób, u których wystąpiły nowe, dodatnie ANA ( 1:40) był większy w grupie leczonej produktem Enbrel (11%) niż w grupie placebo (5%). Procent pacjentów, u których wystąpiły nowe, dodatnie przeciwciała skierowane przeciw podwójnie skręconemu DNA, był również większy w grupie leczonej produktem Enbrel niż w grupie placebo i wynosił, oznaczany metodą radioimmunologiczną, odpowiednio 15% i 4%, a z zastosowaniem testu z Crithidia luciliae - odpowiednio 3% i 0%. Odsetek pacjentów, u których rozwinęły się przeciwciała antykardiolipinowe był podobny w grupie leczonej produktem Enbrel i w grupie placebo. Nie jest znany wpływ długotrwałego leczenia produktem Enbrel na rozwój chorób autoimmunologicznych. Odnotowano rzadkie przypadki chorych, w tym pacjentów z czynnikiem reumatoidalnym, u których doszło do wytworzenia innych autoprzeciwciał w połączeniu z zespołem toczniopodobnym lub wysypką, opisywaną w przebiegu objawowego klinicznie, potwierdzonego biopsją podostrego lub przewlekłego tocznia skórnego. Pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki pancytopenii i niedokrwistości aplastycznej, niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.4). 186

Choroba śródmiąższowa płuc Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (obejmujące zapalenie płuc oraz zwłóknienie płuc), z których niektóre prowadziły do śmierci. Równoczesne stosowanie anakinry W badaniach, w których dorosłym pacjentom podawano równocześnie produkt Enbrel i anakinrę zaobserwowano wyższy wskaźnik występowania ciężkich infekcji niż u pacjentów, leczonych tylko produktem Enbrel, a u 2% pacjentów (3 ze 139) rozwinęła się neutropenia (całkowita liczba neutrofilów < 1000 mm 3 ). U jednego pacjenta z neutropenią wystąpiło zapalenie tkanki łącznej, które ustąpiło po leczeniu szpitalnym (patrz punkt 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Uogólniając - zdarzenia niepożądane występujące u dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów były podobne pod względem częstości występowania i rodzaju do zdarzeń niepożądanych obserwowanych u pacjentów dorosłych. Różnice między dziećmi i dorosłymi oraz inne szczególne uwarunkowania omówiono w poniższych akapitach. Zakażenia obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów w wieku od 2 do 18 lat miały ogólnie łagodny do umiarkowanego przebieg i pokrywały się z zakażeniami powszechnie występującymi w populacji dzieci i młodzieży leczonej ambulatoryjnie. Wśród ciężkich zdarzeń niepożądanych obserwowano ospę wietrzną z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które ustąpiły bez następstw klinicznych (patrz także punkt 4.4), zapalenie wyrostka robaczkowego, zapalenie żołądka i jelit, depresję/zaburzenia osobowości, owrzodzenia skóry, zapalenie przełyku/nieżyt żołądka, wstrząs septyczny w przebiegu zakażenia paciorkowcem grupy A, cukrzyca typu I, infekcje tkanek miękkich i ran po zabiegach chirurgicznych. W jednym badaniu u dzieci z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów, w wieku od 4 do 17 lat, u 43 z 69 dzieci (62%) wystąpiły zakażenia w trakcie przyjmowania produktu Enbrel w okresie 3 miesięcy trwania badania (część 1 otwarta), a częstość i nasilenie zakażeń były podobne do zaobserwowanych u 58 pacjentów, którzy brali udział w trwającym 12 miesięcy otwartym rozszerzeniu badania. Rodzaj i proporcje występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów były podobne do obserwowanych u pacjentów dorosłych, chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, biorących udział w badaniach produktu Enbrel. Większość tych zdarzeń miała łagodny przebieg. Niektóre zdarzenia niepożądane występowały częściej w grupie 69 pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów leczonych produktem Enbrel przez 3 miesiące, niż w grupie 349 pacjentów dorosłych chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Do zdarzeń tych należały: bóle głowy (19% pacjentów, 1,7 zdarzeń/pacjento-rok), nudności (9%, 1,0 zdarzenie/pacjento-rok), bóle brzucha (19%, 0,74 zdarzenie/pacjento-rok) i wymioty (13%, 0,74 zdarzenie/pacjento-rok). W badaniach klinicznych u pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów zgłoszono 4 przypadki zespołu aktywacji makrofagów. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel, w tym bardzo małą liczbę przypadków wskazujących na nawrót działania niepożądanego po ponownym zastosowaniu produktu (ang. positive rechallenge) (patrz punkt 4.4). 187

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Zdarzenia niepożądane zaobserwowane w 48 tygodniowym badaniu z udziałem 211 dzieci w wieku od 4 do 17 lat z łuszczycą zwykłą (plackowatą), były podobne do tych, które obserwowano we wcześniejszych badaniach z udziałem dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą). 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych nie zaobserwowano działań toksycznych produktu, które ograniczałyby wielkość dawki u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Największą ocenianą dawką produktu było dożylne podanie dawki nasycającej 32 mg/m 2, po którym następowały wstrzyknięcia podskórne dawek po 16 mg/m 2 dwa razy w tygodniu. Jeden z pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, w wyniku pomyłki, wstrzykiwał sobie podskórnie 62 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu, przez 3 tygodnie i nie wystąpiły u niego działania niepożądane. Nie jest znane antidotum na produkt Enbrel. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, Inhibitor czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), kod ATC: L04AB01. Czynnik martwicy nowotworów (ang. Tumor Necrosis Factor TNF) jest główną cytokiną biorącą udział w procesie zapalnym toczącym się w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów stwierdzono również podwyższone stężenie TNF w błonie maziówkowej i blaszkach łuszczycowych, a u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w surowicy i tkance maziówkowej. W łuszczycy zwykłej (plackowatej) naciek komórek zapalnych, włączając komórki T, prowadzi do wzrostu poziomu TNF w tkankach dotkniętych łuszczycą w porównaniu z poziomem w nie dotkniętej chorobą skórze. Etanercept kompetycyjnie hamuje wiązanie TNF z powierzchniowymi receptorami komórkowymi, zmniejszając w ten sposób aktywność biologiczną TNF. TNF i limfotoksyna są cytokinami o działaniu prozapalnym, które wiążą się z dwoma różnymi, o masie cząsteczkowej 55-kilodaltonów (p55) i 75- kilodaltonów (p75), powierzchniowymi receptorami komórkowymi czynnika martwicy nowotworów (TNFRs). Oba rodzaje receptorów TNFRs występują naturalnie w formie związanej z błoną komórkową i w formie rozpuszczalnej. Uważa się, że rozpuszczalne formy receptora TNFRs regulują aktywność biologiczną TNF. TNF i limfotoksyna występują głównie w postaci homotrimerów, których aktywność biologiczna zależy od krzyżowego wiązania z powierzchniowymi receptorami komórkowymi TNFRs. Rozpuszczalne receptory w formie dimerycznej, takie jak etanercept, wykazują większe powinowactwo do TNF niż receptory monomeryczne i przez to są znacznie silniejszymi, kompetycyjnymi inhibitorami wiązania TNF z jego receptorami komórkowymi. Ponadto, zastosowanie fragmentu Fc immunoglobuliny, jako elementu wiążącego, w budowie dimerycznego receptora powoduje, że tak otrzymany receptor dimeryczny ma dłuższy okres półtrwania w surowicy. Mechanizm działania Większość patologicznych zmian stawowych występujących w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i patologii skóry w łuszczcy zwykłej (plackowatej) przebiega z udziałem cząsteczek prozapalnych, połączonych w sieć kontrolowaną przez TNF. Mechanizm działania etanerceptu polega na kompetycyjnym hamowaniu łączenia się TNF z jego powierzchniowymi receptorami komórkowymi TNFR i zapobieganiu w ten sposób zależnej od TNF odpowiedzi komórkowej, co w rezultacie sprawia, że TNF staje się biologicznie nieaktywny. Etanercept może także modulować odpowiedzi biologiczne kontrolowane przez inne cząsteczki (np. cytokiny, cząsteczki adhezyjne lub proteinazy), które są indukowane lub regulowane przez TNF. 188

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W tym podpunkcie przedstawione są dane z czterech randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych dotyczących dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, jednego badania u dorosłych pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, jednego badania u dorosłych pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, czterech badań u dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą), dwóch badań u pacjentów z wielostawowym idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów oraz jednego badania z udziałem dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą). Dorośli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów Skuteczność produktu Enbrel oceniano w randomizowanym, z podwójnie ślepa próbą badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. Wzięło w nim udział 234 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów; u pacjentów tych zastosowanie co najmniej jednego, ale nie więcej niż 4 przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby (ang. Disease Modyfing Antirheumatic Drugs DMARD) nie przyniosło wyników. Przez 6 kolejnych miesięcy pacjentom podawano podskórnie dwa razy w tygodniu 10 mg lub 25 mg produktu Enbrel albo placebo. Uzyskane w badaniu wyniki przedstawiono w procentowej skali poprawy przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, opracowanej na podstawie kryteriów odpowiedzi ACR (ang. American College of Rheumatology). Odpowiedzi ACR 20 i ACR 50 występowały częściej po 3 i 6 miesiącach u pacjentów leczonych produktem Enbrel niż u pacjentów leczonych placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23% i 11% po odpowiednio 3 i 6 miesiącach; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% odpowiednio po 3 i 6 miesiącach; p<0,01 Enbrel wobec placebo w każdym punkcie czasowym dla odpowiedzi ACR 20 i ACR 50). Po upływie 3 i 6 miesięcy leczenia około 15% pacjentów otrzymujących Enbrel uzyskało odpowiedź ACR 70, podczas gdy w grupie placebo taka odpowiedź wystąpiła u mniej niż 5% pacjentów. Wśród pacjentów leczonych produktem Enbrel, odpowiedź kliniczna występowała na ogół w ciągu 1 do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia, a prawie zawsze przed upływem 3 miesięcy. Obserwowano zależność odpowiedzi od dawki; wyniki podawania leku w dawce 10 mg były lepsze niż po stosowaniu placebo, ale gorsze niż po dawce 25 mg. Enbrel okazał się znacząco lepszy od placebo w ocenie wszystkich składowych kryteriów ACR oraz w ocenie innych objawów aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów, nie należących do oceny ACR, takich jak np. sztywność poranna. W trakcie badania jego uczestnicy byli oceniani co 3 miesiące za pomocą kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang. Health Assessment Questionnaire, HAQ) obejmującego stopień niepełnosprawności, żywotność, zdrowie psychiczne, ogólny stan zdrowia i wskaźniki stanu zdrowia zależne od zapalenia stawów. W porównaniu z kontrolą, u pacjentów leczonych produktem Enbrel, po upływie 3 i 6 miesięcy poprawie uległy wszystkie wskaźniki uwzględnione w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia. Po zaprzestaniu stosowania produktu Enbrel objawy zapalenia stawów powracały zwykle w ciągu miesiąca. Wyniki badań otwartych wskazują, że ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Enbrel po przerwie trwającej do 24 miesięcy powodowało uzyskiwanie podobnego stopnia odpowiedzi, jakie notowano u pacjentów stosujących produkt Enbrel bez przerwy. W kontynuowanych badaniach otwartych, u pacjentów stosujących produkt Enbrel bez przerywania leczenia, obserwowano utrzymywanie się stałej odpowiedzi przez okres do 48 miesięcy; dane na temat stosowania leku przez okres dłuższy niż 24 miesiące są niedostępne. Skuteczność produktu Enbrel była porównywana ze skutecznością metotreksatu w randomizowanym, czynnie kontrolowanym badaniu klinicznym ze ślepym sposobem oceny radiologicznej jako pierwszorzędowym punktem końcowym, porównywało skuteczność produktu Enbrel i metotreksatu u 632 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (trwającym krócej niż 3 lata), u których nigdy nie stosowano metotreksatu. Produkt Enbrel był podawany podskórnie dwa razy w tygodniu w dawkach 10 mg i 25 mg przez okres do 24 miesięcy. Przez pierwsze 8 tygodni badania dawki metotreksatu były stopniowo zwiększane od dawki 7,5 mg na tydzień do maksymalnej dawki 189

20 mg na tydzień i leczenie kontynuowano przez okres do 24 miesięcy. Poprawa kliniczna, w tym pierwsze oznaki poprawy, wystąpiła w ciągu pierwszych dwóch tygodni podawania produktu Enbrel 25 mg i była podobna do zaobserwowanej w poprzednich próbach klinicznych, i utrzymywała się przez okres do 24 miesięcy. W fazie początkowej u pacjentów wystąpił średni stopień utraty czynności stawów, ze średnimi wynikami w skali HAQ od 1,4 do 1,5. Po 12 miesiącach leczenia produktem Enbrel 25 mg odnotowano znaczącą poprawę, w tym 44% pacjentów osiągnęło prawidłowe wyniki według skali HAQ (mniej niż 0,5). Korzyść z leczenia została utrzymana w drugim roku badania. W tym badaniu uszkodzenia struktury stawów były oceniane radiologicznie i wyrażone jako zmiany TSS (ang.total Sharp Score) i jego składowych: stopień nadżerek chrząstki stawowej i stopień zwężenia szpary stawowej (ang. Joints Space Narrowing, JSN). Zdjęcia rentgenowskie rąk/nadgarstków i stóp były oceniane przed leczeniem, a następnie, w 6., 12., 24. miesiącu. Enbrel podawany w dawce 10 mg miał znacznie mniejszy wpływ na zmiany strukturalne niż Enbrel podawany w dawce 25 mg. Po zastosowaniu produktu Enbrel w dawce 25 mg uzyskano znacznie lepsze wyniki w skali oceniającej nadżerki niż w przypadku zastosowania metotreksatu zarówno w 12. jak i w 24. miesiącu leczenia. Różnice między metotreksatem a produktem Enbrel 25 mg w skalach TSS i JSN nie były znaczące statystycznie. Wyniki zostały przedstawione poniżej. Progresja w ocenie radiograficznej: porównanie produktu Enbrel wobec metotreksatu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym mniej niż 3 lata W innym aktywnie kontrolowanym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kliniczna skuteczność, bezpieczeństwo i radiograficzna progresja u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych wyłącznie produktem Enbrel (25 mg dwa razy w tygodniu), wyłącznie metotreksatem (7,5 mg do 20 mg tygodniowo, mediana dawki 20 mg) i leczonych równocześnie produktem Enbrelu i metotreksatem, były porównane u 682 dorosłych pacjentów chorych od 6 miesięcy do 20 lat (mediana 5 lat), którzy mieli mniej niż satysfakcjonującą odpowiedź na przynajmniej jeden przeciwreumatyczny lek modyfikujący przebieg choroby (DMARD), inny niż metotreksat. Pacjenci stosujący Enbrel w połączeniu z metotreksatem mieli o wiele wyższy ACR 20, ACR 50, ACR 70 odpowiedzi i lepsze wyniki DAS i HAQ w 24 i 52 tygodniu, niż pacjenci w pozostałych grupach (rezultaty są podane poniżej). Po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano istotne korzyści leczenia produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w porównaniu do monoterapii produktem Enbrel i monoterapii metotreksatem. 190

Wyniki klinicznej skuteczności w 12 miesiącu: porównanie między produktem Enbrel, metotreksatem i produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem u pacjenów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym od 6 miesięcy do 20 lat Metotreksat (n = 228) Enbrel (n = 223) Enbrel + Metotreksat (n = 231) ACR odpowiedzi a ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%, ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%, ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%, DAS Wynik wyjściowy b 5,5 5,7 5,5 Wynik po 52 tygodniu b 3,0 3,0 2,3, Remisja c 14% 18% 37%, HAQ Początek 1,7 1,7 1,8 52 tydzień 1,1 1,0 0,8, a: Pacjenci, którzy nie ukończyli badania zostali uznani za nie odpowiadających na leczenie b: Średnie wartości dla DAS c: Remisja jest definiowana jako DAS <1,6 Porównanie p-wartość: = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec metotreksatu i = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec produktu Enbrel Progresja oceniana radiograficznie w 12 miesiącu była wyraźnie mniejsza w grupie leczonej produktem Enbrel niż w grupie leczonej metotreksatem, podczas gdy wyniki leczenia z równoczesnego zastosowaniem tych dwóch produktów były wyraźnie lepsze niż wyniki monoterapii w ocenie radiograficznej spowolnienia progresji (patrz wykres poniżej). 191

Progresja w ocenie radiograficznej: porównanie między produktem Enbrel i metotreksatem wobec produktu Enbrel w skojarzeniu z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym od 6 miesięcy do 20 lat (wyniki po 12 miesiącu) Porównanie p-wartość: = p<0,05 dla porównania produktu Enbrel wobec metotreksatu, = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec metotreksatu i = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec produktu Enbrel Po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano także istotne korzyści leczenia produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w porównaniu do monoterapii produktem Enbrel i monoterapii metotreksatem. Podobnie, po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano również istotne korzyści monoterapii produktem Enbrel w porównaniu do monoterapii metotreksatem. W badaniu, w którym wszyscy pacjenci, którzy z jakiegokolwiek powodu nie ukończyli badania zostali uznani za pacjentów z progresją, procent pacjentów bez progresji (zmiany TSS 0,5) był w 24 miesiącu wyższy w grupie leczonej produktem Enbrel w skojarzeniu z metotreksatem w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie produktem Enbrel i z grupą leczoną wyłącznie metotreksatem (odpowiednio 62%, 50% i 36%; p<0,05). Różnica między leczeniem wyłącznie produktem Enbrel i leczeniem wyłącznie metotreksatem była również istotna (p<0,05). Wśród pacjentów, którzy ukończyli objęte badaniem pełne 24-miesięczne leczenie, wskaźnik braku progresji wynosił odpowiednio 78%, 70% i 61%. Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Enbrel w dawce 50 mg (dwa razy 25 mg we wstrzyknięciu podskórnym) podawanej raz w tygodniu była oceniana w badaniu kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą obejmującym 420 pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów. W badaniu tym, 53 pacjentów otrzymywało placebo, 214 pacjentów otrzymywało 50 mg produktu Enbrel raz w tygodniu i 153 pacjentów otrzymywało 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu. Profile bezpieczeństwa i skuteczności dwóch rodzajów terapii z zastosowaniem produktu Enbrel były porównywalne w ósmym tygodniu w zakresie ich wpływu na objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów; w 16 tygodniu leczenia nie obserwowano różnic (non-inferiority) pomiędzy dwoma rodzajami terapii. Dorośli pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów Skuteczność produktu Enbrel oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, w którym wzięło udział 205 pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Badaniem objęto pacjentów w wieku od 18 do 70 lat, z aktywnym łuszczycowym 192

zapaleniem stawów (co najmniej 3 stawy obrzęknięte i bolesność co najmniej 3 stawów) w jednej z wymienionych postaci: (1) zajęcie stawów międzypaliczkowych dalszych; (2) wielostawowe zapalenie stawów (brak guzków reumatoidalnych, objawowa łuszczyca); (3) okaleczające zapalenie stawów; (4) asymetryczne łuszczycowe zapalenie stawów lub (5) zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. U pacjentów występowała także łuszczyca plackowata z ogniskiem o średnicy 2 cm. Pacjenci byli uprzednio leczeni niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ - 86%), przeciwreumatycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD - 80%) i kortykosteroidami (24%). Pacjenci przyjmujący metotreksat (w stałych dawkach, przez okres co najmniej 2 miesięcy) mogli kontynuować terapię w stałych dawkach 25 mg metotreksatu na tydzień. Przez 6 miesięcy pacjentom podawano podskórnie dwa razy w tygodniu 25 mg produktu Enbrel lub placebo (w oparciu o badania dotyczące dawkowania u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów). Po zakończeniu badania klinicznego z podwójnie ślepą próbą pacjenci mogli zostać włączeni do otwartego, długoterminowego badania, będącego kontynuacją badania na okres nieprzekraczający 2 lat. Odpowiedź kliniczną przedstawiono jako odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź ACR 20, ACR 50 i ACR 70 i odsetek pacjentów z poprawą według kryteriów odpowiedzi w łuszczycowym zapaleniu stawów (ang. Psoriatic Arthritis Response Criteria - PsARC). Uzyskane wyniki podsumowano w tabeli zamieszczonej poniżej. Odpowiedzi pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów uzyskane w badaniu klinicznym kontrolowanym placebo % pacjentów Placebo Enbrel a Odpowiedź w łuszczycowym zapaleniu stawów n = 104 n = 101 ACR 20 ACR 50 ACR 70 3 miesiąc 15 59 b 6 miesiąc 13 50 b 3 miesiąc 4 38 b 6 miesiąc 4 37 b 3 miesiąc 0 11 b 6 miesiąc 1 9 c PsARC 3 miesiąc 31 72 b 6 miesiąc 23 70 b a: 25 mg produktu Enbrel podskórnie, dwa razy w tygodniu b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo Wśród pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, którym podawano Enbrel, odpowiedź kliniczna była widoczna już w czasie pierwszej wizyty (po 4 tygodniach) i utrzymywała się przez kolejnych 6 miesięcy leczenia. Enbrel okazał się znacząco lepszy od placebo w ocenie wszystkich objawów choroby (p < 0,001), a odpowiedzi były podobne w przypadku równoczesnego stosowania metotreksatu jak też podawania produktu Enbrel w monoterapii. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów w każdym przedziale czasowym oceniano jakość życia za pomocą kwestionariusza oceny HAQ (ang. Health Assessment Questionnaire). U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów leczonych produktem Enbrel we wszystkich przedziałach czasowych wskaźnik niesprawności stawów zmniejszył się w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (p <0,001). 193

W badaniu z udziałem pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oceniano zmiany zaobserwowane w badaniu radiograficznym. Wyniki oceny radiograficznej dłoni i nadgarstków były oceniane w 6, 12 i 24 miesiącu leczenia. W tabeli poniżej zaprezentowano zmodyfikowany wynik TSS po 12 miesiącach. W analizie, w której wszystkich pacjentów, którzy z jakiegokolwiek powodu nie ukończyli badania uznano za pacjentów z poprawą, odsetek pacjentów bez poprawy (zmiana TSS 0,5) w 12 miesiącu leczenia był wyższy w grupie otrzymującej Enbrel niż w grupie placebo (odpowiednio 73% i 47%, p 0,001). Efekt działania leku Enbrel wykazany jako poprawa w badaniu radiograficznym uzyskano u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie w drugim roku badania. Spowolnienie uszkodzenia stawów obwodowych obserwowano u pacjentów z wielostawowym symetrycznym zajęciem stawów. Średnia (SE) roczna poprawa w skali TSS Placebo Etanercept Czas (n = 104) (n = 101) 12 miesiąc 1,00 (0,29) -0,03 (0,09) a SE = standard error (błąd statystyczny) a.p = 0,0001 W badaniu z podwójnie ślepą próbą podawanie leku Enbrel powodowało poprawę sprawności fizycznej w przypadku leczenia długoterminowego, trwającego do 2 lat. Ze względu na małą liczbę pacjentów biorących udział w badaniu, brak wystarczających danych o skuteczności produktu Enbrel u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i okaleczającą łuszczycową artropatią. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu, obejmujących pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Uzasadnienie skuteczności schematu podawania leku raz w tygodniu w tej grupie pacjentów zostało oparte na danych pochodzących z badania obejmującego pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. Dorośli pacjenci z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa Skuteczność produktu Enbrel w leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa była oceniana w 3 randomizowanych, badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, porównujących działanie produktu Enbrel 25 mg podawanego dwa razy w tygodniu i placebo. Badanie objęło 401 pacjentów, z których grupa 203 była leczona produktem Enbrel. Największe z tych badań (n=277) dotyczyło pacjentów pomiędzy 18. a 70. rokiem życia, z aktywnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa definiowanym jako punktacja 30 wg wizualnej skali analogowej (ang. Visual Analog Scale -VAS), dotyczącej średniego czasu trwania oraz nasilenia porannej sztywności stawów oraz punktacja 30 dotycząca przynajmniej 2 z 3 objawów: ogólna ocena stanu zdrowia przez pacjenta; średnia punktacja wg wizualnej skali analogowej (VAS) dotycząca nocnych bólów pleców oraz ogólnego bólu pleców; średnia z 10 pytań, które wchodzą w skład Współczynnika Sprawności Funkcjonalnej (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index - BASFI). Pacjenci otrzymujący przeciwreumatyczne leki modyfikujące przebieg choroby (DMARDs), niesteroidowe leki przeciwzapalne lub kortykosteroidy mogli kontynuować leczenie z zastosowaniem stałej dawki. Pacjenci z całkowitym zesztywnieniem kręgosłupa nie byli włączeni do badania. Dawka 25 mg produktu Enbrel (w oparciu o dawkę potwierdzoną badaniami u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów) lub placebo były podawane podskórnie dwa razy w tygodniu przez 6 miesięcy 138 pacjentom. Wstępna ocena skuteczności (ASAS 20) wykazała 20% poprawy w przynajmniej 3 z 4 punktów ASAS ang. Assesment in Ankylosing Spondylitis (całkowita ocena stanu zdrowia przez pacjenta, ból 194

pleców, BASFI oraz stan zapalny) oraz brak pogorszenia w pozostałych punktach. ASAS 50 i 70 oznacza odpowiednio 50% lub 70% poprawę w odniesieniu do tych samych kryteriów. U pacjentów leczonych produktem Enbrel, w porównaniu z placebo, stwierdzono znaczną poprawę w ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70 nawet 2 tygodnie po rozpoczęciu terapii. Odpowiedź pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w badaniu kontrolowanym placebo Procent pacjentów Odpowiedź pacjentów zplacebo Enbrel zesztywniającym zapaleniemn = 139 N = 138 stawów kręgosłupa ASAS 20 2 tygodnie 22 46 a 3 miesiące 27 60 a 6 miesięcy 23 58 a ASAS 50 2 tygodnie 7 24 a 3 miesiące 13 45 a 6 miesięcy 10 42 a ASAS 70 2 tygodnie 2 12 b 3 miesiące 7 29 b 6 miesięcy 5 28 b a: p < 0,001, Enbrel vs. Placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. Placebo Wśród pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, którzy otrzymywali Enbrel odpowiedź kliniczna pojawiała się w czasie pierwszej wizyty (po 2 tygodniach) i utrzymywała się w ciągu 6 miesięcy terapii. Odpowiedź na leczenie była podobna u pacjentów stosujących i niestosujących równocześnie innej terapii w momencie rozpoczęcia badania. Podobne wyniki obserwowano w 2 mniejszych badaniach u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. W czwartym badaniu, bezpieczeństwo i skuteczność dawki 50 mg produktu Enbrel (dwa podskórne wstrzyknięcia dawki 25 mg) podawanego raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu były oceniane w kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą obejmującym 365 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. Profile bezpieczeństwa i skuteczności dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu były podobne. Dorośli pacjenci z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Enbrel jest zalecany do stosowania u pacjentów określonych w punkcie 4.1. Pacjenci z grupy nie odpowiada na leczenie, to pacjenci z niesatysfakcjonującą odpowiedzią na leczenie (PASI < 50 lub PGA poniżej dobrego) lub z nasileniem choroby podczas leczenia, otrzymujący wystarczającą dawkę każdej z trzech głównych, dostępnych form terapii układowej, przez odpowiednio długi czas, aby ocenić odpowiedź na leczenie. Skuteczność produktu Enbrel w porównaniu do innych układowych form terapii nie była oceniana u pacjentów z łuszczycą o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego ( odpowiadających na leczenie innymi formami terapii układowej) w badaniach porównujących bezpośrednio Enbrel z innymi formami terapii układowej. Natomiast bezpieczeństwo i skuteczność produktu Enbrel była oceniana w czterech randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. Podstawowym punktem końcowym skuteczności we wszystkich czterech badaniach była proporcja 195

pacjentów w każdej grupie, którzy osiągnęli wskaźnik PASI 75 (przynajmniej 75% poprawa we wskaźniku PASI w stosunku do wartości wyjściowej) po 12 tygodniach. Pierwsze badanie było badaniem drugiej fazy u pacjentów 18 roku życia z aktywną, ale klinicznie stabilną postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej) obejmującej 10% powierzchni ciała. Stu dwunastu pacjentów (112) losowo włączano do grupy otrzymującej dawkę 25 mg produktu Enbrel (n=57) lub placebo (n=55) dwa razy w tygodniu przez 24 tygodnie. Drugie badanie obejmowało 652 pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwykłą (plackowatą) z zastosowaniem tych samych kryteriów włączenia co w badaniu pierwszym i dodatkowo kryterium dotyczącego wskaźnika PASI wynoszącego minimum 10 w momencie włączenia do badania. Enbrel był podawany w dawce 25 mg raz w tygodniu, 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg dwa razy w tygodniu przez 6 kolejnych miesięcy. Podczas pierwszych 12 tygodni podwójnie ślepych prób, pacjenci otrzymywali placebo lub jedną z trzech wymienionych powyżej dawek produktu Enbrel. Po 12 tygodniach leczenia, pacjenci z grupy placebo rozpoczynali leczenie z zaślepionym produktem Enbrel (25 mg dwa razy w tygodniu); pacjenci z grupy aktywnie leczonej kontynuowali leczenie do 24 tygodnia dawką, do której zostali uprzednio przypisani. Trzecie badanie obejmowało 583 pacjentów i miało te same kryteria włączenia, co badanie drugie. Pacjenci w tym badaniu otrzymywali Enbrel w dawce 25 mg lub 50 mg lub placebo dwa razy w tygodniu przez 12 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali przez dodatkowe 24 tygodnie 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu w otwartej próbie. Czwarte badanie obejmowało 142 pacjentów i miało te same kryteria włączenia co badanie drugie i trzecie. Pacjenci w tym badaniu otrzymywali Enbrel w dawce 50 mg lub placebo raz w tygodniu przez 12 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali przez dodatkowe 12 tygodni 50 mg produktu Enbrel raz w tygodniu w otwartej próbie. W badaniu pierwszym, w grupie leczonej produktem Enbrel stwierdzono znacznie wyższą proporcję pacjentów ze wskaźniekiem PASI 75 w 12. tygodniu leczenia (30%) w porównaniu do grupy, w której zastosowano placebo (2%) ( p<0,0001). W 24. tygodniu, 56% pacjentów leczonych produktem Enbrel uzyskało wskaźnik PASI 75, w porównaniu do 5% pacjentów, którym podawano placebo. Najbardziej znaczące wyniki drugiego, trzeciego i czwartego badania zostały przedstawione poniżej. 196

Odpowiedź pacjentów z łuszczycą na leczenie w badaniu 2, 3 i 4 ---------------- Badanie 2--------------- ------------- Badanie 3------------- ------------- Badanie 4------------- ----------Enbrel--------- --------Enbrel------- -------Enbrel------ Placebo 25 mg BIW 50 mg BIW Placebo 25 mg BIW 50 mg BIW Placebo 50 mg QW 50 mg QW Odpowiedź na n = 166 tydz. 12 n = 162 tyd n = 162 tyd n = 164 tyd n = 164 tyd n = 193 tydz. 12 n = 196 tydz. 12 n = 196 tydz. 12 n = 46 tydz. 12 n = 96 tydz. 12 n = 90 tydz. 24 a leczenie (%) z. 12 z. 24 a z. 12 z. 24 a PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83 PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71 DSGA b, wyraźny lub prawie wyraźny 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 *p 0,0001 porównywany z placebo a. Brak statystycznego porównania do placebo w 24 tygodniu badania 2. i 4., ponieważ oryginalnie grupa z placebo rozpoczynała przyjmowanie Enbrelu 25 mg dwa razy w tygodniu (BIW) lub 50 mg raz w tygodniu (QW) od 13 do 24 tygodnia. b. DSGA (ang. Dermatologist Static Global Assessment - ogólna ocena dermatologiczna). Wyraźna lub prawie wyraźna jest definiowana jako 0 lub 1 w 5-stopniowej skali. Wśród pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą), którzy otrzymywali Enbrel, obserwowano znaczącą odpowiedź na leczenie, w stosunku do placebo, w momencie pierwszej wizyty (2 tydzień), która utrzymywała się przez 24 tygodnie terapii. Badanie 2. obejmowało także okres odstawienia leku u pacjentów, którzy osiągnęli poprawę we wskaźniku PASI o przynajmniej 50% po 24 tygodniach leczenia, których leczenie było wstrzymane. Pacjenci po zaprzestaniu leczenia byli obserwowani pod kątem występowania efektu z odbicia (PASI 150% w stosunku do wartości wyjściowej) i czasu do wystąpienia nawrotu (określanego jako utrata przynajmniej połowy poprawy uzyskanej pomiędzy punktem wyjściowym i 24. tygodniem leczenia). Podczas okresu odstawienia leku objawy łuszczycy stopniowo wracały, a średni okres do nawrotu choroby wynosił 3 miesiące. Nie obserwowano erfektu z odbicia oraz zależnych od łuszczycy działań niepożądanych. W kilku przypadkach stwierdzono korzyści z zastosowania ponownego leczenia u pacjentów, którzy początkowo odpowiedzieli na leczenie. W badaniu 3. większość pacjentów (77%), którzy początkowo byli losowo włączeni do grupy otrzymującej 50 mg dwa razy w tygodniu, a następnie zmniejszono im dawkę produktu Enbrel w 12. tygodniu leczenia do 25 mg dwa razy w tygodniu, utrzymali wskaźnik PASI 75 do 36. tygodnia. U pacjentów, którzy otrzymywali 25 mg dwa razy w tygodniu przez cały czas trwania badania, wskaźnik PASI 75 ulegał poprawie pomiędzy 12. i 36. tygodniem leczenia. W badaniu 4. w grupie leczonej produktem Enbrel był większy procent pacjentów z PASI 75 w tygodniu 12. (38%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (2%) (p<0,0001). W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali 50 mg raz w tygodniu przez cały czas trwania badania, odpowiedź na leczenie ulegała poprawie, osiągając wskaźnik PASI 75 u 71% pacjentów w 24. tygodniu. W długoterminowych (trwających do 34 miesięcy) badaniach otwartych, w których produkt Enbrel był podawany w sposób ciągły, obserwowano utrzymującą się odpowiedź kliniczną, a stopień bezpieczeństwa był podobny do występującego w badaniach krótkoterminowych. Analiza danych uzyskanych w badaniach klinicznych nie pozwoliła na ustalenie wyjściowych cech 197

choroby, na podstawie których możliwe byłoby dokonanie wyboru najbardziej odpowiedniego schematu podawania (przerywanego lub ciągłego). W związku z tym, wybór podawania w sposób przerywany lub ciągły powinien być dokonany na podstawie oceny lekarza i indywidualnych potrzeb pacjenta. Przeciwciała przeciw produktowi Enbrel Przeciwciała przeciwko substancji etanercept wykryto w surowicy krwi niektórych osób leczonych etanerceptem. We wszystkich przypadkach wykryte przeciwciała nie miały właściwości neutralizujących i były przemijające. Nie zaobserwowano związku między powstawaniem przeciwciał, a odpowiedzią kliniczną lub działaniami niepożądanymi. W trakcie trwających do 12 miesięcy badań klinicznych, u osób leczonych zalecaną dawką etanerceptu, przeciwciała przeciw etanerceptowi wystąpiły łącznie u około 6% osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów, 7,5% osób z łuszczycowym zapaleniem stawów, 2% osób ze zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, 7% osób z łuszczycą, 9,7% dzieci i młodzieży z łuszczycą oraz 3% osób z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Liczba osób, u których wykryto przeciwciała przeciw etanerceptowi w długoterminowych badaniach (do 3,5 lat), zgodnie z przewidywaniami rosła z biegiem czasu. Jednakże, ze względu na przemijającą charakterystykę występowania przeciwciał, w trakcie każdej oceny, wykrywano przeciwciała zwykle na poziomie mniejszym niż 7% w grupie osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycą. W długoterminowym badaniu z udziałem pacjentów chorych na łuszczycę, którzy otrzymywali etanercept w dawce 50 mg dwa razy w tygodniu przez 96 tygodni, w trakcie każdej oceny przeciwciała wykrywano u ok. 9% przypadków. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Enbrel oceniano w dwuczęściowym badaniu, w którym wzięło udział 69 dzieci z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, o różnorodnym początku choroby. Do badania włączono pacjentów w wieku od 4 do 17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, nie reagujących na leczenie lub nie tolerujących leczenia metotreksatem, stosujących ustaloną dawkę pojedynczego niesteroidowego leku przeciwzapalnego i(lub) prednizonu (< 0,2 mg/kg mc./dobę lub maksymalnie 10 mg). W części 1. badania wszyscy pacjenci otrzymywali podskórnie 0,4 mg/kg mc. (maksymalnie 25 mg na dawkę) produktu Enbrel dwa razy w tygodniu. W części 2., pacjenci u których stwierdzano odpowiedź kliniczną w 90. dniu badania, byli dzieleni losowo na dwie grupy i otrzymywali nadal Enbrel lub placebo przez 4 miesiące oraz byli oceniani pod względem występowania rzutów choroby. Odpowiedzi oceniano posługując się definicją poprawy JRA (ang. Juvenile Rheumatic Arthritis), rozumianą jako 30% poprawa w zakresie co najmniej trzech z sześciu oraz 30% pogorszenie nie więcej niż jednego z sześciu wskaźników oceny JRA, obejmujących: liczbę stawów z aktywnym zapaleniem, z ograniczoną ruchomością, ogólną ocenę stanu zdrowia dokonywaną przez lekarza i pacjenta lub jego rodziców, ocenę niepełnosprawności, szybkość opadania krwinek (OB). Rzut choroby definiowano jako 30% pogorszenie trzech z sześciu wskaźników JRA i 30% poprawa nie więcej niż jednego z sześciu wskaźników JRA, przy co najmniej dwóch stawach z aktywnym zapaleniem. W części 1. badania, 51 z 69 pacjentów (74%) wykazało odpowiedź kliniczną i zostało włączonych do udziału w części 2. W części 2. badania, rzut choroby miało 6 z 25 pacjentów (24%) nadal leczonych produktem Enbrel i 20 z 26 pacjentów (77%) otrzymujących placebo (p=0,007). Średni czas wystąpienia rzutu choroby liczony od rozpoczęcia części 2 badania wynosił 116 dni u pacjentów leczonych produktem Enbrel i 28 dni u pacjentów otrzymujących placebo. Z grupy pacjentów wykazujących odpowiedź kliniczną w 90 dniu leczenia, którzy zostali włączeni do 2 części badania, u niektórych pacjentów otrzymujących nadal Enbrel następowała dalsza poprawa między 3 a 7 198

miesiącem leczenia, podczas gdy poprawa taka nie następowała u żadnego z pacjentów z grupy placebo. Nie prowadzono badań u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym, idiopatycznym zapaleniem stawów, które miałyby ocenić skuteczność ciągłej terapii produktem Enbrel w przypadkach, w których nie uzyskiwano odpowiedzi na ten lek w ciągu 3 pierwszych miesięcy. Nie przeprowadzono również badań oceniających wpływ przerwania stosowania produktu Enbrel lub zmniejszenia zalecanej dawki produktu Enbrel po długotrwałym jego stosowaniu u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania produktu Enbrel w monoterapii (n=103), w skojarzeniu z metotreksatem (n=294) lub metotreksatu w monoterapii (n=197) zostało ocenione przez okres do 3 lat na podstawie danych z rejestru 594 dzieci w wieku od 2 do 18 lat z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, z czego 39 dzieci było w wieku od 2 do 3 lat. Ogólnie, zakażenia zgłaszano częściej u pacjentów leczonych etanerceptem w porównaniu z pacjentami leczonymi metotreksatem w monoterapii (odpowiednio 3,8% i 2%), jednocześnie zakażenia związane ze stosowaniem etanerceptu charakteryzowały się większym nasileniem. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Enbrel w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Skuteczność produktu Enbrel była oceniana w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą z udziałem 211 dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 17 lat z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego (zgodnie z oceną wynik spga 3, oraz BSA 10% i PASI 12). U pacjentów zakwalifikowanych do badania, w przeszłości stosowano fototerapię lub terapię układową, lub ich choroba nie była odpowiednio kontrolowana za pomocą terapii miejscowej. Pacjenci otrzymywali produkt Enbrel w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (do 50 mg) lub placebo raz w tygodniu przez 12 tygodni. W 12 tygodniu, odpowiedź na leczenie uległa poprawie (np. PASI 75) u większej liczby pacjentów otrzymujących Enbrel, niż u tych otrzymujących placebo. Wyniki w 12 tygodniu u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Enbrel 0,8 mg/kg raz w tygodniu (N = 106) Placebo (N = 105) PASI 75, n (%) 60 (57%) a 12 (11%) PASI 50, n (%) 79 (75%) a 24 (23%) spga czysta lub prawie czysta, n (%) 56 (53%) a 14 (13%) Skróty: spga statyczna Ogólna Ocena Stanu Pacjenta. a. p < 0,0001 porównywany z placebo. Po 12 tygodniowym okresie leczenia w fazie badania z podwójnie ślepą próbą, wszyscy pacjenci otrzymywali 0,8 mg/kg masy ciała (do 50 mg) produktu Enbrel raz w tygodniu przez dodatkowe 24 tygodnie. Odpowiedzi obserwowane w otwartej fazie badania były podobne do obserwowanych w podwójnie zaślepionej fazie badania. Po randomizowanym okresie wstrzymania leczenia, znacząco więcej pacjentów ponownie randomizowanych do grupy placebo doświadczyło nawrotu choroby (utrata odpowiedzi PASI 75) w porównaniu z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy Enbrel. W terapii ciągłej, odpowiedź utrzymywała się do 48 tygodnia. 199

Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Enbrel w dawce 0,8 mg/kg mc. (do 50 mg) podawanej raz na tydzień zostało ocenione w trwającym do 2 lat otwartym rozszerzeniu 48-tygodniowego badania u 181 dzieci z łuszczycą zwykłą (plackowatą). Długoterminowe doświadczenie ze stosowania produktu Enbrel było zasadniczo porównywalne do tego z pierwotnego 48-tygodniowego badania. Nie uzyskano żadnych nowych danych dotyczących bezpieczeństwa. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Stężenia etanerceptu w surowicy oznaczano testem immunoenzymatycznym (metodą ELISA), w którym oprócz samego etanerceptu mogą być wykrywane również produkty jego rozpadu. Etanercept powoli wchłania się z miejsca podskórnego wstrzyknięcia, osiągając stężenie maksymalne w surowicy po około 48 godzinach od podania pojedynczej dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna etanerceptu wynosi 76%. Zakłada się, że podczas podawania dwa razy na tydzień stężenie etanerceptu w stanie stacjonarnym jest około dwa razy większe niż po podaniu jednorazowym. Po jednorazowym podaniu podskórnym 25 mg produktu Enbrel, średnie maksymalne stężenie w surowicy oznaczane u zdrowych ochotników wynosiło 1,65 0,66 g/ml, a pole powierzchni pod krzywą (AUC) wynosiło 235 96,6 g h/ml. Nie przeprowadzano odpowiednich badań proporcjonalności stężenia do dawki, ale w zakresie badanych dawek nie dochodzi do wysycenia klirensu etanerceptu. W celu opisania krzywej zmian stężenia etanerceptu w czasie wymagane jest zastosowanie równania krzywej dwuwykładniczej. Objętość dystrybucji kompartmentu centralnego etanerceptu wynosi 7,6 l, podczas gdy objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ma wartość 10,4 l. Etanercept ulega powolnemu usuwaniu z organizmu. Jego okres półtrwania jest długi i wynosi około 70 godzin. Klirens etanerceptu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosi około 0,066 l/h i jest nieco mniejszy niż klirens o wartości 0,11 l/h obserwowany u zdrowych ochotników. Należy dodać, że farmakokinetyka produktu Enbrel w reumatoidalnym zapaleniu stawów, w zesztywniającym zapaleniu stawów i w łuszczycy zwykłej (plackowatej) jest podobna. Profil stężenia w surowicy krwi w stanie równowagi u pacjentów leczonych z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosił odpowiednio C max 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, C min 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, pole pod krzywą AUC 297 mgh/l vs 316 mgh/l produktu Enbrel w dawce 50 mg podawanej raz w tygodniu (n=21) vs Enbrel w dawce 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu ( n=16). W otwartym badaniu krzyżowym z zastosowaniem jednej dawki, porównującym dwa schematy leczenia, w którym wzięli udział zdrowi ochotnicy, stwierdzono, że etanercept podawany we wstrzyknięciu 50 mg/ml raz w tygodniu jest biorównoważny z dwoma równoczesnymi wstrzyknięciami 25 mg/ml. Farmakokinetyka populacyjna u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa wykazała, że wartość pola pod krzywą AUC etanerceptu w warunkach stanu stacjonarnego dla dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu (N=48) wynosiła odpowiednio 466 g h/ml i 474 g h/ml. Mimo, że po podaniu pacjentom i ochotnikom etanerceptu znakowanego radioaktywnym izotopem wykrywano radioaktywność w wydalanym moczu, to nie zaobserwowano zwiększenia stężenia etanerceptu u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością wątroby. Występowanie u chorego zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie powoduje konieczności zmiany dawkowania etanerceptu. Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce etanerceptu między kobietami i mężczyznami. Metotreksat nie wpływa na farmakokinetykę etanerceptu. Nie badano wpływu produktu Enbrel na farmakokinetykę metotreksatu u człowieka. Specjalne grupy pacjentów 200

Pacjenci w podeszłym wieku Farmakokinetyka populacyjna pozwoliła na analizę wpływu zaawansowanego wieku na stężenie etanerceptu w surowicy. Klirens i objętość dystrybucji etanerceptu u pacjentów w wieku 65 do 87 lat były podobne do oznaczonych dla pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z wielostawowym idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów W badaniu dotyczącym wielostawowego idiopatycznego młodzieńczego zapalenia stawów 69 pacjentom (w wieku od 4 do 17 lat) podawano przez trzy miesiące produkt Enbrel w dawce 0,4 mg/kg dwa razy na tydzień. Profile stężeń etanerceptu w surowicy były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. U najmłodszych dzieci (w wieku 4 lat) klirens był zmniejszony (zwiększony po uwzględnieniu masy ciała) w porównaniu z dziećmi starszymi (w wieku 12 lat) i dorosłymi. Symulacje dawkowania wskazują, że o ile stężenia etanerceptu w surowicy dzieci starszych (w wieku 10-17 lat) będą odpowiadały stężeniom występującym u dorosłych, to stężenia leku u młodszych dzieci będą znacznie mniejsze. Dzieci i młodzież z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Dzieci i młodzież (w wieku od 4 do 17 lat) z łuszczycą zwykłą (plackowatą) otrzymywały etanercept w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg na tydzień) raz w tygodniu przez okres do 48 tygodni. Średnie stężenia substancji w surowicy w stanie równowagi mieściły się w zakresie 1,6 do 2,1 μg/ml w tygodniach 12, 24 i 48. Stężenia te u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) były podobne do stężeń obserwowanych u pacjentów z młodzieńczym idopatycznym zapaleniem stawów (leczonych etanerceptem w dawce 0,4 mg/kg masy ciała dwa razy w tygodniu, do dawki maksymalnej 50 mg na tydzień). Średnie stężenia były podobne do stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) leczonych etanerceptem w dawce 25 mg dwa razy w tygodniu. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych produktu Enbrel nie stwierdzono żadnych działań toksycznych ograniczających wielkość dawki ani nie znaleziono żadnego narządu docelowego działania toksycznego. Na podstawie wyników zestawu testów wykonanych in vitro i in vivo uznano, że Enbrel nie ma właściwości genotoksycznych. Z uwagi na powstawanie u gryzoni przeciwciał neutralizujących nie przeprowadzono badań rakotwórczości oraz standardowej oceny wpływu produktu Enbrel na płodność i toksyczność pourodzeniową. Enbrel nie powodował zgonów, ani widocznych objawów toksyczności u myszy i szczurów po podaniu jednorazowej dawki podskórnej 2000 mg/kg lub jednorazowej dawki dożylnej 1000 mg/kg. W badaniach prowadzonych na małpach cynomolgus Enbrel nie ujawnił toksyczności ograniczającej wielkość dawki, ani toksyczności ukierunkowanej na jakikolwiek narząd docelowy po podawaniu podskórnym, dwa razy w tygodniu, w dawce 15 mg/kg przez 4 lub 26 kolejnych tygodni. Dawkowanie to powodowało, że AUC wyznaczone na podstawie stężeń leku w surowicy przekroczyło 27 razy AUC osiągane u ludzi stosujących zalecaną dawkę 25 mg. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 201

Sacharoza Sodu chlorek L-argininy chlorowodorek Sodu fosforan jednozasadowy dwuwodny Sodu fosforan dwuzasadowy dwuwodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 C - 8 C). Nie zamrażać. Enbrel może być przechowywany w temperaturze do 25 C jednorazowo, przez okres nie dłuższy niż 4 tygodnie, po którym nie należy umieszczać produktu ponownie w lodówce. Jeżeli Enbrel nie zostanie zużyty w ciągu 4 tygodni od wyjęcia z lodówki, należy go wyrzucić. Ampułkostrzykawki przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysta ampułkostrzykawka (ze szkła typu I) z igłą ze stali nierdzewnej, gumową osłonką na igłę i plastikowym tłokiem. Opakowanie kartonowe zawiera 4, 8 lub 24 ampułkostrzykawki produktu Enbrel i 4, 8 lub 24 gaziki nasączone alkoholem. Osłonka igły zawiera suchą gumę naturalną (lateks) (patrz punkt 4.4). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed wstrzyknięciem należy poczekać aby produkt Enbrel w ampułkostrzykawce osiągnął temperaturę pokojową (około 15 do 30 minut). W czasie gdy ampułkostrzykawka osiąga temperaturę pokojową nie należy zdejmować osłonki igły. Roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny do jasnożółtego, bez grudek, kłaczków i cząstek stałych. Obszerna instrukcja dotycząca podania produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 Instrukcja dotycząca przygotowywania i wstrzykiwania roztworu leku Enbrel. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pfizer Limited Ramsgate Road 202

Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/99/126/013 EU/1/99/126/014 EU/1/99/126/015 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 3 luty 2000 Data przedłużenia pozwolenia: 3 luty 2010 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu` 203

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 50 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułkostrzykawka produktu zawiera 50 mg etanerceptu. Etanercept jest białkiem fuzyjnym receptora p75 Fc ludzkiego czynnika martwicy nowotworów, wytwarzanym metodą rekombinowanego DNA z wykorzystaniem systemu ekspresji genu ssaków w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Etanercept jest dimerem chimerycznego białka wyprodukowanego metodą inżynierii genetycznej poprzez połączenie zewnątrzkomórkowego ligandu wiążącego domenę receptora-2 ludzkiego czynnika martwicy nowotworów (TNFR2/p75) z domeną Fc ludzkiej IgG1. Domena Fc zawiera region zawiasowy oraz regiony CH 2 i CH 3 ludzkiej IgG1, ale jest pozbawiona regionu CH 1 obecnego w IgGI. Cząsteczka etanerceptu zawiera 934 aminokwasy, a jej masa cząsteczkowa wynosi około 150 kilodaltonów. Specyficzna aktywność etanerceptu wynosi 1,7 10 6 jednostek/mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny lub jasnożółty. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Enbrel w połączeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, w przypadkach, gdy stosowanie przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby, w tym metotreksatu (o ile nie jest przeciwwskazany), jest niewystarczające. Enbrel może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie. Enbrel jest również wskazany w leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, nie leczonych wcześniej metotreksatem. Enbrel stosowany pojedynczo lub w połączeniu z metotreksatem powodował spowolnienie postępu związanego z uszkodzeniem struktury stawów, wykazane w badaniu rentgenowskim oraz poprawę sprawności fizycznej. Łuszczycowe zapalenie stawów Leczenie czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych w przypadkach, gdy wcześniejsze stosowanie leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, było niewystarczające. Wykazano, że Enbrel powodował poprawę sprawności fizycznej u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oraz spowolnienie uszkodzenia stawów obwodowych, potwierdzone w badaniu rentgenowskim u pacjentów z wielostawowym symetrycznym podtypem choroby. 204

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Leczenie dorosłych z ciężkim czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na terapię konwencjonalną. Łuszczyca zwykła (plackowata) Leczenie dorosłych z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie odpowiedzieli na leczenie lub mają przeciwwskazania do leczenia lub wykazują brak tolerancji na inne formy terapii układowej włączając cyklorsporynę, metotreksat lub naświetlenie ultrafioletem A z wykorzystaniem psoralenów (PUVA) (patrz punkt 5.1). Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży Leczenie dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat z przewlekłą, ciężką postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej), które nieadekwatnie odpowiadają na dotychczasowe leczenie lub wykazują brak tolerancji na inne terapie układowe lub fototerapie. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Enbrel powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarza specjalistę, mającego doświadczenie w diagnostyce i terapii reumatoidalnego zapalenia stawów łuszczycowego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów, łuszczycy zwykłej (plackowatej) lub dziecięcej postaci łuszczycy zwykłej (plackowatej). Pacjenci stosujący lek Enbrel powinni otrzymać Kartę ostrzegawczą dla pacjenta przyjmującego lek. Enbrel jest dostępny w dawkach 10 mg, 25 mg i 50 mg. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka to 25 mg produktu Enbrel podawana dwa razy w tygodniu. Alternatywnie, dawka 50 mg podawana raz w tygodniu wykazywała bezpieczeństwo i skuteczność (patrz punkt 5.1). Łuszczycowe zapalenie stawów i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecane dawkowanie polega na podawaniu dwa razy w tygodniu 25 mg produktu Enbrel lub 50 mg raz w tygodniu. Łuszczyca zwykła (plackowata) Zaleca się dawkę 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Alternatywnie, można stosować dawkę 50 mg dwa razy w tygodniu przez okres do 12 tygodni, a następnie, jeżeli istnieje taka potrzeba, należy podawać dawkę 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu. Leczenie produktem Enbrel należy kontynuować do momentu osiągnięcia remisji, aż do 24 tygodnia. U niektórych dorosłych pacjentów należy rozważyć terapię ciągłą, trwającą powyżej 24 tygodni (patrz punkt 5.1). U pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie po upływie 12 tygodni należy przerwać leczenie. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 25 mg podawaną dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki. Pacjenci w podeszłym wieku ( 65 lat) Nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Dawkowanie i sposób podawania produktu są takie same jak u dorosłych w wieku 18 64 lat. 205

Dzieci i młodzież Dawkowanie produktu Enbrel zależy od masy ciała pacjentów. W przypadku pacjentów ważących mniej niż 62,5 kg należy podawać produkt Enbrel 25 mg/ml proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci (patrz poniżej dawkowanie dla poszczególnych wskazań) w dawce przeliczonej na kg masy ciała. Pacjenci ważący 62,5 kg lub więcej mogą stosować ampułkostrzykawkę lub wstrzykiwacz. Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat) Zalecana dawka wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana jeden raz w tygodniu przez okres do 24 tygodni. Leczenie powinno być przerwane u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) jeden raz w tygodniu. Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat we wskazaniu łuszczyca zwykła (plackowata). Sposób podawania Enbrel podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Obszerna instrukcja dotycząca podania produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 Instrukcja dotycząca przygotowywania i wstrzykiwania roztworu leku Enbrel. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Posocznica lub zagrożenie wystąpieniem posocznicy. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Enbrel u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym z zakażeniami przewlekłymi lub miejscowymi. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia Należy zbadać, czy u pacjentów nie występują ewentualne infekcje przed rozpoczęciem leczenia lekiem Enbrel, w jego trakcie i po jego zakończeniu, uwzględniając, że średni okres póltrwania etanerceptu wynosi około 70 godz. (zakres: 7-300 godz.). Opisywano występowanie ciężkich zakażeń, posocznicy, gruźlicy i zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, w tym inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów leczonych produktem Enbrel (patrz punkt 4.8). Zakażenia te były wywołane przez bakterie, mykobakterie, grzyby i wirusy. W niektórych przypadkach zakażeń, szczególnie zakażeń grzybiczych i innych zakażeń oportunistycznych, nie rozpoznano przyczyny zakażenia, co powodowało opóźnienie we wdrożeniu prawidłowego leczenia i czasami zgon. Podczas oceny pacjenta w kierunku zakażeń, należy wziąć pod uwagę narażenie pacjenta na zakażenia oportunistyczne (np. narażenie na grzybice endemiczne). Pacjenci leczeni produktem Enbrel, u których w trakcie leczenia wystąpiło nowe zakażenie, powinni podlegać ścisłej obserwacji. Podawanie produktu Enbrel należy przerwać, jeżeli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Enbrel u pacjentów z przewlekłymi zakażeniami. Lekarze powinni zachowywać ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu produktu Enbrel u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi 206

zakażeniami w wywiadzie lub z chorobami współistniejącymi, sprzyjającymi występowaniu zakażeń, takimi jak np. zaawansowana lub nie poddająca się leczeniu cukrzyca. Gruźlica Istnieją doniesienia o przypadkach czynnej gruźlicy, w tym prosówki i gruźlicy umiejscowionej poza płucami u pacjentów leczonych produktem Enbrel. Przed rozpoczęciem podawania leku Enbrel, należy zbadać wszystkich pacjentów pod kątem zarówno czynnej, jak i nieczynnej ("utajonej ) gruźlicy. Badanie to powinno obejmować szczegółowy wywiad medyczny z osobistą historią gruźlicy lub ewentualnych wcześniejszych kontaktów z gruźlicą i wcześniejszym i (lub) aktualnym leczeniem immunosupresyjnym. U wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe, tzn. tuberkulinową próbę skórną i prześwietlenie rentgenowskie klatki piersiowej (zgodnie z miejscowymi zaleceniami). Zaleca się zapisywanie informacji o przeprowadzeniu tych badań w Karcie ostrzeżegawczej dla pacjenta. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnego wyniku tuberkulinowej próby skórnej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub mających zmniejszoną odporność. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Enbrel w przypadku rozpoznania czynnej gruźlicy u pacjenta. W przypadku rozpoznania gruźlicy nieczynnej ( utajonej ), należy rozpocząć jej leczenie zgodnie z miejscowymi zaleceniami przed rozpoczęciem podawania leku Enbrel. W takiej sytuacji należy wnikliwie ocenić stosunek korzyść/ryzyko podawania leku Enbrel. W trakcie leczenia produktem Enbrel lub po jego zakończeniu, wszyscy pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zwrócenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i (lub) podmiotowych, które mogłyby wskazywać na gruźlicę (np. utrzymujący się kaszel, wyniszczenie i (lub) utrata masy ciała, niewielka gorączka). Nawrót wirusowego zapalenia wątroby typu B Istnieją doniesienia o nawrocie wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) u pacjentów, którzy są nosicielami tego wirusa, a którym podawano produkty będące antagonistami TNF, w tym Enbrel. Przed rozpoczęciem terapii z użyciem leku Enbrel, pacjenci zagrożeni infekcją HBV powinni zostać przebadani pod kątem wcześniej przebytego zakażenia HBV. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku Enbrel u pacjentów rozpoznanych jako nosiciele HBV. W przypadku podawania leku Enbrel pacjentom, będącym nosicielami HBV, należy obserwować ich pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych czynnego zakażenia HBV, a w razie konieczności podjąć odpowiednie leczenie. Zaostrzenie zapalenia wątroby typu C Zgłaszano przypadki zaostrzenia zapalenia wątroby typu C u pacjentów, którym podawano lek Enbrel. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Enbrel u pacjentów z zapaleniem wątroby typu C w wywiadzie. Równoczesne leczenie anakinrą Równoczesne podawanie produktu Enbrel i anakinry było związane z większym ryzykiem wystąpienia ciężkich infekcji i neutropenii niż w przypadku monoterapii produktem Enbrel. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Enbrel i anakinry (patrz punkt 4.5 i 4.8). Równoczesne leczenie abataceptem W badaniach klinicznych równoczesne podawanie produktu Enbrel i abataceptu prowadziło do zwiększenia liczby przypadków wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków; jednoczesne stosowanie tych produktów nie jest zalecane (patrz punkt 4.5) 207

Reakcje alergiczne Osłonka igły ampułkostrzykawki zawiera lateks (sucha guma naturalna), który może powodować wystąpienie reakcji nadwrażliwości w przypadku podawania przez osoby lub osobom z rozpoznaną lub podejrzewaną nadwrażliwością (uczuleniem) na lateks. Często stwierdzano reakcje alergiczne związane z podawaniem produktu Enbrel. Odnotowano reakcje alergiczne obejmujące obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę, występowały też ciężkie reakcje alergiczne. W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek ciężkiej reakcji alergicznej lub reakcji anafilaktycznej, stosowanie produktu Enbrel należy natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Immunosupresja TNF jest mediatorem reakcji zapalnych i moduluje komórkową odpowiedź immunologiczną, istnieje więc prawdopodobieństwo, że leczenie antagonistami TNF (włączając Enbrel) może wpływać na zdolności obronne organizmu przeciw zakażeniom i nowotworom. W badaniu obejmującym 49 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, leczonych produktem Enbrel, nie potwierdzono zaburzeń nadwrażliwości typu późnego, obniżenia poziomu immunoglobulin lub zmian ilościowych w populacjach komórek efektorowych. U dwóch pacjentów chorych na idiopatyczne młodzieńcze zapalenie stawów rozwinęło się zakażenie wirusem ospy wietrznej oraz objawy przedmiotowe i podmiotowe aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które ustąpiły bez następstw klinicznych. Pacjenci poddani znaczącej ekspozycji na wirusa ospy wietrznej powinni czasowo przerwać stosowanie produktu leczniczego Enbrel, a lekarz powinien rozważyć zastosowanie u nich immunoglobuliny przeciw wirusowi ospy wietrznej i półpaśca jako leczenie zapobiegawcze. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Enbrel u pacjentów z immunosupresją. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne Guzy lite i nowotwory układu krwiotwórczego (wyłączając raka skóry) Po wprowadzeniu leku na rynek (patrz punkt 4.8) odnotowano przypadki występowania różnych nowotworów złośliwych (w tym rak piersi, płuc, chłoniak). W grupie kontrolowanych badań klinicznych z antagonistami TNF u pacjentów otrzymujących antagonistę TNF zaobserwowano więcej przypadków chłoniaka niż w grupie kontrolnej. Jednakże występowały one rzadko, a okres obserwacji po odstawieniu leku u pacjentów przyjmujących placebo był krótszy niż u pacjentów, u których zastosowano leczenie antagonistami TNF. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki białaczki u pacjentów leczonych antagonistami TNF. Istnieje zwiększone ryzyko podstawowe wystąpienia chłoniaka i białaczki u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów z długotrwałą, wysoce aktywną, chorobą zapalną, co komplikuje oszacowanie ryzyka. Według obecnego stanu wiedzy nie można wykluczyć możliwości wystąpienia chłoniaków, białaczki lub innych nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego lub guzów litych u pacjentów leczonych antagonistami TNF. Należy zachować ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu antagonistów TNF u pacjentów z nowotworami złośliwymi w wywiadzie lub podczas podejmowania decyzji o kontynuowaniu leczenia u pacjentów, u których rozwinął się nowotwór złośliwy. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki nowotworów złośliwych, niekiedy prowadzących do zgonu, u dzieci, młodzieży i młodych ludzi (do 22 roku życia) leczonych antagonistami TNF (rozpoczęcie terapii w wieku 18 lat), w tym produktem Enbrel. Około połowę tych przypadków stanowiły chłoniaki. Pozostałe przypadki to różnorodne nowotwory, w tym rzadkie nowotwory 208

złośliwe typowe dla immunosupresji. Nie można wykluczyć ryzyka rozwinięcia nowotworów u dzieci i młodzieży leczonych antagonistami TNF. Rak skóry U pacjentów otrzymujących antagonistów TNF, w tym Enbrel, odnotowano przypadki czerniaka złośliwego i nieczerniakowego raka skóry (ang. NMSC). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo sporadyczne przypadki raka z komórek Merkela u pacjentów otrzymujących Enbrel. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry u wszystkich pacjentów, zwłaszcza u tych z grupy podwyższonego ryzyka. Porównując wyniki kontrolowanych badań klinicznych u pacjentów otrzymujących Enbrel zaobserwowano większą ilość przypadków nieczerniakowego raka skóry niż u pacjentów z grupy kontrolnej, zwłaszcza u pacjentów z łuszczycą. Szczepienia Nie należy podawać żywych szczepionek jednocześnie z produktem Enbrel. Nie ma żadnych danych dotyczących wtórnego przenoszenia zakażeń przez żywe szczepionki podawane pacjentom stosującym Enbrel. W kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, w którym brali udział dorośli pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów, w 4. tygodniu badania 184 pacjentów otrzymało wielowalentną szczepionkę pneumokokową, polisacharydową. W badaniu tym u większości pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów otrzymujących Enbrel, wystąpiła odpowiednia odpowiedź immunologiczna komórek B na pneumokokową szczepionkę polisacharydową, ale miana przeciwciał w całości były umiarkowanie niższe i u kilku pacjentów wystąpił dwukrotny wzrost miana przeciwciał w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi produktu Enbrel. Kliniczne znaczenie tego spostrzeżenia nie jest znane. Powstawanie autoprzeciwciał Leczenie produktem Enbrel może spowodować powstanie przeciwciał autoimmunologicznych (patrz punkt 4.8). Reakcje hematologiczne U pacjentów leczonych produktem Enbrel obserwowano rzadkie przypadki pancytopenii i bardzo rzadkie przypadki niedokrwistości aplastycznej, niekiedy prowadzące do zgonu. W przypadku pacjentów z zaburzeniami składu krwi (dyskrazje) w wywiadzie, należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia produktem Enbrel. Wszyscy pacjenci leczeni produktem Enbrel oraz ich rodzice i (lub) opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zwrócenia się do lekarza w przypadku wystąpienia u pacjenta objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na dyskrazję lub zakażenie (np. utrzymująca się gorączka, ból gardła, siniaczenie, krwawienie lub bladość). Pacjenci tacy wymagają natychmiastowego zbadania, w tym wykonania pełnej morfologii. W przypadku potwierdzenia dyskrazji, należy odstawić Enbrel. Zaburzenia neurologiczne Obserwowano rzadkie przypadki zespołów demielinizacyjnych OUN u pacjentów leczonych produktem Enbrel (patrz punkt 4.8). Dodatkowo zgłaszano bardzo rzadko przypadki obwodowych polineuropatii demielinizacyjnych (w tym zespół Guillaina-Barrego, przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia demilinizacyjna, wieloogniskowa neuropatia ruchowa). Chociaż nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ leczenia produktem Enbrel u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, to badania kliniczne przeprowadzone z zastosowaniem innych antagonistów TNF u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wykazały wzrost aktywności procesu chorobowego. Należy uważnie oszacować stosunek ryzyka do korzyści, w tym dokonać oceny stanu neurologicznego, przepisując Enbrel pacjentom z zespołami demielinizacyjnymi we wczesnej fazie lub w wywiadzie lub pacjentom, u których występuje zwiększone ryzyko rozwinięcia się zespołu demielinizacyjnego. Leczenie skojarzone Dwuletnie kontrolowane badanie kliniczne u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów dotyczące jednoczesnego stosowania Enbrelu i metotreksatu nie przyniosło żadnych 209

niespodziewanych wyników dotyczących bezpieczeństwa. Profil bezpieczeństwa produktu Enbrel stosowanego jednocześnie z metotreksatem był podobny do profilu bezpieczeństwa uzyskanego w badaniach, w których Enbrel i metotreksat stosowano pojedynczo. Trwają badania długoterminowe dotyczące oceny bezpieczeństwa stosowania produktu Enbrel z metotreksatem. Nie określono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania produktu Enbrel w skojarzeniu z innymi przeciwreumatycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD). Nie oceniano stosowania produktu Enbrel w połączeniu z innymi formami terapii układowej lub fototerapią w leczeniu łuszczycy. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) nie ma potrzeby modyfikowania dawkowania produktu Enbrel u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby; doświadczenie kliniczne ze stosowaniem produktu u tych pacjentów jest ograniczone. Zastoinowa niewydolność serca Lekarze powinni zachować ostrożność w przypadku podawania produktu Enbrel pacjentom z zastoinową niewydolnością serca. Po wprowadzeniu leku na rynek u osób przyjmujących Enbrel obserwowano przypadki nasilania się zastoinowej niewydolności serca o ustalonej lub nieustalonej etiologii. Dwa duże badania kliniczne oceniające zastosowanie produktu Enbrel w leczeniu zastoinowej niewydolności serca zostały wcześniej zakończone z powodu braku skuteczności leczenia. Chociaż dane uzyskane w wyniku przeprowadzenia jednego z tych badań nie są rozstrzygające, ich wyniki sugerują możliwość wystąpienia tendencji do pogarszania przebiegu zastoinowej niewydolności serca u pacjentów leczonych produktem Enbrel. Alkoholowe zapalenie wątroby W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu II fazy u 48 hospitalizowanych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego alkoholowym zapaleniem wątroby, którym podawano Enbrel lub placebo, produkt Enbrel nie był skuteczny, a odsetek zgonów u pacjentów leczonych produktem Enbrel był znacznie wyższy po 6 miesiącach. W związku z tym nie należy stosować produktu Enbrel do leczenia alkoholowego zapalenia wątroby. Lekarze powinni zachować ostrożność stosując produkt Enbrel u pacjentów, u których stwierdzono również umiarkowane do ciężkiego alkoholowe zapalenie wątroby. Ziarniniakowatość Wegenera W kontrolowanym placebo badaniu, w którym dodatkowo, oprócz standardowej terapii (w tym cyklofosfamidem lub metotreksatem i glikokortykosteroidami), 89 dorosłych pacjentów było leczonych produktem Enbrel średnio przez okres 25 miesięcy, nie wykazano skuteczności produktu Enbrel w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera. Częstość występowania pozaskórnych nowotworów różnego rodzaju była znacznie wyższa u pacjentów leczonych produktem Enbrel niż w grupie kontrolnej. Produkt Enbrel nie jest zalecany w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera. Hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą Po rozpoczęciu leczenia produktem Enbrel u pacjentów przyjmujących leki przeciwcukrzycowe zgłaszano przypadki wystąpienia hipoglikemii, co wymagało zmniejszenia dawki tych leków u niektórych z pacjentów. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W badaniach trzeciej fazy u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów i zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa nie obserwowano różnic pod względem częstości występowania działań niepożądanych, ciężkich działań niepożądanych i ciężkich zakażeń pomiędzy pacjentami powyżej 65 roku życia, a pacjentami młodszymi przyjmującymi Enbrel. Jednak podczas leczenie pacjentów w podeszłym wieku należy zachować szczególną ostrożność zwłaszcza w odniesieniu do możliwości wystąpienia zakażenia. 210

Dzieci i młodzież Szczepienia Zaleca się, o ile jest to możliwe, aby pacjenci z grupy dzieci i młodzieży byli poddani wszystkim szczepieniom wymaganym przez obowiązujące wytyczne dotyczące szczepień ochronnych przed rozpoczęciem leczenia produktem Enbrel (patrz powyżej Szczepienia ). Nieswoiste zapalenie jelit u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów U pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit (patrz punkt 4.8). 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Równoczesne stosowanie anakinry U dorosłych pacjentów, u których stosowano równocześnie produkt Enbrel i anakinrę zaobserwowano zwiększenie częstości występowania ciężkich zakażeń w porównaniu do pacjentów leczonych tylko produktem Enbrel lub tylko anakinrą (dane historyczne). Dodatkowo, w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą przeprowadzonym w grupie dorosłych pacjentów otrzymujących metotreksat jako lek podstawowy, w grupie pacjentów leczonych produktem Enbrel i anakinrą zaobserwowano wyższy wskaźnik występowania ciężkich zakażeń (7%) i neutropenii w porównaniu z pacjentami, leczonymi produktem Enbrel (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie wykazano większych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania produktu Enbrel i anakinry i z tego względu nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania. Równoczesne leczenie abataceptem W badaniach klinicznych równoczesne podawanie produktu Enbrel i abataceptu prowadziło do zwiększenia liczby przypadków wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków; jednoczesne stosowanie tych produktów nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie sulfasalazyny W badaniu klinicznym u dorosłych pacjentów otrzymujących ustalone dawki sulfasalazyny, do których dodano Enbrel, u pacjentów z grupy, w której stosowano obydwa leki, wystąpiło znaczące statystycznie zmniejszenie liczby krwinek białych w porównaniu z pacjentami z grup, w których stosowano tylko Enbrel lub tylko sulfasalazynę. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane. Lekarze powinni zachowywać ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu terapii skojarzonej z sulfasalazyną. Brak interakcji W badaniach klinicznych nie obserwowano występowania interakcji podczas przyjmowania produktu Enbrel z glikokortykosteroidami, salicylanami (z wyjątkiem sulfasalazyny), niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), lekami przeciwbólowymi i metotreksatem. Zalecenia dotyczące szczepień patrz punkt 4.4. Nie obserwowano klinicznie znaczących farmakokinetycznych interakcji między lekami w badaniach z digoksyną i warfaryną. 211

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiedniej antykoncepcji aby nie zachodziły w ciążę w trakcie leczenia produktem Enbrel oraz przez trzy tygodnie po przerwaniu leczenia. Ciąża Badania toksyczności rozwojowej prowadzone na szczurach i królikach nie wykazały zależnego od etanerceptu, szkodliwego działania na płody lub noworodki szczurów. Nie prowadzono badań nad stosowaniem produktu Enbrel u kobiet ciężarnych. Dlatego też stosowanie produktu Enbrel w ciąży nie jest zalecane. Karmienie piersią Nie wiadomo czy etanercept przenika do mleka matki. Po podskórnym podaniu karmiącym samicom szczurów etanercept był wydzielany z mlekiem i wykrywany w surowicy młodych szczurów. Z uwagi na fakt, iż immunoglobuliny, podobnie jak wiele innych leków, mogą być wydzielane do mleka ludzkiego, należy dokonać wyboru między zaprzestaniem karmienia piersią lub przerwaniem leczenia produktem Enbrel biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z leczenia. Płodność Nie są dostępne dane niekliniczne z badań około- i pourodzeniowej toksyczności etanerceptu oraz wpływu etanerceptu na płodność i ogólne zdolności rozrodcze. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak ból, obrzęk, świąd, rumień i krwawienie w miejscu wkłucia), infekcje (takie jak infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie pęcherza oraz infekcje skórne), reakcje alergiczne, powstawanie autoprzeciwciał, świąd i gorączka. Zgłaszano również ciężkie działania niepożądane dla produktu Enbrel. Antagoniści TNF, w tym Enbrel, działają na układ immunologiczny i ich stosowanie może wpływać na siły obronne organizmu przeciw infekcjom i nowotworom. Ciężkie zakażenia występują u mniej niż 1 na 100 pacjentów leczonych produktem Enbrel. Zgłoszenia obejmowały zgon oraz zagrażające życiu infekcje i sepsę. Podczas stosowania produktu Enbrel zgłaszano różne nowotwory złośliwe w tym nowotwór piersi, płuc, skóry oraz gruczołów limfatycznych (chłoniak). Zgłaszano również ciężkie reakcje hematologiczne, neurologiczne i autoimmunologiczne, w tym rzadkie przypadki pancytopenii oraz bardzo rzadkie przypadki niedokrwistości aplastycznej. Podczas stosowania produktu Enbrel obserwowano, odpowiednio, rzadkie i bardzo rzadkie przypadki zespołów demielinizacyjnych ośrodkowego oraz obwodowego układu nerwowego. Rzadko zgłaszano przypadki tocznia rumieniowatego, zespołów toczniopodobnych oraz zapalenia naczyń. Lista działań niepożądanych Podana niżej lista reakcji niepożądanych została oparta na doświadczeniu z badań klinicznych przeprowadzonych u dorosłych i po wprowadzeniu leku do obrotu. 212

Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją anatomiczną i wymienione zgodnie z częstością występowania (liczba pacjentów, u których może wystąpić dany objaw) według następującego podziału: bardzo często (1/10 pacjentów), często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych z badań klinicznych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często: Niezbyt często: Rzadko: infekcje (w tym infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie pęcherza, infekcje skórne)* ciężkie infekcje (w tym zapalenie płuc, zapalenie tkanki łącznej, infekcyjne zapalenie stawów, posocznica)* gruźlica, zakażenia oportunistyczne (w tym zakażenia: inwazyjne grzybicze, pierwotniakowe, bakteryjne i atypowe mykobakteryjne)* Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): Niezbyt często: nieczerniakowy rak skóry* (patrz punkt 4.4) Rzadko: chłoniak, czerniak złośliwy (patrz punkt 4.4) Częstość nieznana: białaczka, rak z komórek Merkela (patrz punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: Rzadko: Bardzo rzadko: trombocytopenia anemia, leukopenia, neutropenia, pancytopenia* niedokrwistość aplastyczna* Zaburzenia układu immunologicznego: Często: Niezbyt często: Rzadko: Częstość nieznana: reakcje alergiczne (patrz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej ), powstawanie autoprzeciwciał* układowe zapalenie naczyń [w tym zapalenie naczyń z obecnością przeciwciał przeciwko cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych (ang. ANCA)] ciężkie reakcje alergiczne/anafilaktyczne (w tym obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli), sarkoidoza zespół aktywacji makrofagów* Zaburzenia układu nerwowego: Rzadko: Bardzo rzadko: drgawki przypadki zespołów demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego takie jak stwardnienie rozsiane lub ograniczone zespoły demielinizacji jak zapalenie nerwu wzrokowego i poprzeczne zapalenie rdzenia (patrz punkt 4.4) przypadki obwodowych polineuropatii demielinizacyjnych, w tym zespół Guillain-Barré, przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia demilinizacyjna, wieloogniskowa neuropatia ruchowa (patrz punkt 4.4) Zaburzenia oka: Niezbyt często: zapalenie błony naczyniowej oka Zaburzenia serca: Rzadko: zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca (patrz punkt 4.4) 213

