ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALIMTA 500 mg proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda fiolka zawiera 500 mg pemetreksedu (w postaci soli sodowej pemetreksedu). Należy przygotować roztwór, dodając do fiolki 20 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9 %). Przygotowany w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Odpowiednią objętość przygotowanego roztworu pemetreksedu należy pobrać z fiolki i dalej rozcieńczać do objętości 100 ml z użyciem roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9 %) (patrz punkt 6.6.). Substancje pomocnicze, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Liofilizowany proszek o barwie od białej do jasnożółtej lub zielono-żółtej. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Preparat ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną jest przeznaczony do stosowania u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Preparat ALIMTA jest przeznaczony do stosowania w monoterapii u leczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Preparat ALIMTA można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Roztwór preparatu ALIMTA należy przygotowywać zgodnie z instrukcją zamieszczoną w punkcie 6.6. Złośliwy międzybłoniak opłucnej: W przypadku złośliwego międzybłoniaka opłucnej zalecana dawka preparatu ALIMTA wynosi 500 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.). Preparat należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m 2 pc. Cisplatynę należy podawać we wlewie w ciągu 2 godzin, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat dawkowania cisplatyny można także znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku). Niedrobnokomórkowy rak płuca: W przypadku niedrobnokomórkowego raka płuca zalecana dawka preparatu ALIMTA wynosi 500 mg/m 2 pc. Preparat należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. 2

Premedykacja: W celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu, podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub preparat multiwitaminowy zawierający ten związek (od 350 do 1000 mikrogramów). W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę B 12 (1000 mikrogramów). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B 12 można podawać w dniu podania pemetreksedu. Kontrola stanu pacjenta: Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba (ang. Absolute Neutrophil Count, ANC) 1500 komórek/mm 3, liczba płytek krwi 100 000 komórek/mm 3, klirens kreatyniny 45 ml/min, bilirubina całkowita 1,5 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT) 3 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe. U pacjentów z przerzutem guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT nie większe niż 5-krotne wartości uznane za prawidłowe. Modyfikacja dawki: Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, przy którym nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta. Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania preparatu ALIMTA w monoterapii, jak i w skojarzeniu pemetreksedu z cisplatyną. TABELA 1 - Modyfikacja dawki preparatu ALIMTA (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny zmiany w obrazie krwi Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów 75 % poprzedniej dawki (zarówno preparatu < 500 /mm 3 i najmniejsza liczba płytek ALIMTA jak i cisplatyny). 50 000/mm 3 Najmniejsza liczba płytek 50 000 /mm 3 bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów 50 % poprzedniej dawki (zarówno ALIMTA jak i cisplatyna). Jeżeli wystąpią działania niepożądane 3. stopnia, inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie preparatu ALIMTA aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć zgodnie z wytycznymi z tabeli 2. 3

TABELA 2 - Modyfikacja dawki preparatu ALIMTA (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwi a, b Dawka preparatu ALIMTA Dawka cisplatyny Jakiekolwiek działania niepożądane stopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych Biegunka wymagająca hospitalizacji (bez wzglądu na nasilenie) lub biegunka stopnia 3. lub 4. Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4. (mg/m 2 ) (mg/m 2 ) 75 % poprzedniej dawki 75 % poprzedniej dawki 75 % poprzedniej dawki 75 % poprzedniej dawki 50 % poprzedniej dawki 100 % poprzedniej dawki a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC) wg National Cancer Institute b bez objawów toksyczności neurologicznej Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę preparatu ALIMTA i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z danymi z tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać. Tabela 3 - modyfikacja dawki preparatu ALIMTA (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny toksyczność neurologiczna Nasilenie objawów wg Dawka preparatu ALIMTA Dawka cisplatyny (mg/m 2 ) CTC* (mg/m 2 ) 0 1 100 % poprzedniej dawki 100 % poprzedniej dawki 2 100 % poprzedniej dawki 50 % poprzedniej dawki * CTC Ogólne Kryteria Toksyczności Leczenie preparatem ALIMTA należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4. Osoby w podeszłym wieku: W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na działania niepożądane w porównaniu z osobami w wieku do 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów. Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania preparatu ALIMTA u osób w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie wiekowej. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (obniżenie GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru Cockrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy): pemetreksed jest wydalany głównie w postaci nie zmienionej przez nerki. W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u osób z klirensem kreatyniny 45 ml/min. Nie zebrano dostatecznej ilości danych na temat stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby: Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, całkowitym stężeniem bilirubiny a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby jak np. zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutu nowotworu do wątroby) lub > 5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby). 4

