CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Salmeson, (50 mikrogramów + 250 mikrogramów)/dawkę, proszek do inhalacji, podzielony Salmeson, (50 mikrogramów + 500 mikrogramów)/dawkę, proszek do inhalacji, podzielony 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda dawka Salmesonu gotowa do użytku zawiera: 50 µg salmeterolu (w postaci salmeterolu ksynafonianu) i 250 µg flutykazonu propionianu. 50 µg salmeterolu (w postaci salmeterolu ksynafonianu) i 500 µg flutykazonu propionianu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 24,677 mg laktozy na dawkę. 24,427 mg laktozy na dawkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji, podzielony. Biały proszek. Salmeson zawiera jedną dawkę terapeutyczną w postaci paska foliowego zawierającego dwa leki pakowane w dwóch blistrach (paski z dwukomorowymi blistrami), które są przechowywane w urządzeniu do inhalacji Elpenhaler. Każda dawka jest fabrycznie przygotowana do użytku w postaci paska z dwukomorowymi blistrami. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Salmeson jest wskazany do stosowania wyłącznie u dorosłych. Astma Salmeson jest wskazany do systematycznego leczenia astmy oskrzelowej, gdy zalecane jest jednoczesne stosowanie długo działającego β 2 -mimetyku i wziewnego glikokortykosteroidu: - u pacjentów, u których objawów astmy nie można opanować mimo stosowania glikokortykosteroidu wziewnego lub krótko działającego β 2 -mimetyku, stosowanego doraźnie lub - u pacjentów, u których objawy astmy można opanować glikokortykosteroidem wziewnym i długo działającym β 2 mimetykiem. 1

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) Salmeson jest wskazany do stosowania w objawowym leczeniu pacjentów z POChP, z FEV1 <60% wartości należnej (przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela) i przebytych nawracających zaostrzeniach choroby, u których występują znaczące objawy choroby pomimo zastosowanego regularnego leczenia produktami rozszerzającymi oskrzela. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Salmeson przeznaczony jest wyłącznie do stosowania wziewnego. Należy poinformować pacjentów, że w celu uzyskania pożądanej skuteczności, Salmeson powinien być stosowany codziennie nawet, gdy objawy nie występują. Pacjenta należy poddawać regularnej kontroli lekarskiej po to, aby dawka produktu Salmeson, którą otrzymuje pacjent była dawką optymalną, przy czym zmiana może być dokonana tylko na zalecenie lekarza. Należy ustalić najmniejszą dawkę zapewniającą skuteczną kontrolę objawów. Po uzyskaniu poprawy stanu pacjenta, u którego stosowano najmniejszą dawkę produktu, złożonego z dwóch substancji, podawanego dwa razy na dobę, należy podjąć próbę dalszego leczenia produktem zawierającym tylko glikokortykosteroid wziewny. Jako postępowanie alternatywne, u pacjentów wymagających leczenia długo działającymi β 2 -mimetykami, produkt Salmeson może być stosowany jeden raz na dobę, jeżeli w opinii lekarza pozwoli to na zachowanie odpowiedniej kontroli objawów choroby. W przypadku stosowania jednej dawki produktu dziennie oraz jeśli dane z wywiadu wskazują, że u pacjenta występują dolegliwości nocne, dawkę leku należy podawać wieczorem, a w przypadku dolegliwości występujących głównie w ciągu dnia, dawkę leku należy podawać rano. Dawkę produktu Salmeson ustala się indywidualnie dla każdego pacjenta w zależności od stopnia ciężkości choroby, uwzględniając zawartą w produkcie dawkę propionianu flutykazonu. Należy pamiętać, że u pacjentów z astmą, dawka propionianu flutykazonu jest tak samo skuteczna, jak inne glikokortykosteroidy wziewne i w przybliżeniu równe połowie mikrograma dawki dziennej. Jeżeli pacjent wymaga leku w dawkach znajdujących się poza zalecanym przedziałem, należy przepisać odpowiednie dawki beta-agonisty i (lub) glikokortykosteroidu. Zalecane dawkowanie: Astma Dorośli: Jedna dawka wziewna 50 mikrogramów salmeterolu i 250 mikrogramów propionianu flutykazonu dwa razy na dobę. lub Jedna dawka wziewna 50 mikrogramów salmeterolu i 500 mikrogramów propionianu flutykazonu dwa razy na dobę. Krótkotrwałe stosowanie produktu Salmeson może być rozważane, jako początkowe leczenie podtrzymujące u dorosłych i młodzieży z przewlekłą, umiarkowaną astmą (pacjenci określani, jako pacjenci z objawami występującymi w dzień, stosujący lek w razie potrzeby, z umiarkowanym do dużego ograniczeniem przepływu w drogach oddechowych), u których szybka kontrola astmy jest niezbędna. W takich przypadkach, zalecana dawka początkowa to dawka wziewna w ilości 50 µg salmeterolu i 100 µg propionianu flutykazonu dwa razy na dobę. Jak tylko kontrola astmy zostanie osiągnięta, leczenie powinno zostać zweryfikowane oraz należy rozważyć, czy u pacjenta można zredukować leczenie do stosowania wyłącznie wziewnego glikokortykosteroidu. 2

Wyraźne korzyści nie zostały wykazane w porównaniu do stosowania wyłącznie wziewnego propionianu flutykazonu, jako początkowego leczenia podtrzymującego, jeśli jeden lub dwa objawy z kryteriów określających ciężkość nie występują. Zazwyczaj u większości pacjentów wziewne glikokortykosteroidy są lekami pierwszego rzutu. Salmeson nie jest przeznaczony do stosowania w początkowym leczeniu łagodnej astmy. Salmeterol/propionian flutykazonu 50 µg/100 µg, ta kombinacja leków nie jest odpowiednia do stosowania u dorosłych pacjentów z ciężką astmą. U pacjentów z ciężką astmą zalecane jest ustalenie odpowiedniej dawki wziewnego glikokortykosteroidu przed zastosowaniem leczenia skojarzonego. W przypadku dawek, które nie mogą być osiągnięte przy użyciu Salmesonu dostępne są inne moce produktów leczniczych zawierających salmeterol/propionian flutykazonu. POChP Dorośli: Jedna dawka wziewna zawierająca 50 µg salmeterolu i 500 µg propionianu flutykazonu dwa razy na dobę. Specjalne grupy pacjentów: Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących stosowania salmeterolu/propionianu flutykazonu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież: Nie należy stosować Salmesonu u dzieci i młodzieży. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas leczenia astmy oskrzelowej należy uwzględniać zasady leczenia stopniowanego, a reakcję pacjenta na leczenie należy monitorować poprzez kliniczną ocenę objawów choroby, jak i badania czynności płuc. Produktu Salmeson nie należy stosować do leczenia ostrych objawów astmy. W tym celu konieczne jest zastosowanie szybko i krótko działającego leku rozszerzającego oskrzela. Pacjent powinien zawsze mieć przy sobie produkt leczniczy stosowany w łagodzeniu ostrych napadów astmy. Nie należy wprowadzać produktu Salmeson w czasie zaostrzenia objawów, lub w przypadku znacznego lub ostrego pogarszania się astmy. Podczas leczenia Salmesonem mogą wystąpić poważne działania niepożądane oraz zaostrzenie objawów powiązane z astmą. Pacjenci powinni kontynuować leczenie, ale w przypadku, gdy objawy astmy nie ustąpią lub ulegną pogorszeniu po rozpoczęciu leczenia Salmesonem należy zwrócić się o pomoc lekarza. Zwiększenie częstości stosowania krótko działających leków rozszerzających oskrzela w celu złagodzenia objawów świadczy o braku opanowania choroby, dlatego leczenie pacjenta powinno być ponownie przeanalizowane. Nagłe i szybko postępujące nasilenie objawów astmy oskrzelowej jest stanem mogącym stanowić zagrożenie życia, dlatego taki pacjent wymaga natychmiastowej konsultacji lekarskiej. Należy rozważyć zwiększenie 3

