ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNEJ Każda fiolka 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 40 mg adalimumabu. Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym uzyskiwanym przez ekspresję w komórkach jajnika chomika chińskiego. Substancje pomocnicze, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Humira w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazana w: leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów o umiarkowanym i ciężkim nasileniu u dorosłych pacjentów, gdy odpowiedź na leki przeciwreumatyczne zmniejszające nasilenie choroby, w tym metotreksat, okazała się niewystarczająca. leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni metotreksatem. Preparat Humira można stosować w monoterapii, jeśli metotreksat jest źle tolerowany lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane. Wykazano, że produkt leczniczy Humira stosowany z metotreksatem zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów, mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę stanu czynnościowego. Łuszczycowe zapalenie stawów Humira jest wskazana w leczeniu czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych, gdy odpowiedź na uprzednio stosowane leki przeciwreumatyczne, zmniejszające nasilenie choroby, okazała się niewystarczająca. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Humira powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów lub łuszczycowego zapalenia stawów. Pacjenci leczeni produktem Humira powinni otrzymać specjalną kartę informującą o możliwych zagrożeniach. Po odpowiednim przeszkoleniu zapoznającym z techniką wstrzykiwania, pacjenci mogą sami wstrzykiwać sobie produkt Humira, jeśli lekarz uzna to za wskazane i w razie potrzeby zleci wizytę kontrolną. 2

Dorośli Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka produktu Humira dla dorosłych chorych na reumatoidalne zapalenie stawów wynosi 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień w pojedynczej dawce we wstrzyknięciu podskórnym. W czasie leczenia produktem Humira należy kontynuować podawanie metotreksatu. W czasie leczenia produktem Humira można kontynuować podawanie glikokortykosteroidów, salicylanów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub leków przeciwbólowych. Odnośnie stosowania w skojarzeniu z innymi niż metotreksat lekami przeciwreumatycznymi zmniejszającymi nasilenie choroby, patrz punkty 4.4 i 5.1. W przypadku monoterapii u niektórych pacjentów, u których wystąpi zmniejszenie odpowiedzi na leczenie, może być korzystne zwiększenie intensywności dawkowania adalimumabu do 40 mg raz w tygodniu. Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczną zazwyczaj osiąga się w czasie nie przekraczającym 12 tygodni leczenia. Należy starannie rozważyć zasadność kontynuowania leczenia u pacjentów nie wykazujących odpowiedzi na leczenie w takim czasie. Łuszczycowe zapalenie stawów Zalecana dawka produktu Humira dla pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów wynosi 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień w pojedynczej dawce we wstrzyknięciu podskórnym. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana zmiana dawkowania. Dzieci i młodzież Nie badano stosowania produktu Humira w tej populacji pacjentów. Z tego względu do czasu dostępności dodatkowych danych nie należy stosować produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Niewydolność nerek i (lub) wątroby Nie badano stosowania produktu Humira w tych populacjach pacjentów. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynna gruźlica lub inne ciężkie zakażenia takie, jak posocznica i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Umiarkowana i ciężka niewydolność serca (klasa III/IV wg NYHA) (patrz punkt 4.4). 3

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia Pacjentów należy poddawać dokładnym badaniom kontrolnym w celu wykluczenia ewentualnych zakażeń, w tym gruźlicy przed, podczas i po leczeniu produktem Humira. Eliminacja adalimumabu z ustroju może trwać nawet 5 miesięcy i w tym okresie należy kontynuować badania kontrolne. Leczenia produktem Humira nie wolno rozpoczynać u pacjentów z czynnym zakażeniem, w tym z przewlekłymi lub miejscowymi zakażeniami, do czasu opanowania zakażenia. Pacjentów, u których w czasie leczenia produktem Humira wystąpi nowe zakażenie należy poddać dokładnym badaniom kontrolnym. Jeśli u pacjenta wystąpi nowe poważne zakażenie, podawanie produktu Humira należy wstrzymać do czasu opanowania zakażenia. Lekarze powinni zachować ostrożność rozważając użycie produktu Humira u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub ze schorzeniami, które mogą zwiększać skłonność do zakażeń. Podczas stosowania produktu Humira informowano o poważnych zakażeniach, posocznicy, gruźlicy i innych zakażeniach oportunistycznych łącznie ze zgonami. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Humira wszystkich pacjentów należy poddać badaniom w celu wykluczenia zarówno czynnego jak i nieczynnego (utajonego) zakażenia gruźlicą. Ocena powinna obejmować szczegółowy wywiad w kierunku przebytej gruźlicy lub możliwego wcześniejszego narażenia pacjentów na kontakt z chorymi na gruźlicę oraz wcześniejszego i (lub) prowadzonego obecnie leczenia immunosupresyjnego. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić odpowiednie badania przesiewowe, tzn. skórny odczyn tuberkulinowy i badanie radiologiczne klatki piersiowej (można postępować zgodnie z lokalnymi zaleceniami). Zaleca się odnotowanie tych badań w karcie informacyjnej dla pacjenta. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych skórnych odczynów tuberkulinowych, zwłaszcza u ciężko chorych pacjentów lub pacjentów z upośledzeniem odporności. W przypadku rozpoznania czynnej gruźlicy nie wolno rozpocząć leczenia produktem Humira (patrz punkt 4.3). W przypadku rozpoznania utajonej gruźlicy, przed rozpoczęciem leczenia produktem Humira należy zastosować odpowiednią profilaktykę przeciwgruźliczą zgodnie z lokalnymi zaleceniami. W tej sytuacji należy bardzo dokładnie rozważyć oczekiwane korzyści i możliwe zagrożenia związane z leczeniem produktem Humira. Pacjentów należy poinstruować, aby zgłaszali się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów przedmiotowych/podmiotowych (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/utrata masy ciała, stan podgorączkowy) wskazujących na zakażenie gruźlicą w czasie leczenia produktem Humira lub po jego zakończeniu. Zaburzenia neurologiczne Stosowanie antagonistów TNF, w tym produktu Humira, w rzadkich przypadkach wiązano z wystąpieniem lub zaostrzeniem objawów klinicznych i (lub) radiologicznych chorób demielinizacyjnych. Należy zachować ostrożność rozważając zastosowanie preparatu Humira u pacjentów z zaburzeniami demielinizacyjnymi ośrodkowego układu nerwowego, które występowały wcześniej lub niedawno się ujawniły. Reakcje alergiczne Nie informowano o poważnych alergicznych reakcjach niepożądanych w czasie podskórnego podawania produktu Humira w badaniach klinicznych. Podczas badań klinicznych niezbyt często 4

obserwowano nienasilone reakcje alergiczne związane z przyjmowaniem produktu Humira. Po wprowadzeniu leku do obrotu, bardzo rzadko informowano o poważnych reakcjach alergicznych, w tym anafilaksji po podaniu produktu Humira. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej, należy natychmiast przerwać podawanie produktu Humira i rozpocząć właściwe leczenie. Osłonka igły strzykawki zawiera kauczuk naturalny (lateks). Może on powodować ciężkie reakcje alergiczne u pacjentów wrażliwych na lateks. Działanie immunosupresyjne W badaniu 64 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych produktem Humira nie stwierdzono działania hamującego reakcje nadwrażliwości typu późnego, obniżenia stężenia immunoglobulin lub zmian w liczbie komórek efektorowych T i B i komórek NK, monocytów/makrofagów oraz granulocytów obojętnochłonnych. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne W kontrolowanej części badań klinicznych leków z grupy antagonistów TNF, zaobserwowano więcej przypadków chłoniaka u pacjentów otrzymujących lek z grupy antagonistów TNF w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej. Jednakże przypadki te występowały rzadko, a okres obserwacji pacjentów otrzymujących placebo był krótszy niż pacjentów otrzymujących lek z grupy antagonistów TNF. Ponadto ryzyko wystąpienia chłoniaka jest większe u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów z długotrwałym wysoce aktywnym procesem zapalnym, co komplikuje ocenę ryzyka. Przy obecnym stanie wiedzy nie można wykluczyć możliwości ryzyka wystąpienia chłoniaków lub innych nowotworów złośliwych u pacjentów leczonych preparatem z grupy antagonistów TNF. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z nowotworem złośliwym w wywiadzie lub pacjentów kontynuujących leczenie, u których wystąpił nowotwór złośliwy podczas stosowania produktu Humira. Z tego względu należy zachować szczególną ostrożność rozważając zastosowanie produktu Humira u tych pacjentów (patrz punkt 4.8). Reakcje hematologiczne W rzadkich przypadkach informowano o pancytopenii, w tym niedokrwistości aplastycznej w związku ze stosowaniem antagonistów TNF. Podczas stosowania produktu Humira niezbyt często zgłaszano zdarzenia niepożądane ze strony układu hematologicznego, w tym istotny z medycznego punktu widzenia niedobór krwinek (np. trombocytopenia, leukopenia). Wszystkim pacjentom stosującym preparat Humira należy zalecić, aby natychmiast zgłaszali się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na skazy krwotoczne (np. utrzymująca się gorączka, wylewy podskórne, krwawienie, bladość). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem Humira u pacjentów z potwierdzonymi, istotnymi zaburzeniami hematologicznymi. Szczepienia 61 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych produktem Humira i metotreksatem otrzymało szczepionki pneumokokowe. U większości pacjentów wystąpiła skuteczna odpowiedź immunologiczna limfocytów B na szczepionki zawierające polisacharydy pneumokokowe. Ponieważ brak jest danych na ten temat, nie zaleca się równoczesnego stosowania żywych szczepionek i produktu Humira. Zastoinowa niewydolność serca W badaniu klinicznym innego antagonisty TNF zaobserwowano nasilenie zastoinowej niewydolności serca i zwiększoną śmiertelność w wyniku zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów otrzymujących preparat Humira informowano również o przypadkach pogorszenia zastoinowej niewydolności serca. Należy zachować ostrożność stosując produkt Humira u pacjentów z łagodną 5

niewydolnością serca (klasa I/II wg NYHA). Humira jest przeciwwskazana w umiarkowanej i ciężkiej niewydolności serca (patrz punkt 4.3). Należy przerwać leczenie produktem Humira u pacjentów, u których pojawiły się objawy zastoinowej niewydolności serca lub wystąpiło pogorszenie istniejących objawów. Zjawiska autoimmunizacyjne Leczenie produktem Humira może powodować powstawanie autoprzeciwciał. Nie wiadomo jaki może być wpływ długookresowego leczenia produktem Humira na rozwój chorób autoimmunologicznych. Równoczesne podawanie antagonisty TNF i anakinry Poważne zakażenia obserwowano podczas badań klinicznych, w których podawano równocześnie anakinrę i etanercept, będący innym antagonistą TNF, bez dodatkowych korzyści w porównaniu do stosowania wyłącznie etanerceptu. Ze względu na charakter zdarzeń niepożądanych obserwowanych podczas leczenia skojarzonego etanerceptem i anakinrą, podobne działanie toksyczne może wystąpić w wyniku stosowania anakinry w połączeniu z innymi antagonistami TNF. Nie zaleca się zatem stosowania adalimumabu w skojarzeniu z anakinrą. Operacje chirurgiczne Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa zabiegów chirurgicznych u pacjentów leczonych produktem Humira jest ograniczone. W razie planowania zabiegu chirurgicznego należy uwzględnić długi okres półtrwania adalimumabu. Pacjenta, który wymaga zabiegu chirurgicznego w okresie leczenia produktem Humira należy poddać dokładnej obserwacji w celu wykluczenia obecności zakażenia oraz podjąć odpowiednie postępowanie. Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa wykonywania artroplastyki u pacjentów otrzymujących produkt Humira jest ograniczone. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Badano stosowanie produktu Humira u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujących ten lek w monoterapii oraz u pacjentów przyjmujących równocześnie metotreksat. Tworzenie przeciwciał utrzymywało się na niskim poziomie (< 1%), gdy produkt Humira podawano z metotreksatem w porównaniu do stosowania w monoterapii. Podawanie produktu Humira bez metotreksatu spowodowało zwiększenie tworzenia się przeciwciał oraz zwiększyło klirens adalimumabu (patrz punkt 5.1). Nie ma doświadczenia dotyczącego skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów leczonych uprzednio innymi antagonistami TNF. 4.6 Ciąża i laktacja Nie ma doświadczenia w stosowaniu adalimumabu u kobiet w ciąży. W badaniu toksyczności wieku rozwojowego prowadzonym na małpach nie wykazano toksycznego działania na matkę, embriotoksyczności lub działania teratogennego. Nie są dostępne przedkliniczne dane o toksyczności pourodzeniowej i wpływie adalimumabu na płodność (patrz punkt 5.3). Ze względu na hamujące działanie na TNF α, adalimumab podawany w okresie ciąży mógłby wpływać na prawidłową odpowiedź immunologiczną u noworodka. Nie zaleca się podawania adalimumabu w okresie ciąży. Kobietom w wieku reprodukcyjnym zaleca się bezwzględnie stosowanie odpowiednich metod zapobiegania ciąży i ich kontynuowanie przez co najmniej pięć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Humira. 6

