CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SIOFOR 500, 500 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 500 mg chlorowodorku metforminy, co odpowiada 390 mg metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt: 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie cukrzycy typu 2, zwłaszcza u pacjentów z nadwagą, gdy za pomocą ściśle przestrzeganej diety i ćwiczeń fizycznych nie moŝna uzyskać prawidłowego stęŝenia glukozy we krwi. - U dorosłych SIOFOR 500 moŝna stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub z insuliną. - U dzieci w wieku powyŝej 10 lat i młodzieŝy SIOFOR 500 moŝe być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z insuliną. U dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadwagą leczonych metforminą jako lekiem pierwszego rzutu w razie nieskuteczności diety wykazano zmniejszenie powikłań cukrzycy (patrz punkt 5.1). 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie u dorosłych W monoterapii i skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi Zazwyczaj dawka początkowa to jedna tabletka powlekana podawana 2 lub 3 razy na dobę w czasie lub po posiłkach. Po 10-15 dniach dawkę naleŝy zmodyfikować na podstawie pomiaru stęŝenia glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki moŝe poprawić tolerancję leku ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecana dawka chlorowodorku metforminy wynosi 3 g na dobę w trzech dawkach podzielonych. Planując przestawienie chorego z innego leku przeciwcukrzycowego, naleŝy ten lek odstawić i rozpocząć leczenie chlorowodorkiem metforminy w dawce wskazanej powyŝej. W skojarzeniu z insuliną Chlorowodorek metforminy i insulina mogą być stosowane w terapii skojarzonej w celu osiągnięcia lepszej kontroli stęŝenia glukozy we krwi. Chlorowodorek metforminy jest podawany
w zazwyczaj stosowanej dawce początkowej tj. 1 tabletka powlekana 2 3 razy na dobę, podczas gdy dawka insuliny jest dobierana na podstawie pomiarów stęŝenia glukozy we krwi. Dawkowanie u osób w podeszłym wieku Z powodu ryzyka zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku dawkę chlorowodorku metforminy naleŝy zmodyfikować w oparciu o czynność nerek. Konieczne są regularne badania czynności nerek (patrz punkt 4.4) Dawkowanie u dzieci w wieku powyŝej 10 lat i młodzieŝy W monoterapii i skojarzeniu z insuliną: Zazwyczaj dawka początkowa to jedna tabletka powlekana raz na dobę w czasie lub po posiłku. Po 10-15 dniach dawkę naleŝy zmodyfikować w oparciu o pomiar stęŝenia glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki moŝe poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecana dawka chlorowodorku metforminy wynosi 2 g na dobę, podawana w 2 do 3 podzielonych dawkach. 4.3 Przeciwwskazania - NadwraŜliwość na chlorowodorek metforminy lub którykolwiek ze składników pomocniczych. - Cukrzycowa kwasica ketonowa, cukrzycowy stan przedśpiączkowy. - Niewydolność nerek lub zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min). - Jakikolwiek stan, w przebiegu którego mogą wystąpić zaburzenia czynności nerek, taki jak: odwodnienie cięŝkie zakaŝenie wstrząs - Donaczyniowe podanie środka kontrastującego zawierającego jod (patrz punkt 4.4). - Ostra lub przewlekła choroba, która moŝe powodować hipoksję tkanek, taka jak: niewydolność serca lub niewydolność oddechowa niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego wstrząs - Niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm. - Laktacja 4.4 Specjalne ostrzeŝenia i środki ostroŝności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa jest rzadko występującym, lecz powaŝnym (duŝa śmiertelność w razie braku natychmiastowego leczenia) powikłaniem metabolicznym, które występuje z powodu kumulacji chlorowodorku metforminy. Opisywane przypadki kwasicy mleczanowej u chorych leczonych metforminą występowały głównie u chorych z cukrzycą z cięŝką niewydolnością nerek. Częstość występowania kwasicy mleczanowej moŝna i naleŝy zmniejszyć, oceniając takŝe inne czynniki ryzyka, takie jak zła kontrola cukrzycy, ketoza, przedłuŝające się głodzenie, nadmierne spoŝycie alkoholu, niewydolność wątroby i wszystkie stany chorobowe przebiegające z hipoksją. Rozpoznanie: 2
Ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej musi być wzięte pod uwagę w następstwie wystąpienia nietypowych objawów, takich jak kurcze mięśni, zaburzenia trawienia takie jak ból brzucha czy wyraźne osłabienie. Charakterystyczne objawy kwasicy mleczanowej to: oddech kwasiczy, ból brzucha i hipotermia, a następnie śpiączka. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się spadek ph krwi, zwiększenie stęŝenia mleczanów w osoczu krwi powyŝej 5 mmol/l oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku stęŝenia mleczanów do stęŝenia pirogronianów we krwi. W razie podejrzenia kwasicy metabolicznej naleŝy odstawić chlorowodorek metforminy i niezwłocznie umieścić pacjenta w szpitalu (patrz punkt 4.9). Czynność nerek Z uwagi na to, iŝ metformina jest wydalana przez nerki, przed rozpoczęciem leczenia naleŝy oznaczyć stęŝenie kreatyniny w osoczu krwi i regularnie powtarzać oznaczenia w trakcie leczenia: - nie rzadziej niŝ raz do roku u chorych z prawidłową czynnością nerek, - nie rzadziej niŝ dwa do czterech razy do roku u chorych ze stęŝeniem kreatyniny w surowicy na górnej granicy normy i u chorych w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku występują często i są bezobjawowe. Szczególną ostroŝność naleŝy zachować w sytuacjach, gdy moŝe dojść do zaburzeń czynności nerek, na przykład przy rozpoczęciu terapii lekami hipotensyjnymi lub moczopędnymi oraz rozpoczęcie leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ). Podawanie środków kontrastujących zawierających jod Z uwagi na to, iŝ donaczyniowe podawanie środków kontrastujących zawierających jod, stosowane przy badaniach radiologicznych, moŝe prowadzić do niewydolności nerek, nie później niŝ 48 godzin przed badaniem naleŝy odstawić chlorowodorek metforminy i nie podawać jej przez 48 godzin po badaniu, a wdroŝyć ją ponownie dopiero po potwierdzeniu prawidłowej czynności nerek w badaniu laboratoryjnym Zabiegi chirurgiczne Chlorowodorek metforminy naleŝy odstawić 48 godzin przed planowanymi operacjami chirurgicznymi wykonywanymi w znieczuleniu ogólnym, rdzeniowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie naleŝy wdroŝyć ponownie nie wcześniej, niŝ 48 godzin po operacji lub przy powrocie do Ŝywienia doustnego oraz jedynie po potwierdzeniu prawidłowej czynności nerek. Dzieci i młodzieŝ: NaleŜy potwierdzić diagnozę cukrzycy typu 2 zanim rozpocznie się leczenie chlorowodorkiem metforminy. Kontrolowane badania kliniczne, które trwały 1 rok nie potwierdziły wpływu chlorowodorku metforminy na proces wzrostu i dojrzewania, ale brak wyników długoterminowych badań dotyczących tego zagadnienia. W związku z tym zaleca się wnikliwą obserwację w zakresie tych parametrów, szczególnie przed okresem dojrzewania. Dzieci w wieku od 10 do 12 lat: 3
Tylko 15 osób z grupy w wieku od 10 do 12 lat było włączonych do badań dotyczących dzieci i młodzieŝy. ChociaŜ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania metforminy u tych dzieci nie róŝni się od skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u starszych dzieci i młodzieŝy, zaleca się zachowanie szczególnej ostroŝności podczas leczenia metforminą dzieci w wieku od 10 do 12 lat. Inne środki ostroŝności: - Wszyscy chorzy powinni kontynuować stosowanie diety zapewniającej prawidłowy rozkład spoŝycia węglowodanów w ciągu dnia. Chorzy z nadwagą powinni kontynuować dietę z ograniczeniem kalorii. - W regularnych odstępach czasu naleŝy wykonywać rutynowe badania laboratoryjne stosowane do kontroli cukrzycy. - Chlorowodorek metforminy stosowany w monoterapii nie powoduje hipoglikemii, ale naleŝy zachować ostroŝność przy stosowaniu chlorowodorku metforminy w połączeniu z insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji NIE ZALECA SIĘ JEDNOCZESNEGO PODAWANIA Alkohol Wzrost ryzyka wystąpienia kwasicy mleczanowej w ostrym zatruciu alkoholem, w szczególności w przypadku: - głodzenia lub niedoŝywienia, - niewydolności wątroby. NaleŜy unikać