dawki glikokortykosteroidów. Jeśli dotychczas stosowana dawka produktu Salmeson nie zapewnia odpowiedniego opanowania astmy, leczenie pacjenta powinno być ponownie przeanalizowane. Jak tylko objawy astmy zostaną opanowane, należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki Salmesonu. Bardzo ważna jest regularna kontrola pacjentów w trakcie obniżania dawki leku. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę Salmesonu (patrz punkt 4.2). U pacjentów z astmą lub POChP, należy rozważyć dodatkowe podanie glikokortykosteroidów. Nie należy nagle przerywać leczenia Salmesonem u pacjentów z astmą, z powodu ryzyka nasilenia objawów. Redukcja dawki powinna zostać dokonana pod nadzorem lekarza. U chorych na POChP zakończenie leczenia może być także związane z objawową dekompensacją i powinno być nadzorowane przez lekarza. Podobnie jak w przypadku innych produktów wziewnych zawierających glikokortykosteroidy, Salmeson należy stosować z ostrożnością u pacjentów z gruźlicą płuc. Rzadko, Salmeson może powodować zaburzenia rytmu serca, np. częstoskurcz nadkomorowy, skurcze dodatkowe i migotanie przedsionków oraz łagodne przemijające zmniejszenie stężenia potasu w surowicy w wysokich dawkach terapeutycznych. Dlatego Salmeson należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi chorobami układu krążenia, zaburzeniami rytmu serca, cukrzycą, nadczynnością tarczycy, niekorygowaną hipokaliemią lub u pacjentów z tendencją do niskiego poziomu potasu w surowicy. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zwiększenia stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.8.) co należy wziąć pod uwagę przepisując produkt pacjentom z cukrzycą w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli objawiający się nasileniem świstów bezpośrednio po przyjęciu leku. Należy natychmiast zaprzestać podawania produktu Salmeson, ocenić stan pacjenta i w razie konieczności zastosować inne leczenie. Należy zachować ostrożność w przypadku zamiany dotychczasowego leczenia na leczenie lekiem Salmeson szczególnie u pacjentów, u których podejrzewa się, że wcześniejsze leczenie glikokortykosteroidem działającym ogólnoustrojowo spowodowało niewydolność kory nadnerczy. Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić podczas stosowania jakiegokolwiek z glikokortykosteroidów wziewnych szczególnie, jeśli zalecono przyjmowanie dużej dawki przez długi okres czasu. Wystąpienie tych działań jest znacznie mniej prawdopodobne niż podczas doustnego stosowania glikokortykosteroidów. Możliwe działania ogólnoustrojowe to: zespół Cushinga, wygląd twarzy w zespole Cushinga, zahamowanie czynności kory nadnerczy, spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćma i jaskra, oraz rzadziej, wpływ na stany psychologiczne czy zachowanie w tym pobudzenie psychoruchowe, zaburzenia snu, lęk, depresję lub agresję (szczególnie u dzieci). Dlatego ważne jest, aby regularnie oceniać stan pacjenta oraz odpowiednio zmniejszać dawkę glikokortykosteroidu wziewnego do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczne powstrzymywanie objawów astmy. Długotrwałe leczenie dużymi dawkami glikokortykosteroidów wziewnych może powodować zahamowanie czynności kory nadnerczy i ostry przełom nadnerczowy. Bardzo rzadkie przypadki zahamowania czynności kory nadnerczy i ostrego przełomu nadnerczowego były również opisywane w przypadku stosowania dawek od 500 µg do 1000 µg propionianu flutykazonu. Sytuacje, które potencjalnie mogą wywołać ostry przełom nadnerczowy to między innymi: uraz, zabieg chirurgiczny, zakażenie lub szybkie zmniejszenie dawki leku. Objawy wprowadzające są zazwyczaj mało charakterystyczne i mogą obejmować: utratę łaknienia, bóle brzucha, zmniejszenie masy ciała, zmęczenie, ból głowy, nudności, wymioty, niedociśnienie, obniżony poziom świadomości, hipoglikemię i drgawki. W okresie narażenia na stres lub przed planowanym zabiegiem chirurgicznym należy rozważyć dodatkowe doustne podanie glikokortykosteroidów. Korzyści z wziewnego leczenia propionianem flutykazonu powinny zminimalizować zapotrzebowanie na glikokortykosteroidy doustne. Jednak u pacjentów, u których wcześniej stosowano leczenie glikokortykosteroidami doustnymi istnieje ryzyko wystąpienia objawów niewydolności kory nadnerczy przez 4