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: choroba śródmiąższowa płuc (obejmująca zapalenie płuc oraz zwłóknienie płuc)* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Rzadko: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, autoimmunologiczne zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: Niezbyt często: Rzadko Bardzo rzadko: świąd obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, wysypka, zmiany łuszczycopodobne, łuszczyca (w tym nowe zachorowanie lub pogorszenie oraz łuszczyca krostkowa, głównie dłoni i stóp) zapalenie naczyń skóry (w tym leukocytoklastyczne zapalenie naczyń skóry) zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy martwica toksyczno-rozpływna naskórka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Rzadko: podostry skórny toczeń rumieniowaty, toczeń rumieniowaty przewlekły, zespół toczniopodobny Zaburzenia ogólne i zmiany w miejscu podania: Bardzo często: Często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym krwawienie, zasinienie, rumień, świąd, ból, obrzęk)* gorączka *Patrz poniżej Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory i zaburzenia limfoproliferacyjne Zaobserwowano sto dwadzieścia dziewięć (129) nowych przypadków nowotworów różnego rodzaju w grupie 4114 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, biorących udział w trwających około 6 lat badaniach klinicznych produktu Enbrel, włączając 231 pacjentów leczonych produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w trakcie dwuletniego badania aktywnie kontrolowanego. Odnotowana częstość występowania nowotworów była podobna do spodziewanej zachorowalności na nowotwory w populacji objętej badaniami. W badaniu klinicznym trwającym około 2 lat, obejmującym 240 pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, leczonych produktem Enbrel, odnotowano wystąpienie 2 przypadków nowotworów. W trwających ponad 2 lata badaniach klinicznych, obejmujących 351 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, odnotowano wystąpienie 6 przypadków nowotworów u pacjentów leczonych produktem Enbrel. W grupie 2 711 pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) leczonych produktem Enbrel w badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą oraz otwartych, trwających do 2,5 roku, stwierdzono 30 przypadków nowotworów i 43 przypadki nieczerniakowatego raka skóry. W grupie 7 416 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, zesztywniajacym zapaleniem stawów kręgosłupa i łuszczycą zwykłą, leczonych produktem Enbrel w badaniach klinicznych, odnotowano 18 przypadków wystąpienia chłoniaka. Przypadki występowania różnych nowotworów (w tym raka piersi, płuca i chłoniaka) odnotowano także po wprowadzeniu leku na rynek (patrz punkt 4.4). 214

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia U pacjentów z chorobami reumatycznymi leczonych produktem Enbrel znacznie częściej (w porównaniu z placebo) występowały odczyny w miejscu wstrzyknięcia (36% w stosunku do 9%). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały zwykle w pierwszym miesiącu leczenia. Średni czas utrzymywania się odczynów miejscowych wynosił około 3 do 5 dni. W większości przypadków reakcji miejscowych po podaniu produktu Enbrel nie stosowano żadnego leczenia, a u pacjentów, u których leczenie takie wprowadzono, stosowano produkty działające miejscowo takie jak kortykosteroidy lub doustne leki przeciwhistaminowe. Ponadto u niektórych pacjentów, równolegle z reakcjami miejscowymi występującymi się w miejscu ostatniego wstrzyknięcia, występowały ponownie reakcje skórne w miejscu poprzedniego wstrzyknięcia. Reakcje te były na ogół przemijające i nie nawracały w miarę kontynuowania leczenia produktem Enbrel. W kontrolowanych badaniach klinicznych łuszczycy zwykłej (plackowatej), u około 13,6% pacjentów leczonych produktem Enbrel wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia w porównaniu do 3,4% w grupie, której podawano placebo w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia. Ciężkie zakażenia W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń (śmiertelnych, zagrażających życiu, wymagających leczenia szpitalnego lub dożylnego podawania antybiotyków). Ciężkie zakażenia występowały u 6,3% pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych produktem Enbrel przez okres do 48 miesięcy. Należą do nich: ropnie (o różnej lokalizacji), bakteriemia, zapalenie oskrzeli, zapalenie kaletek stawowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie pęcherzyka żółciowego, biegunka, zapalenie uchyłków, zapalenie wsierdzia (podejrzewane), zapalenie żołądka i jelit, zapalenie wątroby typu B, półpasiec, owrzodzenie podudzi, zakażenie jamy ustnej, zapalenie szpiku, zapalenie ucha, zapalenie otrzewnej, zapalenie płuc, odmiedniczkowe zapalenie nerek, posocznica, septyczne zapalenie stawów, zapalenie zatok, zakażenie skóry, owrzodzenie skóry, zakażenie układu moczowego, zapalenie naczyń i zakażenie rany. W dwuletnim aktywnie kontrolowanym badaniu, w którym pacjenci byli leczeni produktem Enbrel stosowanym pojedynczo, metotreksatem stosowanym pojedynczo i produktem Enbrel stosowanym jednocześnie z metotreksatem, wskaźnik ciężkich zakażeń był zbliżony w każdej z badanych grup. Aczkolwiek, nie można wykluczyć, że skojarzenie produktu Enbrel z metotreksatem mogłoby być związane z wzrostem wskaźnika zakażeń. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem grupy pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) do 24 tygodnie trwania badania nie odnotowano różnicy w częstości występowania infekcji wśród pacjentów leczonych produktem Enbrel i pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów leczonych produktem Enbrel stwierdzono ciężkie infekcje, które obejmowały: zapalenie tkanki łącznej, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie płuc, zapalenie woreczka żółciowego, zapalenie szpiku, zapalenie żołądka, zapalenie wyrostka robaczkowego, paciorkowcowe zapalenie powięzi, zapalenie mięśni, wstrząs spetyczny, zapalenie uchyłka i ropień. W otwartych badaniach z podwójnie ślepą próbą, dotyczących łuszczycowego zapalenia stwów u jednego pacjenta odnotowano ciężkie zakażenie (zapalenie płuc). Ciężke i śmiertelne zakażenia obserwowano w czasie stosowania produktu Enbrel; odnotowane czynniki chorobotwórcze to bakterie, prątki (w tym gruźlicy), wirusy i grzyby. Niektóre z tych zakażeń wystąpiły w ciągu kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem Enbrel i dotyczyły chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których dodatkowo współistniały inne choroby (np. cukrzyca, zastoinowa niewydolność serca, czynne lub przewlekłe zakażenia w wywiadzie) (patrz punkt 4.4). Enbrel może zwiększać śmiertelność w przypadkach rozpoznanej posocznicy. Zgłaszano przypadki wystąpienia zakażeń oportunistycznych związanych z podawaniem produktu Enbrel w tym zakażeń: inwazyjnych grzybiczych, pierwotniakowych, bakteryjnych (w tym Listeria i Legionella) oraz atypowych mykobakteryjnych. Na podstawie zebranych danych z badań klinicznych, zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,09% z 15 402 badanych, u których zastosowano produkt Enbrel. Standaryzowany współczynnik ekspozycji wynosił 0,06 przypadków na 100 pacjento-lat. Z 215

danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu wynika, że w przybliżeniu połowa wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń oportunistycznych to inwazyjne zakażenia grzybicze. Najczęściej zgłaszanymi inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi były zakażenia wywołane przez Pneumocystis i Aspergillus. Oceniono, że inwazyjne zakażenia grzybicze były przyczyną więcej niż połowy zgonów wśród pacjentów z zakażeniami oportunistycznymi. Przypadki zgonów zgłaszano głównie w przypadku pacjentów z pneumocystozą, z niespecyficznymi układowymi zakażeniami grzybiczymi i aspergilozą (patrz punkt 4.4). Autoprzeciwciała Próbki surowicy dorosłych pacjentów badano na obecność autoprzeciwciał w wielu przedziałach czasowych. Wśród pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów badanych w kierunku obecności przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), odsetek osób, u których wystąpiły nowe, dodatnie ANA ( 1:40) był większy w grupie leczonej produktem Enbrel (11%) niż w grupie placebo (5%). Procent pacjentów, u których wystąpiły nowe, dodatnie przeciwciała skierowane przeciw podwójnie skręconemu DNA, był również większy w grupie leczonej produktem Enbrel niż w grupie placebo i wynosił, oznaczany metodą radioimmunologiczną, odpowiednio 15% i 4%, a z zastosowaniem testu z Crithidia luciliae - odpowiednio 3% i 0%. Odsetek pacjentów, u których rozwinęły się przeciwciała antykardiolipinowe był podobny w grupie leczonej produktem Enbrel i w grupie placebo. Nie jest znany wpływ długotrwałego leczenia produktem Enbrel na rozwój chorób autoimmunologicznych. Odnotowano rzadkie przypadki chorych, w tym pacjentów z czynnikiem reumatoidalnym, u których doszło do wytworzenia innych autoprzeciwciał w połączeniu z zespołem toczniopodobnym lub wysypką, opisywaną w przebiegu objawowego klinicznie, potwierdzonego biopsją podostrego lub przewlekłego tocznia skórnego. Pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki pancytopenii i niedokrwistości aplastycznej, niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.4). Choroba śródmiąższowa płuc Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (obejmujące zapalenie płuc oraz zwłóknienie płuc), niekiedy kończące się zgonem. Równoczesne stosowanie anakinry W badaniach, w których dorosłym pacjentom podawano równocześnie produkt Enbrel i anakinrę zaobserwowano wyższy wskaźnik występowania ciężkich infekcji niż u pacjentów, leczonych tylko produktem Enbrel, a u 2% pacjentów (3 ze 139) rozwinęła się neutropenia (całkowita liczba neutrofilów < 1000 mm 3 ). U jednego pacjenta z neutropenią wystąpiło zapalenie tkanki łącznej, które ustąpiło po leczeniu szpitalnym (patrz punkt 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Zdarzenia niepożądane zaobserwowane w 48 tygodniowym badaniu z udziałem 211 dzieci w wieku od 4 do 17 lat z łuszczycą zwykłą (plackowatą), były podobne do tych, które obserwowano we wcześniejszych badaniach z udziałem dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą). W badaniach klinicznych u pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów zgłoszono 4 przypadki zespołu aktywacji makrofagów. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel, w tym bardzo małą liczbę przypadków wskazujących na nawrót działania niepożądanego po ponownym zastosowaniu produktu (ang. positive rechallenge) (patrz punkt 4.4). 4.9 Przedawkowanie 216

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano działań toksycznych produktu, które ograniczałyby wielkość dawki u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Największą ocenianą dawką produktu było dożylne podanie dawki nasycającej 32 mg/m 2, po którym następowały wstrzyknięcia podskórne dawek po 16 mg/m 2 dwa razy w tygodniu. Jeden z pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, w wyniku pomyłki, wstrzykiwał sobie podskórnie 62 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu, przez 3 tygodnie i nie wystąpiły u niego działania niepożądane. Nie jest znane antidotum na produkt Enbrel. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, Inhibitor czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), kod ATC: L04AB01. Czynnik martwicy nowotworów (ang. Tumor Necrosis Factor TNF) jest główną cytokiną biorącą udział w procesie zapalnym toczącym się w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów stwierdzono również podwyższone stężenie TNF w błonie maziówkowej i blaszkach łuszczycowych, a u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w surowicy i tkance maziówkowej. W łuszczycy zwykłej (plackowatej) naciek komórek zapalnych, włączając komórki T, prowadzi do wzrostu poziomu TNF w tkankach dotkniętych łuszczycą w porównaniu z poziomem w nie dotkniętej chorobą skórze. Etanercept kompetycyjnie hamuje wiązanie TNF z powierzchniowymi receptorami komórkowymi, zmniejszając w ten sposób aktywność biologiczną TNF. TNF i limfotoksyna są cytokinami o działaniu prozapalnym, które wiążą się z dwoma różnymi, o masie cząsteczkowej 55-kilodaltonów (p55) i 75- kilodaltonów (p75), powierzchniowymi receptorami komórkowymi czynnika martwicy nowotworów (TNFRs). Oba rodzaje receptorów TNFRs występują naturalnie w formie związanej z błoną komórkową i w formie rozpuszczalnej. Uważa się, że rozpuszczalne formy receptora TNFRs regulują aktywność biologiczną TNF. TNF i limfotoksyna występują głównie w postaci homotrimerów, których aktywność biologiczna zależy od krzyżowego wiązania z powierzchniowymi receptorami komórkowymi TNFRs. Rozpuszczalne receptory w formie dimerycznej, takie jak etanercept, wykazują większe powinowactwo do TNF niż receptory monomeryczne i przez to są znacznie silniejszymi, kompetycyjnymi inhibitorami wiązania TNF z jego receptorami komórkowymi. Ponadto, zastosowanie fragmentu Fc immunoglobuliny, jako elementu wiążącego, w budowie dimerycznego receptora powoduje, że tak otrzymany receptor dimeryczny ma dłuższy okres półtrwania w surowicy. Mechanizm działania Większość patologicznych zmian stawowych występujących w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i patologii skóry w łuszczcy zwykłej (plackowatej) przebiega z udziałem cząsteczek prozapalnych, połączonych w sieć kontrolowaną przez TNF. Mechanizm działania etanerceptu polega na kompetycyjnym hamowaniu łączenia się TNF z jego powierzchniowymi receptorami komórkowymi TNFR i zapobieganiu w ten sposób zależnej od TNF odpowiedzi komórkowej, co w rezultacie sprawia, że TNF staje się biologicznie nieaktywny. Etanercept może także modulować odpowiedzi biologiczne kontrolowane przez inne cząsteczki (np. cytokiny, cząsteczki adhezyjne lub proteinazy), które są indukowane lub regulowane przez TNF. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W tym podpunkcie przedstawione są dane z czterech randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych dotyczących dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, jednego badania u dorosłych pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, jednego badania u dorosłych pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, czterech badań z udziałem dorosłych pacjentów z 217

łuszczycą zwykłą (plackowatą) i jednego badania z udziałem dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą). Dorośli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów Skuteczność produktu Enbrel oceniano w randomizowanym, z podwójną ślepą próbą badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. Wzięło w nim udział 234 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów; u pacjentów tych zastosowanie co najmniej jednego, ale nie więcej niż 4 przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby (ang. Disease Modyfing Antirheumatic Drugs DMARD) nie przyniosło wyników. Przez 6 kolejnych miesięcy pacjentom podawano podskórnie dwa razy w tygodniu 10 mg lub 25 mg produktu Enbrel albo placebo. Uzyskane w badaniu wyniki przedstawiono w procentowej skali poprawy przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, opracowanej na podstawie kryteriów odpowiedzi ACR (ang. American College of Rheumatology). Odpowiedzi ACR 20 i ACR 50 występowały częściej po 3 i 6 miesiącach u pacjentów leczonych produktem Enbrel niż u pacjentów leczonych placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23% i 11% po odpowiednio 3 i 6 miesiącach; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% odpowiednio po 3 i 6 miesiącach; p<0,01 Enbrel wobec placebo w każdym punkcie czasowym dla odpowiedzi ACR 20 i ACR 50). Po upływie 3 i 6 miesięcy leczenia około 15% pacjentów otrzymujących Enbrel uzyskało odpowiedź ACR 70, podczas gdy w grupie placebo taka odpowiedź wystąpiła u mniej niż 5% pacjentów. Wśród pacjentów leczonych produktem Enbrel, odpowiedź kliniczna występowała na ogół w ciągu 1 do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia, a prawie zawsze przed upływem 3 miesięcy. Obserwowano zależność odpowiedzi od dawki; wyniki podawania leku w dawce 10 mg były lepsze niż po stosowaniu placebo, ale gorsze niż po dawce 25 mg. Enbrel okazał się znacząco lepszy od placebo w ocenie wszystkich składowych kryteriów ACR oraz w ocenie innych objawów aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów, nie należących do oceny ACR, takich jak np. sztywność poranna. W trakcie badania jego uczestnicy byli oceniani co 3 miesiące za pomocą kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang. Health Assessment Questionnaire, HAQ) obejmującego stopień niepełnosprawności, żywotność, zdrowie psychiczne, ogólny stan zdrowia i wskaźniki stanu zdrowia zależne od zapalenia stawów. W porównaniu z kontrolą, u pacjentów leczonych produktem Enbrel, po upływie 3 i 6 miesięcy poprawie uległy wszystkie wskaźniki uwzględnione w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia. Po zaprzestaniu stosowania produktu Enbrel objawy zapalenia stawów powracały zwykle w ciągu miesiąca. Wyniki badań otwartych wskazują, że ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Enbrel po przerwie trwającej do 24 miesięcy powodowało uzyskiwanie podobnego stopnia odpowiedzi, jakie notowano u pacjentów stosujących produkt Enbrel bez przerwy. W kontynuowanych badaniach otwartych, u pacjentów stosujących produkt Enbrel bez przerywania leczenia, obserwowano utrzymywanie się stałej odpowiedzi przez okres do 48 miesięcy; dane na temat stosowania leku przez okres dłuższy niż 24 miesiące są niedostępne. Skuteczność produktu Enbrel była porównywana ze skutecznością metotreksatu w randomizowanym, czynnie kontrolowanym badaniu klinicznym z zaślepionym sposobem oceny radiologicznej jako pierwszorzędowym punktem końcowym u 632 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (trwającym krócej niż 3 lata), u których nigdy nie stosowano metotreksatu. Produkt Enbrel był podawany podskórnie dwa razy w tygodniu w dawkach 10 mg i 25 mg przez okres do 24 miesięcy. Przez pierwsze 8 tygodni badania dawki metotreksatu były stopniowo zwiększane od dawki 7,5 mg na tydzień do maksymalnej dawki 20 mg na tydzień i leczenie kontynuowano przez okres do 24 miesięcy. Poprawa kliniczna, w tym pierwsze oznaki poprawy, wystąpiła w ciągu pierwszych dwóch tygodni podawania produktu Enbrel 25 mg i była podobna do zaobserwowanej w poprzednich próbach klinicznych i utrzymywała się przez okres do 24 miesięcy. W fazie początkowej u pacjentów wystąpił średni stopień utraty czynności stawów, ze średnimi wynikami w skali HAQ od 1,4 do 1,5. Po 12 miesiącach leczenia produktem Enbrel 25 mg odnotowano znaczącą poprawę, w tym 218

44% pacjentów osiągnęło prawidłowe wyniki według skali HAQ (mniej niż 0,5). Korzyść z leczenia została utrzymana w drugim roku badania. W tym badaniu uszkodzenia struktury stawów były oceniane radiologicznie i wyrażone jako zmiany TSS (ang.total Sharp Score) i jego składowych: stopień nadżerek chrząstki stawowej i stopień zwężenia szpary stawowej (ang. Joints Space Narrowing, JSN). Zdjęcia rentgenowskie rąk/nadgarstków i stóp były oceniane przed leczeniem, a następnie, w 6., 12., 24. miesiącu. Enbrel podawany w dawce 10 mg miał znacznie mniejszy wpływ na zmiany strukturalne niż Enbrel podawany w dawce 25 mg. Po zastosowaniu produktu Enbrel w dawce 25 mg uzyskano znacznie lepsze wyniki w skali oceniającej nadżerki niż w przypadku zastosowania metotreksatu zarówno w 12. jak i w 24. miesiącu leczenia. Różnice między metotreksatem a produktem Enbrel 25 mg w skalach TSS i JSN nie były znaczące statystycznie. Wyniki zostały przedstawione poniżej. Progresja w ocenie radiograficznej: porównanie produktu Enbrel wobec metotreksatu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym mniej niż 3 lata W innym aktywnie kontrolowanym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kliniczna skuteczność, bezpieczeństwo i radiograficzna progresja u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych wyłącznie produktem Enbrel (25 mg dwa razy w tygodniu), wyłącznie metotreksatem (7,5 do 20 mg mg tygodniowo, mediana dawki 20 mg) i leczonych równocześnie produktem Enbrelu i metotreksatem, były porównane u 682 dorosłych pacjentów chorych od 6 miesięcy do 20 lat (mediana 5 lat), którzy mieli mniej niż satysfakcjonującą odpowiedź na przynajmniej jeden przeciwreumatyczny lek modyfikujący przebieg choroby (DMARD), inny niż metotreksat. Pacjenci stosujący Enbrel w połączeniu z metotreksatem mieli o wiele wyższy ACR 20, ACR 50, ACR 70 odpowiedzi i lepsze wyniki DAS i HAQ w 24 i 52 tygodniu, niż pacjenci w pozostałych grupach (rezultaty są podane poniżej). Po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano istotne korzyści leczenia produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w porównaniu do monoterapii produktem Enbrel i monoterapii metotreksatem. 219

Wyniki klinicznej skuteczności w 12 miesiącu: porównanie między produktem Enbrel, metotreksatem i produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem u pacjenów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym od 6 miesięcy do 20 lat Metotreksat (n = 228) Enbrel (n = 223) Enbrel + Metotreksat (n = 231) ACR odpowiedzi a ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%, ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%, ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%, DAS Wynik wyjściowy b 5,5 5,7 5,5 Wynik po 52 tygodniu b 3,0 3,0 2,3, Remisja c 14% 18% 37%, HAQ Początek 1,7 1,7 1,8 52 tydzień 1,1 1,0 0,8, a: Pacjenci, którzy nie ukończyli badania zostali uznani za nie odpowiadających na leczenie b: Średnie wartości dla DAS. c: Remisja jest definiowana jako DAS <1.6 Porównanie p-wartość: = p < 0.05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec metotreksatu i = p < 0.05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec produktu Enbrel Progresja oceniana radiograficznie w 12 miesiącu była wyraźnie mniejsza w grupie leczonej produktem Enbrel niż w grupie leczonej metotreksatem, podczas gdy wyniki leczenia z równoczesnego zastosowaniem tych dwóch produktów były wyraźnie lepsze niż wyniki monoterapii w ocenie radiograficznej spowolnienia progresji (patrz wykres poniżej). 220

Progresja w ocenie radiograficznej: porównanie między produktem Enbrel i metotreksatem wobec produktu Enbrel w skojarzeniu z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym od 6 miesięcy do 20 lat (wyniki po 12 miesiącu) Porównanie p-wartość: = p<0,05 dla porównania produktu Enbrel wobec metotreksatu, = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec metotreksatu i = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec produktu Enbrel Po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano także istotne korzyści leczenia produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w porównaniu do monoterapii produktem Enbrel i monoterapii metotreksatem. Podobnie, po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano również istotne korzyści monoterapii produktem Enbrel w porównaniu do monoterapii metotreksatem. W badaniu, w którym wszyscy pacjenci, którzy z jakiegokolwiek powodu nie ukończyli badania zostali uznani za pacjentów z progresją, procent pacjentów bez progresji (zmiany TSS 0,5) był w 24 miesiącu wyższy w grupie leczonej produktem Enbrel w skojarzeniu z metotreksatem w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie produktem Enbrel i z grupą leczoną wyłącznie metotreksatem (odpowiednio 62%, 50% i 36%; p<0,05). Różnica między leczeniem wyłącznie produktem Enbrel i leczeniem wyłącznie metotreksatem była również istotna (p<0,05). Wśród pacjentów, którzy ukończyli objęte badaniem pełne 24-miesięczne leczenie, wskaźnik braku progresji wynosił odpowiednio 78%, 70% i 61%. Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Enbrel w dawce 50 mg (dwa razy 25 mg we wstrzyknięciu podskórnym) podawanej raz w tygodniu była oceniana w badaniu kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą obejmującym 420 pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów. W badaniu tym, 53 pacjentów otrzymywało placebo, 214 pacjentów otrzymywało 50 mg produktu Enbrel raz w tygodniu i 153 pacjentów otrzymywało 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu. Profile bezpieczeństwa i skuteczności dwóch rodzajów terapii z zastosowaniem produktu Enbrel były porównywalne w ósmym tygodniu w zakresie ich wpływu na objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów; w 16 tygodniu leczenia nie obserwowano różnic (non-inferiority) pomiędzy dwoma rodzajami terapii. Stwierdzono, że pojedyncze wstrzyknięcie 50mg/ml etanerceptu jest biorównoważne z dwoma równoczesnymi wstrzyknięciami 25mg/ml. Dorośli pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów Skuteczność produktu Enbrel oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą badaniu klinicznym, w którym wzięło udział 205 pacjentów z łuszczycowym zapaleniem 221

stawów. Badaniem objęto pacjentów w wieku od 18 do 70 lat, z aktywnym łuszczycowym zapaleniem stawów (co najmniej 3 stawy obrzęknięte i bolesność co najmniej 3 stawów) w jednej z wymienionych postaci: (1) zajęcie stawów międzypaliczkowych dalszych; (2) wielostawowe zapalenie stawów (brak guzków reumatoidalnych, objawowa łuszczyca); (3) okaleczające zapalenie stawów; (4) asymetryczne łuszczycowe zapalenie stawów lub (5) zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. U pacjentów występowała także łuszczyca plackowata z ogniskiem o średnicy 2 cm. Pacjenci byli uprzednio leczeni niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ - 86%), przeciwreumatycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD - 80%) i kortykosteroidami (24%). Pacjenci przyjmujący metotreksat (w stałych dawkach, przez okres co najmniej 2 miesięcy) mogli kontynuować terapię w stałych dawkach 25 mg metotreksatu na tydzień. Przez 6 miesięcy pacjentom podawano podskórnie dwa razy w tygodniu 25 mg produktu Enbrel lub placebo (w oparciu o badania dotyczące dawkowania u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów). Po zakończeniu badania klinicznego z podwójnie ślepą próbą pacjenci mogli zostać włączeni do otwartego, długoterminowego badania, będącego kontynuacją badania na okres nieprzekraczający 2 lat. Odpowiedź kliniczną przedstawiono jako odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź ACR 20, ACR 50 i ACR 70 i odsetek pacjentów z poprawą według kryteriów odpowiedzi w łuszczycowym zapaleniu stawów (ang. Psoriatic Arthritis Response Criteria - PsARC). Uzyskane wyniki podsumowano w tabeli zamieszczonej poniżej. Odpowiedzi pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów uzyskane w badaniu klinicznym kontrolowanym placebo % pacjentów Placebo Enbrel a Odpowiedź w łuszczycowym zapaleniu stawów n = 104 n = 101 ACR 20 ACR 50 ACR 70 3 miesiąc 15 59 b 6 miesiąc 13 50 b 3 miesiąc 4 38 b 6 miesiąc 4 37 b 3 miesiąc 0 11 b 6 miesiąc 1 9 c PsARC 3 miesiąc 31 72 b 6 miesiąc 23 70 b a: 25 mg produktu Enbrel podskórnie, dwa razy w tygodniu b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo Wśród pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, którym podawano Enbrel, odpowiedź kliniczna była widoczna już w czasie pierwszej wizyty (po 4 tygodniach) i utrzymywała się przez kolejnych 6 miesięcy leczenia. Enbrel okazał się znacząco lepszy od placebo w ocenie wszystkich objawów choroby (p < 0,001), a odpowiedzi były podobne w przypadku równoczesnego stosowania metotreksatu jak też podawania produktu Enbrel w monoterapii. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów w każdym przedziale czasowym oceniano jakość życia za pomocą kwestionariusza oceny HAQ (ang. Health Assessment Questionnaire). U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów leczonych produktem Enbrel we wszystkich przedziałach czasowych wskaźnik niesprawności stawów zmniejszył się w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (p <0,001). 222

W badaniu z udziałem pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oceniano zmiany zaobserwowane w badaniu radiograficznym. Wyniki oceny radiograficznej dłoni i nadgarstków były oceniane w 6, 12 i 24 miesiącu leczenia. W tabeli poniżej zaprezentowano zmodyfikowany wynik TSS po 12 miesiącach. W analizie, w której wszystkich pacjentów, którzy z jakiegokolwiek powodu nie ukończyli badania uznano za pacjentów z poprawą, odsetek pacjentów bez poprawy (zmiana TSS 0,5) w 12 miesiącu leczenia był wyższy w grupie otrzymującej Enbrel niż w grupie placebo (odpowiednio 73% i 47%, p 0,001). Efekt działania leku Enbrel wykazany jako poprawa w badaniu radiograficznym uzyskano u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie w drugim roku badania. Spowolnienie uszkodzenia stawów obwodowych obserwowano u pacjentów z wielostawowym symetrycznym zajęciem stawów. Średnia (SE) roczna poprawa w skali TSS Placebo Etanercept Czas (n = 104) (n = 101) 12 miesiąc 1,00 (0,29) -0,03 (0,09) a SE = standard error (błąd statystyczny) a.p = 0,0001 W podwójnie ślepym badaniu podawanie leku Enbrel powodowało poprawę sprawności fizycznej w przypadku leczenia długoterminowego, trwającego do 2 lat. Ze względu na małą liczbę pacjentów biorących udział w badaniu, brak wystarczających danych o skuteczności produktu Enbrel u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i okaleczającą łuszczycową artropatią. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu, obejmujących pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Uzasadnienie skuteczności schematu podawania leku raz w tygodniu w tej grupie pacjentów zostało oparte na danych pochodzących z badania obejmującego pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. Dorośli pacjenci z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa Skuteczność produktu Enbrel w leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa była oceniana w 3 randomizowanych, badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, porównujących działanie produktu Enbrel 25 mg podawanego dwa razy w tygodniu i placebo. Badanie objęło 401 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, z których grupa 203 była leczona produktem Enbrel. Największe z tych badań (n=277) dotyczyło pacjentów pomiędzy 18. a 70. rokiem życia, z aktywnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa definiowanym jako punktacja 30 wg wizualnej skali analogowej (ang. Visual Analog Scale -VAS), dotyczącej średniego czasu trwania oraz nasilenia porannej sztywności stawów oraz punktacja 30 dotycząca przynajmniej 2 z 3 objawów: ogólna ocena stanu zdrowia przez pacjenta; średnia punktacja wg wizualnej skali analogowej (VAS) dotycząca nocnych bólów pleców oraz ogólnego bólu pleców; średnia z 10 pytań, które wchodzą w skład Współczynnika Sprawności Funkcjonalnej (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index - BASFI). Pacjenci otrzymujący przeciwreumatyczne leki modyfikujące przebieg choroby (DMARDs), niesteroidowe leki przeciwzapalne lub kortykosteroidy mogli kontynuować leczenie z zastosowaniem stałej dawki. Pacjenci z całkowitym zesztywnieniem kręgosłupa nie byli włączeni do badania. Dawka 25 mg produktu Enbrel (w oparciu o dawkę potwierdzoną badaniami u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów) lub placebo były podawane podskórnie dwa razy w tygodniu przez 6 miesięcy 138 pacjentom. Wstępna ocena skuteczności (ASAS 20) wykazała 20% poprawy w przynajmniej 3 z 4 punktów ASAS ang. Assesment in Ankylosing Spondylitis (całkowita ocena stanu zdrowia przez pacjenta, ból 223

pleców, BASFI oraz stan zapalny) oraz brak pogorszenia w pozostałych punktach. ASAS 50 i 70 oznacza odpowiednio 50% lub 70% poprawę w odniesieniu do tych samych kryteriów. U pacjentów leczonych produktem Enbrel, w porównaniu z placebo, stwierdzono znaczną poprawę w ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70 nawet 2 tygodnie po rozpoczęciu terapii. Odpowiedź pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w badaniu kontrolowanym placebo Procent pacjentów Odpowiedź pacjentów zplacebo Enbrel zesztywniającym zapaleniemn = 139 N = 138 stawów kręgosłupa ASAS 20 2 tygodnie 22 46 a 3 miesiące 27 60 a 6 miesięcy 23 58 a ASAS 50 2 tygodnie 7 24 a 3 miesiące 13 45 a 6 miesięcy 10 42 a ASAS 70 2 tygodnie 2 12 b 3 miesiące 7 29 b 6 miesięcy 5 28 b a: p < 0,001, Enbrel vs. Placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. Placebo Wśród pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, którzy otrzymywali Enbrel odpowiedź kliniczna pojawiała się w czasie pierwszej wizyty (po 2 tygodniach) i utrzymywała się w ciągu 6 miesięcy terapii. Odpowiedź na leczenie była podobna u pacjentów stosujących i niestosujących równocześnie innej terapii w momencie rozpoczęcia badania. Podobne wyniki obserwowano w 2 mniejszych badaniach u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. W czwartym badaniu, bezpieczeństwo i skuteczność dawki 50 mg produktu Enbrel (dwa podskórne wstrzyknięcia dawki 25 mg) podawanego raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu były oceniane w kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą obejmującym 365 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. Profile bezpieczeństwa i skuteczności dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu były podobne. Dorośli pacjenci z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Enbrel jest zalecany do stosowania u pacjentów określonych w punkcie 4.1. Pacjenci z grupy nie odpowiada na leczenie, to pacjenci z niesatysfakcjonującą odpowiedzią na leczenie (PASI < 50 lub PGA poniżej dobrego) lub z nasileniem choroby podczas leczenia, otrzymujący wystarczającą dawkę każdej z trzech głównych, dostępnych form terapii układowej, przez odpowiednio długi czas, aby ocenić odpowiedź na leczenie. Skuteczność produktu Enbrel w porównaniu do innych układowych form terapii nie była oceniana u pacjentów z łuszczycą o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego (odpowiadających na leczenie innymi formami terapii układowej) w badaniach porównujących bezpośrednio Enbrel z innymi formami terapii układowej. Natomiast bezpieczeństwo i skuteczność produktu Enbrel była oceniana w czterech randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. Podstawowym punktem końcowym skuteczności we wszystkich czterech badaniach była proporcja pacjentów w 224

każdej grupie, którzy osiągnęli wskaźnik PASI 75 (przynajmniej 75% poprawa we wskaźniku PASI w stosunku do wartości wyjściowej) po 12 tygodniach. Pierwsze badanie było badaniem drugiej fazy u pacjentów 18 roku życia z aktywną, ale klinicznie stabilną postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej) obejmującej 10% powierzchni ciała. Stu dwunastu pacjentów (112) losowo włączano do grupy otrzymującej dawkę 25 mg produktu Enbrel (n=57) lub placebo (n=55) dwa razy w tygodniu przez 24 tygodnie. Drugie badanie obejmowało 652 pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwykłą (plackowatą) z zastosowaniem tych samych kryteriów włączenia co w badaniu pierwszym i dodatkowo kryterium dotyczącego wskaźnika PASI wynoszącego minimum 10 w momencie włączenia do badania. Enbrel był podawany w dawce 25 mg raz w tygodniu, 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg dwa razy w tygodniu przez 6 kolejnych miesięcy. Podczas pierwszych 12 tygodni podwójnie ślepych prób, pacjenci otrzymywali placebo lub jedną z trzech wymienionych powyżej dawek produktu Enbrel. Po 12 tygodniach leczenia, pacjenci z grupy placebo rozpoczynali leczenie zaślepionym produktem Enbrel (25 mg dwa razy w tygodniu); pacjenci z grupy aktywnie leczonej kontynuowali leczenie do 24 tygodnia dawką, do której zostali uprzednio przypisani. Trzecie badanie obejmowało 583 pacjentów i miało te same kryteria włączenia, co badanie drugie. Pacjenci w tym badaniu otrzymywali Enbrel w dawce 25 mg lub 50 mg lub placebo dwa razy w tygodniu przez 12 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali przez dodatkowe 24 tygodnie 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu w otwartej próbie. Czwarte badanie obejmowało 142 pacjentów i miało te same kryteria włączenia co badanie drugie i trzecie. Pacjenci w tym badaniu otrzymywali Enbrel w dawce 50 mg lub placebo raz w tygodniu przez 12 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali przez dodatkowe 12 tygodni 50 mg produktu Enbrel raz w tygodniu w otwartej próbie. W badaniu pierwszym, w grupie leczonej produktem Enbrel stwierdzono znacznie wyższą proporcję pacjentów ze wskaźniekiem PASI 75 w 12 tygodniu leczenia (30%) w porównaniu do grupy, w której zastosowano placebo (2%) (p<0,0001). W 24. tygodniu, 56% pacjentów leczonych produktem Enbrel uzyskało wskaźnik PASI 75, w porównaniu do 5% pacjentów, którym podawano placebo. Najbardziej znaczące wyniki drugiego i trzeciego badania zostały przedstawione poniżej. 225

Odpowiedź pacjentów z łuszczycą na leczenie w badaniu 2, 3 i 4 ---------------- Badanie 2--------------- ------------- Badanie 3------------- ------------- Badanie 4------------- ----------Enbrel--------- --------Enbrel------- -------Enbrel------ Placebo 25 mg BIW 50 mg BIW Placebo 25 mg BIW 50 mg BIW Placebo 50 mg QW 50 mg QW Odpowiedź na n = 166 tydz. 12 n = 162 tyd n = 162 tyd n = 164 tyd n = 164 tyd n = 193 tydz. 12 n = 196 tydz. 12 n = 196 tydz. 12 n = 46 tydz. 12 n = 96 tydz. 12 n = 90 tydz. 24 a leczenie (%) z. 12 z. 24 a z. 12 z. 24 a PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83 PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71 DSGA b, wyraźny lub prawie wyraźny 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 *p 0,0001 porównywany z placebo a. Brak statystycznego porównania do placebo w 24 tygodniu badania 2. i 4., ponieważ oryginalnie grupa z placebo rozpoczynała przyjmowanie Enbrelu 25 mg dwa razy w tygodniu (BIW) lub 50 mg raz w tygodniu (QW) od 13 do 24 tygodnia. b. DSGA (ang. Dermatologist Static Global Assessment - ogólna ocena dermatologiczna). Wyraźna lub prawie wyraźna jest definiowana jako 0 lub 1 w 5-stopniowej skali. Wśród pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą), którzy otrzymywali Enbrel, obserwowano znaczącą odpowiedź na leczenie, w stosunku do placebo, w momencie pierwszej wizyty (2 tydzień), która utrzymywała się przez 24 tygodnie terapii. Badanie 2. obejmowało także okres odstawienia leku u pacjentów, którzy osiągnęli poprawę we wskaźniku PASI o przynajmniej 50% po 24 tygodniach leczenia, których leczenie było wstrzymane. Pacjenci po zaprzestaniu leczenia byli obserwowani pod kątem występowania efektu z odbicia (PASI 150% w stosunku do wartości wyjściowej) i czasu do wystąpienia nawrotu (określanego jako utrata przynajmniej połowy poprawy uzyskanej pomiędzy punktem wyjściowym i 24. tygodniem leczenia). Podczas okresu odstawienia leku objawy łuszczycy stopniowo wracały, a średni okres do nawrotu choroby wynosił 3 miesiące. Nie obserwowano efektu z odbicia oraz zależnych od łuszczycy działań niepożądanych. W kilku przypadkach stwierdzono korzyści z zastosowania ponownego leczenia u pacjentów, którzy początkowo odpowiedzieli na leczenie. W badaniu trzecim, większość pacjentów (77%), którzy początkowo byli losowo włączeni do grupy otrzymującej 50 mg dwa razy w tygodniu, a następnie zmniejszono im dawkę produktu Enbrel w 12. tygodniu leczenia do 25 mg dwa razy w tygodniu, utrzymali wskaźnik PASI 75 do 36. tygodnia. U pacjentów, którzy otrzymywali 25 mg dwa razy w tygodniu przez cały czas trwania badania, wskaźnik PASI 75 ulegał poprawie pomiędzy 12. i 36. tygodniem leczenia. W badaniu 4. w grupie leczonej produktem Enbrel był większy procent pacjentów z PASI 75 w tygodniu 12. (38%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (2%) (p<0,0001). W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali 50 mg raz w tygodniu przez cały czas trwania badania, odpowiedź na leczenie ulegała poprawie, osiągając wskaźnik PASI 75 u 71% pacjentów w 24. tygodniu. W długoterminowych (trwających do 34 miesięcy) badaniach otwartych, w których produkt Enbrel był podawany w sposób ciągły, obserwowano utrzymującą się odpowiedź kliniczną, a stopień bezpieczeństwa był podobny do występującego w badaniach krótkoterminowych. Analiza danych uzyskanych w badaniach klinicznych nie pozwoliła na ustalenie wyjściowych cech 226

choroby, na podstawie których możliwe byłoby dokonanie wyboru najbardziej odpowiedniego schematu podawania (przerywanego lub ciągłego). W związku z tym, wybór podawania w sposób przerywany lub ciągły powinien być dokonany na podstawie oceny lekarza i indywidualnych potrzeb pacjenta. Przeciwciała przeciw produktowi Enbrel Przeciwciała przeciwko substancji etanercept wykryto w surowicy krwi niektórych osób leczonych etanerceptem. We wszystkich przypadkach wykryte przeciwciała nie miały właściwości neutralizujących i były przemijające. Nie zaobserwowano związku między powstawaniem przeciwciał, a odpowiedzią kliniczną lub działaniami niepożądanymi. W trakcie trwających do 12 miesięcy badań klinicznych, u osób leczonych zalecaną dawką etanerceptu, przeciwciała przeciwko etanerceptowi wystąpiły łącznie u około 6% osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów, 7,5% osób z łuszczycowym zapaleniem stawów, 2% osób z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, 7% osób z łuszczycą, 9,7% dzieci i młodzieży z łuszczycą oraz 3% osób z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Liczba osób, u których wykryto przeciwciała przeciw etanerceptowi w długoterminowych badaniach (do 3,5 lat), zgodnie z przewidywaniami rosła z biegiem czasu. Jednakże, ze względu na przemijającą charakterystykę występowania przeciwciał, w trakcie każdej oceny, wykrywano przeciwciała zwykle na poziomie mniejszym niż 7% w grupie osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycą. W długoterminowym badaniu z udziałem pacjentów chorych na łuszczycę, którzy otrzymywali etanercept w dawce 50 mg dwa razy w tygodniu przez 96 tygodni, w trakcie każdej oceny przeciwciała wykrywano u ok. 9% przypadków. Dzieci i młodzież z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Skuteczność produktu Enbrel była oceniana w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą z udziałem 211 dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 17 lat z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego (zgodnie z oceną wynik spga 3, oraz BSA 10% i PASI 12). U pacjentów zakwalifikowanych do badania, w przeszłości stosowano fototerapię lub terapię układową, lub ich choroba nie była odpowiednio kontrolowana za pomocą terapii miejscowej. Pacjenci otrzymywali produkt Enbrel w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (do 50 mg) lub placebo raz w tygodniu przez 12 tygodni. W 12 tygodniu, odpowiedź na leczenie uległa poprawie (np. PASI 75) u większej liczby pacjentów otrzymujących Enbrel, niż u tych otrzymujących placebo. Wyniki w 12 tygodniu u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Enbrel 0,8 mg/kg raz w tygodniu (N = 106) Placebo (N = 105) PASI 75, n (%) 60 (57%) a 12 (11%) PASI 50, n (%) 79 (75%) a 24 (23%) spga czysta lub prawie czysta, n (%) 56 (53%) a 14 (13%) Skróty: spga statyczna Ogólna Ocena Stanu Pacjenta. a. p < 0,0001 porównywany z placebo. Po 12 tygodniowym okresie leczenia w fazie badania z podwójnie ślepą próbą, wszyscy pacjenci otrzymywali 0,8 mg/kg masy ciała (do 50 mg) produktu Enbrel raz w tygodniu przez dodatkowe 24 tygodnie. Odpowiedzi obserwowane w otwartej fazie badania były podobne do obserwowanych w podwójnie zaślepionej fazie badania. 227

Po randomizowanym okresie wstrzymania leczenia, znacząco więcej pacjentów ponownie randomizowanych do grupy placebo doświadczyło nawrotu choroby (utrata odpowiedzi PASI 75) w porównaniu z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy Enbrel. W terapii ciągłej, odpowiedź utrzymywała się do 48 tygodnia. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Enbrel w dawce 0,8 mg/kg mc. (do 50 mg) podawanej raz na tydzień zostało ocenione w trwającym do 2 lat otwartym rozszerzeniu 48-tygodniowego badania u 181 dzieci z łuszczycą zwykłą (plackowatą). Długoterminowe doświadczenie ze stosowania produktu Enbrel było zasadniczo porównywalne do tego z pierwotnego 48-tygodniowego badania. Nie uzyskano żadnych nowych danych dotyczących bezpieczeństwa. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Stężenia etanerceptu w surowicy oznaczano testem immunoenzymatycznym (metodą ELISA), w którym oprócz samego etanerceptu mogą być wykrywane również produkty jego rozpadu. Etanercept powoli wchłania się z miejsca podskórnego wstrzyknięcia, osiągając stężenie maksymalne w surowicy po około 48 godzinach od podania pojedynczej dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna etanerceptu wynosi 76%. Zakłada się, że podczas podawania dwa razy na tydzień stężenie etanerceptu w stanie stacjonarnym jest około dwa razy większe niż po podaniu jednorazowym. Po jednorazowym podaniu podskórnym 25 mg produktu Enbrel, średnie maksymalne stężenie w surowicy oznaczane u zdrowych ochotników wynosiło 1,65 0,66 g/ml, a pole powierzchni pod krzywą (AUC) wynosiło 235 96,6 g h/ml. Nie przeprowadzano odpowiednich badań proporcjonalności stężenia do dawki, ale w zakresie badanych dawek nie dochodzi do wysycenia klirensu etanerceptu. W celu opisania krzywej zmian stężenia etanerceptu w czasie wymagane jest zastosowanie równania krzywej dwuwykładniczej. Objętość dystrybucji kompartmentu centralnego etanerceptu wynosi 7,6 l, podczas gdy objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ma wartość 10,4 l. Etanercept ulega powolnemu usuwaniu z organizmu. Jego okres półtrwania jest długi i wynosi około 70 godzin. Klirens etanerceptu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosi około 0,066 l/h i jest nieco mniejszy niż klirens o wartości 0,11 l/h obserwowany u zdrowych ochotników. Należy dodać, że farmakokinetyka produktu Enbrel w reumatoidalnym zapaleniu stawów, zesztywniającym zapaleniu stawów i w łuszczycy zwykłej (plackowatej) jest podobna. Profil stężenia w surowicy krwi w stanie równowagi u pacjentów leczonych z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosił odpowiednio C max 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, C min 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, pole pod krzywą AUC 297 mgh/l vs 316 mgh/l produktu Enbrel w dawce 50 mg podawanej raz w tygodniu (n=21) vs Enbrel w dawce 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu ( n=16). W otwartym badaniu krzyżowym z zastosowaniem jednej dawki, porównującym dwa schematy leczenia, w którym wzięli udział zdrowi ochotnicy, stwierdzono, że etanercept podawany we wstrzyknięciu 50 mg/ml raz w tygodniu jest biorównoważny z dwoma równoczesnymi wstrzyknięciami 25 mg/ml. Farmakokinetyka populacyjna u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa wykazała, że wartość pola pod krzywą AUC etanerceptu w warunkach stanu stacjonarnego dla dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu (N=48) wynosiła odpowiednio 466 g h/ml i 474 g h/ml. Mimo, że po podaniu pacjentom i ochotnikom etanerceptu znakowanego radioaktywnym izotopem wykrywano radioaktywność w wydalanym moczu, to nie zaobserwowano zwiększenia stężenia etanerceptu u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością wątroby. Występowanie u chorego zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie powoduje konieczności zmiany dawkowania etanerceptu. Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce etanerceptu między kobietami i mężczyznami. 228

Metotreksat nie wpływa na farmakokinetykę etanerceptu. Nie badano wpływu produktu Enbrel na farmakokinetykę metotreksatu u człowieka. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Farmakokinetyka populacyjna pozwoliła na analizę wpływu zaawansowanego wieku na stężenie etanerceptu w surowicy. Klirens i objętość dystrybucji etanerceptu u pacjentów w wieku 65 do 87 lat były podobne do oznaczonych dla pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Dzieci i młodzież (w wieku od 4 do 17 lat) z łuszczycą zwykłą (plackowatą) otrzymywały etanercept w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg na tydzień) raz w tygodniu przez okres do 48 tygodni. Średnie stężenia substancji w surowicy w stanie równowagi mieściły się w zakresie 1,6 do 2,1 μg/ml w tygodniach 12, 24 i 48. Stężenia te u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) były podobne do stężeń obserwowanych u pacjentów z młodzieńczym idopatycznym zapaleniem stawów (leczonych etanerceptem w dawce 0,4 mg/kg masy ciała dwa razy w tygodniu, do dawki maksymalnej 50 mg na tydzień). Średnie stężenia były podobne do stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) leczonych etanerceptem w dawce 25 mg dwa razy w tygodniu. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych produktu Enbrel nie stwierdzono żadnych działań toksycznych ograniczających wielkość dawki ani nie znaleziono żadnego narządu docelowego działania toksycznego. Na podstawie wyników zestawu testów wykonanych in vitro i in vivo uznano, że Enbrel nie ma właściwości genotoksycznych. Z uwagi na powstawanie u gryzoni przeciwciał neutralizujących nie przeprowadzono badań rakotwórczości oraz standardowej oceny wpływu produktu Enbrel na płodność i toksyczność pourodzeniową. Enbrel nie powodował zgonów, ani widocznych objawów toksyczności u myszy i szczurów po podaniu jednorazowej dawki podskórnej 2000 mg/kg lub jednorazowej dawki dożylnej 1000 mg/kg. W badaniach prowadzonych na małpach cynomolgus Enbrel nie ujawnił toksyczności ograniczającej wielkość dawki, ani toksyczności ukierunkowanej na jakikolwiek narząd docelowy po podawaniu podskórnym, dwa razy w tygodniu, w dawce 15 mg/kg przez 4 lub 26 kolejnych tygodni. Dawkowanie to powodowało, że AUC wyznaczone na podstawie stężeń leku w surowicy przekroczyło 27 razy AUC osiągane u ludzi stosujących zalecaną dawkę 25 mg. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Sodu chlorek L-argininy chlorowodorek Sodu fosforan jednozasadowy dwuwodny Sodu fosforan dwuzasadowy dwuwodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 229

6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 C - 8 C). Nie zamrażać. Enbrel może być przechowywany w temperaturze do 25 C jednorazowo, przez okres nie dłuższy niż 4 tygodnie, po którym nie należy umieszczać produktu ponownie w lodówce. Jeżeli Enbrel nie zostanie zużyty w ciągu 4 tygodni od wyjęcia z lodówki, należy go wyrzucić. Ampułkostrzykawki przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysta ampułkostrzykawka (ze szkła typu I) z igłą ze stali nierdzewnej, gumową osłonką na igłę i plastikowym tłokiem. Opakowanie kartonowe zawiera 2, 4 lub 12 ampułkostrzykawek produktu Enbrel i 2, 4 lub 12 gazików nasączonych alkoholem. Osłonka igły zawiera suchą gumę naturalną (lateks) (patrz punkt 4.4). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdowac się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed wstrzyknięciem należy poczekać aby produkt Enbrel w ampułkostrzykawce osiągnął temperaturę pokojową (około 15 do 30 minut). W czasie gdy ampułkostrzykawka osiąga temperaturę pokojową nie należy zdejmować osłonki igły. Roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny do jasnożółtego i praktycznie pozbawiony cząstek stałych. Obszerna instrukcja dotycząca podania produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 Instrukcja dotycząca przygotowywania i wstrzykiwania roztworu leku Enbrel. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/99/126/016 EU/1/99/126/017 EU/1/99/126/018 230

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia za dopuszczenie do obrotu: 3 luty 2000 Data przedłużenia pozwolenia: 3 luty 2010 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu 231

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 50 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy wstrzykiwacz zawiera 50 mg etanerceptu. Etanercept jest białkiem fuzyjnym receptora p75 Fc ludzkiego czynnika martwicy nowotworów, wytwarzanym metodą rekombinowanego DNA z wykorzystaniem systemu ekspresji genu ssaków w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Etanercept jest dimerem chimerycznego białka wyprodukowanego metodą inżynierii genetycznej poprzez połączenie zewnątrzkomórkowego ligandu wiążącego domenę receptora-2 ludzkiego czynnika martwicy nowotworów (TNFR2/p75) z domeną Fc ludzkiej IgG1. Domena Fc zawiera region zawiasowy oraz regiony CH 2 i CH 3 ludzkiej IgG1, ale jest pozbawiona regionu CH 1 obecnego w IgGI. Cząsteczka etanerceptu zawiera 934 aminokwasy, a jej masa cząsteczkowa wynosi około 150 kilodaltonów. Specyficzna aktywność etanerceptu wynosi 1,7 10 6 jednostek/mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny lub jasnożółty. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Enbrel w połączeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, w przypadkach, gdy stosowanie przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby, w tym metotreksatu (o ile nie jest przeciwwskazany), jest niewystarczające. Enbrel może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie. Enbrel jest również wskazany w leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, nie leczonych wcześniej metotreksatem. Enbrel stosowany pojedynczo lub w połączeniu z metotreksatem powodował spowolnienie postępu związanego z uszkodzeniem struktury stawów, wykazane w badaniu rentgenowskim oraz poprawę sprawności fizycznej. Łuszczycowe zapalenie stawów Leczenie czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych w przypadkach, gdy wcześniejsze stosowanie leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, było niewystarczające. Wykazano, że Enbrel powodował poprawę sprawności fizycznej u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oraz spowolnienie uszkodzenia stawów obwodowych, potwierdzone w badaniu rentgenowskim u pacjentów z wielostawowym symetrycznym podtypem choroby. 232

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Leczenie dorosłych z ciężkim czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na terapię konwencjonalną. Łuszczyca zwykła (plackowata) Leczenie dorosłych z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie odpowiedzieli na leczenie lub mają przeciwwskazania do leczenia lub wykazują brak tolerancji na inne formy terapii układowej włączając cyklorsporynę, metotreksat lub naświetlenie ultrafioletem A z wykorzystaniem psoralenów (PUVA) ( patrz punkt 5.1). Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży Leczenie dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat z przewlekłą, ciężką postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej), które nieadekwatnie odpowiadają na dotychczasowe leczenie lub wykazują brak tolerancji na inne terapie układowe lub fototerapie. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Enbrel powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarza specjalistę, mającego doświadczenie w diagnostyce i terapii reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów, łuszczycy zwykłej (plackowatej) lub dziecięcej postaci łuszczycy zwykłej (plackowatej). Pacjenci stosujący lek Enbrel powinni otrzymać Kartę ostrzegawczą dla pacjenta przyjmującego lek. Produkt Enbrel we wstrzykiwaczu jest dostępny w dawce 50 mg. Inne postaci produktu Enbrel są dostępne w dawkach 10 mg, 25 mg i 50 mg. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka to 25 mg produktu Enbrel podawana dwa razy w tygodniu. Alternatywnie dawka 50 mg podawana raz w tygodniu wykazywała bezpieczeństwo i skuteczność (patrz punkt 5.1). Łuszczycowe zapalenie stawów i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecane dawkowanie polega na podawaniu dwa razy w tygodniu 25 mg produktu Enbrel lub 50 mg raz w tygodniu. Łuszczyca zwykła (plackowata) Zaleca się dawkę 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Alternatywnie, można stosować dawkę 50 mg dwa razy w tygodniu przez okres do 12 tygodni, a następnie, jeżeli istnieje taka potrzeba, należy podawać dawkę 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu. Leczenie produktem Enbrel należy kontynuować do momentu osiągnięcia remisji, aż do 24 tygodnia. U niektórych dorosłych pacjentów należy rozważyć terapię ciągłą, trwającą powyżej 24 tygodni (patrz punkt 5.1). U pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie po upływie 12 tygodni należy przerwać leczenie. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 25 mg podawaną dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki. Pacjenci w podeszłym wieku ( 65 lat) Nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Dawkowanie i sposób podawania produktu są takie same jak u dorosłych w wieku 18 64 lat. 233

Dzieci i młodzież Dawkowanie produktu Enbrel zależy od masy ciała pacjentów. W przypadku pacjentów ważących mniej niż 62,5 kg należy podawać produkt Enbrel 25 mg/ml proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci (patrz poniżej dawkowanie dla poszczególnych wskazań) w dawce przeliczonej na kg masy ciała. Pacjenci ważący 62,5 kg lub więcej mogą stosować ampułkostrzykawkę lub wstrzykiwacz. Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat) Zalecana dawka wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana jeden raz w tygodniu przez okres do 24 tygodni. Leczenie powinno być przerwane u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) jeden raz w tygodniu. Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat we wskazaniu łuszczyca zwykła (plackowata). Sposób podawania Enbrel podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Obszerna instrukcja dotycząca podania produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 Zastosowanie wstrzykiwacza MYCLIC do wstrzykiwania leku Enbrel. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Posocznica lub zagrożenie wystąpieniem posocznicy. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Enbrel u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym z zakażeniami przewlekłymi lub miejscowymi. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia Należy zbadać, czy u pacjentów nie występują ewentualne infekcje przed rozpoczęciem leczenia lekiem Enbrel, w jego trakcie i po jego zakończeniu, uwzględniając, że średni okres póltrwania etanerceptu wynosi około 70 godz. (zakres: 7-300 godz.). Opisywano występowanie ciężkich zakażeń, posocznicy, gruźlicy i zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, w tym inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów leczonych produktem Enbrel (patrz punkt 4.8). Zakażenia te były wywołane przez bakterie, mykobakterie, grzyby i wirusy. W niektórych przypadkach zakażeń, szczególnie zakażeń grzybiczych i innych zakażeń oportunistycznych, nie rozpoznano przyczyny zakażenia, co powodowało opóźnienie we wdrożeniu prawidłowego leczenia i czasami zgon. Podczas oceny pacjenta w kierunku zakażeń, należy wziąć pod uwagę narażenie pacjenta na zakażenia oportunistyczne (np. narażenie na grzybice endemiczne). Pacjenci leczeni produktem Enbrel, u których w trakcie leczenia wystąpiło nowe zakażenie, powinni podlegać ścisłej obserwacji. Podawanie produktu Enbrel należy przerwać, jeżeli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Enbrel u pacjentów z przewlekłymi zakażeniami.lekarze powinni zachowywać ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu produktu Enbrel u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi 234

zakażeniami w wywiadzie lub z chorobami współistniejącymi, sprzyjającymi występowaniu zakażeń, takimi jak np. zaawansowana lub nie poddająca się leczeniu cukrzyca. Gruźlica Istnieją doniesienia o przypadkach czynnej gruźlicy, w tym prosówki i gruźlicy umiejscowionej poza płucami u pacjentów leczonych produktem Enbrel. Przed rozpoczęciem podawania leku Enbrel, należy zbadać wszystkich pacjentów pod kątem zarówno czynnej, jak i nieczynnej ("utajonej ) gruźlicy. Badanie to powinno obejmować szczegółowy wywiad medyczny z osobistą historią gruźlicy lub ewentualnych wcześniejszych kontaktów z gruźlicą i wcześniejszym i (lub) aktualnym leczeniem immunosupresyjnym. U wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe, tzn. tuberkulinową próbę skórną i prześwietlenie rentgenowskie klatki piersiowej (zgodnie z miejscowymi zaleceniami). Zaleca się zapisywanie informacji o przeprowadzeniu tych badań w Karcie ostrzeżegawczej dla pacjenta. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnego wyniku tuberkulinowej próby skórnej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub mających zmniejszoną odporność. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Enbrel w przypadku rozpoznania czynnej gruźlicy u pacjenta. W przypadku rozpoznania gruźlicy nieczynnej ( utajonej ), należy rozpocząć jej leczenie zgodnie z miejscowymi zaleceniami przed rozpoczęciem podawania leku Enbrel. W takiej sytuacji należy wnikliwie ocenić stosunek korzyść/ryzyko podawania leku Enbrel. W trakcie leczenia produktem Enbrel lub po jego zakończeniu, wszyscy pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zwrócenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i (lub) podmiotowych, które mogłyby wskazywać na gruźlicę (np. utrzymujący się kaszel, wyniszczenie i (lub) utrata masy ciała, niewielka gorączka). Nawrót wirusowego zapalenia wątroby typu B Istnieją doniesienia o nawrocie wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) u pacjentów, którzy są nosicielami tego wirusa, a którym podawano produkty będące antagonistami TNF, w tym Enbrel. Przed rozpoczęciem terapii z użyciem leku Enbrel, pacjenci zagrożeni infekcją HBv powinni zostać przebadani pod kątem wcześniej przebytego zakażenia HBV. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku Enbrel u pacjentów rozpoznanych jako nosiciele HBV. W przypadku podawania leku Enbrel pacjentom, będącym nosicielami HBV, należy obserwować ich pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych czynnego zakażenia HBV, a w razie konieczności podjąć odpowiednie leczenie. Zaostrzenie zapalenia wątroby typu C Zgłaszano przypadki zaostrzenia zapalenia wątroby typu C u pacjentów, którym podawano lek Enbrel. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Enbrel u pacjentów z zapaleniem wątroby typu C w wywiadzie. Równoczesne leczenie anakinrą Równoczesne podawanie produktu Enbrel i anakinry było związane z większym ryzykiem wystąpienia ciężkich infekcji i neutropenii niż w przypadku monoterapii produktem Enbrel. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Enbrel i anakinry (patrz punkt 4.5 i 4.8). Równoczesne leczenie abataceptem W badaniach klinicznych równoczesne podawanie produktu Enbrel i abataceptu prowadziło do zwiększenia liczby przypadków wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków; jednoczesne stosowanie tych produktów nie jest zalecane (patrz punkt 4.5) 235

Reakcje alergiczne Osłonka igły wstrzykiwacza zawiera lateks (sucha guma naturalna), który może powodować wystąpienie reakcji nadwrażliwości w przypadku podawania przez osoby lub osobom z rozpoznaną lub podejrzewaną nadwrażliwością (uczuleniem) na lateks. Często stwierdzano reakcje alergiczne związane z podawaniem produktu Enbrel. Odnotowano reakcje alergiczne obejmujące obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę, występowały też ciężkie reakcje alergiczne. W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek ciężkiej reakcji alergicznej lub reakcji anafilaktycznej, stosowanie produktu Enbrel należy natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Immunosupresja TNF jest mediatorem reakcji zapalnych i moduluje komórkową odpowiedź immunologiczną, istnieje więc prawdopodobieństwo, że leczenie antagonistami TNF (włączając Enbrel) może wpływać na zdolności obronne organizmu przeciw zakażeniom i nowotworom. W badaniu obejmującym 49 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, leczonych produktem Enbrel, nie potwierdzono zaburzeń nadwrażliwości typu późnego, obniżenia poziomu immunoglobulin lub zmian ilościowych w populacjach komórek efektorowych. U dwóch pacjentów chorych na idiopatyczne młodzieńcze zapalenie stawów rozwinęło się zakażenie wirusem ospy wietrznej oraz objawy przedmiotowe i podmiotowe aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które ustąpiły bez następstw klinicznych. Pacjenci poddani znaczącej ekspozycji na wirusa ospy wietrznej powinni czasowo przerwać stosowanie produktu leczniczego Enbrel, a lekarz powinien rozważyć zastosowanie u nich immunoglobuliny przeciw wirusowi ospy wietrznej i półpaśca jako leczenie zapobiegawcze. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Enbrel u pacjentów z immunosupresją. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne Guzy lite i nowotwory układu krwiotwórczego (wyłączając raka skóry) Po wprowadzeniu leku na rynek (patrz punkt 4.8) odnotowano przypadki występowania różnych nowotworów złośliwych (w tym rak piersi, płuc, chłoniak). W grupie kontrolowanych badań klinicznych z antagonistami TNF u pacjentów otrzymujących antagonistę TNF zaobserwowano więcej przypadków chłoniaka niż w grupie kontrolnej. Jednakże występowały one rzadko, a okres obserwacji po odstawieniu leku u pacjentów przyjmujących placebo był krótszy niż u pacjentów, u których zastosowano leczenie antagonistami TNF. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki białaczki u pacjentów leczonych antagonistami TNF. Istnieje zwiększone ryzyko podstawowe wystąpienia chłoniaka i białaczki u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów z długotrwałą, wysoce aktywną, chorobą zapalną, co komplikuje oszacowanie ryzyka. Według obecnego stanu wiedzy nie można wykluczyć możliwości wystąpienia chłoniaków, białaczki lub innych nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego lub guzów litych u pacjentów leczonych antagonistami TNF. Należy zachować ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu antagonistów TNF u pacjentów z nowotworami złośliwymi w wywiadzie lub podczas podejmowania decyzji o kontynuowaniu leczenia u pacjentów, u których rozwinął się nowotwór złośliwy. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki nowotworów złośliwych, niekiedy prowadzących do zgonu, u dzieci, młodzieży i młodych ludzi (do 22 roku życia) leczonych antagonistami TNF (rozpoczęcie terapii w wieku 18 lat), w tym produktem Enbrel. Około połowę tych przypadków stanowiły chłoniaki. Pozostałe przypadki to różnorodne nowotwory, w tym rzadkie nowotwory 236

złośliwe typowe dla immunosupresji. Nie można wykluczyć ryzyka rozwinięcia nowotworów u dzieci i młodzieży leczonych antagonistami TNF. Rak skóry U pacjentów otrzymujących antagonistów TNF, w tym Enbrel, odnotowano przypadki czerniaka złośliwego i nieczerniakowego raka skóry (ang. NMSC). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo sporadyczne przypadki raka z komórek Merkela u pacjentów otrzymujących Enbrel. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry u wszystkich pacjentów, zwłaszcza u tych z grupy podwyższonego ryzyka. Porównując wyniki kontrolowanych badań klinicznych u pacjentów otrzymujących Enbrel zaobserwowano większą ilość przypadków nieczerniakowego raka skóry niż u pacjentów z grupy kontrolnej, zwłaszcza u pacjentów z łuszczycą. Szczepienia Nie należy podawać żywych szczepionek jednocześnie z produktem Enbrel. Nie ma żadnych danych dotyczących wtórnego przenoszenia zakażeń przez żywe szczepionki podawane pacjentom stosującym Enbrel. W kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, w którym brali udział dorośli pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów, w 4. tygodniu badania 184 pacjentów otrzymało wielowalentną szczepionkę pneumokokową, polisacharydową. W badaniu tym u większości pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów otrzymujących Enbrel, wystąpiła odpowiednia odpowiedź immunologiczna komórek B na pneumokokową szczepionkę polisacharydową ale miana przeciwciał w całości były umiarkowanie niższe i u kilku pacjentów wystąpił dwukrotny wzrost miana przeciwciał w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi produktu Enbrel. Kliniczne znaczenie tego spostrzeżenia nie jest znane. Powstawanie autoprzeciwciał Leczenie produktem Enbrel może spowodować powstanie przeciwciał autoimmunologicznych (patrz punkt 4.8). Reakcje hematologiczne U pacjentów leczonych produktem Enbrel obserwowano rzadkie przypadki pancytopenii i bardzo rzadkie przypadki niedokrwistości aplastycznej, niekiedy prowadzące do zgonu. W przypadku pacjentów z zaburzeniami składu krwi (dyskrazje) w wywiadzie, należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia produktem Enbrel. Wszyscy pacjenci leczeni produktem Enbrel oraz ich rodzice i (lub) opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zwrócenia się do lekarza w przypadku wystąpienia u pacjenta objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na dyskrazję lub zakażenie (np. utrzymująca się gorączka, ból gardła, siniaczenie, krwawienie lub bladość). Pacjenci tacy wymagają natychmiastowego zbadania, w tym wykonania pełnej morfologii. W przypadku potwierdzenia dyskrazji, należy odstawić Enbrel. Zaburzenia neurologiczne Obserwowano rzadkie przypadki zespołów demielinizacyjnych OUN u pacjentów leczonych produktem Enbrel (patrz punkt 4.8). Dodatkowo zgłaszano bardzo rzadko przypadki obwodowych polineuropatii demielinizacyjnych (w tym zespół Guillaina-Barrego, przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia demilinizacyjna, wieloogniskowa neuropatia ruchowa). Chociaż nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ leczenia produktem Enbrel u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, to badania kliniczne przeprowadzone z zastosowaniem innych antagonistów TNF u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wykazały wzrost aktywności procesu chorobowego. Należy uważnie oszacować stosunek ryzyka do korzyści, w tym dokonać oceny stanu neurologicznego, przepisując Enbrel pacjentom z zespołami demielinizacyjnymi we wczesnej fazie lub w wywiadzie lub pacjentom, u których występuje zwiększone ryzyko rozwinięcia się zespołu demielinizacyjnego. Leczenie skojarzone Dwuletnie kontrolowane badanie kliniczne u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów dotyczące jednoczesnego stosowania Enbrelu i metotreksatu nie przyniosło żadnych 237

niespodziewanych wyników dotyczących bezpieczeństwa. Profil bezpieczeństwa produktu Enbrel stosowanego jednocześnie z metotreksatem był podobny do profilu bezpieczeństwa uzyskanego w badaniach, w których Enbrel i metotreksat stosowano pojedynczo. Trwają badania długoterminowe dotyczące oceny bezpieczeństwa stosowania produktu Enbrel z metotreksatem. Nie określono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania produktu Enbrel w skojarzeniu z innymi przeciwreumatycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD). Nie oceniano stosowania produktu Enbrel w połączeniu z innymi formami terapii układowej lub fototerapią w leczeniu łuszczycy. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) nie ma potrzeby modyfikowania dawkowania produktu Enbrel u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby; doświadczenie kliniczne ze stosowaniem produktu u tych pacjentów jest ograniczone. Zastoinowa niewydolność serca Lekarze powinni zachować ostrożność w przypadku podawania produktu Enbrel pacjentom z zastoinową niewydolnością serca. Po wprowadzeniu leku na rynek u osób przyjmujących Enbrel obserwowano przypadki nasilania się zastoinowej niewydolności serca o ustalonej lub nieustalonej etiologii. Dwa duże badania kliniczne oceniające zastosowanie produktu Enbrel w leczeniu zastoinowej niewydolności serca zostały wcześniej zakończone z powodu braku skuteczności leczenia. Chociaż dane uzyskane w wyniku przeprowadzenia jednego z tych badań nie są rozstrzygające, ich wyniki sugerują możliwość wystąpienia tendencji do pogarszania przebiegu zastoinowej niewydolności serca u pacjentów leczonych produktem Enbrel. Alkoholowe zapalenie wątroby W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu II fazy u 48 hospitalizowanych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego alkoholowym zapaleniem wątroby, którym podawano Enbrel lub placebo, produkt Enbrel nie był skuteczny, a odsetek zgonów u pacjentów leczonych produktem Enbrel był znacznie wyższy po 6 miesiącach. W związku z tym nie należy stosować produktu Enbrel do leczenia alkoholowego zapalenia wątroby. Lekarze powinni zachować ostrożność stosując produkt Enbrel u pacjentów, u których stwierdzono również umiarkowane do ciężkiego alkoholowe zapalenie wątroby. Ziarniniakowatość Wegenera W kontrolowanym placebo badaniu, w którym dodatkowo, oprócz standardowej terapii (w tym cyklofosfamidem lub metotreksatem i glikokortykosteroidami), 89 dorosłych pacjentów było leczonych produktem Enbrel średnio przez okres 25 miesięcy, nie wykazano skuteczności produktu Enbrel w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera. Częstość występowania pozaskórnych nowotworów różnego rodzaju była znacznie wyższa u pacjentów leczonych produktem Enbrel niż w grupie kontrolnej. Produkt Enbrel nie jest zalecany w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera. Hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą Po rozpoczęciu leczenia produktem Enbrel u pacjentów przyjmujących leki przeciwcukrzycowe zgłaszano przypadki wystąpienia hipoglikemii, co wymagało zmniejszenia dawki tych leków u niektórych z pacjentów. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W badaniach trzeciej fazy u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów i zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa nie obserwowano różnic pod względem częstości występowania działań niepożądanych, ciężkich działań niepożądanych i ciężkich zakażeń pomiędzy pacjentami powyżej 65 roku życia, a pacjentami młodszymi przyjmującymi Enbrel. Jednak podczas leczenie pacjentów w podeszłym wieku należy zachować szczególną ostrożność zwłaszcza w odniesieniu do możliwości wystąpienia zakażenia. 238

Dzieci i młodzież Szczepienia Zaleca się, o ile jest to możliwe, aby pacjenci z grupy dzieci i młodzieży byli poddani wszystkim szczepieniom wymaganym przez obowiązujące wytyczne dotyczące szczepień ochronnych przed rozpoczęciem leczenia produktem Enbrel (patrz powyżej Szczepienia ). Nieswoiste zapalenie jelit u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów U pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit (patrz punkt 4.8). 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Równoczesne stosowanie anakinry U dorosłych pacjentów, u których stosowano równocześnie produkt Enbrel i anakinrę zaobserwowano zwiększenie częstości występowania ciężkich zakażeń w porównaniu do pacjentów leczonych tylko produktem Enbrel lub tylko anakinrą (dane historyczne). Dodatkowo, w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbąprzeprowadzonym w grupie dorosłych pacjentów otrzymujących metotreksat jako lek podstawowy, w grupie pacjentów leczonych produktem Enbrel i anakinrą zaobserwowano wyższy wskaźnik występowania ciężkich zakażeń (7%) i neutropenii w porównaniu z pacjentami, leczonymi produktem Enbrel (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie wykazano większych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania produktu Enbrel i anakinry i z tego względu nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania. Równoczesne leczenie abataceptem W badaniach klinicznych równoczesne podawanie produktu Enbrel i abataceptu prowadziło do zwiększenia liczby przypadków wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków; jednoczesne stosowanie tych produktów nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie sulfasalazyny W badaniu klinicznym u dorosłych pacjentów otrzymujących ustalone dawki sulfasalazyny, do których dodano Enbrel, u pacjentów z grupy, w której stosowano obydwa leki, wystąpiło znaczące statystycznie zmniejszenie liczby krwinek białych w porównaniu z pacjentami z grup, w których stosowano tylko Enbrel lub tylko sulfasalazynę. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane. Lekarze powinni zachowywać ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu terapii skojarzonej z sulfasalazyną. Brak interakcji W badaniach klinicznych nie obserwowano występowania interakcji podczas przyjmowania produktu Enbrel z glikokortykosteroidami, salicylanami (z wyjątkiem sulfasalazyny), niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), lekami przeciwbólowymi i metotreksatem. Zalecenia dotyczące szczepień patrz punkt 4.4. Nie obserwowano klinicznie znaczących farmakokinetycznych interakcji między lekami w badaniach z digoksyną i warfaryną. 239

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiedniej antykoncepcji aby nie zachodziły w ciążę w trakcie leczenia produktem Enbrel oraz przez trzy tygodnie po przerwaniu leczenia. Ciąża Badania toksyczności rozwojowej prowadzone na szczurach i królikach nie wykazały zależnego od etanerceptu, szkodliwego działania na płody lub noworodki szczurów. Nie prowadzono badań nad stosowaniem produktu Enbrel u kobiet ciężarnych. Dlatego też stosowanie produktu Enbrel w ciąży nie jest zalecane. Karmienie piersią Nie wiadomo czy etanercept przenika do mleka matki. Po podskórnym podaniu karmiącym samicom szczurów etanercept był wydzielany z mlekiem i wykrywany w surowicy młodych szczurów. Z uwagi na fakt, iż immunoglobuliny, podobnie jak wiele innych leków, mogą być wydzielane do mleka ludzkiego, należy dokonać wyboru między zaprzestaniem karmienia piersią lub przerwaniem leczenia produktem Enbrel biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z leczenia. Płodność Nie są dostępne dane niekliniczne z badań około- i pourodzeniowej toksyczności etanerceptu oraz wpływu etanerceptu na płodność i ogólne zdolności rozrodcze. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak ból, obrzęk, świąd, rumień i krwawienie w miejscu wkłucia), infekcje (takie jak infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie pęcherza oraz infekcje skórne), reakcje alergiczne, powstawanie autoprzeciwciał, świąd i gorączka. Zgłaszano również ciężkie działania niepożądane dla produktu Enbrel. Antagoniści TNF, w tym Enbrel, działają na układ immunologiczny i ich stosowanie może wpływać na siły obronne organizmu przeciw infekcjom i nowotworom. Ciężkie zakażenia występują u mniej niż 1 na 100 pacjentów leczonych produktem Enbrel. Zgłoszenia obejmowały zgon oraz zagrażające życiu infekcje i sepsę. Podczas stosowania produktu Enbrel zgłaszano różne nowotwory złośliwe w tym nowotwór piersi, płuc, skóry oraz gruczołów limfatycznych (chłoniak). Zgłaszano również ciężkie reakcje hematologiczne, neurologiczne i autoimmunologiczne, w tym rzadkie przypadki pancytopenii oraz bardzo rzadkie przypadki niedokrwistości aplastycznej. Podczas stosowania produktu Enbrel obserwowano, odpowiednio, rzadkie i bardzo rzadkie przypadki zespołów demielinizacyjnych ośrodkowego oraz obwodowego układu nerwowego. Rzadko zgłaszano przypadki tocznia rumieniowatego, zespołów toczniopodobnych oraz zapalenia naczyń. Lista działań niepożądanych Podana niżej lista reakcji niepożądanych została oparta na doświadczeniu z badań klinicznych przeprowadzonych u dorosłych i po wprowadzeniu leku do obrotu. 240

Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją anatomiczną i wymienione zgodnie z częstością występowania (liczba pacjentów, u których może wystąpić dany objaw) według następującego podziału: bardzo często (1/10 pacjentów), często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych z badań klinicznych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często: Niezbyt często: Rzadko: infekcje (w tym infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie pęcherza, infekcje skórne)* ciężkie infekcje (w tym zapalenie płuc, zapalenie tkanki łącznej, infekcyjne zapalenie stawów, posocznica)* gruźlica, zakażenia oportunistyczne (w tym zakażenia: inwazyjne grzybicze, pierwotniakowe, bakteryjne i atypowe mykobakteryjne)* Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): Niezbyt często: nieczerniakowy rak skóry* (patrz punkt 4.4) Rzadko: chłoniak, czerniak złośliwy (patrz punkt 4.4) Częstość nieznana: białaczka, rak z komórek Merkela (patrz punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: Rzadko: Bardzo rzadko: trombocytopenia anemia, leukopenia, neutropenia, pancytopenia* niedokrwistość aplastyczna* Zaburzenia układu immunologicznego: Często: Niezbyt często: Rzadko: Częstość nieznana: reakcje alergiczne (patrz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej ), powstawanie autoprzeciwciał* układowe zapalenie naczyń [w tym zapalenie naczyń z obecnością przeciwciał przeciwko cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych (ang. ANCA)] ciężkie reakcje alergiczne/anafilaktyczne (w tym obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli), sarkoidoza zespół aktywacji makrofagów* Zaburzenia układu nerwowego: Rzadko: Bardzo rzadko: drgawki przypadki zespołów demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego takie jak stwardnienie rozsiane lub ograniczone zespoły demielinizacji jak zapalenie nerwu wzrokowego i poprzeczne zapalenie rdzenia (patrz punkt 4.4) przypadki obwodowych polineuropatii demielinizacyjnych, w tym zespół Guillain-Barré, przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia demilinizacyjna, wieloogniskowa neuropatia ruchowa (patrz punkt 4.4) Zaburzenia oka: Niezbyt często: zapalenie błony naczyniowej oka Zaburzenia serca: Rzadko: zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca (patrz punkt 4.4) 241

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: choroba śródmiąższowa płuc (obejmująca zapalenie płuc oraz zwłóknienie płuc)* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Rzadko: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, autoimmunologiczne zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: Niezbyt często: Rzadko Bardzo rzadko: świąd obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, wysypka, zmiany łuszczycopodobne, łuszczyca (w tym nowe zachorowanie lub pogorszenie oraz łuszczyca krostkowa, głównie dłoni i stóp) zapalenie naczyń skóry (w tym leukocytoklastyczne zapalenie naczyń skóry) zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy martwica toksyczno-rozpływna naskórka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Rzadko: podostry skórny toczeń rumieniowaty, toczeń rumieniowaty przewlekły, zespół toczniopodobny Zaburzenia ogólne i zmiany w miejscu podania: Bardzo często: Często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym krwawienie, zasinienie, rumień, świąd, ból, obrzęk)* gorączka *Patrz poniżej Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory i zaburzenia limfoproliferacyjne Zaobserwowano sto dwadzieścia dziewięć (129) nowych przypadków nowotworów różnego rodzaju w grupie 4114 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, biorących udział w trwających około 6 lat badaniach klinicznych produktu Enbrel, włączając 231 pacjentów leczonych produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w trakcie dwuletniego badania aktywnie kontrolowanego. Odnotowana częstość występowania nowotworów była podobna do spodziewanej zachorowalności na nowotwory w populacji objętej badaniami. W badaniu klinicznym trwającym około 2 lat, obejmującym 240 pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, leczonych produktem Enbrel, odnotowano wystąpienie 2 przypadków nowotworów. W trwających ponad 2 lata badaniach klinicznych, obejmujących 351 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, odnotowano wystąpienie 6 przypadków nowotworów u pacjentów leczonych produktem Enbrel. W grupie 2 711 pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) leczonych produktem Enbrel w badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą oraz otwartych, trwających do 2,5 roku, stwierdzono 30 przypadków nowotworów i 43 przypadki nieczerniakowatego raka skóry. W grupie 7 416 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, zesztywniajacym zapaleniem stawów kręgosłupa i łuszczycą zwykłą, leczonych produktem Enbrel w badaniach klinicznych, odnotowano 18 przypadków wystąpienia chłoniaka. 242