picia alkoholu i zaŝywania leków zawierających alkohol. Środki kontrastujące zawierające jod Donaczyniowe podanie środków kontrastujących zawierających jod moŝe prowadzić do niewydolności nerek, prowadząc do kumulacji chlorowodorku metforminy i zwiększenia zagroŝenia wystąpieniem kwasicy mleczanowej. Nie później niŝ 48 godzin przed badaniem naleŝy odstawić chlorowodorek metforminy i nie podawać przez 48 godzin po badaniu i wdroŝyć ponownie dopiero po potwierdzeniu prawidłowej czynności nerek w badaniu laboratoryjnym. JEDNOCZESNE PODAWANIE WYMAGA ZACHOWANIA ŚRODKÓW OSTROśNOŚCI Glikokortykosteroidy (do podawania ogólnego lub miejscowego), beta-2-agoniści i leki moczopędne mają swoje własne działanie hiperglikemizujące. NaleŜy o tym poinformować chorego i wykonywać częstsze badania glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. JeŜeli jest to konieczne, w czasie leczenia innym lekiem i po jego przerwaniu naleŝy zmodyfikować dawkę leku przeciwcukrzycowego. ACE-inhibitory mogą prowadzić do spadku stęŝenia glukozy we krwi. JeŜeli jest to konieczne, w czasie leczenia innym lekiem i po jego przerwaniu naleŝy zmodyfikować dawkę leku przeciwcukrzycowego. 4.6 CiąŜa i laktacja 4
Stosowanie w ciąŝy Dotychczas brak jest odpowiednich danych epidemiologicznych. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na przebieg ciąŝy, rozwój zarodka i płodu, poród i rozwój postnatalny (patrz punkt 5.3). Gdy pacjentka planuje zajście w ciąŝę oraz w czasie ciąŝy naleŝy odstawić metforminę i rozpocząć leczenie insuliną w celu utrzymania stęŝenia glukozy w zakresie moŝliwie najbliŝszym wartości prawidłowych, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia wad płodu związanych z nieprawidłowym stęŝeniem glukozy we krwi. Stosowanie w okresie laktacji U samic szczura w okresie laktacji metformina wydzielana jest do mleka. Nie są dostępne analogiczne dane dotyczące ludzi, dlatego decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia metforminą naleŝy podejmować biorąc pod uwagę istotność leku dla matki. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Chlorowodorek metforminy stosowany w monoterapii nie wywołuje hipoglikemii i dlatego nie wpływa na zdolność do prowadzenia pojazdów mechanicznych ani obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. JednakŜe naleŝy ostrzec pacjentów, Ŝe w przypadku łącznego stosowania chlorowodorku metforminy z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (pochodne sulfonylomocznika, insulina, repaglinid) istnieje ryzyko wystąpienia hipoglikemii. 4.8 Działania niepoŝądane Podczas oceny działań niepoŝądanych za podstawę przyjmuje się następujące częstości występowania: Bardzo często ( 1/10) Często ( 1/100 do < 1/10) Niezbyt często ( 1/1 000 do < 1/100) Rzadko ( 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie moŝe być oceniona na podstawie dostępnych danych). Podczas stosowania metforminy mogą wystąpić następujące działania niepoŝądane: Zaburzenia Ŝołądka i jelit Bardzo częste: Nudności, wymioty, biegunka, ból w jamie brzusznej, brak apetytu. Wspomniane zaburzenia mogą wystąpić podczas rozpoczęcia przyjmowania leku i w wielu przypadkach ustępują. Aby zapobiec tym zaburzeniom Ŝołądkowo- jelitowym zaleca się przyjmowanie chlorowodorku metforminy 2 lub 3 razy dziennie podczas lub po posiłku. Stopniowe zwiększenie dawki moŝe spowodować wzrost tolerancji Ŝołądkowo-jelitowej. Zaburzenia układu nerwowego Częste: Zmiana smaku. 5
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadkie: Reakcje skórne takie jak rumień, świąd i pokrzywka. Zaburzenia metabolizmu i odŝywiania Bardzo rzadkie: U pacjentów stosujących długoterminowe leczenie metforminą obserwuje się wzrost absorpcji witaminy B 12 wraz ze wzrostem poziomu serum. MoŜe to powodować anemię megaloblastyczną. Bardzo rzadkie: Kwasica mleczanowa (0,03 przypadki / 1000 pacjentolat; patrz rozdział 4.4.). Zaburzenia wątroby i dróg Ŝółciowych Bardzo rzadkie: Nieprawidłowość funkcji wątroby lub zapalenia wątroby, które ustępują po odstawieniu chlorowodorku metforminy. Ograniczone dane wykazują podobieństwo profilu działań niepoŝądanych występujących u dzieci (w wieku od 10 do 16 lat) leczonych przez rok metforminą do tych zaobserwowanych u osób dorosłych. 