dłuższy okres czasu. Dotyczy to również pacjentów, u których w przeszłości stosowano duże dawki glikokortykosteroidów w nagłych przypadkach. Możliwość wystąpienia resztkowych zaburzeń czynności kory nadnerczy należy zawsze uwzględnić w stanach nagłych i sytuacjach mogących powodować stres oraz należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia glikokortykosteroidami. Przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi może być konieczna konsultacja specjalistyczna w celu oceny stopnia niewydolności kory nadnerczy. Rytonawir może znacznie zwiększyć stężenie propionianu flutykazonu w osoczu. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania propionianu flutykazonu z rytonawirem, chyba, że potencjalna korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko związane z wystąpieniem ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych z użyciem glikokortykosteroidów. Jednoczesne stosowanie propionianu flutykazonu z innymi silnymi inhibitorami CYP3A może również powodować zwiększenie ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). W badaniu TORCH u pacjentów z POChP otrzymujących salmeterol/propionian flutykazonu 50/500 µg dwa razy dziennie w porównaniu z placebo, jak również w badaniach SCO40043 i SCO1000250 porównujących stosowanie niższych niezatwierdzonych dawek salmeterolu/propionianu flutykazonu, 50/250 µg dwa razy dziennie w leczenia POChP do monoterapii salmeterolem w ilości 50 µg dwa razy dziennie, stwierdzono zwiększone zgłaszanie zakażeń dolnych dróg oddechowych (szczególnie zapalenia płuc i oskrzeli) (patrz punkt 4.8 i 5.1). Podobną częstość występowania zapalenia płuc w grupie przyjmującej salmeterol/propionian flutykazonu zaobserwowano we wszystkich badaniach. W badaniu TORCH, starsi pacjenci, pacjenci o niższym wskaźniku masy ciała (<25 kg/m 2 ) oraz pacjenci o bardzo ciężkim przebiegu choroby (FEV1 <30% wartości należnej) znajdowali się w grupie największego ryzyka wystąpienia zapalenia płuc, niezależnie od leczenia. Lekarze powinni zachować czujność ze względu na możliwość rozwoju zapalenia płuc i innych zakażeń dolnych dróg oddechowych u chorych na POChP, ze względu na to, że cechy kliniczne takich zakażeń i zaostrzenia choroby często nakładają się na siebie. Jeśli u pacjenta z ciężką postacią POChP odnotowano zapalenie płuc należy ponownie przeanalizować leczenie salmeterolem/propionianem flutykazonu. Dane z dużego badania klinicznego (wieloośrodkowe badanie naukowe nad astmą SMART przy użyciu salmeterolu) sugerowały, że stosowanie salmeterolu w porównaniu z placebo u pacjentów afro-amerykańskich zwiększa u nich ryzyko występowania poważnych zdarzeń związanych z funkcjonowaniem układu oddechowego lub zgon (patrz punkt 5.1). Nie wiadomo, czy to ze względu na czynniki farmakogenetyczne czy inne. W związku z powyższym pacjenci, których przodkami byli Afrykańczycy rasy czarnej lub afrokaraibczycy powinni kontynuować leczenie, ale w przypadku utrzymujących się lub pogarszających się objawów astmy podczas korzystania z Salmesonu powinni zasięgnąć porady lekarza. Jednoczesne ogólne stosowanie ketokonazolu znacząco zwiększa narażenie ogólnoustrojowe na salmeterol. Może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania efektów ogólnoustrojowych (np. przedłużenie QTc i kołatania serca). W związku z tym należy unikać jednoczesnego leczenia ketokonazolem lub innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 chyba, że korzyści przewyższają potencjalne zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Salmeson zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującymi chorobami dziedzicznymi, takimi jak: nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zarówno leki wybiórczo, jak i niewybiórczo blokujące receptory β-adrenergiczne nie powinny być stosowane u pacjentów z astmą chyba, że istnieją inne przyczyny uzasadniające ich użycie. Jednoczesne stosowanie innych leków działających na receptory β-adrenergiczne może potencjalnie spowodować działanie addycyjne. 5

Propionian flutykazonu W normalnych warunkach, po podaniu wziewnym, w osoczu krwi występują małe stężenia propionianu flutykazonu w wyniku nasilonego metabolizmu pierwszego przejścia oraz dużego klirensu osoczowego, zależnego od aktywności cytochromu P 450 3A4 w przewodzie pokarmowym i wątrobie. Dlatego znaczące klinicznie interakcje propionianu flutykazonu są mało prawdopodobne. Badania interakcji propionianu flutykazonu podawanego donosowo zdrowym ochotnikom wykazały, że rytonawir (bardzo silny inhibitor cytochromu P 450 3A4) podawany w dawce 100 mg dwa razy na dobę zwiększa kilkaset razy stężenie propionianu flutykazonu w osoczu, w wyniku czego dochodzi do znaczącego zmniejszenia stężenia kortyzolu w surowicy. Informacja o tej interakcji nie ma znaczenia w odniesieniu do podawanego wziewnie propionianu flutykazonu, ale można spodziewać się znacznego zwiększenia stężenia propionianu flutykazonu w osoczu. Odnotowano przypadki zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy. Dlatego należy unikać stosowania takiego skojarzenia chyba, że korzyść przewyższa ryzyko związane z wystąpieniem ogólnoustrojowych działań niepożądanych wywołanych stosowaniem glikokortykosteroidów. W małym badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników, ketokonazol, słabszy inhibitor CYP3A, spowodował zwiększenie ekspozycji na propionian flutykazonu o 150% po podaniu wziewnym pojedynczej dawki. To spowodowało większe zmniejszenie stężenia kortyzolu w osoczu, w porównaniu do podania samego propionianu flutykazonu. Jednoczesne stosowanie z innymi silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak itrakonazol, może także spowodować zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na propionian flutykazonu i ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Zalecana jest ostrożność i, jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego stosowania takich leków. Salmeterol Silne inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie ketokonazolu (400 mg doustnie raz na dobę) i salmeterolu (50 µg w podaniu wziewnym dwa razy dziennie) u 15 zdrowych osób przez 7 dni spowodowało znaczne zwiększenie stężenia salmeterolu w osoczu (1,4-krotnie zwiększenie C max i 15-krotnie zwiększenie AUC). Może to prowadzić do wzrostu częstości występowania innych skutków leczenia salmeterolem (np. wydłużenie odstępu QTc i kołatanie serca) w porównaniu z leczeniem salmeterolem lub ketokonazolem w monoterapii (patrz punkt 4.4). Znaczące efekty klinicznie nie były widoczne w ciśnieniu krwi, częstość akcji serca, stężeniu glukozy i stężenie potasu we krwi. Jednoczesne podawanie z ketokonazolem nie zwiększało okresu półtrwania salmeterolu i nie zwiększyło akumulacji salmeterolu podczas wielokrotnego podania leku. Należy unikać jednoczesnego stosowania ketokonazolu chyba, że korzyści przewyższają potencjalne zwiększone ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych leczenia salmeterolem. Istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia podobnego ryzyka interakcji z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazolem, telitromycyną, rytonawirem). Umiarkowane inhibitory CYP 3A4 Jednoczesne stosowanie erytromycyny (500 mg doustnie trzy razy dziennie) i salmeterolu (50 µg w podaniu wziewnym dwa razy dziennie) u 15 zdrowych osób przez 6 dni prowadziło do małego, ale statystycznie nieistotnego zwiększenie stężenia salmeterolu (1,4-krotne zwiększenie C max i 1,2-krotne zwiększenie AUC). Jednoczesne stosowanie z erytromycyną nie było związane z wystąpieniem żadnych poważnych działań niepożądanych. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża 6