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy adalimumab wydziela się do mleka kobiecego lub wchłania do ustroju po spożyciu. Ponieważ jednak ludzkie immunoglobuliny są wydzielane do mleka matki, dlatego kobietom nie wolno karmić piersią przez co najmniej pięć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Humira. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem leku na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Badania kliniczne Produkt Humira badano u 3441 pacjentów w kontrolowanych i otwartych badaniach klinicznych. W badniach tych uczestniczyli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów o krótkim i długim przebiegu choroby oraz pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów. Dane w Tabeli 1 pochodzą z kontrolowanych badań klinicznych I-VII (opisanych w punkcie 5.1), w których brało udział 2124 pacjentów otrzymujących produkt Humira oraz 1158 pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą w okresie prowadzenia badania kontrolowanego. Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych w badaniach I-VII prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem grup kontrolnych wynosił 5,5% dla pacjentów przyjmujących produkt Humira i 3,5% dla pacjentów z grup kontrolnych. Zdarzenia niepożądane, wskazujące przynajmniej na możliwy związek przyczynowy ze stosowaniem adalimumabu w badaniach I-VII, zarówno objawy kliniczne jak i wyniki badań laboratoryjnych, uszeregowano wg układów narządowych i częstości występowania (bardzo często 1/10, często > 1/100 1/10, niezbyt często > 1/1 000 1/100) w Tabeli 1 poniżej. 7

Tabela 1 Działania niepożądane w badaniach klinicznych Układ narządowy Zakażenia i infestacja Nowotwory łagodne i złośliwe (łącznie z torbielami i polipami) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość występowania Bardzo często Często Niezbyt często Niezbyt często Często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Reakcje niepożądane zakażenie górnych dróg oddechowych zakażenia dolnych dróg oddechowych (w tym zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli), zakażenie dróg moczowych, zakażenia wirusem Herpes (Simplex i Zoster), grypa, grzybice powierzchowne (w tym skóry, paznokci i stóp) posocznica, zakażenia stawów, zakażenia ran, ropnie, zakażenia skóry (w tym zapalenie tkanki łącznej i liszajec), zakażenia mieszków włosowych (w tym czyraki i czyraki mnogie), zanokcica, wysypka krostkowa, zakażenie zębów i przyzębia, zakażenie ucha, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie drożdżakowe części ustnej gardła, grzybica pochwy, zakażenia wirusowe i inne brodawczak skóry limfopenia, niedokrwistość leukopenia, leukocytoza, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, neutropenia, zmniejszenie liczby płytek krwi nadwrażliwość, guzek reumatoidalny, alergia sezonowa hipercholesterolemia, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi, anoreksja, zmniejszenie apetytu Zaburzenia psychiczne Niezbyt często depresja, niepokój (w tym nerwowość i pobudzenie), bezsenność, stany splątania Zaburzenia układu nerwowego Często Niezbyt często bóle głowy, zawroty głowy, parestezje zaburzenie smaku, migrena, senność, omdlenie, drżenia mięśniowe, nerwobóle, neuropatia Zaburzenia oka Niezbyt często zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek, zapalenie oka (w tym obrzęk, ból, zaczerwienienie), obrzęk powieki, jaskra, zapalenie powiek (w tym strupy na brzegach powiek), zespół suchego oka 8

Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często silne zawroty głowy, ból lub przekrwienie ucha, szumy uszne Zaburzenia serca Niezbyt często kołatanie, tachykardia Zaburzenia naczyń Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądkowojelitowe Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Niezbyt często Często Niezbyt często Często Niezbyt często Często Niezbyt często nadciśnienie tętnicze zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca, krwiak kaszel, ból jamy nosowo-gardłowej, przekrwienie nosa duszność, astma, chrypka, trzeszczenia w płucach, wrzód nosa, przekrwienie górnych dróg oddechowych nudności, bóle brzucha, biegunka, niestrawność, owrzodzenie jamy ustnej wymioty, wzdęcie brzucha, zaparcia, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie żołądka, zapalenie jelita grubego, krwotok z żylaków odbytu, żylaki odbytu, pęcherze w jamie ustnej, ból zębów, suchość w jamie ustnej, zapalenie dziąseł, owrzodzenie języka, trudności w połykaniu, zapalenie jamy ustnej (w tym pleśniawkowe zapalenie jamy ustnej) wysypka, świąd, wysypka rumieniowa, swędząca wysypka, wypadanie włosów wysypka plamkowa lub grudkowa, suchość skóry, wyprysk, zapalenie skóry, nasilona potliwość, łuszczyca, zmiana skórna, pokrzywka, wybroczyny i zwiększenie występowania krwiaków podskórnych, plamica, trądzik, wrzód skórny, obrzęk naczynioruchowy, osutka, miejscowy odczyn skórny, schorzenie paznokci, nocne poty, reakcje nadwrażliwości na światło Zaburzenia mięśniowoszkieletowe, tkanki łącznej i kości Często Niezbyt często zapalenie stawów reumatoidalne zapalenie stawów, bóle stawów, ból w kończynie, bóle mięśni, bóle pleców, kurcze mięśni, obrzęk stawów, artropatia łuszczycowa, zapalenie maziówki, zapalenie kaletki maziowej, bóle w boku, zapalenie ścięgna Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często krwiomocz, bolesne oddawanie moczu, oddawanie moczu w nocy, zwiększona częstość oddawania moczu, bóle nerek 9