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na pemetreksed lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Kobiety leczone pemetreksedem muszą zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5). 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pemetreksed może wywoływać mielosupresję, objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością (patrz punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki leku. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu 1500 komórek/mm 3, a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do poziomu 100 000 komórek/mm 3. Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi i największego stopnia nasilenia objawów toksyczności z wyjątkiem zmian w obrazie krwi (patrz punkt 4.2). W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym leczenia międzybłoniaka stwierdzono ogólne zmniejszenie częstości występowania działań niepożądanych i zmian w obrazie krwi oraz innych objawów toksyczności stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, neutropenii z towarzyszącą gorączką i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. u osób przyjmujących przed leczeniem pemetreksedem kwas foliowy i witaminę B 12. Pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia szkodliwych działań niepożądanych związanych z leczeniem (patrz punkt 4.2). U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano odczyny skórne. Częstość występowania i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć premedykacja deksametazonem lub innym równoważnym lekiem (patrz punkt 4.2). W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min (patrz punkt 4.2). Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (> 1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). Wszyscy pacjenci zakwalifikowani do terapii pemetreksedem powinni unikać przyjmowania NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). Wpływ płynu trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został zbadany. U pacjentów z klinicznie istotnym nagromadzeniem płynu w trzeciej przestrzeni można przed podaniem pemetreksedu doprowadzić do zmniejszenia wysięku. Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i (lub) po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości. Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo-mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych pemetreksedu. Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia 5

niepożądane, stwierdzono wcześniej obciążenie czynnikami ryzyka chorób układu krążenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzenie układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania żywych atenuowanych szczepionek z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5). Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Dojrzali płciowo mężczyźni nie powinni zapładniać kobiet podczas leczenia i przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w zamrażaniu nasienia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem (patrz punkt 4.6). 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci nie zmienionej w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego oczyszczania organizmu z pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z lekami z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny. Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. probenecydu, penicyliny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi lekami. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 80 ml/min), stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen > 1600 mg na dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego ( 1,3 g na dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu a w konsekwencji zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych. Należy zwrócic szczególną uwagę w czasie stosowania dużych dawek NLPZ oraz dużych dawek kwasu acetylosalicylowego równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 80 ml/min). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min), należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania takich jak piroksykam lub rofekoksyb, należy unikać stosowania tych leków co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2. Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych. Ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych środków przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością 6

częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang. Intermational Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję o podaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: szczepionka przeciwko żółtej gorączce możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie niezalecane: żywe szczepionki atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej gorączce) możliwość wystąpienia układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta. Ryzyko wystąpienia odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją (poliomyelitis)(patrz punkt 4.4). 4.6 Ciąża i laktacja Nie ma danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ leku na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to konieczne (patrz punkt 4.4). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem. Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Dojrzali płciowo mężczyźni nie powinni zapładniać kobiet podczas leczenia i przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w zamrażaniu nasienia. Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka matki. Nie można wykluczyć występowania działań niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzano badań nad wpływem leku na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Donoszono jednak, że o występowaniu znużenia u osób leczonych pemetreksedem. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów mechanicznych i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu, jeżeli wystąpi ten objaw. 4.8 Działania niepożądane W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych obserwowanych u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 168 osób chorych na międzybłoniaka opłucnej, których przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną w skojarzeniu z pemetreksedem i 163 pacjentów z międzybłoniakiem, których przydzielono do grupy otrzymującej cisplatynę w monoterapii. W obu grupach wszystkim pacjentom (nie leczonym wcześniej chemioterapią) podawano w odpowiednich ilościach kwas foliowy i witaminę B 12. Układ, narząd Częstość Zdarzenie niepożądane* Pemetreksed/cisplatyn Cisplatyna a (N = 168) (N = 163) Toksyczność Toksy- Toksy- Toksycz czność - czność ność - wszystkie stopień wszystkie stopień stopnie 3-4 stopnie 3-4 (%) (%) (%) (%) 7

