CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rivastigmin Cipla, 1,5 mg, kapsułki, twarde Rivastigmin Cipla, 3,0 mg, kapsułki, twarde Rivastigmin Cipla, 4,5 mg, kapsułki, twarde Rivastigmin Cipla, 6,0 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera: rywastygminy wodorowinian w ilości odpowiadającej 1,5 mg rywastygminy. Każda kapsułka zawiera: rywastygminy wodorowinian w ilości odpowiadającej 3,0 mg rywastygminy. Każda kapsułka zawiera: rywastygminy wodorowinian w ilości odpowiadającej 4,5 mg rywastygminy. Każda kapsułka zawiera: rywastygminy wodorowinian w ilości odpowiadającej 6,0 mg rywastygminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Rywastygmina 1,5 mg: twarda, żelatynowa kapsułka; rozmiar 3; nieprzejrzysta, wieczko i korpus koloru pomarańczowego, zawierająca białe do białawych granulki. Rywastygmina 3,0 mg: twarda, żelatynowa kapsułka; rozmiar 2, nieprzejrzysta, wieczko i korpus koloru żółtego zawierająca białe do białawych granulki. Rywastygmina 4,5 mg: twarda, żelatynowa kapsułka; rozmiar 2, nieprzejrzysta, wieczko i korpus koloru jasnobrązowego zawierająca białe do białawych granulki. Rywastygmina 6,0 mg: twarda, żelatynowa kapsułka; rozmiar 2, nieprzejrzysta, wieczko koloru jasnobrązowego, korpus koloru pomarańczowego zawierająca białe do białawych granulki. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe łagodnej do średnio zaawansowanej postaci otępienia typu alzheimerowskiego. Leczenie objawowe łagodnej do średnio zaawansowanej postaci otępienia u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego lub otępienia towarzyszącego chorobie Parkinsona. Diagnozę należy postawić na podstawie aktualnych wytycznych. Leczenie rywastygminą można rozpocząć tylko wtedy, gdy możliwa jest opieka osoby odpowiedzialnej za regularne stosowanie produktu przez pacjenta. Rywastygminę należy stosować dwa razy na dobę, rano i wieczorem, jednocześnie z posiłkami. Kapsułkę należy połykać w całości. Rywastygmina w postaci kapsułek twardych i roztworu do podawania doustnego może być podawana wymiennie w tych samych dawkach. 1

Dawka początkowa 1,5 mg dwa razy na dobę. Zwiększanie dawki Dawka początkowa to 1,5 mg dwa razy na dobę. Jeśli dawka ta jest dobrze tolerowana przez pacjenta, po minimum dwóch tygodniach leczenia można ją zwiększyć do 3 mg dwa razy na dobę. Kolejne zwiększanie dawki do 4,5 mg dwa razy na dobę, a następnie do 6 mg dwa razy na dobę, jest możliwe w przypadku dobrej tolerancji obecnie stosowanej dawki i można je rozważyć po minimum dwutygodniowym okresie leczenia obecnie stosowaną dawką. Działania niepożądane (np. nudności, wymioty, bóle brzucha czy brak apetytu), zmniejszenie masy ciała lub nasilenie się objawów pozapiramidowych (np. drżenia) u pacjentów z otępieniem towarzyszącym chorobie Parkinsona, pojawiające się w czasie stosowania produktu, mogą ustąpić po pominięciu jednej lub kilku dawek produktu. Jeśli działania niepożądane się utrzymują, należy przejściowo powrócić do poprzedniej dawki, dobrze tolerowanej przez pacjenta lub można przerwać leczenie. Dawka podtrzymująca Dawka terapeutyczna to od 3 do 6 mg dwa razy na dobę; w celu uzyskania maksymalnego działania leczniczego pacjenci powinni kontynuować leczenie, stosując produkt w największej dobrze tolerowanej dawce. Zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 6 mg dwa razy na dobę. Leczenie podtrzymujące może być prowadzone dopóty, dopóki utrzymuje się działanie terapeutyczne. Z tego powodu należy regularnie oceniać skuteczność kliniczną rywastygminy, szczególnie u pacjentów leczonych dawkami mniejszymi niż 3 mg dwa razy na dobę. Jeśli po trzech miesiącach leczenia podtrzymującego nie nastąpiło u pacjenta złagodzenie objawów demencji, leczenie należy przerwać. Należy również rozważyć przerwanie stosowania produktu w przypadku