Umiarkowana ilość danych na temat kobiet w ciąży (pomiędzy 300-1000 pacjentkami w ciąży), które stosowały salmeterol i propionian flutykazonu nie wskazują ich wpływu na wady rozwojowe oraz działania toksycznego na płód/noworodka. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu agonistów receptora beta 2-adrenergicznego i glikokortykosteroidów (patrz punkt 5.3). Stosowanie produktu Salmeson u kobiet w ciąży należy ograniczyć do przypadków, gdy w opinii lekarza oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. U kobiet w ciąży należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę propionianu flutykazonu zapewniającą odpowiednią kontrolę objawów astmy. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania salmeterolu i propionianu flutykazonu/metabolitów do mleka kobiet karmiących piersią. W przeprowadzonych badaniach stwierdzono wydzielanie salmeterolu i propionianu flutykazonu oraz ich metabolitów do mleka samic szczurów. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię Salmesonem biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak danych odnośnie wpływu produktu na płodność. Jednak badania na zwierzętach wykazały brak wpływu propionianu flutykazonu lub salmeterolu na płodność. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Ponieważ Salmeson zawiera salmeterol oraz propionian flutykazonu, można oczekiwać rodzaju i nasilenia działań niepożądanych typowych dla każdego ze składników produktu. Nie stwierdzono występowania dodatkowych działań niepożądanych wynikających z jednoczesnego stosowania obu leków. Działania niepożądane związane ze stosowaniem salmeterolu i propionianu flutykazonu zostały wymienione poniżej w zależności od układów i narządów i częstości występowania. Częstości występowania są określone, jako: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( 1/1 000 do < 1/100), rzadko ( 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstości pochodzą z danych z badań klinicznych. Częstość występowania działań niepożądanych podczas stosowania placebo nie była brana pod uwagę. Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia układu immunologicznego Działania niepożądane Częstość Kandydoza jamy ustnej i gardła Często Zapalenie płuc Często 1,3,5 Zapalenie oskrzeli Często 1,3 Reakcje nadwrażliwości objawiające Rzadko się: skórnymi reakcjami nadwrażliwości Obrzęk naczynioruchowy (głównie Rzadko obrzęk twarzy i gardła) Objawy oddechowe (duszność) Niezbyt często Objawy oddechowe (skurcz oskrzeli) Rzadko Reakcje anafilaktyczne, w tym Rzadko 7

Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania wstrząs anafilaktyczny Zespół Cushinga, wygląd twarzy w Rzadko 4 zespole Cushinga, zahamowanie czynności kory nadnerczy, spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, zmniejszenie gęstości mineralnej kości Hipokaliemia Często 3 Hiperglikemia Rzadko 4 Zaburzenia psychiczne Niepokój Niezbyt często Zaburzenia snu i zmiany w Rzadko zachowaniu, w tym nadreaktywność i drażliwość (głównie u dzieci) Depresja, agresja (głównie u dzieci) Nieznane Zaburzenia układu Ból głowy Bardzo często 1 nerwowego Drżenie Niezbyt często Zaburzenia oka Zaćma, jaskra Rzadko 4 Zaburzenia serca Kołatanie serca Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Częstoskurcz Zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy i dodatkowe skurcze) 1 Często zgłaszane w grupie przyjmującej placebo 2 Bardzo często zgłaszane w grupie przyjmującej placebo 3 Zgłaszane w ciągu 3 lat w badaniu nad POChP 4 Patrz punkt 4.4 5 Patrz punkt 5.1 Opis wybranych reakcji Niezbyt często Rzadko Dławica piersiowa Niezbyt często Zapalenie nosogardzieli Bardzo często 2, 3 Podrażnienie gardła Niezbyt często Chrypka/dysfonia Często Zapalenie zatok Często 1, 3 Paradoksalny skurcz oskrzeli Rzadko 4 Stłuczenia Często 1,3 Skurcze mięśni Niezbyt często Urazowe złamania Często 1, 3 Bóle stawów Często Bóle mięśni Często Odnotowane objawy niepożądane występujące podczas leczenia β 2 -mimetykami, takie jak: drżenia mięśni, kołatanie serca i bóle głowy, przemijały i ulegały złagodzeniu w czasie regularnego stosowania leku. Ze względu na obecność propionianu flutykazonu, u niektórych pacjentów może wystąpić chrypka i kandydoza (pleśniawka) jamy ustnej i gardła. W celu zmniejszenia wystąpienia zarówno chrypki, jak i kandydozy należy po inhalacji leku płukać jamę ustną wodą. Objawową kandydozę należy leczyć miejscowymi lekami przeciwgrzybicznymi w trakcie kontynuacji leczenia produktem Salmeson. 4.9 Przedawkowanie 8

Brak danych z badań klinicznych dotyczących przedawkowania produktu Salmeson, jakkolwiek dane dotyczące przedawkowania obu składników produktu podane są poniżej: Objawy przedawkowania salmeterolu obejmują: drżenia, ból głowy i tachykardię. Jako odtrutkę zaleca się kardioselektywne β-adrenolityki, które należy stosować ostrożnie u pacjentów ze skurczem oskrzeli w wywiadzie. Jeśli leczenie produktem Salmeson musi być przerwane z powodu objawów przedawkowania β 2 - agonisty zawartego w produkcie, należy rozważyć zapewnienie odpowiedniego leczenia glikokortykosteroidem zastępczym. Ponadto może wystąpić hipokaliemia. Należy wziąć pod uwagę podanie potasu. Ostre: Zastosowanie większych niż zalecane dawek propionianu flutykazonu może powodować przemijające zahamowanie czynności kory nadnerczy. Nie wymaga podjęcia działań nadzwyczajnych, ponieważ czynność kory nadnerczy powraca do normy w ciągu kilku dni. Może to być zweryfikowane przez oznaczenie stężenia kortyzolu w osoczu. Długotrwałe stosowanie większych niż zalecane dawek propionianu flutykazonu: należy odnieść się do punktu 4.4. Ryzyko niewydolności kory nadnerczy. Może być konieczne monitorowanie rezerwy nadnerczowej. W przypadku przedawkowania propionianu flutykazonu, można nadal kontynuować leczenie produktem Salmeson w dawce odpowiedniej do kontroli objawów. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki adrenergiczne w połączeniach z innymi lekami stosowanymi w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych. Kod ATC: R03AK06 Mechanizm działania: Salmeson zawiera salmeterol i propionian flutykazonu, które różnią się sposobem działania. Odpowiednie mechanizmy działania obu leków są przedstawione poniżej: Salmeterol: Salmeterol jest selektywnym beta 2-mimetykiem o wydłużonym działaniu (12 godzin), o długim łańcuchu bocznym, który wiąże się z miejscem zewnętrznym receptora. Salmeterol powoduje, że czas rozszerzenia oskrzeli jest dłuższy i trwa, co najmniej 12 godzin, w porównaniu do zalecanych dawek zwykle stosowanych beta 2-mimetyków o krótkotrwałym działaniu. Propionian flutykazonu: Propionian flutykazonu podawany wziewnie w zalecanych dawkach wywiera przeciwzapalne działanie glikokortykosteroidowe w płucach, którego wynikiem jest zmniejszenie objawów i zaostrzeń astmy, bez powodowania niekorzystnych skutków zaobserwowanych podczas podawania systemowego glikokortykosteroidów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania: Badania kliniczne w astmie oskrzelowej 12 miesięczne badanie GOAL (Uzyskanie optymalnej kontroli choroby - Gaining Optimal Asthma ControL), przeprowadzono u 3416 pacjentów dorosłych i młodzieży chorujących na przewlekłą astmę oskrzelową. Celem badania było porównanie bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku salmeterol/ propionian flutykazonu wobec monoterapii wziewnym glikokortykosteroidem (WKS)/propionianem flutykazonu, aby określić czy cele leczenia astmy zostały osiągnięte. Leczenie prowadzono według zasady zwiększania dawek leków, co 12 tygodni aż do** osiągnięcia całkowitego powstrzymania choroby (total 9