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia oka Zaburzenia żołądkowojelitowe Bardzo często Często Bardzo często Neutrofile/ 56,0 23,2 13,5 3,1 Granulocyty zmniejszona liczba Leukocyty 53,0 14,9 16,6 0,6 zmniejszona liczba Hemoglobina zmniejszona liczba 26,2 4,2 10,4 0,0 Płytki krwi 23,2 5,4 8,6 0,0 zmniejszona liczba Zapalenie 5,4 0,0 0,6 0,0 spojówek Nudności 82,1 11,9 76,7 5,5 Wymioty 56,5 10,7 49,7 4,3 Zapalenie jamy 23,2 3,0 6,1 0,0 ustnej/ zapalenie gardła Jadłowstręt 20,2 1,2 14,1 0,6 Biegunka 16,7 3,6 8,0 0,0 Zaparcie 11,9 0,6 7,4 0,6 Często Niestrawność 5,4 0,6 0,6 0,0 Zaburzenia ogólne Bardzo często Znużenie 47,6 10,1 42,3 9,2 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Odwodnienie 6,5 4,2 0,6 0,6 Bardzo często Często Bardzo często Bardzo często Neuropatia nerwów czuciowych Zaburzenia smaku Kreatynina - zwiększenie 10,1 0,0 9,8 0,6 7,7 0,0 6,1 0,0 10,7 0,6 9,8 1,2 Zmniejszenie 16,1 0,6 17,8 1,8 klirensu kreatyniny** Wysypka 16,1 0,6 4,9 0,0 Łysienie 11,3 0,0 5,5 0,0 * Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg National Cancer Institute, z wyjątkiem terminu zmniejszenie klirensu kreatyniny **, który wywodzi się od terminu inne nerkowe/moczowo-płciowe. Bardzo często - 10 %; często jest zazwyczaj definiowane jako - >1% i <10%. W tabeli przyjęto 5% jako wartość progową częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny. 8

Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u > 1% i 5% pacjentów, przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: wzrost aktywności AspAT, AlAT i GGT, zakażenia, gorączka, neutropenia z gorączką, niewydolność nerek, ból w klatce piersiowej i pokrzywka. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, stwierdzano u 1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: arytmia i neuropatia nerwów ruchowych. W poniższej tabeli przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych, które wystąpiły u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 265 osób przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej pemetreksedem w monoterapii z suplementacją kwasu foliowego i witaminy B 12 i 276 pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej docetaksel w monoterapii. U wszystkich pacjentów rozpoznano miejscowo zaawansowany lub dający przerzuty niedrobnokomórkowy rak płuca. Wszyscy pacjenci byli wcześniej poddani chemioterapii. Układ, narząd Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia żołądkowojelitowe Zaburzenia ogólne Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych Częstość Bardzo często Zdarzenie niepożądane* Hemoglobina zmniejszone stężenie Leukocyty zmniejszona liczba Neutrofile/ Granulocyty zmniejszona liczba Często Płytki krwi zmniejszona liczba Bardzo często Toksyczność wszystkie stopnie (%) Pemetreksed N = 265 Toksyczność - stopień 3-4 (%) Toksyczność wszystkie stopnie (%) Docetaksel N = 276 Toksyczność - stopień 3-4 (%) 19,2 4,2 22,1 4,3 12,1 4,2 34,1 27,2 10,9 5,3 45,3 40,2 8,3 1,9 1,1 0,4 Nudności 30,9 2,6 16,7 1,8 Jadłowstręt 21,9 1,9 23,9 2,5 Wymioty 16,2 1,5 12,0 1,1 Zapalenie jamy ustnej/ zapalenie gardła 14,7 1,1 17,4 1,1 Biegunka 12,8 0,4 24,3 2,5 Często Zaparcia 5,7 0,0 4,0 0,0 Bardzo często Znużenie 34,0 5,3 35,9 5,4 Często Gorączka 8,3 0,0 7,6 0,0 Często AlAT 7,9 1,9 1,4 0,0 zwiększenie AspAT 6,8 1,1 0,7 0,0 wzrost Bardzo Wysypka/ 14,0 0,0 6,2 0,0 często złuszczanie się naskórka Często Świąd 6,8 0,4 1,8 0,0 Łysienie 6,4 0,4 37,7 2,2 9

* Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg National Cancer Institute Bardzo często - 10%; często jest zazwyczaj definiowane jako - >1% i <10%. W tabeli przyjęto 5% jako wartość progową częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u > 1% i 5% pacjentów, przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: neuropatia nerwów czuciowych, neuropatia nerwów ruchowych, ból brzucha, zwiększenie stężenia kreatyniny, neutropenia z gorączką, zakażenie bez neutropenii, reakcja alergiczna lub nadwrażliwość i rumień wielopostaciowy. Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, stwierdzano u 1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: arytmie nadkomorowe. Stwierdzono podobieństwo istotnych klinicznie objawów toksyczności stopnia 3. i 4. obserwowanych w badaniach laboratoryjnych wykonanych w przebiegu trzech badań II fazy z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (n = 164, analiza łączna) i w opisanym wyżej badaniu III fazy, również dotyczącym zastosowania pemetreksedu w monoterapii. Różnice dotyczyły częstości występowania neutropenii (odpowiednio, 12,8% versus 5,3%) i podwyższonej aktywności aminotransferazy alaninowej (odpowiednio 15,2% versus 1,9%). Stwierdzone różnice prawdopodobnie wynikały ze zróżnicowania prób pacjentów, ponieważ badania II fazy obejmowały zarówno pacjentki z rakiem piersi niepoddawane wcześniej chemioterapii, jak i intensywnie leczone w ten sposób z wykrytymi wcześniej przerzutami do wątroby i (lub) nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby przed rozpoczęciem badania. W trakcie badań klinicznych pemetreksedu obserwowano niezbyt częste ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego, występujące zwykle wtedy, gdy pemetreksed był stosowany w połączeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, stwierdzono wcześniej obciążenie czynnikami ryzyka chorób układu krążenia. Rzadkie przypadki zapalenia wątroby, potencjalnie ciężkie, były zgłaszane w czasie prowadzenia badań kilnicznych z pemetreksedem. 4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania, o jakich donoszono, obejmują: neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie błon śluzowych i wysypkę. Prawdopodobne powikłania przedawkowania leku to: mielosupresja, objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) zapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie leku należy monitorować stan pacjenta, wykonując badania morfologii krwi, i w razie potrzeby wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folanu wapnia lub kwasu foliowego. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi kwasu foliowego, kod ATC: L01BA04 ALIMTA (pemetreksed) to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące folany niezbędne dla podziału komórek. W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu 10

glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących folany uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folanów i białka błonowego wiążącego folany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową. Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych. Skuteczność w badaniach klinicznych: Badanie EMPHACIS (wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy z pojedynczą ślepą próbą, porównujące stosowanie preparatu ALIMTA + cisplatyny i cisplatyny u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej) wykazało, że mediana okresu przeżycia pacjentów leczonych preparatem ALIMTA i cisplatyną była o 2,8 miesiąca większa (różnica istotna statystycznie) w porównaniu z osobami leczonymi tylko cisplatyną. W okresie trwania badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia objawów toksyczności. W głównej analizie wykorzystano dane o wszystkich pacjentach przydzielonych losowo do jednej z podgrup, którzy otrzymali badany lek (pacjenci randomizowani i leczeni). Do analizy podgrup wybrano dane o pacjentach, którzy otrzymywali kwas foliowy i witaminę B 12 przez cały okres leczenia ocenianego w badaniu (pacjenci z pełną suplementacją). Wyniki tych analiz skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli: Skuteczność schematu ALIMTA + cisplatyna w porównaniu z monoterapią cisplatyną w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej Pacjenci Pacjenci randomizowani i leczeni z pełną suplementacją Parametr skuteczności ALIMTA/ Cisplatyna ALIMTA/ Cisplatyna cisplatyna cisplatyna (N=226) (N=222) (N=168) (N=163) Mediana czasu przeżycia (miesiące) 12,1 9,3 13,3 10,0 (95% CI) (10,0-14,4) (7,8-10,7) (11,4-14,9) (8,4-11,9) wartość p* w teście Log Rank 0,020 0,051 Mediana czasu bez progresji choroby 5,7 3,9 6,1 3,9 (miesiące) (95% CI) (4,9-6,5) (2,8-4,4) (5,3-7,0) (2,8-4,5) warotść p* w teście Log Rank 0,001 0,008 Czas do niepowodzenia leczenia 4,5 2,7 4,7 2,7 (miesiące) (95% CI) (3,9-4,9) (2,1-2,9) (4,3-5,6) (2,2-3,1) wartość p* w teście Log Rank 0,001 0,001 Całkowity wskaźnik pozytywnych 41,3 % 16,7 % 45,5 % 19,6 % odpowiedzi** (95% CI) (34,8-48,1) (12,0-22,2) (37,8-53,4) (13,8-26,6) wartość p* w dokładnym teście < 0,001 < 0,001 Fishera Skróty: CI przedział ufności * wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupami ** w podgrupie ALIMTA+cisplatyna: pacjenci randomizowani i leczeni (N = 225), pacjenci z pełną suplementacją (N = 167) Stosując skalę Objawów Raka Płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale) wykazano istotną statystycznie poprawę w odniesieniu do klinicznie istotnych objawów subiektywnych (ból i duszność) 11