braku dowodów na utrzymywanie się działania leczniczego. Indywidualna reakcja pacjenta na leczenie rywastygminą jest niemożliwa do przewidzenia. Najbardziej widoczne działanie lecznicze obserwowano w przypadku umiarkowanego otępienia u pacjentów z chorobą Parkinsona. Podobne działanie lecznicze obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona, z omamami wzrokowymi (patrz punkt 5.1). Nie badano działania leczniczego w badaniach klinicznych z zastosowaniem placebo, trwających dłużej niż 6 miesięcy. Wznowienie leczenia Jeżeli przerwano stosowanie produktu na dłużej niż kilka dni, leczenie należy wznawiać, stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę, Ustalenie optymalnej dawki należy przeprowadzić wg opisanego powyżej schematu. Niewydolność nerek lub wątroby Z powodu zwiększenia ekspozycji u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek oraz z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby, wielkość dawki należy starannie dostosować, w zależności od indywidualnej tolerancji produktu (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci 2

Rywastygmina nie jest zalecana do stosowania u dzieci. 4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane u pacjentów z: nadwrażliwością na rywastygminę, inne pochodne karbaminianów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, ciężką niewydolnością wątroby, ze względu na brak badań w tej grupie pacjentów. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania ść występowania i nasilenie działań niepożądanych zwiększa się zazwyczaj wraz ze zwiększaniem dawki. Jeżeli przerwano stosowanie produktu na dłużej niż kilka dni, należy wznawiać leczenie, stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę, aby zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych (np. wymiotów). Zwiększanie dawki: wkrótce po zwiększeniu dawki obserwowano działania niepożądane (np. nadciśnienie i omamy u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego, nasilenie objawów pozapiramidowych, w szczególności drżenia u pacjentów z otępieniem towarzyszącym chorobie Parkinsona). Działania te mogą ustąpić po zmniejszeniu dawki produktu. W pozostałych przypadkach przerywano stosowanie rywastygminy (patrz punkt 4.8). Szczególnie w początkowym okresie leczenia i (lub) w okresie zwiększania dawki, mogą wystąpić zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności i wymioty. Wymienione działania niepożądane częściej występują u kobiet. U pacjentów z chorobą Alzheimera może wystapić zmniejszenie masy ciała. Stosowanie inhibitorów cholinoesterazy, w tym rywastygminy, jest związane ze zmniejszeniem masy ciała u tych pacjentów. W czasie leczenia rywastygminą należy kontrolować masę ciała pacjenta. W razie wystąpienia ciężkich wymiotów związanych z leczeniem rywastygminą, należy odpowiednio dostosować dawkę produktu według zaleceń podanych w punkcie 4.2. W niektórych przypadkach nasilone wymioty były związane z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.8). Powyższe działania występowały najczęściej w okresie zwiększania dawki lub po podaniu dużych dawek rywastygminy. Należy ostrożnie stosować rywastygminę u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego bądź z zaburzeniami przewodzenia (blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy) (patrz punkt 4.8). Rywastygmina może powodować zwiększone wydzielanie soku żołądkowego. Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy oraz u pacjentów, u których istnieją predyspozycje do tych chorób. Inhibitory cholinoesterazy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie. Produkty cholinomimetyczne mogą powodować lub nasilać niedrożność dróg moczowych i napady drgawkowe. Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których istnieją predyspozycje do tych chorób. Nie badano stosowania rywastygminy u pacjentów z ciężką postacią otępienia typu alzheimerowskiego ani otępienia u pacjentów z chorobą Parkinsona, innymi typami otępienia lub innymi typami zaburzenia pamięci (np. postępujący z wiekiem zanik zdolności poznawczych) i dlatego nie zaleca się stosowania leku u tych pacjentów. Tak, jak inne produkty cholinomimetyczne, rywastygmina może nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. U pacjentów z otępieniem towarzyszącym chorobie Parkinsona obserwowano pogorszenie objawów (w tym bradykinezję, dyskinezę, nieprawidłowy chód) oraz zwiększenie częstości ich występowania lub nasilenie ciężkości drżenia (patrz punkt 4.8). Niekiedy konieczne było 3

odstawienie rywastygminy (np. przerwanie leczenia z powodu drżenia 1,7% w grupie rywastygminy w stosunku do 0% w grupie placebo). Zaleca się monitorowanie tego typu działań niepożądanych. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Rywastygmina, jako inhibitor cholinoesterazy, może nasilać działanie środków zwiotczających mięśnie o działaniu analogicznym do sukcynylocholiny, stosowanych w trakcie znieczulenia ogólnego. Należy zachować ostrożność przy wyborze produktów znieczulających. Jeśli jest to konieczne, należy rozważyć dostosowanie dawkowania lub przejściowe przerwanie stosowania produktu. Ze względu na działanie farmakodynamiczne, nie należy stosować rywastygminy równocześnie z innymi produktami cholinomimetycznymi, ponieważ mogą one zmieniać działanie produktów cholinolitycznych. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między rywastygmina a digoksyną, warfaryną, diazepamem czy fluoksetyną. Stosowanie rywastygminy nie wpływa na wydłużony podawaniem warfaryny czas protrombinowy. Podczas jednoczesnego stosowania rywastygminy i digoksyny, nie obserwowano nieprzewidzianych działań niepożądanych dotyczących przewodnictwa mięśnia sercowego. Biorąc pod uwagę metabolizm rywastygminy, nie należy spodziewać się interakcji metabolicznych z innymi produktami, chociaż rywastygmina może hamować metabolizm produktów metabolizowanych przy udziale butyrylocholinoesterazy. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Brak danych dotyczących stosowania rywastygminy u kobiet w ciąży. U szczurów i królików nie zaobserwowano wpływu rywastygminy na płodność ani na rozwój zarodka i płodu, z wyjątkiem dawek, które były toksyczne dla matek. W badaniach przed- i pourodzeniowych, które przeprowadzono na szczurach, zaobserwowano wydłużenie czasu trwania ciąży. Nie należy stosować rywastygminy w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. U zwierząt rywastygmina przenika do mleka karmiących samic. Brak danych na temat przenikania rywastygminy do mleka karmiących kobiet. Dlatego pacjentki stosujące rywastygminę nie powinny karmić piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Choroba Alzheimera może powodować stopniowe osłabienie zdolności kierowania pojazdami lub zaburzenie zdolności obsługi maszyn. Ponadto, rywastygmina może powodować zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego i senność, przede wszystkim w początkowym okresie leczenia lub w okresie zwiększania dawki. W konsekwencji rywastygmina ma mały do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Dlatego zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania skomplikowanych urządzeń mechanicznych u pacjentów z otępieniem leczonych rywastygminą powinien oceniać rutynowo lekarz. 4.8 Działania niepożądane Do najczęściej występujących działań niepożądanych należały zaburzenia żołądka i jelit, w tym nudności (38%) i wymioty (23%), szczególnie w okresie zwiększania dawki. W badaniach klinicznych stwierdzono, że u kobiet częściej niż u mężczyzn występowały działania niepożądane, takie jak zaburzenia żołądka i jelit oraz zmniejszenie masy ciała. Następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli l, odnotowano u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego, leczonych rywastigminą. 4