control) lub osiągnięcia najwyższej dopuszczalnej dawki leku. Badanie GOAL wykazało, że powstrzymanie astmy uzyskano u większej liczby pacjentów stosujących salmeterol/propionian flutykazonu w porównaniu z monoterapią wziewnego glikokortykosteroidu i ta kontrola choroby została osiągnięta podczas stosowania mniejszej dawki glikokortykosteroidu. W przypadku stosowania salmeterolu/propionianu flutykazonu dobra kontrola astmy została osiągnięta szybciej niż w przypadku stosowania monoterapii wziewnego glikokortykosteroidu. Czas leczenia do osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrze kontrolowanej astmy u 50% pacjentów wynosił 16 dni w przypadku salmeterolu/propionianu flutykazonu w porównaniu do 37 dni dla grupy stosującej wziewny glikokortykosteroid. W porównaniu do pacjentów chorych na astmę nie stosujących glikokortykosteroidów czas do uzyskania tygodnia dobrze kontrolowanej astmy wynosił 16 dni w przypadku leczenia salmeterolem/ propionianem flutykazonu w porównaniu do 23 dni w przypadku leczenia wziewnym glikokortykosteroidem. Zebrane wyniki badania przedstawiono w tabeli: Odsetek pacjentów, którzy uzyskali dobrą kontrolę (*WC - Well controlled) lub pełną kontrolę (**TC - Totally Controlled) astmy w ciągu 12 miesięcy Rodzaj leczenia (przed włączeniem do badania) Salmeterol/propionian flutykazonu Propionian flutykazonu WC TC WC TC Bez WKS (tylko SABA) 78% 50% 70% 40% Mała dawka WKS ( 500 µg BDP lub równoważna dawka innego WKS/dobę) Średnia dawka WKS (500-1000 µg BDP równoważna dawka innego WKS/dobę) Zebrane wyniki ze wszystkich 3 rodzajów leczenia 75% 44% 60% 28% 62% 29% 47% 16% 71% 41% 59% 28% WKS- wziewny glikokortykosteroid; SABA- krótkodziałający b 2 -mimetyk; BDP beklometazon; * dobra kontrola (*WC - Well controlled): sporadyczne objawy lub stosowanie SABA lub mniej niż 80% wartości należnej w badaniach czynności płuc, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń, bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia ** pełna kontrola (**TC - Totally Controlled): bez objawów, bez stosowania SABA, więcej niż 80% wartości należnej w badaniach czynności płuc, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń, bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia Wyniki tego badania sugerują, że salmeterol/propionian flutykazonu 50/100 µg stosowany dwa razy na dobę może być rozważany, jako początkowe leczenie podtrzymujące u pacjentów z umiarkowaną, przewlekłą astmą, u których szybka kontrola astmy wydaje się istotna (patrz punkt 4.2). Badanie z podwójną ślepą próbą, randomizowane, równolegle przeprowadzone wśród grupy 318 pacjentów z przewlekłą astmą w wieku 18 lat, u których oceniano bezpieczeństwo i tolerancję na salmeterol/propionianu flutykazonu podawanych w dwóch dawkach wziewnych dwa razy dziennie (dawka podwójna) przez okres dwóch tygodni. Badanie wykazało, że podwojenie dawki inhalacyjnej, a co za tym idzie siły działania każdego z jej składników salmeterol/propionian flutykazonu przez okres do 14 dni prowadziło do niewielkiego wzrostu działań niepożądanych spowodowanych β 2 -mimetykiem (drżenie: 1 pacjent [1%] wobec 0; kołatanie serca: 6 [3%] wobec 1 [<1%]; skurcze mięśni, 6 [3%] wobec 1 [<1%]) oraz podobne przypadki zdarzeń niepożądanych powiązanych z przyjmowaniem wziewnych glikokortykosteroidów (np. kandydoza jamy ustnej: 6 [6%] wobec 16 [8%]; chrypka: 2 [2%] wobec 4 10

[2%]) w porównaniu do jednej dawki wziewnej przyjmowanej dwa razy dziennie. Należy wziąć pod uwagę niewielki wzrost zdarzeń niepożądanych powiązanych z beta-agonistą, jeżeli lekarz rozważa podwojenie dawki salmeterolu/propionianu flutykazonu u dorosłych pacjentów wymagających krótkotrwałego leczenia wziewnymi glikokortykosteroidami (do 14 dni). Salmeterol/propionian flutykazonu w badaniach klinicznych POChP Badanie TORCH było 3-letnim badaniem przeprowadzonym w celu oceny wpływu leczenia salmeterolem/flutykazonem propionianu 50/500 µg przyjmowanych dwa razy dziennie, salmeterolu w ilości 50µg dwa razy dziennie, propionian flutykazonu (FP) w ilości 500µg dwa razy dziennie lub placebo na wszystkie przyczyny mogące powodować zgon u pacjentów z POChP. Chorzy na POChP z wyjściowym (przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela) FEV1 <60% przewidywanej normalnej wartości zostali przydzieleni losowo do leczenia metodą podwójnej ślepej próby. Podczas badania u pacjentów dozwolone było przeprowadzenie typowej terapii stosowanej do leczenia POChP, za wyjątkiem innych wziewnych glikokortykosteroidów, leków rozszerzających oskrzela o wydłużonym działaniu i długoterminowego stosowania glikokortykosteroidów systemowych. Stan przeżycia 3 lat stwierdzono u wszystkich pacjentów, nawet jeśli pacjenci przerwali leczenie badanym lekiem. Głównym punktem końcowym było zmniejszenie wszystkich przyczyn śmiertelności w 3 roku dla salmeterolu /propionianu flutykazonu w stosunku do placebo. Placebo N=1524 Salmeterol 50 N=1521 FP 500 N=1534 Salmeterol/FP 50/500 N=1533 Wszystkie przypadki śmiertelne w 3 roku Ilość zgonów (%) 231 (15,2%) 205 (13,5%) 246 (16,0%) 193 (12,6%) Współczynnik ryzyka wobec placebo (przedziały ufności - CI)* Nie odnosi się 0,879 (0,73, 1,06) 1,060 (0,89, 1,27) 0,825 (0,68, 1,00) Wartość P 0,180 0,525 0,052 1 Współczynnik ryzyka Salmeterol/FP 50/500 wobec składników (przedziały ufności) Nie odnosi się 0,932 (0,77, 1,13) 0,774 (0,64, 0,93) Nie odnosi się Wartość P 0,481 0,007 1. Wartość P po korekcie 2 okresowych analiz w zakresie pierwotnego porównaniu skuteczności z analizy log-rank, podzielona według statusu palenia tytoniu. * CI- przedział ufności Istniała tendencja w kierunku poprawy przeżycia u pacjentów leczonych salmeterolem/propionianem flutykazonu w porównaniu do placebo w ciągu 3 lat, jednak nie osiągnięto poziomu istotności statystycznej p 0,05. Odsetek pacjentów, którzy zmarli w ciągu 3 lat z powodu przyczyn związanych z POChP wynosił 6,0% dla placebo, 6,1% dla salmeterolu, 6,9% dla propionianu flutykazonu i 4,7% dla salmeterolu/propionianu flutykazonu. Średnia roczna liczba umiarkowanych zaostrzeń choroby została znacznie zmniejszona podczas stosowania salmeterolu/propionianu flutykazonu w porównaniu z leczeniem salmeterolem, propionianem flutykazonu i placebo (średni wskaźnik w grupie salmeterol/propionian flutykazonu wynosił 0,85 w porównaniu do 0,97 11