4.9 Przedawkowanie Przy podawaniu chlorowodorku metforminy w dawkach do 85 g nie obserwowano hipoglikemii, aczkolwiek w takich przypadkach występowała kwasica mleczanowa. DuŜe przedawkowanie lub współistniejące czynniki ryzyka mogą doprowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest ostrym stanem zagroŝenia Ŝycia, który wymaga leczenia w warunkach szpitalnych. Najskuteczniejszym sposobem usunięcia mleczanów i chlorowodorku metforminy jest hemodializa. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki obniŝające stęŝenie glukozy we krwi z wyłączeniem insuliny, biguanidy Kod ATC: A10BA02 Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwhiperglikemicznym, obniŝającym zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stęŝenie glukozy w osoczu. Nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie powoduje hipoglikemii. Metformina moŝe działać w 3 mechanizmach: (1) ObniŜać wątrobową produkcję glukozy, hamując glukoneogenezę i glikogenolizę; (2) Zwiększając wraŝliwość na insulinę w mięśniach, poprawiać obwodowy wychwyt i zuŝycie glukozy; (3) Opóźniać jelitowe wchłanianie glukozy. Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu. Metformina zwiększa zdolność transportu glukozy przez wszystkie obecnie znane błonowe transportery glukozy (GLUT). U ludzi, niezaleŝnie od wpływu na glikemię, metformina wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów. Wykazano to dla dawek terapeutycznych w kontrolowanych badaniach 6
klinicznych o średnim i długim czasie trwania: metformina zmniejsza stęŝenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów. Skuteczność kliniczna: W prospektywnym randomizowanym badaniu (UKPDS) wykazano długoterminową korzyść z intensywnej kontroli glukozy u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Analiza wyników uzyskanych u dorosłych pacjentów z nadwagą, leczonych chlorowodorkiem metforminy po niepowodzeniu stosowania samej diety, wykazała: - istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wystąpienia jakichkolwiek powikłań związanych z cukrzycą w grupie chlorowodorku metforminy (29,8 zdarzeń / 1000 pacjento-lat) w porównaniu z samą dietą (43,3 zdarzeń / 1000 pacjento-lat), p=0,0023 i w porównaniu z połączonymi grupami, w których stosowano monoterapię pochodną sulfonylomocznika i insuliną (40,1 zdarzeń / 1000 pacjento-lat), p=0,0034; - istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka umieralności związanej z cukrzycą: chlorowodorek metforminy 7,5 zdarzeń / 1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń / 1000 pacjento-lat, p=0,017; - istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka umieralności całkowitej: chlorowodorek metforminy 13,5 zdarzeń / 1000 pacjento-lat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń / 1000 pacjento-lat (p=0,011) i w porównaniu z połączonymi grupami, w których stosowano monoterapię pochodną sulfonylomocznika i insuliną 18,9 zdarzeń / 1000 pacjento-lat (p=0,021); - istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wystąpienia zawału serca: chlorowodorek metforminy 11 zdarzeń / 1000 pacjento-lat, sama dieta 18 zdarzeń / 1000 pacjento-lat (p=0,01). W przypadku stosowania chlorowodorku metforminy jako leczenia drugiego rzutu, w połączeniu z pochodną sulfonylomocznika, nie wykazano korzyści w zakresie klinicznych punktów końcowych. W cukrzycy typu 1 stosowano połączenie metforminy z insuliną u wybranych pacjentów, ale nie ustalono ostatecznie korzyści klinicznych ze stosowania tego połączenia. Kontrolowane badania kliniczne trwające 1 rok przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w wieku pomiędzy 10 i 16 lat wykazywały podobny efekt wpływu na normalizację stęŝenia glukozy jak ten obserwowany u osób dorosłych. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym chlorowodorek metforminy osiąga stęŝenie maksymalne w surowicy (T max ) po 2,5 godzinach. Bezwzględna dostępność biologiczna 500 mg lub 850 mg tabletki chlorowodorku metforminy wynosi około 50 60 % u zdrowych osób. Po podaniu doustnym nie wchłonięta frakcja chlorowodorku metforminy wydala się z kałem w 20 30 % podanej dawki. Po podaniu doustnym wchłanianie chlorowodorek metforminy ulega wysyceniu i jest niecałkowite. Przyjmuje się, Ŝe farmakokinetyka wchłaniania chlorowodorku metforminy jest nieliniowa. Przy stosowaniu standardowej dawki i sposobu dawkowania chlorowodorek metforminy w ciągu 24 do 48 godzin osiąga stabilne stęŝenie w osoczu; zazwyczaj poniŝej 1 mikrograma/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne osoczowe stęŝenie chlorowodorku metforminy (C max ) nie przekraczało 4 mikrogramów/ml, nawet przy stosowaniu maksymalnych dawek. Pokarm zmniejsza i w niewielkim stopniu opóźnia wchłanianie chlorowodorku metforminy. Po podaniu dawki 850 mg chlorowodorku metforminy obserwowano o 40% niŝsze stęŝenie leku w 7
surowicy, spadek AUC (powierzchni pod krzywą) o 25% i wydłuŝenie do 35 minut czasu do osiągnięcia maksymalnego stęŝenia w surowicy. Znaczenie kliniczne tych zjawisk jest nieznane. Dystrybucja Metformina nie wiąŝe się z białkami osocza. Chlorowodorek metforminy przenika do wnętrza erytrocytów. Maksymalne stęŝenie we krwi jest niŝsze, niŝ maksymalne stęŝenie w osoczu, i osiągane jest w tym samym czasie. Erytrocyty najprawdopodobniej stanowią wtórny kompartment dystrybucji. Średnia objętości dystrybucji (V d ) wynosi od 63 do 276 l. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Nie wykryto Ŝadnych metabolitów metforminy u ludzi. Wydalanie Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje na wydalanie w mechanizmie filtracji kłębuszkowej i wydzielanie cewkowe. Po podaniu doustnym końcowy eliminacyjny okres półtrwania wynosi około 6,5 godzin. Przy zaburzeniach czynności nerek klirens nerkowy metforminy zmniejsza się proporcjonalnie do spadku klirensu kreatyniny, a zatem eliminacyjny okres półtrwania wydłuŝa się, prowadząc do zwiększenia stęŝenia metforminy w surowicy. Dzieci i młodzieŝ Badania dotyczące podawania pojedynczej dawki: po podaniu pojedynczej dawki 500 mg chlorowodorku metforminy, profil farmakokinetyczny u dzieci był taki sam jak zdrowych dorosłych. Badania dotyczące podawania dawek wielokrotnych: dane są ograniczone do jednego badania. Po podaniu wielokrotnym dawek 500 mg metforminy 2 razy na dobę przez 7 dni średnie maksymalne stęŝenia osoczowe (Cmax) i wychwyt ogólnoustrojowy (AUC) były zmniejszone odpowiednio o około 33% i 40% w porównaniu z dorosłymi osobami chorymi na cukrzycę, którzy otrzymywali powtarzane dawki 2 x 500 mg przez 14 dni. W związku z tym, Ŝe dawka jest zwiększana indywidualnie w zaleŝności od kontroli stęŝenia glukozy we krwi, jakkolwiek ma to ograniczoną waŝność kliniczną. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie wykazano szczególnego ryzyka dla ludzi w oparciu o dane przedkliniczne w zakresie: bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz toksycznego działania na zdolności rozrodcze. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Hypromeloza Powidon Magnezu stearynian 8
Otoczka tabletki: Hypromeloza Makrogol 6000 Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres waŝności 5 lat. Nie stosować po terminie waŝności umieszczonym na opakowaniu. 6.4 Specjalne środki ostroŝności przy przechowywaniu Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z przezroczystej folii PVC oraz z folii aluminiowej, w tekturowym pudełku: Opakowanie zawierające: 10, 30, 60 lub 120 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczegółowe środki ostroŝności dotyczące i usuwania KaŜdy niewykorzystany produkt leczniczy powinien być usuwany zgodnie z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Berlin-Chemie AG (Menarini Group) Glienicker Weg 125 12489 Berlin Niemcy 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 4572 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUśENIA POZWOLENIA 19.11.1999 r. / 20.01.2005 r. / 27.12.2005 r. / 29.09.2008 r. 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 10.11.2011 9
10