ść występowania działań niepożądanych, wymienionych poniżej, jest określona w następujący sposób: bardzo często ( 1/10); często ( 1/100 do <1/10); niezbyt często ( 1/1000 do <1/100); rzadko ( 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie do ustalenia na podstawie dostępnych danych). Tabela l Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Zakażenie dróg moczowych Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko Pobudzenie Splątanie Bezsenność Depresja Omamy Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Rzadko Bardzo rzadko Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Bóle głowy Senność Drżenie Omdlenia Drgawki Objawy pozapiramidowe (tym pogorszenie choroby Parkinsona) Zaburzenia serca Rzadko Bardzo rzadko Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko Dławica piersiowa Zaburzenia rytmu serca (np. bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków i tachykardia) Nadciśnienie Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Bardzo często Nudności Wymioty 5

Bardzo często Rzadko Bardzo rzadko Bardzo rzadko Nieznana częstość Biegunka Bóle brzucha i dyspepsja Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy Krwotok z przewodu pokarmowego Zapalenie trzustki Przypadki nasilonych wymiotów prowadzących do pęknięcia przełyku (patrz punkt 4.4) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Jadłowstręt Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko Nadmierne pocenie się Wysypka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Uczucie zmęczenia, osłabienie Złe samopoczucie Przypadkowy uraz mechaniczny Badania diagnostyczne Zmniejszenie masy ciała Następujące działania niepożądane wystąpiły u pacjentów stosujących rywastygminę w postaci plastrów działających przez skórę: niepokój, majaczenie, gorączka (często). W Tabeli 2 wymieniono działania niepożądane, które wystąpiły u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, stosujących rywastygminę. Tabela 2 Zaburzenia psychiczne Bezsenność Lęk Niepokój ruchowy 6

Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Drżenia Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Senność Bóle głowy Pogorszenie choroby Parkinsona Spowolnienie ruchowe Dyskineza Dystonia Zaburzenia serca Bradykardia Migotanie przedsionków Blok przedsionkowo-komorowy Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Bardzo często Nudności Wymioty Biegunka Bóle brzucha i dyspepsja Nadmierne wydzielanie śliny Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadmierne pocenie się Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Sztywność mięśni Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Brak łaknienia Odwodnienie Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Uczucie zmęczenia, osłabienie Nieprawidłowy chód 7

Następujące działania niepożądane wystąpiły u pacjentów stosujących rywastygminę w postaci plastrów działających przez skórę: niepokój, majaczenie, gorączka (często). Tabela 3 zawiera wykaz wartości procentowych i liczbę pacjentów uczestniczących w 24-tygodniowym badaniu klinicznym prowadzonym z zastosowaniem rywastygminy u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, u których wystąpiły wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane (ang. Adverse Events AE), mogące oznaczać nasilenie objawów choroby Parkinsona. Tabela 3 Wcześniej zdefiniowane działania niepożądane mogące odzwierciedlać nasilenie objawów parkinsonizmu u pacjentów z otępieniem towarzyszącym chorobie Parkinsona Rywastygmina n (%) Placebo n (%) Całkowita liczba badanych pacjentów 362 (100) 179 (100) Całkowita liczba pacjentów z AE(s) 99 (27,3) 28 (15,6) Drżenia 37 (10,2) 7 (3,9) Upadek 21 (5,8) 11 (6,1) Choroba Parkinsona (nasilenie) 12 (3,3) 2 (1,1) Nadmierne wydzielanie śliny 5 (1,4) 0 Dyskineza 5 (1,4) 1,6 (0,6) Parkinsonizm 8 (2,2) 1,6 (0,6) Hypokineza 1 (0,3) 0 Zaburzenia ruchu 1 (0,3) 0 Spowolnienie ruchowe 9 (2,5) 3 (1,7) Dystonia 3 (0,8) 1 (0,6) Nieprawidłowy chód 5 (1,4) 0 Sztywność mięśni 1 (0,3) 0 Zaburzenia równowagi 3 (0,8) 2 (1,1) Sztywność mięśniowo-szkieletowa 3 (0,8) 0 Dreszcze 1 (0,3) 0 Zaburzenia czynności motorycznych 1 (0,3) 0 4.9 Przedawkowanie Objawy 8