w grupie salmeterolu, 0,93 w grupie propionianu flutykazonu i 1,13 w grupie placebo). Oznacza to zmniejszenie wskaźnika umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń choroby o 25% (95% CI: od 19% do 31%, p <0,001) w porównaniu do placebo, 12% w porównaniu do salmeterolu (95% CI: od 5% do 19%, p = 0,002) i 9% w porównaniu do propionianu flutykazonu (95% CI: od 1% do16%, p = 0,024). Salmeterol i propionian flutykazonu znacznie obniżają wskaźniki zaostrzeń choroby w porównaniu do placebo o 15% (95% CI: od 7% do 22%, p <0,001) i 18% (95% CI: 11% do 24%, p <0,001). Jakość życia powiązana ze stanem zdrowia, mierzona za pomocą kwestionariusza Szpitala Św. Jerzego (SGRQ) została poprawiona wszystkimi metodami leczenia w porównaniu do placebo. Średnia poprawa w ciągu trzech lat dla salmeterolu/propionianu flutykazonu w porównaniu z placebo wynosiła -3,1 jednostek (95% CI: od -4,1 do -2,1, p <0,001), w porównaniu z salmeterolem wynosiła -2,2 jednostek (p <0,001), w porównaniu z propionianem flutykazonu wynosiło 1,2 jednostek (p = 0,017). 4-jednostkowy spadek uznano za istotny kliniczne. Szacowane prawdopodobieństwo zapalenia płuc w ciągu 3 lat zgłaszane, jako działanie niepożądane wystąpiło u 12,3% badanych dla placebo, 13,3% dla salmeterolu, 18,3% dla propionianu flutykazonu i 19,6% dla salmeterolu/propionianu flutykazonu (współczynnik ryzyka dla salmeterolu/propionianu flutykazonu wobec placebo wynosił: 1,64, 95% CI: od 1,33 do 2,01, p <0,001). Nie nastąpił wzrost zgonów spowodowanych zapaleniem płuc; liczba zgonów, które miały miejsce w trakcie leczenia, dla których określono, że główną przyczyną zgonu było zapalenie płuc wynosiła 7 dla placebo, 9 dla salmeterolu, 13 dla propionianu flutykazonu i 8 dla salmeterolu/propionianu flutykazonu. Nie było istotnych różnic w prawdopodobieństwie złamań kości (5,1% placebo, 5,1% salmeterol, 5,4% propionian flutykazonu i 6,3% salmeterol/propionian flutykazonu; współczynnik ryzyka dla salmeterolu/propionianu flutykazonu wobec placebo wynosił: 1,22, 95% CI: od 0,87 do 1,72, p = 0,248. Badania kliniczne kontrolowane placebo w ciągu od 6 do 12 miesięcy wykazały, że regularne stosowanie salmeterolu/propionianu flutykazonu w ilości 50/500 mikrogramów poprawia czynność płuc, zmniejsza duszność i stosowanie środków uśmierzających. Zrandomizowane badania SCO40043 i SCO100250 z podwójną ślepą próbą prowadzone były w grupach równoległych, badań replikacyjnych porównujących wpływ salmeterolu/propionianu flutykazonu w ilości 50/250 µg stosowanych dwa razy dziennie (dawka nie dopuszczona do leczenia POChP w Unii Europejskiej) z 50 µg salmeterolu stosowanego dwa razy dzienne z rocznym wskaźnikiem umiarkowanych/ciężkich zaostrzeń choroby u pacjentów z POChP z FEV1 poniżej 50% wartości należnej i w przeszłości występującymi zaostrzeniami. Umiarkowane/ciężkie zaostrzenia zdefiniowano, jako objawy pogorszenia stanu chorobowego wymagające stosowania doustnych glikokortykosteroidów i/lub antybiotyków lub hospitalizacji w szpitalu. Badania otwarte wykonywano w 4. tygodniowych okresach próbnych, w których wszyscy pacjenci otrzymywali salmeterol/propionian flutykazonu w ilości 50/250 do standaryzacji farmakoterapii POChP i stabilizacji choroby przed randomizacją dla ślepej dawki leku przez okres 52 tygodni. Pacjenci zostali losowo przydzieleni 1:1 do leczenia salmeterolem/propionianem flutykazonu 50/250 (populacja całkowita ITT n=776) lub salmeterolem (populacja całkowita ITT n=778). Przed przystąpieniem do okresu próbnego, u badanych przerwano stosowanie leków na POChP za wyjątkiem krótko działających leków rozszerzających oskrzela. Jednocześnie w okresie leczenie nie było dozwolone stosowanie: wziewnych leków rozszerzających oskrzela o wydłużonym działaniu (beta 2-mimetyki i leki antycholinergiczne), produktów skojarzonych ipratropium/salbutamol, doustnych beta 2-mimetyków i teofiliny. Doustne glikokortykosteroidy i antybiotyki były dozwolone w doraźnym leczeniu zaostrzeń POChP z konkretnymi wytycznymi dotyczącymi stosowania. Podczas całego badania, badani stosowali salbutamol w razie potrzeby. Wyniki obu badań wykazały, że leczenie salmeterolem/propionianem flutykazonu 50/250 spowodowało znacznie niższy wskaźnik występowania umiarkowanych/ciężkich zaostrzeń POChP w porównaniu do salmeterolu (SCO40043: 1,06 i 1,53 stosunek wskaźnika na badanego, na rok wynosił odpowiednio 0,70, 95% CI: od 0,58 do 0,83, p <0,001; SCO100250: 1,10 i 1,59, stosunek wskaźnika na badanego, na rok, wynosił odpowiednio 0,70, 95% CI: od 0,58 do 0,83, p <0,001). Wyniki dotyczące skuteczności działań 12