Przypadki występowania różnych nowotworów (w tym raka piersi, płuca i chłoniaka) odnotowano także po wprowadzeniu leku na rynek (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia U pacjentów z chorobami reumatycznymi leczonych produktem Enbrel znacznie częściej (w porównaniu z placebo) występowały odczyny w miejscu wstrzyknięcia (36% w stosunku do 9%). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały zwykle w pierwszym miesiącu leczenia. Średni czas utrzymywania się odczynów miejscowych wynosił około 3 do 5 dni. W większości przypadków reakcji miejscowych po podaniu produktu Enbrel nie stosowano żadnego leczenia, a u pacjentów, u których leczenie takie wprowadzono, stosowano produkty działające miejscowo takie jak kortykosteroidy lub doustne leki przeciwhistaminowe. Ponadto u niektórych pacjentów, równolegle z reakcjami miejscowymi występującymi się w miejscu ostatniego wstrzyknięcia, występowały ponownie reakcje skórne w miejscu poprzedniego wstrzyknięcia. Reakcje te były na ogół przemijające i nie nawracały w miarę kontynuowania leczenia produktem Enbrel. W kontrolowanych badaniach klinicznych łuszczycy zwykłej (plackowatej), u około 13,6% pacjentów leczonych produktem Enbrel wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia w porównaniu do 3,4% w grupie, której podawano placebo w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia. Ciężkie zakażenia W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń (śmiertelnych, zagrażających życiu, wymagających leczenia szpitalnego lub dożylnego podawania antybiotyków). Ciężkie zakażenia występowały u 6,3% pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych produktem Enbrel przez okres do 48 miesięcy. Należą do nich: ropnie (o różnej lokalizacji), bakteriemia, zapalenie oskrzeli, zapalenie kaletek stawowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie pęcherzyka żółciowego, biegunka, zapalenie uchyłków, zapalenie wsierdzia (podejrzewane), zapalenie żołądka i jelit, zapalenie wątroby typu B, półpasiec, owrzodzenie podudzi, zakażenie jamy ustnej, zapalenie szpiku, zapalenie ucha, zapalenie otrzewnej, zapalenie płuc, odmiedniczkowe zapalenie nerek, posocznica, septyczne zapalenie stawów, zapalenie zatok, zakażenie skóry, owrzodzenie skóry, zakażenie układu moczowego, zapalenie naczyń i zakażenie rany. W dwuletnim aktywnie kontrolowanym badaniu, w którym pacjenci byli leczeni produktem Enbrel stosowanym pojedynczo, metotreksatem stosowanym pojedynczo i produktem Enbrel stosowanym jednocześnie z metotreksatem, wskaźnik ciężkich zakażeń był zbliżony w każdej z badanych grup. Aczkolwiek, nie można wykluczyć, że skojarzenie produktu Enbrel z metotreksatem mogłoby być związane z wzrostem wskaźnika zakażeń. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem grupy pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) do 24 tygodnie trwania badania nie odnotowano różnicy w częstości występowania infekcji wśród pacjentów leczonych produktem Enbrel i pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów leczonych produktem Enbrel stwierdzono ciężkie infekcje, które obejmowały: zapalenie tkanki łącznej, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie płuc, zapalenie woreczka żółciowego, zapalenie szpiku, zapalenie żołądka, zapalenie wyrostka robaczkowego, paciorkowcowe zapalenie powięzi, zapalenie mięśni, wstrząs spetyczny, zapalenie uchyłka i ropień. W otwartych badaniach z podwójnie ślepą próbą, dotyczących łuszczycowego zapalenia stwów u jednego pacjenta odnotowano ciężkie zakażenie (zapalenie płuc). Ciężke i śmiertelne zakażenia obserwowano w czasie stosowania produktu Enbrel; odnotowane czynniki chorobotwórcze to bakterie, prątki (w tym gruźlicy), wirusy i grzyby. Niektóre z tych zakażeń wystąpiły w ciągu kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem Enbrel i dotyczyły chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których dodatkowo współistniały inne choroby (np. cukrzyca, zastoinowa niewydolność serca, czynne lub przewlekłe zakażenia w wywiadzie) (patrz punkt 4.4). Enbrel może zwiększać śmiertelność w przypadkach rozpoznanej posocznicy. Zgłaszano przypadki wystąpienia zakażeń oportunistycznych związanych z podawaniem produktu Enbrel w tym zakażeń: inwazyjnych grzybiczych, pierwotniakowych, bakteryjnych (w tym Listeria i Legionella) oraz atypowych mykobakteryjnych. Na podstawie zebranych danych z badań klinicznych, 243

zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,09% z 15 402 badanych, u których zastosowano produkt Enbrel. Standaryzowany współczynnik ekspozycji wynosił 0,06 przypadków na 100 pacjento-lat. Z danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu wynika, że w przybliżeniu połowa wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń oportunistycznych to inwazyjne zakażenia grzybicze. Najczęściej zgłaszanymi inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi były zakażenia wywołane przez Pneumocystis i Aspergillus. Oceniono, że inwazyjne zakażenia grzybicze były przyczyną więcej niż połowy zgonów wśród pacjentów z zakażeniami oportunistycznymi. Przypadki zgonów zgłaszano głównie w przypadku pacjentów z pneumocystozą, z niespecyficznymi układowymi zakażeniami grzybiczymi i aspergilozą (patrz punkt 4.4). Autoprzeciwciała Próbki surowicy dorosłych pacjentów badano na obecność autoprzeciwciał w wielu przedziałach czasowych. Wśród pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów badanych w kierunku obecności przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), odsetek osób, u których wystąpiły nowe, dodatnie ANA ( 1:40) był większy w grupie leczonej produktem Enbrel (11%) niż w grupie placebo (5%). Procent pacjentów, u których wystąpiły nowe, dodatnie przeciwciała skierowane przeciw podwójnie skręconemu DNA, był również większy w grupie leczonej produktem Enbrel niż w grupie placebo i wynosił, oznaczany metodą radioimmunologiczną, odpowiednio 15% i 4%, a z zastosowaniem testu z Crithidia luciliae - odpowiednio 3% i 0%. Odsetek pacjentów, u których rozwinęły się przeciwciała antykardiolipinowe był podobny w grupie leczonej produktem Enbrel i w grupie placebo. Nie jest znany wpływ długotrwałego leczenia produktem Enbrel na rozwój chorób autoimmunologicznych. Odnotowano rzadkie przypadki chorych, w tym pacjentów z czynnikiem reumatoidalnym, u których doszło do wytworzenia innych autoprzeciwciał w połączeniu z zespołem toczniopodobnym lub wysypką, opisywaną w przebiegu objawowego klinicznie, potwierdzonego biopsją podostrego lub przewlekłego tocznia skórnego. Pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki pancytopenii i niedokrwistości aplastycznej, niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.4). Choroba śródmiąższowa płuc Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (obejmujące zapalenie płuc oraz zwłóknienie płuc), niekiedy kończące się zgonem. Równoczesne stosowanie produktu Enbrel i anakinry W badaniach, w których dorosłym pacjentom podawano równocześnie produkt Enbrel i anakinrę zaobserwowano wyższy wskaźnik występowania ciężkich infekcji niż u pacjentów, leczonych tylko produktem Enbrel a u 2% pacjentów (3 ze 139) rozwinęła się neutropenia (całkowita liczba neutrofilów < 1000 mm ³ ). U jednego pacjenta z neutropenią wystąpiło zapalenie tkanki łącznej, które ustąpiło po leczeniu szpitalnym (patrz punkt 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Zdarzenia niepożądane zaobserwowane w 48 tygodniowym badaniu z udziałem 211 dzieci w wieku od 4 do 17 lat z łuszczycą zwykłą (plackowatą), były podobne do tych, które obserwowano we wcześniejszych badaniach z udziałem dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą). W badaniach klinicznych u pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów zgłoszono 4 przypadki zespołu aktywacji makrofagów. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel, w tym bardzo 244

małą liczbę przypadków wskazujących na nawrót działania niepożądanego po ponownym zastosowaniu produktu (ang. positive rechallenge) (patrz punkt 4.4). 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych nie zaobserwowano działań toksycznych produktu, które ograniczałyby wielkość dawki u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Największą ocenianą dawką produktu było dożylne podanie dawki nasycającej 32 mg/m 2, po którym następowały wstrzyknięcia podskórne dawek po 16 mg/m 2 dwa razy w tygodniu. Jeden z pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, w wyniku pomyłki, wstrzykiwał sobie podskórnie 62 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu, przez 3 tygodnie i nie wystąpiły u niego działania niepożądane. Nie jest znane antidotum na produkt Enbrel. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, Inhibitor czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), kod ATC: L04AB01. Czynnik martwicy nowotworów (ang. Tumor Necrosis Factor TNF) jest główną cytokiną biorącą udział w procesie zapalnym toczącym się w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów stwierdzono również podwyższone stężenie TNF w błonie maziówkowej i blaszkach łuszczycowych, a u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w surowicy i tkance maziówkowej. W łuszczycy zwykłej (plackowatej) naciek komórek zapalnych, włączając komórki T, prowadzi do wzrostu poziomu TNF w tkankach dotkniętych łuszczycą w porównaniu z poziomem w nie dotkniętej chorobą skórze. Etanercept kompetycyjnie hamuje wiązanie TNF z powierzchniowymi receptorami komórkowymi, zmniejszając w ten sposób aktywność biologiczną TNF. TNF i limfotoksyna są cytokinami o działaniu prozapalnym, które wiążą się z dwoma różnymi, o masie cząsteczkowej 55-kilodaltonów (p55) i 75- kilodaltonów (p75), powierzchniowymi receptorami komórkowymi czynnika martwicy nowotworów (TNFRs). Oba rodzaje receptorów TNFRs występują naturalnie w formie związanej z błoną komórkową i w formie rozpuszczalnej. Uważa się, że rozpuszczalne formy receptora TNFRs regulują aktywność biologiczną TNF. TNF i limfotoksyna występują głównie w postaci homotrimerów, których aktywność biologiczna zależy od krzyżowego wiązania z powierzchniowymi receptorami komórkowymi TNFRs. Rozpuszczalne receptory w formie dimerycznej, takie jak etanercept, wykazują większe powinowactwo do TNF niż receptory monomeryczne i przez to są znacznie silniejszymi, kompetycyjnymi inhibitorami wiązania TNF z jego receptorami komórkowymi. Ponadto, zastosowanie fragmentu Fc immunoglobuliny, jako elementu wiążącego, w budowie dimerycznego receptora powoduje, że tak otrzymany receptor dimeryczny ma dłuższy okres półtrwania w surowicy. Mechanizm działania Większość patologicznych zmian stawowych występujących w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i patologii skóry w łuszczcy zwykłej (plackowatej) przebiega z udziałem cząsteczek prozapalnych, połączonych w sieć kontrolowaną przez TNF. Mechanizm działania etanerceptu polega na kompetycyjnym hamowaniu łączenia się TNF z jego powierzchniowymi receptorami komórkowymi TNFR i zapobieganiu w ten sposób zależnej od TNF odpowiedzi komórkowej, co w rezultacie sprawia, że TNF staje się biologicznie nieaktywny. Etanercept może także modulować odpowiedzi biologiczne kontrolowane przez inne cząsteczki (np. cytokiny, cząsteczki adhezyjne lub proteinazy), które są indukowane lub regulowane przez TNF. 245

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W tym podpunkcie przedstawione są dane z czterech randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych dotyczących dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, jednego badania u dorosłych pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, jednego badania u dorosłych pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, czterech badań z udziałem dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) i jednego badania z udziałem dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą). Dorośli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów Skuteczność produktu Enbrel oceniano w randomizowanym, z podwójną ślepą próbą badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. Wzięło w nim udział 234 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów; u pacjentów tych zastosowanie co najmniej jednego, ale nie więcej niż 4 przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby (ang. Disease Modyfing Antirheumatic Drugs DMARD) nie przyniosło wyników. Przez 6 kolejnych miesięcy pacjentom podawano podskórnie dwa razy w tygodniu 10 mg lub 25 mg produktu Enbrel albo placebo. Uzyskane w badaniu wyniki przedstawiono w procentowej skali poprawy przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, opracowanej na podstawie kryteriów odpowiedzi ACR (ang. American College of Rheumatology). Odpowiedzi ACR 20 i ACR 50 występowały częściej po 3 i 6 miesiącach u pacjentów leczonych produktem Enbrel niż u pacjentów leczonych placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23% i 11% po odpowiednio 3 i 6 miesiącach; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% odpowiednio po 3 i 6 miesiącach; p<0,01 Enbrel wobec placebo w każdym punkcie czasowym dla odpowiedzi ACR 20 i ACR 50). Po upływie 3 i 6 miesięcy leczenia około 15% pacjentów otrzymujących Enbrel uzyskało odpowiedź ACR 70, podczas gdy w grupie placebo taka odpowiedź wystąpiła u mniej niż 5% pacjentów. Wśród pacjentów leczonych produktem Enbrel, odpowiedź kliniczna występowała na ogół w ciągu 1 do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia, a prawie zawsze przed upływem 3 miesięcy. Obserwowano zależność odpowiedzi od dawki; wyniki podawania leku w dawce 10 mg były lepsze niż po stosowaniu placebo, ale gorsze niż po dawce 25 mg. Enbrel okazał się znacząco lepszy od placebo w ocenie wszystkich składowych kryteriów ACR oraz w ocenie innych objawów aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów, nie należących do oceny ACR, takich jak np. sztywność poranna. W trakcie badania jego uczestnicy byli oceniani co 3 miesiące za pomocą kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang. Health Assessment Questionnaire, HAQ) obejmującego stopień niepełnosprawności, żywotność, zdrowie psychiczne, ogólny stan zdrowia i wskaźniki stanu zdrowia zależne od zapalenia stawów. W porównaniu z kontrolą, u pacjentów leczonych produktem Enbrel, po upływie 3 i 6 miesięcy poprawie uległy wszystkie wskaźniki uwzględnione w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia. Po zaprzestaniu stosowania produktu Enbrel objawy zapalenia stawów powracały zwykle w ciągu miesiąca. Wyniki badań otwartych wskazują, że ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Enbrel po przerwie trwającej do 24 miesięcy powodowało uzyskiwanie podobnego stopnia odpowiedzi, jakie notowano u pacjentów stosujących produkt Enbrel bez przerwy. W kontynuowanych badaniach otwartych, u pacjentów stosujących produkt Enbrel bez przerywania leczenia, obserwowano utrzymywanie się stałej odpowiedzi przez okres do 48 miesięcy; dane na temat stosowania leku przez okres dłuższy niż 24 miesiące są niedostępne. Skuteczność produktu Enbrel była porównywana ze skutecznością metotreksatu w randomizowanym, czynnie kontrolowanym badaniu klinicznym z zaślepionym sposobem oceny radiologicznej jako pierwszorzędowym punktem końcowym, porównywało skuteczność produktu Enbrel i metotreksatu u 632 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (trwającym krócej niż 3 lata), u których nigdy nie stosowano metotreksatu. Produkt Enbrel był podawany podskórnie dwa razy w tygodniu w dawkach 10 mg i 25 mg przez okres do 24 miesięcy. Przez pierwsze 8 tygodni badania dawki metotreksatu były stopniowo zwiększane od dawki 7,5 mg na tydzień do maksymalnej dawki 246

20 mg na tydzień i leczenie kontynuowano przez okres do 24 miesięcy. Poprawa kliniczna, w tym pierwsze oznaki poprawy, wystąpiła w ciągu pierwszych dwóch tygodni podawania produktu Enbrel 25 mg i była podobna do zaobserwowanej w poprzednich próbach klinicznych i utrzymywała się przez okres do 24 miesięcy. W fazie początkowej u pacjentów wystąpił średni stopień utraty czynności stawów, ze średnimi wynikami w skali HAQ od 1,4 do 1,5. Po 12 miesiącach leczenia produktem Enbrel 25 mg odnotowano znaczącą poprawę, w tym 44% pacjentów osiągnęło prawidłowe wyniki według skali HAQ (mniej niż 0,5). Korzyść z leczenia została utrzymana w drugim roku badania. W tym badaniu uszkodzenia struktury stawów były oceniane radiologicznie i wyrażone jako zmiany TSS (ang.total Sharp Score) i jego składowych: stopień nadżerek chrząstki stawowej i stopień zwężenia szpary stawowej (ang. Joints Space Narrowing, JSN). Zdjęcia rentgenowskie rąk/nadgarstków i stóp były oceniane przed leczeniem, a następnie, w 6., 12., 24. miesiącu. Enbrel podawany w dawce 10 mg miał znacznie mniejszy wpływ na zmiany strukturalne niż Enbrel podawany w dawce 25 mg. Po zastosowaniu produktu Enbrel w dawce 25 mg uzyskano znacznie lepsze wyniki w skali oceniającej nadżerki niż w przypadku zastosowania metotreksatu zarówno w 12. jak i w 24. miesiącu leczenia. Różnice między metotreksatem a produktem Enbrel 25 mg w skalach TSS i JSN nie były znaczące statystycznie. Wyniki zostały przedstawione poniżej. Progresja w ocenie radiograficznej: porównanie produktu Enbrel wobec metotreksatu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym mniej niż 3 lata W innym aktywnie kontrolowanym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kliniczna skuteczność, bezpieczeństwo i radiograficzna progresja u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych wyłącznie produktem Enbrel (25 mg dwa razy w tygodniu), wyłącznie metotreksatem (7,5 do 20 mg mg tygodniowo, mediana dawki 20 mg) i leczonych równocześnie produktem Enbrelu i metotreksatem, były porównane u 682 dorosłych pacjentów chorych od 6 miesięcy do 20 lat (mediana 5 lat), którzy mieli mniej niż satysfakcjonującą odpowiedź na przynajmniej jeden przeciwreumatyczny lek modyfikujący przebieg choroby (DMARD), inny niż metotreksat. Pacjenci stosujący Enbrel w połączeniu z metotreksatem mieli o wiele wyższy ACR 20, ACR 50, ACR 70 odpowiedzi i lepsze wyniki DAS i HAQ w 24 i 52 tygodniu, niż pacjenci w pozostałych grupach (rezultaty są podane poniżej). Po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano istotne korzyści leczenia produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w porównaniu do monoterapii produktem Enbrel i monoterapii metotreksatem. 247

Wyniki klinicznej skuteczności w 12 miesiącu: porównanie między produktem Enbrel, metotreksatem i produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem u pacjenów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym od 6 miesięcy do 20 lat Metotreksat (n = 228) Enbrel (n = 223) Enbrel + Metotreksat (n = 231) ACR odpowiedzi a ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%, ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%, ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%, DAS Wynik wyjściowy b 5,5 5,7 5,5 Wynik po 52 tygodniu b 3,0 3,0 2,3, Remisja c 14% 18% 37%, HAQ Początek 1,7 1,7 1,8 52 tydzień 1,1 1,0 0,8, a: Pacjenci, którzy nie ukończyli badania zostali uznani za nie odpowiadających na leczenie b: Średnie wartości dla DAS. c: Remisja jest definiowana jako DAS <1.6 Porównanie p-wartość: = p < 0.05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec metotreksatu i = p < 0.05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec produktu Enbrel Progresja oceniana radiograficznie w 12 miesiącu była wyraźnie mniejsza w grupie leczonej produktem Enbrel niż w grupie leczonej metotreksatem, podczas gdy wyniki leczenia z równoczesnego zastosowaniem tych dwóch produktów były wyraźnie lepsze niż wyniki monoterapii w ocenie radiograficznej spowolnienia progresji (patrz wykres poniżej). 248

Progresja w ocenie radiograficznej: porównanie między produktem Enbrel i metotreksatem wobec produktu Enbrel w skojarzeniu z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym od 6 miesięcy do 20 lat (wyniki po 12 miesiącu) Porównanie p-wartość: = p<0,05 dla porównania produktu Enbrel wobec metotreksatu, = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec metotreksatu i = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec produktu Enbrel Po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano także istotne korzyści leczenia produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w porównaniu do monoterapii produktem Enbrel i monoterapii metotreksatem. Podobnie, po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano również istotne korzyści monoterapii produktem Enbrel w porównaniu do monoterapii metotreksatem. W badaniu, w którym wszyscy pacjenci, którzy z jakiegokolwiek powodu nie ukończyli badania zostali uznani za pacjentów z progresją, procent pacjentów bez progresji (zmiany TSS 0,5) był w 24 miesiącu wyższy w grupie leczonej produktem Enbrel w skojarzeniu z metotreksatem w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie produktem Enbrel i z grupą leczoną wyłącznie metotreksatem (odpowiednio 62%, 50% i 36%; p<0,05). Różnica między leczeniem wyłącznie produktem Enbrel i leczeniem wyłącznie metotreksatem była również istotna (p<0,05). Wśród pacjentów, którzy ukończyli objęte badaniem pełne 24-miesięczne leczenie, wskaźnik braku progresji wynosił odpowiednio 78%, 70% i 61%. Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Enbrel w dawce 50 mg (dwa razy 25 mg we wstrzyknięciu podskórnym) podawanej raz w tygodniu była oceniana w badaniu kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą obejmującym 420 pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów. W badaniu tym, 53 pacjentów otrzymywało placebo, 214 pacjentów otrzymywało 50 mg produktu Enbrel raz w tygodniu i 153 pacjentów otrzymywało 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu. Profile bezpieczeństwa i skuteczności dwóch rodzajów terapii z zastosowaniem produktu Enbrel były porównywalne w ósmym tygodniu w zakresie ich wpływu na objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów; w 16 tygodniu leczenia nie obserwowano różnic (non-inferiority) pomiędzy dwoma rodzajami terapii. Stwierdzono, że pojedyncze wstrzyknięcie 50mg/ml etanerceptu jest biorównoważne z dwoma równoczesnymi wstrzyknięciami 25mg/ml. Dorośli pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów Skuteczność produktu Enbrel oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą badaniu klinicznym, w którym wzięło udział 205 pacjentów z łuszczycowym zapaleniem 249

stawów. Badaniem objęto pacjentów w wieku od 18 do 70 lat, z aktywnym łuszczycowym zapaleniem stawów (co najmniej 3 stawy obrzęknięte i bolesność co najmniej 3 stawów) w jednej z wymienionych postaci: (1) zajęcie stawów międzypaliczkowych dalszych; (2) wielostawowe zapalenie stawów (brak guzków reumatoidalnych, objawowa łuszczyca); (3) okaleczające zapalenie stawów; (4) asymetryczne łuszczycowe zapalenie stawów lub (5) zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. U pacjentów występowała także łuszczyca plackowata z ogniskiem o średnicy 2 cm. Pacjenci byli uprzednio leczeni niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ - 86%), przeciwreumatycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD - 80%) i kortykosteroidami (24%). Pacjenci przyjmujący metotreksat (w stałych dawkach, przez okres co najmniej 2 miesięcy) mogli kontynuować terapię w stałych dawkach 25 mg metotreksatu na tydzień. Przez 6 miesięcy pacjentom podawano podskórnie dwa razy w tygodniu 25 mg produktu Enbrel lub placebo (w oparciu o badania dotyczące dawkowania u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów). Po zakończeniu badania klinicznego z podwójnie ślepą próbą pacjenci mogli zostać włączeni do otwartego, długoterminowego badania, będącego kontynuacją badania na okres nieprzekraczający 2 lat. Odpowiedź kliniczną przedstawiono jako odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź ACR 20, ACR 50 i ACR 70 i odsetek pacjentów z poprawą według kryteriów odpowiedzi w łuszczycowym zapaleniu stawów (ang. Psoriatic Arthritis Response Criteria - PsARC). Uzyskane wyniki podsumowano w tabeli zamieszczonej poniżej. Odpowiedzi pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów uzyskane w badaniu klinicznym kontrolowanym placebo % pacjentów Placebo Enbrel a Odpowiedź w łuszczycowym zapaleniu stawów n = 104 n = 101 ACR 20 ACR 50 ACR 70 3 miesiąc 15 59 b 6 miesiąc 13 50 b 3 miesiąc 4 38 b 6 miesiąc 4 37 b 3 miesiąc 0 11 b 6 miesiąc 1 9 c PsARC 3 miesiąc 31 72 b 6 miesiąc 23 70 b a: 25 mg produktu Enbrel podskórnie, dwa razy w tygodniu b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo Wśród pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, którym podawano Enbrel, odpowiedź kliniczna była widoczna już w czasie pierwszej wizyty (po 4 tygodniach) i utrzymywała się przez kolejnych 6 miesięcy leczenia. Enbrel okazał się znacząco lepszy od placebo w ocenie wszystkich objawów choroby (p < 0,001), a odpowiedzi były podobne w przypadku równoczesnego stosowania metotreksatu jak też podawania produktu Enbrel w monoterapii. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów w każdym przedziale czasowym oceniano jakość życia za pomocą kwestionariusza oceny HAQ (ang. Health Assessment Questionnaire). U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów leczonych produktem Enbrel we wszystkich przedziałach czasowych wskaźnik niesprawności stawów zmniejszył się w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (p <0,001). 250

W badaniu z udziałem pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oceniano zmiany zaobserwowane w badaniu radiograficznym. Wyniki oceny radiograficznej dłoni i nadgarstków były oceniane w 6, 12 i 24 miesiącu leczenia. W tabeli poniżej zaprezentowano zmodyfikowany wynik TSS po 12 miesiącach. W analizie, w której wszystkich pacjentów, którzy z jakiegokolwiek powodu nie ukończyli badania uznano za pacjentów z poprawą, odsetek pacjentów bez poprawy (zmiana TSS 0,5) w 12 miesiącu leczenia był wyższy w grupie otrzymującej Enbrel niż w grupie placebo (odpowiednio 73% i 47%, p 0,001). Efekt działania leku Enbrel wykazany jako poprawa w badaniu radiograficznym uzyskano u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie w drugim roku badania. Spowolnienie uszkodzenia stawów obwodowych obserwowano u pacjentów z wielostawowym symetrycznym zajęciem stawów. Średnia (SE) roczna poprawa w skali TSS Placebo Etanercept Czas (n = 104) (n = 101) 12 miesiąc 1,00 (0,29) -0,03 (0,09) a SE = standard error (błąd statystyczny) a.p = 0,0001 W podwójnie ślepym badaniu podawanie leku Enbrel powodowało poprawę sprawności fizycznej w przypadku leczenia długoterminowego, trwającego do 2 lat. Ze względu na małą liczbę pacjentów biorących udział w badaniu, brak wystarczających danych o skuteczności produktu Enbrel u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i okaleczającą łuszczycową artropatią. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu, obejmujących pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Uzasadnienie skuteczności schematu podawania leku raz w tygodniu w tej grupie pacjentów zostało oparte na danych pochodzących z badania obejmującego pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. Dorośli pacjenci z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa Skuteczność produktu Enbrel w leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa była oceniana w 3 randomizowanych, badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, porównujących działanie produktu Enbrel 25 mg podawanego dwa razy w tygodniu i placebo. Badanie objęło 401 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, z których grupa 203 była leczona produktem Enbrel. Największe z tych badań (n=277) dotyczyło pacjentów pomiędzy 18. a 70. rokiem życia, z aktywnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa definiowanym jako punktacja 30 wg wizualnej skali analogowej (ang. Visual Analog Scale -VAS), dotyczącej średniego czasu trwania oraz nasilenia porannej sztywności stawów oraz punktacja 30 dotycząca przynajmniej 2 z 3 objawów: ogólna ocena stanu zdrowia przez pacjenta; średnia punktacja wg wizualnej skali analogowej (VAS) dotycząca nocnych bólów pleców oraz ogólnego bólu pleców; średnia z 10 pytań, które wchodzą w skład Współczynnika Sprawności Funkcjonalnej (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index - BASFI). Pacjenci otrzymujący przeciwreumatyczne leki modyfikujące przebieg choroby (DMARDs), niesteroidowe leki przeciwzapalne lub kortykosteroidy mogli kontynuować leczenie z zastosowaniem stałej dawki. Pacjenci z całkowitym zesztywnieniem kręgosłupa nie byli włączeni do badania. Dawka 25 mg produktu Enbrel (w oparciu o dawkę potwierdzoną badaniami u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów) lub placebo były podawane podskórnie dwa razy w tygodniu przez 6 miesięcy 138 pacjentom. Wstępna ocena skuteczności (ASAS 20) wykazała 20% poprawy w przynajmniej 3 z 4 punktów ASAS ang. Assesment in Ankylosing Spondylitis (całkowita ocena stanu zdrowia przez pacjenta, ból 251

pleców, BASFI oraz stan zapalny) oraz brak pogorszenia w pozostałych punktach. ASAS 50 i 70 oznacza odpowiednio 50% lub 70% poprawę w odniesieniu do tych samych kryteriów. U pacjentów leczonych produktem Enbrel, w porównaniu z placebo, stwierdzono znaczną poprawę w ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70 nawet 2 tygodnie po rozpoczęciu terapii. Odpowiedź pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w badaniu kontrolowanym placebo Procent pacjentów Odpowiedź pacjentów zplacebo Enbrel zesztywniającym zapaleniemn = 139 N = 138 stawów kręgosłupa ASAS 20 2 tygodnie 22 46 a 3 miesiące 27 60 a 6 miesięcy 23 58 a ASAS 50 2 tygodnie 7 24 a 3 miesiące 13 45 a 6 miesięcy 10 42 a ASAS 70 2 tygodnie 2 12 b 3 miesiące 7 29 b 6 miesięcy 5 28 b a: p < 0,001, Enbrel vs. Placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. Placebo Wśród pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, którzy otrzymywali Enbrel odpowiedź kliniczna pojawiała się w czasie pierwszej wizyty (po 2 tygodniach) i utrzymywała się w ciągu 6 miesięcy terapii. Odpowiedź na leczenie była podobna u pacjentów stosujących i niestosujących równocześnie innej terapii w momencie rozpoczęcia badania. Podobne wyniki obserwowano w 2 mniejszych badaniach u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. W czwartym badaniu, bezpieczeństwo i skuteczność dawki 50 mg produktu Enbrel (dwa podskórne wstrzyknięcia dawki 25 mg) podawanego raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu były oceniane w kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą obejmującym 365 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. Profile bezpieczeństwa i skuteczności dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu były podobne. Dorośli pacjenci z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Enbrel jest zalecany do stosowania u pacjentów określonych w punkcie 4.1. Pacjenci z grupy nie odpowiada na leczenie, to pacjneci z niesatysfakcjonującą odpowiedzią na leczenie (PASI < 50 lub PGA poniżej dobrego) lub z nasileniem choroby podczas leczenia, otrzymujący wystarczającą dawkę każdej z trzech głównych, dostępnych form terapii układowej, przez odpowiednio długi czas, aby ocenić odpowiedź na leczenie. Skuteczność produktu Enbrel w porównaniu do innych układowych form terapii nie była oceniana u pacjentów z łuszczycą o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego (odpowiadających na leczenie innymi formami terapii układowej) w badaniach porównujących bezpośrednio Enbrel z innymi formami terapii układowej. Natomiast bezpieczeństwo i skuteczność produktu Enbrel była oceniana w czterech randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. Podstawowym punktem końcowym skuteczności we wszystkich czterech badaniach była proporcja pacjentów w 252

każdej grupie, którzy osiągnęli wskaźnik PASI 75 (przynajmniej 75% poprawa we wskaźniku PASI w stosunku do wartości wyjściowej) po 12 tygodniach. Pierwsze badanie było badaniem drugiej fazy u pacjentów 18 roku życia z aktywną, ale klinicznie stabilną postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej) obejmującej 10% powierzchni ciała. Stu dwunastu pacjentów (112) losowo włączano do grupy otrzymującej dawkę 25 mg produktu Enbrel (n=57) lub placebo (n=55) dwa razy w tygodniu przez 24 tygodnie. Drugie badanie obejmowało 652 pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwykłą (plackowatą) z zastosowaniem tych samych kryteriów włączenia co w badaniu pierwszym i dodatkowo kryterium dotyczącego wskaźnika PASI wynoszącego minimum 10 w momencie włączenia do badania. Enbrel był podawany w dawce 25 mg raz w tygodniu, 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg dwa razy w tygodniu przez 6 kolejnych miesięcy. Podczas pierwszych 12 tygodni podwójnie ślepych prób, pacjenci otrzymywali placebo lub jedną z trzech wymienionych powyżej dawek produktu Enbrel. Po 12 tygodniach leczenia, pacjenci z grupy placebo rozpoczynali leczenie zaślepionym produktem Enbrel (25 mg dwa razy w tygodniu); pacjenci z grupy aktywnie leczonej kontynuowali leczenie do 24 tygodnia dawką, do której zostali uprzednio przypisani. Trzecie badanie obejmowało 583 pacjentów i miało te same kryteria włączenia, co badanie drugie. Pacjenci w tym badaniu otrzymywali Enbrel w dawce 25 mg lub 50 mg lub placebo dwa razy w tygodniu przez 12 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali przez dodatkowe 24 tygodnie 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu w otwartej próbie. Czwarte badanie obejmowało 142 pacjentów i miało te same kryteria włączenia co badanie drugie i trzecie. Pacjenci w tym badaniu otrzymywali Enbrel w dawce 50 mg lub placebo raz w tygodniu przez 12 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali przez dodatkowe 12 tygodni 50 mg produktu Enbrel raz w tygodniu w otwartej próbie. W badaniu pierwszym, w grupie leczonej produktem Enbrel stwierdzono znacznie wyższą proporcję pacjentów ze wskaźniekiem PASI 75 w 12 tygodniu leczenia (30%) w porównaniu do grupy, w której zastosowano placebo (2%) (p<0,0001). W 24. tygodniu, 56% pacjentów leczonych produktem Enbrel uzyskało wskaźnik PASI 75, w porównaniu do 5% pacjentów, którym podawano placebo. Najbardziej znaczące wyniki drugiego i trzeciego badania zostały przedstawione poniżej. Odpowiedź pacjentów z łuszczycą na leczenie w badaniu 2, 3 i 4 ---------------- Badanie 2--------------- ------------- Badanie 3------------- ------------- Badanie 4------------- ----------Enbrel--------- --------Enbrel------- -------Enbrel------ Placebo 25 mg BIW 50 mg BIW Placebo 25 mg BIW 50 mg BIW Placebo 50 mg QW 50 mg QW Odpowiedź na n = 166 tydz. 12 n = 162 tyd n = 162 tyd n = 164 tyd n = 164 tyd n = 193 tydz. 12 n = 196 tydz. 12 n = 196 tydz. 12 n = 46 tydz. 12 n = 96 tydz. 12 n = 90 tydz. 24 a leczenie (%) z. 12 z. 24 a z. 12 z. 24 a PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83 PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71 DSGA b, wyraźny lub prawie wyraźny 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 *p 0,0001 porównywany z placebo a. Brak statystycznego porównania do placebo w 24 tygodniu badania 2. i 4., ponieważ oryginalnie grupa z placebo rozpoczynała przyjmowanie Enbrelu 25 mg dwa razy w tygodniu (BIW) lub 50 mg 253

raz w tygodniu (QW) od 13 do 24 tygodnia. b. DSGA (ang. Dermatologist Static Global Assessment - ogólna ocena dermatologiczna). Wyraźna lub prawie wyraźna jest definiowana jako 0 lub 1 w 5-stopniowej skali. Wśród pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą), którzy otrzymywali Enbrel, obserwowano znaczącą odpowiedź na leczenie, w stosunku do placebo, w momencie pierwszej wizyty (2 tydzień), która utrzymywała się przez 24 tygodnie terapii. Badanie 2. obejmowało także okres odstawienia leku u pacjentów, którzy osiągnęli poprawę we wskaźniku PASI o przynajmniej 50% po 24 tygodniach leczenia, których leczenie było wstrzymane. Pacjenci po zaprzestaniu leczenia byli obserwowani pod kątem występowania efektu z odbicia (PASI 150% w stosunku do wartości wyjściowej) i czasu do wystąpienia nawrotu (określanego jako utrata przynajmniej połowy poprawy uzyskanej pomiędzy punktem wyjściowym i 24. tygodniem leczenia). Podczas okresu odstawienia leku objawy łuszczycy stopniowo wracały, a średni okres do nawrotu choroby wynosił 3 miesiące. Nie obserwowano efektu z odbicia oraz zależnych od łuszczycy działań niepożądanych. W kilku przypadkach stwierdzono korzyści z zastosowania ponownego leczenia u pacjentów, którzy początkowo odpowiedzieli na leczenie. W badaniu 3. większość pacjentów (77%), którzy początkowo byli losowo włączeni do grupy otrzymującej 50 mg dwa razy w tygodniu, a następnie zmniejszono im dawkę produktu Enbrel w 12. tygodniu leczenia do 25 mg dwa razy w tygodniu, utrzymali wskaźnik PASI 75 do 36. tygodnia. U pacjentów, którzy otrzymywali 25 mg dwa razy w tygodniu przez cały czas trwania badania, wskaźnik PASI 75 ulegał poprawie pomiędzy 12. i 36. tygodniem leczenia. W badaniu 4. w grupie leczonej produktem Enbrel był większy procent pacjentów z PASI 75 w tygodniu 12. (38%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (2%) (p<0,0001). W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali 50 mg raz w tygodniu przez cały czas trwania badania, odpowiedź na leczenie ulegała poprawie, osiągając wskaźnik PASI 75 u 71% pacjentów w 24. tygodniu. W długoterminowych (trwających do 34 miesięcy) badaniach otwartych, w których produkt Enbrel był podawany w sposób ciągły, obserwowano utrzymującą się odpowiedź kliniczną, a stopień bezpieczeństwa był podobny do występującego w badaniach krótkoterminowych. Analiza danych uzyskanych w badaniach klinicznych nie pozwoliła na ustalenie wyjściowych cech choroby, na podstawie których możliwe byłoby dokonanie wyboru najbardziej odpowiedniego schematu podawania (przerywanego lub ciągłego). W związku z tym, wybór podawania w sposób przerywany lub ciągły powinien być dokonany na podstawie oceny lekarza i indywidualnych potrzeb pacjenta. Przeciwciała przeciw produktowi Enbrel Przeciwciała przeciwko substancji etanercept wykryto w surowicy krwi niektórych osób leczonych etanerceptem. We wszystkich przypadkach wykryte przeciwciała nie miały właściwości neutralizujących i były przemijające. Nie zaobserwowano związku między powstawaniem przeciwciał, a odpowiedzią kliniczną lub działaniami niepożądanymi. W trakcie trwających do 12 miesięcy badań klinicznych, u osób leczonych zalecaną dawką etanerceptu, przeciwciała przeciwko etanerceptowi wystąpiły łącznie u około 6% osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów, 7,5% osób z łuszczycowym zapaleniem stawów, 2% osób ze zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, 7% osób z łuszczycą, 9,7% dzieci i młodzieży z łuszczycą oraz 3% osób z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Liczba osób, u których wykryto przeciwciała przeciw etanerceptowi w długoterminowych badaniach (do 3,5 lat), zgodnie z przewidywaniami rosła z biegiem czasu. Jednakże, ze względu na przemijającą charakterystykę występowania przeciwciał, w trakcie każdej oceny, wykrywano przeciwciała zwykle na poziomie mniejszym niż 7% w grupie osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycą. 254

W długoterminowym badaniu z udziałem pacjentów chorych na łuszczycę, którzy otrzymywali etanercept w dawce 50 mg dwa razy w tygodniu przez 96 tygodni, w trakcie każdej oceny przeciwciała wykrywano u ok. 9% przypadków. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Skuteczność produktu Enbrel była oceniana w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą z udziałem 211 dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 17 lat z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego (zgodnie z oceną wynik spga 3, oraz BSA 10% i PASI 12). U pacjentów zakwalifikowanych do badania, w przeszłości stosowano fototerapię lub terapię układową, lub ich choroba nie była odpowiednio kontrolowana za pomocą terapii miejscowej. Pacjenci otrzymywali produkt Enbrel w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (do 50 mg) lub placebo raz w tygodniu przez 12 tygodni. W 12 tygodniu, odpowiedź na leczenie uległa poprawie (np. PASI 75) u większej liczby pacjentów otrzymujących Enbrel, niż u tych otrzymujących placebo. Wyniki w 12 tygodniu u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Enbrel 0,8 mg/kg raz w tygodniu (N = 106) Placebo (N = 105) PASI 75, n (%) 60 (57%) a 12 (11%) PASI 50, n (%) 79 (75%) a 24 (23%) spga czysta lub prawie czysta, n (%) 56 (53%) a 14 (13%) Skróty: spga statyczna Ogólna Ocena Stanu Pacjenta. a. p < 0,0001 porównywany z placebo. Po 12 tygodniowym okresie leczenia w fazie badania z podwójnie ślepą próbą, wszyscy pacjenci otrzymywali 0,8 mg/kg masy ciała (do 50 mg) produktu Enbrel raz w tygodniu przez dodatkowe 24 tygodnie. Odpowiedzi obserwowane w otwartej fazie badania były podobne do obserwowanych w podwójnie zaślepionej fazie badania. Po randomizowanym okresie wstrzymania leczenia, znacząco więcej pacjentów ponownie randomizowanych do grupy placebo doświadczyło nawrotu choroby (utrata odpowiedzi PASI 75) w porównaniu z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy Enbrel. W terapii ciągłej, odpowiedź utrzymywała się do 48 tygodnia. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Enbrel w dawce 0,8 mg/kg mc. (do 50 mg) podawanej raz na tydzień zostało ocenione w trwającym do 2 lat otwartym rozszerzeniu 48-tygodniowego badania u 181 dzieci z łuszczycą zwykłą (plackowatą). Długoterminowe doświadczenie ze stosowania produktu Enbrel było zasadniczo porównywalne do tego z pierwotnego 48-tygodniowego badania. Nie uzyskano żadnych nowych danych dotyczących bezpieczeństwa. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Stężenia etanerceptu w surowicy oznaczano testem immunoenzymatycznym (metodą ELISA), w którym oprócz samego etanerceptu mogą być wykrywane również produkty jego rozpadu. Etanercept powoli wchłania się z miejsca podskórnego wstrzyknięcia, osiągając stężenie maksymalne w surowicy po około 48 godzinach od podania pojedynczej dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna etanerceptu wynosi 76%. Zakłada się, że podczas podawania dwa razy na tydzień stężenie etanerceptu w stanie stacjonarnym jest około dwa razy większe niż po podaniu jednorazowym. Po jednorazowym podaniu podskórnym 25 mg produktu Enbrel, średnie maksymalne stężenie w 255

surowicy oznaczane u zdrowych ochotników wynosiło 1,65 0,66 g/ml, a pole powierzchni pod krzywą (AUC) wynosiło 235 96,6 g h/ml. Nie przeprowadzano odpowiednich badań proporcjonalności stężenia do dawki, ale w zakresie badanych dawek nie dochodzi do wysycenia klirensu etanerceptu. W celu opisania krzywej zmian stężenia etanerceptu w czasie wymagane jest zastosowanie równania krzywej dwuwykładniczej. Objętość dystrybucji kompartmentu centralnego etanerceptu wynosi 7,6 l, podczas gdy objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ma wartość 10,4 l. Etanercept ulega powolnemu usuwaniu z organizmu. Jego okres półtrwania jest długi i wynosi około 70 godzin. Klirens etanerceptu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosi około 0,066 l/h i jest nieco mniejszy niż klirens o wartości 0,11 l/h obserwowany u zdrowych ochotników. Należy dodać, że farmakokinetyka produktu Enbrel w reumatoidalnym zapaleniu stawów, zesztywniającym zapaleniu stawów i w łuszczycy zwykłej (plackowatej) jest podobna. Profil stężenia w surowicy krwi w stanie równowagi u pacjentów leczonych z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosił odpowiednio C max 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, C min 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, pole pod krzywą AUC 297 mgh/l vs 316 mgh/l produktu Enbrel w dawce 50 mg podawanej raz w tygodniu (n=21) vs Enbrel w dawce 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu ( n=16). W otwartym badaniu krzyżowym z zastosowaniem jednej dawki, porównującym dwa schematy leczenia, w którym wzięli udział zdrowi ochotnicy, stwierdzono, że etanercept podawany we wstrzyknięciu 50 mg/ml raz w tygodniu jest biorównoważny z dwoma równoczesnymi wstrzyknięciami 25 mg/ml. Farmakokinetyka populacyjna u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa wykazała, że wartość pola pod krzywą AUC etanerceptu w warunkach stanu stacjonarnego dla dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu (N=48) wynosiła odpowiednio 466 g h/ml i 474 g h/ml. Mimo, że po podaniu pacjentom i ochotnikom etanerceptu znakowanego radioaktywnym izotopem wykrywano radioaktywność w wydalanym moczu, to nie zaobserwowano zwiększenia stężenia etanerceptu u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością wątroby. Występowanie u chorego zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie powoduje konieczności zmiany dawkowania etanerceptu. Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce etanerceptu między kobietami i mężczyznami. Metotreksat nie wpływa na farmakokinetykę etanerceptu. Nie badano wpływu produktu Enbrel na farmakokinetykę metotreksatu u człowieka. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Farmakokinetyka populacyjna pozwoliła na analizę wpływu zaawansowanego wieku na stężenie etanerceptu w surowicy. Klirens i objętość dystrybucji etanerceptu u pacjentów w wieku 65 do 87 lat były podobne do oznaczonych dla pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Dzieci i młodzież (w wieku od 4 do 17 lat) z łuszczycą zwykłą (plackowatą) otrzymywały etanercept w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg na tydzień) raz w tygodniu przez okres do 48 tygodni. Średnie stężenia substancji w surowicy w stanie równowagi mieściły się w zakresie 1,6 do 2,1 μg/ml w tygodniach 12, 24 i 48. Stężenia te u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) były podobne do stężeń obserwowanych u pacjentów z młodzieńczym idopatycznym zapaleniem stawów (leczonych etanerceptem w dawce 0,4 mg/kg masy ciała dwa razy w tygodniu, do dawki maksymalnej 50 mg na tydzień). Średnie stężenia były podobne do stężeń obserwowanych u 256

dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) leczonych etanerceptem w dawce 25 mg dwa razy w tygodniu. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych produktu Enbrel nie stwierdzono żadnych działań toksycznych ograniczających wielkość dawki ani nie znaleziono żadnego narządu docelowego działania toksycznego. Na podstawie wyników zestawu testów wykonanych in vitro i in vivo uznano, że Enbrel nie ma właściwości genotoksycznych. Z uwagi na powstawanie u gryzoni przeciwciał neutralizujących nie przeprowadzono badań rakotwórczości oraz standardowej oceny wpływu produktu Enbrel na płodność i toksyczność pourodzeniową. Enbrel nie powodował zgonów, ani widocznych objawów toksyczności u myszy i szczurów po podaniu jednorazowej dawki podskórnej 2000 mg/kg lub jednorazowej dawki dożylnej 1000 mg/kg. W badaniach prowadzonych na małpach cynomolgus Enbrel nie ujawnił toksyczności ograniczającej wielkość dawki, ani toksyczności ukierunkowanej na jakikolwiek narząd docelowy po podawaniu podskórnym, dwa razy w tygodniu, w dawce 15 mg/kg przez 4 lub 26 kolejnych tygodni. Dawkowanie to powodowało, że AUC wyznaczone na podstawie stężeń leku w surowicy przekroczyło 27 razy AUC osiągane u ludzi stosujących zalecaną dawkę 25 mg. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Sodu chlorek L-argininy chlorowodorek Sodu fosforan jednozasadowy dwuwodny Sodu fosforan dwuzasadowy dwuwodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 C - 8 C). Nie zamrażać. Enbrel może być przechowywany w temperaturze do 25 C jednorazowo, przez okres nie dłuższy niż 4 tygodnie, po którym nie należy umieszczać produktu ponownie w lodówce. Jeżeli Enbrel nie zostanie zużyty w ciągu 4 tygodni od wyjęcia z lodówki, należy go wyrzucić. Wstrzykiwacze przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wstrzykiwacz (MYCLIC) zawierający ampułkostrzykawkę z produktem Enbrel. Strzykawka znajdująca się w środku wstrzykiwacza wykonana jest z przezroczystego szkła typu I z igłą ze stali 257

nierdzewnej rozmiaru 27G, gumową osłonką na igłę i plastikowym tłokiem. Osłonka igły wstrzykiwacza zawiera suchą gumę naturalną (pochodna lateksu). Patrz punkt 4.4. Opakowanie kartonowe zawiera 2, 4 lub 12 wstrzykiwaczy produktu Enbrel i 2, 4 lub 12 gazików nasączonych alkoholem. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania Przed wstrzyknięciem należy poczekać aby produkt Enbrel we wstrzykiwaczu osiągnął temperaturę pokojową (około 15 do 30 minut). W czasie gdy wstrzykiwacz osiąga temperaturę pokojową nie należy zdejmować osłonki igły. W przezroczystym okienku kontrolnym należy sprawdzić czy roztwór jest przezroczysty i bezbarwny do jasnożółtego i praktycznie pozbawiony cząstek stałych. Obszerna instrukcja dotycząca podania produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 Zastosowanie wstrzykiwacza MYCLIC do wstrzykiwania leku Enbrel. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/99/126/019 EU/1/99/126/020 EU/1/99/126/021 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 3 luty 2000 Data przedłużenia pozwolenia: 3 luty 2010 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu 258

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka produktu zawiera 10 mg etanerceptu. Po przygotowaniu, roztwór zawiera 10 mg/ml etanerceptu. Etanercept jest białkiem fuzyjnym receptora p75 Fc ludzkiego czynnika martwicy nowotworów, wytwarzanym metodą rekombinowanego DNA z wykorzystaniem systemu ekspresji genu ssaków w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Etanercept jest dimerem chimerycznego białka wyprodukowanego metodą inżynierii genetycznej poprzez połączenie zewnątrzkomórkowego ligandu wiążącego domenę receptora-2 ludzkiego czynnika martwicy nowotworów (TNFR2/p75) z domeną Fc ludzkiej IgG1. Domena Fc zawiera region zawiasowy oraz regiony CH 2 i CH 3 ludzkiej IgG1, ale jest pozbawiona regionu CH 1 obecnego w IgGI. Cząsteczka etanerceptu zawiera 934 aminokwasy, a jej masa cząsteczkowa wynosi około 150 kilodaltonów. Specyficzna aktywność etanerceptu wynosi 1,7 10 6 jednostek/mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań). Proszek jest biały. Rozpuszczalnik jest przezroczystym, bezbarwnym płynem. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Leczenie czynnego, wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u dzieci w wieku od 2 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Produkt Enbrel nie był badany u dzieci poniżej 2. roku życia. Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży Leczenie dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat z przewlekłą, ciężką postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej), które nieadekwatnie odpowiadają na dotychczasowe leczenie, lub wykazują brak tolerancji na inne terapie układowe lub fototerapie. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Enbrel powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarza specjalistę, mającego doświadczenie w diagnostyce i terapii młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów lub łuszczycy zwykłej (plackowatej). Pacjenci stosujący lek Enbrel powinni otrzymać Kartę ostrzegawczą dla pacjenta przyjmującego lek. 259

Dawkowanie Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki. Dzieci i młodzież Postać 10 mg przeznaczona jest dla dzieci, którym przepisano dawkę 10 mg lub mniej. Każda fiolka produktu Enbrel 10 mg powinna być użyta tylko w celu podania jednej dawki jednemu pacjentowi. Pozostały roztwór należy wyrzucić. Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (w wieku od 2 lat) Zalecana dawka wynosi 0,4 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 25 mg) i podaje się ją we wstrzyknięciu podskórnym, po rozpuszczeniu 25 mg produktu Enbrel w 1 ml rozpuszczalnika. Produkt podaje się dwa razy w tygodniu z przerwami co 3 4 dni. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 4 miesiącach leczenia. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 2 do 3 lat. Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z rejestru pacjentów sugerują jednak, że profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 2 do 3 lat jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych i dzieci w wieku 4 lat i starszych w przypadku podskórnego podawania produktu raz w tygodniu w dawce 0,8 mg/kg (patrz punkt 5.1). Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat we wskazaniu wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat) Zalecana dawka wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana jeden raz w tygodniu przez okres do 24 tygodni. Leczenie powinno być przerwane u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) jeden raz w tygodniu. Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat we wskazaniu łuszczyca zwykła (plackowata). Sposób podawania Enbrel podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Obszerna instrukcja dotycząca sposobu przygotowania i podania rozcieńczonego produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 Instrukcja dotycząca przygotowywania i wstrzykiwania roztworu leku Enbrel. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Posocznica lub zagrożenie wystąpieniem posocznicy. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Enbrel u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym z zakażeniami przewlekłymi lub miejscowymi. 260

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia Należy zbadać, czy u pacjentów nie występują ewentualne infekcje przed rozpoczęciem leczenia lekiem Enbrel, w jego trakcie i po jego zakończeniu, uwzględniając, że średni okres póltrwania etanerceptu wynosi około 70 godz. (zakres: 7-300 godz.). Opisywano występowanie ciężkich zakażeń, posocznicy, gruźlicy i zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, w tym inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów leczonych produktem Enbrel (patrz punkt 4.8). Zakażenia te były wywołane przez bakterie, mykobakterie, grzyby i wirusy. W niektórych przypadkach zakażeń, szczególnie zakażeń grzybiczych i innych zakażeń oportunistycznych, nie rozpoznano przyczyny zakażenia, co powodowało opóźnienie we wdrożeniu prawidłowego leczenia i czasami zgon. Podczas oceny pacjenta w kierunku zakażeń, należy wziąć pod uwagę narażenie pacjenta na zakażenia oportunistyczne (np. narażenie na grzybice endemiczne). Pacjenci leczeni produktem Enbrel, u których w trakcie leczenia wystąpiło nowe zakażenie, powinni podlegać ścisłej obserwacji. Podawanie produktu Enbrel należy przerwać, jeżeli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Enbrel u pacjentów z przewlekłymi zakażeniami. Lekarze powinni zachowywać ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu produktu Enbrel u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie lub z chorobami współistniejącymi, sprzyjającymi występowaniu zakażeń, takimi jak np. zaawansowana lub nie poddająca się leczeniu cukrzyca. Gruźlica Istnieją doniesienia o przypadkach czynnej gruźlicy, w tym prosówki i gruźlicy umiejscowionej poza płucami u pacjentów leczonych produktem Enbrel. Przed rozpoczęciem podawania leku Enbrel, należy zbadać wszystkich pacjentów pod kątem zarówno czynnej, jak i nieczynnej ("utajonej ) gruźlicy. Badanie to powinno obejmować szczegółowy wywiad medyczny z osobistą historią gruźlicy lub ewentualnych wcześniejszych kontaktów z gruźlicą i wcześniejszym i (lub) aktualnym leczeniem immunosupresyjnym. U wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe, tzn. tuberkulinową próbę skórną i prześwietlenie rentgenowskie klatki piersiowej (zgodnie z miejscowymi zaleceniami). Zaleca się zapisywanie informacji o przeprowadzeniu tych badań w Karcie ostrzegawczej dla pacjenta. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnego wyniku tuberkulinowej próby skórnej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub mających zmniejszoną odporność. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Enbrel w przypadku rozpoznania czynnej gruźlicy u pacjenta. W przypadku rozpoznania gruźlicy nieczynnej ( utajonej ), należy rozpocząć jej leczenie zgodnie z miejscowymi zaleceniami przed rozpoczęciem podawania leku Enbrel. W takiej sytuacji należy wnikliwie ocenić stosunek korzyść/ryzyko podawania leku Enbrel. W trakcie leczenia produktem Enbrel lub po jego zakończeniu, wszyscy pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zwrócenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i (lub) podmiotowych, które mogłyby wskazywać na gruźlicę (np. utrzymujący się kaszel, wyniszczenie i (lub) utrata masy ciała, niewielka gorączka). Nawrót wirusowego zapalenia wątroby typu B Istnieją doniesienia o nawrocie wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) u pacjentów, którzy są nosicielami tego wirusa, a którym podawano produkty będące antagonistami TNF, w tym Enbrel. Przed rozpoczęciem terapii z u życiem leku Enbrel, pacjenci zagrożeni infekcją HBV powinni zostać przebadani pod kątem wcześniej przebytego zakażenia HBV. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku Enbrel u pacjentów rozpoznanych jako nosiciele HBV. W przypadku podawania leku Enbrel pacjentom, będącym nosicielami HBV, należy obserwować ich pod kątem występowania 261

objawów przedmiotowych i podmiotowych czynnego zakażenia HBV, a w razie konieczności podjąć odpowiednie leczenie. Zaostrzenie zapalenia wątroby typu C Zgłaszano przypadki zaostrzenia zapalenia wątroby typu C u pacjentów, którym podawano lek Enbrel. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Enbrel u pacjentów z zapaleniem wątroby typu C w wywiadzie. Równoczesne leczenie anakinrą Równoczesne podawanie produktu Enbrel i anakinry było związane z większym ryzykiem wystąpienia ciężkich infekcji i neutropenii niż w przypadku monoterapii produktem Enbrel. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Enbrel i anakinry (patrz punkt 4.5 i 4.8). Równoczesne leczenie abataceptem W badaniach klinicznych równoczesne podawanie produktu Enbrel i abataceptu prowadziło do zwiększenia liczby przypadków wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków; jednoczesne stosowanie tych produktów nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Reakcje alergiczne Często stwierdzano reakcje alergiczne związane z podawaniem produktu Enbrel. Odnotowano reakcje alergiczne obejmujące obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę, występowały też ciężkie reakcje alergiczne. W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek ciężkiej reakcji alergicznej lub reakcji anafilaktycznej, stosowanie produktu Enbrel należy natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Immunosupresja TNF jest mediatorem reakcji zapalnych i moduluje komórkową odpowiedź immunologiczną, istnieje więc prawdopodobieństwo, że leczenie antagonistami TNF (włączając Enbrel) może wpływać na zdolności obronne organizmu przeciw zakażeniom i nowotworom. W badaniu obejmującym 49 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, leczonych produktem Enbrel, nie potwierdzono zaburzeń nadwrażliwości typu późnego, obniżenia poziomu immunoglobulin lub zmian ilościowych w populacjach komórek efektorowych. U dwóch pacjentów chorych na idiopatyczne młodzieńcze zapalenie stawów rozwinęło się zakażenie wirusem ospy wietrznej oraz objawy przedmiotowe i podmiotowe aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które ustąpiły bez następstw klinicznych. Pacjenci poddani znaczącej ekspozycji na wirusa ospy wietrznej powinni czasowo przerwać stosowanie produktu leczniczego Enbrel, a lekarz powinien rozważyć zastosowanie u nich immunoglobuliny przeciw wirusowi ospy wietrznej i półpaśca jako leczenie zapobiegawcze. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Enbrel u pacjentów z immunosupresją. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne Guzy lite i nowotwory układu krwiotwórczego (wyłączając raka skóry) Po wprowadzeniu leku na rynek (patrz punkt 4.8) odnotowano przypadki występowania różnych nowotworów złośliwych (w tym rak piersi, płuc, chłoniak). W grupie kontrolowanych badań klinicznych z antagonistami TNF u pacjentów otrzymujących antagonistę TNF zaobserwowano więcej przypadków chłoniaka niż w grupie kontrolnej. Jednakże występowały one rzadko, a okres obserwacji po odstawieniu leku u pacjentów przyjmujących placebo był krótszy niż u pacjentów, u których zastosowano leczenie antagonistami TNF. Po wprowadzeniu 262

do obrotu zgłaszano przypadki białaczki u pacjentów leczonych antagonistami TNF. Istnieje zwiększone ryzyko podstawowe wystąpienia chłoniaka i białaczki u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów z długotrwałą, wysoce aktywną, chorobą zapalną, co komplikuje oszacowanie ryzyka. Według obecnego stanu wiedzy nie można wykluczyć możliwości wystąpienia chłoniaków, białaczki lub innych nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego lub guzów litych u pacjentów leczonych antagonistami TNF. Należy zachować ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu antagonistów TNF u pacjentów z nowotworami złośliwymi w wywiadzie lub podczas podejmowania decyzji o kontynuowaniu leczenia u pacjentów, u których rozwinął się nowotwór złośliwy. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki nowotworów złośliwych, niekiedy prowadzących do zgonu, u dzieci, młodzieży i młodych ludzi (do 22 roku życia) leczonych antagonistami TNF (rozpoczęcie terapii w wieku 18 lat), w tym produktem Enbrel. Około połowę tych przypadków stanowiły chłoniaki. Pozostałe przypadki to różnorodne nowotwory, w tym rzadkie nowotwory złośliwe typowe dla immunosupresji. Nie można wykluczyć ryzyka rozwinięcia nowotworów u dzieci i młodzieży leczonych antagonistami TNF. Rak skóry U pacjentów otrzymujących antagonistów TNF, w tym Enbrel, odnotowano przypadki czerniaka złośliwego i nieczerniakowego raka skóry (ang. NMSC). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo sporadyczne przypadki raka z komórek Merkela u pacjentów otrzymujących Enbrel. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry u wszystkich pacjentów, zwłaszcza u tych z grupy podwyższonego ryzyka. Porównując wyniki kontrolowanych badań klinicznychu pacjentów otrzymujących Enbrel zaobserwowano większą ilość przypadków nieczerniakowego raka skóry niż u pacjentów z grupy kontrolnej, zwłaszcza u pacjentów z łuszczycą. Szczepienia Nie należy podawać żywych szczepionek jednocześnie z produktem Enbrel. Nie ma żadnych danych dotyczących wtórnego przenoszenia zakażeń przez żywe szczepionki podawane pacjentom stosującym Enbrel. W kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, w którym brali udział dorośli pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów, w 4. tygodniu badania 184 pacjentów otrzymało wielowalentną, pneumokokową szczepionkę polisacharydową. W badaniu tym u większości pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów otrzymujących Enbrel, wystąpiła odpowiednia odpowiedź immunologiczna komórek B na pneumokokową szczepionkę polisacharydową, ale miana przeciwciał w całości były umiarkowanie niższe i u kilku pacjentów wystąpił dwukrotny wzrost miana przeciwciał w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi produktu Enbrel. Kliniczne znaczenie tego spostrzeżenia nie jest znane. Powstawanie autoprzeciwciał Leczenie produktem Enbrel może spowodować powstanie przeciwciał autoimmunologicznych (patrz punkt 4.8). Reakcje hematologiczne U pacjentów leczonych produktem Enbrel obserwowano rzadkie przypadki pancytopenii i bardzo rzadkie przypadki niedokrwistości aplastycznej, niekiedy prowadzące do zgonu. W przypadku pacjentów z zaburzeniami składu krwi (dyskrazje) w wywiadzie, należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia produktem Enbrel. Wszyscy pacjenci leczeni produktem Enbrel oraz ich rodzice i (lub) opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zwrócenia się do lekarza w przypadku wystąpienia u pacjenta objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na dyskrazję lub zakażenie (np. utrzymująca się gorączka, ból gardła, siniaczenie, krwawienie lub bladość). Pacjenci tacy wymagają natychmiastowego zbadania, w tym wykonania pełnej morfologii. W przypadku potwierdzenia dyskrazji, należy odstawić Enbrel. 263

Zaburzenia neurologiczne Obserwowano rzadkie przypadki zespołów demielinizacyjnych OUN u pacjentów leczonych produktem Enbrel (patrz punkt 4.8). Dodatkowo zgłaszano bardzo rzadko przypadki obwodowych polineuropatii demielinizacyjnych (w tym zespół Guillaina-Barrego, przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia demilinizacyjna, wieloogniskowa neuropatia ruchowa). Chociaż nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ leczenia produktem Enbrel, u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, to badania kliniczne przeprowadzone z zastosowaniem innych antagonistów TNF u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wykazały wzrost aktywności procesu chorobowego. Należy uważnie oszacować stosunek ryzyka do korzyści, w tym dokonać oceny stanu neurologicznego, przepisując Enbrel pacjentom z zespołami demielinizacyjnymi we wczesnej fazie lub w wywiadzie lub pacjentom, u których występuje zwiększone ryzyko rozwinięcia się zespołu demielinizacyjnego. Leczenie skojarzone Dwuletnie kontrolowane badanie kliniczne u dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów dotyczące łącznego stosowania Enbrelu i metotreksatu nie przyniosło żadnych niespodziewanych wyników dotyczących bezpieczeństwa. Profil bezpieczeństwa produktu Enbrel stosowanego jednocześnie z metotreksatem był podobny do profilu bezpieczeństwa uzyskanego w badaniach, w których Enbrel i metotreksat stosowano pojedynczo. Trwają długoterminowe badania dotyczące oceny bezpieczeństwa stosowania produktu Enbrel z metotreksatem. Nie określono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania produktu Enbrel w skojarzeniu z innymi przeciwreumatycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD). Nie oceniano stosowania produktu Enbrel w połączeniu z innymi formami terapii układowej lub fototerapią w leczeniu łuszczycy. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) nie ma potrzeby modyfikowania dawkowania produktu Enbrel u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby; doświadczenie kliniczne ze stosowaniem produktu u tych pacjentów jest ograniczone. Zastoinowa niewydolność serca Lekarze powinni zachować ostrożność w przypadku podawania produktu Enbrel pacjentom z zastoinową niewydolnością serca. Po wprowadzeniu leku na rynek, u osób przyjmujących Enbrel obserwowano przypadki nasilania się zastoinowej niewydolności serca, o ustalonej lub nieustalonej etiologii. Dwa duże badania kliniczne oceniające zastosowanie produktu Enbrel w leczeniu zastoinowej niewydolności serca zostały wcześniej zakończone z powodu braku skuteczności leczenia. Chociaż dane uzyskane w wyniku przeprowadzenia jednego z tych badań nie są rozstrzygające, ich wyniki sugerują możliwość wystąpienia tendencji do pogarszania przebiegu zastoinowej niewydolności serca u pacjentów leczonych produktem Enbrel. Alkoholowe zapalenie wątroby W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu II fazy u 48 hospitalizowanych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego alkoholowym zapaleniem wątroby, którym podawano Enbrel lub placebo, produkt Enbrel nie był skuteczny, a odsetek zgonów u pacjentów leczonych produktem Enbrel był znacznie wyższy po 6 miesiącach. W związku z tym nie należy stosować produktu Enbrel do leczenia alkoholowego zapalenia wątroby. Lekarze powinni zachować ostrożność stosując produkt Enbrel u pacjentów, u których stwierdzono również umiarkowane do ciężkiego alkoholowe zapalenie wątroby. Ziarniniakowatość Wegenera W kontrolowanym placebo badaniu, w którym dodatkowo, oprócz standardowej terapii (w tym cyklofosfamidem lub metotreksatem i glikokortykosteroidami) 89 dorosłych pacjentów było leczonych produktem Enbrel średnio przez okres 25 miesięcy, nie wykazano skuteczności produktu Enbrel w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera. Częstość występowania pozaskórnych nowotworów 264

różnego rodzaju była znacznie wyższa u pacjentów leczonych produktem Enbrel niż w grupie kontrolnej. Produkt Enbrel nie jest zalecany w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera. Hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą Po rozpoczęciu leczenia produktem Enbrel u pacjentów przyjmujących leki przeciwcukrzycowe zgłaszano przypadki wystąpienia hipoglikemii, co wymagało zmniejszenia dawki tych leków u niektórych z pacjentów. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W badaniach trzeciej fazy u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów i zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa nie obserwowano różnic pod względem częstości występowania działań niepożądanych, ciężkich działań niepożądanych i ciężkich zakażeń pomiędzy pacjentami powyżej 65 roku życia a pacjentami młodszymi przyjmującymi Enbrel. Jednak podczas leczenie pacjentów w podeszłym wieku należy zachować szczególną ostrożność zwłaszcza w odniesieniu do możliwości wystąpienia zakażenia. Dzieci i młodzież Szczepienia Zaleca się, o ile jest to możliwe, aby pacjenci z grupy dzieci i młodzieży byli poddani wszystkim szczepieniom wymaganym przez obowiązujące wytyczne dotyczące szczepień ochronnych przed rozpoczęciem leczenia produktem Enbrel (patrz powyżej Szczepienia ). Nieswoiste zapalenie jelit u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów U pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit (patrz punkt 4.8). 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Równoczesne stosowanie anakinry U dorosłych pacjentów, u których stosowano równocześnie produkt Enbrel i anakinrę zaobserwowano zwiększenie częstości występowania ciężkich zakażeń w porównaniu do pacjentów leczonych tylko produktem Enbrel lub tylko anakinrą (dane historyczne). Dodatkowo, w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą przeprowadzonym w grupie dorosłych pacjentów otrzymujących metotreksat jako lek podstawowy, w grupie pacjentów leczonych produktem Enbrel i anakinrą zaobserwowano wyższy wskaźnik występowania ciężkich zakażeń (7%) i neutropenii w porównaniu z pacjentami, leczonymi produktem Enbrel (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie wykazano większych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania produktu Enbrel i anakinry i z tego względu nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania. Równoczesne leczenie abataceptem W badaniach klinicznych równoczesne podawanie produktu Enbrel i abataceptu prowadziło do zwiększenia liczby przypadków wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków; jednoczesne stosowanie tych produktów nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie sulfasalazyny W badaniu klinicznym u dorosłych pacjentów otrzymujących ustalone dawki sulfasalazyny, do których dodano Enbrel, u pacjentów z grupy, w której stosowano obydwa leki, wystąpiło znaczące statystycznie zmniejszenie liczby krwinek białych w porównaniu z pacjentami z grup, w których stosowano tylko Enbrel lub tylko sulfasalazynę. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane. 265

Lekarze powinni zachowywać ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu terapii skojarzonej z sulfasalazyną. Brak interakcji W badaniach klinicznych nie obserwowano występowania interakcji podczas przyjmowania produktu Enbrel z glikokortykosteroidami, salicylanami (z wyjątkiem sulfasalazyny), niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), lekami przeciwbólowymi i metotreksatem. Zalecenia dotyczące szczepień patrz punkt 4.4. Nie obserwowano klinicznie znaczących farmakokinetycznych interakcji między lekami w badaniach z digoksyną i warfaryną. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiedniej antykoncepcji aby nie zachodziły w ciążę w trakcie leczenia produktem Enbrel oraz przez trzy tygodnie po przerwaniu leczenia. Ciąża Badania toksyczności rozwojowej prowadzone na szczurach i królikach nie wykazały zależnego od etanerceptu, szkodliwego działania na płody lub noworodki szczurów. Nie prowadzono badań nad stosowaniem produktu Enbrel u kobiet ciężarnych. Dlatego też stosowanie produktu Enbrel w ciąży nie jest zalecane. Karmienie piersią Nie wiadomo czy etanercept przenika do mleka matki. Po podskórnym podaniu karmiącym samicom szczurów etanercept był wydzielany z mlekiem i wykrywany w surowicy młodych szczurów. Z uwagi na fakt, iż immunoglobuliny, podobnie jak wiele innych leków, mogą być wydzielane do mleka ludzkiego, należy dokonać wyboru między zaprzestaniem karmienia piersią lub przerwaniem leczenia produktem Enbrel biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z leczenia. Płodność Nie są dostępne dane niekliniczne z badań około- i pourodzeniowej toksyczności etanerceptu oraz wpływu etanerceptu na płodność i ogólne zdolności rozrodcze. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dzieci i młodzież Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Uogólniając - zdarzenia niepożądane występujące u dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów były podobne pod względem częstości występowania i rodzaju do zdarzeń niepożądanych obserwowanych u pacjentów dorosłych (patrz poniżej: Działania niepożądane u dorosłych ). Różnice między dziećmi i dorosłymi oraz inne szczególne uwarunkowania omówiono w poniższych akapitach. 266

Zakażenia obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów w wieku od 2 do 18 lat miały ogólnie łagodny do umiarkowanego przebieg i pokrywały się z zakażeniami powszechnie występującymi w populacji dzieci i młodzieży leczonej ambulatoryjnie. Wśród ciężkich zdarzeń niepożądanych obserwowano ospę wietrzną z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które ustąpiły bez następstw klinicznych (patrz także punkt 4.4), zapalenie wyrostka robaczkowego, zapalenie żołądka i jelit, depresję/zaburzenia osobowości, owrzodzenia skóry, zapalenie przełyku/nieżyt żołądka, wstrząs septyczny w przebiegu zakażenia paciorkowcem grupy A, cukrzyca typu I, infekcje tkanek miękkich i ran po zabiegach chirurgicznych. W jednym badaniu u dzieci z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów, w wieku od 4 do 17 lat, u 43 z 69 dzieci (62%) wystąpiły zakażenia w trakcie przyjmowania produktu Enbrel w okresie 3 miesięcy trwania badania (część 1 otwarta), a częstość i nasilenie zakażeń były podobne do zaobserwowanych u 58 pacjentów, którzy brali udział w trwającym 12 miesięcy otwartym rozszerzeniu badania. Rodzaj i proporcje występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów były podobne do obserwowanych u pacjentów dorosłych, chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, biorących udział w badaniach produktu Enbrel. Większość tych zdarzeń miała łagodny przebieg. Niektóre zdarzenia niepożądane występowały częściej w grupie 69 pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów leczonych produktem Enbrel przez 3 miesiące, niż w grupie 349 pacjentów dorosłych chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Do zdarzeń tych należały: bóle głowy (19% pacjentów, 1,7 zdarzeń/pacjento-rok), nudności (9%, 1,0 zdarzenie/pacjento-rok), bóle brzucha (19%, 0,74 zdarzenie/pacjento-rok) i wymioty (13%, 0,74 zdarzenie/pacjento-rok). W badaniach klinicznych u pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów zgłoszono 4 przypadki zespołu aktywacji makrofagów. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel, w tym bardzo małą liczbę przypadków wskazujących na nawrót działania niepożądanego po ponownym zastosowaniu produktu (ang. positive rechallenge) (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Zdarzenia niepożądane zaobserwowane w 48 tygodniowym badaniu z udziałem 211 dzieci w wieku od 4 do 17 lat z łuszczycą zwykłą (plackowatą), były podobne do tych, które obserwowano we wcześniejszych badaniach z udziałem dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą). Dorośli Działania niepożądane u dorosłych Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak ból, obrzęk, świąd, rumień i krwawienie w miejscu wkłucia), infekcje (takie jak infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie pęcherza oraz infekcje skórne), reakcje alergiczne, powstawanie autoprzeciwciał, świąd i gorączka. Zgłaszano również ciężkie działania niepożądane dla produktu Enbrel. Antagoniści TNF, w tym Enbrel, działają na układ immunologiczny i ich stosowanie może wpływać na siły obronne organizmu przeciw infekcjom i nowotworom. Ciężkie zakażenia występują u mniej niż 1 na 100 pacjentów leczonych produktem Enbrel. Zgłoszenia obejmowały zgon oraz zagrażające życiu infekcje i sepsę. Podczas stosowania produktu Enbrel zgłaszano różne nowotwory złośliwe w tym nowotwór piersi, płuc, skóry oraz gruczołów limfatycznych (chłoniak). Zgłaszano również ciężkie reakcje hematologiczne, neurologiczne i autoimmunologiczne, w tym rzadkie przypadki pancytopenii oraz bardzo rzadkie przypadki niedokrwistości aplastycznej. Podczas stosowania produktu Enbrel obserwowano, odpowiednio, rzadkie i bardzo rzadkie przypadki 267

zespołów demielinizacyjnych ośrodkowego oraz obwodowego układu nerwowego. Rzadko zgłaszano przypadki tocznia rumieniowatego, zespołów toczniopodobnych oraz zapalenia naczyń. Lista działań niepożądanych Podana niżej lista reakcji niepożądanych została oparta na doświadczeniu z badań klinicznych przeprowadzonych u dorosłych i po wprowadzeniu leku do obrotu. Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją anatomiczną i wymienione zgodnie z częstością występowania (liczba pacjentów, u których może wystąpić dany objaw) według następującego podziału: bardzo często (1/10 pacjentów), często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych z badań klinicznych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często: Niezbyt często: Rzadko: infekcje (w tym infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie pęcherza, infekcje skórne)* ciężkie infekcje (w tym zapalenie płuc, zapalenie tkanki łącznej, infekcyjne zapalenie stawów, posocznica)* gruźlica, zakażenia oportunistyczne (w tym zakażenia: inwazyjne grzybicze, pierwotniakowe, bakteryjne i atypowe mykobakteryjne)* Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): Niezbyt często: nieczerniakowy rak skóry* (patrz punkt 4.4) Rzadko: chłoniak, czerniak złośliwy (patrz punkt 4.4) Częstość nieznana: białaczka, rak z komórek Merkela (patrz punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: Rzadko: Bardzo rzadko: trombocytopenia anemia, leukopenia, neutropenia, pancytopenia* niedokrwistość aplastyczna* Zaburzenia układu immunologicznego: Często: Niezbyt często: Rzadko: Częstość nieznana: reakcje alergiczne (patrz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej ), powstawanie autoprzeciwciał* układowe zapalenie naczyń [w tym zapalenie naczyń z obecnością przeciwciał przeciwko cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych (ang. ANCA)] ciężkie reakcje alergiczne/anafilaktyczne (w tym obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli), sarkoidoza zespół aktywacji makrofagów Zaburzenia układu nerwowego: Rzadko: Bardzo rzadko: drgawki przypadki zespołów demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego takie jak stwardnienie rozsiane lub ograniczone zespoły demielinizacji jak zapalenie nerwu wzrokowego i poprzeczne zapalenie rdzenia (patrz punkt 4.4) przypadki obwodowych polineuropatii demielinizacyjnych, w tym zespół Guillain-Barré, przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia demilinizacyjna, wieloogniskowa neuropatia ruchowa (patrz punkt 4.4) Zaburzenia oka: 268