W większości przypadków przedawkowania nie obserwowano żadnych klinicznych objawów i prawie wszyscy pacjenci kontynuowali leczenie rywastygminą. Występującymi objawami przedawkowania były: nudności, wymioty i biegunka, nadciśnienie lub omamy. Ze względu na znane działanie wagotoniczne inhibitorów acetylocholinoesterazy na częstość pracy serca, mogą również wystąpić: bradykardia i (lub) omdlenia. W jednym przypadku, produkt został zażyty w dawce 46 mg; po leczeniu zachowawczym objawy przedawkowania ustąpiły w ciągu 24 godzin. Leczenie Ze względu na okres półtrwania rywastygminy w osoczu, wynoszący około l godziny, oraz trwające około 9 godzin hamowanie acetylocholinoesterazy, zaleca się, w przypadkach bezobjawowego przedawkowania produktu, przerwę w stosowaniu riwastygminy na okres 24 godzin. Jeżeli przedawkowaniu towarzyszą nasilone nudności i wymioty, należy rozważyć podanie środków przeciwwymiotnych. Jeśli wystąpią inne działania niepożądane, w razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe. W przypadku znacznego przedawkowania, można zastosować atropinę. Zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 0,03 mg/kg atropiny siarczanu podanego dożylnie, a następnie dostosowanie dawki zgodnie z klinicznym stanem pacjenta. Nie zaleca się stosowania skopolaminy, jako antidotum. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory cholinoesterazy, kod ATC: N06D A03 Uważa się, że rywastygmina, inhibitor acetylo- i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów, usprawnia cholinergiczne przekaźnictwo neurosynaptyczne, przez spowalnianie procesu degradacji acetylocholiny uwalnianej przez czynnościowo sprawne neurony cholinergiczne. Tak więc rywastygminą może mieć pozytywny wpływ na objawy ubytkowe dotyczące procesów poznawczych u pacjentów z chorobą Alzheimera i chorobą Parkinsona. Rywastygmina hamuje działanie cholinoesteraz, tworząc z nimi kompleks za pomocą wiązania kowalencyjnego, co czasowo inaktywuje enzymy. U zdrowych, młodych mężczyzn, produkt podany doustnie w dawce 3 mg, zmniejsza aktywność acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym (ang. Cerebro Spinal Fluid CSF) o około 40% w czasie 1,5 godziny od podania. Aktywność enzymu wraca do stanu wyjściowego po około 9 godzinach od osiągnięcia maksymalnego działania hamującego. U pacjentów z chorobą Alzheimera hamowanie aktywności AChE w CFS przez rywastygminę było zależne od ilości podanego produktu, w zakresie dawek do 6 mg dwa razy na dobę, największa stosowana dawka. Hamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w CSF u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych rywastygminą było podobne do hamowania aktywności AChE. Badania kliniczne u pacjentów z chorobą Alzheimera Skuteczność działania rywastygminy wykazano stosując trzy niezależne, specyficzne kryteria, za pomocą których oceniano wyniki w regularnych odstępach czasu w trakcie 6-miesięcznego leczenia. Jako kryteria oceny służyły: skala ADAS-Cog (ang. Alzheimer's Disease Assessment Scale) - ocena zdolności poznawczych, skala CIBIC-Plus (ang. Clinician Interview Based Impression of Change) - ogólna ocena zdolności pacjenta do pojmowania, dokonana przez lekarza z uwzględnieniem udziału opiekuna, oraz skala PDS (ang. Progressive Deterioration Scale - dokonana przez opiekuna ocena sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak; higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, udział w czynnościach domowych, np. w robieniu zakupów, orientowanie się w terenie, a także udział w czynnościach związanych z finansami, itp.). U analizowanych pacjentów wynik badania MMSE (ang. Mini-Mental State Examination) mieścił się w przedziale 10 24. 9