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często Bardzo często Często Niezbyt często krwotok miesiączkowy odczyn w miejscu wstrzyknięcia (w tym ból, obrzęk, zaczerwienienie lub świąd) zmęczenie (w tym astenia, złe samopoczucie), objawy grypopodobne gorączka, dreszcze, bóle w klatce piersiowej, obrzęki, zaburzenia gojenia, bóle Badania Często zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (w tym aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej) Niezbyt często zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, wydłużenie czasu protrombinowego, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi, zmniejszenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zmniejszenie liczby krwinek białych obojętnochłonnych, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, białkomocz, obecność przeciwciał przeciw DNA, obecność przeciwciał przeciwjądrowych, niescharakteryzowany dodatni test na obecność przeciwciał Urazy i zatrucia Niezbyt często stłuczenie Odczyn w miejscu wstrzyknięcia W siedmiu kontrolowanych badaniach klinicznych, u 17% pacjentów leczonych produktem Humira wystąpiły odczyny w miejscu wstrzyknięcia (rumień i (lub) świąd, krwotok, ból lub obrzęk) w porównaniu do 11% pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą. Na ogół odczyny w miejscu wstrzyknięcia nie wymagały zaprzestania stosowania leku. Zakażenia W siedmiu kontrolowanych badaniach klinicznych, współczynnik zakażeń wynosił 1,52 na pacjentorok u pacjentów leczonych produktem Humira oraz 1,42 na pacjentorok u pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą. Były to przede wszystkim zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli i zakażenia dróg moczowych. Większość pacjentów kontynuowała stosowanie produktu Humira po ustąpieniu zakażenia. Częstość występowania poważnych zakażeń wynosiła 0,03 na pacjentorok u pacjentów leczonych preparatem Humira i 0,02 na pacjentorok u pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą. W kontrolowanych i otwartych badaniach klinicznych preparatu Humira, zgłaszano ciężkie zakażenia (w tym zakażenia prowadzące do zgonu, które występowały rzadko) łącznie z doniesieniami o gruźlicy (w tym gruźlicy prosówkowej i pozapłucnej) oraz o inwazyjnych zakażeniach oportunistycznych (np. histoplazmoza, zapalenie płuc spowodowane przez Pneumocystis carinii, aspergiloza i nokardioza). 10

Większość przypadków gruźlicy pojawiło się podczas pierwszych ośmiu miesięcy leczenia i może być wyrazem zaostrzenia utajonego procesu chorobowego. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne W siedmiu kontrolowanych badaniach klinicznych, zgłoszono 29 nowotworów złośliwych u 2124 pacjentów leczonych produktem Humira obserwowanych przez 1689 pacjento-lat ekspozycji (17,2 na 1000 pacjento-lat), a 6 nowotworów złośliwych zgłoszono u 1158 pacjentów z grup kontrolnych obserwowanych przez 828 pacjento-lat ekspozycji (7,2 na 1000 pacjento-lat). W tej liczbie były 2 chłoniaki u pacjentów leczonych produktem Humira (1,2 na 1000 pacjento-lat), zaś u pacjentów z grup kontrolnych zaobserwowano 1 chłoniaka (1,2 na 1000 pacjento-lat). Gdy rozpatruje się łącznie kontrolowane badania kliniczne I-V u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i prowadzone obecnie badania metodą otwartej próby będące ich kontynuacją (średnia ekspozycja około 3 lata, 3201 pacjentów, ponad 8500 pacjento-lat leczenia) zaobserwowany współczynnik występowania chłoniaków wynosi około 1,5 na 1000 pacjento-lat. Obserwowany współczynnik występowania raków skóry nie będących czerniakami wynosi około 7 na 1000 pacjentolat. Po wprowadzeniu leku do obrotu, w okresie od stycznia 2003, głównie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, współczynnik występowania nowotworów złośliwych ogólnie i chłoniaków wynosi odpowiednio około 2 i 0,3 na 1000 pacjento-lat (patrz punkt 4.4). Autoprzeciwciała Próbki surowicy pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów badano wielokrotnie na obecność autoprzeciwciał (badanie I-V). W tych odpowiednich i prawidłowo kontrolowanych badaniach klinicznych, u 11,9% pacjentów leczonych produktem Humira i u 8,1% pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą, którzy mieli ujemne miana przeciwciał przeciwjądrowych przed rozpoczęciem badania