Niezbyt często: zapalenie błony naczyniowej oka Zaburzenia serca: Rzadko: zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: choroba śródmiąższowa płuc (obejmująca zapalenie płuc oraz zwłóknienie płuc)* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Rzadko: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, autoimmunologiczne zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: Niezbyt często: Rzadko: Bardzo rzadko: świąd obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, wysypka, zmiany łuszczycopodobne, łuszczyca (w tym nowe zachorowanie lub pogorszenie oraz łuszczyca krostkowa, głównie dłoni i stóp) zapalenie naczyń skóry (w tym leukocytoklastyczne zapalenie naczyń skóry) zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy martwica toksyczno-rozpływna naskórka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Rzadko: podostry skórny toczeń rumieniowaty, toczeń rumieniowaty przewlekły, zespół toczniopodobny Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: Często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym krwawienie, zasinienie, rumień, świąd, ból, obrzęk)* gorączka *Patrz poniżej Opis wybranych działań niepożądanych. Patrz powyżej podpunkt: Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory i zaburzenia limfoproliferacyjne Zaobserwowano sto dwadzieścia dziewięć (129) nowych przypadków nowotworów różnego rodzaju w grupie 4114 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, biorących udział w trwających około 6 lat badaniach klinicznych produktu Enbrel, włączając 231 pacjentów leczonych produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w trakcie dwuletniego badania aktywnie kontrolowanego. Odnotowana częstość występowania nowotworów była podobna do spodziewanej zachorowalności na nowotwory w populacji objętej badaniami. W badaniu klinicznym trwającym około 2 lat, obejmującym 240 pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, leczonych produktem Enbrel, odnotowano wystąpienie 2 przypadków nowotworów. W trwających ponad 2 lata badaniach klinicznych, obejmujących 351 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, odnotowano wystąpienie 6 przypadków nowotworów u pacjentów leczonych produktem Enbrel. W grupie 2 711 pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) leczonych produktem Enbrel w badaniach klinicznych z 269

podwójnie ślepą próbą oraz otwartych, trwających do 2,5 roku, stwierdzono 30 przypadków nowotworów i 43 przypadki nieczerniakowatego raka skóry. W grupie 7 416 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, zesztywniajacym zapaleniem stawów kręgosłupa i łuszczycą zwykłą, leczonych produktem Enbrel w badaniach klinicznych, odnotowano 18 przypadków wystąpienia chłoniaka. Przypadki występowania różnych nowotworów (w tym raka piersi, płuca i chłoniaka) odnotowano także po wprowadzeniu leku na rynek (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia U pacjentów z chorobami reumatycznymi leczonych produktem Enbrel znacznie częściej (w porównaniu z placebo) występowały odczyny w miejscu wstrzyknięcia (36% w stosunku do 9%). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały zwykle w pierwszym miesiącu leczenia. Średni czas utrzymywania się odczynów miejscowych wynosił około 3 do 5 dni. W większości przypadków reakcji miejscowych po podaniu produktu Enbrel nie stosowano żadnego leczenia, a u pacjentów, u których leczenie takie wprowadzono, stosowano produkty działające miejscowo takie jak kortykosteroidy lub doustne leki przeciwhistaminowe. Ponadto u niektórych pacjentów, równolegle z reakcjami miejscowymi występującymi w miejscu ostatniego wstrzyknięcia, występowały ponownie reakcje skórne w miejscu poprzedniego wstrzyknięcia. Reakcje te były na ogół przemijające i nie nawracały w miarę kontynuowania leczenia produktem Enbrel. W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą), u około 13,6% pacjentów leczonych produktem Enbrel wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia w porównaniu do 3,4% w grupie, której podawano placebo w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia. Ciężkie zakażenia W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń (śmiertelnych, zagrażających życiu, wymagających leczenia szpitalnego lub dożylnego podawania antybiotyków). Ciężkie zakażenia występowały u 6,3% pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych produktem Enbrel przez okres do 48 miesięcy. Należą do nich: ropnie (o różnej lokalizacji), bakteriemia, zapalenie oskrzeli, zapalenie kaletek stawowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie pęcherzyka żółciowego, biegunka, zapalenie uchyłków, zapalenie wsierdzia (podejrzewane), zapalenie żołądka i jelit, zapalenie wątroby typu B, półpasiec, owrzodzenie podudzi, zakażenie jamy ustnej, zapalenie szpiku, zapalenie ucha, zapalenie otrzewnej, zapalenie płuc, odmiedniczkowe zapalenie nerek, posocznica, septyczne zapalenie stawów, zapalenie zatok, zakażenie skóry, owrzodzenie skóry, zakażenie układu moczowego, zapalenie naczyń i zakażenie rany. W dwuletnim aktywnie kontrolowanym badaniu, w którym pacjenci byli leczeni produktem Enbrel stosowanym pojedynczo, metotreksatem stosowanym pojedynczo i produktem Enbrel stosowanym jednocześnie z metotreksatem, wskaźnik ciężkich zakażeń był zbliżony w każdej z badanych grup. Aczkolwiek, nie można wykluczyć, że skojarzenie produktu Enbrel z metotreksatem mogłoby być związane z wzrostem wskaźnika zakażeń. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem grupy pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) do 24 tygodnie trwania badania nie odnotowano różnicy w częstości występowania infekcji wśród pacjentów leczonych produktem Enbrel i pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów leczonych produktem Enbrel stwierdzono ciężkie infekcje, które obejmowały: zapalenie tkanki łącznej, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie płuc, zapalenie woreczka żółciowego, zapalenie szpiku, zapalenie żołądka, zapalenie wyrostka robaczkowego, paciorkowcowe zapalenie powięzi, zapalenie mięśni, wstrząs spetyczny, zapalenie uchyłka i ropień. W badaniach z podwójnie ślepą próbą i badaniach otwartych, dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów u jednego pacjenta odnotowano ciężkie zakażenie (zapalenie płuc). Ciężkie i śmiertelne zakażenia obserwowano w czasie stosowania produktu Enbrel; odnotowane czynniki chorobotwórcze to bakterie, prątki (w tym gruźlicy), wirusy i grzyby. Niektóre z tych zakażeń wystąpiły w ciągu kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem Enbrel i dotyczyły 270

chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których dodatkowo współistniały inne choroby (np. cukrzyca, zastoinowa niewydolność serca, czynne lub przewlekłe zakażenia w wywiadzie) (patrz punkt 4.4). Enbrel może zwiększać śmiertelność w przypadkach rozpoznanej posocznicy. Zgłaszano przypadki wystąpienia zakażeń oportunistycznych związanych z podawaniem produktu Enbrel w tym zakażeń: inwazyjnych grzybiczych, pierwotniakowych, bakteryjnych (w tym Listeria i Legionella) oraz atypowych mykobakteryjnych. Na podstawie zebranych danych z badań klinicznych, zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,09% z 15 402 badanych, u których zastosowano produkt Enbrel. Standaryzowany współczynnik ekspozycji wynosił 0,06 przypadków na 100 pacjento-lat. Z danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu wynika, że w przybliżeniu połowa wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń oportunistycznych to inwazyjne zakażenia grzybicze. Najczęściej zgłaszanymi inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi były zakażenia wywołane przez Pneumocystis i Aspergillus. Oceniono, że inwazyjne zakażenia grzybicze były przyczyną więcej niż połowy zgonów wśród pacjentów z zakażeniami oportunistycznymi. Przypadki zgonów zgłaszano głównie w przypadku pacjentów z pneumocystozą, z niespecyficznymi układowymi zakażeniami grzybiczymi i aspergilozą (patrz punkt 4.4). Autoprzeciwciała Próbki surowicy dorosłych pacjentów badano na obecność autoprzeciwciał w wielu przedziałach czasowych. Wśród pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów badanych w kierunku obecności przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), odsetek osób, u których wystąpiły nowe, dodatnie ANA ( 1:40) był większy w grupie leczonej produktem Enbrel (11%) niż w grupie placebo (5%). Procent pacjentów, u których wystąpiły nowe, dodatnie przeciwciała skierowane przeciw podwójnie skręconemu DNA, był również większy w grupie leczonej produktem Enbrel niż w grupie placebo i wynosił, oznaczany metodą radioimmunologiczną, odpowiednio 15% i 4%, a z zastosowaniem testu z Crithidia luciliae - odpowiednio 3% i 0%. Odsetek pacjentów, u których rozwinęły się przeciwciała antykardiolipinowe był podobny w grupie leczonej produktem Enbrel i w grupie placebo. Nie jest znany wpływ długotrwałego leczenia produktem Enbrel na rozwój chorób autoimmunologicznych. Odnotowano rzadkie przypadki chorych, w tym pacjentów z czynnikiem reumatoidalnym, u których doszło do wytworzenia innych autoprzeciwciał w połączeniu z zespołem toczniopodobnym lub wysypką, opisywaną w przebiegu objawowego klinicznie, potwierdzonego biopsją podostrego lub przewlekłego tocznia skórnego. Pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki pancytopenii i niedokrwistości aplastycznej, niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.4). Choroba śródmiąższowa płuc Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (obejmujące zapalenie płuc oraz zwłóknienie płuc), niekiedy kończące się zgonem. Równoczesne stosowanie anakinry W badaniach, w których dorosłym pacjentom podawano równocześnie produkt Enbrel i anakinrę zaobserwowano wyższy wskaźnik występowania ciężkich infekcji niż u pacjentów, leczonych tylko produktem Enbrel a u 2% pacjentów (3 ze 139) rozwinęła się neutropenia (całkowita liczba neutrofilów < 1000 mm ³ ). U jednego pacjenta z neutropenią wystąpiło zapalenie tkanki łącznej, które ustąpiło po leczeniu szpitalnym (patrz punkt 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież Patrz powyżej Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. 4.9 Przedawkowanie 271

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano działań toksycznych produktu, które ograniczałyby wielkość dawki u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Największą ocenianą dawką produktu było dożylne podanie dawki nasycającej 32 mg/m 2, po którym następowały wstrzyknięcia podskórne dawek po 16 mg/m 2 dwa razy w tygodniu. Jeden z pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, w wyniku pomyłki, wstrzykiwał sobie podskórnie 62 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu, przez 3 tygodnie i nie wystąpiły u niego działania niepożądane. Nie jest znane antidotum na produkt Enbrel. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, Inhibitor czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), kod ATC: L04AB01. Czynnik martwicy nowotworów (ang. Tumor Necrosis Factor TNF) jest główną cytokiną biorącą udział w procesie zapalnym toczącym się w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów stwierdzono również podwyższone stężenie TNF w błonie maziówkowej i blaszkach łuszczycowych, a u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w surowicy i tkance maziówkowej. W łuszczycy zwykłej (plackowatej) naciek komórek zapalnych, włączając komórki T, prowadzi do wzrostu poziomu TNF w tkankach dotkniętych łuszczycą w porównaniu z poziomem w nie dotkniętej chorobą skórze. Etanercept kompetycyjnie hamuje wiązanie TNF z powierzchniowymi receptorami komórkowymi, zmniejszając w ten sposób aktywność biologiczną TNF. TNF i limfotoksyna są cytokinami o działaniu prozapalnym, które wiążą się z dwoma różnymi, o masie cząsteczkowej 55-kilodaltonów (p55) i 75- kilodaltonów (p75), powierzchniowymi receptorami komórkowymi czynnika martwicy nowotworów (TNFRs). Oba rodzaje receptorów TNFRs występują naturalnie w formie związanej z błoną komórkową i w formie rozpuszczalnej. Uważa się, że rozpuszczalne formy receptora TNFRs regulują aktywność biologiczną TNF. TNF i limfotoksyna występują głównie w postaci homotrimerów, których aktywność biologiczna zależy od krzyżowego wiązania z powierzchniowymi receptorami komórkowymi TNFRs. Rozpuszczalne receptory w formie dimerycznej, takie jak etanercept, wykazują większe powinowactwo do TNF niż receptory monomeryczne i przez to są znacznie silniejszymi, kompetycyjnymi inhibitorami wiązania TNF z jego receptorami komórkowymi. Ponadto, zastosowanie fragmentu Fc immunoglobuliny, jako elementu wiążącego, w budowie dimerycznego receptora powoduje, że tak otrzymany receptor dimeryczny ma dłuższy okres półtrwania w surowicy. Mechanizm działania Większość patologicznych zmian stawowych występujących w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i patologii skóry w łuszczycy zwykłej (plackowatej) przebiega z udziałem cząsteczek prozapalnych, połączonych w sieć kontrolowaną przez TNF. Mechanizm działania etanerceptu polega na kompetycyjnym hamowaniu łączenia się TNF z jego powierzchniowymi receptorami komórkowymi TNFR i zapobieganiu w ten sposób zależnej od TNF odpowiedzi komórkowej, co w rezultacie sprawia, że TNF staje się biologicznie nieaktywny. Etanercept może także modulować odpowiedzi biologiczne kontrolowane przez inne cząsteczki (np. cytokiny, cząsteczki adhezyjne lub proteinazy), które są indukowane lub regulowane przez TNF. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W tym podpunkcie przedstawione są dane z dwóch badań z udziałem pacjentów z wielostawowym idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów, jednego badania z udziałem dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą), czterech badań dotyczących dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz czterech badań z udziałem dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą). 272

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek złożenia wyników badań produktu Enbrel w jednej lub kilku podgrupach dzieci i młodzieży z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i z łuszczycą zwykłą (plackowatą). Informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. Dzieci i młodzież z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Enbrel oceniano w dwuczęściowym badaniu, w którym wzięło udział 69 dzieci z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, o różnorodnym początku choroby. Do badania włączono pacjentów w wieku od 4 do 17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, nie reagujących na leczenie lub nie tolerujących leczenia metotreksatem, stosujących ustaloną dawkę pojedynczego niesteroidowego leku przeciwzapalnego i (lub) prednizonu (< 0,2 mg/kg mc./dobę lub maksymalnie 10 mg). W części 1. badania wszyscy pacjenci otrzymywali podskórnie 0,4 mg/kg mc. (maksymalnie 25 mg na dawkę) produktu Enbrel dwa razy w tygodniu. W części 2. pacjenci u których stwierdzano odpowiedź kliniczną w 90. dniu badania, byli dzieleni losowo na dwie grupy i otrzymywali nadal Enbrel lub placebo przez 4 miesiące oraz byli oceniani pod względem występowania rzutów choroby. Odpowiedzi oceniano posługując się definicją poprawy JRA (ang. Juvenile Rheumatic Arthritis), rozumianą jako 30% poprawa w zakresie co najmniej trzech z sześciu oraz 30% pogorszenie nie więcej niż jednego z sześciu wskaźników oceny JRA, obejmujących: liczbę stawów z aktywnym zapaleniem, ograniczenie ruchomości, ogólną ocenę stanu zdrowia dokonywaną przez lekarza i pacjenta lub jego rodziców, ocenę niepełnosprawności, szybkość opadania krwinek (OB). Rzut choroby definiowano jako 30% pogorszenie trzech z sześciu wskaźników JRA i 30% poprawa nie więcej niż jednego z sześciu wskaźników JRA, przy co najmniej dwóch stawach z aktywnym zapaleniem. W części 1. badania, 51 z 69 pacjentów (74%) wykazało odpowiedź kliniczną i zostało włączonych do udziału w części 2. W części 2. badania, rzut choroby miało 6 z 25 pacjentów (24%) nadal leczonych produktem Enbrel i 20 z 26 pacjentów (77%) otrzymujących placebo (p=0,007). Średni czas wystąpienia rzutu choroby liczony od rozpoczęcia części 2 badania wynosił 116 dni u pacjentów leczonych produktem Enbrel i 28 dni u pacjentów otrzymujących placebo. Z grupy pacjentów wykazujących odpowiedź kliniczną w 90 dniu leczenia, którzy zostali włączeni do 2 części badania, u niektórych pacjentów otrzymujących nadal Enbrel następowała dalsza poprawa między 3 a 7 miesiącem leczenia, podczas gdy poprawa taka nie następowała u żadnego z pacjentów z grupy placebo. Nie prowadzono badań u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym, idiopatycznym zapaleniem stawów, które miałyby ocenić skuteczność ciągłej terapii produktem Enbrel w przypadkach, w których nie uzyskiwano odpowiedzi na ten lek w ciągu 3 pierwszych miesięcy. Nie przeprowadzono również badań oceniających wpływ przerwania stosowania produktu Enbrel lub zmniejszenia zalecanej dawki produktu Enbrel po długotrwałym jego stosowaniu u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania produktu Enbrel w monoterapii (n=103), w skojarzeniu z metotreksatem (n=294) lub metotreksatu w monoterapii (n=197) zostało ocenione przez okres do 3 lat na podstawie danych z rejestru 594 dzieci w wieku od 2 do 18 lat z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, z czego 39 dzieci było w wieku od 2 do 3 lat. Ogólnie, zakażenia zgłaszano częściej u pacjentów leczonych etanerceptem w porównaniu z pacjentami leczonymi metotreksatem w monoterapii (odpowiednio 3,8% i 2%), jednocześnie zakażenia związane ze stosowaniem etanerceptu charakteryzowały się większym nasileniem. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Enbrel w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 273

Dzieci i młodzież z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Skuteczność produktu Enbrel była oceniana w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą z udziałem 211 dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 17 lat z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego (zgodnie z oceną wynik spga 3, oraz BSA 10% i PASI 12). U pacjentów zakwalifikowanych do badania, w przeszłości stosowano fototerapię lub terapię układową, lub ich choroba nie była odpowiednio kontrolowana za pomocą terapii miejscowej. Pacjenci otrzymywali produkt Enbrel w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (do 50 mg) lub placebo raz w tygodniu przez 12 tygodni. W 12 tygodniu, odpowiedź na leczenie uległa poprawie (np. PASI 75) u większej liczby pacjentów otrzymujących Enbrel, niż u tych otrzymujących placebo. Wyniki w 12 tygodniu u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Enbrel 0,8 mg/kg raz w tygodniu (N = 106) Placebo (N = 105) PASI 75, n (%) 60 (57%) a 12 (11%) PASI 50, n (%) 79 (75%) a 24 (23%) spga czysta lub prawie czysta, n (%) 56 (53%) a 14 (13%) Skróty: spga statyczna Ogólna Ocena Stanu Pacjenta. a. p < 0,0001 porównywany z placebo. Po 12 tygodniowym okresie leczenia w fazie badania z podwójnie ślepą próbą, wszyscy pacjenci otrzymywali 0,8 mg/kg masy ciała (do 50 mg) produktu Enbrel raz w tygodniu przez dodatkowe 24 tygodnie. Odpowiedzi obserwowane w otwartej fazie badania były podobne do obserwowanych w podwójnie zaślepionej fazie badania. Po randomizowanym okresie wstrzymania leczenia, znacząco więcej pacjentów ponownie randomizowanych do grupy placebo doświadczyło nawrotu choroby (utrata odpowiedzi PASI 75) w porównaniu z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy Enbrel. W terapii ciągłej, odpowiedź utrzymywała się do 48 tygodnia. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Enbrel w dawce 0,8 mg/kg mc. (do 50 mg) podawanej raz na tydzień zostało ocenione w trwającym do 2 lat otwartym rozszerzeniu 48-tygodniowego badania u 181 dzieci z łuszczycą zwykłą (plackowatą). Długoterminowe doświadczenie ze stosowania produktu Enbrel było zasadniczo porównywalne do tego z pierwotnego 48-tygodniowego badania. Nie uzyskano żadnych nowych danych dotyczących bezpieczeństwa. Dorośli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów Skuteczność produktu Enbrel oceniano w randomizowanym, z podwójnie ślepa próbą badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. Wzięło w nim udział 234 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów; u pacjentów tych zastosowanie co najmniej jednego, ale nie więcej niż 4 przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby (ang. Disease Modyfing Antirheumatic Drugs DMARD) nie przyniosło wyników. Przez 6 kolejnych miesięcy pacjentom podawano podskórnie dwa razy w tygodniu 10 mg lub 25 mg produktu Enbrel albo placebo. Uzyskane w badaniu wyniki przedstawiono w procentowej skali poprawy przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, opracowanej na podstawie kryteriów odpowiedzi ACR (ang. American College of Rheumatology). Odpowiedzi ACR 20 i ACR 50 występowały częściej po 3 i 6 miesiącach u pacjentów leczonych produktem Enbrel niż u pacjentów leczonych placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23% i 11% po odpowiednio 3 i 6 miesiącach; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% odpowiednio 274

po 3 i 6 miesiącach; p<0,01 Enbrel wobec placebo w każdym punkcie czasowym dla odpowiedzi ACR 20 i ACR 50). Po upływie 3 i 6 miesięcy leczenia około 15% pacjentów otrzymujących Enbrel uzyskało odpowiedź ACR 70, podczas gdy w grupie placebo taka odpowiedź wystąpiła u mniej niż 5% pacjentów. Wśród pacjentów leczonych produktem Enbrel, odpowiedź kliniczna występowała na ogół w ciągu 1 do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia, a prawie zawsze przed upływem 3 miesięcy. Obserwowano zależność odpowiedzi od dawki; wyniki podawania leku w dawce 10 mg były lepsze niż po stosowaniu placebo, ale gorsze niż po dawce 25 mg. Enbrel okazał się znacząco lepszy od placebo w ocenie wszystkich składowych kryteriów ACR oraz w ocenie innych objawów aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów, nie należących do oceny ACR, takich jak np. sztywność poranna. W trakcie badania jego uczestnicy byli oeniani co 3 miesiące za pomocą kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang. Health Assessment Questionnaire, HAQ) obejmującego stopień niepełnosprawności, żywotność, zdrowie psychiczne, ogólny stan zdrowia i wskaźniki stanu zdrowia zależne od zapalenia stawów. W porównaniu z kontrolą, u pacjentów leczonych produktem Enbrel, po upływie 3 i 6 miesięcy poprawie uległy wszystkie wskaźniki uwzględnione w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia. Po zaprzestaniu stosowania produktu Enbrel objawy zapalenia stawów powracały zwykle w ciągu miesiąca. Wyniki badań otwartych wskazują, że ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Enbrel po przerwie trwającej do 24 miesięcy powodowało uzyskiwanie podobnego stopnia odpowiedzi, jakie notowano u pacjentów stosujących produkt Enbrel bez przerwy. W kontynuowanych badaniach otwartych, u pacjentów stosujących produkt Enbrel bez przerywania leczenia, obserwowano utrzymywanie się stałej odpowiedzi przez okres do 48 miesięcy; dane na temat stosowania leku przez okres dłuższy niż 24 miesiące są niedostępne. Skuteczność produktu Enbrel była porównywana ze skutecznością metotreksatu w randomizowanym, czynnie kontrolowanym badaniu klinicznym z zaślepionym sposobem oceny radiologicznej jako pierwszorzędowym punktem końcowym u 632 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (trwającym krócej niż 3 lata), u których nigdy nie stosowano metotreksatu. Produkt Enbrel był podawany podskórnie dwa razy w tygodniu w dawkach 10 mg i 25 mg przez okres do 24 miesięcy. Przez pierwsze 8 tygodni badania dawki metotreksatu były stopniowo zwiększane od dawki 7,5 mg na tydzień do maksymalnej dawki 20 mg na tydzień i leczenie kontynuowano przez okres do 24 miesięcy. Poprawa kliniczna, w tym pierwsze oznaki poprawy, wystąpiła w ciągu pierwszych dwóch tygodni podawania produktu Enbrel 25 mg i była podobna do zaobserwowanej w poprzednich dwóch próbach klinicznych i utrzymywała się przez okres do 24 miesięcy. W fazie początkowej u pacjentów wystąpił średni stopień utraty czynności stawów, ze średnimi wynikami w skali HAQ od 1,4 do 1,5. Po 12 miesiącach leczenia produktem Enbrel 25 mg odnotowano znaczącą poprawę, w tym 44% pacjentów osiągnęło prawidłowe wyniki według skali HAQ (mniej niż 0,5). Korzyść z leczenia została utrzymana w drugim roku badania. W tym badaniu uszkodzenia struktury stawów były oceniane radiologicznie i wyrażone jako zmiany TSS (ang.total Sharp Score) i jego składowych: stopień nadżerek chrząstki stawowej i stopień zwężenia szpary stawowej (ang. Joints Space Narrowing, JSN). Zdjęcia rentgenowskie rąk/nadgarstków i stóp były oceniane przed leczeniem, a następnie, w 6., 12., 24. miesiącu. Enbrel podawany w dawce 10 mg miał znacznie mniejszy wpływ na zmiany strukturalne niż Enbrel podawany w dawce 25 mg. Po zastosowaniu produktu Enbrel w dawce 25 mg uzyskano znacznie lepsze wyniki w skali oceniającej nadżerki niż w przypadku zastosowania metotreksatu zarówno w 12. jak i w 24. miesiącu leczenia. Różnice między metotreksatem a produktem Enbrel 25 mg w skalach TSS i JSN nie były znaczące statystycznie. Wyniki zostały przedstawione poniżej. Progresja w ocenie radiograficznej: porównanie produktu Enbrel wobec metotreksatu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym mniej niż 3 lata 275

W innym aktywnie kontrolowanym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kliniczna skuteczność, bezpieczeństwo i radiograficzna progresja u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych wyłącznie produktem Enbrel (25 mg dwa razy w tygodniu), wyłącznie metotreksatem (7,5 mg do 20 mg tygodniowo, mediana dawki 20 mg) i leczonych równocześnie produktem Enbrel i metotreksatem, były porównane u 682 dorosłych pacjentów chorych od 6 miesięcy do 20 lat (mediana 5 lat), którzy mieli mniej niż satysfakcjonującą odpowiedź na przynajmniej jeden przeciwreumatyczny lek modyfikujący przebieg choroby (DMARD), inny niż metotreksat. Pacjenci stosujący Enbrel w połączeniu z metotreksatem mieli o wiele wyższy ACR 20, ACR 50, ACR 70 odpowiedzi i lepsze wyniki DAS i HAQ w 24 i 52 tygodniu, niż pacjenci w pozostałych grupach (rezultaty są podane poniżej). Po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano istotne korzyści leczenia produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w porównaniu do monoterapii produktem Enbrel i monoterapii metotreksatem. Wyniki klinicznej skuteczności w 12 miesiącu: porównanie między produktem Enbrel, metotreksatem i produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem u pacjenów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym od 6 miesięcy do 20 lat 276

Metotreksat (n = 228) Enbrel (n = 223) Enbrel + Metotreksat (n = 231) ACR odpowiedzi a ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%, ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%, ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%, DAS Wynik wyjściowy b 5,5 5,7 5,5 Wynik po 52 tygodniu b 3,0 3,0 2,3, Remisja c 14% 18% 37%, HAQ Początek 1,7 1,7 1,8 52 tydzień 1,1 1,0 0,8, a: Pacjenci, którzy nie ukończyli badania zostali uznani za nie odpowiadających na leczenie b: Średnie wartości dla DAS c: Remisja jest definiowana jako DAS <1,6 Porównanie p-wartość: = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec metotreksatu i = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec produktu Enbrel Progresja oceniana radiograficznie w 12 miesiącu była wyraźnie mniejsza w grupie leczonej produktem Enbrel niż w grupie leczonej metotreksatem, podczas gdy wyniki leczenia z równoczesnym zastosowaniem tych dwóch produktów były wyraźnie lepsze niż wyniki monoterapii w ocenie radiograficznej spowolnienia progresji (patrz wykres poniżej). Progresja w ocenie radiograficznej: porównanie między produktem Enbrel i metotreksatem wobec produktu Enbrel w skojarzeniu z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym od 6 miesięcy do 20 lat (wyniki po 12 miesiącu) Porównanie p-wartość: = p<0,05 dla porównania produktu Enbrel wobec metotreksatu, 277

= p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec metotreksatu i = p < 0,05 dla porównania Enbrel + metotreksat wobec produktu Enbrel Po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano także istotne korzyści leczenia produktem Enbrel w połączeniu z metotreksatem w porównaniu do monoterapii produktem Enbrel i monoterapii metotreksatem. Podobnie, po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano również istotne korzyści monoterapii produktem Enbrel w porównaniu do monoterapii metotreksatem. W badaniu, w którym wszyscy pacjenci, którzy z jakiegokolwiek powodu nie ukończyli badania zostali uznani za pacjentów z progresją, procent pacjentów bez progresji (zmiany TSS 0,5) był w 24 miesiącu wyższy w grupie leczonej produktem Enbrel w skojarzeniu z metotreksatem w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie produktem Enbrel i z grupą leczoną wyłącznie metotreksatem (odpowiednio 62%, 50% i 36%; p<0,05). Różnica między leczeniem wyłącznie produktem Enbrel i leczeniem wyłącznie metotreksatem była również istotna (p<0,05). Wśród pacjentów, którzy ukończyli objęte badaniem pełne 24-miesięczne leczenie, wskaźnik braku progresji wynosił odpowiednio 78%, 70% i 61%. Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Enbrel w dawce 50 mg (dwa razy 25 mg we wstrzyknięciu podskórnym) podawanej raz w tygodniu była oceniana w badaniu kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą obejmującym 420 pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów. W badaniu tym, 53 pacjentów otrzymywało placebo, 214 pacjentów otrzymywało 50 mg produktu Enbrel raz w tygodniu i 153 pacjentów otrzymywało 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu. Profile bezpieczeństwa i skuteczności dwóch rodzajów terapii z zastosowaniem produktu Enbrel były porównywalne w ósmym tygodniu w zakresie ich wpływu na objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów; w 16 tygodniu leczenia nie obserwowano różnic (non-inferiority) pomiędzy dwoma rodzajami terapii. Dorośli pacjenci z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Enbrel jest zalecany do stosowania u pacjentów określonych w punkcie 4.1. Pacjenci z grupy nie odpowiada na leczenie, to pacjneci z niesatysfakcjonującą odpowiedzią na leczenie (PASI < 50 lub PGA poniżej dobrego) lub z nasileniem choroby podczas leczenia, otrzymujący wystarczającą dawkę każdej z trzech głównych, dostępnych form terapii układowej, przez odpowiednio długi czas, aby ocenić odpowiedź na leczenie. Skuteczność produktu Enbrel w porównaniu do innych układowych form terapii nie była oceniana u pacjentów z łuszczycą o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego (odpowiadających na leczenie innymi formami terapii układowej) w badaniach porównujących bezpośrednio Enbrel z innymi formami terapii układowej. Natomiast bezpieczeństwo i skuteczność produktu Enbrel była oceniana w czterech randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. Podstawowym punktem końcowym skuteczności we wszystkich czterech badaniach była proporcja pacjentów w każdej grupie, którzy osiągnęli wskaźnik PASI 75 (przynajmniej 75% poprawa we wskaźniku PASI w stosunku do wartości wyjściowej) po 12 tygodniach. Pierwsze badanie było badaniem drugiej fazy u pacjentów 18 roku życia z aktywną, ale klinicznie stabilną postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej) obejmującej 10% powierzchni ciała. Stu dwunastu pacjentów (112) losowo włączano do grupy otrzymującej dawkę 25 mg produktu Enbrel (n=57) lub placebo (n=55) dwa razy w tygodniu przez 24 tygodnie. Drugie badanie obejmowało 652 pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwykłą (plackowatą) z zastosowaniem tych samych kryteriów włączenia co w badaniu pierwszym i dodatkowo kryterium dotyczącego wskaźnika PASI wynoszącego minimum 10 w momencie włączenia do badania. Enbrel był podawany w dawce 25 mg raz w tygodniu, 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg dwa razy w tygodniu przez 6 kolejnych miesięcy. Podczas pierwszych 12 tygodni podwójnie ślepych prób, pacjenci otrzymywali placebo lub jedną z trzech wymienionych powyżej dawek produktu Enbrel. Po 12 tygodniach leczenia, pacjenci z grupy placebo rozpoczynali leczenie z zaślepionym produktem Enbrel (25 mg dwa razy w tygodniu); pacjenci z grupy aktywnie leczonej kontynuowali leczenie do 278

24 tygodnia dawką, do której zostali uprzednio przypisani. Trzecie badanie obejmowało 583 pacjentów i miało te same kryteria włączenia, co badanie drugie. Pacjenci w tym badaniu otrzymywali Enbrel w dawce 25 mg lub 50 mg lub placebo dwa razy w tygodniu przez 12 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali przez dodatkowe 24 tygodnie 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu w otwartej próbie. Czwarte badanie obejmowało 142 pacjentów i miało te same kryteria włączenia co badanie drugie i trzecie. Pacjenci w tym badaniu otrzymywali Enbrel w dawce 50 mg lub placebo raz w tygodniu przez 12 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali przez dodatkowe 12 tygodni 50 mg produktu Enbrel raz w tygodniu w otwartej próbie. W badaniu pierwszym, w grupie leczonej produktem Enbrel stwierdzono znacznie wyższą proporcję pacjentów ze wskaźniekiem PASI 75 w 12. tygodniu leczenia (30%) w porównaniu do grupy, w której zastosowano placebo (2%) ( p < 0,0001). W 24. tygodniu, 56% pacjentów leczonych produktem Enbrel uzyskało wskaźnik PASI 75, w porównaniu do 5% pacjentów, którym podawano placebo. Najbardziej znaczące wyniki drugiego, trzeciego i czwartego badania zostały przedstawione poniżej. Odpowiedź pacjentów z łuszczycą na leczenie w badaniu 2, 3 i 4 ---------------- Badanie 2--------------- -------------Badanie 3------------- -------------Badanie 4------------- ----------Enbrel--------- --------Enbrel------- -------Enbrel------ Placebo 25 mg BIW 50 mg BIW Placebo 25 mg BIW 50 mg BIW Placebo 50 mg QW 50 mg QW Odpowiedź na n = 166 tydz. 12 n = 162 tyd n = 162 tyd n = 164 tyd n = 164 tyd n = 193 tydz. 12 n = 196 tydz. 12 n = 196 tydz. 12 n = 46 tydz. 12 n = 96 tydz. 12 n = 90 tydz. 24 a leczenie (%) z. 12 z. 24 a z. 12 z. 24 a PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83 PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71 DSGA b, wyraźny lub prawie wyraźny 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 *p 0,0001 porównywany z placebo a. Brak statystycznego porównania do placebo w 24 tygodniu badania 2. i 4., ponieważ oryginalnie grupa z placebo rozpoczynała przyjmowanie Enbrelu 25 mg dwa razy w tygodniu (BIW) lub 50 mg raz w tygodniu (QW) od 13 do 24 tygodnia. b. DSGA (ang. Dermatologist Static Global Assessment - ogólna ocena dermatologiczna). Wyraźna lub prawie wyraźna jest definiowana jako 0 lub 1 w 5-stopniowej skali. Wśród pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą), którzy otrzymywali Enbrel, obserwowano znaczącą odpowiedź na leczenie, w stosunku do placebo, w momencie pierwszej wizyty (2 tygodnie), która utrzymywała się przez 24 tygodnie terapii. Badanie 2. obejmowało także okres odstawienia leku u pacjentów, którzy osiągnęli poprawę we wskaźniku PASI o przynajmniej 50% po 24 tygodniach leczenia, których leczenie było wstrzymane. Pacjenci byli obserwowani w czasie wstrzymania leczenia pod kątem występowania efektu z odbicia (PASI 150% w stosunku do wartości wyjściowej) i czasu do wystąpienia nawrotu (określano jako utrata przynajmniej połowy poprawy uzyskanej pomiędzy punktem wyjściowym i 24. tygodniem leczenia). Podczas okresu odstawienia leku objawy łuszczycy stopniowo wracały, a średni okres do nawrotu choroby wynosił 3 miesiące. Nie obserwowano objawów z odbicia oraz zależnych od łuszczycy działań niepożądanych. W kilku przypadkach stwierdzono korzyści z zastosowania 279

ponownego leczenia u pacjentów, którzy początkowo odpowiedzieli na leczenie. W badaniu 3. większość pacjentów (77%), którzy początkowo byli losowo włączeni do grupy otrzymującej 50 mg dwa razy w tygodniu, a następnie zmniejszono im dawkę produktu Enbrel w 12. tygodniu leczenia do 25 mg dwa razy w tygodniu, utrzymali wskaźnik PASI 75 do 36. tygodnia. U pacjentów, którzy otrzymywali 25 mg dwa razy w tygodniu przez cały czas trwania badania, wskaźnik PASI 75 ulegał poprawie pomiędzy 12. i 36. tygodniem leczenia. W badaniu 4. w grupie leczonej produktem Enbrel był większy procent pacjentów z PASI 75 w tygodniu 12. (38%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (2%) (p<0,0001). W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali 50 mg raz w tygodniu przez cały czas trwania badania, odpowiedź na leczenie ulegała poprawie, osiągając wskaźnik PASI 75 u 71% pacjentów w 24. tygodniu. W długoterminowych (trwających do 34 miesięcy) badaniach otwartych, w których produkt Enbrel był podawany w sposób ciągły, obserwowano utrzymującą się odpowiedź kliniczną, a stopień bezpieczeństwa był podobny do występującego w badaniach krótkoterminowych. Analiza danych uzyskanych w badaniach klinicznych nie pozwoliła na ustalenie wyjściowych cech choroby, na podstawie których możliwe byłoby dokonanie wyboru najbardziej odpowiedniego schematu podawania (przerywanego lub ciągłego). W związku z tym, wybór podawania w sposób przerywany lub ciągły powinien być dokonany na podstawie oceny lekarza i indywidualnych potrzeb pacjenta. Przeciwciała przeciw produktowi Enbrel Przeciwciała przeciwko substancji etanercept wykryto w surowicy krwi niektórych osób leczonych etanerceptem. We wszystkich przypadkach wykryte przeciwciała nie miały właściwości neutralizujących i były przemijające. Nie zaobserwowano związku między powstawaniem przeciwciał, a odpowiedzią kliniczną lub działaniami niepożądanymi. W trakcie trwających do 12 miesięcy badań klinicznych, u osób leczonych zalecaną dawką etanerceptu, przeciwciała przeciwko etanerceptowi wystąpiły łącznie u około 6% osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów, 7,5% osób z łuszczycowym zapaleniem stawów, 2% osób ze zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, 7% osób z łuszczycą, 9,7% dzieci i młodzieży z łuszczycą oraz 3% osób z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Liczba osób, u których wykryto przeciwciała przeciw etanerceptowi w długoterminowych badaniach (do 3,5 lat), zgodnie z przewidywaniami rosła z biegiem czasu. Jednakże, ze względu na przemijającą charakterystykę występowania przeciwciał, w trakcie każdej oceny, wykrywano przeciwciała zwykle na poziomie mniejszym niż 7% w grupie osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycą. W długoterminowym badaniu z udziałem pacjentów chorych na łuszczycę, którzy otrzymywali etanercept w dawce 50 mg dwa razy w tygodniu przez 96 tygodni, w trakcie każdej oceny przeciwciała wykrywano u ok. 9% przypadków. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Stężenia etanerceptu w surowicy oznaczano testem immunoenzymatycznym (metodą ELISA), w którym oprócz samego etanerceptu mogą być wykrywane również produkty jego rozpadu. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z wielostawowym idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów W badaniu dotyczącym wielostawowego idiopatycznego młodzieńczego zapalenia stawów 69 pacjentom (w wieku od 4 do 17 lat) podawano przez trzy miesiące produkt Enbrel w dawce 0,4 mg/kg 280

dwa razy na tydzień. Profile stężeń etanerceptu w surowicy były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. U najmłodszych dzieci (w wieku 4 lat) klirens był zmniejszony (zwiększony po uwzględnieniu masy ciała) w porównaniu z dziećmi starszymi (w wieku 12 lat) i dorosłymi. Symulacje dawkowania wskazują, że o ile stężenia etanerceptu w surowicy dzieci starszych (w wieku 10-17 lat) będą odpowiadały stężeniom występującym u dorosłych, to stężenia leku u młodszych dzieci będą znacznie mniejsze. Dzieci i młodzież z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Dzieci i młodzież (w wieku od 4 do 17 lat) z łuszczycą zwykłą (plackowatą) otrzymywały etanercept w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg na tydzień) raz w tygodniu przez okres do 48 tygodni. Średnie stężenia substancji w surowicy w stanie równowagi mieściły się w zakresie 1,6 do 2,1 μg/ml w tygodniach 12, 24 i 48. Stężenia te u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) były podobne do stężeń obserwowanych u pacjentów z młodzieńczym idopatycznym zapaleniem stawów (leczonych etanerceptem w dawce 0,4 mg/kg masy ciała dwa razy w tygodniu, do dawki maksymalnej 50 mg na tydzień). Średnie stężenia były podobne do stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) leczonych etanerceptem w dawce 25 mg dwa razy w tygodniu. Dorośli Etanercept powoli wchłania się z miejsca podskórnego wstrzyknięcia, osiągając stężenie maksymalne w surowicy po około 48 godzinach od podania pojedynczej dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna etanerceptu wynosi 76%. Zakłada się, że podczas podawania dwa razy na tydzień stężenie etanerceptu w stanie stacjonarnym jest około dwa razy większe niż po podaniu jednorazowym. Po jednorazowym podaniu podskórnym 25 mg produktu Enbrel, średnie maksymalne stężenie w surowicy oznaczane u zdrowych ochotników wynosiło 1,65 0,66 g/ml, a pole powierzchni pod krzywą (AUC) wynosiło 235 96,6 g h/ml. Nie przeprowadzano odpowiednich badań proporcjonalności stężenia do dawki, ale w zakresie badanych dawek nie dochodzi do wysycenia klirensu etanerceptu. W celu opisania krzywej zmian stężenia etanerceptu w czasie wymagane jest zastosowanie równania krzywej dwuwykładniczej. Objętość dystrybucji kompartmentu centralnego etanerceptu wynosi 7,6 l, podczas gdy objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ma wartość 10,4 l. Etanercept ulega powolnemu usuwaniu z organizmu. Jego okres półtrwania jest długi i wynosi około 70 godzin. Klirens etanerceptu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosi około 0,066 l/h i jest nieco mniejszy niż klirens o wartości 0,11 l/h obserwowany u zdrowych ochotników. Należy dodać, że farmakokinetyka produktu Enbrel w reumatoidalnym zapaleniu stawów, w zesztywniającym zapaleniu stawów i w łuszczycy zwykłej (plackowatej) jest podobna. Profil stężenia w surowicy krwi w stanie równowagi u pacjentów leczonych z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosił odpowiednio C max 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, C min 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, pole pod krzywą AUC 297 mgh/l vs 316 mgh/l produktu Enbrel w dawce 50 mg podawanej raz w tygodniu (n=21) vs Enbrel w dawce 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu (n=16). W otwartym badaniu krzyżowym z zastosowaniem jednej dawki, porównującym dwa schematy leczenia, w którym wzięli udział zdrowi ochotnicy, stwierdzono, że etanercept podawany we wstrzyknięciu 50 mg/ml raz w tygodniu jest biorównoważny z dwoma równoczesnymi wstrzyknięciami 25 mg/ml. Farmakokinetyka populacyjna u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa wykazała, że wartość pola pod krzywą AUC etanerceptu w warunkach stanu stacjonarnego dla dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu (N=48) wynosiła odpowiednio 466 g h/ml i 474 g h/ml. Mimo, że po podaniu pacjentom i ochotnikom etanerceptu znakowanego radioaktywnym izotopem wykrywano radioaktywność w wydalanym moczu, to nie zaobserwowano zwiększenia stężenia 281

etanerceptu u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością wątroby. Występowanie u chorego zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie powoduje konieczności zmiany dawkowania etanerceptu. Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce etanerceptu między kobietami i mężczyznami. Metotreksat nie wpływa na farmakokinetykę etanerceptu. Nie badano wpływu produktu Enbrel na farmakokinetykę metotreksatu u człowieka. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych produktu Enbrel nie stwierdzono żadnych działań toksycznych ograniczających wielkość dawki ani nie znaleziono żadnego narządu docelowego działania toksycznego. Na podstawie wyników zestawu testów wykonanych in vitro i in vivo uznano, że Enbrel nie ma właściwości genotoksycznych. Z uwagi na powstawanie u gryzoni przeciwciał neutralizujących nie przeprowadzono badań rakotwórczości oraz standardowej oceny wpływu produktu Enbrel na płodność i toksyczność pourodzeniową. Enbrel nie powodował zgonów, ani widocznych objawów toksyczności u myszy i szczurów po podaniu jednorazowej dawki podskórnej 2000 mg/kg lub jednorazowej dawki dożylnej 1000 mg/kg. W badaniach prowadzonych na małpach cynomolgus Enbrel nie ujawnił toksyczności ograniczającej wielkość dawki, ani toksyczności ukierunkowanej na jakikolwiek narząd docelowy po podawaniu podskórnym, dwa razy w tygodniu, w dawce 15 mg/kg przez 4 lub 26 kolejnych tygodni. Dawkowanie to powodowało, że AUC wyznaczone na podstawie stężeń leku w surowicy przekroczyło 27 razy AUC osiągane u ludzi stosujących zalecaną dawkę 25 mg. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: Mannitol (E421) Sacharoza Trometamol Rozpuszczalnik: Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu po rekonstytucji przez 48 godzin w temperaturze od 2ºC do 8ºC. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozpuszczony produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania produktu przed użyciem odpowiada użytkownik, zazwyczaj czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 6 godzin w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba, że rozpuszczenie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych, aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania 282

Przechowywać w lodówce (2 C - 8 C). Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczyste fiolki (4 ml, ze szkła typu I), zaopatrzone w gumowe korki, aluminiowe kapsle i plastikowe osłony. Produkt Enbrel dostarczany jest w komplecie z ampułkostrzykawkami zawierającymi wodę do wstrzykiwań. Strzykawki wykonane są ze szkła typu I. Opakowanie kartonowe zawiera 4 fiolki produktu Enbrel, 4 ampułkostrzykawki z wodą do wstrzykiwań, 4 igły, 4 nasadki na fiolkę oraz 8 gazików nasączonych alkoholem. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania Przed zastosowaniem i podaniem wstrzyknięcia podskórnego produkt Enbrel rozpuszcza się w 1 ml wody do wstrzykiwań. Roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny do jasnożółtego, bez grudek, kłaczków i cząstek stałych. Może pojawić się piana w fiolce jest to normalne. Nie należy używać produktu Enbrel jeśli cały proszek nie rozpuści się w ciągu 10 minut. W takim przypadku należy sporządzić roztwór z następnej fiolki. Obszerna instrukcja dotycząca sposobu przygotowania i podania produktu rozcieńczonego Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 Instrukcja dotycząca przygotowywania i wstrzykiwania roztworu leku Enbrel. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/99/126/022 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 3 luty 2000 Data przedłużenia pozwolenia: 3 luty 2010 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 283

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu 284

ANEKS II A. WYTWÓRCA BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII B. WARUNKI POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 285

A. WYTWÓRCA BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII Nazwa i adres wytwórcy biologicznej substancji czynnej Boehringer Ingelheim Pharma KG Birkendorfer Strasse 65 D-88397 Biberach an der Riss Niemcy Pfizer Ireland Pharmaceuticals Grange Castle Business Park Clondalkin Dublin 22 Irlandia Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Wielka Brytania B. WARUNKI POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza do zastrzeżonego stosowania (Patrz Aneks I: Charakterystyka Produktu Leczniczego, 4.2). INNE WARUNKI Podmiot odpowiedzialny będzie dostarczał PSUR corocznie w kwietniu. System nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych Podmiot odpowiedzialny musi zapewnić, że system nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych przedstawiony w Module 1.8.1 pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, jest zorganizowany i będzie prawidłowo funkcjonował przed i po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Plan Zarządzania Ryzykiem Podmiot odpowiedzialny zobowiązuje się do przeprowadzenia badań i innych działań w zakresie w zakresie nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych, które zostały wyszczególnione w planie monitorowania bezpieczeństwa zgodnie z wersją 1.3 (19 marca 2009) Planu Zarządzania Ryzykiem (RMP, ang. Risk Management Plan) przedstawioną w Module 1.8.2 wniosku o dopuszczenie do obrotu i wszelkimi jego kolejnymi aktualizacjami uzgodnionymi z Komitetem ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP, ang. Committee for Medicinal Products for Human Use). Zgodnie z wytycznymi CHMP dotyczącymi Systemów Zarządzania Ryzykiem dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi, każdy uaktualniony RMP należy złożyć jednocześnie z kolejnym okresowym raportem o bezpieczeństwie (PSUR, ang. Periodic Safety Update Report). Ponadto, uaktualniony RMP należy przedstawiać: 286

jeśli uzyskane nowe informacje, które istotnie wpływają na aktualną specyfikację dotyczącą bezpieczeństwa, plan monitorowania bezpieczeństwa lub działania służące ograniczeniu ryzyka; w ciągu 60 dni od uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka; na żądanie EMA. 287

ANEKS III OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA 288

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ 289

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH TEKST UMIESZCZONY NA OPAKOWANIU TEKTUROWYM - EU/1/99/126/001 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 25 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań etanercept 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każda fiolka leku Enbrel zawiera 25 mg etanerceptu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Pozostałe składniki leku Enbrel: Proszek: mannitol, sacharoza, trometamol. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 4 fiolki z proszkiem 4 ampułkostrzykawki z rozpuszczalnikiem 1 ml 8 gazików nasączonych alkoholem 5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. Podanie podskórne 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności (EXP): 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA 290

Przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Alternatywne warunki przechowywania zostały podane w ulotce dla pacjenta. Zaleca się natychmiastowe zużycie przygotowanego roztworu (maksymalnie w ciągu 6 godzin). 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania 12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/99/126/001 13. NUMER SERII Nr serii (LOT): 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydawany z przepisu lekarza. 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE'A Enbrel 25 mg 291

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH TEKST UMIESZCZONY NA FIOLCE EU/1/99/126/001 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA Enbrel 25 mg proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań etanercept Podanie podskórne 2. SPOSÓB PODAWANIA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP: 4. NUMER SERII LOT: 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 6. INNE 292

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH TEKST UMIESZCZONY NA STRZYKAWCE EU/1/99/126/001 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA Rozpuszczalnik do leku Enbrel Podanie podskórne 2. SPOSÓB PODAWANIA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP: 4. NUMER SERII LOT: 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 1 ml wody do wstrzykiwań 6. INNE 293

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH FOLIOWYCH TEKST UMIESZCZONY NA PODSTAWCE EU/1/99/126/001 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 25 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań etanercept 2. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY Pfizer Ltd. 3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP: 4. NUMER SERII LOT 5. INNE 294

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH TEKST UMIESZCZONY NA OPAKOWANIU TEKTUROWYM - EU/1/99/126/002 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 25 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań etanercept 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każda fiolka leku Enbrel zawiera 25 mg etanerceptu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Pozostałe składniki leku Enbrel: Proszek: mannitol, sacharoza, trometamol. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 4 fiolki z proszkiem 8 gazików nasączonych alkoholem 5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. Podanie podskórne 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności (EXP): 295

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Alternatywne warunki przechowywania zostały podane w ulotce dla pacjenta. Zaleca się natychmiastowe zużycie przygotowanego roztworu (maksymalnie w ciągu 6 godzin). 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania 12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/99/126/002 13. NUMER SERII Nr serii (LOT): 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydawany z przepisu lekarza. 15. INSTRUKCJA UŻYCIA Do podania leku Enbrel będzie potrzebny także 1 ml wody do wstrzykiwań oraz strzykawka 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE A Enbrel 25 mg 296

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH TEKST UMIESZCZONY NA FIOLCE EU/1/99/126/002 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA Enbrel 25 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań etanercept Podanie podskórne 2. SPOSÓB PODAWANIA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP: 4. NUMER SERII LOT: 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 6. INNE 297

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH FOLIOWYCH TEKST UMIESZCZONY NA PODSTAWCE EU/1/99/126/002 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 25 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań etanercept 2. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY Pfizer Ltd. 3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP: 4. NUMER SERII LOT: 5. INNE 298

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH TEKST UMIESZCZONY NA OPAKOWANIU TEKTUROWYM - EU/1/99/126/003-005 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 25 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań etanercept 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każda fiolka leku Enbrel zawiera 25 mg etanerceptu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Pozostałe składniki leku Enbrel: Proszek: mannitol, sacharoza, trometamol. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 4 fiolki z proszkiem 4 ampułkostrzykawki z 1 ml rozpuszczalnika 4 igły ze stali nierdzewnej do wstrzykiwań 4 nasadki na fiolkę 8 gazików nasączonych alkoholem 8 fiolek z proszkiem 8 ampułkostrzykawek z 1 ml rozpuszczalnika 8 igieł ze stali nierdzewnej do wstrzykiwań 8 nasadek na fiolkę 16 gazików nasączonych alkoholem 24 fiolki z proszkiem 24 ampułkostrzykawki z 1 ml rozpuszczalnika 24 igły ze stali nierdzewnej do wstrzykiwań 24 nasadki na fiolkę 48 gazików nasączonych alkoholem 5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. Podanie podskórne 299

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności (EXP): 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Alternatywne warunki przechowywania zostały podane w ulotce dla pacjenta. Zaleca się natychmiastowe zużycie przygotowanego roztworu (maksymalnie w ciągu 6 godzin). 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania 12. NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/99/126/003 4 fiolki EU/1/99/126/004 8 fiolek EU/1/99/126/005 24 fiolki 13. NUMER SERII Nr serii (LOT): 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydawany z przepisu lekarza. 300

15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE A Enbrel 25 mg 301

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH TEKST UMIESZCZONY NA FIOLCE EU/1/99/126/003-005 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA Enbrel 25 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań etanercept Podanie podskórne 2. SPOSÓB PODAWANIA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP: 4. NUMER SERII LOT: 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 6. INNE 302

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH TEKST UMIESZCZONY NA STRZYKAWCE EU/1/99/126/003-005 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA Rozpuszczalnik do leku Enbrel Podanie podskórne 2. SPOSÓB PODAWANIA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP: 4. NUMER SERII LOT: 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 1 ml wody do wstrzykiwań 6. INNE 303

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH FOLIOWYCH TEKST UMIESZCZONY NA PODSTAWCE EU/1/99/126/003-005 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 25 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań etanercept 2. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY Pfizer Ltd. 3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP: 4. NUMER SERII LOT: 5. INNE 304

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH TEKST UMIESZCZONY NA OPAKOWANIU TEKTUROWYM - EU/1/99/126/006-008 (fiolka 50 mg) 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 50 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań etanercept 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każda fiolka leku Enbrel zawiera 50 mg etanerceptu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Pozostałe składniki leku Enbrel: Proszek: mannitol, sacharoza, trometamol. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2 fiolki z proszkiem 4 gaziki nasączone alkoholem 4 fiolki z proszkiem 8 gazików nasączonych alkoholem 12 fiolek z proszkiem 24 gaziki nasączone alkoholem 5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. Podanie podskórne 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 305

8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności (EXP): 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Po przygotowaniu roztworu zaleca się jego natychmiastowe zużycie. Roztwór można użyć w ciągu 6 godzin, jeśli jest przechowywany w lodówce (2 C do 8 C). 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania 12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/99/126/006-2 fiolki EU/1/99/126/007-4 fiolki EU/1/99/126/008-12 fiolek 13. NUMER SERII Nr serii (LOT): 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydawany z przepisu lekarza. 15. INSTRUKCJA UŻYCIA Do podania leku Enbrel będzie potrzebny także 1 ml wody do wstrzykiwań oraz strzykawka. 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE A Enbrel 50 mg 306

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH TEKST UMIESZCZONY NA FIOLCE EU/1/99/126/006-008 (fiolka 50 mg) 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA Enbrel 50 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań etanercept Podanie podskórne 2. SPOSÓB PODAWANIA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP: 4. NUMER SERII LOT: 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 6. INNE 307

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH FOLIOWYCH TEKST UMIESZCZONY NA PODSTAWCE EU/1/99/126/006-008 (fiolka 50 mg) 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 50 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań etanercept 2. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY Pfizer Ltd. 3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP: 4. NUMER SERII LOT: 5. INNE 308

ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH TEKST UMIESZCZONY NA OPAKOWANIU TEKTUROWYM - EU/1/99/126/009-011 (opakowanie convenience pack 50 mg) 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań etanercept 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każda fiolka leku Enbrel zawiera 50 mg etanerceptu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Pozostałe składniki leku Enbrel: Proszek: mannitol, sacharoza, trometamol. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2 fiolki z proszkiem 2 ampułkostrzykawki z 1 ml rozpuszczalnika 2 igły ze stali nierdzewnej do wstrzykiwań 2 nasadki na fiolkę 4 gaziki nasączone alkoholem 4 fiolki z proszkiem 4 ampułkostrzykawki z 1 ml rozpuszczalnika 4 igły ze stali nierdzewnej do wstrzykiwań 4 nasadki na fiolkę 8 gazików nasączonych alkoholem 12 fiolek z proszkiem 12 ampułkostrzykawek z 1 ml rozpuszczalnika 12 igieł ze stali nierdzewnej do wstrzykiwań 12 nasadek na fiolkę 24 gaziki nasączone alkoholem 5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. Podanie podskórne 309

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności (EXP): 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Po przygotowaniu roztworu zaleca się jego natychmiastowe zużycie. Roztwór można użyć w ciągu 6 godzin, jeśli jest przechowywany w lodówce (2 C do 8 C). 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania 12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/99/126/009-2 fiolki EU/1/99/126/010-4 fiolki EU/1/99/126/011-12 fiolek 13. NUMER SERII Nr serii (LOT): 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydawany z przepisu lekarza. 310

15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE A Enbrel 50 mg 311

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH TEKST UMIESZCZONY NA FIOLCE EU/1/99/126/009-011 (opakowanie convenience pack 50 mg) 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA Enbrel 50 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań etanercept Podanie podskórne 2. SPOSÓB PODAWANIA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP: 4. NUMER SERII LOT: 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 6. INNE 312

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH TEKST UMIESZCZONY NA STRZYKAWCE EU/1/99/126/009-011 (opakowanie convenience pack 50 mg) 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA Rozpuszczalnik do leku Enbrel Podanie podskórne 2. SPOSÓB PODAWANIA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP: 4. NUMER SERII LOT: 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 1 ml wody do wstrzykiwań 6. INNE 313

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH FOLIOWYCH TEKST UMIESZCZONY NA PODSTAWCE EU/1/99/126/009-011 (opakowanie convenience pack 50 mg) 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań etanercept 2. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY Pfizer Ltd. 3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP: 4. NUMER SERII LOT: 5. INNE 314

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH TEKST UMIESZCZONY NA OPAKOWANIU TEKTUROWYM - EU/1/99/126/012 (Do stosowania u dzieci) 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 25 mg/ml proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci etanercept 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każda fiolka leku Enbrel zawiera 25 mg etanerceptu. Po przygotowaniu roztwór zawiera 25 mg/ml etanerceptu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Pozostałe składniki leku Enbrel: Proszek: mannitol, sacharoza i trometamol. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań i alkohol benzylowy (dalsze informacje są podane w Ulotce dla pacjenta). 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 4 fiolki z proszkiem 4 ampułkostrzykawki z 1 ml rozpuszczalnika 8 pustych strzykawek 20 igieł do wstrzykiwań ze stali nierdzewnej 24 gaziki nasączone alkoholem 5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. Podanie podskórne 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI 315

Termin ważności (EXP): 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Alternatywne warunki przechowywania zostały podane w ulotce dla pacjenta. 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania 12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/99/126/012 13. NUMER SERII Nr serii (LOT): 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydawany z przepisu lekarza. 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE A Enbrel 25 mg/ml 316

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH TEKST UMIESZCZONY NA FIOLCE EU/1/99/126/012 (Do stosowania u dzieci) 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA Enbrel 25 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań etanercept Podanie podskórne 2. SPOSÓB PODAWANIA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP: 4. NUMER SERII LOT: 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 6. INNE 317

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH TEKST UMIESZCZONY NA STRZYKAWCE EU/1/99/126/012 (Do stosowania u dzieci) 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA Rozpuszczalnik do leku Enbrel Podanie podskórne 2. SPOSÓB PODAWANIA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP: 4. NUMER SERII LOT: 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 1 ml bakteriostatycznej wody do wstrzykiwań 6. INNE 318

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH FOLIOWYCH TEKST UMIESZCZONY NA PODSTAWCE EU/1/99/126/012 (Do stosowania u dzieci) 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 25 mg/ml proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci etanercept 2. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY Pfizer Ltd. 3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP: 4. NUMER SERII LOT: 5. INNE 319

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH TEKST UMIESZCZONY NA OPAKOWANIU TEKTUROWYM - EU/1/99/126/013-015 (Ampułkostrzykawka 25 mg) 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 25 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce etanercept 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każda ampułkostrzykawka leku Enbrel zawiera 25 mg etanerceptu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Pozostałe składniki leku Enbrel: sacharoza, sodu chlorek, L-argininy chlorowodorek, sodu fosforan jednozasadowy dwuwodny, sodu fosforan dwuzasadowy dwuwodny i woda do wstrzykiwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 4 ampułkostrzykawki 4 gaziki nasączone alkoholem 8 ampułkostrzykawek 8 gazików nasączonych alkoholem 24 ampułkostrzykawki 24 gaziki nasączone alkoholem 5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. Podanie podskórne Zalecenia dotyczące wstrzykiwań: Roztwór należy wstrzykiwać, gdy osiągnie temperaturę pokojową (15 do 30 minut po wyjęciu z lodówki). Wstrzykiwać powoli, pod kątem pomiędzy 45 a 90 w stosunku do skóry. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 320

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności (EXP): 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Alternatywne warunki przechowywania zostały podane w ulotce dla pacjenta. Ampułkostrzykawki przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania 12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/99/126/013 EU/1/99/126/014 EU/1/99/126/015 13. NUMER SERII Nr serii (LOT): 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydawany z przepisu lekarza. 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE A Enbrel 25 mg 321

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH FOLIOWYCH TEKST UMIESZCZONY NA PODSTAWCE EU/1/99/126/013-015 (Ampułkostrzykawka 25 mg) 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 25 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce etanercept 2. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY Pfizer Ltd. 3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP: 4. NUMER SERII LOT: 5. INNE 322

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH TEKST UMIESZCZONY NA AMPUŁKO-STRZYKAWCE EU/1/99/126/013-015 (Ampułkostrzykawka 25 mg) 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA Enbrel 25 mg do wstrzykiwań etanercept Podanie podskórne 2. SPOSÓB PODAWANIA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP: 4. NUMER SERII LOT: 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 25 mg/0,5 ml 6. INNE 323

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH TEKST UMIESZCZONY NA OPAKOWANIU TEKTUROWYM - EU/1/99/126/016-018 (Ampułkostrzykawka 50 mg) 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 50 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce etanercept 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każda ampułkostrzykawka leku Enbrel zawiera 50 mg etanerceptu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Pozostałe składniki leku Enbrel: sacharoza, sodu chlorek, L-argininy chlorowodorek, sodu fosforan jednozasadowy dwuwodny, sodu fosforan dwuzasadowy dwuwodny i woda do wstrzykiwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 2 ampułkostrzykawki 2 gaziki nasączone alkoholem 4 ampułkostrzykawki 4 gaziki nasączone alkoholem 12 ampułkostrzykawek 12 gazików nasączonych alkoholem 5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. Podanie podskórne. Zalecenia dotyczące wstrzykiwań: Roztwór należy wstrzykiwać, gdy osiągnie temperaturę pokojową (15 do 30 minut po wyjęciu z lodówki). Wstrzykiwać powoli, pod kątem pomiędzy 45 a 90 w stosunku do skóry. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 324

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności (EXP): 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Alternatywne warunki przechowywania zostały podane w ulotce dla pacjenta. Ampułkostrzykawki przechowywać w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem. 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania 12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/99/126/016 EU/1/99/126/017 EU/1/99/126/018 13. NUMER SERII Nr serii (LOT): 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydawany z przepisu lekarza. 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE A Enbrel 50 mg 325

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH FOLIOWYCH TEKST UMIESZCZONY NA PODSTAWCE EU/1/99/126/016-018 (Ampułkostrzykawka 50 mg) 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 50 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce etanercept 2. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY Pfizer Ltd. 3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP: 4. NUMER SERII LOT: 5. INNE 326

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH TEKST UMIESZCZONY NA AMPUŁKO-STRZYKAWCE EU/1/99/126/016-018 (Ampułkostrzykawka 50 mg) 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA Enbrel 50 mg do wstrzykiwań etanercept Podanie podskórne 2. SPOSÓB PODAWANIA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP: 4. NUMER SERII LOT: 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 50 mg/1 ml 6. INNE 327

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH TEKST UMIESZCZONY NA OPAKOWANIU TEKTUROWYM - EU/1/99/126/019-021 (Wstrzykiwacz 50 mg) 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 50 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu etanercept 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każdy wstrzykiwacz leku Enbrel zawiera 50 mg etanerceptu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Pozostałe składniki leku Enbrel: sacharoza, sodu chlorek, L-argininy chlorowodorek, sodu fosforan jednozasadowy dwuwodny, sodu fosforan dwuzasadowy dwuwodny i woda do wstrzykiwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu (MYCLIC) 2 wstrzykiwacze MYCLIC 2 gaziki nasączone alkoholem 4 wstrzykiwacze MYCLIC 4 gaziki nasączone alkoholem 12 wstrzykiwaczy MYCLIC 12 gazików nasączonych alkoholem 5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. Podanie podskórne Zalecenie dotyczące wstrzykiwań: Roztwór należy wstrzykiwać, gdy osiągnie temperaturę pokojową (15 do 30 minut po wyjęciu z lodówki). 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 328

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności (EXP): 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Alternatywne warunki przechowywania zostały podane w ulotce dla pacjenta. Wstrzykiwacze przechowywać w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem. 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania 12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/99/126/019 EU/1/99/126/020 EU/1/99/126/021 13. NUMER SERII Nr serii (LOT): 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydawany z przepisu lekarza. 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE A Enbrel 50 mg 329

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH FOLIOWYCH TEKST UMIESZCZONY NA PODSTAWCE EU/1/99/126/019-021 (Wstrzykiwacz 50 mg) 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 50 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu etanercept 2. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY Pfizer Ltd. 3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP: 4. NUMER SERII LOT: 5. INNE Wstrzykiwacz MYCLIC 330

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH TEKST UMIESZCZONY NA WSTRZYKIWACZU EU/1/99/126/019-021 (Wstrzykiwacz 50 mg) 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA Enbrel 50 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu etanercept Podanie podskórne 2. SPOSÓB PODAWANIA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP: 4. NUMER SERII LOT: 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 50 mg/1 ml 6. INNE Wstrzykiwacz MYCLIC 331

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH TEKST UMIESZCZONY NA OPAKOWANIU TEKTUROWYM - EU/1/99/126/022 (Do stosowania u dzieci) 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci etanercept 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) Każda fiolka leku Enbrel zawiera 10 mg etanerceptu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Pozostałe składniki leku Enbrel: Proszek: mannitol, sacharoza, trometamol. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 4 fiolki z proszkiem 4 ampułkostrzykawki z 1 ml rozpuszczalnika 4 igły ze stali nierdzewnej do wstrzykiwań 4 nasadki na fiolkę 8 gazików nasączonych alkoholem 5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. Podanie podskórne. Fiolka 10 mg przeznaczona jest dla dzieci, którym przepisano dawkę 10 mg lub mniej. Należy postępować zgodnie ze wskazówkami lekarza. Każda fiolka powinna być użyta tylko w celu podania jednej dawki jednemu pacjentowi. Pozostały roztwór należy wyrzucić. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 332

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności (EXP): 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Po przygotowaniu roztworu zaleca się jego natychmiastowe zużycie. Roztwór można użyć w ciągu 6 godzin, jeśli jest przechowywany w lodówce (2 C do 8 C). 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania 12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/99/126/022 4 fiolki 13. NUMER SERII Nr serii (LOT): 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydawany z przepisu lekarza. 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE A Enbrel 10 mg 333

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH TEKST UMIESZCZONY NA FIOLCE EU/1/99/126/022 (Do stosowania u dzieci) 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA Enbrel 10 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań etanercept Podanie podskórne 2. SPOSÓB PODAWANIA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP: 4. NUMER SERII LOT: 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 6. INNE 334

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH TEKST UMIESZCZONY NA STRZYKAWCE EU/1/99/126/022 (Do stosowania u dzieci) 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA Rozpuszczalnik do leku Enbrel Podanie podskórne 2. SPOSÓB PODAWANIA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP: 4. NUMER SERII LOT: 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 1 ml wody do wstrzykiwań 6. INNE 335

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH FOLIOWYCH TEKST UMIESZCZONY NA PODSTAWCE EU/1/99/126/022 (Do stosowania u dzieci) 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 10 mg 2. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY Pfizer Ltd. 3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP: 4. NUMER SERII LOT: 5. INNE 336

B. ULOTKA DLA PACJENTA 337

ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA Enbrel 25 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Etanercept Należy zapoznać się z treścią ulotki (po obydwu stronach) przed zastosowaniem leku Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. Lekarz wręczy także Kartę ostrzegawczą dla pacjenta przyjmującego lek, która zawiera ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjent powinien wiedzieć przed i w trakcie leczenia lekiem Enbrel. Należy się zwrócić do lekarza lub farmaceuty, w razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości. Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Spis treści ulotki: Informacje zawarte w ulotce znajdują się w 7 poniższych punktach: 1. Co to jest Enbrel i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Enbrel 3. Jak stosować lek Enbrel 4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Enbrel 6. Inne informacje 7. Instrukcja dotycząca przygotowywania i wstrzykiwania roztworu leku Enbrel (patrz na odwrocie strony) 1. CO TO JEST ENBREL I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE Enbrel jest lekiem zbudowanym z dwóch białek ludzkich. Blokuje aktywność innego białka, powodującego zapalenie. Lek Enbrel powoduje zmniejszenie zapalenia, które towarzyszy różnym schorzeniom. U dorosłych (w wieku 18 lat i starszych) Enbrel może być stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, łuszczycowego zapalenia stawów, ciężkiego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i łuszczycy o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego zwykle w każdym przypadku, kiedy po stosowaniu innych powszechnie stosowanych schematów leczenia nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi lub okazały się one nieodpowiednie dla pacjenta. W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów Enbrel jest zwykle stosowany w połączeniu z metotreksatem. Enbrel może być stosowany również pojedynczo, jeżeli leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie dla pacjenta. Enbrel stosowany pojedynczo lub w połączeniu z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów powoduje spowolnienie niszczenia stawów w przebiegu choroby i poprawę sprawności fizycznej. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów atakującym wiele stawów lek Enbrel może spowodować poprawę sprawności fizycznej. U pacjentów, u których występuje wielostawowy symetryczny ból lub opuchlizna stawów (np. dłoni, nadgarstków i stóp), Enbrel może spowodować spowolnienie niszczenia stawów w przebiegu choroby. Lek Enbrel wskazany jest również w leczeniu następujących schorzeń u dzieci i młodzieży: 338

Wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (typ młodzieńczego zapalenia obejmujący wiele stawów) u pacjentów w wieku od 2 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub gdy metotreksat jest nieodpowiedni dla pacjenta. Łuszczycy o ciężkim przebiegu u pacjentów w wieku od 6 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na fototerapię lub inną terapię układową, lub gdy terapie te są nieodpowiednie dla pacjenta. 2. INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU ENBREL Kiedy nie stosować leku Enbrel Uczulenie: Nie stosować leku Enbrel, jeśli pacjent lub dziecko ma uczulenie (nadwrażliwość) na etanercept lub którykolwiek z pozostałych składników leku Enbrel. Jeżeli po wstrzyknięciu leku wystąpią, u pacjenta lub dziecka, reakcje alergiczne takie jak ucisk w klatce piersiowej, sapanie, zawroty głowy lub pokrzywka, proszę nie wstrzykiwać więcej leku Enbrel i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Ciężkie zakażenie krwi: Nie stosować leku Enbrel w przypadku niebezpieczeństwa rozwoju, u pacjenta lub dziecka, ciężkiego zakażenia krwi zwanego posocznicą. W przypadku wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem. Zakażenia: Nie stosować leku Enbrel w przypadku jakichkolwiek zakażeń u pacjenta lub dziecka. W przypadku wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem. Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Enbrel Reakcje alergiczne: W przypadku wystąpienia, u pacjenta lub dziecka, reakcji alergicznych takich jak ucisk w klatce piersiowej, sapanie, zawroty głowy lub pokrzywka, proszę nie wstrzykiwać więcej leku Enbrel i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Zakażenia lub zabiegi chirurgiczne: W przypadku rozwoju nowego zakażenia u pacjenta lub dziecka, lub planowanych dużych zabiegów chirurgicznych, lekarz może podjąć decyzję o kontroli leczenia lekiem Enbrel. Zakażenia lub cukrzyca: Należy poinformować lekarza o występujących w przeszłości, u pacjenta lub dziecka, nawracających zakażeniach lub cukrzycy oraz innych zaburzeniach, które zwiększają niebezpieczeństwo wystąpienia zakażenia. Zakażenia i kontrola: Należy poinformować lekarza o każdej podróży poza granice Europy. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta lub u dziecka wystąpią objawy infekcji, takie jak gorączka, dreszcze lub kaszel. Lekarz może podjąć decyzję o kontynuacji kontroli pacjenta lub dziecka, czy nie wystąpią objawy zakażenia po zakończeniu przyjmowania leku Enbrel. Gruźlica: Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Enbrel, pacjent zostanie zbadany przez lekarza, pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, ponieważ istnieją doniesienia o przypadkach gruźlicy u pacjentów leczonych lekiem Enbrel. Może to obejmować dokładny wywiad medyczny, prześwietlenie rentgenowskie klatki piersiowej i próbę tuberkulinową. Wykonanie tych badań powinno zostać odnotowane w Karcie ostrzegawczej pacjenta. Jest bardzo ważne, aby pacjent lub dziecko poinformowało lekarza czy kiedykolwiek chorowało na gruźlicę lub o bliskich kontaktach z osobą chorą na tę chorobę. W przypadku wystąpienia objawów gruźlicy (takich jak uporczywy kaszel, utrata masy ciała, ospałość, niewielka gorączka) lub jakiegokolwiek innego zakażenia w trakcie terapii lub po jej zakończeniu, należy bezzwłocznie powiadomić lekarza. Zapalenie wątroby typu B: Przed rozpoczęciem przez pacjenta lub dziecko terapii lekiem Enbrel, lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu testu na obecność zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. 339

Zapalenie wątroby typu C: Należy powiadomić lekarza, jeżeli pacjent lub dziecko chorują na zapalenie wątroby typu C. Lekarz może podjąć decyzję o kontroli leczenia lekiem Enbrel w przypadku, gdyby objawy infekcji uległy zaostrzeniu. Zaburzenia krwi: W przypadku wystąpienia u pacjenta lub dziecka objawów takich jak utrzymująca się gorączka, ból gardła, siniaczenie, krwawienie lub bladość, należy natychmiast zwrócić się do lekarza. Takie objawy mogą wskazywać na występowanie potencjalnie zagrażających życiu zaburzeń składu krwi, które mogą powodować konieczność odstawienia leku Enbrel. Zaburzenia układu nerwowego i oka: Należy poinformować lekarza o stwardnieniu rozsianym, zapaleniu nerwu wzrokowego, poprzecznym zapaleniu rdzenia (zapalenie rdzenia kręgowego) u pacjenta lub dziecka. Lekarz zadecyduje czy leczenie lekiem Enbrel jest w tych przypadkach wskazane. Zastoinowa niewydolność serca: Należy poinformować lekarza o zastoinowej niewydolności serca u pacjenta lub dziecka, ponieważ w takim przypadku należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku Enbrel. Rak: Przed zastosowaniem leku Enbrel należy poinformować lekarza o występowaniu obecnie lub w przeszłości chłoniaka (rodzaj raka krwi) albo jakiegokolwiek innego nowotworu. Pacjenci z ciężkim, długotrwałym reumatoidalnym zapaleniem stawów mogą być w grupie większego niż przeciętnie ryzyka wystąpienia chłoniaka. Dzieci i dorośli przyjmujący Enbrel mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaka lub innego nowotworu. U niektórych dzieci i młodzieży, którzy przyjmowali Enbrel lub inne leki działające w ten sam sposób jak Enbrel, wystąpiły nowotwory, w tym nowotwory nietypowe, które czasami prowadziły do zgonu. U niektórych pacjentów otrzymujących lek Enbrel wystąpił rak skóry. Należy poinformować lekarza o zmianie wyglądu skóry lub zmianie grubości skóry u pacjenta lub dziecka. Ospa wietrzna: W przypadku zetknięcia się z ospa wietrzną podczas stosowania leku Enbrel, należy powiadomić o tym lekarza prowadzącego. Lekarz zadecyduje czy należy stosować leczenie zapobiegawcze. Lateks: Osłonka igły jest wykonana z lateksu (sucha guma naturalna). Jeśli lek będzie podawany przez osoby lub osobom z rozpoznaną lub podejrzewaną nadwrażliwością (uczuleniem) na lateks, należy przed zastosowaniem leku Enbrel skontaktować się z lekarzem. Uzależnienie od alkoholu: Leku Enbrel nie należy stosować w leczeniu zapalenia wątroby związanego z nadużywaniem alkoholu. Należy poinformować lekarza o występujących w przeszłości, u pacjenta lub dziecka, problemach z nadużywaniem alkoholu. Ziarniniakowatość Wegenera: Enbrel nie jest zalecany w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera, rzadkiej choroby zapalnej. Jeżeli pacjent choruje na ziarniniakowatość Wegenera, powinien powiadomić o tym lekarza prowadzącego. Leki przeciwcukrzycowe: Należy poinformować lekarza o występującej u pacjenta lub dziecka cukrzycy lub o przyjmowaniu leków przeciwcukrzycowych. Lekarz może podjąć decyzję o zmniejszeniu dawki leku przeciwcukrzycowego podczas przyjmowania leku Enbrel. Stosowanie u dzieci Szczepienia: Zaleca się, o ile jest to możliwe, aby wszystkie wymagane szczepienia ochronne u dzieci wykonać przed rozpoczęciem leczenia lekiem Enbrel. W trakcie stosowania leku Enbrel, nie należy podawać niektórych szczepionek takich jak np. doustna szczepionka przeciwko polio. Należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem jakiejkolwiek szczepionki. Nieswoiste zapalenie jelit: U pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit. Należy poinformować lekarza, jeśli u dziecka wystąpią jakiekolwiek skurcze i bóle brzucha, biegunka, zmniejszenie masy ciała lub krew w stolcu. Zasadniczo, nie należy stosować leku Enbrel u dzieci w wieku poniżej 2 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów lub u dzieci w wieku poniżej 6 lat z łuszczycą. 340