Wyniki pacjentów odpowiadających na leczenie, zebrane w dwóch (z trzech) wieloośrodkowych, 26-tygodniowych badań klinicznych z zastosowaniem zmiennych dawek od pacjentów z łagodną do umiarkowanie ciężkiej postacią otępienia typu alzheimerowskiego przedstawiono poniżej w Tabeli 4. Istotną klinicznie poprawę stanu pacjenta zdefiniowano wcześniej jako: przynajmniej 4-punktową poprawę stanu klinicznego wg skali ADAS-Cog, poprawę w skali CIBIC-Plus lub przynajmniej 10% poprawę stanu klinicznego w skali PDS. Dodatkowo, w tej samej tabeli zamieszczono retrospektywnie zdefiniowaną reakcję na leczenie. Wtórna definicja reakcji na leczenie wymagała 4-punktowej lub większej poprawy stanu klinicznego w skali ADAS-Cog, braku pogorszenia stanu klinicznego w skali CIBIC-Plus i braku pogorszenia stanu klinicznego w skali PDS. Średnia dawka dobowa, potrzebna do uzyskania efektu klinicznego wg tej definicji wynosiła 9,3 mg dla pacjentów otrzymujących dawkę z przedziału 6-12 mg. Należy zaznaczyć, że skale stosowane w tym wskazaniu są różne i nie można bezpośrednio porównać wyników uzyskanych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych. Tabela 4 Pacjenci, u których zaobserwowano klinicznie istotną poprawę (%) Włączeni do badania (ang. Intent to treat ITT) Kryterium oceny odpowiedzi Rywastygmina Placebo Ekstrapolacja ostatniej obserwacji Rywastygmina Placebo 6-12 mg N=473 N=472 6-12 mg N=379 N=444 ADAS-Cog: poprawa stanu klinicznego o co najmniej 4 punkty CIBIC-Plus: poprawa stanu klinicznego PDS: poprawa stanu klinicznego o co najmniej 10% Poprawa stanu klinicznego o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog, przy braku pogorszenia w skali CIBIC-Plus i PDS *p 0,05; ** 0,01; ***p 0,00l 21*** 12 25*** 12 29*** 18 32*** 19 26*** 17 30*** 18 10* 6 12** 6 Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona Skuteczność działania rywastygminy u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona wykazano w 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, podwójnie ślepym badaniu głównym, kontrolowanym placebo, oraz w jego otwartej fazie przedłużonej, trwającej 24 tygodnie. Pacjenci uczestniczący w tym badaniu uzyskali wynik badania MMSE w przedziale 10 do 24. Skuteczność działania wykazano, stosując dwa niezależne specyficzne kryteria, za pomocą których oceniano wyniki w regularnych odstępach czasu, w trakcie 6-miesięcznego leczenia, co przedstawiono w Tabeli 5: skalę ADAS-Cog (ang. Alzheimer's Disease Assessment Scale), ocena zdolności poznawczych oraz skalę globalną ADCS-CGIC (ang. Alzheimer s Disease Cooperative Study-Clinician s Global Impression of Change). Tabela 5 Otępienie towarzyszące chorobie Parkinsona ADAS-Cog Rywastygmina ADAS-Cog Placebo ADCS-CGIC Rywastygmina ADCS-CGIC Placebo 10

Populacja ITT + RDO (n=329) (n=161) (n=329) (n=165) Wartość średnia punktu odniesienia ± SD Średnia zmiana w ciągu 24 tygodni ± SD Różnica w modyfikacji leczenia 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 nie dotyczy nie dotyczy 2,1 ± 8,2-0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5 2,88 1 nie dotyczy Wartość p vs placebo 0,001 1 0,007 2 Populacja ITT LOCF (n=287) (n=154) (n=289) (n=158) Wartość średnia punktu odniesienia ± SD 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 nie dotyczy nie dotyczy Średnia zmiana w ciągu 24 tygodni ± SD Różnica w modyfikacji 2,5 ± 8,4-0,8 ± 7,5 3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5 3,54 1 nie dotyczy Wartość p versus placebo <0,001 1 <0,001 2 1 Oparto na ANCOVA z grupą terapii i krajem, jako czynnikami, oraz wartościami początkowymi ADAS-Cog, jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę. 2 Uśrednione dane wykazują zgodność, analiza kategorii została przeprowadzona za pomocą testu van Elterena. ITT: Intent-To-Treat (wszyscy pacjenci zakwalifikowani do leczenia), RDO: Retrived Drops Outs (pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane); LOCF:(ekstrapolacja ostatniej obserwacji). Chociaż działanie lecznicze wykazano w całej badanej populacji, dane wskazują, że największe działanie lecznicze w porównaniu do placebo obserwowano w podgrupie pacjentów z umiarkowanym otępieniem towarzyszącym chorobie Parkinsona. Podobnie, większe działanie lecznicze obserwowano u pacjentów z omamami wzrokowymi (patrz Tabela 6). Tabela 6 Otępienie towarzyszące chorobie Parkinsona ADAS-Cog Rywastygmina ADAS-Cog Placebo ADAS-Cog Rywastygmina ADAS-Cog Placebo Pacjenci z omamami wzrokowymi Pacjenci bez omamów wzrokowych Populacja ITT + RDO (n=107) (n=60) (n=220) (n=101) 11

Średnie wartości wyjściowe ± SD 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1 Średnia zmiana w ciągu 24 tygodni ± SD 1,0 ± 9,2-2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 Różnica w modyfikacji leczenia 4,27 1 2,09 1 0,1 ± 6,9 Wartość p w porównaniu do placebo 0,002 1 0,015 1 Pacjenci z umiarkowanym otępieniem (MMSE 10-17) Pacjenci z łagodnym otępieniem (MMSE 18-24) Populacja ITT + RDO (n=87) (n=44) (n=237) (n=115) Średnie wartości wyjściowe ± SD 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9 Średnia zmiana w ciągu 24 tygodni± SD 2,6 ± 9,4-1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7-0,2 ± 7,5 Różnica w modyfikacji leczenia 4,73 1 2,14 1 Wartość p vs. placebo 0,002 1 0,010 1 1 Oparto na ANCOVA z grupą terapii i krajem, jako czynnikami, oraz wartościami początkowymi ADAS-Cog, jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę. ITT: Intent-To-Treat (wszyscy pacjenci zakwalifikowani do leczenia), RDO: Retrived Drops Outs (pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane). 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Rywastygmina wchłania się szybko i całkowicie. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po około l godzinie od zażycia. Na skutek oddziaływania produktu na enzym docelowy wzrost biodostępności jest około 1,5 razy większy, niż wynikałoby to ze wzrostu dawki. Bezwzględna biodostępność po zastosowaniu dawki 3 mg wynosi około 36% ± 13%. Stosowanie rywastygminy w postaci roztworu do podawania doustnego z pokarmem opóźnia wchłanianie produktu (t max ) o 74 min, zmniejsza wartość C max o 43% i zwiększa wartość AUC o około 9%. Dystrybucja Rywastygmina wiąże się z białkami osocza w około 40%. Produkt łatwo przenika barierę krew-mózg, a jego pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8-2,7 l/kg. Metabolizm Rywastygmina jest szybko i w dużym stopniu metabolizowana (okres półtrwania w osoczu wynosi około l godziny) głównie w reakcji hydrolizy do dekarbamylowanego metabolitu, przy udziale 12

cholinoesterazy. Powstały w ten sposób metabolit wykazuje in vitro jedynie niewielką aktywność hamującą w stosunku do acetylocholinoesterazy (<10%). Badania in vitro oraz na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają jedynie niewielką rolę w metabolizmie rywastygminy. Całkowity klirens rywastygminy z osocza wynosił około 130 1/h, po dożylnym podaniu dawki 0,2 mg i uległ zmniejszeniu do 70 1/h po dożylnym podaniu dawki 2,7 mg. Wydalanie W moczu nie stwierdzono niezmienionej rywastygminy. Wydalanie metabolitów następuje głównie z moczem. Po zastosowaniu rywastygminy znakowanej izotopem 14 C stwierdzono, że wydalanie z moczem jest szybkie i prawie całkowite, w ciągu 24 godzin ( 90%). Z kałem wydala się mniej niż 1% zastosowanej dawki produktu. U pacjentów z chorobą Alzheimera nie stwierdzono kumulacji rywastygminy ani jej dekarbamylowanego metabolitu. Pacjenci w podeszłym wieku Badania wykazały, że u osób w podeszłym wieku biodostępność rywastygminy była większa niż u młodych, zdrowych ochotników. Natomiast badania kliniczne wykonane z udziałem pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego, będących w wieku od 50 do 92 lat, nie wykazały związanych z wiekiem różnic w biodostępności produktu. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U osób z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby, w porównaniu do osób zdrowych, stężenie C max rywastygminy było o około 60% większe, a wartość AUC dla rywastygminy była ponad dwukrotnie większa. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U osób z umiarkowaną niewydolnością nerek, w porównaniu do osób zdrowych, wartości C max i AUC dla rywastygminy były ponad dwukrotnie większe; jednakże wartości C max i AUC nie zmieniały się u osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym wykonane na szczurach, myszach i psach wykazały tylko działanie związane z nasilonym działaniem farmakologicznym. Nie zaobserwowano toksyczności dotyczącej konkretnego narządu. W badaniach na zwierzętach, ze względu na wrażliwość modelu, nie uzyskano żadnego marginesu bezpieczeństwa, który można byłoby odnieść do człowieka. Standardowe badania in vitro i in vivo nie wykazały mutagennego działania rywastygminy, z wyjątkiem testu aberracji chromosomalnych, przeprowadzonego na ludzkich limfocytach obwodowych, w którym stosowano 10 4 -krotnie większe stężenie produktu niż maksymalne, stosowane klinicznie. Wyniki testu mikrojąderkowego in vivo były negatywne. W badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach, z zastosowaniem maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazano rakotwórczego działania produktu, ekspozycja na rywastygminę i jej metabolity była jednak mniejsza niż u człowieka. Po uwzględnieniu różnic w powierzchni ciała badanych zwierząt i człowieka, ekspozycja na rywastygminę i jej metabolity była w przybliżeniu równa maksymalnej dawce dobowej zalecanej u ludzi, tj 12 mg/dobę; jednak u zwierząt uzyskano około 6-krotnie większą dawkę niż maksymalna dawka stosowana u ludzi. Wykazano, że u zwierząt rywastygmina przenika przez łożysko i jest wydzielana do mleka. W badaniach, w których rywastygminę podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów i królików, nie zaobserwowano teratogennego działania rywastygminy. 13

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel ph 101) Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel ph 102) Hypromeloza 2910/3 Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Kapsułka: wieczko i korpus: Rivastigmin Cipla 1,5 mg: żelaza tlenek czerwony (E 172), tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172), żelatyna. Rivastigmin Cipla 3,0 mg: tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172), żelatyna. Rivastigmin Cipla 4,5 mg: żelaza tlenek czarny (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172), tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172), żelatyna. Rivastigmin Cipla 6,0 mg: wieczko: żelaza tlenek czarny (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172), tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172), żelatyna, korpus: żelaza tlenek czerwony (E 172), tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172), żelatyna. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Aluminium/PVC/Aclar w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 10, 28, 30, 56, 60 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Cipla UK Ltd. The Old Post House, Heath Road, Weybridge Surrey KT13 8TS Wielka Brytania 14

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 15