stwierdzono dodatnie miana w 24. tygodniu. U dwóch pacjentów z 3441 leczonych produktem Humira, we wszystkich badaniach stosowania w reumatoidalnym zapaleniu stawów i łuszczycowym zapaleniu stawów, pojawiły się objawy kliniczne wskazujące na wystąpienie zespołu toczniopodobnego. Stan pacjentów poprawił się po odstawieniu leczenia. U żadnego z pacjentów nie wystąpiło toczniowe zapalenie nerek lub objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Badania kliniczne w reumatoidalnym zapaleniu stawów. W kontrolowanych badaniach klinicznych reumatoidalnego zapalenia stawów (badania I-IV) zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) było podobne u pacjentów otrzymujących adalimumab lub placebo. U pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (czas trwania choroby mniej niż 3 lata) (badanie V), zwiększenie aktywności AlAT występowało częściej w ramieniu, w którym stosowano leczenie skojarzone (Humira/metotreksat) w porównaniu do ramienia, w którym stosowano metotreksat w monoterapii lub do ramienia, w którym stosowano preparat Humira w monoterapii. Badania kliniczne w łuszczycowym zapaleniu stawów. Zwiększenie aktywności AlAT u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów (badania VI-VII) występowało częściej niż u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, uczestniczących w badaniach klinicznych. We wszystkich badaniach (I-VII) u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT nie obserwowano żadanych objawów i w większości przypadków zwiększenie aktywności było przejściowe i powracało do normy w czasie dalszego leczenia. 11

Dodatkowe reakcje niepożądane po wprowadzeniu leku do obrotu lub w badaniach klinicznych fazy IV W Tabeli 2 przedstawiono dodatkowe reakcje niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu lub w badaniach klinicznych fazy IV. Tabela 2 Działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu i w badaniach fazy IV Układ narządowy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja niepożądana reaktywacja zapalenia wątroby B zaburzenia demielinizacyjne (np. zapalenie nerwu wzrokowego) choroba śródmiąższowa płuc, w tym zwłóknienie płuc zapalenie naczyń skóry reakcja anafilaktyczna 4.9 Przedawkowanie W czasie badań klinicznych nie stwierdzono toksyczności wymagającej zmniejszenia dawki. Najwyższy oceniany poziom dawkowania to wielokrotna dawka dożylna 10 mg/kg mc. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA17 Mechanizm działania Adalimumab wiąże się swoiście z TNF i neutralizuje biologiczną czynność TNF blokując jego interakcję z receptorami p55 i p75 na powierzchni komórki. Adalimumab moduluje również odpowiedzi biologiczne indukowane lub regulowane przez TNF, w tym zmiany w poziomach cząsteczek adhezji międzykomórkowej odpowiadających za migrację leukocytów (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1, wartość IC 50 wynosi 1-2 x 10-10 M). Działanie farmakodynamiczne Po leczeniu produktem Humira u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zaobserwowano szybkie obniżenie się poziomu wskaźników fazy ostrej zapalenia (białko C-reaktywne (CRP) i odczyn opadania krwinek (OB)) oraz stężenia cytokin (IL-6) w surowicy w porównaniu do wartości przed rozpoczęciem leczenia. Po podaniu produktu Humira zmniejszeniu uległy również stężenia metaloproteinaz macierzy (MMP-1 i MMP-3), które powodują przebudowę tkanek odpowiedzialną za zniszczenie chrząstki. U pacjentów leczonych produktem Humira zwykle obserwowano poprawę hematologicznych wskaźników przewlekłego zapalenia. 12

Badania kliniczne Reumatoidalne zapalenie stawów W badaniach klinicznych produkt Humira oceniono u ponad 3000 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Niektórych pacjentów leczono dłużej niż 36 miesięcy. Skuteczność i bezpieczeństwo preparatu Humira w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów oceniono w pięciu randomizowanych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem grup kontrolnych. W badaniu I oceniono 271 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o umiarkowanym i ciężkim nasileniu. Pacjenci byli w wieku 18 lat, w przeszłości bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem przeciwreumatycznym zmniejszającym nasilenie choroby, skuteczność metotreksatu w dawce od 12,5 do 25 mg (10 mg, gdy nie tolerowali metotreksatu) raz w tygodniu była niedostateczna i dawka metotreksatu utrzymywana była na stałym poziomie 10 do 25 mg raz w tygodniu. Dawkę 20, 40 lub 80 mg produktu Humira lub placebo podawano co drugi tydzień przez 24 tygodnie. W badaniu II oceniono 544 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o umiarkowanym i ciężkim nasileniu. Pacjenci byli w wieku 18 lat