Stosowanie innych leków Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich przyjmowanych aktualnie lub ostatnio lekach (włączając anakinrę, abatacept lub sulfasalazynę), również tych, które wydawane są bez recepty. Nie wolno stosować jednocześnie leku Enbrel z lekami, które zawierają jako substancję czynną anakinrę lub abatacept. Stosowanie leku Enbrel z jedzeniem i piciem Lek Enbrel może być stosowany z lub bez jedzenia i picia. Ciąża i karmienie piersią Wpływ leku Enbrel na kobiety ciężarne nie jest znany i dlatego nie zaleca się stosowania tego leku podczas ciąży. W trakcie stosowania leku Enbrel kobiety nie powinny zachodzić w ciążę. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia lekiem Enbrel, pacjentka powinna skonsultować się z lekarzem. Pacjentki stosujące lek Enbrel nie powinny karmić piersią, ponieważ nie wiadomo czy lek Enbrel przenika do mleka kobiecego. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy spodziewać się wpływu leku Enbrel na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. 3. JAK STOSOWAĆ LEK ENBREL Lek Enbrel należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Należy poinformować lekarza lub farmaceutę o wątpliwościach dotyczących zbyt silnego lub za słabego działania leku Enbrel. Dawkowanie u pacjentów dorosłych (w wieku 18 lat i starszych) Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów oraz zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zazwyczaj stosowana dawka to 25 mg leku podawane dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu we wstrzyknięciach podskórnych. Lekarz może jednak ustalić inny schemat dawkowania leku Enbrel. Łuszczyca zwykła Zazwyczaj stosowana dawka to 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu. Alternatywnie, można podać dawkę 50 mg dwa razy w tygodniu przez okres 12 tygodni, a następnie dawkę 25 mg dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Lekarz decyduje o długości terapii lekiem Enbrel i ewentualnie w zależności od odpowiedzi na leczenie, o ponownej terapii. Jeżeli stosowanie leku Enbrel nie przyniesie poprawy stanu pacjenta po 12 tygodniach leczenia, lekarz może zdecydować o zaprzestaniu przyjmowania leku. Stosowanie u dzieci 341

Właściwa dawka i częstość dawkowania u dzieci i młodzieży będą zależały od masy ciała i rodzaju schorzenia. Lekarz udzieli szczegółowych informacji dotyczących sposobu przygotowywania i odmierzania właściwej dawki udziela lekarz. W przypadku wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u pacjentów w wieku od 2 lat, zazwyczaj stosowana dawka leku Enbrel wynosi 0,4 mg/kg masy ciała (maksymalnie do 25 mg), która powinna być podawana dwa razy w tygodniu. W przypadku łuszczycy u pacjentów w wieku od 6 lat, zazwyczaj stosowana dawka leku Enbrel wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (maksymalnie do 50 mg), która powinna być podawana raz w tygodniu. Jeśli stosowanie leku Enbrel nie przyniesie poprawy u dziecka po 12 tygodniach leczenia, lekarz może zalecić przerwanie stosowania leku. Sposób i droga podawania Lek Enbrel podaje sie poprzez wstrzyknięcie pod skórę (wstrzyknięcie podskórne). Lek Enbrel może być stosowany z lub bez jedzenia i picia. Proszek musi być rozpuszczony przed podaniem. Szczegółowa instrukcja dotycząca sposobu przygotowania i wstrzykiwania leku Enbrel znajduje się w punkcie 7 INSTRUKCJA DOTYCZĄCA PRZYGOTOWYWANIA I WSTRZYKIWANIA ROZTWORU LEKU ENBREL. Roztworu leku Enbrel nie należy mieszać z jakimikolwiek innymi lekami. Aby zapobiec pominięciom dawek leku, pomocne może być zapisywanie w kalendarzu dni tygodnia, kiedy należy stosować Enbrel. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Enbrel Jeżeli pacjent zastosuje większą niż powinien dawkę leku Enbrel (albo poprzez pojedyncze wstrzyknięcie za dużej dawki leku lub zbyt częste stosowanie leku), należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Zawsze należy zabrać ze sobą opakowanie po leku (pudełko), nawet jeżeli jest ono puste. Pominięcie wstrzyknięcia leku Enbrel W przypadku pominięcia dawki leku, należy go wstrzyknąć natychmiast po uświadomieniu sobie tego faktu, chyba że kolejna dawka powinna być podana następnego dnia, w tym przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki. Następnie należy kontynuować wstrzyknięcia leku w wyznaczonych dniach. Jeżeli pacjent przypomni sobie o pominiętym wstrzyknięciu w dniu przyjęcia kolejnej dawki leku, nie należy stosować podwójnej dawki leku, w celu uzupełnienia pominiętej dawki (dwie dawki w tym samym dniu). Przerwanie stosowania leku Enbrel Po przerwaniu stosowania objawy choroby mogą wystąpić ponownie. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, Enbrel, może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. 342

Jeżeli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Reakcje alergiczne Jeśli wystąpi którykolwiek z podanych objawów, nie należy wstrzykiwać więcej leku Enbrel. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym lub udać się do oddziału pomocy doraźnej w najbliższym szpitalu. Trudności w połykaniu lub oddychaniu Obrzęk twarzy, gardła, dłoni lub stóp Nerwowość lub lęk, wrażenie pulsowania/drgania, nagłe zaczerwienienie skóry i (lub) uczucie gorąca Ciężka wysypka, swędzenie, pokrzywka (czerwone lub blade plamy na skórze, często swędzące) Ciężkie reakcje alergiczne występują rzadko. Jednakże każdy z wyżej wymienionych objawów może oznaczać reakcję alergiczną na lek Enbrel, dlatego należy natychmiast szukać fachowej pomocy medycznej. Poważne działania niepożądane W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów należy natychmiast szukać pomocy medycznej: Objawy ciężkiego zakażenia takie jak wysoka gorączka, której może towarzyszyć kaszel, duszność, dreszcze, osłabienie lub występowanie rozgrzanych, czerwonych, tkliwych, bolesnych miejsc na skórze lub w okolicy stawów. Objawy zaburzeń krwi takie jak krwawienie, siniaczenie lub bladość. Objawy zaburzeń układu nerwowego takie jak drętwienie lub mrowienie, zaburzenia widzenia, ból oka, pojawienie się uczucia osłabienia rąk lub nóg. Objawy nasilenia zaburzeń pracy serca takie jak zmęczenie lub duszność przy poruszaniu się, obrzęk w okolicy kostek, uczucie pełności w szyi i nadbrzuszu, nocna duszność lub kaszel, niebieskawe zabarwienie paznokci lub warg. Są to rzadkie lub niezbyt częste działania niepożądane ale są to ciężkie przypadki (niektóre z nich mogą być w rzadkich przypadkach śmiertelne). Jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych objawów, należy natychmiast powiadomić lekarza prowadzącego lub udać się do oddziału pomocy doraźnej w najbliższym szpitalu. Częstość występowania podanych poniżej możliwych działań niepożądanych została przedstawiona zgodnie z poniższymi kategoriami: Bardzo często (występujące u więcej niż 1 na 10 pacjentów) Często (występujące u 1 do 10 pacjentów na 100 pacjentów) Niezbyt często (występujące u 1 do 10 pacjentów na 1000 pacjentów) Rzadko (występujące u 1 do 10 pacjentów na 10000 pacjentów) Bardzo rzadko (występujące rzadziej niż u 1 pacjenta na 10000 pacjentów) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Podane poniżej objawy niepożądane zaobserwowano u dorosłych pacjentów. Objawy niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży były podobne do tych obserwowanych u dorosłych. Bardzo częste: infekcje (w tym przeziębienia, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, zakażenia dróg moczowych i skóry); reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym krwawienie, siniaczenie, zaczerwienienie, swędzenie, ból, obrzęk). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia są bardzo częste ale 343

po upływie pierwszego miesiąca leczenia występują rzadziej. U niektórych pacjentów mogą wystąpić reakcje miejscowe w miejscu poprzedniego wstrzyknięcia. Częste: reakcje alergiczne; gorączka; swędzenie; przeciwciała przeciwko normalnym tkankom (powstawanie autoprzeciwciał). Niezbyt częste: ciężkie zakażenia (w tym zapalenie płuc, głębokie zakażenia skóry, zakażenia stawów, zakażenia krwi, inne zakażenia); mała liczba płytek krwi; rak skóry (z wyjątkiem czerniaka); zlokalizowane obrzęki (obrzęk naczynioruchowy); pokrzywka (czerwone lub blade plamy na skórze, często swędzące); zapalenie oka; łuszczyca (wystąpienie lub nasilenie); wysypka; zapalenie lub bliznowacenie płuc; zapalenie naczyń krwionośnych wielu narządów. Rzadkie: ciężkie reakcje alergiczne (w tym ciężkie zlokalizowane obrzęki skóry i sapanie); chłoniak (rodzaj raka krwi); czerniak złośliwy (rodzaj raka skóry); jednoczesne wystąpienie małej liczby płytek, krwinek czerwonych i białych; zaburzenia układu nerwowego (z silnym osłabieniem siły mięśniowej oraz objawami takimi jak w stwardnieniu rozsianym, zapaleniu nerwu wzrokowego lub poprzecznym zapaleniu rdzenia); gruźlica; pogorszenie zastoinowej niewydolności serca; napady drgawkowe; toczeń lub zespół toczniopodobny (objawy mogą obejmować utrzymującą się wysypkę, gorączkę, ból stawów i zmęczenie); mała liczba krwinek czerwonych, mała liczba krwinek białych, mała liczba neutrofili (rodzaj krwinek białych); zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; wysypka skórna, która może prowadzić do nasilonego powstawania pęcherzy i złuszczania się skóry; zapalenie wątroby wywołane przez własny układ immunologiczny (autoimmunologiczne zapalenie wątroby); choroba układu odpornościowego, która może powodować zmiany w płucach, na skórze i w węzłach chłonnych (sarkoidoza). Bardzo rzadkie: zmniejszenie wytwarzania krwinek w szpiku kostnym. Częstość nieznana: białaczka (rak krwi i szpiku kości); rak z komórek Merkela (rodzaj raka skóry); nadmierna aktywacja białych krwinek związana z zapaleniem (zespół aktywacji makrofagów). 5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK ENBREL Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Nie stosować leku Enbrel po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i etykiecie po Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca. Przechowywać w lodówce (2C - 8C). Nie zamrażać. Przed przygotowaniem roztworu leku, Enbrel może być przechowywany poza lodówką w temperaturze do 25C jednorazowo, przez okres nie dłuższy niż 4 tygodnie, po którym nie należy go umieszczać ponownie w lodówce. Jeżeli Enbrel nie zostanie zużyty w ciągu 4 tygodni od wyjęcia z lodówki, to należy go wyrzucić. Zaleca się zapisanie daty wyjęcia leku z lodówki oraz daty, po której należy Enbrel wyrzucić (nie dłużej niż 4 tygodnie od wyjęcia z lodówki). Po przygotowaniu roztworu Enbrel zaleca się jego natychmiastowe zużycie. Roztwór może być użyty w ciągu 6 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze do 25 C. Nie należy stosować roztworu, jeśli nie jest przezroczysty lub zawiera cząstki stałe. Roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny lub bladożółty, pozbawiony grudek, kłaczków i cząstek stałych. 344

Należy pamiętać o zniszczeniu roztworu leku, który nie został wykorzystany w ciągu 6 godzin od przygotowania. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę co zrobić z lekami, które nie są już potrzebne. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. 6. INNE INFORMACJE Co zawiera lek Enbrel Substancją czynną leku jest etanercept. Każda fiolka leku Enbrel 25 mg zawiera 25 mg etanerceptu. Ponadto lek zawiera: Proszek: mannitol (E421), sacharoza, trometamol. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań. Jak wygląda lek Enbrel i co zawiera opakowanie Lek Enbrel 25 mg to biały proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań). Każde opakowanie zawiera 4 fiolki zawierające pojedynczą dawkę leku, 4 ampułkostrzykawki z wodą do wstrzykiwań i 8 gazików nasączonych alkoholem. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania Wytwórca: Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Wielka Brytania W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A. / N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Česká Republika Pfizer s.r.o. Tel: +420-283-004-111 Kύπρος Pfizer Hellas (Cyprus Branch) A.E. T: +357 22 817690 Magyarország Pfizer Kft. Tel: +36 1 488 3700 Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 201 100 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610 345

Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Nederland Pfizer bv Tel: +31(0)10 406 43 01 България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Teл: +359 2 970 4333 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 526 100 Eesti Pfizer Luxembourg SARL, Eesti filiaal Tel: +372 6 405 328 Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Ελλάδα Pfizer Hellas A.E. Τηλ.: +30 210 6785 800 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00 España Pfizer, S.L. Télf: +34914909900 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: (+351) 21 423 55 00 France Pfizer Tél +33 (0) 1 58 07 34 40 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +44 (0)1304 616161 Ísland Icepharma hf. Tel: +354 540 8000 Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel. +371 67035775 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000 România Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0) 21 207 28 00 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: +386 (0)1 52 11 400 Slovenská Republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421 2 3355 5500 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00 United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0)1304 616161 Data zatwierdzenia ulotki: Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu 346

7. INSTRUKCJA DOTYCZĄCA PRZYGOTOWYWANIA I WSTRZYKIWANIA ROZTWORU LEKU ENBREL Treść tego punktu jest podzielona na następujące podpunkty: a. Wprowadzenie b. Czynności przed wstrzyknięciem leku c. Przygotowanie dawki leku Enbrel przeznaczonej do wstrzyknięcia, z użyciem prowadnika do przygotowania dawki (znajdującego się na odwrocie tacki) d. Dodawanie rozpuszczalnika e. Pobieranie roztworu leku Enbrel z fiolki f. Wybór miejsca wstrzyknięcia g. Przygotowanie miejsca wstrzyknięcia i wstrzykiwanie roztworu leku Enbrel h. Postępowanie z pozostałościami a. Wprowadzenie W przedstawionych poniżej zaleceniach wyjaśniono sposób przygotowywania i wstrzykiwania leku Enbrel. Zalecenia te należy starannie przeczytać i po kolei zgodnie z nimi postępować. Lekarz lub osoba z medycznego personelu pomocniczego udzieli pacjentowi informacji dotyczących techniki samodzielnego wstrzykiwania lub wykonywania wstrzyknięć leku u dziecka. Dla ułatwienia postępowania z fiolką i strzykawką z rozpuszczalnikiem zaprojektowano prowadnik do przygotowania dawki, umieszczony specjalnie na odwrocie tacki zawierającej fiolkę i strzykawkę. Pacjent nie powinien przystępować do wstrzykiwania leku, zanim nie uzyska pewności, że zrozumiał jak należy przygotowywać roztwór leku i jak należy go wstrzykiwać. Roztworu leku Enbrel przeznaczonego do wstrzyknięcia nie wolno mieszać z jakimikolwiek innymi lekami. b. Czynności przed wstrzyknięciem leku Należy starannie umyć ręce. Zestaw przeznaczony do przygotowania dawki leku składa się z elementów wymienionych poniżej. (W przypadku stwierdzenia niekompletności nie należy stosować zestawu i skontaktować się z farmaceutą). Należy używać wyłącznie wymienionych poniżej elementów zestawu. NIE należy stosować żadnych innych strzykawek. Fiolka z lekiem Enbrel Ampułkostrzykawka zawierająca przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik (wodę do wstrzykiwań) Tłok strzykawki 2 gaziki nasączone alkoholem Prowadnik do przygotowania dawki (na odwrocie tacki). Należy sprawdzić terminy ważności umieszczone na etykietach fiolki i strzykawki. Nie należy używać zawartości fiolki i strzykawki po upływie podanego terminu ważności (miesiąca i roku). c. Przygotowanie dawki leku Enbrel przeznaczonej do wstrzyknięcia, z użyciem prowadnika do przygotowania dawki (znajdującego się na odwrocie tacki) Wyjąć zawartość tacki, a tackę odwrócić. Odwrotna strona tacki stanowi prowadnik do przygotowania dawki. Zaprojektowano go specjalnie dla utrzymywania fiolki i strzykawki we właściwym położeniu podczas przygotowywania roztworu leku Enbrel. Usunąć plastikową osłonę fiolki z lekiem Enbrel. NIE zdejmować szarego korka ani aluminiowego kapsla nałożonego na szyjkę fiolki. 347

Używając gazika nasączonego alkoholem oczyścić szary korek fiolki z lekiem Enbrel. Po oczyszczeniu nie dotykać korka rękoma. Fiolkę z lekiem Enbrel wcisnąć do wgłębienia umieszczonego w prowadniku do przygotowania dawki, znajdującego się po prawej stronie oznakowania ; szary korek fiolki zostanie w ten sposób skierowany do środka tacki (patrz Rysunek 1). Rysunek 1. Pewnym ruchem zdjąć osłonkę igły ze strzykawki, uważając aby nie dotknąć igły, ani igłą nie dotknąć innej powierzchni (patrz Rysunek 2). Aby uniknąć uszkodzenia igły, nie należy zginać ani przekręcać osłonki podczas jej zdejmowania. Rysunek 2. Obrócić fiolkę tak, aby okienko korka było widoczne i skierowane ku górze. Trzymać strzykawkę z igłą skierowaną w stronę fiolki, tak aby oznaczenie na strzykawce 0,5 ml znajdowało się nad krawędzią prowadnika do przygotowania dawki. Strzykawkę i igłę należy trzymać w tej pozycji tak, aby igła nie dotykała tacki. Wcisnąć strzykawkę do prowadnika do przygotowania dawki, aż do przebicia igłą środka szarego korka fiolki (patrz Rysunek 3). Jeżeli igła jest prawidłowo ustawiona, to podczas przechodzenia igły przez środek korka, powinien być odczuwalny lekki opór, a następnie powinno być słychać charakterystyczny dźwięk. W środku okienka korka powinien być widoczny koniec igły (patrz Rysunek 4). Jeżeli igła nie jest prawidłowo ustawiona, to odczuwalny jest stały opór podczas przechodzenia igły przez korek i nie słychać charakterystycznego dźwięku. Nie należy wbijać igły pod kątem, ponieważ może to spowodować wygięcie igły i/lub uniemożliwi to prawidłowe dodanie rozpuszczalnika do fiolki (patrz Rysunek 5). Rysunek 3. Rysunek 4. Rysunek 5. Wsunąć tłok do strzykawki. 348

Zgodnie z kierunkiem ruchu wskazówek zegara obrócić tłok w strzykawce do momentu odczucia lekkiego oporu (patrz Rysunek 6). Rysunek 6. d. Dodawanie rozpuszczalnika BARDZO POWOLI wcisnąć tłok do całkowitego wprowadzenia rozpuszczalnika do fiolki. Pozwoli to zmniejszyć pienienie roztworu (uwalnianie pęcherzyków) (patrz Rysunek 7). Rysunek 7. Pozostawić strzykawkę w niezmienionym położeniu. Wykonać kilka delikatnych ruchów okrężnych prowadnikiem do przygotowania dawki w celu rozpuszczenia proszku (patrz Rysunek 8). NIE potrząsać prowadnikiem do przygotowania dawki. Odczekać do czasu rozpuszczenia proszku (zwykle krócej niż 10 minut). Uzyskany roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny, pozbawiony grudek, kłaczków i cząstek stałych. W fiolce może pozostać niewielka ilość białej piany jest to normalne. NIE podawać leku Enbrel jeżeli cały proszek zawarty w fiolce nie rozpuścił się w ciągu 10 minut. W takiej sytuacji należy przygotować nowy roztwór leku z innego zestawu. Rysunek 8. e. Pobieranie roztworu leku Enbrel z fiolki Trzymając nadal igłę w fiolce ustawić prowadnik do przygotowania dawki wylotem fiolki skierowanym do dołu, na wysokości oczu. Powoli wyciągnąć tłok, pobierając roztwór do strzykawki (patrz Rysunek 9). Gdy poziom roztworu w fiolce zacznie się obniżać, może zaistnieć konieczność częściowego wysunięcia igły z fiolki, tak aby koniec igły był zanurzony 349

w roztworze. Dla pacjentów dorosłych pobiera się całą objętość roztworu z fiolki. Dla dzieci pobiera się część roztworu zawartego w fiolce, zgodnie z zaleceniami podanymi przez lekarza. Rysunek 9. Trzymając nadal igłę wewnątrz fiolki należy sprawdzić, czy w strzykawce znajdują się pęcherzyki powietrza. Aby spowodować przemieszczenie się pęcherzyków w okolicę igły, należy lekko puknąć w strzykawkę (patrz Rysunek 10). Powoli naciskając tłok wypchnąć pęcherzyki ze strzykawki do fiolki. Jeżeli podczas tego postępowania dojdzie do przypadkowego wypuszczenia roztworu do fiolki, należy powoli odciągnąć tłok, aby ponownie pobrać roztwór do strzykawki. Rysunek 10. Wysunąć strzykawkę z prowadnika do przygotowania dawki. Znowu należy uważać, aby nie dotknąć igły, ani igłą nie dotknąć innej powierzchni (patrz Rysunek 11). Rysunek 11. (Uwaga: po wykonaniu wszystkich wymienionych czynności, w fiolce może pozostać niewielka ilość płynu jest to normalne.) f. Wybór miejsca wstrzyknięcia Zalecane trzy miejsca wstrzyknięć leku Enbrel obejmują: (1) przednią powierzchnię ud; (2) brzuch poza 5-centymetrowym obszarem wokół pępka i (3) zewnętrzną powierzchnię górnej części ramienia (patrz Rysunek 12). Jeśli pacjent wykonuje samodzielnie wstrzyknięcie, nie powinien używać zewnętrznej powierzchni górnej części ramienia. Rysunek 12. 350

Do każdego następnego wstrzyknięcia należy wybierać inne miejsce. Każde kolejne wstrzyknięcie powinno być wykonane w miejsce oddalone o co najmniej 3 cm od poprzedniego. Nie wstrzykiwać leku w miejsca, w których skóra jest tkliwa, zasiniała, zaczerwieniona lub stwardniała. Należy unikać miejsc pokrytych bliznami lub rozstępami. (W celu przestrzegania podanych zaleceń może być pomocne zapisywanie miejsc poprzednich wstrzyknięć). Jeżeli pacjent lub dziecko choruje na łuszczycę, nie należy próbować wstrzykiwać leku bezpośrednio w miejsca uniesione ponad powierzchnię skóry, zgrubiałe, zaczerwienione lub pokryte łuskami (ogniska grudek łuszczycowych). g. Przygotowanie miejsca wstrzyknięcia i wstrzykiwanie roztworu leku Enbrel Za pomocą gazika nasączonego alkoholem przetrzeć ruchem okrężnym miejsce wstrzyknięcia leku Enbrel. NIE DOTYKAĆ przetartego miejsca przed wstrzyknięciem leku. Kiedy oczyszczona skóra wyschnie, należy ująć ją jedną ręką i mocno przytrzymać. Drugą ręką ująć strzykawkę jak ołówek. Szybkim, zdecydowanym ruchem, wbić igłę całkowicie w skórę pod kątem pomiędzy 45 a 90 (patrz Rysunek 13). Wraz z nabyciem doświadczenia, znajdziesz najbardziej odpowiedni kąt dla siebie lub dla dziecka. Należy być ostrożnym, aby nie wbić igły w skórę zbyt wolno bądź też ze zbyt dużą siłą. Rysunek 13. Kiedy igła jest całkowicie wbita w skórę, puścić trzymaną skórę. Wolną ręką przytrzymać strzykawkę blisko jej podstawy aby ją ustabilizować. Następnie nacisnąć tłok strzykawki i powoli, równym tempem wstrzykiwać cały roztwór (patrz Rysunek 14). Rysunek 14. 351

Po opróżnieniu strzykawki wyjąć igłę ze skóry, zachowując taki sam kąt jak podczas jej wbijania. Na 10 sekund przycisnąć bawełniany wacik do miejsca wstrzyknięcia. Może wystąpić niewielkie krwawienie. NIE rozcierać miejsca wstrzyknięcia. Można je obandażować. h. Postępowanie z pozostałościami NIGDY nie wolno ponownie używać strzykawki i igły. Nigdy nie wolno zdejmować osłonki z igły. Zużytą igłę i strzykawkę należy usunąć zgodnie z instrukcją lekarza, pielęgniarki lub farmaceuty. W przypadku jakichkolwiek pytań należy skonsultować się z lekarzem, pielęgniarką lub farmaceutą, którzy potrafią podawać lek Enbrel. 352

ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA Enbrel 25 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Etanercept Należy zapoznać się z treścią ulotki (po obydwu stronach) przed zastosowaniem leku Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. Lekarz wręczy także Kartę ostrzegawczą dla pacjenta przyjmującego lek, która zawiera ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjent powinien wiedzieć przed i w trakcie leczenia lekiem Enbrel. Należy się zwrócić do lekarza lub farmaceuty, w razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości. Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Spis treści ulotki: Informacje zawarte w ulotce znajdują się w 7 poniższych punktach: 1. Co to jest Enbrel i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Enbrel 3. Jak stosować lek Enbrel 4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Enbrel 6. Inne informacje 7. Instrukcja dotycząca przygotowywania i wstrzykiwania roztworu leku Enbrel (patrz na odwrocie strony) 1. CO TO JEST ENBREL I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE Enbrel jest lekiem zbudowanym z dwóch białek ludzkich. Blokuje aktywność innego białka, powodującego zapalenie. Lek Enbrel powoduje zmniejszenie zapalenia, które towarzyszy różnym schorzeniom. U dorosłych (w wieku 18 lat i starszych) Enbrel może być stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, łuszczycowego zapalenia stawów, ciężkiego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i łuszczycy o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego zwykle w każdym przypadku, kiedy po stosowaniu innych powszechnie stosowanych schematów leczenia nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi lub okazały się one nieodpowiednie dla pacjenta. W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów Enbrel jest zwykle stosowany w połączeniu z metotreksatem. Enbrel może być stosowany również pojedynczo, jeżeli leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie dla pacjenta. Enbrel stosowany pojedynczo lub w połączeniu z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów powoduje spowolnienie niszczenia stawów w przebiegu choroby i poprawę sprawności fizycznej. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów atakującym wiele stawów lek Enbrel może spowodować poprawę sprawności fizycznej. U pacjentów, u których występuje wielostawowy symetryczny ból lub opuchlizna stawów (np. dłoni, nadgarstków i stóp), Enbrel może spowodować spowolnienie niszczenia stawów w przebiegu choroby. Lek Enbrel wskazany jest również w leczeniu następujących schorzeń u dzieci i młodzieży: 353

Wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (typ młodzieńczego zapalenia obejmujący wiele stawów) u pacjentów wieku od 2 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub gdy metotreksat jest nieodpowiedni dla pacjenta. Łuszczycy o ciężkim przebiegu u pacjentów w wieku od 6 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na fototerapię lub inną terapię układową, lub gdy terapie te są nieodpowiednie dla pacjenta. 2. INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU ENBREL Kiedy nie stosować leku Enbrel Uczulenie: Nie stosować leku Enbrel, jeśli pacjent lub dziecko ma uczulenie (nadwrażliwość) na etanercept lub którykolwiek z pozostałych składników leku Enbrel. Jeżeli po wstrzyknięciu leku wystąpią, u pacjenta lub dziecka, reakcje alergiczne takie jak ucisk w klatce piersiowej, sapanie, zawroty głowy lub pokrzywka, proszę nie wstrzykiwać więcej leku Enbrel i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Ciężkie zakażenie krwi: Nie stosować leku Enbrel w przypadku niebezpieczeństwa rozwoju, u pacjenta lub dziecka, ciężkiego zakażenia krwi zwanego posocznicą. W przypadku wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem. Zakażenia: Nie stosować leku Enbrel w przypadku jakichkolwiek zakażeń u pacjenta lub dziecka. W przypadku wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem. Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Enbrel Reakcje alergiczne: W przypadku wystąpienia, u pacjenta lub dziecka, reakcji alergicznych takich jak ucisk w klatce piersiowej, sapanie, zawroty głowy lub pokrzywka, proszę nie wstrzykiwać więcej leku Enbrel i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Zakażenia lub zabiegi chirurgiczne: W przypadku rozwoju nowego zakażenia u pacjenta lub dziecka, lub planowanych dużych zabiegów chirurgicznych, lekarz może podjąć decyzję o kontroli leczenia lekiem Enbrel. Zakażenia lub cukrzyca: Należy poinformować lekarza o występujących w przeszłości, u pacjenta lub dziecka, nawracających zakażeniach lub cukrzycy oraz innych zaburzeniach, które zwiększają niebezpieczeństwo wystąpienia zakażenia. Zakażenia i kontrola: Należy poinformować lekarza o każdej podróży poza granice Europy. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta lub u dziecka wystąpią objawy infekcji, takie jak gorączka, dreszcze lub kaszel. Lekarz może podjąć decyzję o kontynuacji kontroli pacjenta lub dziecka, czy nie wystąpią objawy zakażenia po zakończeniu przyjmowania leku Enbrel. Gruźlica: Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Enbrel, pacjent zostanie zbadany przez lekarza pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, ponieważ istnieją doniesienia o przypadkach gruźlicy u pacjentów leczonych lekiem Enbrel. Może to obejmować dokładny wywiad medyczny, prześwietlenie rentgenowskie klatki piersiowej i próbę tuberkulinową. Wykonanie tych badań powinno zostać odnotowane w Karcie ostrzegawczej pacjenta. Jest bardzo ważne, aby pacjent lub dziecko poinformowało lekarza czy kiedykolwiek chorowało na gruźlicę lub o bliskich kontaktach z osobą chorą na tę chorobę. W przypadku wystąpienia objawów gruźlicy (takich jak uporczywy kaszel, utrata masy ciała, ospałość, niewielka gorączka) lub jakiegokolwiek innego zakażenia w trakcie terapii lub po jej zakończeniu, należy bezzwłocznie powiadomić lekarza. Zapalenie wątroby typu B: Przed rozpoczęciem przez pacjenta lub dziecko terapii lekiem Enbrel, lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu testu na obecność zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. 354

Zapalenie wątroby typu C: Należy powiadomić lekarza, jeżeli pacjent lub dziecko chorują na zapalenie wątroby typu C. Lekarz może podjąć decyzję o kontroli leczenia lekiem Enbrel w przypadku, gdyby objawy infekcji uległy zaostrzeniu. Zaburzenia krwi: W przypadku wystąpienia u pacjenta lub dziecka objawów takich jak utrzymująca się gorączka, ból gardła, siniaczenie, krwawienie lub bladość, należy natychmiast zwrócić się do lekarza. Takie objawy mogą wskazywać na występowanie potencjalnie zagrażających życiu zaburzeń składu krwi, które mogą powodować konieczność odstawienia leku Enbrel. Zaburzenia układu nerwowego i oka: Należy poinformować lekarza o stwardnieniu rozsianym, zapaleniu nerwu wzrokowego, poprzecznym zapaleniu rdzenia (zapalenie rdzenia kręgowego) u pacjenta lub dziecka. Lekarz zadecyduje czy leczenie lekiem Enbrel jest w tych przypadkach wskazane. Zastoinowa niewydolność serca: Należy poinformować lekarza o zastoinowej niewydolności serca u pacjenta lub dziecka, ponieważ w takim przypadku należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku Enbrel. Rak: Przed zastosowaniem leku Enbrel należy poinformować lekarza o występowaniu obecnie lub w przeszłości chłoniaka (rodzaj raka krwi) albo jakiegokolwiek innego nowotworu. Pacjenci z ciężkim, długotrwałym reumatoidalnym zapaleniem stawów mogą być w grupie większego niż przeciętnie ryzyka wystąpienia chłoniaka. Dzieci i dorośli przyjmujący Enbrel mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaka lub innego nowotworu. U niektórych dzieci i młodzieży, którzy przyjmowali Enbrel lub inne leki działające w ten sam sposób jak Enbrel, wystąpiły nowotwory, w tym nowotwory nietypowe, które czasami prowadziły do zgonu. U niektórych pacjentów otrzymujących lek Enbrel wystąpił rak skóry. Należy poinformować lekarza o zmianie wyglądu skóry lub zmianie grubości skóry u pacjenta lub dziecka. Ospa wietrzna: W przypadku zetknięcia się z ospą wietrzną podczas stosowania leku Enbrel, należy powiadomić o tym lekarza prowadzącego. Lekarz zadecyduje czy należy stosować leczenie zapobiegawcze. Uzależnienie od alkoholu: Leku Enbrel nie należy stosować w leczeniu zapalenia wątroby związanego z nadużywaniem alkoholu. Należy poinformować lekarza o występujących w przeszłości, u pacjenta lub dziecka, problemach z nadużywaniem alkoholu. Ziarniniakowatość Wegenera: Enbrel nie jest zalecany w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera, rzadkiej choroby zapalnej. Jeżeli pacjent choruje na ziarniniakowatość Wegenera, powinien powiadomić o tym lekarza prowadzącego. Leki przeciwcukrzycowe: Należy poinformować lekarza o występującej u pacjenta lub dziecka cukrzycy lub o przyjmowaniu leków przeciwcukrzycowych. Lekarz może podjąć decyzję o zmniejszeniu dawki leku przeciwcukrzycowego podczas przyjmowania leku Enbrel. Stosowanie u dzieci Szczepienia: Zaleca się, o ile jest to możliwe, aby wszystkie wymagane szczepienia ochronne u dzieci wykonać przed rozpoczęciem leczenia lekiem Enbrel. W trakcie stosowania leku Enbrel, nie należy podawać niektórych szczepionek takich jak np. doustna szczepionka przeciwko polio. Należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem jakiejkolwiek szczepionki. Nieswoiste zapalenie jelit: U pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit. Należy poinformować lekarza, jeśli u dziecka wystąpią jakiekolwiek skurcze i bóle brzucha, biegunka, zmniejszenie masy ciała lub krew w stolcu. Zasadniczo, nie należy stosować leku Enbrel u dzieci w wieku poniżej 2 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów lub u dzieci w wieku poniżej 6 lat z łuszczycą. Stosowanie innych leków 355

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich przyjmowanych aktualnie lub ostatnio lekach (włączając anakinrę, abatacept lub sulfasalazynę), również tych, które wydawane są bez recepty. Nie wolno stosować jednocześnie leku Enbrel z lekami, które zawierają jako substancję czynną anakinrę lub abatacept. Stosowanie leku Enbrel z jedzeniem i piciem Lek Enbrel może być stosowany z lub bez jedzenia i picia. Ciąża i karmienie piersią Wpływ leku Enbrel na kobiety ciężarne nie jest znany i dlatego nie zaleca się stosowania tego leku podczas ciąży. W trakcie stosowania leku Enbrel kobiety nie powinny zachodzić w ciążę. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia lekiem Enbrel, pacjentka powinna skonsultować się z lekarzem. Pacjentki stosujące lek Enbrel nie powinny karmić piersią, ponieważ nie wiadomo czy lek Enbrel przenika do mleka. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy spodziewać się wpływu leku Enbrel na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. 3. JAK STOSOWAĆ LEK ENBREL Lek Enbrel należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Należy poinformować lekarza lub farmaceutę o wątpliwościach dotyczących zbyt silnego lub za słabego działania leku Enbrel. Dawkowanie u pacjentów dorosłych (w wieku 18 lat i starszych) Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów oraz zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zazwyczaj stosowana dawka to 25 mg leku podawane dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu we wstrzyknięciach podskórnych. Lekarz może jednak ustalić inny schemat dawkowania leku Enbrel. Łuszczyca zwykła Zazwyczaj stosowana dawka to 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu. Alternatywnie, można podać dawkę 50 mg dwa razy w tygodniu przez okres 12 tygodni, a następnie dawkę 25 mg dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Lekarz decyduje o długości terapii lekiem Enbrel i ewentualnie, w zależności od odpowiedzi na leczenie, o ponownej terapii. Jeżeli stosowanie leku Enbrel nie przyniesie poprawy stanu pacjenta po 12 tygodniach leczenia, lekarz może zdecydować o zaprzestaniu przyjmowania leku. Stosowanie u dzieci Właściwa dawka i częstość dawkowania u dzieci i młodzieży będą zależały od masy ciała i rodzaju schorzenia. Lekarz udzieli szczegółowych informacji dotyczących sposobu przygotowywania i odmierzania właściwej dawki udziela lekarz. 356

W przypadku wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u pacjentów w wieku od 2 lat, zazwyczaj stosowana dawka leku Enbrel wynosi 0,4 mg/kg masy ciała (maksymalnie do 25 mg), która powinna być podawana dwa razy w tygodniu. W przypadku łuszczycy u pacjentów w wieku od 6 lat, zazwyczaj stosowana dawka leku Enbrel wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (maksymalnie do 50 mg), która powinna być podawana raz w tygodniu. Jeśli stosowanie leku Enbrel nie przyniesie poprawy u dziecka po 12 tygodniach leczenia, lekarz może zalecić przerwanie stosowania leku. Sposób i droga podawania Lek Enbrel podaje się poprzez wstrzyknięcie pod skórę (wstrzyknięcie podskórne). Lek Enbrel może być stosowany z lub bez jedzenia i picia. Proszek musi być rozpuszczony przed podaniem. Szczegółowa instrukcja dotycząca sposobu przygotowania i wstrzykiwania leku Enbrel znajduje się w punkcie 7 INSTRUKCJA DOTYCZĄCA PRZYGOTOWYWANIA I WSTRZYKIWANIA ROZTWORU LEKU ENBREL. Roztworu leku Enbrel nie należy mieszać z jakimikolwiek innymi lekami. Aby zapobiec pominięciom dawek leku, pomocne może być zapisywanie w kalendarzu dni tygodnia, kiedy należy stosować Enbrel. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Enbrel Jeżeli pacjent zastosuje większą niż powinien dawkę leku Enbrel (albo poprzez pojedyncze wstrzyknięcie za dużej dawki leku lub zbyt częste stosowanie leku), należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Zawsze należy zabrać ze sobą opakowanie po leku (pudełko), nawet jeżeli jest ono puste. Pominięcie wstrzyknięcia leku Enbrel W przypadku pominięcia dawki leku, należy go wstrzyknąć natychmiast po uświadomieniu sobie tego faktu, chyba że kolejna dawka powinna być podana następnego dnia, w tym przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki. Następnie należy kontynuować wstrzyknięcia leku w wyznaczonych dniach. Jeżeli pacjent przypomni sobie o pominiętym wstrzyknięciu w dniu przyjęcia kolejnej dawki leku, nie należy stosować podwójnej dawki leku, w celu uzupełnienia pominiętej dawki (dwie dawki w tym samym dniu). Przerwanie stosowania leku Enbrel Po przerwaniu stosowania objawy choroby mogą wystąpić ponownie. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, Enbrel może powodować działania niepożądane chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeżeli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. 357

Reakcje alergiczne Jeśli wystąpi którykolwiek z podanych objawów, nie należy wstrzykiwać więcej leku Enbrel. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym lub udać się do oddziału pomocy doraźnej w najbliższym szpitalu. Trudności w połykaniu lub oddychaniu Obrzęk twarzy, gardła, dłoni lub stóp Nerwowość lub lęk, wrażenie pulsowania/drgania, nagłe zaczerwienienie skóry i (lub) uczucie gorąca Ciężka wysypka, swędzenie, pokrzywka (czerwone lub blade plamy na skórze, często swędzące) Ciężkie reakcje alergiczne występują rzadko. Jednakże każdy z wyżej wymienionych objawów może oznaczać reakcję alergiczną na lek Enbrel, dlatego należy natychmiast szukać fachowej pomocy medycznej. Poważne działania niepożądane W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów należy natychmiast szukać pomocy medycznej: Objawy ciężkiego zakażenia takie jak wysoka gorączka, której może towarzyszyć kaszel, duszność, dreszcze, osłabienie lub występowanie rozgrzanych, czerwonych, tkliwych, bolesnych miejsc na skórze lub w okolicy stawów. Objawy zaburzeń krwi takie jak krwawienie, siniaczenie lub bladość. Objawy zaburzeń układu nerwowego takie jak drętwienie lub mrowienie, zaburzenia widzenia, ból oka, pojawienie się uczucia osłabienia rak lub nóg. Objawy nasilenia zaburzeń pracy serca takie jak zmęczenie lub duszność przy poruszaniu się, obrzęk w okolicy kostek, uczucie pełności w szyi lub nadbrzuszu, nocna duszność lub kaszel, niebieskawe zabarwienie paznokci lub warg. Są to rzadkie lub niezbyt częste działania niepożądane ale są to ciężkie przypadki (niektóre z nich mogą być w rzadkich przypadkach śmiertelne). Jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych objawów, należy natychmiast powiadomić lekarza prowadzącego lub udać się do oddziału pomocy doraźnej w najbliższym szpitalu. Częstość występowania podanych poniżej możliwych działań niepożądanych została przedstawiona zgodnie z poniższymi kategoriami: Bardzo często (występujące u więcej niż 1 na 10 pacjentów) Często (występujące u 1 do 10 pacjentów na 100 pacjentów) Niezbyt często (występujące u 1 do 10 pacjentów na 1000 pacjentów) Rzadko (występujące u 1 do 10 pacjentów na 10000 pacjentów) Bardzo rzadko (występujące rzadziej niż u 1 pacjenta na 10000 pacjentów) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Podane poniżej objawy niepożądane zaobserwowano u dorosłych pacjentów. Objawy niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży były podobne do tych obserwowanych u dorosłych. Bardzo częste: infekcje (w tym przeziębienia, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zakażenia dróg moczowych i skóry); reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym krwawienie, siniaczenie, zaczerwienienie, swędzenie, ból, obrzęk). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia są bardzo częste ale po upływie pierwszego miesiąca leczenia występują rzadziej. U niektórych pacjentów mogą wystąpić reakcje miejscowe w miejscu poprzedniego wstrzyknięcia. 358

Częste: reakcje alergiczne; gorączka; swędzenie; przeciwciała przeciwko normalnym tkankom (powstawanie autoprzeciwciał). Niezbyt częste: ciężkie zakażenia (w tym zapalenie płuc, głębokie zakażenia skóry, zakażenia stawów, zakażenia krwi, inne zakażenia); mała liczba płytek krwi; rak skóry (z wyjątkiem czerniaka); zlokalizowane obrzęki (obrzęk naczynioruchowy); pokrzywka (czerwone lub blade plamy na skórze, często swędzące); zapalenie oka, łuszczyca (wystąpienie lub nasilenie); wysypka; zapalenie lub bliznowacenie płuc; zapalenie naczyń krwionośnych wielu narządów. Rzadkie: ciężkie reakcje alergiczne (w tym ciężkie zlokalizowane obrzęki skóry i sapanie); chłoniak (rodzaj raka krwi); czerniak złośliwy (rodzaj raka skóry); jednoczesne wystąpienie małej liczby płytek, krwinek czerwonych i białych;, zaburzenia układu nerwowego (z silnym osłabieniem siły mięśniowej oraz objawami takimi jak w stwardnieniu rozsianym, zapaleniu nerwu wzrokowego lub poprzecznym zapaleniu rdzenia); gruźlica; pogorszenie zastoinowej niewydolności serca; napady drgawkowe; toczeń lub zespół toczniopodobny (objawy mogą obejmować utrzymującą się wysypkę, gorączkę, ból stawów i zmęczenie); mała liczba krwinek czerwonych, mała liczba krwinek białych, mała liczba neutrofili (rodzaj krwinek białych); zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; wysypka skórna, która może prowadzić do nasilonego powstawania pęcherzy i złuszczania się skóry; zapalenie wątroby wywołane przez własny układ immunologiczny (autoimmunologiczne zapalenie wątroby); choroba układu odpornościowego, która może powodować zmiany w płucach, na skórze i w węzłach chłonnych (sarkoidoza). Bardzo rzadkie: zmniejszenie wytwarzania krwinek w szpiku kostnym. Częstość nieznana: białaczka (rak krwi i szpiku kości); rak z komórek Merkela (rodzaj raka skóry); nadmierna aktywacja białych krwinek związana z zapaleniem (zespół aktywacji makrofagów). 5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK ENBREL Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Nie stosować leku Enbrel po upływie terminu ważności, zamieszczonego na pudełku i etykiecie po Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca. Przechowywać w lodówce (2C - 8C). Nie zamrażać. Przed przygotowaniem roztworu leku, Enbrel może być przechowywany poza lodówką w temperaturze do 25C jednorazowo, przez okres nie dłuższy niż 4 tygodnie, po którym nie należy go umieszczać ponownie w lodówce. Jeżeli Enbrel nie zostanie zużyty w ciągu 4 tygodni od wyjęcia z lodówki, to należy go wyrzucić. Zaleca się zapisanie daty wyjęcia leku z lodówki oraz daty, po której należy Enbrel wyrzucić (nie dłużej niż 4 tygodnie od wyjęcia z lodówki). Po przygotowaniu roztworu Enbrel zaleca się jego natychmiastowe zużycie. Roztwór może być użyty w ciągu 6 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze do 25 C. Nie należy stosować roztworu, jeśli nie jest przezroczysty lub zawiera cząstki stałe. Roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny lub bladożółty, pozbawiony grudek, kłaczków i cząstek stałych. Należy pamiętać o zniszczeniu roztworu leku, który nie został wykorzystany w ciągu 6 godzin od przygotowania. 359

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę co zrobić z lekami, które nie są już potrzebne. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. 6. INNE INFORMACJE Co zawiera lek Enbrel Substancją czynną leku jest etanercept. Każda fiolka leku Enbrel 25 mg zawiera 25 mg etanerceptu. Ponadto lek zawiera: Proszek: mannitol (E421), sacharoza, trometamol. Jak wygląda lek Enbrel i co zawiera opakowanie Lek Enbrel 25 mg to biały proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań). Każde opakowanie zawiera 4 fiolki zawierające pojedynczą dawkę leku i 8 gazików nasączonych alkoholem. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania Wytwórca: Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Wielka Brytania W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A. / N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Česká Republika Pfizer s.r.o. Tel: +420-283-004-111 Kύπρος Pfizer Hellas (Cyprus Branch) A.E. T: +357 22 817690 Magyarország Pfizer Kft. Tel: +36 1 488 3700 Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 201 100 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Nederland Pfizer bv Tel: +31(0)10 406 43 01 360

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Teл: +359 2 970 4333 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 526 100 Eesti Pfizer Luxembourg SARL, Eesti filiaal Tel: +372 6 405 328 Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Ελλάδα Pfizer Hellas A.E. Τηλ.: +30 210 6785 800 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00 España Pfizer, S.L. Télf: +34914909900 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: (+351) 21 423 55 00 France Pfizer Tél +33 (0) 1 58 07 34 40 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +44 (0)1304 616161 Ísland Icepharma hf. Tel: +354 540 8000 Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel. +371 67035775 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000 România Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0) 21 207 28 00 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: +386 (0)1 52 11 400 Slovenská Republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421 2 3355 5500 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00 United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0)1304 616161 Data zatwierdzenia ulotki: Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu 7. INSTRUKCJA DOTYCZĄCA PRZYGOTOWYWANIA I WSTRZYKIWANIA ROZTWORU LEKU ENBREL 361

Treść tego punktu jest podzielona na następujące podpunkty: a. Wprowadzenie b. Czynności przed wstrzyknięciem leku c. Przygotowanie dawki leku Enbrel przeznaczonej do wstrzyknięcia d. Dodawanie wody do wstrzykiwań e. Pobieranie roztworu leku Enbrel z fiolki f. Wybór miejsca wstrzyknięcia g. Przygotowanie miejsca wstrzyknięcia i wstrzykiwanie roztworu leku Enbrel h. Postępowanie z pozostałościami a. Wprowadzenie W przedstawionych poniżej zaleceniach wyjaśniono sposób przygotowywania i wstrzykiwania leku Enbrel. Zalecenia te należy starannie przeczytać i po kolei zgodnie z nimi postępować. Lekarz lub osoba z medycznego personelu pomocniczego udzieli pacjentowi informacji dotyczących techniki samodzielnego wstrzykiwania lub wykonywania wstrzyknięć leku u dziecka. Pacjent nie powinien przystępować do wstrzykiwania leku, zanim nie uzyska pewności, że zrozumiał jak należy przygotowywać roztwór leku i jak należy go wstrzykiwać. Roztworu leku Enbrel przeznaczonego do wstrzyknięcia nie wolno mieszać z jakimikolwiek innymi lekami. b. Czynności przed wstrzyknięciem leku Należy starannie umyć ręce. Do przygotowania leku do wstrzyknięcia należy wybrać miejsce czyste, dobrze oświetlone, o płaskiej powierzchni. Należy wyjąć fiolkę leku Enbrel z lodówki i umieścić na płaskiej powierzchni. Konieczne będą także następujące elementy: Sterylna strzykawka oraz igła(y) o średnicy 25 x 16 mm lub podobna Fiolka lub ampułka z wodą do wstrzykiwań 2 gaziki nasączone alkoholem Należy sprawdzić terminy ważności umieszczone na etykietach fiolki i strzykawki. Nie należy używać zawartości fiolki i strzykawki po upływie podanego terminu ważności (miesiąca i roku). c. Przygotowanie dawki leku Enbrel przeznaczonej do wstrzyknięcia Usunąć plastikową osłonę fiolki z lekiem Enbrel. NIE zdejmować szarego korka ani aluminiowego kapsla nałożonego na szyjkę fiolki. Używając gazika nasączonego alkoholem oczyścić szary korek fiolki z lekiem Enbrel. Po oczyszczeniu nie dotykać korka rękoma. Należy upewnić się, czy igła jest prawidłowo założona na strzykawkę. W razie wątpliwości jak zakładać igłę, należy zapytać o to lekarza lub pielęgniarkę. Pewnym ruchem zdjąć osłonkę igły ze strzykawki, uważając aby nie dotknąć igły, ani igłą nie dotknąć innej powierzchni (patrz Rysunek 1). Aby uniknąć uszkodzenia igły, nie należy zginać ani przekręcać osłonki podczas jej zdejmowania. Rysunek 1. 362

Należy upewnić się, czy strzykawka zawiera 1 ml wody do wstrzykiwań. W razie wątpliwości jak prawidłowo napełnić strzykawkę, należy zapytać o to lekarza lub pielęgniarkę. Należy upewnić się, czy w strzykawce nie ma pęcherzyków powietrza. Fiolkę zawierającą lek Enbrel należy ustawić pionowo na płaskiej powierzchni, np. na stole, kierując igłę strzykawki pionowo w dół wcisnąć igłę do fiolki przez środek szarego korka fiolki (patrz Rysunek 2). Jeżeli igła jest prawidłowo ustawiona to podczas przechodzenia igły przez środek korka, powinien być odczuwalny lekki opór, a następnie powinno być słychać charakterystyczny dźwięk. W środku okienka korka powinien być widoczny koniec igły (patrz Rysunek 3). Jeżeli igła nie jest prawidłowo ustawiona, to odczuwalny jest stały opór podczas przechodzenia igły przez korek i nie słychać charakterystycznego dźwięku. Nie należy wbijać igły pod kątem, ponieważ może to spowodować wygięcie igły i/lub uniemożliwi to prawidłowe dodanie rozpuszczalnika do fiolki (patrz Rysunek 4). Rysunek 2. Rysunek 3. Rysunek 4. d. Dodawanie wody do wstrzykiwań BARDZO POWOLI wcisnąć tłok do całkowitego wprowadzenia rozpuszczalnika do fiolki. Pozwoli to zmniejszyć pienienie roztworu (uwalnianie pęcherzyków) (patrz Rysunek 5). Rysunek 5. Pozostawić strzykawkę w niezmienionym położeniu. Wykonać kilka delikatnych ruchów okrężnych fiolką w celu rozpuszczenia proszku (patrz Rysunek 6). NIE potrząsać fiolką. 363

Odczekać do czasu rozpuszczenia proszku (zwykle krócej niż 10 minut). Uzyskany roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny, pozbawiony grudek, kłaczków i cząstek stałych. W fiolce może pozostać niewielka ilość białej piany jest to normalne. NIE podawać leku Enbrel, jeżeli cały proszek zawarty w fiolce nie rozpuścił się w ciągu 10 minut. W takiej sytuacji należy przygotować nowy roztwór używając nowej fiolki z lekiem Enbrel, wody do wstrzykiwań, strzykawki, igły i gazików. Rysunek 6. e. Pobieranie roztworu leku Enbrel z fiolki Trzymając nadal igłę w fiolce, ustawić fiolkę wylotem fiolki skierowanym do dołu, na wysokości oczu. Powoli wyciągnąć tłok, pobierając roztwór do strzykawki (patrz Rysunek 7). Gdy poziom roztworu w fiolce zacznie się obniżać, może zaistnieć konieczność częściowego wysunięcia igły z fiolki, tak aby koniec igły był zanurzony w roztworze. Dla pacjentów dorosłych pobiera się całą objętość roztworu z fiolki. Dla dzieci pobiera się część roztworu zawartego w fiolce, zgodnie z zaleceniami podanymi przez lekarza. Rysunek 7. Trzymając nadal igłę wewnątrz fiolki należy sprawdzić, czy w strzykawce znajdują się pęcherzyki powietrza. Aby spowodować przemieszczenie się pęcherzyków w okolicę igły (patrz Rysunek 8), należy lekko puknąć w strzykawkę. Powoli naciskając tłok wypchnąć pęcherzyki ze strzykawki do fiolki. Jeżeli podczas tego postępowania dojdzie do przypadkowego wypuszczenia roztworu do fiolki, należy powoli odciągnąć tłok, aby ponownie pobrać roztwór do strzykawki. Rysunek 8. 364

Wysunąć igłę całkowicie z fiolki. Znowu należy uważać, aby nie dotknąć igły, ani igłą nie dotknąć innej powierzchni. (Uwaga: po wykonaniu wszystkich wymienionych czynności, w fiolce może pozostać niewielka ilość płynu jest to normalne). f. Wybór miejsca wstrzyknięcia Zalecane trzy miejsca wstrzyknięć leku Enbrel obejmują: (1) przednią powierzchnię ud; (2) brzuch poza 5-centymetrowym obszarem wokół pępka i (3) zewnętrzną powierzchnię górnej części ramienia (patrz Rysunek 9). Jeśli pacjent wykonuje samodzielnie wstrzyknięcie, nie powinien używać zewnętrznej powierzchni górnej części ramienia. Rysunek 9. Do każdego następnego wstrzyknięcia należy wybierać inne miejsce. Każde kolejne wstrzyknięcie powinno być wykonane w miejsce oddalone o co najmniej 3 cm od poprzedniego. Nie wstrzykiwać leku w miejsca, w których skóra jest tkliwa, zasiniała, zaczerwieniona lub stwardniała. Należy unikać miejsc pokrytych bliznami lub rozstępami. (W celu przestrzegania podanych zaleceń może być pomocne zapisywanie miejsc poprzednich wstrzyknięć). Jeżeli pacjent lub dziecko choruje na łuszczycę, nie należy próbować wstrzykiwać leku bezpośrednio w miejsca uniesione ponad powierzchnie skóry, zgrubiałe, zaczerwienione lub pokryte łuskami (ogniska ognisk łuszczycowych). g. Przygotowanie miejsca wstrzyknięcia i wstrzykiwanie roztworu leku Enbrel Za pomocą gazika nasączonego alkoholem przetrzeć ruchem okrężnym miejsce wstrzyknięcia leku Enbrel. NIE DOTYKAĆ przetartego miejsca przed wstrzyknięciem leku. Kiedy oczyszczona skóra wyschnie, należy ująć ją jedną ręką i mocno przytrzymać. Drugą ręką ująć strzykawkę jak ołówek. Szybkim, zdecydowanym ruchem, wbić igłę całkowicie w skórę pod kątem pomiędzy 45 a 90 (patrz Rysunek 10). Wraz z nabyciem doświadczenia, znajdziesz najbardziej odpowiedni kąt dla siebie lub dla dziecka. Należy być ostrożnym, aby nie wbić igły w skórę zbyt wolno bądź też ze zbyt dużą siłą. Rysunek 10. 365

Kiedy igła jest całkowicie wbita w skórę, puścić trzymaną skórę. Wolną ręką przytrzymać strzykawkę blisko jej podstawy aby ją ustabilizować. Następnie nacisnąć tłok strzykawki i powoli, równomiernym tempem wstrzykiwać cały roztwór (patrz Rysunek 11). Rysunek 11. Po opróżnieniu strzykawki wyjąć igłę ze skóry, zachowując taki sam kąt jak podczas jej wbijania. Na 10 sekund przycisnąć bawełniany wacik do miejsca wstrzyknięcia. Może wystąpić niewielkie krwawienie. NIE rozcierać miejsca wstrzyknięcia. Można je obandażować. h. Postępowanie z pozostałościami NIGDY nie wolno ponownie używać strzykawki i igły. Nigdy nie wolno zdejmować osłonki z igły. Zużytą igłę i strzykawkę należy usunąć zgodnie z instrukcją lekarza, pielęgniarki lub farmaceuty. W przypadku jakichkolwiek pytań należy skonsultować się z lekarzem, pielęgniarką lub farmaceutą, którzy potrafią podawać lek Enbrel. 366

ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA Enbrel 25 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Etanercept Należy zapoznać się z treścią ulotki (po obydwu stronach) przed zastosowaniem leku Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. Lekarz wręczy także Kartę ostrzegawczą dla pacjenta przyjmującego lek, która zawiera ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjent powinien wiedzieć przed i w trakcie leczenia lekiem Enbrel. Należy się zwrócić do lekarza lub farmaceuty, w razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości. Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Spis treści ulotki: Informacje zawarte w ulotce znajdują się w 7 poniższych punktach: 1. Co to jest Enbrel i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Enbrel 3. Jak stosować lek Enbrel 4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Enbrel 6. Inne informacje 7. Instrukcja dotycząca przygotowywania i wstrzykiwania roztworu leku Enbrel (patrz na odwrocie strony) 1. CO TO JEST ENBREL I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE Enbrel jest lekiem zbudowanym z dwóch białek ludzkich. Blokuje aktywność innego białka, powodującego zapalenie. Lek Enbrel powoduje zmniejszenie zapalenia, które towarzyszy różnym schorzeniom. U dorosłych (w wieku 18 lat i starszych) Enbrel może być stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, łuszczycowego zapalenia stawów, ciężkiego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i łuszczycy o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego zwykle w każdym przypadku, kiedy po stosowaniu innych powszechnie stosowanych schematów leczenia nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi lub okazały się one nieodpowiednie dla pacjenta. W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów Enbrel jest zwykle stosowany w połączeniu z metotreksatem. Enbrel może być stosowany również pojedynczo, jeżeli leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie dla pacjenta. Enbrel stosowany pojedynczo lub w połączeniu z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów powoduje spowolnienie niszczenia stawów w przebiegu choroby i poprawę sprawności fizycznej. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów atakującym wiele stawów lek Enbrel może spowodować poprawę sprawności fizycznej. U pacjentów, u których występuje wielostawowy symetryczny ból lub opuchlizna stawów (np. dłoni, nadgarstków i stóp), Enbrel może spowodować spowolnienie niszczenia stawów w przebiegu choroby. Lek Enbrel wskazany jest również w leczeniu następujących schorzeń u dzieci i młodzieży: 367

Wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (typ młodzieńczego zapalenia obejmujący wiele stawów) u pacjentów w wieku od 2 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub gdy metotreksat jest nieodpowiedni dla pacjenta. Łuszczycy o ciężkim przebiegu u pacjentów w wieku od 6 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na fototerapię lub inną terapię układową, lub gdy terapie te są nieodpowiednie dla pacjenta. 2. INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU ENBREL Kiedy nie stosować leku Enbrel Uczulenie: Nie stosować leku Enbrel, jeśli pacjent lub dziecko ma uczulenie (nadwrażliwość) na etanercept lub którykolwiek z pozostałych składników leku Enbrel. Jeżeli po wstrzyknięciu leku wystąpią, u pacjenta lub dziecka, reakcje alergiczne takie jak ucisk w klatce piersiowej, sapanie, zawroty głowy lub pokrzywka, proszę nie wstrzykiwać więcej leku Enbrel i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Ciężkie zakażenie krwi: Nie stosować leku Enbrel w przypadku niebezpieczeństwa rozwoju, u pacjenta lub dziecka, ciężkiego zakażenia krwi zwanego posocznicą. W przypadku wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem. Zakażenia: Nie stosować leku Enbrel w przypadku jakichkolwiek zakażeń u pacjenta lub dziecka. W przypadku wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem. Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Enbrel Reakcje alergiczne: W przypadku wystąpienia, u pacjenta lub dziecka, reakcji alergicznych takich jak ucisk w klatce piersiowej, sapanie, zawroty głowy lub pokrzywka, proszę nie wstrzykiwać więcej leku Enbrel i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Zakażenia lub zabiegi chirurgiczne: W przypadku rozwoju nowego zakażenia u pacjenta lub dziecka, lub planowanych dużych zabiegów chirurgicznych, lekarz może podjąć decyzję o kontroli leczenia lekiem Enbrel. Zakażenia lub cukrzyca: Należy poinformować lekarza o występujących w przeszłości, u pacjenta lub dziecka, nawracających zakażeniach lub cukrzycy oraz innych zaburzeniach, które zwiększają niebezpieczeństwo wystąpienia zakażenia. Zakażenia i kontrola: Należy poinformować lekarza o każdej podróży poza granice Europy. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta lub u dziecka wystąpią objawy infekcji, takie jak gorączka, dreszcze lub kaszel. Lekarz może podjąć decyzję o kontynuacji kontroli pacjenta lub dziecka, czy nie wystąpią objawy zakażenia po zakończeniu przyjmowania leku Enbrel. Gruźlica: Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Enbrel, pacjent zostanie zbadany przez lekarza pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, ponieważ istnieją doniesienia o przypadkach gruźlicy u pacjentów leczonych lekiem Enbrel. Może to obejmować dokładny wywiad medyczny, prześwietlenie rentgenowskie klatki piersiowej i próbę tuberkulinową. Wykonanie tych badań powinno być odnotowane w Karcie ostrzegawczej pacjenta. Jest bardzo ważne, aby pacjent lub dziecko poinformowało lekarza czy kiedykolwiek chorowało na gruźlicę lub o bliskich kontaktach z osobą chorą na tę chorobę. W przypadku wystąpienia objawów gruźlicy (takich jak uporczywy kaszel, utrata masy ciała, ospałość, niewielka gorączka) lub jakiegokolwiek innego zakażenia w trakcie terapii lub po jej zakończeniu, należy bezzwłocznie powiadomić lekarza. Zapalenie wątroby typu B: Przed rozpoczęciem przez pacjenta lub dziecko terapii lekiem Enbrel, lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu testu na obecność zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. 368

Zapalenie wątroby typu C: Należy powiadomić lekarza, jeżeli pacjent lub dziecko chorują na zapalenie wątroby typu C. Lekarz może podjąć decyzję o kontroli leczenia lekiem Enbrel w przypadku, gdyby objawy infekcji uległy zaostrzeniu. Zaburzenia krwi: W przypadku wystąpienia u pacjenta lub dziecka objawów takich jak utrzymująca się gorączka, ból gardła, siniaczenie, krwawienie lub bladość, należy natychmiast zwrócić się do lekarza. Takie objawy mogą wskazywać na występowanie potencjalnie zagrażających życiu zaburzeń składu krwi, które mogą powodować konieczność odstawienia leku Enbrel. Zaburzenia układu nerwowego i oka: Należy poinformować lekarza o stwardnieniu rozsianym, zapaleniu nerwu wzrokowego, poprzecznym zapaleniu rdzenia (zapalenie rdzenia kręgowego) u pacjenta lub dziecka. Lekarz zadecyduje czy leczenie lekiem Enbrel jest w tych przypadkach wskazane. Zastoinowa niewydolność serca: Należy poinformować lekarza o zastoinowej niewydolności serca u pacjenta lub dziecka, ponieważ w takim przypadku należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku Enbrel. Rak: Przed zastosowaniem leku Enbrel należy poinformować lekarza o występowaniu obecnie lub w przeszłości chłoniaka (rodzaj raka krwi) albo jakiegokolwiek innego nowotworu. Pacjenci z ciężkim, długotrwałym reumatoidalnym zapaleniem stawów mogą być w grupie większego niż przeciętnie ryzyka wystąpienia chłoniaka. Dzieci i dorośli przyjmujący Enbrel mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaka lub innego nowotworu. U niektórych dzieci i młodzieży, którzy przyjmowali Enbrel lub inne leki działające w ten sam sposób jak Enbrel, wystąpiły nowotwory, w tym nowotwory nietypowe, które czasami prowadziły do zgonu. U niektórych pacjentów otrzymujących lek Enbrel wystąpił rak skóry. Należy poinformować lekarza o zmianie wyglądu skóry lub zmianie grubości skóry u pacjenta lub dziecka. Ospa wietrzna: W przypadku zetknięcia się z ospą wietrzną podczas stosowania leku Enbrel, należy powiadomić o tym lekarza prowadzącego. Lekarz zadecyduje czy należy stosować leczenie zapobiegawcze. Uzależnienie od alkoholu: Leku Enbrel nie należy stosować w leczeniu zapalenia wątroby związanego z nadużywaniem alkoholu. Należy poinformować lekarza o występujących w przeszłości, u pacjenta lub dziecka, problemach z nadużywaniem alkoholu. Ziarniniakowatość Wegenera: Enbrel nie jest zalecany w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera, rzadkiej choroby zapalnej. Jeżeli pacjent choruje na ziarniniakowatość Wegenera, powinien powiadomić o tym lekarza prowadzącego. Leki przeciwcukrzycowe: Należy poinformować lekarza o występującej u pacjenta lub dziecka cukrzycy lub o przyjmowaniu leków przeciwcukrzycowych. Lekarz może podjąć decyzję o zmniejszeniu dawki leku przeciwcukrzycowego podczas przyjmowania leku Enbrel. Stosowanie u dzieci Szczepienia: Zaleca się, o ile jest to możliwe, aby wszystkie wymagane szczepienia ochronne u dzieci wykonać przed rozpoczęciem leczenia lekiem Enbrel. W trakcie stosowania leku Enbrel, nie należy podawać niektórych szczepionek takich jak np. doustna szczepionka przeciwko polio. Należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem jakiejkolwiek szczepionki. Nieswoiste zapalenie jelit: U pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit. Należy poinformować lekarza, jeśli u dziecka wystąpią jakiekolwiek skurcze i bóle brzucha, biegunka, zmniejszenie masy ciała lub krew w stolcu. Zasadniczo, nie należy stosować leku Enbrel u dzieci w wieku poniżej 2 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów lub u dzieci w wieku poniżej 6 lat z łuszczycą. Stosowanie innych leków 369

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich przyjmowanych aktualnie lub ostatnio lekach (włączając anakinrę, abatacept lub sulfasalazynę), również tych, które wydawane są bez recepty. Nie wolno stosować jednocześnie leku Enbrel z lekami, które zawierają jako substancję czynną anakinrę lub abatacept. Stosowanie leku Enbrel z jedzeniem i piciem Lek Enbrel może być stosowany z lub bez jedzenia i picia. Ciąża i karmienie piersią Wpływ leku Enbrel na kobiety ciężarne nie jest znany i dlatego nie zaleca się stosowania tego leku podczas ciąży. W trakcie stosowania leku Enbrel kobiety nie powinny zachodzić w ciążę. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia lekiem Enbrel, pacjentka powinna skonsultować się z lekarzem. Pacjentki stosujące lek Enbrel nie powinny karmić piersią, ponieważ nie wiadomo czy lek Enbrel przenika do mleka. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy spodziewać się wpływu leku Enbrel na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. 3. JAK STOSOWAĆ LEK ENBREL Enbrel należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy ponownie skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Należy poinformować lekarza lub farmaceutę o wątpliwościach dotyczących zbyt silnego lub za słabego działania leku Enbrel. Dawkowanie u pacjentów dorosłych (w wieku 18 lat i starszych) Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów oraz zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zazwyczaj stosowana dawka to 25 mg leku podawane dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu we wstrzyknięciach podskórnych. Lekarz może jednak ustalić inny schemat dawkowania leku Enbrel. Łuszczyca zwykła Zazwyczaj stosowana dawka to 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu. Alternatywnie, można podać dawkę 50 mg dwa razy w tygodniu przez okres 12 tygodni, a następnie dawkę 25 mg dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Lekarz decyduje o długości terapii lekiem Enbrel i ewentualnie w zależności od odpowiedzi na leczenie, o ponownej terapii. Jeżeli stosowanie leku Enbrel nie przyniesie poprawy stanu pacjenta po 12 tygodniach leczenia, lekarz może zdecydować o zaprzestaniu przyjmowania leku. Stosowanie u dzieci Właściwa dawka i częstość dawkowania u dzieci i młodzieży będą zależały od masy ciała i rodzaju schorzenia. Lekarz udzieli szczegółowych informacji dotyczących sposobu przygotowywania i odmierzania właściwej dawki. 370

W przypadku wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u pacjentów w wieku od 2 lat, zazwyczaj stosowana dawka leku Enbrel wynosi 0,4 mg/kg masy ciała (maksymalnie do 25 mg), która powinna być podawana dwa razy w tygodniu. W przypadku łuszczycy u pacjentów w wieku od 6 lat, zazwyczaj stosowana dawka leku Enbrel wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (maksymalnie do 50 mg), która powinna być podawana raz w tygodniu. Jeśli stosowanie leku Enbrel nie przyniesie poprawy u dziecka po 12 tygodniach leczenia, lekarz może zalecić przerwanie stosowania leku. Sposób i droga podawania Lek Enbrel podaje się poprzez wstrzyknięcie pod skórę (wstrzyknięcie podskórne). Lek Enbrel może być stosowany z lub bez jedzenia i picia. Proszek musi być rozpuszczony przed podaniem. Szczegółowa instrukcja dotycząca sposobu przygotowania i wstrzykiwania leku Enbrel znajduje się w punkcie 7 INSTRUKCJA DOTYCZĄCA PRZYGOTOWYWANIA I WSTRZYKIWANIA ROZTWORU LEKU ENBREL. Roztworu leku Enbrel nie należy mieszać z jakimikolwiek innymi lekami. Aby zapobiec pominięciom dawek leku, pomocne może być zapisywanie w kalendarzu dni tygodnia, kiedy należy stosować Enbrel. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Enbrel Jeżeli pacjent zastosuje większą dawkę leku Enbrel niż powinien (albo poprzez pojedyncze wstrzyknięcie za dużej dawki leku lub zbyt częste stosowanie leku), należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Zawsze należy zabrać ze sobą opakowanie po leku (pudełko), nawet jeżeli jest ono puste. Pominięcie wstrzyknięcia leku Enbrel W przypadku pominięcia dawki leku, należy go wstrzyknąć natychmiast po uświadomieniu sobie tego faktu, chyba że kolejna dawka powinna być podana następnego dnia, w tym przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki. Następnie należy kontynuować wstrzyknięcia leku w wyznaczonych dniach. Jeżeli pacjent przypomni sobie o pominiętym wstrzyknięciu w dniu przyjęcia kolejnej dawki leku, nie należy stosować podwójnej dawki leku, w celu uzupełnienia pominiętej dawki (dwie dawki w tym samym dniu). Przerwanie stosowania leku Enbrel Po przerwaniu stosowania objawy choroby mogą wystąpić ponownie. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, Enbrel może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeżeli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. 371

Reakcje alergiczne Jeśli wystąpi którykolwiek z podanych objawów, nie należy wstrzykiwać więcej leku Enbrel. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym lub udać się do oddziału pomocy doraźnej w najbliższym szpitalu. Trudności w połykaniu lub oddychaniu Obrzęk twarzy, gardła, dłoni lub stóp Nerwowość lub lęk, wrażenie pulsowania/drgania, nagłe zaczerwienienie skóry i (lub) uczucie gorąca Ciężka wysypka, swędzenie, pokrzywka (czerwone lub blade plamy na skórze, często swędzące) Ciężkie reakcje alergiczne występują rzadko. Jednakże każdy z wyżej wymienionych objawów może oznaczać reakcję alergiczną na lek Enbrel, dlatego należy natychmiast szukać fachowej pomocy medycznej. Poważne działania niepożądane W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów należy natychmiast szukać pomocy medycznej: Objawy ciężkiego zakażenia takie jak wysoka gorączka, której może towarzyszyć kaszel, duszność, dreszcze, osłabienie lub występowanie rozgrzanych, czerwonych, tkliwych, bolesnych miejsc na skórze lub w okolicy stawów. Objawy zaburzeń krwi takie jak krwawienie, siniaczenie lub bladość. Objawy zaburzeń układu nerwowego takie jak drętwienie lub mrowienie, zaburzenia widzenia, ból oka, pojawienie się uczucia osłabienia rąk lub nóg. Objawy nasilenia zaburzeń pracy serca takie jak zmęczenie lub duszność przy poruszaniu się, obrzęk w okolicy kostek, uczucie pełności w szyi lub nadbrzuszu, nocna duszność lub kaszel, niebieskawe zabarwienie paznokci lub warg. Są to rzadkie lub niezbyt częste działania niepożądane ale są to ciężkie przypadki (niektóre z nich mogą być w rzadkich przypadkach śmiertelne). Jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych objawów, należy natychmiast powiadomić lekarza prowadzącego lub udać się do oddziału pomocy doraźnej w najbliższym szpitalu. Częstość występowania podanych poniżej możliwych działań niepożądanych została przedstawiona zgodnie z poniższymi kategoriami: Bardzo często (występujące u więcej niż 1 na 10 pacjentów) Często (występujące u 1 do 10 pacjentów na 100 pacjentów) Niezbyt często (występujące u 1 do 10 pacjentów na 1000 pacjentów) Rzadko (występujące u 1 do 10 pacjentów na 10000 pacjentów) Bardzo rzadko (występujące rzadziej niż u 1 pacjenta na 10000 pacjentów) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Podane poniżej objawy niepożądane zaobserwowano u dorosłych pacjentów. Objawy niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży były podobne do tych obserwowanych u dorosłych. Bardzo częste: infekcje (w tym przeziębienia, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zakażenia dróg moczowych i skóry); reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym krwawienie, siniaczenie, zaczerwienienie, swędzenie, ból, obrzęk). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia są bardzo częste ale po upływie pierwszego miesiąca leczenia występują rzadziej. U niektórych pacjentów mogą wystąpić reakcje miejscowe w miejscu poprzedniego wstrzyknięcia. 372

Częste: reakcje alergiczne; gorączka; swędzenie; przeciwciała przeciwko normalnym tkankom (powstawanie autoprzeciwciał). Niezbyt częste: ciężkie zakażenia (w tym zapalenie płuc, głębokie zakażenia skóry, zakażenia stawów, zakażenia krwi, inne zakażenia); mała liczba płytek krwi; rak skóry (z wyjątkiem czerniaka); zlokalizowane obrzęki (obrzęk naczynioruchowy); pokrzywka (czerwone lub blade plamy na skórze, często swędzące); zapalenie oka; łuszczyca (wystąpienie lub nasilenie); wysypka; zapalenie lub bliznowacenie płuc; zapalenie naczyń krwionośnych wielu narządów. Rzadkie: ciężkie reakcje alergiczne (w tym ciężkie zlokalizowane obrzęki skóry i sapanie); chłoniak (rodzaj raka krwi); czerniak złośliwy (rodzaj raka skóry); jednoczesne wystąpienie małej liczby płytek, krwinek czerwonych i białych; zaburzenia układu nerwowego (z silnym osłabieniem siły mięśniowej oraz objawami takimi jak w stwardnieniu rozsianym, zapaleniu nerwu wzrokowego lub poprzecznym zapaleniu rdzenia); gruźlica; pogorszenie zastoinowej niewydolności serca; napady drgawkowe; toczeń lub zespół toczniopodobny (objawy mogą obejmować utrzymującą się wysypkę, gorączkę, ból stawów i zmęczenie); mała liczba krwinek czerwonych, mała liczba krwinek białych, mała liczba neutrofili (rodzaj krwinek białych); zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; wysypka skórna, która może prowadzić do nasilonego powstawania pęcherzy i złuszczania się skóry; zapalenie wątroby wywołane przez własny układ immunologiczny (autoimmunologiczne zapalenie wątroby); choroba układu odpornościowego, która może powodować zmiany w płucach, na skórze i w węzłach chłonnych (sarkoidoza). Bardzo rzadkie: zmniejszenie wytwarzania krwinek w szpiku kostnym. Częstość nieznana: białaczka (rak krwi i szpiku kości); rak z komórek Merkela (rodzaj raka skóry); nadmierna aktywacja białych krwinek związana z zapaleniem (zespół aktywacji makrofagów). 5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK ENBREL Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Nie stosować leku Enbrel po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i etykiecie po Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca. Przechowywać w lodówce (2C - 8C). Nie zamrażać. Przed przygotowaniem roztworu leku, Enbrel może być przechowywany poza lodówką w temperaturze do 25C jednorazowo, przez okres nie dłuższy niż 4 tygodnie, po którym nie należy go umieszczać ponownie w lodówce. Jeżeli Enbrel nie zostanie zużyty w ciągu 4 tygodni od wyjęcia z lodówki, to należy go wyrzucić. Zaleca się zapisanie daty wyjęcia leku z lodówki oraz daty, po której należy Enbrel wyrzucić (nie dłużej niż 4 tygodnie od wyjęcia z lodówki). Po przygotowaniu roztworu Enbrel zaleca się jego natychmiastowe zużycie. Roztwór może być użyty w ciągu 6 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze do 25 C. Nie należy stosować roztworu, jeśli nie jest przezroczysty lub zawiera cząstki stałe. Roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny lub bladożółty, pozbawiony grudek, kłaczków i cząstek stałych. Należy pamiętać o zniszczeniu roztworu leku, który nie został wykorzystany w ciągu 6 godzin od przygotowania. 373

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę co zrobić z lekami, które nie są już potrzebne. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. 6. INNE INFORMACJE Co zawiera lek Enbrel Substancją czynną leku jest etanercept. Każda fiolka leku Enbrel 25 mg zawiera 25 mg etanerceptu. Ponadto lek zawiera: Proszek: mannitol (E421), sacharoza, trometamol. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań. Jak wygląda lek Enbrel i co zawiera opakowanie Enbrel 25 mg dostępny jest w postaci białego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań). Każde opakowanie leku zawiera 4, 8 lub 24 fiolki do jednorazowego użycia, 4, 8 lub 24 ampułkostrzykawki z wodą do wstrzykiwań, 4, 8 lub 24 igły, 4, 8 lub 24 nasadki na fiolkę i 8, 16 lub 48 gazików nasączonych alkoholem. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania Wytwórca: Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Wielka Brytania W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A. / N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Česká Republika Pfizer s.r.o. Tel: +420-283-004-111 Kύπρος Pfizer Hellas (Cyprus Branch) A.E. T: +357 22 817690 Magyarország Pfizer Kft. Tel: +36 1 488 3700 Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 201 100 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Nederland Pfizer bv Tel: +31(0)10 406 43 01 374