drugorzędowych (czas do pierwszego umiarkowanego/ciężkiego zaostrzenia choroby, roczny wskaźnik zaostrzeń wymagających użycia doustnych glikokortykosteroidów, oraz okres przed podaniem dawki porannej (FEV1) wskazały na znacznie lepsze rezultaty dla salmeterolu/propionianu flutykazonu 50/250 µg stosowanych dwa razy dziennie w porównaniu z salmeterolem. Profile zdarzeń niepożądanych były podobne, za wyjątkiem częstszego występowania zapalenia płuc i znanych lokalnych objawów niepożądanych (kandydoza i dysfonia) dla salmeterolu/propionianu flutykazonu stosowanych w ilości 50/250 µg dwa razy dziennie w porównaniu do grupy stosującej salmeterol. Działania niepożądane związane z zapaleniem płuc zgłaszano u 55 badanych (7%) dla salmeterolu/propionian flutykazonu w ilości 50/250 mikrogramów dwa razy dziennie i 25 (3%) w grupie przyjmującej salmeterol. Zwiększona częstość występowania zapalenia płuc dla grupy przyjmującej salmeterol/propionian flutykazonu w ilości 50/250 µg dwa razy dziennie wydaje się osiągać podobne wartości jak dla częstości występowania zgłaszanych w leczeniu salmeterolem/propionianem flutykazonu w ilości 50/500 µg dwa razy dziennie w badaniu TORCH. Wieloośrodkowe badanie nad astmą SMART przy użyciu salmeterolu SMART było wieloośrodkowym, losowym, badaniem z podwójną ślepą próbą, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym w grupach równoległych w ciągu 28-tygodni w Stanach Zjednoczonych. Do badania wybrano losowo 13 176 pacjentów, u których zastosowano leczenie salmeterolem (50 μg dwa razy dziennie) oraz 13 179 pacjentów, u których zastosowano placebo, pacjenci byli w trakcie leczenia astmy. Badaniem objęto pacjentów w wieku 12 lat chorujących na astmę i stosujących leki przeciwastmatyczne (za wyjątkiem długo działających mimetyków LABA). Wprowadzono odniesienie dla glikokortykosteroidów wziewnych, ale nie było ono wymagane do przeprowadzenia badania. Głównym punktem końcowym w badaniu SMART była łączna liczba zgonów oraz zdarzeń zagrażającym życiu związanych z układem oddechowym. Najważniejsze wnioski z badania SMART: Główny punkt końcowy Grupa pacjentów Liczba zdarzeń pierwszorzędowych punktów końcowych / liczba pacjentów Salmeterol placebo Ryzyko względne (95% przedziały ufności) Wszyscy pacjenci 50/13176 36/13179 1,4 0(0,91; 2,14) Pacjenci stosujący glikokortykosteroidy wziewne Pacjenci, nie stosujący glikokortykosteroidów wziewnych 23/6127 19/6138 1,21 (0,66; 2,23) 27/7049 17/7041 1,60 (0,87; 2,93) Pacjenci afro-amerykańscy 20/2366 5/2319 4,10 (1,54; 10,90) (W tabeli czcionką pogrubioną zaznaczono ryzyko, które jest statystycznie istotne i wynosi 95%.) Najważniejsze wnioski z badania SMART według glikokortykosteroidów wziewnych użytych, jako odniesienia: drugorzędowe punkty końcowe Liczba zdarzeń drugorzędowych punktów końcowych/ liczba pacjentów Ryzyko względne (95% przedział ufności) Salmeterol Zgony związane z układem oddechowych placebo 13

Pacjenci stosujący glikokortykosteroidy wziewne Pacjenci, nie stosujący glikokortykosteroidów wziewnych 10/6127 5/6138 2,01 (0,69; 5,86) 14/7049 6/7041 2,28 (0,88; 5,94) W połączeniu: zgony związane z astmą lub z doświadczeń zagrażających życiu Pacjenci stosujący glikokortykosteroidy wziewne 16/6127 13/6138 1,24, (0,60; 2,58) Pacjenci nie stosujący glikokortykosteroidów wziewnych Zgony związane z astmą Pacjenci stosujący glikokortykosteroidy wziewne Pacjenci, którzy nie stosują glikokortykosteroidów wziewnych 21/7049 9/7041 2,39 (1,10; 5,22) 4/6127 3/6138 1,35 (0,30, 6,04) 9/7049 0/7041 * (*=nie możliwe do obliczenia ze względu na zdarzenia w grupie przyjmującej placebo. Pogrubionego pisma użyto do określenia ryzyka, które jest statystycznie istotne i wynosi 95%. Drugorzędowe punkty końcowe przedstawione w tabeli osiągnęły istotność statystyczną w całej populacji. Drugorzędowe punkty końcowe wszystkich przyczyn zgonów lub doświadczeń zagrażających życiu, wszystkich przyczyn zgonu lub wszystkich przyczyn hospitalizacji nie osiągnęły statystycznej istotności w całej populacji. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne W czasie jednoczesnego podawania wziewnego salmeterolu i propionianu flutykazonu właściwości farmakokinetyczne każdej substancji czynnej są podobne do właściwości farmakokinetycznych obserwowanych w przypadku podawania tych substancji oddzielnie. Właściwości farmakokinetyczne mogą być zatem rozpatrywane na podstawie prześledzenia właściwości farmakokinetycznych obu substancji oddzielnie. Salmeterol: Salmeterol działa miejscowo w płucach i dlatego stężenia w osoczu nie są wskaźnikiem jego działania terapeutycznego. Z powodu technicznych trudności w oznaczeniu stężenia salmeterolu w osoczu, wynikających z bardzo małych stężeń leku (około 200 pg/ml lub mniej) podczas jego stosowania wziewnego w dawkach terapeutycznych, istnieje niewiele danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych salmeterolu. Propionian flutykazonu: Całkowita biodostępność pojedynczej dawki propionianu flutykazonu po podaniu wziewnym u zdrowych osób wynosi około 5-11% dawki nominalnej, w zależności od typu użytego inhalatora. U pacjentów z astmą lub POChP obserwowano mniejszą ekspozycję ogólnoustrojową na stosowany wziewnie propionian flutykazonu. Wchłanianie ogólnoustrojowe odbywa się głównie poprzez płuca, początkowo szybko, a następnie jest wydłużone. Pozostała część dawki wziewnej może zostać połknięta, jednak ma niewielki wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową wskutek słabej rozpuszczalności leku w wodzie i przed ustrojowym metabolizmem w wyniku czego dostępność doustna leku wynosi poniżej 1%. Istnieje liniowa zależność pomiędzy dawką leku a ekspozycją ogólnoustrojową. 14