i w przeszłości byli bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem przeciwreumatycznym zmniejszającym nasilenie choroby. Podawano im produkt Humira w dawce 20 lub 40 mg we wstrzyknięciu podskórnym co drugi tydzień i placebo w pozostałych tygodniach lub produkt Humira co tydzień przez 26 tygodni. Grupie nie otrzymującej leku podawano co tydzień placebo przez ten sam okres. Nie wolno było przyjmować innych leków przeciwreumatycznych zmniejszających nasilenie choroby. W badaniu III oceniono 619 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o umiarkowanym i ciężkim nasileniu. Pacjenci byli w wieku 18 lat, skuteczność metotreksatu w dawce od 12,5 do 25 mg (10 mg, gdy nie tolerowali metotreksatu) raz w tygodniu była niedostateczna i dawka metotreksatu utrzymywana była na stałym poziomie 12,5 do 25 mg raz w tygodniu. W badaniu uczestniczyły trzy grupy. Pierwsza otrzymywała wstrzyknięcia placebo co tydzień przez 52 tygodnie. Druga otrzymywała 20 mg produktu Humira co tydzień przez 52 tygodnie. Trzecia grupa otrzymywała 40 mg produktu Humira co drugi tydzień oraz wstrzyknięcia placebo w pozostałych tygodniach. Następnie pacjenci byli włączeni do badania prowadzonego metodą otwartej próby, w którym kontynuowano podawanie produktu Humira 40 mg co drugi tydzień. W badaniu IV u 636 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o umiarkowanym i ciężkim nasileniu, w wieku 18 lat oceniano przede wszystkim bezpieczeństwo stosowania. Pacjenci, albo nigdy nie przyjmowali innych leków przeciwreumatycznych zmniejszających nasilenie choroby, albo mogli kontynuować stosowane wcześniej leczenie przeciwreumatyczne pod warunkiem, że nie było ono zmieniane przez co najmniej 28 dni. Były to takie leki, jak metotreksat, leflunomid, hydroksychlorochina, sulfasalazyna i (lub) sole złota. Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej 40 mg produktu Humira lub do grupy otrzymującej placebo co drugi tydzień przez 24 tygodnie. W badaniu V oceniono 799 dorosłych pacjentów z czynnym wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (średni czas trwania choroby mniej niż 9 miesięcy) o umiarkowanym i ciężkim nasileniu, którym nie podawano wcześniej metotreksatu. Przez 104 tygodnie w badaniu oceniono skuteczność skojarzonego leczenia produktem Humira 40 mg co drugi tydzień i metotreksatem, produktem Humira 40 mg co drugi tydzień w monoterapii oraz metotreksatem w monoterapii, w zmniejszaniu nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych oraz szybkości postępu uszkodzenia stawów w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach I, II i III oraz drugorzędowym punktem końcowym w badaniu IV był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź 20 w skali ACR (ang. American College of Rheumatology) w 24. lub 26. tygodniu badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania V był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź 50 w skali ACR w 52. 13

tygodniu badania. Dodatkowym pierwszorzędowym punktem końcowym badania III i V w 52. tygodniu było opóźnienie postępu choroby (stwierdzone badaniem radiologicznym). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania III były również zmiany w jakości życia. Odpowiedź w skali ACR Odsetek pacjentów leczonych produktem Humira, którzy uzyskali odpowiedzi 20, 50 i 70 w skali ACR był podobny w badaniach I, II i III. Wyniki uzyskane po podawaniu dawki 40 mg co drugi tydzień przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3: Odpowiedzi w skali ACR w badaniach z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo (odsetek pacjentów) Odpowiedź Badanie I a * Badanie II a * Badanie III a * ACR 20 6 miesięcy 12 miesięcy ACR 50 6 miesięcy 12 miesięcy ACR 70 6 miesięcy 12 miesięcy Placebo/ MTX c n=60 13,3% NA 6,7% NA Humira b / MTX c n=63 65,1% NA 52,4% NA Placebo n=110 19,1% NA 8,2% NA Humira b n=113 46,0% NA 22,1% NA Placebo/MTX c n=200 29,5% 24,0% 9,5% 9,5% 3,3% NA 23,8% NA 1,8% NA 12,4% NA 2,5% 4,5% a Badanie I w 24. tygodniu, badanie II w 26. tygodniu, badanie III w 24. i 52. tygodniu b 40 mg produktu Humira podawane co drugi tydzień c MTX = metotreksat NA = nie dotyczy *p < 0,01, Humira w porównaniu z placebo Humira b / MTX c n=207 63,3% 58,9% 39,1% 41,5% 20,8% 23,2% W badaniach I-IV wszystkie składniki kryteriów odpowiedzi w skali ACR (liczba bolesnych i opuchniętych stawów, ocena aktywności choroby i dolegliwości bólowych przez lekarza i przez pacjenta, współczynnik niepełnosprawności (HAQ) oraz wartości CRP (mg/100 ml)) poprawiły się w tygodniu 24. lub 26. w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. W badaniu III poprawa utrzymywała się do 52. tygodnia włącznie. Ponadto, wskaźnik odpowiedzi