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Teл: +359 2 970 4333 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 526 100 Eesti Pfizer Luxembourg SARL, Eesti filiaal Tel: +372 6 405 328 Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Ελλάδα Pfizer Hellas A.E. Τηλ.: +30 210 6785 800 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00 España Pfizer, S.L. Télf: +34914909900 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: (+351) 21 423 55 00 France Pfizer Tél +33 (0) 1 58 07 34 40 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +44 (0)1304 616161 Ísland Icepharma hf. Tel: +354 540 8000 Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel. +371 67035775 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000 România Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0) 21 207 28 00 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: +386 (0)1 52 11 400 Slovenská Republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421 2 3355 5500 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00 United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0)1304 616161 Data zatwierdzenia ulotki : Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu 7. INSTRUKCJA DOTYCZĄCA PRZYGOTOWYWANIA I WSTRZYKIWANIA ROZTWORU LEKU ENBREL Treść tego punktu jest podzielona na następujące podpunkty: 375

a. Wprowadzenie b. Czynności przed wstrzyknięciem leku c. Przygotowanie dawki leku Enbrel przeznaczonej do wstrzyknięcia d. Dodawanie rozpuszczalnika e. Pobieranie roztworu leku Enbrel z fiolki f. Umieszczenie igły w strzykawce g. Wybór miejsca wstrzyknięcia h. Przygotowanie miejsca wstrzyknięcia i wstrzykiwanie roztworu leku Enbrel i. Postępowanie z pozostałościami a. Wprowadzenie W przedstawionych poniżej zaleceniach wyjaśniono sposób przygotowywania i wstrzykiwania leku Enbrel. Zalecenia te należy starannie przeczytać i po kolei zgodnie z nimi postępować. Lekarz lub osoba z medycznego personelu pomocniczego udzieli pacjentowi informacji dotyczących techniki samodzielnego wstrzykiwania lub wykonywania wstrzyknięć leku u dziecka. Pacjent nie powinien przystępować do wstrzykiwania leku, zanim nie uzyska pewności, że zrozumiał jak należy przygotowywać roztwór leku i jak należy go wstrzykiwać. Roztworu leku Enbrel przeznaczonego do wstrzyknięcia nie wolno mieszać z jakimikolwiek innymi lekami. b. Czynności przed wstrzyknięciem leku Należy starannie umyć ręce. Do przygotowania leku do wstrzyknięcia należy wybrać miejsce czyste, dobrze oświetlone, o płaskiej powierzchni. Zestaw przeznaczony do przygotowania dawki leku składa się z elementów wymienionych poniżej. (W przypadku stwierdzenia niekompletności nie należy stosować zestawu i skontaktować się z farmaceutą). Należy używać wyłącznie wymienionych poniżej elementów zestawu. NIE należy stosować żadnych innych strzykawek. 1 fiolka z lekiem Enbrel 1 ampułkostrzykawka zawierająca przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik (wodę do wstrzykiwań) 1 igła 1 nasadka na fiolkę 2 gaziki nasączone alkoholem Należy sprawdzić terminy ważności umieszczone na etykietach fiolki i strzykawki. Nie należy używać zawartości fiolki i strzykawki po upływie podanego terminu ważności (miesiąca i roku). c. Przygotowanie dawki leku Enbrel przeznaczonej do wstrzyknięcia Wyjąć zawartość tacki. Usunąć plastikową osłonę fiolki z lekiem Enbrel (patrz Rysunek 1). NIE zdejmować szarego korka ani aluminiowego kapsla nałożonego na szyjkę fiolki. Rysunek 1. 376

Używając gazika nasączonego alkoholem oczyścić szary korek fiolki z lekiem Enbrel. Po oczyszczeniu nie dotykać korka rękoma i nie dopuścić do dotknięcia nim jakiejkolwiek innej powierzchni. Umieścić fiolkę bezpośrednio na czystej, płaskiej powierzchni. Usunąć papierowe opakowanie z nasadki na fiolkę. Należy umieścić nasadkę na fiolkę na szczycie fiolki zawierającej lek Enbrel, podczas gdy znajduje się jeszcze w plastikowym opakowaniu, w taki sposób, aby kolec nasadki był skierowany do środka okrągłego obszaru znajdującego się na wierzchu gumowego korka fiolki (patrz Rysunek 2). Należy trzymać fiolkę sztywno na płaskiej powierzchni jedną ręką. Drugą ręką, należy nacisnąć nasadkę na fiolkę SZTYWNO PROSTO W DÓŁ aż do momentu, gdy poczuje się, że kolec przebił korek fiolki I POCZUJE SIĘ I USŁYSZY SIĘ, ŻE KRAWĘDŹ NASADKI JEST UMIESZCZONA NA MIEJSCU (patrz Rysunek 3). Nasadki NIE należy wciskać pod kątem (patrz Rysunek 4). Ważne jest, aby kolec nasadki całkowicie przebił korek fiolki. Rysunek 2. Rysunek 3. Rysunek 4. PRAWIDŁOWO NIEPRAWIDŁOWO Trzymając fiolkę w jednej ręce, należy usunąć plastikowe opakowanie z nasadki na fiolkę (patrz Rysunek 5). Rysunek 5. Należy usunąć osłonkę chroniącą końcówkę strzykawki przez złamanie białej nasadki wzdłuż perforacji. Należy to wykonać trzymając otoczkę białej nasadki i ściskając końcówkę białej osłonki drugą ręką oraz zginając ją w dół a następnie w górę, aż do momentu złamania (patrz Rysunek 6). NIE zdejmować białej otoczki, która pozostaje na strzykawce. Rysunek 6. 377

Nie należy stosować strzykawki, w przypadku gdy perforacja jest uszkodzona. Należy wziąć nowe opakowanie. Trzymając strzykawkę za szklany cylinder (nie za białą otoczkę) jedną ręką i nasadkę fiolki (nie fiolkę) drugą ręką należy połączyć strzykawkę z nasadką na fiolkę poprzez wprowadzenie końcówki, i obracanie jej zgodnie z ruchem wskazówek zegara, aż do jej całkowitego zablokowania (patrz Rysunek 7). Rysunek 7. d. Dodawanie rozpuszczalnika Trzymając fiolkę pionowo na płaskiej powierzchni, należy BARDZO POWOLI wcisnąć tłok do całkowitego wprowadzenia rozpuszczalnika do fiolki. Pozwoli to zmniejszyć pienienie roztworu (uwalnianie pęcherzyków) (patrz Rysunek 8). Gdy rozpuszczalnik zostanie dodany do leku Enbrel, tłok może sam unieść się do góry. Spowodowane jest to ciśnieniem powietrza i nie należy się tym niepokoić. Rysunek 8. Ze strzykawką cały czas umieszczoną w fiolce, należy wykonać kilka delikatnych ruchów okrężnych fiolką w celu rozpuszczenia proszku (patrz Rysunek 9). NIE potrząsać fiolką. Odczekać do czasu rozpuszczenia proszku (zwykle krócej niż 10 minut). Uzyskany roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny, pozbawiony grudek, kłaczków i cząstek stałych. W fiolce może pozostać niewielka ilość białej piany jest to normalne. NIE podawać leku Enbrel jeżeli cały proszek zawarty w fiolce nie rozpuścił się w ciągu 10 minut. W takiej sytuacji należy wziąć nowy zestaw. Rysunek 9. 378

e. Pobieranie roztworu leku Enbrel z fiolki Trzymając nadal strzykawkę dołączoną do fiolki i nasadki na fiolkę, należy ustawić fiolkę wylotem fiolki skierowanym do dołu, na wysokości oczu. Wcisnąć tłok całkowicie do strzykawki (patrz Rysunek 10). Rysunek 10. Powoli wyciągnąć tłok, pobierając roztwór do strzykawki (patrz Rysunek 11). Dla pacjentów dorosłych pobiera się całą objętość roztworu z fiolki. Dla dzieci pobiera się część roztworu zawartego w fiolce, zgodnie z zaleceniami podanymi przez lekarza. Po pobraniu leku Enbrel z fiolki, w strzykawce może pojawić się powietrze. Nie należy się tym niepokoić, gdyż powietrze można usunąć wykonując następne czynności. Rysunek 11. Trzymając fiolkę skierowaną w dół, należy odkręcić strzykawkę od nasadki na fiolkę poprzez przekręcanie odwrotnie do ruchu wskazówek zegara (patrz Rysunek 12). Rysunek 12. Należy umieścić napełnioną strzykawkę na czystej, płaskiej powierzchni. Należy upewnić się, że końcówka niczego nie dotyka. Należy być ostrożnym i nie naciskać na tłok strzykawki. 379

(Uwaga: po wykonaniu wszystkich wymienionych czynności, w fiolce może pozostać niewielka ilość płynu jest to normalne). f. Umieszczenie igły w strzykawce Igła jest umieszczona w plastikowym pojemniku. Aby otworzyć plastikowy pojemnik, należy przytrzymać krótki, szeroki koniec jedną ręką. Drugą rękę należy umieścić na dłuższej części pojemnika. Aby złamać zabezpieczenie igły, należy pokręcić większą częścią w górę i w dół aż do złamania (patrz Rysunek 13). Rysunek 13. W momencie kiedy osłonka zostanie złamana, należy usunąć krótki, szeroki koniec plastikowego pojemnika. Igła pozostanie w długiej części opakowania. Trzymając igłę i pojemnik w jednej ręce, należy podnieść strzykawkę i umieścić zakończenie strzykawki w otworze igły. Należy połączyć strzykawkę z igłą poprzez przekręcanie zgodnie z ruchem wskazówek zegara, aż do pełnego zabezpieczenia (patrz Rysunek 14). Rysunek 14. Pewnym ruchem zdjąć osłonkę igły ze strzykawki, uważając aby nie dotknąć igły, ani igłą nie dotknąć innej powierzchni (patrz Rysunek 15). Aby uniknąć uszkodzenia igły, nie należy zginać ani przekręcać osłonki podczas jej zdejmowania. Rysunek 15. Trzymając strzykawkę pionowo, należy usunąć bąbelki powietrza poprzez powolne naciskanie tłoka, aż do momentu gdy powietrze zostanie usunięte (patrz Rysunek 16). 380

Rysunek 16. g. Wybór miejsca wstrzyknięcia Zalecane trzy miejsca wstrzyknięć leku Enbrel obejmują: (1) przednią powierzchnię ud; (2) brzuch poza 5-centymetrowym obszarem wokół pępka i (3) zewnętrzną powierzchnię górnej części ramienia (patrz Rysunek 17). Jeśli pacjent wykonuje samodzielnie wstrzyknięcie, nie powinien używać zewnętrznej powierzchni górnej części ramienia. Rysunek 17. Do każdego następnego wstrzyknięcia należy wybierać inne miejsce. Każde kolejne wstrzyknięcie powinno być wykonane w miejsce oddalone o co najmniej 3 cm od poprzedniego. NIE WSTRZYKIWAĆ leku w miejsca, w których skóra jest tkliwa, zasiniała, zaczerwieniona lub stwardniała. Należy unikać miejsc pokrytych bliznami lub rozstępami. (W celu przestrzegania podanych zaleceń może być pomocne zapisywanie miejsc poprzednich wstrzyknięć). Jeżeli pacjent lub dziecko choruje na łuszczycę, nie należy próbować wstrzykiwać leku bezpośrednio w miejsca uniesione ponad powierzchnię skóry, zgrubiałe, zaczerwienione lub pokryte łuskami (ogniska grudek łuszczycowych). h. Przygotowanie miejsca wstrzyknięcia i wstrzykiwanie roztworu leku Enbrel Za pomocą gazika nasączonego alkoholem przetrzeć ruchem okrężnym miejsce wstrzyknięcia leku Enbrel. NIE DOTYKAĆ przetartego miejsca przed wstrzyknięciem leku. Kiedy oczyszczona skóra wyschnie należy ująć ją jedną ręką i mocno przytrzymać. Drugą ręką ująć strzykawkę jak ołówek. Szybkim, zdecydowanym ruchem, wbić igłę całkowicie w skórę pod kątem pomiędzy 45 a 90 (patrz Rysunek 18). Wraz z nabyciem doświadczenia, znajdziesz najbardziej odpowiedni kąt dla siebie lub dla dziecka. Należy być ostrożnym, aby nie wbić igły w skórę zbyt wolno bądź też ze zbyt dużą siłą. Rysunek 18. 381

Kiedy igła jest całkowicie wbita w skórę, puścić trzymaną skórę. Wolną ręką przytrzymać strzykawkę blisko jej podstawy aby ją ustabilizować. Następnie nacisnąć tłok strzykawki i powoli, równomiernym tempem wstrzykiwać cały roztwór (patrz Rysunek 19). Rysunek 19. Po opróżnieniu strzykawki wyjąć igłę ze skóry, zachowując taki sam kąt jak podczas jej wbijania. Na 10 sekund przycisnąć bawełniany wacik do miejsca wstrzyknięcia. Może wystąpić niewielkie krwawienie. NIE rozcierać miejsca wstrzyknięcia. Można je obandażować. i. Postępowanie z pozostałościami NIGDY nie wolno ponownie używać strzykawki i igły. Zużytą igłę i strzykawkę należy usunąć zgodnie z instrukcją lekarza, pielęgniarki lub farmaceuty. W przypadku jakichkolwiek pytań należy skonsultować się z lekarzem, pielęgniarką lub farmaceutą, którzy potrafią podawać lek Enbrel. 382

ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA Enbrel 50 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Etanercept Należy zapoznać się z treścią ulotki (po obydwu stronach) przed zastosowaniem leku Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. Lekarz wręczy także Kartę ostrzegawczą dla pacjenta przyjmującego lek, która zawiera ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjent powinien wiedzieć przed i w trakcie leczenia lekiem Enbrel. Należy się zwrócić do lekarza lub farmaceuty w razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości. Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Spis treści ulotki: Informacje zawarte w ulotce znajdują się w 7 poniższych punktach: 1. Co to jest Enbrel i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Enbrel 3. Jak stosować lek Enbrel 4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywć lek Enbrel 6. Inne informacje 7. Instrukcja dotycząca przygotowywania i wstrzykiwania roztworu leku Enbrel (patrz na odwrocie strony) 1. CO TO JEST ENBREL I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE Enbrel jest lekiem zbudowanym z dwóch białek ludzkich. Blokuje aktywność innego białka, powodującego zapalenie. Lek Enbrel powoduje zmniejszenie zapalenia, które towarzyszy różnym schorzeniom. U dorosłych (w wieku 18 lat i starszych) Enbrel może być stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, łuszczycowego zapalenia stawów, ciężkiego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i łuszczycy o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego zwykle w każdym przypadku, kiedy po stosowaniu innych powszechnie stosowanych schematów leczenia nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi lub okazały się one nieodpowiednie dla pacjenta. W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów Enbrel jest zwykle stosowany w połączeniu z metotreksatem. Enbrel może być stosowany również pojedynczo, jeżeli leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie dla pacjenta. Enbrel stosowany pojedynczo lub w połączeniu z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów powoduje spowolnienie niszczenia stawów w przebiegu choroby i poprawę sprawności fizycznej. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów atakującym wiele stawów lek Enbrel może spowodować poprawę sprawności fizycznej. U pacjentów, u których występuje wielostawowy symetryczny ból lub opuchlizna stawów (np. dłoni, nadgarstków i stóp), Enbrel może spowodować spowolnienie niszczenia stawów w przebiegu choroby. 383

Lek Enbrel stosowany jest również w leczeniu łuszczycy o ciężkim przebiegu u pacjentów w wieku od 6 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na fototerapię lub inną terapię układową, lub gdy terapie te są nieodpowiednie dla pacjenta. 2. INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU ENBREL Kiedy nie stosować leku Enbrel Uczulenie: Nie stosować leku Enbrel, jeśli pacjent lub dziecko ma uczulenie (nadwrażliwość) na etanercept lub którykolwiek z pozostałych składników leku Enbrel. Jeżeli po wstrzyknięciu leku wystąpią u pacjenta lub dziecka, reakcje alergiczne takie jak ucisk w klatce piersiowej, sapanie, zawroty głowy lub pokrzywka, proszę nie wstrzykiwać więcej leku Enbrel i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Ciężkie zakażenie krwi: Nie stosować leku Enbrel w przypadku niebezpieczeństwa rozwoju u pacjenta lub dziecka ciężkiego zakażenia krwi zwanego posocznicą. W przypadku wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem. Zakażenia: Nie stosować leku Enbrel w przypadku jakichkolwiek zakażeń u pacjenta lub dziecka. W przypadku wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem. Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Enbrel Reakcje alergiczne: W przypadku wystąpienia, u pacjenta lub dziecka, reakcji alergicznych takich jak ucisk w klatce piersiowej, sapanie, zawroty głowy lub pokrzywka, proszę nie wstrzykiwać więcej leku Enbrel i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Zakażenia lub zabiegi chirurgiczne: W przypadku rozwoju nowego zakażenia u pacjenta lub dziecka, lub planowanych dużych zabiegów chirurgicznych, lekarz może podjąć decyzję o kontroli leczenia lekiem Enbrel. Zakażenia lub cukrzyca: Należy poinformować lekarza o występujących w przeszłości, u pacjenta lub dziecka, nawracających zakażeniach lub cukrzycy oraz innych zaburzeniach, które zwiększają niebezpieczeństwo wystąpienia zakażenia. Zakażenia i kontrola: Należy poinformować lekarza o każdej podróży poza granice Europy. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta lub u dziecka wystąpią objawy infekcji, takie jak gorączka, dreszcze lub kaszel. Lekarz może podjąć decyzję o kontynuacji kontroli pacjenta lub dziecka, czy nie wystąpią objawy zakażenia po zakończeniu przyjmowania leku Enbrel. Gruźlica: Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Enbrel, pacjent zostanie zbadany przez lekarza pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, ponieważ istnieją doniesienia o przypadkach gruźlicy u pacjentów leczonych lekiem Enbrel. Może to obejmować dokładny wywiad medyczny, prześwietlenie rentgenowskie klatki piersiowej i próbę tuberkulinową. Wykonanie tych badań powinno zostać odnotowane w Karcie ostrzegawczej pacjenta. Jest bardzo ważne, aby pacjent lub dziecko poinformowało lekarza czy kiedykolwiek chorowało na gruźlicę lub o bliskich kontaktach z osobą chorą na tę chorobę. W przypadku wystąpienia objawów gruźlicy (takich jak uporczywy kaszel, utrata masy ciała, ospałość, niewielka gorączka) lub jakiegokolwiek innego zakażenia w trakcie terapii lub po jej zakończeniu, należy bezzwłocznie powiadomić lekarza. Zapalenie wątroby typu B: Przed rozpoczęciem przez pacjenta lub dziecko terapii lekiem Enbrel, lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu testu na obecność zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Zapalenie wątroby typu C: Należy powiadomić lekarza, jeżeli pacjent lub dziecko choruje na zapalenie wątroby typu C. Lekarz może podjąć decyzję o kontroli leczenia lekiem Enbrel w przypadku, gdyby objawy infekcji uległy zaostrzeniu. Zaburzenia krwi: W przypadku wystąpienia u pacjenta lub dziecka objawów takich jak utrzymująca się gorączka, ból gardła, siniaczenie, krwawienie lub bladość, należy natychmiast zwrócić się do lekarza. Takie objawy mogą wskazywać na występowanie potencjalnie 384

zagrażających życiu zaburzeń składu krwi, które mogą powodować konieczność odstawienia leku Enbrel. Zaburzenia układu nerwowego i oka: Należy poinformować lekarza o stwardnieniu rozsianym, zapaleniu nerwu wzrokowego, poprzecznym zapaleniu rdzenia (zapalenie rdzenia kręgowego) u pacjenta lub dziecka. Lekarz zadecyduje czy leczenie lekiem Enbrel jest w tych przypadkach wskazane. Zastoinowa niewydolność serca: Należy poinformować lekarza o zastoinowej niewydolności serca u pacjenta lub dziecka, ponieważ w takim przypadku należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku Enbrel. Rak: Przed zastosowaniem leku Enbrel należy poinformować lekarza o występowaniu obecnie lub w przeszłości chłoniaka (rodzaj raka krwi) albo jakiegokolwiek innego nowotworu. Pacjenci z ciężkim, długotrwałym reumatoidalnym zapaleniem stawów mogą być w grupie większego niż przeciętnie ryzyka wystąpienia chłoniaka. Dzieci i dorośli przyjmujący Enbrel mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaka lub innego nowotworu. U niektórych dzieci i młodzieży, którzy przyjmowali Enbrel lub inne leki działające w ten sam sposób jak Enbrel, wystąpiły nowotwory, w tym nowotwory nietypowe, które czasami prowadziły do zgonu. U niektórych pacjentów otrzymujących lek Enbrel wystąpił rak skóry. Należy poinformować lekarza o zmianie wyglądu skóry lub zmianie grubości skóry u pacjenta lub dziecka. Ospa wietrzna: W przypadku zetknięcia się z ospą wietrzną podczas stosowania leku Enbrel, należy powiadomić o tym lekarza prowadzącego. Lekarz zadecyduje czy należy stosować leczenie zapobiegawcze. Uzależnienie od alkoholu: Leku Enbrel nie należy stosować w leczeniu zapalenia wątroby związanego z nadużywaniem alkoholu. Należy poinformować lekarza o występujących w przeszłości, u pacjenta lub dziecka, problemach z nadużywaniem alkoholu. Ziarniniakowatość Wegenera: Enbrel nie jest zalecany w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera, rzadkiej choroby zapalnej. Jeżeli pacjent choruje na ziarniniakowatość Wegenera, powinien powiadomić o tym lekarza prowadzącego. Leki przeciwcukrzycowe: Należy poinformować lekarza o występującej u pacjenta lub dziecka cukrzycy lub o przyjmowaniu leków przeciwcukrzycowych. Lekarz może podjąć decyzję o zmniejszeniu dawki leku przeciwcukrzycowego podczas przyjmowania leku Enbrel. Stosowanie u dzieci Szczepienia: Zaleca się, o ile jest to możliwe, aby wszystkie wymagane szczepienia ochronne u dzieci wykonać przed rozpoczęciem leczenia lekiem Enbrel. W trakcie stosowania leku Enbrel, nie należy podawać niektórych szczepionek takich jak np. doustna szczepionka przeciwko polio. Należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem jakiejkolwiek szczepionki. Nieswoiste zapalenie jelit: U pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit. Należy poinformować lekarza, jeśli u dziecka wystąpią jakiekolwiek skurcze i bóle brzucha, biegunka, zmniejszenie masy ciała lub krew w stolcu. Zasadniczo, nie należy stosować leku Enbrel u dzieci w wieku poniżej 6 lat z łuszczycą. Stosowanie innych leków Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich przyjmowanych aktualnie lub ostatnio lekach (włączając anakinrę, abatacept lub sulfasalazynę), również tych, które wydawane są bez recepty. Nie wolno stosować jednocześnie leku Enbrel z lekami, które zawierają jako substancję czynną anakinrę lub abatacept. Stosowanie leku Enbrel z jedzeniem i piciem 385

Lek Enbrel może być stosowany z lub bez jedzenia i picia. Ciąża i karmienie piersią Wpływ leku Enbrel na kobiety ciężarne nie jest znany i dlatego nie zaleca się stosowania tego leku podczas ciąży. W trakcie stosowania leku Enbrel kobiety nie powinny zachodzić w ciążę. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia lekiem Enbrel, pacjentka powinna skonsultować się z lekarzem. Pacjentki stosujące lek Enbrel nie powinny karmić piersią, ponieważ nie wiadomo czy lek Enbrel przenika do mleka. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy spodziewać się wpływu leku Enbrel na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. 3. JAK STOSOWAĆ LEK ENBREL Lek Enbrel należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Należy poinformować lekarza lub farmaceutę o wątpliwościach dotyczących zbyt silnego lub za słabego działania leku Enbrel. Przepisana przez lekarza dawka leku Enbrel to 50 mg. Do dawkowania 25 mg (lub mniej) dostępna jest dawka 25 mg leku Enbrel. Dawkowanie u pacjentów dorosłych (w wieku 18 lat i starszych) Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów oraz zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zazwyczaj stosowana dawka to 25 mg leku podawane dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu we wstrzyknięciach podskórnych. Lekarz może jednak ustalić inny schemat dawkowania leku Enbrel. Łuszczyca zwykła Zazwyczaj stosowana dawka to 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu. Alternatywnie, można podać dawkę 50 mg dwa razy w tygodniu przez okres 12 tygodni, a następnie dawkę 25 mg dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Lekarz decyduje o długości terapii lekiem Enbrel i ewentualnie, w zależności od odpowiedzi na leczenie, o ponownej terapii. Jeżeli stosowanie leku Enbrel nie przyniesie poprawy stanu pacjenta po 12 tygodniach leczenia, lekarz może zdecydować o zaprzestaniu przyjmowania leku. Stosowanie u dzieci Właściwa dawka i częstość dawkowania u dzieci i młodzieży będą zależały od masy ciała i rodzaju schorzenia. Lekarz udzieli szczegółowych informacji dotyczących sposobu przygotowywania i odmierzania właściwej dawki. W przypadku łuszczycy u pacjentów w wieku od 6 lat, zazwyczaj stosowana dawka leku Enbrel wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (maksymalnie do 50 mg), która powinna być podawana raz w tygodniu. 386

Jeśli stosowanie leku Enbrel nie przyniesie poprawy u dziecka po 12 tygodniach leczenia, lekarz może zalecić przerwanie stosowania leku. Sposób i droga podawania Lek Enbrel podaje się poprzez wstrzyknięcie pod skórę (wstrzyknięcie podskórne). Lek Enbrel może być stosowany z lub bez jedzenia i picia. Proszek musi być rozpuszczony przed podaniem. Szczegółowa instrukcja dotycząca sposobu przygotowania i wstrzykiwania leku Enbrel znajduje się w punkcie 7 INSTRUKCJA DOTYCZĄCA PRZYGOTOWYWANIA I WSTRZYKIWANIA ROZTWORU LEKU ENBREL. Roztworu leku Enbrel nie należy mieszać z jakimikolwiek innymi lekami. Aby zapobiec pominięciom dawek leku, pomocne może być zapisywanie w kalendarzu dni tygodnia, kiedy należy stosować Enbrel. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Enbrel Jeżeli pacjent zastosuje większą dawkę leku Enbrel niż powinien (albo poprzez pojedyncze wstrzyknięcie za dużej dawki leku lub zbyt częste stosowanie leku), należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Zawsze należy zabrać ze sobą opakowanie po leku (pudełko), nawet jeżeli jest ono puste. Pominięcie wstrzyknięcia leku Enbrel W przypadku pominięcia dawki leku, należy go wstrzyknąć natychmiast po uświadomieniu sobie tego faktu, chyba że kolejna dawka powinna być podana następnego dnia, w tym przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki. Następnie należy kontynuować wstrzyknięcia leku w wyznaczonych dniach. Jeżeli pacjent przypomni sobie o pominiętym wstrzyknięciu w dniu przyjęcia kolejnej dawki leku, nie należy stosować podwójnej dawki leku, w celu uzupełnienia pominiętej dawki (dwie dawki w tym samym dniu). Przerwanie stosowania produktu Enbrel Po przerwaniu stosowania objawy choroby mogą wystąpić ponownie. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, Enbrel może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeżeli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Reakcje alergiczne Jeśli wystąpi którykolwiek z podanych objawów, nie należy wstrzykiwać więcej leku Enbrel. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym lub udać się do oddziału pomocy doraźnej w najbliższym szpitalu. Trudności w połykaniu lub oddychaniu Obrzęk twarzy, gardła, dłoni lub stóp 387

Nerwowość lub lęk, wrażenie pulsowania/drgania, nagłe zaczerwienienie skóry i (lub) uczucie gorąca Ciężka wysypka, swędzenie, pokrzywka (czerwone lub blade plamy na skórze, często swędzące) Ciężkie reakcje alergiczne występują rzadko. Jednakże każdy z wyżej wymienionych objawów może oznaczać reakcję alergiczną na lek Enbrel, dlatego należy natychmiast szukać fachowej pomocy medycznej. Poważne działania niepożądane W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów należy natychmiast szukać pomocy medycznej: Objawy ciężkiego zakażenia takie jak wysoka gorączka, której może towarzyszyć kaszel, duszność, dreszcze, osłabienie lub występowanie rozgrzanych, czerwonych, tkliwych, bolesnych miejsc na skórze lub w okolicy stawów. Objawy zaburzeń krwi takie jak krwawienie, siniaczenie lub bladość. Objawy zaburzeń układu nerwowego takie jak drętwienie lub mrowienie, zaburzenia widzenia, ból oka, pojawienie się uczucia osłabienia rąk lub nóg. Objawy nasilenia zaburzeń pracy serca takie jak zmęczenie lub duszność przy poruszaniu się, obrzęk w okolicy kostek, uczucie pełności w szyi lub nadbrzuszu, nocna duszność lub kaszel, niebieskawe zabarwienie paznokci lub warg. Są to rzadkie lub niezbyt częste działania niepożądane ale są to ciężkie przypadki (niektóre z nich mogą być w rzadkich przypadkach śmiertelne). Jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych objawów, należy natychmiast powiadomić lekarza prowadzącego lub udać się do oddziału pomocy doraźnej w najbliższym szpitalu. Częstość występowania podanych poniżej możliwych działań niepożądanych została przedstawiona zgodnie z poniższymi kategoriami: Bardzo często (występujące u więcej niż 1 na 10 pacjentów) Często (występujące u 1 do 10 pacjentów na 100 pacjentów) Niezbyt często (występujące u 1 do 10 pacjentów na 1000 pacjentów) Rzadko (występujące u 1 do 10 pacjentów na 10000 pacjentów) Bardzo rzadko (występujące rzadziej niż u 1 pacjenta na 10000 pacjentów) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Podane poniżej objawy niepożądane zaobserwowano u dorosłych pacjentów. Objawy niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży były podobne do tych obserwowanych u dorosłych. Bardzo częste: infekcje (w tym przeziębienia, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli zakażenia dróg moczowych i skóry); reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym krwawienie, siniaczenie, zaczerwienienie, swędzenie, ból, obrzęk). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia są bardzo częste ale po upływie pierwszego miesiąca leczenia występują rzadziej. U niektórych pacjentów mogą wystąpić reakcje miejscowe w miejscu poprzedniego wstrzyknięcia. Częste: reakcje alergiczne; gorączka; swędzenie; przeciwciała przeciwko normalnym tkankom (powstawanie autoprzeciwciał). Niezbyt częste: ciężkie zakażenia (w tym zapalenie płuc, głębokie zakażenia skóry, zakażenia stawów, zakażenia krwi, inne zakażenia); mała liczba płytek krwi; rak skóry (z wyjątkiem czerniaka); zlokalizowane obrzęki (obrzęk naczynioruchowy); pokrzywka (czerwone lub blade plamy na skórze, często swędzące); zapalenie oka; łuszczyca (wystąpienie lub nasilenie); wysypka; zapalenie lub bliznowacenie płuc; zapalenie naczyń krwionośnych wielu narządów. 388

Rzadkie: ciężkie reakcje alergiczne (w tym ciężkie zlokalizowane obrzęki skóry i sapanie); chłoniak (rodzaj raka krwi); czerniak złośliwy (rodzaj raka skóry); jednoczesne wystąpienie małej liczby płytek, krwinek czerwonych i białych; zaburzenia układu nerwowego (z silnym osłabieniem siły mięśniowej oraz objawami takimi w stwardnieniu rozsianym, zapaleniu nerwu wzrokowego lub poprzecznym zapaleniu rdzenia); gruźlica; pogorszenie zastoinowej niewydolności serca; napady drgawkowe; toczeń lub zespół toczniopodobny (objawy mogą obejmować utrzymującą się wysypkę, gorączkę, ból stawów i zmęczenie); mała liczba krwinek czerwonych, mała liczba krwinek białych, mała liczba neutrofili (rodzaj krwinek białych); zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; wysypka skórna, która może prowadzić do nasilonego powstawania pęcherzy i złuszczania się skóry; zapalenie wątroby wywołane przez własny układ immunologiczny (autoimmunologiczne zapalenie wątroby); choroba układu odpornościowego, która może powodować zmiany w płucach, na skórze i w węzłach chłonnych (sarkoidoza). Bardzo rzadkie: zmniejszenie wytwarzania krwinek w szpiku kostnym. Częstość nieznana: białaczka (rak krwi i szpiku kości); rak z komórek Merkela (rodzaj raka skóry); nadmierna aktywacja białych krwinek związana z zapaleniem (zespół aktywacji makrofagów). 5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK ENBREL Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Nie stosować leku Enbrel po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca. Przechowywać w lodówce (2C - 8C). Nie zamrażać. Po przygotowaniu roztworu Enbrel zaleca się jego natychmiastowe zużycie. Roztwór może być użyty w ciągu 6 godzin, jeśli jest przechowywany w lodówce (2 C - 8 C). Nie należy stosować roztworu, jeśli nie jest przezroczysty lub zawiera cząstki stałe. Roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny lub bladożółty, pozbawiony grudek, kłaczków i cząstek stałych. Należy pamiętać o zniszczeniu roztworu leku, który nie został wykorzystany w ciągu 6 godzin od przygotowania. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę co zrobić z lekami, które nie są już potrzebne. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. 6. INNE INFORMACJE Co zawiera lek Enbrel Substancją czynną leku jest etanercept. Każda fiolka leku Enbrel 50 mg zawiera 50 mg etanerceptu. Ponadto lek zawiera: Proszek: mannitol (E421), sacharoza, trometamol. 389

Jak wygląda lek Enbrel i co zawiera opakowanie Enbrel 50 mg dostępny jest w postaci białego proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań). Każde opakowanie zawiera 2, 4 lub 12 fiolek do jednorazowego użycia i 4, 8 lub 24 gaziki nasączone alkoholem. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania Wytwórca: Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Wielka Brytania W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A. / N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Česká Republika Pfizer s.r.o. Tel: +420-283-004-111 Kύπρος Pfizer Hellas (Cyprus Branch) A.E. T: +357 22 817690 Magyarország Pfizer Kft. Tel: +36 1 488 3700 Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 201 100 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Nederland Pfizer bv Tel: +31(0)10 406 43 01 България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Teл: +359 2 970 4333 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 526 100 Eesti Pfizer Luxembourg SARL, Eesti filiaal Tel: +372 6 405 328 Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Ελλάδα Pfizer Hellas A.E. Τηλ.: +30 210 6785 800 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00 390

España Pfizer, S.L. Télf: +34914909900 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: (+351) 21 423 55 00 France Pfizer Tél +33 (0) 1 58 07 34 40 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +44 (0)1304 616161 Ísland Icepharma hf. Tel: +354 540 8000 Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel. +371 67035775 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000 România Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0) 21 207 28 00 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: +386 (0)1 52 11 400 Slovenská Republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421 2 3355 5500 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00 United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0)1304 616161 Data zatwierdzenia ulotki: Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu 7. INSTRUKCJA DOTYCZĄCA PRZYGOTOWYWANIA I WSTRZYKIWANIA ROZTWORU LEKU ENBREL Treść tego punktu jest podzielona na następujące podpunkty: a. Wprowadzenie b. Czynności przed wstrzyknięciem leku c. Przygotowanie dawki leku Enbrel przeznaczonej do wstrzyknięcia d. Dodawanie wody do wstrzykiwań e. Pobieranie roztworu leku Enbrel z fiolki f. Wybór miejsca wstrzyknięcia g. Przygotowanie miejsca wstrzyknięcia i wstrzykiwanie roztworu leku Enbrel h. Postępowanie z pozostałościami a. Wprowadzenie 391

W przedstawionych poniżej zaleceniach wyjaśniono sposób przygotowywania i wstrzykiwania leku Enbrel. Zalecenia te należy starannie przeczytać i po kolei zgodnie z nimi postępować. Lekarz lub osoba z medycznego personelu pomocniczego udzieli pacjentowi informacji dotyczących techniki samodzielnego wstrzykiwania lub wykonywania wstrzyknięć leku. Pacjent nie powinien przystępować do wstrzykiwania leku, zanim nie uzyska pewności, że zrozumiał jak należy przygotowywać roztwór leku i jak należy go wstrzykiwać. Roztworu leku Enbrel przeznaczonego do wstrzyknięcia nie wolno mieszać z jakimikolwiek innymi lekami. b. Czynności przed wstrzyknięciem leku Należy starannie umyć ręce. Do przygotowania leku do wstrzyknięcia należy wybrać miejsce czyste, dobrze oświetlone, o płaskiej powierzchni. Należy wyjąć fiolkę leku Enbrel z lodówki i umieścić ja na płaskiej powierzchni. Konieczne będą także następujące elementy: Sterylna strzykawka oraz igła(y) o średnicy 25 x 16 mm lub podobna Fiolka lub ampułka z wodą do wstrzykiwań 2 gaziki nasączone alkoholem Należy sprawdzić terminy ważności umieszczone na etykietach fiolki i strzykawki z wodą do wstrzykiwań. Nie należy używać zawartości fiolki i strzykawki po upływie podanego terminu ważności (miesiąca i roku). c. Przygotowanie dawki leku Enbrel przeznaczonej do wstrzyknięcia Usunąć plastikową osłonę fiolki z lekiem Enbrel. NIE zdejmować szarego korka ani aluminiowego kapsla nałożonego na szyjkę fiolki. Używając nowego gazika nasączonego alkoholem oczyścić szary korek fiolki z lekiem Enbrel. Po oczyszczeniu nie dotykać korka rękoma. Należy upewnić się, czy igła jest prawidłowo założona na strzykawkę. W razie wątpliwości jak zakładać igłę, należy zapytać o to lekarza lub pielęgniarkę. Pewnym ruchem zdjąć osłonkę igły ze strzykawki, uważając aby nie dotknąć igły, ani igłą nie dotknąć innej powierzchni (patrz Rysunek 1). Aby uniknąć uszkodzenia igły, nie należy zginać ani przekręcać osłonki podczas jej zdejmowania. Rysunek 1. Należy upewnić się, czy strzykawka zawiera 1 ml wody do wstrzykiwań. W razie wątpliwości jak prawidłowo napełnić strzykawkę należy zapytać o to lekarza lub pielęgniarkę. Należy upewnić się czy w strzykawce nie ma pęcherzyków powietrza. Fiolkę zawierającą lek Enbrel należy ustawić pionowo na płaskiej powierzchni, np. na stole, kierując igłę strzykawki pionowo w dół wcisnąć igłę do fiolki przez środek szarego korka fiolki (patrz Rysunek 2). Jeżeli igła jest prawidłowo ustawiona to podczas przechodzenia igły przez środek korka, powinien być odczuwalny lekki opór, a następnie powinno być słychać 392

charakterystyczny dźwięk. W środku okienka korka powinien być widoczny koniec igły (patrz Rysunek 3). Jeżeli igła nie jest prawidłowo ustawiona, to odczuwalny jest stały opór podczas przechodzenia igły przez korek i nie słychać charakterystycznego dźwięku. Nie należy wbijać igły pod kątem, ponieważ może to spowodować wygięcie igły i/lub uniemożliwi to prawidłowe dodanie rozpuszczalnika do fiolki (patrz Rysunek 4). Rysunek 2. Rysunek 3. Rysunek 4. d. Dodawanie wody do wstrzykiwań BARDZO POWOLI wcisnąć tłok do całkowitego wprowadzenia rozpuszczalnika do fiolki. Pozwoli to zmniejszyć pienienie roztworu (uwalnianie pęcherzyków) (patrz Rysunek 5). Rysunek 5. Pozostawić strzykawkę w niezmienionym położeniu. Wykonać kilka delikatnych ruchów okrężnych fiolką w celu rozpuszczenia proszku (patrz Rysunek 6). NIE potrząsać fiolką. Odczekać do czasu rozpuszczenia proszku (zwykle krócej niż 10 minut). Uzyskany roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny, pozbawiony grudek, kłaczków i cząstek stałych. W fiolce może pozostać niewielka ilość białej piany jest to normalne. NIE podawać leku Enbrel jeżeli cały proszek zawarty w fiolce nie rozpuścił się w ciągu 10 minut. W takiej sytuacji należy przygotować nowy roztwór używając nowej fiolki z lekiem Enbrel, wody do wstrzykiwań, strzykawki, igły i gazików. Rysunek 6. e. Pobieranie roztworu leku Enbrel z fiolki 393

Trzymając nadal igłę w fiolce, ustawić fiolkę wylotem fiolki skierowanym do dołu, na wysokości oczu. Powoli wyciągnąć tłok, pobierając roztwór do strzykawki (patrz Rysunek 7). Gdy poziom roztworu w fiolce zacznie się obniżać, może zaistnieć konieczność częściowego wysunięcia igły z fiolki, tak aby koniec igły był zanurzony w roztworze. Dla pacjentów dorosłych pobiera się całą objętość roztworu z fiolki. Rysunek 7. Trzymając nadal igłę wewnątrz fiolki należy sprawdzić, czy w strzykawce znajdują się pęcherzyki powietrza. Aby spowodować przemieszczenie się pęcherzyków w okolicę igły (patrz Rysunek 8), należy lekko puknąć w strzykawkę. Powoli naciskając tłok wypchnąć pęcherzyki ze strzykawki do fiolki. Jeżeli podczas tego postępowania dojdzie do przypadkowego wypuszczenia roztworu do fiolki, należy powoli odciągnąć tłok, aby ponownie pobrać roztwór do strzykawki. Rysunek 8. Wysunąć igłę całkowicie z fiolki. Znowu należy uważać, aby nie dotknąć igły, ani igłą nie dotknąć innej powierzchni. (Uwaga: po wykonaniu wszystkich wymienionych czynności, w fiolce może pozostać niewielka ilość płynu jest to normalne). f. Wybór miejsca wstrzyknięcia Zalecane trzy miejsca wstrzyknięć leku Enbrel obejmują: (1) przednią powierzchnię ud; (2) brzuch poza 5-centymetrowym obszarem wokół pępka i (3) zewnętrzną powierzchnię górnej części ramienia (patrz Rysunek 9). Jeśli pacjent wykonuje samodzielnie wstrzyknięcie, nie powinien używać zewnętrznej powierzchni górnej części ramienia. Rysunek 9. 394

Do każdego następnego wstrzyknięcia należy wybierać inne miejsce. Każde kolejne wstrzyknięcie powinno być wykonane w miejsce oddalone o co najmniej 3 cm od poprzedniego. NIE WSTRZYKIWAĆ leku w miejsca, w których skóra jest tkliwa, zasiniała, zaczerwieniona lub stwardniała. Należy unikać miejsc pokrytych bliznami lub rozstępami. (W celu przestrzegania podanych zaleceń może być pomocne zapisywanie miejsc poprzednich wstrzyknięć). Jeżeli pacjent lub dziecko choruje na łuszczycę, nie należy próbować wstrzykiwać leku bezpośrednio w miejsca uniesione ponad powierzchnię skóry, zgrubiałe, zaczerwienione lub pokryte łuskami (ogniska grudek łuszczycowych). g. Przygotowanie miejsca wstrzyknięcia i wstrzykiwanie roztworu leku Enbrel Za pomocą gazika nasączonego alkoholem przetrzeć ruchem okrężnym miejsce wstrzyknięcia leku Enbrel. NIE DOTYKAĆ przetartego miejsca przed wstrzyknięciem leku. Kiedy oczyszczona skóra wyschnie, należy ująć ją jedną ręką i mocno przytrzymać. Drugą ręką ująć strzykawkę jak ołówek. Szybkim, zdecydowanym ruchem, wbić igłę całkowicie w skórę pod kątem pomiędzy 45 a 90 (patrz Rysunek 10). Wraz z nabyciem doświadczenia, znajdziesz najbardziej odpowiedni kąt dla siebie lub dla dziecka. Należy być ostrożnym, aby nie wbić igły w skórę zbyt wolno bądź też ze zbyt dużą siłą. Rysunek 10.. Kiedy igła jest całkowicie wbita w skórę, puścić trzymaną skórę. Wolną ręką przytrzymać strzykawkę blisko jej podstawy aby ją ustabilizować. Następnie nacisnąć tłok strzykawki i powoli, równomiernym tempem wstrzykiwać cały roztwór (patrz Rysunek 11). Rysunek 11. 395

Po opróżnieniu strzykawki wyjąć igłę ze skóry, zachowując taki sam kąt jak podczas jej wbijania. Na 10 sekund przycisnąć bawełniany wacik do miejsca wstrzyknięcia. Może wystąpić niewielkie krwawienie. NIE rozcierać miejsca wstrzyknięcia. Można je obandażować. h. Postępowanie z pozostałościami NIGDY nie wolno ponownie używać strzykawki i igły. Nigdy nie wolno zdejmować osłonki z igły. Zużytą igłę i strzykawkę należy usunąć zgodnie z instrukcją lekarza, pielęgniarki lub farmaceuty. W przypadku jakichkolwiek pytań należy skonsultować się z lekarzem, pielęgniarką lub farmaceutą, którzy potrafią podawać lek Enbrel. 396

ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA Enbrel 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Etanercept Należy zapoznać się z treścią ulotki (po obydwu stronach) przed zastosowaniem leku Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. Lekarz wręczy także Kartę ostrzegawczą dla pacjenta przyjmującego lek, która zawiera ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjent powinien wiedzieć przed i w trakcie leczenia lekiem Enbrel. Należy się zwrócić do lekarza lub farmaceuty, w razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości. Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Spis treści ulotki: Informacje zawarte w ulotce znajdują się w 7 poniższych punktach: 1. Co to jest Enbrel i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Enbrel 3. Jak stosować lek Enbrel 4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Enbrel 6. Inne informacje 7. Instrukcja dotycząca przygotowywania i wstrzykiwania roztworu leku Enbrel (patrz na odwrocie strony) 1. CO TO JEST ENBREL I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE Enbrel jest lekiem zbudowanym z dwóch białek ludzkich. Blokuje aktywność innego białka, powodującego zapalenie. Lek Enbrel powoduje zmniejszenie zapalenia, które towarzyszy różnym schorzeniom. U dorosłych (w wieku 18 lat i starszych) Enbrel może być stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, łuszczycowego zapalenia stawów, ciężkiego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i łuszczycy o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego zwykle w każdym przypadku, kiedy po stosowaniu innych powszechnie stosowanych schematów leczenia nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi lub okazały się one nieodpowiednie dla pacjenta. W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów Enbrel jest zwykle stosowany w połączeniu z metotreksatem. Enbrel może być stosowany również pojedynczo, jeżeli leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie dla pacjenta. Enbrel stosowany pojedynczo lub w połączeniu z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów powoduje spowolnienie niszczenia stawów w przebiegu choroby i poprawę sprawności fizycznej. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów atakującym wiele stawów lek Enbrel może spowodować poprawę sprawności fizycznej. U pacjentów, u których występuje wielostawowy symetryczny ból lub opuchlizna stawów (np. dłoni, nadgarstków i stóp), Enbrel może spowodować spowolnienie niszczenia stawów w przebiegu choroby. 397

Lek Enbrel stosowany jest również w leczeniu łuszczycy o ciężkim przebiegu u pacjentów w wieku od 6 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na fototerapię lub inną terapię układową, lub gdy terapie te są nieodpowiednie dla pacjenta. 2. INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU ENBREL Kiedy nie stosować leku Enbrel Uczulenie: Nie stosować leku Enbrel, jeśli pacjent lub dziecko ma uczulenie (nadwrażliwość) na etanercept lub którykolwiek z pozostałych składników leku Enbrel. Jeżeli po wstrzyknięciu leku wystąpią u pacjenta lub dziecka reakcje alergiczne takie jak ucisk w klatce piersiowej, sapanie, zawroty głowy lub pokrzywka, proszę nie wstrzykiwać więcej leku Enbrel i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Ciężkie zakażenie krwi: Nie stosować leku Enbrel w przypadku niebezpieczeństwa rozwoju u pacjenta lub dziecka ciężkiego zakażenia krwi zwanego posocznicą. W przypadku wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem. Zakażenia: Nie stosować leku Enbrel w przypadku jakichkolwiek zakażeń u pacjenta lub dziecka. W przypadku wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem. Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Enbrel Reakcje alergiczne: W przypadku wystąpienia, u pacjenta lub dziecka, reakcji alergicznych takich jak ucisk w klatce piersiowej, sapanie, zawroty głowy lub pokrzywka, proszę nie wstrzykiwać więcej leku Enbrel i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Zakażenia lub zabiegi chirurgiczne: W przypadku rozwoju nowego zakażenia u pacjenta lub dziecka, lub planowanych dużych zabiegów chirurgicznych, lekarz może podjąć decyzję o kontroli leczenia lekiem Enbrel. Zakażenia lub cukrzyca: Należy poinformować lekarza o występujących w przeszłości, u pacjenta lub dziecka, nawracających zakażeniach lub cukrzycy oraz innych zaburzeniach, które zwiększają niebezpieczeństwo wystąpienia zakażenia. Zakażenia i kontrola: Należy poinformować lekarza o każdej podróży poza granice Europy. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta lub u dziecka wystąpią objawy infekcji, takie jak gorączka, dreszcze lub kaszel. Lekarz może podjąć decyzję o kontynuacji kontroli pacjenta lub dziecka, czy nie wystąpią objawy zakażenia po zakończeniu przyjmowania leku Enbrel. Gruźlica: Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Enbrel, pacjent zostanie zbadany przez lekarza pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, ponieważ istnieją doniesienia o przypadkach gruźlicy u pacjentów leczonych lekiem Enbrel. Może to obejmować dokładny wywiad medyczny, prześwietlenie rentgenowskie klatki piersiowej i próbę tuberkulinową. Wykonanie tych badań powinno zostać odnotowane w Karcie ostrzegawczej pacjenta. Jest bardzo ważne, aby pacjent lub dziecko poinformowało lekarza czy kiedykolwiek chorowało na gruźlicę lub o bliskich kontaktach z osobą chorą na tę chorobę. W przypadku wystąpienia objawów gruźlicy (takich jak uporczywy kaszel, utrata masy ciała, ospałość, niewielka gorączka) lub jakiegokolwiek innego zakażenia w trakcie terapii lub po jej zakończeniu, należy bezzwłocznie powiadomić lekarza. Zapalenie wątroby typu B: Przed rozpoczęciem przez pacjenta lub dziecko terapii lekiem Enbrel, lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu testu na obecność zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Zapalenie wątroby typu C: Należy powiadomić lekarza, jeżeli pacjent lub dziecko choruje na zapalenie wątroby typu C. Lekarz może podjąć decyzję o kontroli leczenia lekiem Enbrel w przypadku, gdyby objawy infekcji uległy zaostrzeniu. Zaburzenia krwi: W przypadku wystąpienia u pacjenta lub dziecka objawów takich jak utrzymująca się gorączka, ból gardła, siniaczenie, krwawienie lub bladość, należy natychmiast zwrócić się do lekarza. Takie objawy mogą wskazywać na występowanie potencjalnie 398

zagrażających życiu zaburzeń składu krwi, które mogą powodować konieczność odstawienia leku Enbrel. Zaburzenia układu nerwowego i oka: Należy poinformować lekarza o stwardnieniu rozsianym, zapaleniu nerwu wzrokowego, poprzecznym zapaleniu rdzenia (zapalenie rdzenia kręgowego) u pacjenta lub dziecka. Lekarz zadecyduje czy leczenie lekiem Enbrel jest w tych przypadkach wskazane. Zastoinowa niewydolność serca: Należy poinformować lekarza o zastoinowej niewydolności serca u pacjenta lub dziecka, ponieważ w takim przypadku należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku Enbrel. Rak: Przed zastosowaniem leku Enbrel należy poinformować lekarza o występowaniu obecnie lub w przeszłości chłoniaka (rodzaj raka krwi) albo jakiegokolwiek innego nowotworu. Pacjenci z ciężkim, długotrwałym reumatoidalnym zapaleniem stawów mogą być w grupie większego niż przeciętnie ryzyka wystąpienia chłoniaka. Dzieci i dorośli przyjmujący Enbrel mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaka lub innego nowotworu. U niektórych dzieci i młodzieży, którzy przyjmowali Enbrel lub inne leki działające w ten sam sposób jak Enbrel, wystąpiły nowotwory, w tym nowotwory nietypowe, które czasami prowadziły do zgonu. U niektórych pacjentów otrzymujących lek Enbrel wystąpił rak. Należy poinformować lekarza o zmianie wyglądu skóry lub zmianie grubości skóry u pacjenta lub dziecka. Ospa wietrzna: W przypadku zetknięcia się z ospą wietrzną podczas stosowania leku Enbrel, należy powiadomić o tym lekarza prowadzącego. Lekarz zadecyduje czy należy stosować leczenie zapobiegawcze. Uzależnienie od alkoholu: Leku Enbrel nie należy stosować w leczeniu zapalenia wątroby związanego z nadużywaniem alkoholu. Należy poinformować lekarza o występujących w przeszłości, u pacjenta lub dziecka, problemach z nadużywaniem alkoholu. Ziarniniakowatość Wegenera: Enbrel nie jest zalecany w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera, rzadkiej choroby zapalnej. Jeżeli pacjent choruje na ziarniniakowatość Wegenera, powinien powiadomić o tym lekarza prowadzącego. Leki przeciwcukrzycowe: Należy poinformować lekarza o występującej u pacjenta lub dziecka cukrzycy lub o przyjmowaniu leków przeciwcukrzycowych. Lekarz może podjąć decyzję o zmniejszeniu dawki leku przeciwcukrzycowego podczas przyjmowania leku Enbrel. Stosowanie u dzieci Szczepienia: Zaleca się, o ile jest to możliwe, aby wszystkie wymagane szczepienia ochronne u dzieci wykonać przed rozpoczęciem leczenia lekiem Enbrel. W trakcie stosowania leku Enbrel, nie należy podawać niektórych szczepionek takich jak np. doustna szczepionka przeciwko polio. Należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem jakiejkolwiek szczepionki. Nieswoiste zapalenie jelit: U pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit. Należy poinformować lekarza, jeśli u dziecka wystąpią jakiekolwiek skurcze i bóle brzucha, biegunka, zmniejszenie masy ciała lub krew w stolcu. Zasadniczo, nie należy stosować leku Enbrel u dzieci w wieku poniżej 6 lat z łuszczycą. Stosowanie innych leków Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich przyjmowanych aktualnie lub ostatnio lekach (włączając anakinrę, abatacept lub sulfasalazynę), również tych, które wydawane są bez recepty. Nie wolno stosować jednocześnie leku Enbrel z lekami, które zawierają jako substancję czynną anakinrę lub abatacept. Stosowanie leku Enbrel z jedzeniem i piciem 399

Lek Enbrel może być stosowany z lub bez jedzenia i picia. Ciąża i karmienie piersią Wpływ leku Enbrel na kobiety ciężarne nie jest znany i dlatego nie zaleca się stosowania tego leku podczas ciąży. W trakcie stosowania leku Enbrel kobiety nie powinny zachodzić w ciążę. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia lekiem Enbrel, pacjentka powinna skonsultować się z lekarzem. Pacjentki stosujące lek Enbrel nie powinny karmić piersią, ponieważ nie wiadomo czy lek Enbrel przenika do mleka. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy spodziewać się wpływu leku Enbrel na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. 3. JAK STOSOWAĆ LEK ENBREL Lek Enbrel należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Należy poinformować lekarza lub farmaceutę o wątpliwościach dotyczących zbyt silnego lub za słabego działania leku Enbrel. Przepisana przez lekarza dawka leku Enbrel to 50 mg. Do dawkowania 25 mg (lub mniej) dostępna jest dawka 25 mg leku Enbrel. Dawkowanie u pacjentów dorosłych (w wieku 18 lat i starszych) Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów oraz zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zazwyczaj stosowana dawka to 25 mg leku podawane dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu we wstrzyknięciach podskórnych. Lekarz może jednak ustalić inny schemat dawkowania leku Enbrel. Łuszczyca zwykła Zazwyczaj stosowana dawka to 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu. Alternatywnie, można podać dawkę 50 mg dwa razy w tygodniu przez okres 12 tygodni, a następnie dawkę 25 mg dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Lekarz decyduje o długości terapii lekiem Enbrel i ewentualnie, w zależności od odpowiedzi na leczenie, o ponownej terapii. Jeżeli stosowanie leku Enbrel nie przyniesie poprawy stanu pacjenta po 12 tygodniach leczenia, lekarz może zdecydować o zaprzestaniu przyjmowania leku. Stosowanie u dzieci Właściwa dawka i częstość dawkowania u dzieci i młodzieży będą zależały od masy ciała i rodzaju schorzenia. Lekarz udzieli szczegółowych informacji dotyczących sposobu przygotowywania i odmierzania właściwej dawki. W przypadku łuszczycy u pacjentów w wieku od 6 lat, zazwyczaj stosowana dawka leku Enbrel wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (maksymalnie do 50 mg), która powinna być podawana raz w tygodniu. 400

Jeśli stosowanie leku Enbrel nie przyniesie poprawy u dziecka po 12 tygodniach leczenia, lekarz może zalecić przerwanie stosowania leku. Sposób i droga podawania Lek Enbrel podaje się poprzez wstrzyknięcie pod skórę (wstrzyknięcie podskórne). Lek Enbrel może być stosowany z lub bez jedzenia i picia. Proszek musi być rozpuszczony przed podaniem. Szczegółowa instrukcja dotycząca sposobu przygotowania i wstrzykiwania leku Enbrel znajduje się w punkcie 7 INSTRUKCJA DOTYCZĄCA PRZYGOTOWYWANIA I WSTRZYKIWANIA ROZTWORU LEKU ENBREL. Roztworu leku Enbrel nie należy mieszać z jakimikolwiek innymi lekami. Aby zapobiec pominięciom dawek leku, pomocne może być zapisywanie w kalendarzu dni tygodnia, kiedy należy stosować Enbrel. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Enbrel Jeżeli pacjent zastosuje większą dawkę leku Enbrel niż powinien (albo poprzez pojedyncze wstrzyknięcie za dużej dawki leku lub zbyt częste stosowanie leku), należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub z farmaceutą. Zawsze należy zabrać ze sobą opakowanie po leku (pudełko), nawet jeżeli jest ono puste. Pominięcie wstrzyknięcia leku Enbrel W przypadku pominięcia dawki leku, należy go wstrzyknąć natychmiast po uświadomieniu sobie tego faktu, chyba że kolejna dawka powinna być podana następnego dnia, w tym przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki. Następnie należy kontynuować wstrzyknięcia leku w wyznaczonych dniach. Jeżeli pacjent przypomni sobie o pominiętym wstrzyknięciu w dniu przyjęcia kolejnej dawki leku, nie należy stosować podwójnej dawki leku, w celu uzupełnienia pominiętej dawki (dwie dawki w tym samym dniu). Przerwanie stosowania produktu Enbrel Po przerwaniu stosowania objawy choroby mogą wystąpić ponownie. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, Enbrel może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeżeli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę. Reakcje alergiczne Jeśli wystąpi którykolwiek z podanych objawów, nie należy wstrzykiwać więcej leku Enbrel. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym lub udać się do oddziału pomocy doraźnej w najbliższym szpitalu. Trudności w połykaniu lub oddychaniu Obrzęk twarzy, gardła, dłoni lub stóp 401

Nerwowość lub lęk, wrażenie pulsowania/drgania, nagłe zaczerwienienie skóry i (lub) uczucie gorąca Ciężka wysypka, swędzenie, pokrzywka (czerwone lub blade plamy na skórze, często swędzące) Ciężkie reakcje alergiczne występują rzadko. Jednakże każdy z wymienionych wyżej objawów może oznaczać reakcję alergiczną na lek Enbrel, dlatego należy natychmiast szukać fachowej pomocy medycznej. Poważne działania niepożądane W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów należy natychmiast szukać pomocy medycznej: Objawy ciężkiego zakażenia takie jak wysoka gorączka, której może towarzyszyć kaszel, duszność, dreszcze, osłabienie lub występowanie rozgrzanych, czerwonych, tkliwych, bolesnych miejsc na skórze lub w okolicy stawów. Objawy zaburzeń krwi takie jak krwawienie, siniaczenie lub bladość. Objawy zaburzeń układu nerwowego takie jak drętwienie lub mrowienie, zaburzenia widzenia, ból oka, pojawienie się uczucia osłabienia rąk lub nóg. Objawy nasilenia zaburzeń pracy serca takie jak zmęczenie lub duszność przy poruszaniu się, obrzęk w okolicy kostek, uczucie pełności w szyi lub nadbrzuszu, nocna duszność lub kaszel, niebieskawe zabarwienie paznokci lub warg. Są to rzadkie lub niezbyt częste działania niepożądane ale są to ciężkie przypadki (niektóre z nich mogą być w rzadkich przypadkach śmiertelne). Jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych objawów, należy natychmiast powiadomić lekarza prowadzącego lub udać się do oddziału pomocy doraźnej w najbliższym szpitalu. Częstość występowania podanych poniżej możliwych działań niepożądanych została przedstawiona zgodnie z poniższymi kategoriami: Bardzo często (występujące u więcej niż 1 na 10 pacjentów) Często (występujące u 1 do 10 pacjentów na 100 pacjentów) Niezbyt często (występujące u 1 do 10 pacjentów na 1000 pacjentów) Rzadko (występujące u 1 do 10 pacjentów na 10000 pacjentów) Bardzo rzadko (występujące rzadziej niż u 1 pacjenta na 10000 pacjentów) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Podane poniżej objawy niepożądane zaobserwowano u dorosłych pacjentów. Objawy niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży były podobne do tych obserwowanych u dorosłych. Bardzo częste: infekcje (w tym przeziębienia, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zakażenia dróg moczowych i skóry); reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym krwawienie, siniaczenie, zaczerwienienie, swędzenie, ból, obrzęk). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia są bardzo częste ale po upływie pierwszego miesiąca leczenia występują rzadziej. U niektórych pacjentów mogą wystąpić reakcje miejscowe w miejscu poprzedniego wstrzyknięcia. Częste: reakcje alergiczne; gorączka; swędzenie; przeciwciała przeciwko normalnym tkankom (powstawanie autoprzeciwciał). Niezbyt częste: ciężkie zakażenia (w tym zapalenie płuc, głębokie zakażenia skóry, zakażenia stawów, zakażenia krwi, inne zakażenia); mała liczba płytek krwi; rak skóry (z wyjątkiem czerniaka); zlokalizowane obrzęki (obrzęk naczynioruchowy); mała liczba płytek krwi; pokrzywka (czerwone lub blade plamy na skórze, często swędzące); zapalenie oka;, łuszczyca 402

(wystąpienie lub nasilenie); wysypka; zapalenie lub bliznowacenie płuc; zapalenie naczyń krwionośnych wielu narządów. Rzadkie: ciężkie reakcje alergiczne (w tym ciężkie zlokalizowane obrzęki skóry i sapanie); chłoniak (rodzaj raka krwi); czerniak złośliwy (rodzaj raka skóry); jednoczesne wystąpienie małej liczby płytek; krwinek czerwonych i białych; zaburzenia układu nerwowego (z silnym osłabieniem siły mięśniowej oraz objawami takimi jak w stwardnieniu rozsianym, zapaleniu nerwu wzrokowego lub poprzecznym zapaleniu rdzenia); gruźlica; pogorszenie zastoinowej niewydolności serca; napady drgawkowe; toczeń lub zespół toczniopodobny (objawy mogą obejmować utrzymującą się wysypkę, gorączkę, ból stawów i zmęczenie); mała liczba krwinek czerwonych, mała liczba krwinek białych, mała liczba neutrofili (rodzaj krwinek białych); zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; wysypka skórna, która może prowadzić do nasilonego powstawania pęcherzy i złuszczania się skóry; zapalenie wątroby wywołane przez własny układ immunologiczny (autoimmunologiczne zapalenie wątroby); choroba układu odpornościowego, która może powodować zmiany w płucach, na skórze i w węzłach chłonnych (sarkoidoza). Bardzo rzadkie: zmniejszenie wytwarzania krwinek w szpiku kostnym. Częstość nieznana: białaczka (rak krwi i szpiku kości); rak z komórek Merkela (rodzaj raka skóry); nadmierna aktywacja białych krwinek związana z zapaleniem (zespół aktywacji makrofagów). 5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK ENBREL Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Nie stosować leku Enbrel po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca. Przechowywać w lodówce (2C - 8C). Nie zamrażać. Po przygotowaniu roztworu Enbrel zaleca się jego natychmiastowe zużycie. Roztwór może być użyty w ciągu 6 godzin, jeśli jest przechowywany w lodówce (2 C - 8 C). Nie należy stosować roztworu, jeśli nie jest przezroczysty lub zawiera cząstki stałe. Roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny lub bladożółty, pozbawiony grudek, kłaczków i cząstek stałych. Należy pamiętać o zniszczeniu roztworu leku, który nie został wykorzystany w ciągu 6 godzin od przygotowania. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę co zrobić z lekami, które nie są już potrzebne. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. 6. INNE INFORMACJE Co zawiera lek Enbrel Substancją czynną leku Enbrel jest etanercept. Każda fiolka leku Enbrel 50 mg zawiera 50 mg etanerceptu. 403

Ponadto lek zawiera: Proszek: mannitol (E421), sacharoza, trometamol. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań. Jak wygląda lek Enbrel i co zawiera opakowanie Enbrel 50 mg dostępny jest w postaci białego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań). Każde opakowanie zawiera 2, 4 lub 12 fiolek do jednorazowego użycia, 2, 4 lub 12 ampułkostrzykawek z wodą do wstrzykiwań, 2, 4 lub 12 igieł, 2, 4 lub 12 nasadek na fiolkę i 4, 8 lub 24 gaziki nasączone alkoholem. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania Wytwórca: Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Wielka Brytania W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A. / N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Česká Republika Pfizer s.r.o. Tel: +420-283-004-111 Kύπρος Pfizer Hellas (Cyprus Branch) A.E. T: +357 22 817690 Magyarország Pfizer Kft. Tel: +36 1 488 3700 Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 201 100 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Nederland Pfizer bv Tel: +31(0)10 406 43 01 404

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Teл: +359 2 970 4333 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 526 100 Eesti Pfizer Luxembourg SARL, Eesti filiaal Tel: +372 6 405 328 Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Ελλάδα Pfizer Hellas A.E. Τηλ.: +30 210 6785 800 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00 España Pfizer, S.L. Télf: +34914909900 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: (+351) 21 423 55 00 France Pfizer Tél +33 (0) 1 58 07 34 40 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +44 (0)1304 616161 Ísland Icepharma hf. Tel: +354 540 8000 Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel. +371 67035775 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000 România Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0) 21 207 28 00 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: +386 (0)1 52 11 400 Slovenská Republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421 2 3355 5500 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00 United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0)1304 616161 Data zatwierdzenia ulotki: Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu 7. INSTRUKCJA DOTYCZĄCA PRZYGOTOWYWANIA I WSTRZYKIWANIA ROZTWORU LEKU ENBREL 405

Treść tego punktu jest podzielona na następujące podpunkty: a. Wprowadzenie b. Czynności przed wstrzyknięciem leku c. Przygotowanie dawki leku Enbrel przeznaczonej do wstrzyknięcia d. Dodawanie rozpuszczalnika e. Pobieranie roztworu leku Enbrel z fiolki f. Umieszczenie igły w strzykawce g. Wybór miejsca wstrzyknięcia h. Przygotowanie miejsca wstrzyknięcia i wstrzykiwanie roztworu leku Enbrel i. Postępowanie z pozostałościami a. Wprowadzenie W przedstawionych poniżej zaleceniach wyjaśniono sposób przygotowywania i wstrzykiwania leku Enbrel. Zalecenia te należy starannie przeczytać i po kolei zgodnie z nimi postępować. Lekarz lub osoba z medycznego personelu pomocniczego udzieli pacjentowi informacji dotyczących techniki samodzielnego wstrzykiwania leku. Pacjent nie powinien przystępować do wstrzykiwania leku, zanim nie uzyska pewności, że zrozumiał jak należy przygotowywać roztwór leku i jak należy go wstrzykiwać. Roztworu leku Enbrel przeznaczonego do wstrzyknięcia nie wolno mieszać z jakimikolwiek innymi lekami. b. Czynności przed wstrzyknięciem leku Należy starannie umyć ręce. Do przygotowania leku do wstrzyknięcia należy wybrać miejsce czyste, dobrze oświetlone, o płaskiej powierzchni. Zestaw przeznaczony do przygotowania dawki leku składa się z elementów wymienionych poniżej. (W przypadku stwierdzenia niekompletności nie należy stosować zestawu i skontaktować się z farmaceutą). Należy używać wyłącznie wymienionych poniżej elementów zestawu. NIE należy stosować żadnych innych strzykawek. 1 fiolka z lekiem Enbrel 1 ampułkostrzykawka zawierająca przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik (wodę do wstrzykiwań) 1 igła 1 nasadka na fiolkę 2 gaziki nasączone alkoholem Należy sprawdzić terminy ważności umieszczone na etykietach fiolki i strzykawki. Nie należy używać zawartości fiolki i strzykawki po upływie podanego terminu ważności (miesiąca i roku). c. Przygotowanie dawki leku Enbrel przeznaczonej do wstrzyknięcia Wyjąć zawartość tacki. Usunąć plastikową osłonę fiolki z lekiem Enbrel. NIE zdejmować szarego korka ani aluminiowego kapsla nałożonego na szyjkę fiolki (patrz Rysunek 1). Rysunek 1. 406

Używając nowego gazika nasączonego alkoholem oczyścić szary korek fiolki z lekiem Enbrel. Po oczyszczeniu nie dotykać korka rękoma i nie dopuścić do dotknięcia nim jakiejkolwiek innej powierzchni. Umieścić fiolkę bezpośrednio na czystej, płaskiej powierzchni. Usunąć papierowe opakowanie z nasadki na fiolkę. Należy umieścić nasadkę na fiolkę na szczycie fiolki zawierającej lek Enbrel, podczas gdy znajduje się jeszcze w plastikowym opakowaniu, w taki sposób, aby kolec nasadki był skierowany do środka okrągłego obszaru znajdującego się na wierzchu gumowego korka fiolki (patrz Rysunek 2). Należy trzymać fiolkę sztywno na płaskiej powierzchni jedną ręką. Drugą ręką, należy nacisnąć nasadkę na fiolkę sztywno prosto w dół aż do momentu, gdy poczuje się, że kolec przebił korek fiolki I POCZUJE SIĘ I USŁYSZY SIĘ, ŻE KRAWĘDŹ NASADKI JEST UMIESZCZONA NA MIEJSCU (patrz Rysunek 3). Nasadki NIE należy wciskać pod kątem (patrz Rysunek 4). Ważne jest, aby kolec nasadki całkowicie przebił korek fiolki. Rysunek 2. Rysunek 3. Rysunek 4. PRAWIDŁOWO NIEPRAWIDŁOWO Trzymając fiolkę w jednej ręce, należy usunąć plastikowe opakowanie z nasadki na fiolkę (patrz Rysunek 5) Rysunek 5. Należy usunąć osłonkę chroniącą końcówkę strzykawki przez złamanie białej nasadki wzdłuż perforacji. Należy to wykonać trzymając otoczkę białej nasadki i ściskając końcówkę białej osłonki oraz zginając ją w dół a następnie w górę, aż do momentu złamania (patrz Rysunek 6). NIE zdejmować białej otoczki, która pozostaje na strzykawce. Rysunek 6. 407

Nie należy stosować strzykawki, w przypadku gdy perforacja jest uszkodzona. Należy wziąć nowe opakowanie. Trzymając strzykawkę za szklany cylinder (nie za białą otoczkę) jedną ręką i nasadkę fiolki (nie fiolkę) drugą ręką należy połączyć strzykawkę z nasadką na fiolkę poprzez wprowadzenie końcówki, i obracanie jej zgodnie z ruchem wskazówek zegara aż do jej całkowitego zablokowania (patrz Rysunek 7). Rysunek 7. d. Dodawanie rozpuszczalnika Trzymając fiolkę pionowo na płaskiej powierzchni należy BARDZO POWOLI wcisnąć tłok do całkowitego wprowadzenia rozpuszczalnika do fiolki (patrz Rysunek 8). Pozwoli to zmniejszyć pienienie roztworu (uwalnianie pęcherzyków). Gdy rozpuszczalnik zostanie dodany do leku Enbrel, tłok może sam unieść się do góry. Spowodowane jest to ciśnieniem powietrza i nie należy się tym niepokoić. Rysunek 8. Ze strzykawką cały czas umieszczoną w fiolce, należy wykonać kilka delikatnych ruchów okrężnych fiolką w celu rozpuszczenia proszku (patrz Rysunek 9). NIE potrząsać fiolką. Odczekać do czasu rozpuszczenia proszku (zwykle krócej niż 10 minut). Uzyskany roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny, pozbawiony grudek, kłaczków i cząstek stałych. W fiolce może pozostać niewielka ilość białej piany jest to normalne. NIE podawać leku Enbrel, jeżeli cały proszek zawarty w fiolce nie rozpuścił się w ciągu 10 minut. W takiej sytuacji należy wziąć nowy zestaw. Rysunek 9. 408

e. Pobieranie roztworu leku Enbrel z fiolki Trzymając nadal strzykawkę dołączoną do fiolki i nasadki na fiolkę, należy ustawić fiolkę wylotem fiolki skierowanym do dołu, na wysokości oczu. Wcisnąć tłok całkowicie do strzykawki (patrz Rysunek 10). Rysunek 10. Powoli wyciągnąć tłok, pobierając roztwór do strzykawki (patrz Rysunek 11). Pobiera się całą objętość roztworu z fiolki. Po pobraniu leku Enbrel z fiolki, w strzykawce może pojawić się powietrze. Nie należy się tym niepokoić, gdyż powietrze można usunąć wykonując następne czynności. Rysunek 11. Trzymając fiolkę skierowaną w dół, należy odkręcić strzykawkę od nasadki na fiolkę poprzez przekręcanie odwrotnie do ruchu wskazówek zegara (patrz Rysunek 12). Rysunek 12. Należy umieścić napełnioną strzykawkę na czystej, płaskiej powierzchni. Należy upewnić się, że końcówka niczego nie dotyka. Należy być ostrożnym i nie naciskać na tłok strzykawki. 409

(Uwaga: po wykonaniu wszystkich wymienionych czynności, w fiolce może pozostać niewielka ilość płynu jest to normalne). f. Umieszczenie igły w strzykawce Igła jest umieszczona w plastikowym pojemniku w celu zachowania sterylności. Aby otworzyć plastikowy pojemnik, należy przytrzymać krótki, szeroki koniec jedną ręką. Drugą rękę należy umieścić na dłuższej części pojemnika. Aby złamać zabezpieczenie igły, należy pokręcić większą częścią w górę i w dół aż do złamania (patrz Rysunek 13). Rysunek 13. W momencie kiedy osłonka zostanie złamana, należy usunąć krótki, szeroki koniec plastikowego pojemnika. Igła pozostanie w długiej części opakowania. Trzymając igłę i pojemnik w jednej ręce, należy podnieść strzykawkę i umieścić zakończenie strzykawki w otworze igły. Należy połączyć strzykawkę z igłą poprzez przekręcanie zgodnie z ruchem wskazówek zegara, aż do pełnego zabezpieczenia (patrz Rysunek 14). Rysunek 14. Pewnym ruchem zdjąć osłonkę igły ze strzykawki, uważając aby nie dotknąć igły, ani igłą nie dotknąć innej powierzchni (patrz Rysunek 15). Aby uniknąć uszkodzenia igły, nie należy zginać ani przekręcać osłonki podczas jej zdejmowania. Rysunek 15. Trzymając strzykawkę pionowo, należy usunąć bąbelki powietrza poprzez powolne naciskanie tłoka, aż do momentu gdy powietrze zostanie usunięte (patrz Rysunek 16). 410

Rysunek 16. g. Wybór miejsca wstrzyknięcia Zalecane trzy miejsca wstrzyknięć leku Enbrel obejmują: (1) przednią powierzchnię ud; (2) brzuch poza 5-centymetrowym obszarem wokół pępka i (3) zewnętrzną powierzchnię górnej części ramienia (patrz Rysunek 17). Jeśli pacjent wykonuje samodzielnie wstrzyknięcie, nie powinien używać zewnętrznej powierzchni górnej części ramienia. Rysunek 17. Do każdego następnego wstrzyknięcia należy wybierać inne miejsce. Każde kolejne wstrzyknięcie powinno być wykonane w miejsce oddalone o co najmniej 3 cm od poprzedniego. Nie wstrzykiwać leku w miejsca, w których skóra jest tkliwa, zasiniała, zaczerwieniona lub stwardniała. Należy unikać miejsc pokrytych bliznami lub rozstępami. (W celu przestrzegania podanych zaleceń może być pomocne zapisywanie miejsc poprzednich wstrzyknięć). Jeżeli pacjent choruje na łuszczycę, nie należy próbować wstrzykiwać leku bezpośrednio w miejsca uniesione ponad powierzchnię skóry, zgrubiałe, zaczerwienione lub pokryte łuskami (ogniska grudek łuszczycowych). h. Przygotowanie miejsca wstrzyknięcia i wstrzykiwanie roztworu leku Enbrel Za pomocą gazika nasączonego alkoholem przetrzeć ruchem okrężnym miejsce wstrzyknięcia leku Enbrel. NIE DOTYKAĆ przetartego miejsca przed wstrzyknięciem leku. Kiedy oczyszczona skóra wyschnie, należy ująć ją jedną ręką i mocno przytrzymać. Drugą ręką ująć strzykawkę jak ołówek. Szybkim, zdecydowanym ruchem, wbić igłę całkowicie w skórę pod kątem pomiędzy 45 a 90 (patrz Rysunek 18). Wraz z nabyciem doświadczenia, znajdziesz najbardziej odpowiedni kąt dla siebie lub dla dziecka. Należy być ostrożnym, aby nie wbić igły w skórę zbyt wolno bądź też ze zbyt dużą siłą. Rysunek 18. 411

Kiedy igła jest całkowicie wbita w skórę, puścić trzymaną skórę. Wolną ręką przytrzymać strzykawkę blisko jej podstawy aby ją ustabilizować. Następnie nacisnąć tłok strzykawki i powoli, równomiernym tempem wstrzykiwać cały roztwór (patrz Rysunek 19). Rysunek 19. Po opróżnieniu strzykawki wyjąć igłę ze skóry, zachowując taki sam kąt jak podczas jej wbijania. Na 10 sekund przycisnąć bawełniany wacik do miejsca wstrzyknięcia. Może wystąpić niewielkie krwawienie. NIE rozcierać miejsca wstrzyknięcia. Można je obandażować. i. Postępowanie z pozostałościami NIGDY nie wolno ponownie używać strzykawki i igły. Zużytą igłę i strzykawkę należy usunąć zgodnie z instrukcją lekarza, pielęgniarki lub farmaceuty. W przypadku jakichkolwiek pytań należy skonsultować się z lekarzem, pielęgniarką lub farmaceutą, którzy potrafią podawać lek Enbrel. 412

ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA Enbrel 25 mg/ml proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci Etanercept Należy zapoznać się z treścią ulotki (po obydwu stronach) przed zastosowaniem leku Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. Lekarz wręczy także Kartę ostrzegawczą dla pacjenta przyjmującego lek, która zawiera ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjent powinien wiedzieć przed i w trakcie leczenia lekiem Enbrel. Należy się zwrócić do lekarza lub farmaceuty, w razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Spis treści ulotki: Informacje zawarte w ulotce znajdują się w 7 poniższych punktach: 1. Co to jest Enbrel i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Enbrel 3. Jak stosować lek Enbrel 4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Enbrel 6. Inne informacje 7. Instrukcja dotycząca przygotowywania i wstrzykiwania roztworu leku Enbrel (patrz na odwrocie strony) 1. CO TO JEST ENBREL I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE Enbrel jest lekiem zbudowanym z dwóch białek ludzkich. Blokuje aktywność innego białka, powodującego zapalenie. Lek Enbrel powoduje zmniejszenie zapalenia, które towarzyszy różnym schorzeniom. Lek Enbrel wskazany jest w leczeniu następujących schorzeń u dzieci i młodzieży: Wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (typ młodzieńczego zapalenia obejmujący wiele stawów) u pacjentów w wieku od 2 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub gdy metotreksat jest nieodpowiedni dla pacjenta. Łuszczycy o ciężkim przebiegu u pacjentów w wieku od 6 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na fototerapię lub inną terapię układową, lub gdy terapie te są nieodpowiednie dla pacjenta. 2. INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU ENBREL Kiedy nie stosować leku Enbrel Uczulenie: Nie stosować leku Enbrel, jeśli dziecko ma uczulenie (nadwrażliwość) na etanercept lub którykolwiek z pozostałych składników leku Enbrel. Jeżeli po wstrzyknięciu 413

leku wystąpią u dziecka reakcje alergiczne takie jak ucisk w klatce piersiowej, sapanie, zawroty głowy lub pokrzywka, proszę nie wstrzykiwać więcej leku Enbrel i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Ciężkie zakażenie krwi: Nie stosować leku Enbrel w przypadku niebezpieczeństwa rozwoju u dziecka ciężkiego zakażenia krwi zwanego posocznicą. W przypadku wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem. Zakażenia: Nie stosować leku Enbrel w przypadku jakichkolwiek zakażeń u dziecka. W przypadku wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem. U noworodków: Nie stosować leku Enbrel u wcześniaków i noworodków, ponieważ zawiera alkohol benzylowy. Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Enbrel Reakcje alergiczne: W przypadku wystąpienia u dziecka reakcji alergicznych takich jak ucisk w klatce piersiowej, sapanie, zawroty głowy lub pokrzywka, proszę nie wstrzykiwać więcej leku Enbrel i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Zakażenia lub zabiegi chirurgiczne: W przypadku rozwoju nowego zakażenia u dziecka lub planowanych dużych zabiegów chirurgicznych, lekarz może podjąć decyzję o kontroli leczenia lekiem Enbrel. Zakażenia lub cukrzyca: Należy poinformować lekarza o występujących w przeszłości, u dziecka, nawracających zakażeniach lub cukrzycy oraz innych zaburzeniach, które zwiększają niebezpieczeństwo wystąpienia zakażenia. Zakażenia i kontrola: Należy poinformować lekarza o każdej podróży poza granice Europy. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u dziecka wystąpią objawy infekcji, takie jak gorączka, dreszcze lub kaszel. Lekarz może podjąć decyzję o kontynuacji kontroli dziecka, czy nie wystąpią objawy zakażenia po zakończeniu przyjmowania leku Enbrel. Gruźlica: Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Enbrel, pacjent zostanie zbadany przez lekarza pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, ponieważ istnieją doniesienia o przypadkach gruźlicy u pacjentów leczonych lekiem Enbrel. Może to obejmować dokładny wywiad medyczny, prześwietlenie rentgenowskie klatki piersiowej i próbę tuberkulinową. Wykonanie tych badań powinno zostać odnotowane w Karcie ostrzegawczej pacjenta. Jest bardzo ważne, aby poinformować lekarza czy dziecko kiedykolwiek chorowało na gruźlicę lub miało bliski kontakt z osobą chorą na tę chorobę. W przypadku wystąpienia objawów gruźlicy (takich jak uporczywy kaszel, utrata masy ciała, ospałość, niewielka gorączka) lub jakiegokolwiek innego zakażenia w trakcie terapii lub po jej zakończeniu, należy bezzwłocznie powiadomić lekarza. Zapalenie wątroby typu B: Przed rozpoczęciem przez dziecko terapii lekiem Enbrel, lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu testu na obecność zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Zapalenie wątroby typu C: Należy powiadomić lekarza, jeżeli dziecko choruje na zapalenie wątroby typu C. Lekarz może podjąć decyzję o kontroli leczenia lekiem Enbrel w przypadku, gdyby objawy infekcji uległy zaostrzeniu. Zaburzenia krwi: W przypadku wystąpienia u dziecka objawów takich jak utrzymująca się gorączka, ból gardła, siniaczenie, krwawienie lub bladość, należy natychmiast zwrócić się do lekarza. Takie objawy mogą wskazywać na występowanie potencjalnie zagrażających życiu zaburzeń składu krwi, które mogą powodować konieczność odstawienia leku Enbrel. Zaburzenia układu nerwowego i oka: Należy poinformować lekarza o stwardnieniu rozsianym, zapaleniu nerwu wzrokowego, poprzecznym zapaleniu rdzenia (zapalenie rdzenia kręgowego) u dziecka. Lekarz zadecyduje czy leczenie lekiem Enbrel jest w tych przypadkach wskazane. Zastoinowa niewydolność serca: Należy poinformować lekarza o zastoinowej niewydolności serca u dziecka, ponieważ w takim przypadku należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku Enbrel. 414

Rak: Przed zastosowaniem leku Enbrel należy poinformować lekarza o występowaniu obecnie lub w przeszłości chłoniaka (rodzaj raka krwi) u dziecka albo jakiegokolwiek innego nowotworu. Pacjenci z ciężkim, długotrwałym reumatoidalnym zapaleniem stawów mogą być w grupie większego niż przeciętnie ryzyka wystąpienia chłoniaka. Dzieci i dorośli przyjmujący Enbrel mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaka lub innego nowotworu. U niektórych dzieci i młodzieży, którzy przyjmowali Enbrel lub inne leki działające w ten sam sposób jak Enbrel, wystąpiły nowotwory, w tym nowotwory nietypowe, które czasami prowadziły do zgonu. U niektórych pacjentów otrzymujących lek Enbrel wystąpił rak skóry. Należy poinformować lekarza o zmianie wyglądu skóry lub zmianie grubości skóry u dziecka. Ospa wietrzna: W przypadku zetknięcia się dziecka z ospą wietrzną podczas stosowania leku Enbrel, należy powiadomić o tym lekarza prowadzącego. Lekarz zadecyduje czy należy stosować leczenie zapobiegawcze. Niemowlęta i małe dzieci: Enbrel zawiera alkohol benzylowy, który może powodować reakcje toksyczne i uczuleniowe u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 3 lat. Leku Enbrel nie wolno podawać wcześniakom i noworodkom. Uzależnienie od alkoholu: Leku Enbrel nie należy stosować w leczeniu zapalenia wątroby związanego z nadużywaniem alkoholu. Należy poinformować lekarza o występujących w przeszłości, u pacjenta lub dziecka, problemach z nadużywaniem alkoholu. Ziarniniakowatość Wegenera: Enbrel nie jest zalecany w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera, rzadkiej choroby zapalnej. Jeżeli pacjent lub dziecko choruje na ziarniniakowatość Wegenera, powinien powiadomić o tym lekarza prowadzącego. Leki przeciwcukrzycowe: Należy poinformować lekarza o występującej u dziecka cukrzycy lub o przyjmowaniu leków przeciwcukrzycowych. Lekarz może podjąć decyzję o zmniejszeniu dawki leku przeciwcukrzycowego podczas przyjmowania leku Enbrel. Stosowanie u dzieci Szczepienia: Zaleca się, o ile jest to możliwe, aby wszystkie wymagane szczepienia ochronne u dzieci wykonać przed rozpoczęciem leczenia lekiem Enbrel. W trakcie stosowania leku Enbrel, nie należy podawać niektórych szczepionek takich jak np. doustna szczepionka przeciwko polio. Należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem przez dziecko jakiejkolwiek szczepionki. Nieswoiste zapalenie jelit: U pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit. Należy poinformować lekarza, jeśli u dziecka wystąpią jakiekolwiek skurcze i bóle brzucha, biegunka, zmniejszenie masy ciała lub krew w stolcu. Zasadniczo, nie należy stosować leku Enbrel u dzieci w wieku poniżej 2 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów lub u dzieci w wieku poniżej 6 lat z łuszczycą. Stosowanie innych leków Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych aktualnie lub ostatnio przez dziecko lekach (włączając anakinrę, abatacept lub sulfasalazynę), również tych, które wydawane są bez recepty. Nie wolno stosować jednocześnie leku Enbrel z lekami, które zawierają jako substancję czynną anakinrę lub abatacept. Stosowanie leku Enbrel z jedzeniem i piciem Lek Enbrel może być stosowany z lub bez jedzenia i picia. Ciąża i karmienie piersią 415

Wpływ leku Enbrel na kobiety ciężarne nie jest znany i dlatego nie zaleca się stosowania tego leku podczas ciąży. W trakcie stosowania leku Enbrel kobiety nie powinny zachodzić w ciążę. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia lekiem Enbrel, pacjentka powinna skonsultować się z lekarzem. Pacjentki stosujące lek Enbrel nie powinny karmić piersią, ponieważ nie wiadomo czy lek Enbrel przenika do mleka. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy spodziewać się wpływu leku Enbrel na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Ważna informacja o niektórych składnikach leku Enbrel Lek Enbrel zawiera alkohol benzylowy, który może powodować reakcje toksyczne i uczuleniowe u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 3 lat. Leku Enbrel nie wolno podawać wcześniakom i noworodkom. 3. JAK STOSOWAĆ LEK ENBREL Stosowanie u dzieci Lek Enbrel należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy ponownie skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Należy poinformować lekarza lub farmaceutę o wątpliwościach dotyczących zbyt silnego lub za słabego działania leku Enbrel. Właściwa dawka i częstość dawkowania u dzieci i młodzieży będą zależały od masy ciała i rodzaju schorzenia. Lekarz udzieli szczegółowych informacji dotyczących sposobu przygotowywania i odmierzania właściwej dawki. W przypadku wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u pacjentów w wieku od 2 lat, zazwyczaj stosowana dawka leku Enbrel wynosi 0,4 mg/kg masy ciała (maksymalnie do 25 mg), która powinna być podawana dwa razy w tygodniu. W przypadku łuszczycy u pacjentów w wieku od 6 lat, zazwyczaj stosowana dawka leku Enbrel wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (maksymalnie do 50 mg), która powinna być podawana raz w tygodniu. Jeśli stosowanie leku Enbrel nie przyniesie poprawy u dziecka po 12 tygodniach leczenia, lekarz może zalecić przerwanie stosowania leku. Sposób i droga podawania Lek Enbrel podaje się poprzez wstrzyknięcie pod skórę (wstrzyknięcie podskórne). Lek Enbrel może być stosowany z lub bez jedzenia i picia. Proszek musi być rozpuszczony przed podaniem. Szczegółowa instrukcja dotycząca sposobu przygotowania i wstrzykiwania leku Enbrel znajduje się w punkcie 7 INSTRUKCJA DOTYCZĄCA PRZYGOTOWYWANIA I WSTRZYKIWANIA ROZTWORU LEKU ENBREL. Roztworu leku Enbrel nie należy mieszać z jakimikolwiek innymi lekami. 416

Aby zapobiec pominięciom dawek leku, pomocne może być zapisywanie w kalendarzu dni tygodnia, kiedy należy stosować Enbrel. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Enbrel Jeżeli zastosuje się większą dawkę leku Enbrel niż należy (albo poprzez pojedyncze wstrzyknięcie za dużej dawki leku lub zbyt częste stosowanie leku), należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Zawsze należy zabrać ze sobą opakowanie po leku (pudełko), nawet jeżeli jest ono puste. Pominięcie wstrzyknięcia leku Enbrel W przypadku pominięcia dawki leku, należy go wstrzyknąć natychmiast po uświadomieniu sobie tego faktu, chyba że kolejna dawka powinna być podana następnego dnia, w tym przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki. Następnie należy kontynuować wstrzyknięcia leku w wyznaczonych dniach. Jeżeli opiekun przypomni sobie o pominiętym wstrzyknięciu w dniu przyjęcia kolejnej dawki leku, nie należy podawać dziecku podwójnej dawki leku, w celu uzupełnienia pominiętej dawki (dwie dawki w tym samym dniu). Przerwanie stosowania produktu Enbrel Po przerwaniu stosowania objawy choroby mogą wystąpić ponownie. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, Enbrel może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeżeli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Reakcje alergiczne Jeśli u dziecka wystąpi którykolwiek z podanych objawów, nie należy wstrzykiwać więcej leku Enbrel. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym lub udać się do oddziału pomocy doraźnej w najbliższym szpitalu. Trudności w połykaniu lub oddychaniu Obrzęk twarzy, gardła, dłoni lub stóp Nerwowość lub lęk, wrażenie pulsowania/drgania, nagłe zaczerwienienie skóry i (lub) uczucie gorąca Ciężka wysypka, swędzenie, pokrzywka (czerwone lub blade plamy na skórze, często swędzące) Ciężkie reakcje alergiczne występują rzadko. Jednakże każdy z wymienionych objawów może oznaczać reakcję alergiczną na lek Enbrel, dlatego należy natychmiast szukać fachowej pomocy medycznej. Poważne działania niepożądane W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów należy natychmiast szukać pomocy medycznej: 417

Objawy ciężkiego zakażenia takie jak wysoka gorączka, której może towarzyszyć kaszel, duszność, dreszcze, osłabienie lub występowanie rozgrzanych, czerwonych, tkliwych, bolesnych miejsc na skórze lub w okolicy stawów. Objawy zaburzeń krwi takie jak krwawienie, siniaczenie lub bladość. Objawy zaburzeń układu nerwowego takie jak drętwienie lub mrowienie, zaburzenia widzenia, ból oka, pojawienie się uczucia osłabienia rąk lub nóg. Objawy nasilenia zaburzeń pracy serca takie jak zmęczenie lub duszność przy poruszaniu się, obrzęk w okolicy kostek, uczucie pełności w szyi lub nadbrzuszu, nocna duszność lub kaszel, niebieskawe zabarwienie paznokci lub warg. Są to rzadkie lub niezbyt częste działania niepożądane ale są to ciężkie przypadki (niektóre z nich mogą być w rzadkich przypadkach śmiertelne). Jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych objawów, należy natychmiast powiadomić lekarza prowadzącego lub udać się z dzieckiem do oddziału pomocy doraźnej w najbliższym szpitalu. Częstość występowania podanych poniżej możliwych działań niepożądanych została przedstawiona zgodnie z poniższymi kategoriami: Bardzo często (występujące u więcej niż 1 na 10 pacjentów) Często (występujące u 1 do 10 pacjentów na 100 pacjentów) Niezbyt często (występujące u 1 do 10 pacjentów na 1000 pacjentów) Rzadko (występujące u 1 do 10 pacjentów na 10000 pacjentów) Bardzo rzadko (występujące rzadziej niż u 1 pacjenta na 10000 pacjentów) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Podane poniżej objawy niepożądane zaobserwowano u dorosłych pacjentów. Objawy niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży były podobne do tych obserwowanych u dorosłych. Bardzo częste: infekcje (w tym przeziębienia, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zakażenia dróg moczowych i skóry); reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym krwawienie, siniaczenie, zaczerwienienie, swędzenie, ból, obrzęk). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia są bardzo częste ale po upływie pierwszego miesiąca leczenia występują rzadziej. U niektórych pacjentów mogą wystąpić reakcje miejscowe w miejscu poprzedniego wstrzyknięcia. Częste: reakcje alergiczne; gorączka; swędzenie; przeciwciała przeciwko normalnym tkankom (powstawanie autoprzeciwciał). Niezbyt częste: ciężkie zakażenia (w tym zapalenie płuc, głębokie zakażenia skóry, zakażenia stawów, zakażenia krwi, inne zakażenia); mała liczba płytek krwi; rak skóry (z wyjątkiem czerniaka); zlokalizowane obrzęki (obrzęk naczynioruchowy); pokrzywka (czerwone lub blade plamy na skórze, często swędzące); zapalenie oka; łuszczyca (wystąpienie lub nasilenie); wysypka; zapalenie lub bliznowacenie płuc; zapalenie naczyń krwionośnych wielu narządów. Rzadkie: ciężkie reakcje alergiczne (w tym ciężkie zlokalizowane obrzęki skóry i sapanie); chłoniak (rodzaj raka krwi); czerniak złośliwy (rodzaj raka skóry); jednoczesne wystąpienie małej liczby płytek, krwinek czerwonych i białych; zaburzenia układu nerwowego (z silnym osłabieniem siły mięśniowej oraz objawami takimi jak w stwardnieniu rozsianym, zapaleniu nerwu wzrokowego lub poprzecznym zapaleniu rdzenia); gruźlica; pogorszenie zastoinowej niewydolności serca; napady drgawkowe; toczeń lub zespół toczniopodobny (objawy mogą obejmować utrzymującą się wysypkę, gorączkę, ból stawów i zmęczenie); mała liczba krwinek czerwonych, mała liczba krwinek białych, mała liczba neutrofili (rodzaj krwinek białych); zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; wysypka skórna, która może prowadzić do nasilonego powstawania pęcherzy i złuszczania się skóry; zapalenie wątroby wywołane przez własny układ immunologiczny (autoimmunologiczne zapalenie wątroby); choroba układu 418

odpornościowego, która może powodować zmiany w płucach, na skórze i w węzłach chłonnych (sarkoidoza). Bardzo rzadkie: zmniejszenie wytwarzania krwinek w szpiku kostnym. Częstość nieznana: białaczka (rak krwi i szpiku kości); rak z komórek Merkela (rodzaj raka skóry); nadmierna aktywacja białych krwinek związana z zapaleniem (zespół aktywacji makrofagów). 5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK ENBREL Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Nie stosować leku Enbrel po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca. Przechowywać w lodówce (2C - 8C). Nie zamrażać. Przed przygotowaniem roztworu leku, Enbrel może być przechowywany poza lodówką w temperaturze do 25C jednorazowo, przez okres nie dłuższy niż 4 tygodnie, po którym nie należy go umieszczać ponownie w lodówce. Jeżeli Enbrel nie zostanie zużyty w ciągu 4 tygodni od wyjęcia z lodówki, to należy go wyrzucić. Zaleca się zapisanie daty wyjęcia leku z lodówki oraz daty, po której należy Enbrel wyrzucić (nie dłużej niż 4 tygodnie od wyjęcia z lodówki). Po przygotowaniu roztworu Enbrel roztwór może być przechowywany w lodówce (2 C - 8 C) do 14 dni. Jeżeli stosuje się przygotowany wcześniej, przechowywany w lodówce roztwór leku Enbrel, przed użyciem należy poczekać 15 30 minut, aby znajdujący się w fiolce lek osiągnął temperaturę pokojową. Leku Enbrel nie należy ogrzewać w żaden inny sposób (np. umieszczając w kuchence mikrofalowej lub gorącej wodzie). Szczegółowa instrukcja dotycząca sposobu przechowywania i ponownego użycia przygotowanego roztworu znajduje się w podpunkcie i) oraz j) punktu 7 INSTRUKCJA DOTYCZĄCA PRZYGOTOWYWANIA I WSTRZYKIWANIA ROZTWORU LEKU ENBREL. Nie należy stosować roztworu, jeśli nie jest przezroczysty lub zawiera cząstki stałe. Roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny lub bladożółty, pozbawiony grudek, kłaczków i cząstek stałych. Każda fiolka leku Enbrel 25 mg/ml powinna być użyta maksymalnie jako dwie dawki podane temu samemu dziecku. Obydwie dawki muszą zostać zużyte w ciągu 14 dni od przygotowania roztworu leku Enbrel. Jeżeli w fiolce znajduje się niewystarczająca ilość roztworu do zastosowania drugiej dawki, należy wyrzucić fiolkę i otworzyć nowy zestaw. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę co zrobić z lekami, które nie są już potrzebne. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. 6. INNE INFORMACJE 419

Co zawiera lek Enbrel Substancją czynną leku Enbrel jest etanercept. Każda fiolka leku Enbrel 25 mg/ml zawiera 25 mg etanerceptu. Po przygotowaniu roztwór zawiera 25 mg/ml etanerceptu. Ponadto lek zawiera: Proszek: mannitol (E421), sacharoza, trometamol. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań, alkohol benzylowy. Jak wygląda lek Enbrel i co zawiera opakowanie Enbrel to biały proszek i rozpuszczalnik do stosowania u dzieci (proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań). Każde opakowanie zawiera 4 fiolki, 4 ampułkostrzykawki z rozpuszczalnikiem, 8 pustych strzykawek, 20 igieł oraz 24 gaziki nasączone alkoholem. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania Wytwórca: Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Wielka Brytania W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego. België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A. / N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Česká Republika Pfizer s.r.o. Tel: +420-283-004-111 Kύπρος Pfizer Hellas (Cyprus Branch) A.E. T: +357 22 817690 Magyarország Pfizer Kft. Tel: +36 1 488 3700 Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 201 100 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Nederland Pfizer bv Tel: +31(0)10 406 43 01 420

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Teл: +359 2 970 4333 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 526 100 Eesti Pfizer Luxembourg SARL, Eesti filiaal Tel: +372 6 405 328 Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Ελλάδα Pfizer Hellas A.E. Τηλ.: +30 210 6785 800 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00 España Pfizer, S.L. Télf: +34914909900 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: (+351) 21 423 55 00 France Pfizer Tél +33 (0) 1 58 07 34 40 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +44 (0)1304 616161 Ísland Icepharma hf. Tel: +354 540 8000 Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel. +371 67035775 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000 România Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0) 21 207 28 00 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: +386 (0)1 52 11 400 Slovenská Republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421 2 3355 5500 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00 United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0)1304 616161 Data zatwierdzenia ulotki: Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu 7. INSTRUKCJA DOTYCZĄCA PRZYGOTOWYWANIA I WSTRZYKIWANIA ROZTWORU LEKU ENBREL 421

Treść tego punktu jest podzielona na następujące podpunkty: a. Wprowadzenie b. Czynności przed wstrzyknięciem leku c. Przygotowanie dawki leku Enbrel przeznaczonej do wstrzyknięcia d. Umieszczenie igły w strzykawce e. Dodawanie rozpuszczalnika do proszku f. Pobieranie roztworu leku Enbrel z fiolki g. Wybór miejsca wstrzyknięcia h. Przygotowanie miejsca wstrzyknięcia i wstrzykiwanie roztworu leku Enbrel i. Przechowywanie roztworu leku Enbrel pomiędzy podaniem kolejnych dawek j. Pobieranie drugiej dawki roztworu leku Enbrel z przygotowanej wcześniej fiolki k. Postępowanie z pozostałościami a. Wprowadzenie W przedstawionych poniżej zaleceniach wyjaśniono sposób przygotowywania i wstrzykiwania leku Enbrel. Zalecenia te należy starannie przeczytać i po kolei zgodnie z nimi postępować. Lekarz pediatra lub osoba z medycznego personelu pomocniczego udzieli opiekunowi dziecka informacji dotyczących ilości leku i techniki prawidłowego wykonywania wstrzyknięć leku. Opiekun nie powinien przystępować do wstrzykiwania leku dziecku, zanim nie uzyska pewności, że zrozumiał jak należy przygotowywać roztwór leku i jak należy go wstrzykiwać. Roztworu leku Enbrel przeznaczonego do wstrzyknięcia nie wolno mieszać w tej samej strzykawce lub fiolce z jakimikolwiek innymi lekami. W celu zapoznania się z instrukcją jak przechowywać lek Enbrel należy przeczytać punkt 5. b. Czynności przed wstrzyknięciem leku Należy starannie umyć ręce. Do przygotowania leku do wstrzyknięcia należy wybrać miejsce czyste, dobrze oświetlone, o płaskiej powierzchni. Należy wyjąć 1 zestaw przeznaczony do przygotowania dawki leku Enbrel z lodówki. Należy odłożyć pozostałe zestawy do lodówki. Zestaw powinien zawierać wszystkie elementy niezbędne do przygotowania jednej dawki. Zestaw składa się z elementów wymienionych poniżej. Należy używać wyłącznie wymienionych poniżej elementów zestawu. NIE należy stosować żadnych innych strzykawek. 1 fiolka zawierająca proszek Enbrel 1 ampułkostrzykawka zawierająca przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik 2 puste strzykawki 5 igieł 6 gazików nasączonych alkoholem W przypadku stwierdzenia niekompletności, nie należy stosować zestawu i skontaktować się z farmaceutą. Należy sprawdzić terminy ważności umieszczone na etykietach fiolki i strzykawki. Nie należy używać zawartości fiolki i strzykawki po upływie podanego terminu ważności (miesiąca i roku). c. Przygotowanie dawki leku Enbrel przeznaczonej do wstrzyknięcia Wyjąć fiolkę z lekiem Enbrel z zestawu. Usunąć różową plastikową osłonę fiolki z lekiem Enbrel. NIE zdejmować szarego korka ani aluminiowego kapsla nałożonego na szyjkę fiolki (patrz Rysunek 1). Rysunek 1. 422

Używając gazika nasączonego alkoholem oczyścić szary korek fiolki z lekiem Enbrel. Po oczyszczeniu nie dotykać korka rękoma i nie dopuścić do dotknięcia nim jakiejkolwiek innej powierzchni. Umieścić fiolkę pionowo na czystej, płaskiej powierzchni. Odkręcić nasadkę strzykawki zawierającej rozpuszczalnik uważając, aby nie dotknąć zakończenia strzykawki ani żadnej innej powierzchni. d. Umieszczenie igły w strzykawce Wyjąć jedną z igieł z zestawu. Igła jest umieszczona w plastikowym pojemniku aby zachować sterylność. Aby otworzyć plastikowy pojemnik, należy przytrzymać krótki, szeroki koniec jedną ręką. Drugą rękę należy umieścić na dłuższej części pojemnika. Aby złamać zabezpieczenie igły, należy pokręcić dłuższą częścią w górę i w dół aż do złamania. W momencie kiedy osłonka zostanie złamana, należy usunąć krótki, szeroki koniec plastikowego pojemnika. Igła pozostanie w długiej części opakowania. Trzymając igłę i pojemnik w jednej ręce, należy podnieść strzykawkę i umieścić zakończenie strzykawki w otworze igły. Należy połączyć strzykawkę z igłą poprzez przekręcanie zgodnie z ruchem wskazówek zegara, aż do pełnego zabezpieczenia (patrz Rysunek 2). Rysunek 2. Pewnym ruchem zdjąć osłonkę igły ze strzykawki uważając, aby nie dotknąć igły, ani igłą nie dotknąć innej powierzchni (patrz Rysunek 3). Aby uniknąć uszkodzenia igły, nie należy zginać ani przekręcać osłonki podczas jej zdejmowania. Rysunek 3. e. Dodawanie rozpuszczalnika do proszku Fiolkę zawierającą lek Enbrel należy ustawić pionowo na płaskiej powierzchni, np. na stole, kierując igłę strzykawki pionowo w dół wcisnąć igłę do fiolki przez środek szarego 423

korka fiolki (patrz Rysunek 4). Jeżeli igła jest prawidłowo ustawiona to podczas przechodzenia igły przez środek korka, powinien być odczuwalny lekki opór, a następnie powinno być słychać charakterystyczny dźwięk. W środku okienka korka powinien być widoczny koniec igły (patrz Rysunek 5). Jeżeli igła nie jest prawidłowo ustawiona to odczuwalny jest stały opór podczas przechodzenia igły przez korek i nie słychać charakterystycznego dźwięku. Nie należy wbijać igły pod kątem, ponieważ może to spowodować wygięcie igły i/lub uniemożliwi to prawidłowe dodanie rozpuszczalnika do fiolki (patrz Rysunek 6). Rysunek 4. Rysunek 5. Rysunek 6. BARDZO POWOLI wcisnąć tłok do całkowitego wprowadzenia rozpuszczalnika do fiolki. Pozwoli to zmniejszyć pienienie roztworu (uwalnianie pęcherzyków) (patrz Rysunek 7). Rysunek 7. Wyjąć igłę i strzykawkę po rozpuszczalniku z fiolki i je wyrzucić. Wykonać kilka delikatnych ruchów okrężnych fiolką w celu rozpuszczenia proszku. NIE potrząsać fiolką (patrz Rysunek 8). Odczekać do czasu rozpuszczenia proszku (zwykle krócej niż 10 minut). Uzyskany roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny do jasnożółtego, pozbawiony grudek, kłaczków i cząstek stałych. W fiolce może pozostać niewielka ilość białej piany jest to normalne. NIE podawać leku Enbrel, jeżeli cały proszek zawarty w fiolce nie rozpuścił się w ciągu 10 minut. W takiej sytuacji należy przygotować nowy roztwór leku z innego zestawu. Rysunek 8. f. Pobieranie roztworu leku Enbrel z fiolki Lekarz lub jego personel pomocniczy poinformuje jaką ilość roztworu należy pobrać z fiolki. Jeżeli lekarz nie udzielił takiej informacji, należy się z nim skontaktować. Należy wziąć jedną pustą strzykawkę z zestawu i zdjąć plastikową osłonkę. Należy uważać, aby nie dotknąć niczego zakończeniem strzykawki. 424

Należy wziąć nową igłę z zestawu i połączyć ją ze strzykawką w taki sam sposób jak w przypadku strzykawki z rozpuszczalnikiem (patrz punkt d. Umieszczenie igły w strzykawce). Fiolkę zawierającą lek Enbrel należy ustawić na płaskiej powierzchni, kierując igłę strzykawki pionowo w dół wcisnąć igłę do fiolki przez środek szarego korka fiolki. Jeżeli igła jest prawidłowo ustawiona, to podczas przechodzenia igły przez środek korka, powinien być odczuwalny lekki opór, a następnie powinno być słychać charakterystyczny dźwięk. W środku okienka korka powinien być widoczny koniec igły. Nie należy ustawiać igły pod kątem gdyż może to spowodować wygięcie igły i (lub) uniemożliwić prawidłowe pobranie roztworu z fiolki. Trzymając nadal igłę w fiolce ustawić fiolkę na wysokości oczu. Powoli wyciągnąć tłok, pobierając roztwór do strzykawki (patrz Rysunek 9). Rysunek 9. Gdy poziom roztworu w fiolce zacznie się obniżać, może zaistnieć konieczność częściowego wysunięcia igły z fiolki, tak aby koniec igły był zanurzony w roztworze. Trzymając nadal igłę wewnątrz fiolki należy sprawdzić, czy w strzykawce znajdują się pęcherzyki powietrza. Aby spowodować przemieszczenie się pęcherzyków w okolicę igły, należy lekko puknąć w strzykawkę (patrz Rysunek 10). Powoli naciskając tłok wypchnąć pęcherzyki ze strzykawki do fiolki. Jeżeli podczas tego postępowania dojdzie do przypadkowego wypuszczenia roztworu do fiolki, należy powoli odciągnąć tłok, aby ponownie pobrać roztwór do strzykawki. Rysunek 10. Wysunąć igłę z fiolki. Jeżeli pobrano za dużo roztworu z fiolki, nie należy ponownie umieszczać usuniętej igły w strzykawce. Jeżeli w strzykawce znajduje się za dużo roztworu, należy umieścić strzykawkę z igłą na wysokości oczu i delikatnie naciskać tłok do czasu stwierdzenia, że w strzykawce znajduje się prawidłowa ilość roztworu. Igłę należy zdjąć i wyrzucić. Należy wziąć nową igłę z zestawu i połączyć ją ze strzykawką w taki sam sposób jak opisano powyżej (patrz punkt d. Umieszczenie igły w strzykawce). Będzie to igła, której należy użyć do wstrzykiwania leku Enbrel. g. Wybór miejsca wstrzyknięcia Zalecane trzy miejsca wstrzyknięć leku Enbrel obejmują: (1) przednią powierzchnię ud; (2) brzuch poza 5-centymetrowym obszarem wokół pępka i (3) zewnętrzną powierzchnię górnej części ramienia (patrz Rysunek 11). Jeśli dziecko wykonuje samodzielnie wstrzyknięcie, nie powinno używać zewnętrznej powierzchni górnej części ramienia. 425

Rysunek 11. Do każdego następnego wstrzyknięcia należy wybierać miejsce o innej lokalizacji. Każde kolejne wstrzyknięcie powinno być wykonane w miejsce oddalone o co najmniej 3 cm od poprzedniego. Nie wstrzykiwać leku w miejsca, w których skóra jest tkliwa, zasiniała, zaczerwieniona lub stwardniała. Należy unikać miejsc pokrytych bliznami lub rozstępami. (W celu przestrzegania podanych zaleceń może być pomocne zapisywanie miejsc poprzednich wstrzyknięć). Jeżeli dziecko choruje na łuszczycę, nie należy próbować wstrzykiwać leku bezpośrednio w miejsca uniesione ponad powierzchnię skóry, zgrubiałe, zaczerwienione lub pokryte łuskami (ogniska grudek łuszczycowych). h. Przygotowanie miejsca wstrzyknięcia i wstrzykiwanie roztworu leku Enbrel Za pomocą gazika nasączonego alkoholem przetrzeć ruchem okrężnym miejsce wstrzyknięcia leku Enbrel. NIE dotykać przetartego miejsca przed wstrzyknięciem leku. Kiedy oczyszczone miejsce wstrzyknięcia wyschnie, jedną ręką delikatnie ująć oczyszczoną skórę i mocno ją przytrzymać. Drugą ręką ująć strzykawkę jak ołówek. Szybkim, zdecydowanym ruchem, wbić igłę całkowicie w skórę pod kątem pomiędzy 45 a 90 (patrz Rysunek 12). Wraz z nabyciem doświadczenia, znajdziesz najbardziej odpowiedni kąt dla dziecka. Należy być ostrożnym, aby nie wbić igły w skórę zbyt wolno bądź też ze zbyt dużą siłą. Rysunek 12. Kiedy igła jest całkowicie wbita w skórę, puścić trzymaną skórę. Wolną ręką przytrzymać strzykawkę blisko jej podstawy aby ją ustabilizować. Następnie nacisnąć tłok strzykawki i powoli, równomiernym tempem wstrzykiwać cały roztwór (patrz Rysunek 13). Rysunek 13. 426

. Po opróżnieniu strzykawki wyjąć igłę ze skóry, zachowując taki sam kąt jak podczas jej wbijania. Na 10 sekund przycisnąć bawełniany wacik do miejsca wstrzyknięcia. Może wystąpić niewielkie krwawienie. NIE rozcierać miejsca wstrzyknięcia. Można je obandażować. i. Przechowywanie roztworu leku Enbrel pomiędzy podaniem kolejnych dawek Jeżeli lekarz poinformował, że można pobrać dwie dawki z fiolki z lekiem Enbrel, pomiędzy pobraniem pierwszej i drugiej dawki roztwór musi być przechowywany w lodówce (2C 8C). Fiolka pomiędzy pobraniem pierwszej i drugiej dawki, musi być przechowywana w pozycji pionowej w lodówce. Każda fiolka leku Enbrel 25 mg/ml powinna być użyta maksymalnie jako dwie dawki u tego samego dziecka. j. Pobieranie drugiej dawki roztworu leku Enbrel z przygotowanej wcześniej fiolki Wyjąć roztwór leku Enbrel z lodówki. Przed użyciem należy poczekać 15 30 minut, aby znajdujący się w fiolce lek osiągnął temperaturę pokojową. Leku Enbrel nie należy ogrzewać w żaden inny sposób (np. umieszczając w kuchence mikrofalowej lub gorącej wodzie). Używając nowego gazika nasączonego alkoholem oczyścić szary korek fiolki z lekiem Enbrel. Po oczyszczeniu nie dotykać korka rękoma i nie dopuścić do dotknięcia nim jakiejkolwiek innej powierzchni. Aby przygotować drugą dawkę leku z fiolki, należy zastosować się do instrukcji podanej w punkcie f. Pobieranie roztworu leku Enbrel z fiolki, używając innej pustej strzykawki, igieł i wacików z zestawu. Jeżeli w fiolce znajduje się niewystarczająca ilość roztworu do zastosowania drugiej dawki, należy wyrzucić fiolkę i otworzyć nowy zestaw. Po pobraniu drugiej dawki leku Enbrel z fiolki, należy wyrzucić fiolkę (nawet jeśli w środku znajduje się płyn). k. Postępowanie z pozostałościami NIGDY nie wolno ponownie używać strzykawki i igły. Nigdy nie wolno zdejmować osłonki z igły. Zużytą igłę i strzykawkę należy usunąć zgodnie z instrukcją lekarza, pielęgniarki lub farmaceuty. W przypadku jakichkolwiek pytań należy skonsultować się z lekarzem, pielęgniarką lub farmaceutą, którzy potrafią podawać lek Enbrel. 427

ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA Enbrel 25 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Etanercept Należy zapoznać się z treścią ulotki (po obydwu stronach) przed zastosowaniem leku Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. Lekarz wręczy także Kartę ostrzegawczą dla pacjenta przyjmującego lek, która zawiera ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjent powinien wiedzieć przed i w trakcie leczenia lekiem Enbrel. Należy się zwrócić do lekarza lub farmaceuty, w razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości. Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Spis treści ulotki: Informacje zawarte w ulotce znajdują się w 7 poniższych punktach: 1. Co to jest Enbrel i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Enbrel 3. Jak stosować lek Enbrel 4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Enbrel 6. Inne informacje 7. Instrukcja dotycząca przygotowywania i wstrzykiwania roztworu leku Enbrel (patrz na odwrocie strony) 1. CO TO JEST ENBREL I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE Enbrel jest lekiem zbudowanym z dwóch białek ludzkich. Blokuje aktywność innego białka, powodującego zapalenie. Lek Enbrel powoduje zmniejszenie zapalenia, które towarzyszy różnym schorzeniom. U dorosłych (w wieku 18 lat i starszych) Enbrel może być stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, łuszczycowego zapalenia stawów, ciężkiego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i łuszczycy o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego zwykle w każdym przypadku, kiedy po stosowaniu innych powszechnie stosowanych schematów leczenia nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi lub okazały się one nieodpowiednie dla pacjenta. W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów Enbrel jest zwykle stosowany w połączeniu z metotreksatem. Enbrel może być stosowany pojedynczo, jeżeli leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie dla pacjenta. Enbrel stosowany pojedynczo lub w połączeniu z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów powoduje spowolnienie niszczenia stawów w przebiegu choroby i poprawę sprawności fizycznej. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów atakującym wiele stawów lek Enbrel może spowodować poprawę sprawności fizycznej. U pacjentów, u których występuje wielostawowy symetryczny ból lub opuchlizna stawów (np. dłoni, nadgarstków i stóp), Enbrel może spowodować spowolnienie niszczenia stawów w przebiegu choroby. Lek Enbrel wskazany jest również w leczeniu następujących schorzeń u dzieci i młodzieży: 428

Wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (typ młodzieńczego zapalenia obejmujący wiele stawów) u pacjentów w wieku od 2 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub gdy metotreksat jest nieodpowiedni dla pacjenta. Łuszczycy o ciężkim przebiegu u pacjentów w wieku od 6 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na fototerapię lub inną terapię układową, lub gdy terapie te są nieodpowiednie dla pacjenta. 2. INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU ENBREL Kiedy nie stosować leku Enbrel Uczulenie: Nie stosować leku Enbrel, jeśli pacjent lub dziecko ma uczulenie (nadwrażliwość) na etanercept lub którykolwiek z pozostałych składników leku Enbrel. Jeżeli po wstrzyknięciu leku wystąpią, u pacjenta lub dziecka, reakcje alergiczne takie jak ucisk w klatce piersiowej, sapanie, zawroty głowy lub pokrzywka, proszę nie wstrzykiwać więcej leku Enbrel i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Ciężkie zakażenie krwi: Nie stosować leku Enbrel w przypadku niebezpieczeństwa rozwoju u pacjenta lub dziecka, ciężkiego zakażenia krwi zwanego posocznicą. W przypadku wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem. Zakażenia: Nie stosować leku Enbrel w przypadku jakichkolwiek zakażeń u pacjenta lub dziecka. W przypadku wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem. Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Enbrel Reakcje alergiczne: W przypadku wystąpienia, u pacjenta lub dziecka, reakcji alergicznych takich jak ucisk w klatce piersiowej, sapanie, zawroty głowy lub pokrzywka, proszę nie wstrzykiwać więcej leku Enbrel i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Zakażenia lub zabiegi chirurgiczne: W przypadku rozwoju nowego zakażenia u pacjenta lub dziecka, lub planowanych dużych zabiegów chirurgicznych, lekarz może podjąć decyzję o kontroli leczenia lekiem Enbrel. Zakażenia lub cukrzyca: Należy poinformować lekarza o występujących w przeszłości, u pacjenta lub dziecka, nawracających zakażeniach lub cukrzycy oraz innych zaburzeniach, które zwiększają niebezpieczeństwo wystąpienia zakażenia. Zakażenia i kontrola: Należy poinformować lekarza o każdej podróży poza granice Europy. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta lub u dziecka wystąpią objawy infekcji, takie jak gorączka, dreszcze lub kaszel. Lekarz może podjąć decyzję o kontynuacji kontroli pacjenta lub dziecka, czy nie wystąpią objawy zakażenia po zakończeniu przyjmowania leku Enbrel. Gruźlica: Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Enbrel, pacjent zostanie zbadany przez lekarza pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, ponieważ istnieją doniesienia o przypadkach gruźlicy u pacjentów leczonych lekiem Enbrel. Może to obejmować dokładny wywiad medyczny, prześwietlenie rentgenowskie klatki piersiowej i próbę tuberkulinową. Wykonanie tych badań powinno zostać odnotowane w Karcie ostrzegawczej pacjenta. Jest bardzo ważne, aby pacjent lub dziecko poinformowało lekarza czy kiedykolwiek chorowało na gruźlicę lub o bliskich kontaktach z osobą chorą na tę chorobę. W przypadku wystąpienia objawów gruźlicy (takich jak uporczywy kaszel, utrata masy ciała, ospałość, niewielka gorączka) lub jakiegokolwiek innego zakażenia w trakcie terapii lub po jej zakończeniu, należy bezzwłocznie powiadomić lekarza. Zapalenie wątroby typu B: Przed rozpoczęciem przez pacjenta lub dziecko terapii lekiem Enbrel, lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu testu na obecność zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. 429

Zapalenie wątroby typu C: Należy powiadomić lekarza, jeżeli pacjent lub dziecko chorują na zapalenie wątroby typu C. Lekarz może podjąć decyzję o kontroli leczenia lekiem Enbrel w przypadku, gdyby objawy infekcji uległy zaostrzeniu. Zaburzenia krwi: W przypadku wystąpienia u pacjenta lub dziecka objawów takich jak utrzymująca się gorączka, ból gardła, siniaczenie, krwawienie lub bladość, należy natychmiast zwrócić się do lekarza. Takie objawy mogą wskazywać na występowanie potencjalnie zagrażających życiu zaburzeń składu krwi, które mogą powodować konieczność odstawienia leku Enbrel. Zaburzenia układu nerwowego i oka: Należy poinformować lekarza o stwardnieniu rozsianym, zapaleniu nerwu wzrokowego, poprzecznym zapaleniu rdzenia (zapalenie rdzenia kręgowego) u pacjenta lub dziecka. Lekarz zadecyduje czy leczenie lekiem Enbrel jest w tych przypadkach wskazane. Zastoinowa niewydolność serca: Należy poinformować lekarza o zastoinowej niewydolności serca u pacjenta lub dziecka, ponieważ w takim przypadku należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku Enbrel. Rak: Przed zastosowaniem leku Enbrel należy poinformować lekarza o występowaniu obecnie lub w przeszłości chłoniaka (rodzaj raka krwi) albo jakiegokolwiek innego nowotworu. Pacjenci z ciężkim, długotrwałym reumatoidalnym zapaleniem stawów mogą być w grupie większego niż przeciętnie ryzyka wystąpienia chłoniaka. Dzieci i dorośli przyjmujący Enbrel mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaka lub innego nowotworu. U niektórych dzieci i młodzieży, którzy przyjmowali Enbrel lub inne leki działające w ten sam sposób jak Enbrel, wystąpiły nowotwory, w tym nowotwory nietypowe, które czasami prowadziły do zgonu. U niektórych pacjentów otrzymujących lek Enbrel wystąpił rak skóry. Należy poinformować lekarza o zmianie wyglądu skóry lub zmianie grubości skóry u pacjenta lub dziecka. Ospa wietrzna: W przypadku zetknięcia się z ospą wietrzną podczas stosowania leku Enbrel, należy powiadomić o tym lekarza prowadzącego. Lekarz zadecyduje czy należy stosować leczenie zapobiegawcze. Lateks: Osłonka igły jest wykonana z lateksu (sucha guma naturalna). Jeśli lek będzie podawany przez osoby lub osobom z rozpoznaną lub podejrzewaną nadwrażliwością (uczuleniem) na lateks, należy przed zastosowaniem leku Enbrel skontaktować się z lekarzem. Uzależnienie od alkoholu: Leku Enbrel nie należy stosować w leczeniu zapalenia wątroby związanego z nadużywaniem alkoholu. Należy poinformować lekarza o występujących w przeszłości, u pacjenta lub dziecka, problemach z nadużywaniem alkoholu. Ziarniniakowatość Wegenera: Enbrel nie jest zalecany w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera, rzadkiej choroby zapalnej. Jeżeli pacjent choruje na ziarniniakowatość Wegenera, powinien powiadomić o tym lekarza prowadzącego. Leki przeciwcukrzycowe: Należy poinformować lekarza o występującej u pacjenta lub dziecka cukrzycy lub o przyjmowaniu leków przeciwcukrzycowych. Lekarz może podjąć decyzję o zmniejszeniu dawki leku przeciwcukrzycowego podczas przyjmowania leku Enbrel. Stosowanie u dzieci Szczepienia: Zaleca się, o ile jest to możliwe, aby wszystkie wymagane szczepienia ochronne u dzieci wykonać przed rozpoczęciem leczenia lekiem Enbrel. W trakcie stosowania leku Enbrel, nie należy podawać niektórych szczepionek takich jak np. doustna szczepionka przeciwko polio. Należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem jakiejkolwiek szczepionki. Nieswoiste zapalenie jelit: U pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit. Należy poinformować lekarza, jeśli u dziecka wystąpią jakiekolwiek skurcze i bóle brzucha, biegunka, zmniejszenie masy ciała lub krew w stolcu. Zasadniczo, nie należy stosować leku Enbrel u dzieci w wieku poniżej 2 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów lub u dzieci w wieku poniżej 6 lat z łuszczycą. 430

Stosowanie innych leków Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich przyjmowanych aktualnie lub ostatnio lekach (włączając anakinrę, abatacept lub sulfasalazynę), również tych, które wydawane są bez recepty. Nie wolno stosować jednocześnie leku Enbrel z lekami, które zawierają jako substancję czynną anakinrę lub abatacept. Stosowanie leku Enbrel z jedzeniem i piciem Lek Enbrel może być stosowany z lub bez jedzenia i picia. Ciąża i karmienie piersią Wpływ leku Enbrel na kobiety ciężarne nie jest znany i dlatego nie zaleca się stosowania tego leku podczas ciąży. W trakcie stosowania leku Enbrel kobiety nie powinny zachodzić w ciążę. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia lekiem Enbrel, pacjentka powinna skonsultować się z lekarzem. Pacjentki stosujące lek Enbrel nie powinny karmić piersią, ponieważ nie wiadomo czy lek Enbrel przenika do mleka. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy spodziewać się wpływu leku Enbrel na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. 3. JAK STOSOWAĆ LEK ENBREL Lek Enbrel należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy ponownie skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Należy poinformować lekarza lub farmaceutę o wątpliwościach dotyczących zbyt silnego lub za słabego działania leku Enbrel. Dawkowanie u pacjentów dorosłych (w wieku 18 lat i starszych) Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów oraz zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zazwyczaj stosowana dawka to 25 mg leku podawane dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu we wstrzyknięciach podskórnych. Lekarz może jednak ustalić inny schemat dawkowania leku Enbrel. Łuszczyca zwykła Zazwyczaj stosowana dawka to 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu. Alternatywnie, można podać dawkę 50 mg dwa razy w tygodniu przez okres 12 tygodni, a następnie dawkę 25 mg dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Lekarz decyduje o długości terapii lekiem Enbrel i ewentualnie w zależności od odpowiedzi na leczenie, o ponownej terapii. Jeżeli stosowanie leku Enbrel nie przyniesie poprawy stanu pacjenta po 12 tygodniach leczenia, lekarz może zdecydować o zaprzestaniu przyjmowania leku. 431

Stosowanie u dzieci Właściwa dawka i częstość dawkowania u dzieci i młodzieży będą zależały od masy ciała i rodzaju schorzenia. Pacjenci ważący mniej niż 62,5 kg powinni stosować lek Enbrel 25 mg/ml proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci (patrz poniżej dawkowanie dla poszczególnych wskazań). Pacjenci ważący 62,5 kg lub więcej mogą stosować ampułkostrzykawkę lub wstrzykiwacz. W przypadku wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u pacjentów w wieku od 2 lat, zazwyczaj stosowana dawka leku Enbrel wynosi 0,4 mg/kg masy ciała (maksymalnie do 25 mg), która powinna być podawana dwa razy w tygodniu. W przypadku łuszczycy u pacjentów w wieku od 6 lat, zazwyczaj stosowana dawka leku Enbrel wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (maksymalnie do 50 mg), która powinna być podawana raz w tygodniu. Jeśli stosowanie leku Enbrel nie przyniesie poprawy u dziecka po 12 tygodniach leczenia, lekarz może zalecić przerwanie stosowania leku. Lekarz udzieli szczegółowych informacji dotyczących sposobu przygotowania i odmierzania właściwej dawki. Sposób i droga podawania Lek Enbrel podaje się poprzez wstrzyknięcie pod skórę (wstrzyknięcie podskórne). Lek Enbrel może być stosowany z lub bez jedzenia i picia. Szczegółowa instrukcja dotycząca sposobu wstrzykiwania leku Enbrel znajduje się w punkcie 7 INSTRUKCJA DOTYCZĄCA PRZYGOTOWYWANIA I WSTRZYKIWANIA ROZTWORU LEKU ENBREL. Roztworu leku Enbrel nie należy mieszać z jakimikolwiek innymi lekami. Aby zapobiec pominięciom dawek leku, pomocne może być zapisywanie w kalendarzu dni tygodnia, kiedy należy stosować Enbrel. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Jeżeli pacjent zastosuje większą dawkę leku Enbrel niż powinien (albo poprzez pojedyncze wstrzyknięcie za dużej dawki leku lub zbyt częste stosowanie leku), należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Zawsze należy zabrać ze sobą opakowanie po leku (pudełko), nawet jeżeli jest ono puste. Pominięcie wstrzyknięcia leku Enbrel W przypadku pominięcia dawki leku, należy go wstrzyknąć natychmiast po uświadomieniu sobie tego faktu, chyba że kolejna dawka powinna być podana następnego dnia, w tym przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki. Następnie należy kontynuować wstrzyknięcia leku w wyznaczonych dniach. Jeżeli pacjent przypomni sobie o pominiętym wstrzyknięciu w dniu przyjęcia kolejnej dawki leku, nie należy stosować podwójnej dawki leku, w celu uzupełnienia pominiętej dawki (dwie dawki w tym samym dniu). Przerwanie stosowania produktu Enbrel Po przerwaniu stosowania objawy choroby mogą wystąpić ponownie. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 432

4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, Enbrel może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeżeli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Reakcje alergiczne Jeśli wystąpi którykolwiek z podanych objawów, nie należy wstrzykiwać więcej leku Enbrel. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym lub udać się do oddziału pomocy doraźnej w najbliższym szpitalu. Trudności w połykaniu lub oddychaniu Obrzęk twarzy, gardła, dłoni lub stóp Nerwowość lub lęk, wrażenie pulsowania/drgania, nagłe zaczerwienienie skóry i (lub) uczucie gorąca Ciężka wysypka, swędzenie, pokrzywka (czerwone lub blade plamy na skórze, często swędzące) Ciężkie reakcje alergiczne występują rzadko. Jednakże każdy z wymienionych objawów może oznaczać reakcję alergiczną na lek Enbrel, dlatego należy natychmiast szukać fachowej pomocy medycznej. Poważne działania niepożądane W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów należy natychmiast szukać pomocy medycznej: Objawy ciężkiego zakażenia takie jak wysoka gorączka, której może towarzyszyć kaszel, duszność, dreszcze, osłabienie lub występowanie rozgrzanych, czerwonych, tkliwych, bolesnych miejsc na skórze lub w okolicy stawów. Objawy zaburzeń krwi takie jak krwawienie, siniaczenie lub bladość. Objawy zaburzeń układu nerwowego takie jak drętwienie lub mrowienie, zaburzenia widzenia, ból oka, pojawienie się uczucia osłabienia rąk lub nóg. Objawy nasilenia zaburzeń pracy serca takie jak zmęczenie lub duszność przy poruszaniu się, obrzęk w okolicy kostek, uczucie pełności w szyi lub nadbrzuszu, nocna duszność lub kaszel, niebieskawe zabarwienie paznokci lub warg. Są to rzadkie lub niezbyt częste działania niepożądane ale są to ciężkie przypadki (niektóre z nich mogą być w rzadkich przypadkach śmiertelne). Jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych objawów, należy natychmiast powiadomić lekarza prowadzącego lub udać się do oddziału pomocy doraźnej w najbliższym szpitalu. Częstość występowania podanych poniżej możliwych działań niepożądanych została przedstawiona zgodnie z poniższymi kategoriami: Bardzo często (występujące u więcej niż 1 na 10 pacjentów) Często (występujące u 1 do 10 pacjentów na 100 pacjentów) Niezbyt często (występujące u 1 do 10 pacjentów na 1000 pacjentów) Rzadko (występujące u 1 do 10 pacjentów na 10000 pacjentów) Bardzo rzadko (występujące rzadziej niż u 1 pacjenta na 10000 pacjentów) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). 433

Podane poniżej objawy niepożądane zaobserwowano u dorosłych pacjentów. Objawy niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży były podobne do tych obserwowanych u dorosłych. Bardzo częste: infekcje (w tym przeziębienia, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zakażenia dróg moczowych i skóry); reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym krwawienie, siniaczenie, zaczerwienienie, swędzenie, ból, obrzęk). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia są bardzo częste ale po upływie pierwszego miesiąca leczenia występują rzadziej. U niektórych pacjentów mogą wystąpić reakcje miejscowe w miejscu poprzedniego wstrzyknięcia. Częste: reakcje alergiczne; gorączka; swędzenie; przeciwciała przeciwko normalnym tkankom (powstawanie autoprzeciwciał). Niezbyt częste: ciężkie zakażenia (w tym zapalenie płuc, głębokie zakażenia skóry, zakażenia stawów, zakażenia krwi, inne zakażenia); mała liczba płytek krwi; rak skóry (z wyjątkiem czerniaka); zlokalizowane obrzęki (obrzęk naczynioruchowy); pokrzywka (czerwone lub blade plamy na skórze, często swędzące); zapalenie oka; łuszczyca (wystąpienie lub nasilenie), wysypka; zapalenie lub bliznowacenie płuc; zapalenie naczyń krwionośnych wielu narządów. Rzadkie: ciężkie reakcje alergiczne (w tym ciężkie zlokalizowane obrzęki skóry i sapanie); chłoniak (rodzaj raka krwi); czerniak złośliwy (rodzaj raka skóry); jednoczesne wystąpienie małej liczby płytek, krwinek czerwonych i białych; zaburzenia układu nerwowego (z silnym osłabieniem siły mięśniowej oraz objawami takimi jak w stwardnieniu rozsianym, zapaleniu nerwu wzrokowego lub poprzecznym zapaleniu rdzenia); gruźlica; pogorszenie zastoinowej niewydolności serca; napady drgawkowe; toczeń lub zespół toczniopodobny (objawy mogą obejmować utrzymującą się wysypkę, gorączkę, ból stawów i zmęczenie); mała liczba krwinek czerwonych, mała liczba krwinek białych, mała liczba neutrofili (rodzaj krwinek białych); zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; wysypka skórna, która może prowadzić do nasilonego powstawania pęcherzy i złuszczania się skóry; zapalenie wątroby wywołane przez własny układ immunologiczny (autoimmunologiczne zapalenie wątroby); choroba układu odpornościowego, która może powodować zmiany w płucach, na skórze i w węzłach chłonnych (sarkoidoza). Bardzo rzadkie: zmniejszenie wytwarzania krwinek w szpiku kostnym. Częstość nieznana: białaczka (rak krwi i szpiku kości); rak z komórek Merkela (rodzaj raka skóry); nadmierna aktywacja białych krwinek związana z zapaleniem (zespół aktywacji makrofagów). 5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK ENBREL Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Nie stosować leku Enbrel po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i ampułkostrzykawce po Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca. Przechowywać w lodówce (2C - 8C). Nie zamrażać. Ampułkostrzykawki przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Po wyjęciu strzykawki z lodówki należy poczekać około 15-30 minut, aby roztwór leku Enbrel w strzykawce osiągnął temperaturę pokojową. Nie należy ogrzewać jej w żaden inny sposób. Zaleca się natychmiastowe zużycie roztworu leku Enbrel. 434

Enbrel może być przechowywany poza lodówką w temperaturze do 25C jednorazowo, przez okres nie dłuższy niż 4 tygodnie, po którym nie należy go umieszczać ponownie w lodówce. Jeżeli Enbrel nie zostanie zużyty w ciągu 4 tygodni od wyjęcia z lodówki, to należy go wyrzucić. Zaleca się zapisanie daty wyjęcia leku z lodówki oraz daty, po której należy Enbrel wyrzucić (nie dłużej niż 4 tygodnie od wyjęcia z lodówki). Należy sprawdzić wygląd roztworu w strzykawce. Roztwór można wstrzykiwać tylko wtedy, jeżeli jest przezroczysty, bezbarwny lub jasnożółty i nie zawiera cząstek stałych. Jeżeli roztwór wygląda inaczej, należy użyć innej strzykawki i skontaktować się z farmaceutą. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę co zrobić z lekami, które nie są już potrzebne. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. 6. INNE INFORMACJE Co zawiera lek Enbrel Substancją czynną leku jest etanercept. Każda ampułkostrzykawka zawiera 0,5 ml roztworu zawierającego 25 mg etanerceptu. Ponadto lek zawiera: sacharozę, chlorek sodu, L-argininy chlorowodorek, sodu fosforan jednozasadowy dwuwodny, sodu fosforan dwuzasadowy dwuwodny, wodę do wstrzykiwań. Jak wygląda lek Enbrel i co zawiera opakowanie Enbrel dostępny jest w postaci ampułkostrzykawki zawierającej przezroczysty, bezbarwny lub jasnożółty roztwór do wstrzykiwań (roztwór do wstrzykiwań). Każde opakowanie leku zawiera 4, 8 lub 24 ampułkostrzykawki i 4, 8 lub 24 gaziki nasączone alkoholem. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania Wytwórca: Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Wielka Brytania W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A. / N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Česká Republika Pfizer s.r.o. Tel: +420-283-004-111 Kύπρος Pfizer Hellas (Cyprus Branch) A.E. T: +357 22 817690 Magyarország Pfizer Kft. Tel: +36 1 488 3700 435

Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 201 100 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Nederland Pfizer bv Tel: +31(0)10 406 43 01 България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Teл: +359 2 970 4333 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 526 100 Eesti Pfizer Luxembourg SARL, Eesti filiaal Tel: +372 6 405 328 Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Ελλάδα Pfizer Hellas A.E. Τηλ.: +30 210 6785 800 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00 España Pfizer, S.L. Télf: +34914909900 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: (+351) 21 423 55 00 France Pfizer Tél +33 (0) 1 58 07 34 40 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +44 (0)1304 616161 Ísland Icepharma hf. Tel: +354 540 8000 Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel. +371 67035775 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000 România Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0) 21 207 28 00 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: +386 (0)1 52 11 400 Slovenská Republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421 2 3355 5500 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00 United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0)1304 616161 436

Data zatwierdzenia ulotki: Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu 7. INSTRUKCJA DOTYCZĄCA PRZYGOTOWYWANIA I WSTRZYKIWANIA ROZTWORU LEKU ENBREL Treść tego punktu jest podzielona na następujące podpunkty: Wprowadzenie Etap 1: Czynności przed wstrzyknięciem leku Etap 2: Wybór miejsca wstrzyknięcia Etap 3: Wstrzykiwanie roztworu leku Enbrel Etap 4: Postępowanie z pozostałościami Wprowadzenie W przedstawionych poniżej zaleceniach wyjaśniono sposób przygotowywania i wstrzykiwania leku Enbrel. Zalecenia te należy starannie przeczytać i po kolei zgodnie z nimi postępować. Lekarz lub osoba z medycznego personelu pomocniczego udzieli pacjentowi informacji dotyczących techniki samodzielnego wstrzykiwania lub wykonywania wstrzyknięć leku u dziecka. Pacjent nie powinien przystępować do wstrzykiwania leku, zanim nie uzyska pewności, że zrozumiał jak należy przygotowywać roztwór leku i jak należy go wstrzykiwać. Roztworu leku Enbrel przeznaczonego do wstrzyknięcia nie wolno mieszać z jakimikolwiek innymi lekami. Etap 1: Czynności przed wstrzyknięciem leku 1. Do przygotowania leku do wstrzyknięcia należy wybrać miejsce czyste, dobrze oświetlone, o płaskiej powierzchni. 2. Należy wyjąć pudełko zawierające ampułkostrzykawki z lodówki i umieścić je na płaskiej powierzchni. Wyjąć jedną ampułkostrzykawkę i jeden gazik nasączony alkoholem i umieścić je na płaskiej powierzchni. Nie należy potrząsać ampułkostrzykawką zawierającą lek Enbrel. Pudełko zawierające pozostałe ampułkostrzykawki, należy włożyć z powrotem do lodówki. Należy przeczytać punkt 5. ulotki, aby zapoznać się z informacjami dotyczącymi przechowywania leku Enbrel. W razie jakichkolwiek pytań dotyczących przechowywania leku Enbrel, należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym, pielęgniarką lub farmaceutą, w celu uzyskania dalszych instrukcji. 3. Należy odczekać od 15 do 30 minut, aby roztwór leku Enbrel w strzykawce osiągnął temperaturę pokojową. NIE zdejmować osłonki igły, podczas gdy Enbrel osiąga temperaturę pokojową. Leku Enbrel nie należy ogrzewać w żaden inny sposób (np. umieszczając w kuchence mikrofalowej lub gorącej wodzie). 4. Należy przygotować inne rzeczy potrzebne do wstrzyknięcia. Są to gazik nasączony alkoholem, bawełniany wacik lub gaza opatrunkowa. 5. Umyć ręce mydłem i ciepłą wodą. 437

6. Należy sprawdzić wygląd roztworu w strzykawce. Roztwór można wstrzykiwać tylko wtedy, jeżeli jest przezroczysty, bezbarwny lub jasnożółty i nie zawiera cząstek stałych. Jeżeli roztwór wygląda inaczej, należy użyć innej strzykawki i skontaktować się z farmaceutą. Etap 2: Wybór miejsca wstrzyknięcia 1. Zalecane trzy miejsca wstrzyknięć leku Enbrel w ampułkostrzykawce obejmują: (1) przednią powierzchnię ud; (2) brzuch poza 5-centymetrowym obszarem wokół pępka i (3) zewnętrzną powierzchnię górnej części ramienia (patrz Rysunek 1). Jeśli pacjent wykonuje samodzielnie wstrzyknięcie, nie powinien używać zewnętrznej powierzchni górnej części ramienia. Rysunek 1. 2. Do każdego następnego wstrzyknięcia należy wybierać miejsce o innej lokalizacji. Każde kolejne wstrzyknięcie powinno być wykonane w miejsce oddalone o co najmniej 3 cm od poprzedniego. Nie wstrzykiwać leku w miejsca, w których skóra jest tkliwa, zasiniała, zaczerwieniona lub stwardniała. Należy unikać miejsc pokrytych bliznami lub rozstępami. (Zapisywanie miejsc poprzednich wstrzyknięć może być pomocne.) 3. Jeżeli pacjent lub dziecko choruje na łuszczycę, nie należy próbować wstrzykiwać leku bezpośrednio w miejsca uniesione ponad powierzchnię skóry, zgrubiałe, zaczerwienione lub pokryte łuskami (ogniska łuszczycy). Etap 3: Wstrzykiwanie roztworu leku Enbrel 1. Za pomocą gazika nasączonego alkoholem przetrzeć ruchem okrężnym miejsce wstrzyknięcia leku Enbrel. NIE dotykać przetartego miejsca przed wstrzyknięciem leku. 2. Należy podnieść ampułkostrzykawkę z powierzchni, na której leży. Usunąć osłonkę igły poprzez mocne wyciągnięcie jej ze strzykawki (patrz Rysunek 2). Aby uniknąć uszkodzenia igły, nie należy zginać osłonki ani przekręcać nią podczas jej usuwania. Po usunięciu osłonki igły na końcu igły może znajdować się kropla płynu; jest to normalne. Nie należy dotykać igły ani pozwolić aby dotknęła żadnej innej powierzchni. Nie należy dotykać ani naciskać tłoka, gdyż mogłoby to spowodować wyciek płynu. Rysunek 2. 438

3. Kiedy oczyszczona skóra wyschnie, należy ująć ją jedną ręką i mocno przytrzymać. Drugą ręką ująć strzykawkę jak ołówek. 4. Szybkim, zdecydowanym ruchem, wbić igłę całkowicie w skórę pod kątem pomiędzy 45 a 90 (patrz Rysunek 3). Wraz z nabyciem doświadczenia, znajdziesz najbardziej odpowiedni kąt dla siebie lub dla dziecka. Należy być ostrożnym, aby nie wbić igły w skórę zbyt wolno bądź też ze zbyt dużą siłą. Rysunek 3. 5. Kiedy igła jest całkowicie wbita w skórę, puścić trzymaną skórę. Wolną ręką przytrzymać strzykawkę blisko jej podstawy, aby ją ustabilizować. Następnie nacisnąć tłok strzykawki i powoli, równomiernym tempem wstrzykiwać cały roztwór (patrz Rysunek 4). Rysunek 4. 6. Po opróżnieniu strzykawki wyjąć igłę ze skóry, zachowując taki sam kąt jak podczas jej wbijania. W miejscu wstrzyknięcia może wystąpić niewielkie krwawienie. Na 10 sekund przycisnąć bawełniany wacik lub gazę do miejsca wstrzyknięcia. Nie rozcierać miejsca wstrzyknięcia. W razie potrzeby można je obandażować. Etap 4: Postępowanie z pozostałościami Ampułkostrzykawka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. NIGDY nie wolno ponownie używać strzykawki i igły. NIGDY nie wolno zdejmować osłonki z igły. Zużytą igłę i strzykawkę należy usunąć zgodnie z instrukcją lekarza, pielęgniarki lub farmaceuty. 439

W przypadku jakichkolwiek pytań należy skonsultować się z lekarzem, pielęgniarką lub farmaceutą, którzy potrafią podawać lek Enbrel. 440

ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA Enbrel 50 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Etanercept Należy zapoznać się z treścią ulotki (po obydwu stronach) przed zastosowaniem leku Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. Lekarz wręczy także Kartę ostrzegawczą dla pacjenta przyjmującego lek, która zawiera ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjent powinien wiedzieć przed i w trakcie leczenia lekiem Enbrel. Należy się zwrócić do lekarza lub farmaceuty, w razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości. Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Spis treści ulotki: Informacje zawarte w ulotce znajdują się w 7 poniższych punktach: 1. Co to jest Enbrel i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Enbrel 3. Jak stosować lek Enbrel 4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Enbrel 6. Inne informacje 7. Instrukcja dotycząca przygotowywania i wstrzykiwania roztworu leku Enbrel (patrz na odwrocie strony) 1. CO TO JEST ENBREL I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE Enbrel jest lekiem zbudowanym z dwóch białek ludzkich. Blokuje aktywność innego białka, powodującego zapalenie. Lek Enbrel powoduje zmniejszenie zapalenia, które towarzyszy różnym schorzeniom. U dorosłych (w wieku 18 lat i starszych) Enbrel może być stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, łuszczycowego zapalenia stawów, ciężkiego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i łuszczycy o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego zwykle w każdym przypadku, kiedy po stosowaniu innych powszechnie stosowanych schematów leczenia nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi lub okazały się one nieodpowiednie dla pacjenta. W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów Enbrel jest zwykle stosowany w połączeniu z metotreksatem. Enbrel może być również stosowany pojedynczo, jeżeli leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie dla pacjenta. Enbrel stosowany pojedynczo lub w połączeniu z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów powoduje spowolnienie niszczenia stawów w przebiegu choroby i poprawę sprawności fizycznej. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów atakującym wiele stawów lek Enbrel może spowodować poprawę sprawności fizycznej. U pacjentów, u których występuje wielostawowy symetryczny ból lub opuchlizna stawów (np. dłoni, nadgarstków i stóp), Enbrel może spowodować spowolnienie niszczenia stawów w przebiegu choroby. 441

Lek Enbrel stosowany jest również w leczeniu łuszczycy o ciężkim przebiegu u pacjentów w wieku od 6 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na fototerapię lub inną terapię układową, lub gdy terapie te są nieodpowiednie dla pacjenta. 2. INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU ENBREL Kiedy nie stosować leku Enbrel Uczulenie: Nie stosować leku Enbrel, jeśli pacjent lub dziecko ma uczulenie (nadwrażliwość) na etanercept lub którykolwiek z pozostałych składników leku Enbrel. Jeżeli po wstrzyknięciu leku wystąpią u pacjenta lub dziecka reakcje alergiczne takie jak ucisk w klatce piersiowej, sapanie, zawroty głowy lub pokrzywka, proszę nie wstrzykiwać więcej leku Enbrel i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Ciężkie zakażenie krwi: Nie stosować leku Enbrel w przypadku niebezpieczeństwa rozwoju u pacjenta lub dziecka ciężkiego zakażenia krwi zwanego posocznicą. W przypadku wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem. Zakażenia: Nie stosować leku Enbrel w przypadku jakichkolwiek zakażeń u pacjenta lub dziecka. W przypadku wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem. Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Enbrel Reakcje alergiczne: W przypadku wystąpienia, u pacjenta lub dziecka, reakcji alergicznych takich jak ucisk w klatce piersiowej, sapanie, zawroty głowy lub pokrzywka, proszę nie wstrzykiwać więcej leku Enbrel i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Zakażenia lub zabiegi chirurgiczne: W przypadku rozwoju nowego zakażenia u pacjenta lub dziecka, lub planowanych dużych zabiegów chirurgicznych, lekarz może podjąć decyzję o kontroli leczenia lekiem Enbrel. Zakażenia lub cukrzyca: Należy poinformować lekarza o występujących w przeszłości, u pacjenta lub dziecka, nawracających zakażeniach lub cukrzycy oraz innych zaburzeniach, które zwiększają niebezpieczeństwo wystąpienia zakażenia. Zakażenia i kontrola: Należy poinformować lekarza o każdej podróży poza granice Europy. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta lub u dziecka wystąpią objawy infekcji, takie jak gorączka, dreszcze lub kaszel. Lekarz może podjąć decyzję o kontynuacji kontroli pacjenta czy nie wystąpią objawy zakażenia po zakończeniu przyjmowania leku Enbrel. Gruźlica: Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Enbrel, pacjent zostanie zbadany przez lekarza pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, ponieważ istnieją doniesienia o przypadkach gruźlicy u pacjentów leczonych lekiem Enbrel. Może to obejmować dokładny wywiad medyczny, prześwietlenie rentgenowskie klatki piersiowej i próbę tuberkulinową. Wykonanie tych badań powinno zostać odnotowane w Karcie ostrzegawczej pacjenta. Jest bardzo ważne, aby pacjent lub dziecko poinformowało lekarza czy kiedykolwiek chorowało na gruźlicę lub o bliskich kontaktach z osobą chorą na tę chorobę. W przypadku wystąpienia objawów gruźlicy (takich jak uporczywy kaszel, utrata masy ciała, ospałość, niewielka gorączka) lub jakiegokolwiek innego zakażenia w trakcie terapii lub po jej zakończeniu, należy bezzwłocznie powiadomić lekarza. Zapalenie wątroby typu B: Przed rozpoczęciem przez pacjenta lub dziecko terapii lekiem Enbrel, lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu testu na obecność zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Zapalenie wątroby typu C: Należy powiadomić lekarza, jeżeli pacjent lub dziecko choruje na zapalenie wątroby typu C. Lekarz może podjąć decyzję o kontroli leczenia lekiem Enbrel w przypadku, gdyby objawy infekcji uległy zaostrzeniu. Zaburzenia krwi: W przypadku wystąpienia u pacjenta lub dziecka objawów takich jak utrzymująca się gorączka, ból gardła, siniaczenie, krwawienie lub bladość, należy natychmiast zwrócić się do lekarza. Takie objawy mogą wskazywać na występowanie potencjalnie 442

zagrażających życiu zaburzeń składu krwi, które mogą powodować konieczność odstawienia leku Enbrel. Zaburzenia układu nerwowego i oka: Należy poinformować lekarza o stwardnieniu rozsianym, zapaleniu nerwu wzrokowego, poprzecznym zapaleniu rdzenia (zapalenie rdzenia kręgowego) u pacjenta lub dziecka. Lekarz zadecyduje czy leczenie lekiem Enbrel jest w tych przypadkach wskazane. Zastoinowa niewydolność serca: Należy poinformować lekarza o zastoinowej niewydolności serca u pacjenta lub dziecka, ponieważ w takim przypadku należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku Enbrel. Rak: Przed zastosowaniem leku Enbrel należy poinformować lekarza o występowaniu obecnie lub w przeszłości chłoniaka (rodzaj raka krwi) albo jakiegokolwiek innego nowotworu. Pacjenci z ciężkim, długotrwałym reumatoidalnym zapaleniem stawów mogą być w grupie większego niż przeciętnie ryzyka wystąpienia chłoniaka. Dzieci i dorośli przyjmujący Enbrel mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaka lub innego nowotworu. U niektórych dzieci i młodzieży, którzy przyjmowali Enbrel lub inne leki działające w ten sam sposób jak Enbrel, wystąpiły nowotwory, w tym nowotwory nietypowe, które czasami prowadziły do zgonu. U niektórych pacjentów otrzymujących lek Enbrel wystąpił rak skóry. Należy poinformować lekarza o zmianie wyglądu skóry lub zmianie grubości skóry u pacjenta lub dziecka. Ospa wietrzna: W przypadku zetknięcia się z ospą wietrzną podczas stosowania leku Enbrel, należy powiadomić o tym lekarza prowadzącego. Lekarz zadecyduje czy należy stosować leczenie zapobiegawcze. Lateks: Osłonka igły jest wykonana z lateksu (sucha guma naturalna). Jeśli lek będzie podawany przez osoby lub osobom z rozpoznaną lub podejrzewaną nadwrażliwością (uczuleniem) na lateks, należy przed zastosowaniem leku Enbrel skontaktować się z lekarzem. Uzależnienie od alkoholu: Leku Enbrel nie należy stosować w leczeniu zapalenia wątroby związanego z nadużywaniem alkoholu. Należy poinformować lekarza o występujących w przeszłości, u pacjenta lub dziecka, problemach z nadużywaniem alkoholu. Ziarniniakowatość Wegenera: Enbrel nie jest zalecany w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera, rzadkiej choroby zapalnej. Jeżeli pacjent choruje na ziarniniakowatość Wegenera, powinien powiadomić o tym lekarza prowadzącego. Leki przeciwcukrzycowe: Należy poinformować lekarza o występującej u pacjenta lub dziecka cukrzycy lub o przyjmowaniu leków przeciwcukrzycowych. Lekarz może podjąć decyzję o zmniejszeniu dawki leku przeciwcukrzycowego podczas przyjmowania leku Enbrel. Stosowanie u dzieci Szczepienia: Zaleca się, o ile jest to możliwe, aby wszystkie wymagane szczepienia ochronne u dzieci wykonać przed rozpoczęciem leczenia lekiem Enbrel. W trakcie stosowania leku Enbrel, nie należy podawać niektórych szczepionek takich jak np. doustna szczepionka przeciwko polio. Należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem jakiejkolwiek szczepionki. Nieswoiste zapalenie jelit: U pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit. Należy poinformować lekarza, jeśli u dziecka wystąpią jakiekolwiek skurcze i bóle brzucha, biegunka, zmniejszenie masy ciała lub krew w stolcu. Zasadniczo, nie należy stosować leku Enbrel u dzieci w wieku poniżej 2 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów lub u dzieci w wieku poniżej 6 lat z łuszczycą. Stosowanie innych leków Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich przyjmowanych aktualnie lub ostatnio lekach (włączając anakinrę, abatacept lub sulfasalazynę), również tych, które wydawane są bez 443

recepty. Nie wolno stosować jednocześnie leku Enbrel z lekami, które zawierają jako substancję czynną anakinrę lub abatacept. Stosowanie leku Enbrel z jedzeniem i piciem Lek Enbrel może być stosowany z lub bez jedzenia i picia. Ciąża i karmienie piersią Wpływ leku Enbrel na kobiety ciężarne nie jest znany i dlatego nie zaleca się stosowania tego leku podczas ciąży. W trakcie stosowania leku Enbrel kobiety nie powinny zachodzić w ciążę. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia lekiem Enbrel, pacjentka powinna skonsultować się z lekarzem. Pacjentki stosujące lek Enbrel nie powinny karmić piersią, ponieważ nie wiadomo czy lek Enbrel przenika do mleka. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy spodziewać się wpływu leku Enbrel na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. 3. JAK STOSOWAĆ LEK ENBREL Lek Enbrel należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy ponownie skontaktować się z lekarzem. Należy poinformować lekarza lub farmaceutę o wątpliwościach dotyczących zbyt silnego lub za słabego działania leku Enbrel. Przepisana przez lekarza dawka leku Enbrel to 50 mg. Do dawkowania 25 mg dostępna jest dawka 25 mg leku Enbrel. Dawkowanie u pacjentów dorosłych (w wieku 18 lat i starszych) Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów oraz zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zazwyczaj stosowana dawka to 25 mg leku podawane dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu we wstrzyknięciach podskórnych. Lekarz może jednak ustalić inny schemat dawkowania leku Enbrel. Łuszczyca zwykła Zazwyczaj stosowana dawka to 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu. Alternatywnie, można podać dawkę 50 mg dwa razy w tygodniu przez okres 12 tygodni, a następnie dawkę 25 mg dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Lekarz decyduje o długości terapii lekiem Enbrel i ewentualnie, w zależności od odpowiedzi na leczenie, o ponownej terapii. Jeżeli stosowanie leku Enbrel nie przyniesie poprawy stanu pacjenta po 12 tygodniach leczenia, lekarz może zdecydować o zaprzestaniu przyjmowania leku. Stosowanie u dzieci Właściwa dawka i częstość dawkowania u dzieci i młodzieży będą zależały od masy ciała i rodzaju schorzenia. Pacjenci ważący mniej niż 62,5 kg powinni stosować lek Enbrel 25 mg/ml proszek i 444

rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci (patrz poniżej dawkowanie dla poszczególnych wskazań). Pacjenci ważący 62,5 kg lub więcej mogą stosować ampułkostrzykawkę lub wstrzykiwacz. W przypadku łuszczycy u pacjentów w wieku od 6 lat, zazwyczaj stosowana dawka leku Enbrel wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (maksymalnie do 50 mg), która powinna być podawana raz w tygodniu. Jeśli stosowanie leku Enbrel nie przyniesie poprawy u dziecka po 12 tygodniach leczenia, lekarz może zalecić przerwanie stosowania leku. Lekarz udzieli szczegółowych informacji dotyczących sposobu przygotowania i odmierzania właściwej dawki. Sposób i droga podawania Lek Enbrel podaje się poprzez wstrzyknięcie pod skórę (wstrzyknięcie podskórne). Lek Enbrel może być stosowany z lub bez jedzenia i picia. Szczegółowa instrukcja dotycząca sposobu wstrzykiwania leku Enbrel znajduje się w punkcie 7 INSTRUKCJA DOTYCZĄCA PRZYGOTOWYWANIA I WSTRZYKIWANIA ROZTWORU LEKU ENBREL. Roztworu leku Enbrel nie należy mieszać z jakimikolwiek innymi lekami. Aby zapobiec pominięciom dawek leku, pomocne może być zapisywanie w kalendarzu dni tygodnia, kiedy należy stosować Enbrel. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Enbrel Jeżeli pacjent zastosuje większą dawkę leku Enbrel niż powinien (albo poprzez pojedyncze wstrzyknięcie za dużej dawki leku lub zbyt częste stosowanie leku), należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub z farmaceutą. Zawsze należy zabrać ze sobą opakowanie po leku (pudełko lub fiolkę), nawet jeżeli jest ono puste. Pominięcie wstrzyknięcia leku Enbrel W przypadku pominięcia dawki leku, należy go wstrzyknąć natychmiast po uświadomieniu sobie tego faktu, chyba że kolejna dawka powinna być podana następnego dnia, w tym przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki. Następnie należy kontynuować wstrzyknięcia leku w wyznaczonych dniach. Jeżeli pacjent przypomni sobie o pominiętym wstrzyknięciu w dniu przyjęcia kolejnej dawki leku, nie należy stosować podwójnej dawki leku, w celu uzupełnienia pominiętej dawki (dwie dawki w tym samym dniu). Przerwanie stosowania produktu Enbrel Po przerwaniu stosowania objawy choroby mogą wystąpić ponownie. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, Enbrel, może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeżeli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. 445