Rozkład propionianu flutykazonu w organizmie charakteryzuje się wysokim klirensem osoczowym (1150 ml/min), wysoką dystrybucją w stanie stacjonarnym (około 300 l) i okresem półtrwania wynoszącym około 8 godzin. Lek wiąże się z białkami osocza w 91%. Propionian flutykazonu jest szybko usuwany z krążenia ogólnoustrojowego. Głównym szlakiem metabolizmu jest wytworzenie nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego; reakcja ta jest katalizowana przez enzym cytochromu P450, CY3A4. Inne niezidentyfikowane metabolity znaleziono również w kale. Klirens nerkowy propionianu flutykazonu jest nieistotny. Mniej niż 5% dawki wydalane jest z moczem, głównie w postaci metabolitów. Większa część dawki jest wydalana z kałem w postaci metabolitów i niezmienionego leku. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Jedyne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu u ludzi pochodzą z badań przeprowadzonych na zwierzętach i oparte są na działaniu farmakologicznym ksynafonianu salmeterolu i propionianu flutykazonu podawanych oddzielnie. W badaniach rozrodczości przeprowadzonych na zwierzętach, glikokortykosteroidy powodowały powstawanie wad rozwojowych (rozszczep podniebienia, zniekształcenia szkieletu). Jednakże nie wydaje się, aby te wyniki badań na zwierzętach odnosiły się do ludzi stosujących zalecane dawki produktu. Badania na zwierzętach z zastosowaniem ksynafonianu salmeterolu wykazywały toksyczny wpływ na zarodek i płód tylko po ekspozycji na duże dawki. W następstwie jednoczesnego podawania ksynafonianu salmeterolu i propionianu flutykazonu, u szczurów stwierdzono przemieszczenie tętnicy pępkowej i niecałkowite kostnienie kości potylicznej po zastosowaniu takich dawek glikokortykosteroidów, które powodują nieprawidłowości. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres trwałości 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Salmeson zawiera dwa leki pakowane w dwóch blistrach typu Aluminium/Aluminium w postaci pojedynczych pasków foliowych zawierających jedną dawkę terapeutyczną (paski z dwukomorowymi blistrami), które są przechowywane w urządzeniu do inhalacji Elpenhaler. Folia chroni proszek do inhalacji od wpływu czynników atmosferycznych. Każda dawka w postaci paska z dwukomorowymi blistrami jest gotowa do użytku. 15

Każde opakowanie tekturowe zawiera jedno urządzenie do inhalacji Elpenhaler wraz z 60 paskami z dwukomorowymi blistrami. W opakowaniu znajduje się 60 dawek terapeutycznych. Każde opakowanie tekturowe zawiera jedno urządzenie do inhalacji Elpenhaler z 30 paskami z dwukomorowymi blistrami typu Aluminium/Aluminium oraz jeden schowek z 30 dodatkowymi paskami z dwukomorowymi blistrami typu Aluminium/Aluminium. Opakowanie: 60 dawek. Każde opakowanie tekturowe zawiera jedno urządzenie do inhalacji Elpenhaler z 30 paskami z dwukomorowymi blistrami typu Aluminium/Aluminium. W opakowaniu znajduje się 30 dawek terapeutycznych Każde opakowanie zawiera trzy urządzenia do inhalacji Elpenhaler z 60 paskami z dwukomorowymi blistrami typu Aluminium/Aluminium. W opakowaniu znajduje się 180 dawek terapeutycznych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W celu zapewnienia prawidłowego stosowania leku, lekarz lub inny pracownik służby zdrowia powinien poinstruować pacjenta, w jaki sposób należy używać inhalatora. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. INSTRUKCJA UŻYCIA I POSTĘPOWANIA Z urządzeniem do inhalacji Elpenhaler Poniżej przedstawiono instrukcje dla pacjenta do właściwego użycia pojedynczej dawki leku wziewnego w postaci dwóch leków pakowanych w dwóch blistrach na pasku (paski z dwukomorowymi blistrami), które są przechowywane w inhalatorze Elpenhaler. OPIS Elpenhaler to urządzenie do wziewnego użycia jednocześnie obu leków, w postaci proszku. Oba leki tworzą jedną dawkę leczniczą. Każdy z leków pakowany jest oddzielnie w jednym z dwóch blistrów specjalnie zaprojektowanego paska z dwukomorowymi blistrami. Pasek z dwukomorowymi blistrami zawiera jedną (1) dawkę kombinacji leku. Urządzenie do inhalacji Elpenhaler składa się z 3 części: - Ustnika i jego osłony (1). - Powierzchni (2) na którą umieszczany jest pasek z dwukomorowymi blistrami (powierzchnia wspierająca). - Schowek (3) do przechowywania pasków z dwukomorowymi blistrami. Powyższe trzy części są ze sobą połączone, ale można je otwierać osobno. 16

Powierzchnia nośna składa się z: - Punktu zamocowania (2A) do umieszczenia blistra. - Dwóch wgłębień (2B) do umieszczenia paska z dwukomorowymi blistrami. - Dwóch pasków prowadzących (2C) które powodują, że pasek z dwukomorowymi blistrami zostaje przymocowany we właściwej pozycji na powierzchni nośnej. Pasek z dwukomorowymi blistrami zawiera: - Dwa arkusze (4). - Dwa blistry (5), jeden zawierający salmeterol, a drugi propionian flutykazonu. - Otwór (6). 17

Użycie urządzenia do inhalacji Elpenhaler Α. Przygotowanie urządzenia Otwórz schowek, wyjmij pasek i ponownie zamknij schowek. - Odsłoń całkowicie powłokę ochronna chroniącą ustnik. - Odblokuj i naciśnij ustnik do tyłu, w celu odsłonięcia powierzchni podparcia. - Dwukomorowy blister utrzymuj błyszczącą powierzchnią do góry. - Umieść pasek na punkcie zamocowania na powierzchni nośnej. Pasek przyłóż lekko naciskając i upewnij się, że został umieszczony na punkcie mocowania. - Pasek z dwukomorowymi blistrami dopasuje się do zagłębień w powierzchni nośnej, a paski prowadzące zapewnią utrzymanie paska w odpowiedniej pozycji. - Zamknij ustnik i odciągnij wystający koniec paska. Dawka wziewna jest gotowa do użycia. Oderwanie wystającego końca paska powinno być wykonane bezpośrednio przed inhalacją. 18

Β. Wdychanie dawki Trzymaj urządzenie z dala od ust. - Wykonaj pełen wydech. Uważaj, aby nie wydychać na ustnik urządzenia. - Wprowadź urządzenie do inhalacji Elpenhaler do ust i obejmij dokładnie ustami. - Oddychaj powoli i głęboko ustami (a nie nosem), aż płuca będą pełne. - Utrzymaj oddech przez około 5 sekund lub tak długo jak będziesz w stanie i jednocześnie usuń urządzenie z ust. - Wykonaj wydech i dalej oddychaj normalnie. - Otwórz ustnik. Zauważysz, że cały proszek został zużyty oraz, że pasek z blistrami jest pusty. - Wyjmij pusty pasek i przejdź do etapu C. C. Czyszczenie inhalatora - Po każdym użyciu należy wytrzeć ustnik urządzenia i powierzchnię nośną suchą ściereczką lub suchą papierową chusteczką. Do czyszczenia urządzenia nie należy używać wody. - Zamknij ustnik i umieść pokrywę ochronną wokół niego. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU ELPEN Pharmaceutical Co.Inc., 95, Marathonos Ave., GR-19009 Pikermi, Attica Grecja 8. NUMER (Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 19