Reakcje alergiczne Jeśli wystąpi którykolwiek z podanych objawów, nie należy wstrzykiwać więcej leku Enbrel. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym lub udać się do oddziału pomocy doraźnej w najbliższym szpitalu. Trudności w połykaniu lub oddychaniu Obrzęk twarzy, gardła, dłoni lub stóp Nerwowość lub lęk, wrażenie pulsowania/drgania, nagłe zaczerwienienie skóry i (lub) uczucie gorąca Ciężka wysypka, swędzenie, pokrzywka (czerwone lub blade plamy na skórze, często swędzące). Ciężkie reakcje alergiczne występują rzadko. Jednakże każdy z wyżej wymienionych objawów może oznaczać reakcję alergiczną na lek Enbrel, dlatego należy natychmiast szukać fachowej pomocy medycznej. Poważne działania niepożądane W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów należy natychmiast szukać pomocy medycznej: Objawy ciężkiego zakażenia takie jak wysoka gorączka, której może towarzyszyć kaszel, duszność, dreszcze, osłabienie lub występowanie rozgrzanych, czerwonych, tkliwych, bolesnych miejsc na skórze lub w okolicy stawów. Objawy zaburzeń krwi takie jak krwawienie, siniaczenie lub bladość. Objawy zaburzeń układu nerwowego takie jak drętwienie lub mrowienie, zaburzenia widzenia, ból oka, pojawienie się uczucia osłabienia rąk lub nóg. Objawy nasilenia zaburzeń pracy serca takie jak zmęczenie lub duszność przy poruszaniu się, obrzęk w okolicy kostek, uczucie pełności w szyi lub nadbrzuszu, nocna duszność lub kaszel, niebieskawe zabarwienie paznokci lub warg. Są to rzadkie lub niezbyt częste działania niepożądane ale są to ciężkie przypadki (niektóre z nich mogą być w rzadkich przypadkach śmiertelne). Jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych objawów, należy natychmiast powiadomić lekarza prowadzącego lub udać się do oddziału pomocy doraźnej w najbliższym szpitalu. Częstość występowania podanych poniżej możliwych działań niepożądanych została przedstawiona zgodnie z poniższymi kategoriami: Bardzo często (występujące u więcej niż 1 na 10 pacjentów) Często (występujące u 1 do 10 pacjentów na 100 pacjentów) Niezbyt często (występujące u 1 do 10 pacjentów na 1000 pacjentów) Rzadko (występujące u 1 do 10 pacjentów na 10000 pacjentów) Bardzo rzadko (występujące rzadziej niż u 1 pacjenta na 10000 pacjentów) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Podane poniżej objawy niepożądane zaobserwowano u dorosłych pacjentów. Objawy niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży były podobne do tych obserwowanych u dorosłych. Bardzo częste: infekcje (w tym przeziębienia, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zakażenia dróg moczowych i skóry); reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym krwawienie, siniaczenie, zaczerwienienie, swędzenie, ból, obrzęk). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia są bardzo częste ale po upływie pierwszego miesiąca leczenia występują rzadziej. U niektórych pacjentów mogą wystąpić reakcje miejscowe w miejscu poprzedniego wstrzyknięcia. 446

Częste: reakcje alergiczne; gorączka; swędzenie; przeciwciała przeciwko normalnym tkankom (powstawanie autoprzeciwciał). Niezbyt częste: ciężkie zakażenia (w tym zapalenie płuc, głębokie zakażenia skóry, zakażenia stawów, zakażenia krwi, inne zakażenia); mała liczba płytek krwi; rak skóry (z wyjątkiem czerniaka); zlokalizowane obrzęki (obrzęk naczynioruchowy); pokrzywka (czerwone lub blade plamy na skórze, często swędzące); zapalenie oka; łuszczyca (wystąpienie lub nasilenie); wysypka; zapalenie lub bliznowacenie płuc; zapalenie naczyń krwionośnych wielu narządów. Rzadkie: ciężkie reakcje alergiczne (w tym ciężkie zlokalizowane obrzęki skóry i sapanie); chłoniak (rodzaj raka krwi); czerniak złośliwy (rodzaj raka skóry); jednoczesne wystąpienie małej liczby płytek, krwinek czerwonych i białych; zaburzenia układu nerwowego (z silnym osłabieniem siły mięśniowej oraz objawami takimi jak w stwardnieniu rozsianym, zapaleniu nerwu wzrokowego lub poprzecznym zapaleniu rdzenia); gruźlica; pogorszenie zastoinowej niewydolności serca; napady drgawkowe; toczeń lub zespół toczniopodobny (objawy mogą obejmować utrzymującą się wysypkę, gorączkę, ból stawów i zmęczenie); mała liczba krwinek czerwonych, mała liczba krwinek białych, mała liczba neutrofili (rodzaj krwinek białych); zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; wysypka skórna, która może prowadzić do nasilonego powstawania pęcherzy i złuszczania się skóry; zapalenie wątroby wywołane przez własny układ immunologiczny (autoimmunologiczne zapalenie wątroby); choroba układu odpornościowego, która może powodować zmiany w płucach, na skórze i w węzłach chłonnych (sarkoidoza). Bardzo rzadkie: zmniejszenie wytwarzania krwinek w szpiku kostnym. Częstość nieznana: białaczka (rak krwi i szpiku kości); rak z komórek Merkela (rodzaj raka skóry); nadmierna aktywacja białych krwinek związana z zapaleniem (zespół aktywacji makrofagów). 5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK ENBREL Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Nie stosować leku Enbrel po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i ampułkostrzykawce po Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca. Przechowywać w lodówce (2C - 8C). Nie zamrażać. Ampułkostrzykawki przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Po wyjęciu strzykawki z lodówki należy poczekać około 15-30 minut, aby roztwór leku Enbrel w strzykawce osiągnął temperaturę pokojową (15 do 30 minut). Nie należy ogrzewać jej w żaden inny sposób. Zaleca się natychmiastowe zużycie roztworu leku Enbrel. Enbrel może być przechowywany poza lodówką w temperaturze do 25C jednorazowo, przez okres nie dłuższy niż 4 tygodnie, po którym nie należy go umieszczać ponownie w lodówce. Jeżeli Enbrel nie zostanie zużyty w ciągu 4 tygodni od wyjęcia z lodówki, to należy go wyrzucić. Zaleca się zapisanie daty wyjęcia leku z lodówki oraz daty, po której należy Enbrel wyrzucić (nie dłużej niż 4 tygodnie od wyjęcia z lodówki). Należy sprawdzić wygląd roztworu w strzykawce. Roztwór można wstrzykiwać tylko wtedy, jeżeli jest przezroczysty, bezbarwny lub jasnożółty i nie zawiera cząstek stałych. Jeżeli roztwór wygląda inaczej, należy użyć innej strzykawki i skontaktować się z farmaceutą. 447

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę co zrobić z lekami, które nie są już potrzebne. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. 6. INNE INFORMACJE Co zawiera lek Enbrel Substancją czynną leku Enbrel jest etanercept. Każda ampułkostrzykawka zawiera 1,0 ml roztworu zawierającego 50 mg etanerceptu. Ponadto lek zawiera: sacharozę, chlorek sodu, L-argininy chlorowodorek, sodu fosforan jednozasadowy dwuwodny, sodu fosforan dwuzasadowy dwuwodny, wodę do wstrzykiwań. Jak wygląda lek Enbrel i co zawiera opakowanie Enbrel 50 mg dostępny jest w postaci ampułkostrzykawki zawierającej przezroczysty, bezbarwny lub jasnożółty roztwór do wstrzykiwań (roztwór do wstrzykiwań). Każde opakowanie zawiera 2, 4 lub 12 ampułkostrzykawek i 2, 4 lub 12 gazików nasączonych alkoholem. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania Wytwórca: Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Wielka Brytania W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego. België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A. / N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Česká Republika Pfizer s.r.o. Tel: +420-283-004-111 Kύπρος Pfizer Hellas (Cyprus Branch) A.E. T: +357 22 817690 Magyarország Pfizer Kft. Tel: +36 1 488 3700 Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 201 100 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Nederland Pfizer bv Tel: +31(0)10 406 43 01 448

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Teл: +359 2 970 4333 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 526 100 Eesti Pfizer Luxembourg SARL, Eesti filiaal Tel: +372 6 405 328 Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Ελλάδα Pfizer Hellas A.E. Τηλ.: +30 210 6785 800 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00 España Pfizer, S.L. Télf: +34914909900 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: (+351) 21 423 55 00 France Pfizer Tél +33 (0) 1 58 07 34 40 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +44 (0)1304 616161 Ísland Icepharma hf. Tel: +354 540 8000 Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel. +371 67035775 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000 România Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0) 21 207 28 00 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: +386 (0)1 52 11 400 Slovenská Republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421 2 3355 5500 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00 United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0)1304 616161 Data zatwierdzenia ulotki: Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu 7. INSTRUKCJA DOTYCZĄCA PRZYGOTOWYWANIA I WSTRZYKIWANIA ROZTWORU LEKU ENBREL Treść tego punktu jest podzielona na następujące podpunkty: 449

Wprowadzenie Etap 1: Czynności przed wstrzyknięciem leku Etap 2: Wybór miejsca wstrzyknięcia Etap 3: Wstrzykiwanie roztworu leku Enbrel Etap 4:. Postępowanie z pozostałościami Wprowadzenie W przedstawionych poniżej zaleceniach wyjaśniono sposób przygotowywania i wstrzykiwania leku Enbrel. Zalecenia te należy starannie przeczytać i po kolei zgodnie z nimi postępować. Lekarz lub osoba z medycznego personelu pomocniczego udzieli pacjentowi informacji dotyczących techniki samodzielnego wstrzykiwania leku. Pacjent nie powinien przystępować do wstrzykiwania leku, zanim nie uzyska pewności, że zrozumiał jak należy przygotowywać roztwór leku i jak należy go wstrzykiwać. Roztworu leku Enbrel przeznaczonego do wstrzyknięcia nie wolno mieszać z jakimikolwiek innymi lekami. Etap 1: Czynności przed wstrzyknięciem leku 1. Do przygotowania leku do wstrzyknięcia należy wybrać miejsce czyste, dobrze oświetlone, o płaskiej powierzchni. 2. Należy wyjąć pudełko zawierające ampułkostrzykawki z lodówki i umieścić je na płaskiej powierzchni. Wyjąć jedną ampułkostrzykawkę i jeden gazik nasączony alkoholem i umieścić je na płaskiej powierzchni. Nie należy potrząsać ampułkostrzykawką zawierającą lek Enbrel. Pudełko zawierające pozostałe ampułkostrzykawki należy włożyć z powrotem do lodówki. Należy przeczytać punkt 5. ulotki, aby zapoznać się z informacjami dotyczącymi przechowywania leku Enbrel. W razie jakichkolwiek pytań dotyczących przechowywania leku Enbrel należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym, pielęgniarką lub farmaceutą, w celu uzyskania dalszych instrukcji. 3. Należy odczekać od 15 do 30 minut, aby roztwór leku Enbrel w strzykawce osiągnął temperaturę pokojową. NIE zdejmować osłonki igły, podczas gdy Enbrel osiąga temperaturę pokojową. Leku Enbrel nie należy ogrzewać w żaden inny sposób (np. umieszczając w kuchence mikrofalowej lub gorącej wodzie). 4. Należy przygotować inne rzeczy potrzebne do wstrzyknięcia. Są to gazik nasączony alkoholem, bawełniany wacik lub gaza opatrunkowa. 5. Umyć ręce mydłem i ciepłą wodą. 6. Należy sprawdzić wygląd roztworu w strzykawce. Roztwór można wstrzykiwać tylko wtedy jeżeli jest przezroczysty, bezbarwny lub jasnożółty i nie zawiera cząstek stałych. Jeżeli roztwór wygląda inaczej, należy użyć innej ampułkostrzykawki i skontaktować się z farmaceutą. Etap 2: Wybór miejsca wstrzyknięcia 1. Zalecane trzy miejsca wstrzyknięć leku Enbrel w ampułkostrzykawce obejmują: (1) przednią powierzchnię ud; (2) brzuch poza 5-centymetrowym obszarem wokół pępka i (3) zewnętrzną powierzchnię górnej części ramienia (patrz Rysunek 1). Jeśli pacjent wykonuje samodzielnie wstrzyknięcie, nie powinien używać zewnętrznej powierzchni górnej części ramienia. Rysunek 1. 450

2. Do każdego następnego wstrzyknięcia należy wybierać miejsce o innej lokalizacji. Każde kolejne wstrzyknięcie powinno być wykonane w miejsce oddalone o co najmniej 3 cm od poprzedniego. Nie wstrzykiwać leku w miejsca, w których skóra jest tkliwa, zasiniała, zaczerwieniona lub stwardniała. Należy unikać miejsc pokrytych bliznami lub rozstępami. (Zapisywanie miejsc poprzednich wstrzyknięć może być pomocne). 3. Jeżeli pacjent choruje na łuszczycę, nie należy próbować wstrzykiwać leku bezpośrednio w miejsca uniesione ponad powierzchnię skóry, zgrubiałe, zaczerwienione lub pokryte łuskami (ogniska łuszczycy). Etap 3: Wstrzykiwanie roztworu leku Enbrel 1. Za pomocą gazika nasączonego alkoholem przetrzeć ruchem okrężnym miejsce wstrzyknięcia leku Enbrel. NIE dotykać przetartego miejsca przed wstrzyknięciem leku. 2. Należy podnieść ampułkostrzykawkę z powierzchni, na której leży. Usunąć osłonkę igły poprzez mocne wyciągnięcie jej ze strzykawki (patrz Rysunek 2). Aby uniknąć uszkodzenia igły, nie należy zginać osłonki ani przekręcać nią podczas jej usuwania. Po usunięciu osłonki igły, na końcu igły może znajdować się kropla płynu; jest to normalne. Nie należy dotykać igły ani pozwolić, aby dotknęła żadnej innej powierzchni. Nie należy dotykać ani naciskać tłoka, gdyż mogłoby to spowodować wyciek płynu. Rysunek 2. 3. Kiedy oczyszczona skóra wyschnie należy ująć ją jedną ręką i mocno przytrzymać. Drugą ręką ująć strzykawkę i skierować jak ołówek. 4. Szybkim, zdecydowanym ruchem, wbić igłę całkowicie w skórę pod kątem pomiędzy 45 a 90 (patrz Rysunek 3). Wraz z nabyciem doświadczenia, znajdziesz najbardziej odpowiedni kąt dla siebie. Należy być ostrożnym, aby nie wbić igły w skórę zbyt wolno bądź też ze zbyt dużą siłą. Rysunek 3. 451

5. Kiedy igła jest całkowicie wbita w skórę, puścić trzymaną skórę. Wolną ręką przytrzymać strzykawkę blisko jej podstawy aby ją ustabilizować. Następnie nacisnąć tłok strzykawki i powoli, równomiernym tempem wstrzykiwać cały roztwór (patrz Rysunek 4). Rysunek 4. 6. Po opróżnieniu strzykawki wyjąć igłę ze skóry, zachowując taki sam kąt jak podczas jej wbijania. W miejscu wstrzyknięcia może wystąpić niewielkie krwawienie. Na 10 sekund przycisnąć bawełniany wacik do miejsca wstrzyknięcia. Nie rozcierać miejsca wstrzyknięcia. W razie potrzeby można je obandażować. Etap 4: Postępowanie z pozostałościami Ampułkostrzykawka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. NIGDY nie wolno ponownie używać strzykawki i igły. NIGDY nie wolno zdejmować osłonki z igły. Zużytą igłę i strzykawkę należy usunąć zgodnie z instrukcją lekarza, pielęgniarki lub farmaceuty. W przypadku jakichkolwiek pytań należy skonsultować się z lekarzem, pielęgniarką lub farmaceutą, którzy potrafią podawać lek Enbrel. 452

ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA Enbrel 50 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Etanercept Należy zapoznać się z treścią ulotki (po obydwu stronach) przed zastosowaniem leku Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. Lekarz wręczy także Kartę ostrzegawczą dla pacjenta przyjmującego lek, która zawiera ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjent powinien wiedzieć przed i w trakcie leczenia lekiem Enbrel. Należy się zwrócić do lekarza lub farmaceuty, w razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości. Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Spis treści ulotki Informacje zawarte w ulotce znajdują się w 7 poniższych punktach: 1. Co to jest Enbrel i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Enbrel 3. Jak stosować lek Enbrel 4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Enbrel 6. Inne informacje 7. Zastosowanie wstrzykiwacza MYCLIC do wstrzykiwania leku Enbrel (patrz na odwrocie strony) 1. CO TO JEST ENBREL I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE Enbrel jest lekiem zbudowanym z dwóch białek ludzkich. Blokuje aktywność innego białka, powodującego zapalenie. Lek Enbrel powoduje zmniejszenie zapalenia, które towarzyszy różnym schorzeniom. U dorosłych (w wieku 18 lat i starszych) Enbrel może być stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, łuszczycowego zapalenia stawów, ciężkiego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i łuszczycy o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego zwykle w każdym przypadku, kiedy po stosowaniu innych powszechnie stosowanych schematów leczenia nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi lub okazały się one nieodpowiednie dla pacjenta. W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów Enbrel jest zwykle stosowany w połączeniu z metotreksatem. Enbrel może być również stosowany pojedynczo, jeżeli leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie dla pacjenta. Enbrel stosowany pojedynczo lub w połączeniu z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów powoduje spowolnienie niszczenia stawów w przebiegu choroby i poprawę sprawności fizycznej. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów atakującym wiele stawów lek Enbrel może spowodować poprawę sprawności fizycznej. U pacjentów, u których występuje wielostawowy symetryczny ból lub opuchlizna stawów (np. dłoni, nadgarstków i stóp), Enbrel może spowodować spowolnienie niszczenia stawów w przebiegu choroby. 453

Lek Enbrel stosowany jest również w leczeniu łuszczycy o ciężkim przebiegu u pacjentów w wieku od 6 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na fototerapię lub inną terapię układową, lub gdy terapie te są nieodpowiednie dla pacjenta. 2. INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU ENBREL Kiedy nie stosować leku Enbrel Uczulenie: Nie stosować leku Enbrel, jeśli pacjent lub dziecko ma uczulenie (nadwrażliwość) na etanercept lub którykolwiek z pozostałych składników leku Enbrel. Jeżeli po wstrzyknięciu leku wystąpią u pacjenta lub dziecka reakcje alergiczne takie jak ucisk w klatce piersiowej, sapanie, zawroty głowy lub pokrzywka, proszę nie wstrzykiwać więcej leku Enbrel i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Ciężkie zakażenie krwi: Nie stosować leku Enbrel w przypadku niebezpieczeństwa rozwoju u pacjenta lub dziecka ciężkiego zakażenia krwi zwanego posocznicą. W przypadku wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem. Zakażenia: Nie stosować leku Enbrel w przypadku jakichkolwiek zakażeń u pacjenta lub dziecka. W przypadku wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem. Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Enbrel Reakcje alergiczne: W przypadku wystąpienia, u pacjenta lub dziecka, reakcji alergicznych takich jak ucisk w klatce piersiowej, sapanie, zawroty głowy lub pokrzywka, proszę nie wstrzykiwać więcej leku Enbrel i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Zakażenia lub zabiegi chirurgiczne: W przypadku rozwoju nowego zakażenia u pacjenta lub dziecka, lub planowanych dużych zabiegów chirurgicznych, lekarz może podjąć decyzję o kontroli leczenia lekiem Enbrel. Zakażenia lub cukrzyca: Należy poinformować lekarza o występujących w przeszłości, u pacjenta lub dziecka, nawracających zakażeniach lub cukrzycy oraz innych zaburzeniach, które zwiększają niebezpieczeństwo wystąpienia zakażenia. Zakażenia i kontrola: Należy poinformować lekarza o każdej podróży poza granice Europy. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta lub u dziecka wystąpią objawy infekcji, takie jak gorączka, dreszcze lub kaszel. Lekarz może podjąć decyzję o kontynuacji kontroli pacjenta czy nie wystąpią objawy zakażenia po zakończeniu przyjmowania leku Enbrel. Gruźlica: Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Enbrel, pacjent zostanie zbadany przez lekarza pod kątem występowania, objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, ponieważ istnieją doniesienia o przypadkach gruźlicy u pacjentów leczonych lekiem Enbrel. Może to obejmować dokładny wywiad medyczny, prześwietlenie rentgenowskie klatki piersiowej i próbę tuberkulinową. Wykonanie tych badań powinno zostać odnotowane w Karcie ostrzegawczej pacjenta. Jest bardzo ważne, aby pacjent lub dziecko poinformowało lekarza czy kiedykolwiek chorowało na gruźlicę lub o bliskich kontaktach z osobą chorą na tę chorobę. W przypadku wystąpienia objawów gruźlicy (takich jak uporczywy kaszel, utrata masy ciała, ospałość, niewielka gorączka) lub jakiegokolwiek innego zakażenia w trakcie terapii lub po jej zakończeniu, należy bezzwłocznie powiadomić lekarza. Zapalenie wątroby typu B: Przed rozpoczęciem przez pacjenta lub dziecko terapii lekiem Enbrel, lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu testu na obecność zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Zapalenie wątroby typu C: Należy powiadomić lekarza, jeżeli pacjent lub dziecko choruje na zapalenie wątroby typu C. Lekarz może podjąć decyzję o kontroli leczenia lekiem Enbrel w przypadku, gdyby objawy infekcji uległy zaostrzeniu. Zaburzenia krwi: W przypadku wystąpienia u pacjenta lub dziecka objawów takich jak utrzymująca się gorączka, ból gardła, siniaczenie, krwawienie lub bladość, należy natychmiast zwrócić się do lekarza. Takie objawy mogą wskazywać na występowanie potencjalnie 454

zagrażających życiu zaburzeń składu krwi, które mogą powodować konieczność odstawienia leku Enbrel. Zaburzenia układu nerwowego i oka: Należy poinformować lekarza o stwardnieniu rozsianym, zapaleniu nerwu wzrokowego, poprzecznym zapaleniu rdzenia (zapalenie rdzenia kręgowego) u pacjenta lub dziecka. Lekarz zadecyduje czy leczenie lekiem Enbrel jest w tych przypadkach wskazane. Zastoinowa niewydolność serca: Należy poinformować lekarza o zastoinowej niewydolności serca u pacjenta lub dziecka, ponieważ w takim przypadku należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku Enbrel. Rak: Przed zastosowaniem leku Enbrel należy poinformować lekarza o występowaniu obecnie lub w przeszłości chłoniaka (rodzaj raka krwi) albo jakiegokolwiek innego nowotworu. Pacjenci z ciężkim, długotrwałym reumatoidalnym zapaleniem stawów mogą być w grupie większego niż przeciętnie ryzyka wystąpienia chłoniaka. Dzieci i dorośli przyjmujący Enbrel mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaka lub innego nowotworu. U niektórych dzieci i młodzieży, którzy przyjmowali Enbrel lub inne leki działające w ten sam sposób jak Enbrel, wystąpiły nowotwory, w tym nowotwory nietypowe, które czasami prowadziły do zgonu. U niektórych pacjentów otrzymujących lek Enbrel wystąpił rak skóry. Należy poinformować lekarza o zmianie wyglądu skóry lub zmianie grubości skóry u pacjenta lub dziecka. Ospa wietrzna: W przypadku zetknięcia się z ospą wietrzną podczas stosowania leku Enbrel, należy powiadomić o tym lekarza prowadzącego. Lekarz zadecyduje czy należy stosować leczenie zapobiegawcze. Lateks: Osłonka igły jest wykonana z lateksu (sucha guma naturalna). Jeśli lek będzie podawany przez osoby lub osobom z rozpoznaną lub podejrzewaną nadwrażliwością (uczuleniem) na lateks, należy przed zastosowaniem leku Enbrel skontaktować się z lekarzem. Uzależnienie od alkoholu: Leku Enbrel nie należy stosować w leczeniu zapalenia wątroby związanego z nadużywaniem alkoholu. Należy poinformować lekarza o występujących w przeszłości, u pacjenta lub dziecka, problemach z nadużywaniem alkoholu. Ziarniniakowatość Wegenera: Enbrel nie jest zalecany w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera, rzadkiej choroby zapalnej. Jeżeli pacjent choruje na ziarniniakowatość Wegenera, powinien powiadomić o tym lekarza prowadzącego. Leki przeciwcukrzycowe: Należy poinformować lekarza o występującej u pacjenta lub dziecka cukrzycy lub o przyjmowaniu leków przeciwcukrzycowych. Lekarz może podjąć decyzję o zmniejszeniu dawki leku przeciwcukrzycowego podczas przyjmowania leku Enbrel. Stosowanie u dzieci Szczepienia: Zaleca się, o ile jest to możliwe, aby wszystkie wymagane szczepienia ochronne u dzieci wykonać przed rozpoczęciem leczenia lekiem Enbrel. W trakcie stosowania leku Enbrel, nie należy podawać niektórych szczepionek takich jak np. doustna szczepionka przeciwko polio. Należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem jakiejkolwiek szczepionki. Nieswoiste zapalenie jelit: U pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit. Należy poinformować lekarza, jeśli u dziecka wystąpią jakiekolwiek skurcze i bóle brzucha, biegunka, zmniejszenie masy ciała lub krew w stolcu. Zasadniczo, nie należy stosować leku Enbrel u dzieci w wieku poniżej 2 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów lub u dzieci w wieku poniżej 6 lat z łuszczycą. Stosowanie innych leków Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich przyjmowanych aktualnie lub ostatnio lekach (włączając anakinrę, abatacept lub sulfasalazynę), również tych, które wydawane są bez 455

recepty. Nie wolno stosować jednocześnie leku Enbrel z lekami, które zawierają jako substancję czynną anakinrę lub abatacept. Stosowanie leku Enbrel z jedzeniem i piciem Lek Enbrel może być stosowany z lub bez jedzenia i picia. Ciąża i karmienie piersią Wpływ leku Enbrel na kobiety ciężarne nie jest znany i dlatego nie zaleca się stosowania tego leku podczas ciąży. W trakcie stosowania leku Enbrel kobiety nie powinny zachodzić w ciążę. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia lekiem Enbrel, pacjentka powinna skonsultować się z lekarzem. Pacjentki stosujące lek Enbrel nie powinny karmić piersią, ponieważ nie wiadomo czy lek Enbrel przenika do mleka. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy spodziewać się wpływu leku Enbrel na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. 3. JAK STOSOWAĆ LEK ENBREL Lek Enbrel należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy ponownie skontaktować się z lekarzem. Należy poinformować lekarza lub farmaceutę o wątpliwościach dotyczących zbyt silnego lub za słabego działania leku Enbrel. Przepisana przez lekarza dawka leku Enbrel to 50 mg. Do dawkowania 25 mg dostępna jest dawka 25 mg leku Enbrel. Dawkowanie u pacjentów dorosłych (w wieku 18 lat i starszych) Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów oraz zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zazwyczaj stosowana dawka to 25 mg leku podawane dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu we wstrzyknięciach podskórnych. Lekarz może jednak ustalić inny schemat dawkowania leku Enbrel. Łuszczyca zwykła Zazwyczaj stosowana dawka to 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu. Alternatywnie, można podać dawkę 50 mg dwa razy w tygodniu przez okres 12 tygodni, a następnie dawkę 25 mg dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Lekarz decyduje o długości terapii lekiem Enbrel i ewentualnie, w zależności od odpowiedzi na leczenie, o ponownej terapii. Jeżeli stosowanie leku Enbrel nie przyniesie poprawy stanu pacjenta po 12 tygodniach leczenia, lekarz może zdecydować o zaprzestaniu przyjmowania leku. Stosowanie u dzieci Właściwa dawka i częstość dawkowania u dzieci i młodzieży będą zależały od masy ciała i rodzaju schorzenia. Pacjenci ważący mniej niż 62,5 kg powinni stosować lek Enbrel 25 mg/ml proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci (patrz poniżej 456

dawkowanie dla poszczególnych wskazań). Pacjenci ważący 62,5 kg lub więcej mogą stosować ampułkostrzykawkę lub wstrzykiwacz. W przypadku łuszczycy u pacjentów w wieku od 6 lat, zazwyczaj stosowana dawka leku Enbrel wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (maksymalnie do 50 mg), która powinna być podawana raz w tygodniu. Jeśli stosowanie leku Enbrel nie przyniesie poprawy u dziecka po 12 tygodniach leczenia, lekarz może zalecić przerwanie stosowania leku. Lekarz udzieli szczegółowych informacji dotyczących sposobu przygotowania i odmierzania właściwej dawki. Sposób i droga podawania Lek Enbrel podaje się poprzez wstrzyknięcie pod skórę (wstrzyknięcie podskórne). Lek Enbrel może być stosowany z lub bez jedzenia i picia. Szczegółowa instrukcja dotycząca wstrzykiwania leku Enbrel we wstrzykiwaczu znajduje się w punkcie 7 ZASTOSOWANIE WSTRZYKIWACZA MYCLIC DO WSTRZYKIWANIA LEKU ENBREL. Roztworu leku Enbrel nie należy mieszać z jakimikolwiek innymi lekami. Aby zapobiec pominięciom dawek leku, pomocne może być zapisywanie w kalendarzu dni tygodnia, kiedy należy stosować Enbrel. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Enbrel Jeżeli pacjent zastosuje większą dawkę leku Enbrel niż powinien (albo poprzez pojedyncze wstrzyknięcie za dużej dawki leku lub zbyt częste stosowanie leku), należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub z farmaceutą. Zawsze należy zabrać ze sobą opakowanie po leku (pudełko lub wstrzykiwacz), nawet jeżeli jest ono puste. Pominięcie wstrzyknięcia leku Enbrel W przypadku pominięcia dawki leku, należy go wstrzyknąć natychmiast po uświadomieniu sobie tego faktu, chyba że kolejna dawka powinna być podana następnego dnia, w tym przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki. Następnie należy kontynuować wstrzyknięcia leku w wyznaczonych dniach. Jeżeli pacjent przypomni sobie o pominiętym wstrzyknięciu w dniu przyjęcia kolejnej dawki leku, nie należy stosować podwójnej dawki leku, w celu uzupełnienia pominiętej dawki (dwie dawki w tym samym dniu). Przerwanie stosowania produktu Enbrel Po przerwaniu stosowania objawy choroby mogą wystąpić ponownie. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, Enbrel może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeżeli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. 457

Reakcje alergiczne Jeśli wystąpi którykolwiek z podanych objawów, nie należy wstrzykiwać więcej leku Enbrel. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym lub udać się do oddziału pomocy doraźnej w najbliższym szpitalu. Trudności w połykaniu lub oddychaniu Obrzęk twarzy, gardła, dłoni lub stóp Nerwowość lub lęk, wrażenie pulsowania/drgania, nagłe zaczerwienienie skóry i (lub) uczucie gorąca Ciężka wysypka, swędzenie, pokrzywka (czerwone lub blade plamy na skórze, często swędzące). Ciężkie reakcje alergiczne występują rzadko. Jednakże każdy z wyżej wymienionych objawów może oznaczać reakcję alergiczną na lek Enbrel, dlatego należy natychmiast szukać fachowej pomocy medycznej. Poważne działania niepożądane W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów u pacjenta lub dziecka, należy natychmiast szukać pomocy medycznej: Objawy ciężkiego zakażenia takie jak wysoka gorączka, której może towarzyszyć kaszel, duszność, dreszcze, osłabienie lub występowanie rozgrzanych, czerwonych, tkliwych, bolesnych miejsc na skórze lub w okolicy stawów. Objawy zaburzeń krwi takie jak krwawienie, siniaczenie lub bladość. Objawy zaburzeń układu nerwowego takie jak drętwienie lub mrowienie, zaburzenia widzenia, ból oka, pojawienie się uczucia osłabienia rąk lub nóg. Objawy nasilenia zaburzeń pracy serca takie jak zmęczenie lub duszność przy poruszaniu się, obrzęk w okolicy kostek, uczucie pełności w szyi lub nadbrzuszu, nocna duszność lub kaszel, niebieskawe zabarwienie paznokci lub warg. Są to rzadkie lub niezbyt częste działania niepożądane ale są to ciężkie przypadki (niektóre z nich mogą być w rzadkich przypadkach śmiertelne). Jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych objawów, należy natychmiast powiadomić lekarza prowadzącego lub udać się do oddziału pomocy doraźnej w najbliższym szpitalu. Częstość występowania podanych poniżej możliwych działań niepożądanych została przedstawiona zgodnie z poniższymi kategoriami: Bardzo często (występujące u więcej niż 1 na 10 pacjentów) Często (występujące u 1 do 10 pacjentów na 100 pacjentów) Niezbyt często (występujące u 1 do 10 pacjentów na 1000 pacjentów) Rzadko (występujące u 1 do 10 pacjentów na 10000 pacjentów) Bardzo rzadko (występujące rzadziej niż u 1 pacjenta na 10000 pacjentów) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Podane poniżej objawy niepożądane zaobserwowano u dorosłych pacjentów. Objawy niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży były podobne do tych obserwowanych u dorosłych. Bardzo częste: infekcje (w tym przeziębienia, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zakażenia dróg moczowych i skóry); reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym krwawienie, siniaczenie, zaczerwienienie, swędzenie, ból, obrzęk). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia są bardzo częste ale po upływie pierwszego miesiąca leczenia występują rzadziej. U niektórych pacjentów mogą wystąpić reakcje miejscowe w miejscu poprzedniego wstrzyknięcia. 458

Częste: reakcje alergiczne; gorączka; swędzenie; przeciwciała przeciwko normalnym tkankom (powstawanie autoprzeciwciał). Niezbyt częste: ciężkie zakażenia (w tym zapalenie płuc, głębokie zakażenia skóry, zakażenia stawów, zakażenia krwi, inne zakażenia); mała liczba płytek krwi; rak skóry (z wyjątkiem czerniaka); zlokalizowane obrzęki (obrzęk naczynioruchowy); pokrzywka (czerwone lub blade plamy na skórze, często swędzące); zapalenie oka; łuszczyca (wystąpienie lub nasilenie); wysypka; zapalenie lub bliznowacenie płuc; zapalenie naczyń krwionośnych wielu narządów. Rzadkie: ciężkie reakcje alergiczne (w tym ciężkie zlokalizowane obrzęki skóry i sapanie); chłoniak (rodzaj raka krwi); czerniak złośliwy (rodzaj raka skóry); jednoczesne wystąpienie małej liczby płytek, krwinek czerwonych i białych; zaburzenia układu nerwowego (z silnym osłabieniem siły mięśniowej oraz objawami takimi jak w stwardnieniu rozsianym, zapaleniu nerwu wzrokowego lub poprzecznym zapaleniu rdzenia); gruźlica; pogorszenie zastoinowej niewydolności serca; napady drgawkowe; toczeń lub zespół toczniopodobny (objawy mogą obejmować utrzymującą się wysypkę, gorączkę, ból stawów i zmęczenie); mała liczba krwinek czerwonych, mała liczba krwinek białych, mała liczba neutrofili (rodzaj krwinek białych); zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; wysypka skórna, która może prowadzić do nasilonego powstawania pęcherzy i złuszczania się skóry; zapalenie wątroby wywołane przez własny układ immunologiczny (autoimmunologiczne zapalenie wątroby); choroba układu odpornościowego, która może powodować zmiany w płucach, na skórze i w węzłach chłonnych (sarkoidoza). Bardzo rzadkie: zmniejszenie wytwarzania krwinek w szpiku kostnym. Częstość nieznana: białaczka (rak krwi i szpiku kości); rak z komórek Merkela (rodzaj raka skóry); nadmierna aktywacja białych krwinek związana z zapaleniem (zespół aktywacji makrofagów). 5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK ENBREL Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Nie stosować leku Enbrel po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i na wstrzykiwaczu MYCLIC po Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca. Przechowywać w lodówce (2C - 8C). Nie zamrażać. Wstrzykiwacze przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Po wyjęciu wstrzykiwacza z lodówki należy poczekać około 15-30 minut, aby roztwór leku Enbrel we wstrzykiwaczu osiągnął temperaturę pokojową. Nie należy ogrzewać go w żaden inny sposób. Zaleca się natychmiastowe zużycie roztworu leku Enbrel. Enbrel może być przechowywany poza lodówką w temperaturze do 25C jednorazowo, przez okres nie dłuższy niż 4 tygodnie, po którym nie należy go umieszczać ponownie w lodówce. Jeżeli Enbrel nie zostanie zużyty w ciągu 4 tygodni od wyjęcia z lodówki, to należy go wyrzucić. Zaleca się zapisanie daty wyjęcia leku z lodówki oraz daty, po której należy Enbrel wyrzucić (nie dłużej niż 4 tygodnie od wyjęcia z lodówki). W przezroczystym okienku kontrolnym należy sprawdzić wygląd roztworu. Roztwór można wstrzykiwać tylko wtedy, jeżeli jest przezroczysty, bezbarwny lub jasnożółty i nie zawiera cząstek stałych. Jeżeli roztwór wygląda inaczej, należy użyć innego wstrzykiwacza i skontaktować się z farmaceutą. 459

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę co zrobić z lekami, które nie są już potrzebne. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. 6. INNE INFORMACJE Co zawiera lek Enbrel Substancją czynną leku Enbrel jest etanercept. Każdy wstrzykiwacz MYCLIC zawiera 50 mg etanerceptu. Ponadto lek zawiera: sacharozę, chlorek sodu, chlorowodorek L-argininy, sodu fosforan jednozasadowy dwuwodny, sodu fosforan dwuzasadowy dwuwodny, wodę do wstrzykiwań. Jak wygląda lek Enbrel i co zawiera opakowanie Enbrel dostępny jest w postaci wstrzykiwacza (MYCLIC) zawierającego roztwór do wstrzykiwań (roztwór do wstrzykiwań). Wstrzykiwacz MYCLIC zawiera przezroczysty, bezbarwny lub jasnożółty roztwór do wstrzykiwań. Każde opakowanie zawiera 2, 4 lub 12 wstrzykiwaczy i 2, 4 lub 12 gazików nasączonych alkoholem. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania Wytwórca: Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Wielka Brytania W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego. België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A. / N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Česká Republika Pfizer s.r.o. Tel: +420-283-004-111 Kύπρος Pfizer Hellas (Cyprus Branch) A.E. T: +357 22 817690 Magyarország Pfizer Kft. Tel: +36 1 488 3700 Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 201 100 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Nederland Pfizer bv Tel: +31(0)10 406 43 01 460

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Teл: +359 2 970 4333 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 526 100 Eesti Pfizer Luxembourg SARL, Eesti filiaal Tel: +372 6 405 328 Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Ελλάδα Pfizer Hellas A.E. Τηλ.: +30 210 6785 800 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00 España Pfizer, S.L. Télf: +34914909900 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: (+351) 21 423 55 00 France Pfizer Tél +33 (0) 1 58 07 34 40 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +44 (0)1304 616161 Ísland Icepharma hf. Tel: +354 540 8000 Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel. +371 67035775 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000 România Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0) 21 207 28 00 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: +386 (0)1 52 11 400 Slovenská Republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421 2 3355 5500 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00 United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0)1304 616161 Data zatwierdzenia ulotki: Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu. 7. ZASTOSOWANIE WSTRZYKIWACZA MYCLIC DO WSTRZYKIWANIA LEKU ENBREL 461

Treść tego punktu jest podzielona na następujące podpunkty: Wprowadzenie Etap 1: Przygotowanie do wstrzyknięcia leku Enbrel Etap 2: Wybór miejsca wstrzyknięcia Etap 3: Wstrzykiwanie roztworu leku Enbrel Etap 4: Postępowanie ze zużytym wstrzykiwaczem MYCLIC Wprowadzenie W przedstawionych poniżej zaleceniach wyjaśniono sposób wstrzykiwania leku Enbrel we wstrzykiwaczu MYCLIC. Zalecenia te należy starannie przeczytać i po kolei zgodnie z nimi postępować. Lekarz lub osoba z medycznego personelu pomocniczego udzieli pacjentowi informacji dotyczących techniki samodzielnego wstrzykiwania leku. Pacjent nie powinien przystępować do wstrzykiwania leku, zanim nie uzyska pewności, że zrozumiał jak należy właściwie użyć wstrzykiwacz MYCLIC. W razie pytań dotyczących sposobu wstrzykiwania należy skontaktować się z lekarzem lub pielegniarką. Rysunek 1. Wstrzykiwacz MYCLIC Biała osłonka igły Zielony przycisk aktywujący Przezroczyste okienko kontrolne Etap 1: Przygotowanie do wstrzyknięcia leku Enbrel 1. Należy wybrać miejsce czyste, dobrze oświetlone, o płaskiej powierzchni. 2. Wszystkie przedmioty potrzebne do wstrzyknięcia należy umieścić na wybranej powierzchni: a. Jeden wstrzykiwacz MYCLIC i jeden gazik nasączony alkoholem (wyjąć z lodówki, z pudełka zawierającego wstrzykiwacze). Nie należy potrząsać wstrzykiwaczem. b. Jeden bawełniany wacik lub gaza opatrunkowa. 3. W przezroczystym okienku kontrolnym należy sprawdzić wygląd roztworu. Roztwór można wstrzykiwać tylko, jeśli zawartość wstrzykiwacza jest przezroczysta, bezbarwna lub jasnożółta i nie zawiera cząstek stałych. Jeżeli roztwór wygląda inaczej, należy użyć innego wstrzykiwacza i skontaktować się z farmaceutą. 4. Nie zdejmując białej osłonki igły należy poczekać około 15-30 minut, aby roztwór leku Enbrel we wstrzykiwaczu osiągnął temperaturę pokojową co może sprawić, że wstrzyknięcie będzie bardziej komfortowe. Nie należy ogrzewać go w żaden inny sposób. Wstrzykiwacz należy zawsze przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Czekając aż roztwór osiągnie temperaturę pokojową należy przeczytać Etap 2 (patrz poniżej) i wybrać miejsce wstrzykniecia. Etap 2: Wybór miejsca wstrzyknięcia (patrz Rysunek 2). 462

1. Zalecane miejsce wstrzyknięcia leku Enbrel to przednia powierzchnia ud. Lek można również wstrzykiwać w brzuch poza 5-centymetrowym obszarem wokół pępka. Jeżeli wstrzyknięcie wykonuje inna osoba, do wstrzyknięcia można wykorzystać zewnętrzną powierzchnię górnej części ramienia. Rysunek 2. 2. Każde kolejne wstrzyknięcie powinno być wykonane w miejscu oddalonym o co najmniej 3 cm od miejsca poprzedniego wstrzyknięcia. Nie wstrzykiwać leku w miejsca, w których skóra jest tkliwa, zasiniała lub stwardniała. Należy unikać miejsc pokrytych bliznami lub rozstępami. (Pomocne może być zapisywanie miejsc poprzednich wstrzyknięć). 3. Jeżeli pacjent choruje na łuszczycę, nie należy próbować wstrzykiwać leku bezpośrednio w miejsca uniesione ponad powierzchnię skóry, zgrubiałe, zaczerwienione lub pokryte łuskami. Etap 3: Wstrzykiwanie roztworu leku Enbrel 1. Czekając około 15-30 minut, aż roztwór osiągnie temperaturę pokojową, należy umyć ręce mydłem i wodą. 2. Za pomocą gazika nasączonego alkoholem przetrzeć ruchem okrężnym miejsce wstrzyknięcia leku Enbrel i poczekać aż wyschnie. Nie dotykać przetartego miejsca przed wstrzyknięciem leku. 3. Należy podnieść wstrzykiwacz i usunąć białą osłonkę igły poprzez ściągnięcie jej ze wstrzykiwacza (patrz Rysunek 3). Aby uniknąć uszkodzenia igły we wstrzykiwaczu, nie należy zginać białej osłonki podczas jej usuwania ani ponownie umieszczać jej na wstrzykiwaczu po usunięciu. Po usunięciu osłonki igły widać fioletową osłonkę zabezpieczającą igłę, lekko wystającą z końcówki wstrzykiwacza. Do czasu aktywacji wstrzykiwacza igła pozostanie osłonięta w jego wnętrzu. Rysunek 3. Biała osłonka igły Fioletowa osłonka zabezpieczająca igłę 463

4. Lekkie ściśnięcie skóry pomiędzy kciukiem i palcem wskazującym wolnej ręki może ułatwić zrobienie wstrzyknięcia. 5. Nie dotykając zielonego przycisku aktywującego znajdującego się na górze wstrzykiwacza należy ustawić wstrzykiwacz pod odpowiednim kątem (90 ) w stosunku do miejsca wstrzyknięcia i mocno przycisnąć wstrzykiwacz do skóry otwartym końcem, tak aby osłonka zabezpieczająca igłę została wepchnięta w całości do wnętrza wstrzykiwacza. Na skórze będzie widoczne lekkie wgłębienie (Patrz Rysunek 4). Zielony przycisk aktywujący pozostanie zablokowany i wstrzykiwacz nie będzie aktywny, dopóki osłonka igły będzie wepchnięta w całości do wnętrza wstrzykiwacza. Rysunek 4. Osłonka zabezpieczajaca igłę znika w środku wstrzykiwacza 6. Przyciskając mocno wstrzykiwacz do skóry, żeby osłonka igły znajdowała się w całości wewnątrz wstrzykiwacza, należy nacisnąć kciukiem i natychmiast puścić zielony przycisk znajdujący się na górze wstrzykiwacza w celu rozpoczęcia wstrzyknięcia (patrz Rysunek 5). Po naciśnięciu przycisku będzie słychać kliknięcie. Należy mocno przyciskać wstrzykiwacz do skóry do czasu usłyszenia drugiego kliknięcia lub przez 10 sekund po pierwszym kliknięciu (zależnie co nastąpi wcześniej). Uwaga należy pamiętać, aby zdjąć kciuk z przycisku po usłyszeniu pierwszego kliknięcia ponieważ w przeciwnym razie nie będzie słychać drugiego kliknięcia po zakończeniu wstrzyknięcia. Aby wstrzyknąć lek Enbrel nie trzeba trzymać kciuka na przycisku. Rysunek 5. 464

7. Po usłyszeniu drugiego kliknięcia (lub, jeżeli nie było słychać drugiego kliknięcia, po upływie 10 sekund), wstrzyknięcie jest zakończone (patrz Rysunek 6). Można teraz odsunąć wstrzykiwacz od powierzchni skóry (patrz Rysunek 7). Po odsunięciu wstrzykiwacza fioletowa osłonka zabezpieczająca igły wysunie się automatycznie, aby zasłonić igłę. Rysunek 6. Rysunek 7. Fioletowa osłonka wysuwa się aby zasłonić igłę Okienko kontrolne zmienia kolor na fioletowy 8. Okienko kontrolne wstrzykiwacza powinno być całkowicie fioletowe co potwierdza prawidłowe wykonanie wstrzyknięcia dawki leku. Jeżeli okienko nie jest całkowicie fioletowe, należy skontaktować się z lekarzem lub pielęgniarką, ponieważ dawka leku mogła zostać niewstrzyknięta w całości. Nie należy ponownie stosować tego wstrzykiwacza ani nie należy stosować innego wstrzykiwacza bez zgody lekarza lub pielęgniarki. 9. Jeżeli w miejscu wstrzyknięcia wystąpi krwawienie należy na 10 sekund przycisnąć bawełniany wacik lub gazę do miejsca wstrzyknięcia. Nie rozcierać miejsca wstrzyknięcia. Etap 4: Postępowanie ze zużytym wstrzykiwaczem MYCLIC Wstrzykiwacz jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku - nigdy nie wolno ponownie go używać. Zużytego wstrzykiwacza należy pozbyć się zgodnie z instrukcją lekarza, pielęgniarki lub farmaceuty. W przypadku jakichkolwiek pytań należy skonsultować się z lekarzem, pielęgniarką lub farmaceutą, którzy potrafią podawać lek Enbrel. 465

ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA Enbrel 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci Etanercept Należy zapoznać się z treścią ulotki (po obydwu stronach) przed zastosowaniem leku Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. Lekarz wręczy także Kartę ostrzegawczą dla pacjenta przyjmującego lek, która zawiera ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjent powinien wiedzieć przed i w trakcie leczenia lekiem Enbrel. Należy się zwrócić do lekarza lub farmaceuty, w razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Spis treści ulotki: Informacje zawarte w ulotce znajdują się w 7 poniższych punktach: 1. Co to jest Enbrel i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Enbrel 3. Jak stosować lek Enbrel 4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Enbrel 6. Inne informacje 7. Instrukcja dotycząca przygotowywania i wstrzykiwania roztworu leku Enbrel (patrz na odwrocie strony) 1. CO TO JEST ENBREL I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE Enbrel jest lekiem zbudowanym z dwóch białek ludzkich. Blokuje aktywność innego białka, powodującego zapalenie. Lek Enbrel powoduje zmniejszenie zapalenia, które towarzyszy różnym schorzeniom. Lek Enbrel wskazany jest w leczeniu następujących schorzeń u dzieci i młodzieży: Wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (typ młodzieńczego zapalenia obejmujący wiele stawów) u pacjentów w wieku od 2 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat, lub gdy metotreksat jest nieodpowiedni dla pacjenta. Łuszczycy o ciężkim przebiegu u pacjentów w wieku od 6 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na fototerapię lub inną terapię układową, lub gdy terapie te są nieodpowiednie dla pacjenta. 2. INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU ENBREL Kiedy nie stosować leku Enbrel Uczulenie: Nie stosować leku Enbrel, jeśli dziecko ma uczulenie (nadwrażliwość) na etanercept lub którykolwiek z pozostałych składników leku Enbrel. Jeżeli po wstrzyknięciu 466

leku wystąpią u dziecka reakcje alergiczne takie jak ucisk w klatce piersiowej, sapanie, zawroty głowy lub pokrzywka, proszę nie wstrzykiwać więcej leku Enbrel i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Ciężkie zakażenie krwi: Nie stosować leku Enbrel w przypadku niebezpieczeństwa rozwoju u dziecka ciężkiego zakażenia krwi zwanego posocznicą. W przypadku wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem. Zakażenia: Nie stosować leku Enbrel w przypadku jakichkolwiek zakażeń u dziecka. W przypadku wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem. Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Enbrel Reakcje alergiczne: W przypadku wystąpienia, u pacjenta lub dziecka, reakcji alergicznych takich jak ucisk w klatce piersiowej, sapanie, zawroty głowy lub pokrzywka, proszę nie wstrzykiwać więcej leku Enbrel i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Zakażenia lub zabiegi chirurgiczne: W przypadku rozwoju nowego zakażenia u dziecka lub planowanych dużych zabiegów chirurgicznych, lekarz może podjąć decyzję o kontroli leczenia lekiem Enbrel. Zakażenia lub cukrzyca: Należy poinformować lekarza o występujących w przeszłości u dziecka nawracających zakażeniach lub cukrzycy oraz innych zaburzeniach, które zwiększają niebezpieczeństwo wystąpienia zakażenia. Zakażenia i kontrola: Należy poinformować lekarza o każdej podróży poza granice Europy. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u dziecka wystąpią objawy infekcji, takie jak gorączka, dreszcze lub kaszel. Lekarz może podjąć decyzję o kontynuacji kontroli dziecka, czy nie wystąpią objawy zakażenia po zakończeniu przyjmowania leku Enbrel. Gruźlica: Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Enbrel, pacjent zostanie zbadany przez lekarza pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, ponieważ istnieją doniesienia o przypadkach gruźlicy u pacjentów leczonych lekiem Enbrel. Może to obejmować dokładny wywiad medyczny, prześwietlenie rentgenowskie klatki piersiowej i próbę tuberkulinową. Wykonanie tych badań powinno zostać odnotowane w Karcie ostrzegawczej pacjenta. Jest bardzo ważne, aby poinformować lekarza czy dziecko kiedykolwiek chorowało na gruźlicę lub miało bliski kontakt z osobą chorą na tę chorobę. W przypadku wystąpienia objawów gruźlicy (takich jak uporczywy kaszel, utrata masy ciała, ospałość, niewielka gorączka) lub jakiegokolwiek innego zakażenia w trakcie terapii lub po jej zakończeniu, należy bezzwłocznie powiadomić lekarza. Zapalenie wątroby typu B: Przed rozpoczęciem przez dziecko terapii lekiem Enbrel, lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu testu na obecność zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Zapalenie wątroby typu C: Należy powiadomić lekarza, jeżeli dziecko choruje na zapalenie wątroby typu C. Lekarz może podjąć decyzję o kontroli leczenia lekiem Enbrel w przypadku, gdyby objawy infekcji uległy zaostrzeniu. Zaburzenia krwi: W przypadku wystąpienia u dziecka objawów takich jak utrzymująca się gorączka, ból gardła, siniaczenie, krwawienie lub bladość, należy natychmiast zwrócić się do lekarza. Takie objawy mogą wskazywać na występowanie potencjalnie zagrażających życiu zaburzeń składu krwi, które mogą powodować konieczność odstawienia leku Enbrel. Zaburzenia układu nerwowego i oka: Należy poinformować lekarza o stwardnieniu rozsianym, zapaleniu nerwu wzrokowego, poprzecznym zapaleniu rdzenia (zapalenie rdzenia kręgowego) u dziecka. Lekarz zadecyduje czy leczenie lekiem Enbrel jest w tych przypadkach wskazane. Zastoinowa niewydolność serca: Należy poinformować lekarza o zastoinowej niewydolności serca u dziecka, ponieważ w takim przypadku należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku Enbrel. Rak: Przed zastosowaniem leku Enbrel należy poinformować lekarza o występowaniu obecnie lub w przeszłości chłoniaka (rodzaj raka krwi) albo jakiegokolwiek innego nowotworu. Pacjenci z ciężkim, długotrwałym reumatoidalnym zapaleniem stawów mogą być w grupie większego niż przeciętnie ryzyka wystąpienia chłoniaka. 467

Dzieci i dorośli przyjmujący Enbrel mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaka lub innego nowotworu. U niektórych dzieci i młodzieży, którzy przyjmowali Enbrel lub inne leki działające w ten sam sposób jak Enbrel, wystąpiły nowotwory, w tym nowotwory nietypowe, które czasami prowadziły do zgonu. U niektórych pacjentów otrzymujących lek Enbrel wystąpił rak skóry. Należy poinformować lekarza o zmianie wyglądu skóry lub zmianie grubości skóry u pacjenta lub dziecka. Ospa wietrzna: W przypadku zetknięcia się z ospą wietrzną podczas stosowania leku Enbrel, należy powiadomić o tym lekarza prowadzącego. Lekarz zadecyduje czy należy stosować leczenie zapobiegawcze. Uzależnienie od alkoholu: Leku Enbrel nie należy stosować w leczeniu zapalenia wątroby związanego z nadużywaniem alkoholu. Należy poinformować lekarza o występujących w przeszłości, u pacjenta lub dziecka, problemach z nadużywaniem alkoholu. Ziarniniakowatość Wegenera: Enbrel nie jest zalecany w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera, rzadkiej choroby zapalnej. Jeżeli pacjent choruje na ziarniniakowatość Wegenera, powinien powiadomić o tym lekarza prowadzącego. Leki przeciwcukrzycowe: Należy poinformować lekarza o występującej u dziecka cukrzycy lub o przyjmowaniu leków przeciwcukrzycowych. Lekarz może podjąć decyzję o zmniejszeniu dawki leku przeciwcukrzycowego podczas przyjmowania leku Enbrel. Stosowanie u dzieci Szczepienia: Zaleca się, o ile jest to możliwe, aby wszystkie wymagane szczepienia ochronne u dzieci wykonać przed rozpoczęciem leczenia lekiem Enbrel. W trakcie stosowania leku Enbrel, nie należy podawać niektórych szczepionek takich jak np. doustna szczepionka przeciwko polio. Należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem przez dziecko jakiejkolwiek szczepionki. Nieswoiste zapalenie jelit: U pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przyjmujących Enbrel zgłaszano przypadki wystąpienia nieswoistego zapalenia jelit. Należy poinformować lekarza, jeśli u dziecka wystąpią jakiekolwiek skurcze i bóle brzucha, biegunka, zmniejszenie masy ciała lub krew w stolcu. Zasadniczo nie należy stosować leku Enbrel u dzieci w wieku poniżej 2 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów lub u dzieci w wieku poniżej 6 lat z łuszczycą. Stosowanie innych leków Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych aktualnie lub ostatnio przez dziecko lekach (włączając anakinrę, abatacept lub sulfasalazynę), również tych, które wydawane są bez recepty. Nie wolno stosować jednocześnie leku Enbrel z lekami, które zawierają jako substancję czynną anakinrę lub abatacept. Stosowanie leku Enbrel z jedzeniem i piciem Lek Enbrel może być stosowany z lub bez jedzenia i picia. Ciąża i karmienie piersią Wpływ leku Enbrel na kobiety ciężarne nie jest znany i dlatego nie zaleca się stosowania tego leku podczas ciąży. W trakcie stosowania leku Enbrel kobiety nie powinny zachodzić w ciążę. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia lekiem Enbrel, pacjentka powinna skonsultować się z lekarzem. Pacjentki stosujące lek Enbrel nie powinny karmić piersią, ponieważ nie wiadomo czy lek Enbrel przenika do mleka. 468

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy spodziewać się wpływu leku Enbrel na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. 3. JAK STOSOWAĆ LEK ENBREL Stosowanie u dzieci Lek Enbrel należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy ponownie skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Należy poinformować lekarza lub farmaceutę o wątpliwościach dotyczących zbyt silnego lub za słabego działania leku Enbrel. Właściwa dawka i częstość dawkowania u dzieci i młodzieży będą zależały od masy ciała i rodzaju schorzenia. Lekarz udzieli szczegółowych informacji na temat sposobu przygotowywania i odmierzania właściwej dawki. Fiolka 10 mg przeznaczona jest dla dzieci, którym przepisano dawkę 10 mg lub mniej. Każda fiolka powinna być użyta tylko w celu podania jednej dawki jednemu pacjentowi. Pozostały roztwór należy wyrzucić. W przypadku wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u pacjentów w wieku od 2 lat, zazwyczaj stosowana dawka leku Enbrel wynosi 0,4 mg/kg masy ciała (maksymalnie do 25 mg), która powinna być podawana dwa razy w tygodniu. W przypadku łuszczycy u pacjentów w wieku od 6 lat, zazwyczaj stosowana dawka leku Enbrel wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (maksymalnie do 50 mg), która powinna być podawana raz w tygodniu. Jeśli stosowanie leku Enbrel nie przyniesie poprawy u dziecka po 12 tygodniach leczenia, lekarz może zalecić przerwanie stosowania leku. Sposób i droga podawania Lek Enbrel podaje się poprzez wstrzyknięcie pod skórę (wstrzyknięcie podskórne). Lek Enbrel może być stosowany z lub bez jedzenia i picia. Proszek musi być rozpuszczony przed podaniem. Szczegółowa instrukcja dotycząca sposobu przygotowania i wstrzykiwania leku Enbrel znajduje się w punkcie 7 INSTRUKCJA DOTYCZĄCA PRZYGOTOWYWANIA I WSTRZYKIWANIA ROZTWORU LEKU ENBREL. Roztworu leku Enbrel nie należy mieszać z jakimikolwiek innymi lekami. Aby zapobiec pominięciom dawek leku, pomocne może być zapisywanie w kalendarzu dni tygodnia, kiedy należy stosować Enbrel. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Enbrel Jeżeli pacjent zastosuje większą niż powinien dawkę leku Enbrel (albo poprzez pojedyncze wstrzyknięcie za dużej dawki leku lub zbyt częste stosowanie leku), należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Zawsze należy zabrać ze sobą opakowanie po leku (pudełko), nawet jeżeli jest ono puste. 469

Pominięcie wstrzyknięcia leku Enbrel W przypadku pominięcia dawki leku u dziecka, należy go wstrzyknąć natychmiast po uświadomieniu sobie tego faktu, chyba że kolejna dawka powinna być podana następnego dnia, w tym przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki. Następnie należy kontynuować wstrzyknięcia leku w wyznaczonych dniach. Jeżeli pacjent przypomni sobie o pominiętym wstrzyknięciu w dniu przyjęcia kolejnej dawki leku, nie należy podawać dziecku podwójnej dawki leku, w celu uzupełnienia pominiętej dawki (dwie dawki w tym samym dniu). Przerwanie stosowania produktu Enbrel Po przerwaniu stosowania objawy choroby mogą wystąpić ponownie. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, Enbrel może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeżeli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Reakcje alergiczne Jeśli u dziecka wystąpi którykolwiek z podanych objawów, nie należy wstrzykiwać więcej leku Enbrel. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym lub udać się do oddziału pomocy doraźnej w najbliższym szpitalu. Trudności w połykaniu lub oddychaniu Obrzęk twarzy, gardła, dłoni lub stóp Nerwowość lub lęk, wrażenie pulsowania/drgania, nagłe zaczerwienienie skóry i (lub) uczucie gorąca Ciężka wysypka, swędzenie, pokrzywka (czerwone lub blade plamy na skórze, często swędzące). Ciężkie reakcje alergiczne występują rzadko. Jednakże każdy z wyżej wymienionych objawów może oznaczać reakcję alergiczną na lek Enbrel, dlatego należy natychmiast szukać fachowej pomocy medycznej. Poważne działania niepożądane W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów należy natychmiast szukać pomocy medycznej: Objawy ciężkiego zakażenia takie jak wysoka gorączka, której może towarzyszyć kaszel, duszność, dreszcze, osłabienie lub występowanie rozgrzanych, czerwonych, tkliwych, bolesnych miejsc na skórze lub w okolicy stawów. Objawy zaburzeń krwi takie jak krwawienie, siniaczenie lub bladość. Objawy zaburzeń układu nerwowego takie jak drętwienie lub mrowienie, zaburzenia widzenia, ból oka, pojawienie się uczucia osłabienia rąk lub nóg. Objawy nasilenia zaburzeń pracy serca takie jak zmęczenie lub duszność przy poruszaniu się, obrzęk w okolicy kostek, uczucie pełności w szyi lub nadbrzuszu, nocna duszność lub kaszel, niebieskawe zabarwienie paznokci lub warg. 470

Są to rzadkie lub niezbyt częste działania niepożądane ale są to ciężkie przypadki (niektóre z nich mogą być w rzadkich przypadkach śmiertelne). Jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych objawów należy natychmiast powiadomić lekarza prowadzącego lub udać się z dzieckiem do oddziału pomocy doraźnej w najbliższym szpitalu. Częstość występowania podanych poniżej możliwych działań niepożądanych została przedstawiona zgodnie z poniższymi kategoriami: Bardzo często (występujące u więcej niż 1 na 10 pacjentów) Często (występujące u 1 do 10 pacjentów na 100 pacjentów) Niezbyt często (występujące u 1 do 10 pacjentów na 1000 pacjentów) Rzadko (występujące u 1 do 10 pacjentów na 10000 pacjentów) Bardzo rzadko (występujące rzadziej niż u 1 pacjenta na 10000 pacjentów) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Podane poniżej objawy niepożądane zaobserwowano u dorosłych pacjentów. Objawy niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży były podobne do tych obserwowanych u dorosłych. Bardzo częste: infekcje (w tym przeziębienia, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zakażenia dróg moczowych i skóry); reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym krwawienie, siniaczenie, zaczerwienienie, swędzenie, ból, obrzęk). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia są bardzo częste ale po upływie pierwszego miesiąca leczenia występują rzadziej. U niektórych pacjentów mogą wystąpić reakcje miejscowe w miejscu poprzedniego wstrzyknięcia. Częste: reakcje alergiczne; gorączka; swędzenie; przeciwciała przeciwko normalnym tkankom (powstawanie autoprzeciwciał). Niezbyt częste: ciężkie zakażenia (w tym zapalenie płuc, głębokie zakażenia skóry, zakażenia stawów, zakażenia krwi, inne zakażenia); mała liczba płytek krwi; rak skóry (z wyjątkiem czerniaka); zlokalizowane obrzęki (obrzęk naczynioruchowy); pokrzywka (czerwone lub blade plamy na skórze, często swędzące); zapalenie oka; łuszczyca (wystąpienie lub nasilenie); wysypka; zapalenie lub bliznowacenie płuc; zapalenie naczyń krwionośnych wielu narządów. Rzadkie: ciężkie reakcje alergiczne (w tym ciężkie zlokalizowane obrzęki skóry i sapanie); chłoniak (rodzaj raka krwi); czerniak złośliwy (rodzaj raka skóry); jednoczesne wystąpienie małej liczby płytek, krwinek czerwonych i białych; zaburzenia układu nerwowego (z silnym osłabieniem siły mięśniowej oraz objawami takimi jak w stwardnieniu rozsianym, zapaleniu nerwu wzrokowego lub poprzecznym zapaleniu rdzenia); gruźlica; pogorszenie zastoinowej niewydolności serca; napady drgawkowe; toczeń lub zespół toczniopodobny (objawy mogą obejmować utrzymującą się wysypkę, gorączkę, ból stawów i zmęczenie); mała liczba krwinek czerwonych, mała liczba krwinek białych, mała liczba neutrofili (rodzaj krwinek białych); zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; wysypka skórna, która może prowadzić do nasilonego powstawania pęcherzy i złuszczania się skóry; zapalenie wątroby wywołane przez własny układ immunologiczny (autoimmunologiczne zapalenie wątroby); choroba układu odpornościowego, która może powodować zmiany w płucach, na skórze i w węzłach chłonnych (sarkoidoza). Bardzo rzadkie: zmniejszenie wytwarzania krwinek w szpiku kostnym. Częstość nieznana: białaczka (rak krwi i szpiku kości); rak z komórek Merkela (rodzaj raka skóry); nadmierna aktywacja białych krwinek związana z zapaleniem (zespół aktywacji makrofagów). 471

5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK ENBREL Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Nie stosować leku Enbrel po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca. Przechowywać w lodówce (2C - 8C). Nie zamrażać. Po przygotowaniu roztworu produktu Enbrel zaleca się jego natychmiastowe zużycie. Roztwór można użyć w ciągu 6 godzin, jeśli jest przechowywany w lodówce (2 C do 8 C). Nie należy stosować roztworu, jeśli nie jest przezroczysty lub zawiera cząstki stałe. Roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny lub bladożółty, pozbawiony grudek, kłaczków i cząstek stałych. Roztwór produktu Enbrel, który nie został podany w ciągu 6 godzin należy wyrzucić. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę co zrobić z lekami, które nie są już potrzebne. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. 6. INNE INFORMACJE Co zawiera lek Enbrel Substancją czynną leku Enbrel jest etanercept. Każda fiolka leku Enbrel 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci zawiera 10 mg etanerceptu. Po przygotowaniu roztwór zawiera 10 mg/ml etanerceptu. Ponadto lek zawiera: Proszek: mannitol (E421), sacharoza, trometamol. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań. Jak wygląda lek Enbrel i co zawiera opakowanie Enbrel 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci to biały proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do sporządzania płynu do wstrzykiwań). Każde opakowanie zawiera 4 fiolki, 4 ampułkostrzykawki z wodą do wstrzykiwań, 4 igły, 4 nasadki na fiolkę i 8 gazików nasączonych alkoholem. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania Wytwórca: Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Wielka Brytania W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego. 472

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A. / N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Česká Republika Pfizer s.r.o. Tel: +420-283-004-111 Kύπρος Pfizer Hellas (Cyprus Branch) A.E. T: +357 22 817690 Magyarország Pfizer Kft. Tel: +36 1 488 3700 Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 201 100 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01 България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Teл: +359 2 970 4333 Eesti Pfizer Luxembourg SARL, Eesti filiaal Tel: +372 6 405 328 Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 526 100 Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Ελλάδα Pfizer Hellas A.E. Τηλ.: +30 210 6785 800 Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00 España Pfizer, S.L. Télf: +34914909900 Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: (+351) 21 423 55 00 France Pfizer Tél +33 (0) 1 58 07 34 40 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +44 (0)1304 616161 Ísland Icepharma hf. Tel: +354 540 8000 România Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0) 21 207 28 00 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: +386 (0)1 52 11 400 Slovenská Republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421 2 3355 5500 473

Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel. +371 67035775 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040 Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00 United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0)1304 616161 Data zatwierdzenia ulotki: Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu 7. INSTRUKCJA DOTYCZĄCA PRZYGOTOWYWANIA I WSTRZYKIWANIA ROZTWORU LEKU ENBREL Treść tego punktu jest podzielona na następujące podpunkty: a. Wprowadzenie b. Czynności przed wstrzyknięciem leku c. Przygotowanie dawki leku Enbrel przeznaczonej do wstrzyknięcia d. Dodawanie rozpuszczalnika e. Pobieranie roztworu leku Enbrel z fiolki f. Umieszczenie igły w strzykawce g. Wybór miejsca wstrzyknięcia h. Przygotowanie miejsca wstrzyknięcia i wstrzykiwanie roztworu leku Enbrel i. Postępowanie z pozostałościami a. Wprowadzenie W przedstawionych poniżej zaleceniach wyjaśniono sposób przygotowywania i wstrzykiwania leku Enbrel. Zalecenia te należy starannie przeczytać i po kolei zgodnie z nimi postępować. Lekarz pediatra lub osoba z medycznego personelu pomocniczego udzieli opiekunowi dziecka informacji dotyczących techniki wstrzykiwania leku oraz ilości leku, którą należy podać dziecku. Opiekun nie powinien przystępować do wstrzykiwania leku dziecku, zanim nie uzyska pewności, że zrozumiał jak należy przygotowywać roztwór leku i jak należy go wstrzykiwać. Roztworu leku Enbrel przeznaczonego do wstrzyknięcia nie wolno mieszać z jakimikolwiek innymi lekami. W celu zapoznania sie z instrukcją jak przechowywać lek Enbrel należy przeczytać punkt 5. b. Czynności przed wstrzyknięciem leku Należy starannie umyć ręce. Do przygotowania leku do wstrzyknięcia należy wybrać miejsce czyste, dobrze oświetlone, o płaskiej powierzchni. Zestaw przeznaczony do przygotowania dawki leku składa się z elementów wymienionych poniżej. (W przypadku stwierdzenia niekompletności nie należy stosować zestawu i skontaktować się z farmaceutą). Należy używać wyłącznie wymienionych poniżej elementów zestawu. NIE należy stosować żadnych innych strzykawek. 474

1 fiolka z lekiem Enbrel 1 ampułkostrzykawka zawierająca przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik (wodę do wstrzykiwań) 1 igła 1 nasadka na fiolkę 2 gaziki nasączone alkoholem Należy sprawdzić terminy ważności umieszczone na etykietach fiolki i strzykawki. Nie należy używać zawartości fiolki i strzykawki po upływie podanego terminu ważności (miesiąca i roku). c. Przygotowanie dawki leku Enbrel przeznaczonej do wstrzyknięcia Wyjąć zawartość tacki. Usunąć plastikową osłonę fiolki z lekiem Enbrel (patrz Rysunek 1). NIE zdejmować szarego korka ani aluminiowego kapsla nałożonego na szyjkę fiolki. Rysunek 1. Używając gazika nasączonego alkoholem oczyścić szary korek fiolki z lekiem Enbrel. Po oczyszczeniu nie dotykać korka rękoma i nie dopuścić do dotknięcia nim jakiejkolwiek innej powierzchni. Umieścić fiolkę bezpośrednio na czystej, płaskiej powierzchni. Usunąć papierowe opakowanie z nasadki na fiolkę. Należy umieścić nasadkę na fiolkę na szczycie fiolki zawierającej lek Enbrel, podczas gdy znajduje się jeszcze w plastikowym opakowaniu, w taki sposób, aby kolec nasadki był skierowany do środka okrągłego obszaru znajdującego się na wierzchu gumowego korka fiolki (patrz Rysunek 2). Należy trzymać fiolkę sztywno na płaskiej powierzchni jedną ręką. Drugą ręką, należy nacisnąć nasadkę na fiolkę SZTYWNO PROSTO W DÓŁ aż do momentu, gdy poczuje się, że kolec przebił korek fiolki I POCZUJE SIĘ I USŁYSZY SIĘ, ŻE KRAWĘDŹ NASADKI JEST UMIESZCZONA NA MIEJSCU (patrz Rysunek 3). Nasadki NIE należy wciskać pod kątem (patrz Rysunek 4). Ważne jest, aby kolec nasadki całkowicie przebił korek fiolki. Rysunek 2. Rysunek 3. Rysunek 4. PRAWIDŁOWO NIEPRAWIDŁOWO Trzymając fiolkę w jednej ręce, należy usunąć plastikowe opakowanie z nasadki na fiolkę (patrz Rysunek 5). 475

Rysunek 5. Należy usunąć osłonkę chroniącą końcówkę strzykawki przez złamanie białej nasadki wzdłuż perforacji. Należy to wykonać trzymając otoczkę białej nasadki i ściskając końcówkę białej osłonki drugą ręką oraz zginając ją w dół a następnie w górę, aż do momentu złamania (patrz Rysunek 6). NIE zdejmować białej otoczki, która pozostaje na strzykawce. Rysunek 6. Nie należy stosować strzykawki, w przypadku gdy perforacja pomiędzy końcówką strzykawki a otoczką jest uszkodzona. Należy wziąć nowe opakowanie. Trzymając strzykawkę za szklany cylinder (nie za białą otoczkę) jedną ręką i nasadkę fiolki (nie fiolkę) drugą ręką należy połączyć strzykawkę z nasadką na fiolkę poprzez wprowadzenie końcówki, i obracanie jej zgodnie z ruchem wskazówek zegara, aż do jej całkowitego zablokowania (patrz Rysunek 7). Rysunek 7. d. Dodawanie rozpuszczalnika Trzymając fiolkę pionowo na płaskiej powierzchni należy BARDZO POWOLI wcisnąć tłok do całkowitego wprowadzenia rozpuszczalnika do fiolki. Pozwoli to zmniejszyć pienienie roztworu (uwalnianie pęcherzyków) (patrz Rysunek 8). Gdy rozpuszczalnik zostanie dodany do leku Enbrel, tłok może sam unieść się do góry. Spowodowane jest to ciśnieniem powietrza i nie należy się tym niepokoić. Rysunek 8. 476

Ze strzykawką cały czas umieszczoną w fiolce, należy wykonać kilka delikatnych ruchów okrężnych fiolką w celu rozpuszczenia proszku (patrz Rysunek 9). NIE potrząsać fiolką. Odczekać do czasu rozpuszczenia proszku (zwykle krócej niż 10 minut). Uzyskany roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny, pozbawiony grudek, kłaczków i cząstek stałych. W fiolce może pozostać niewielka ilość białej piany jest to normalne. NIE podawać leku Enbrel jeżeli cały proszek zawarty w fiolce nie rozpuścił się w ciągu 10 minut. W takiej sytuacji należy wziąć nowy zestaw. Rysunek 9. e. Pobieranie roztworu leku Enbrel z fiolki Lekarz lub osoba z medycznego personelu pomocniczego powinien udzielić opiekunowi dziecka informacji dotyczących prawidłowej ilości roztworu, którą należy pobrać z fiolki. Jeżeli lekarz nie udzielił takich informacji, należy się z nim skontaktować. Trzymając nadal strzykawkę dołączoną do fiolki i nasadki na fiolkę, należy ustawić fiolkę wylotem fiolki skierowanym do dołu na wysokości oczu. Wcisnąć tłok całkowicie do strzykawki (patrz Rysunek 10). Rysunek 10. Powoli wyciągnąć tłok, pobierając roztwór do strzykawki (patrz Rysunek 11). Pobiera się część roztworu zawartego w fiolce, zgodnie z zaleceniami podanymi przez lekarza. Po pobraniu leku Enbrel z fiolki, w strzykawce może pojawić się powietrze. Nie należy się tym niepokoić, gdyż powietrze można usunąć wykonując następne czynności. Rysunek 11. 477

Trzymając fiolkę skierowaną w dół należy odkręcić strzykawkę od nasadki na fiolkę poprzez przekręcanie odwrotnie do ruchu wskazówek zegara (patrz Rysunek 12). Rysunek 12. Należy umieścić napełnioną strzykawkę na czystej, płaskiej powierzchni. Należy upewnić się, że końcówka niczego nie dotyka. Należy być ostrożnym i nie naciskać na tłok strzykawki. f. Umieszczenie igły w strzykawce Igła jest umieszczona w plastikowym pojemniku w celu zachowania sterylności. Aby otworzyć plastikowy pojemnik, należy przytrzymać krótki, szeroki koniec jedną ręką. Drugą rękę należy umieścić na dłuższej części pojemnika. Aby złamać zabezpieczenie igły, należy pokręcić większą częścią w górę i w dół aż do złamania (patrz Rysunek 13). Rysunek 13. W momencie kiedy osłonka zostanie złamana, należy usunąć krótki, szeroki koniec plastikowego pojemnika. Igła pozostanie w długiej części opakowania. Trzymając igłę i pojemnik w jednej ręce, należy podnieść strzykawkę i umieścić zakończenie strzykawki w otworze igły. Należy połączyć strzykawkę z igłą poprzez przekręcanie zgodnie z ruchem wskazówek zegara, aż do pełnego zabezpieczenia (patrz Rysunek 14). Rysunek 14. 478