na leczenie wg kryteriów ACR utrzymywał się u większości pacjentów obserwowanych do 104. tygodnia uczestnictwa w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby. W badaniu IV odpowiedź 20 w skali ACR u pacjentów leczonych produktem Humira ze standardową opieką była statystycznie istotnie lepsza niż u pacjentów otrzymujących placebo ze standardową opieką (p < 0,001). W badaniach I-IV, pacjenci leczeni produktem Humira osiągnęli statystycznie istotne odpowiedzi 20 i 50 w skali ACR w porównaniu do grupy otrzymującej placebo już w tydzień lub dwa tygodnie po rozpoczęciu leczenia. W badaniu V z udziałem pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którym nie podawano wcześniej metotreksatu, leczenie skojarzone produktem Humira i metotreksatem doprowadziło w 52. tygodniu do szybszej i istotnie większej odpowiedzi na leczenie w skali ACR niż metotreksat stosowany w monoterapii i preparat Humira w monoterapii. Odpowiedzi te utrzymywały się w 104. tygodniu (patrz Tabela 4). 14

Odpowiedź MTX n=257 Tabela 4: Odpowiedzi w skali ACR w badaniu V (odsetek pacjentów) Humira n=274 Humira/MTX n=268 Wartość p a Wartość p b Wartość p c ACR 20 52. tydzień 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 <0,001 0,043 104. tydzień 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 <0,001 0,140 ACR 50 52. tydzień 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 <0,001 0,317 104. tydzień 42,8% 36,9% 59,0% <0,001 <0,001 0,162 ACR 70 52. tydzień 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 <0,001 0,656 104. tydzień 28,4% 28,1% 46,6% <0,001 <0,001 0,864 p a - Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann a i Whitney a, leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego produktem Humira i metotreksatem. p b - Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann a i Whitney a, leczenia produktem Humira w monoterapii oraz leczenia skojarzonego produktem Humira i metotreksatem. p c - Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann a i Whitney a, leczenia produktem Humira w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii. W 52. tygodniu, 42,9% pacjentów, którzy otrzymywali leczenie skojarzone produktem Humira i metotreksatem, osiągnęło stan remisji klinicznej (DAS28<2,6) w porównaniu do 20,6% pacjentów, którzy otrzymywali metotreksat w monoterapii i 23,4% pacjentów, którzy otrzymywali preparat Humira w monoterapii. Leczenie skojarzone produktem Humira i metotreksatem przewyższało pod względem klinicznym i statystycznym stosowanie metotreksatu (p<0,001) i produktu Humira w monoterapii (p<0,001), jeśli idzie o osiągnięcie małego nasilenia choroby u pacjentów z niedawno rozpoznanym umiarkowanym i ciężkim reumatoidalnym zapaleniem stawów. Odpowiedź na obydwa rodzaje monoterapii była podobna (p=0,447). Odpowiedź radiologiczna W badaniu III, w którym średni czas trwania reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów leczonych produktem Humira wynosił około 11 lat, strukturalne uszkodzenie stawów oceniano radiologicznie i opisywano jako zmianę w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharp i jej składnikach, skali oceny nadżerek oraz skali oceny zwężenia szpar stawowych. Po 6 i 12 miesiącach pacjenci leczeni produktem Humira i metotreksatem wykazywali w badaniu radiologicznym statystycznie znamiennie mniejszy postęp zmian niż pacjenci otrzymujący wyłącznie metotreksat. Dane uzyskane w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby wskazują, że zmniejszenie szybkości postępowania uszkodzenia strukturalnego utrzymywało się do 104. tygodnia włącznie. 15

Tabela 5: Średnie zmiany w badaniu radiologicznym w okresie 12 miesięcy w badaniu III Placebo/ MTX a HUMIRA/MTX 40 mg co drugi tydzień Placebo/MTX- HUMIRA/MTX (95% przedział ufności b ) Wartość p Całkowita skala Sharp 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) <0,001 c Skala oceny nadżerek 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2) <0,001 Skala oceny - ZSS d 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002 a MTX = metotreksat b 95% przedziały ufności dla różnic w zmianie punktacji między metotreksatem i produktem Humira c na podstawie analizy rang d ZSS - zwężenie szpar stawowych W badaniu V, strukturalne uszkodzenie stawów oceniano radiologicznie i opisywano jako zmianę w modyfikowanej całkowitej skali Sharp (patrz Tabela 6). Tabela 6: Średnie zmiany w badaniu radiologicznym w 52. tygodniu w badaniu V MTX n=257 Humira n=274 Humira/MTX n=268 Wartość p a Wartość p b Wartość p c (95% przedział (95% przedział (95% przedział ufności) ufności) ufności) Całkowita 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) <0,001 0,0020 <0,001 skala Sharp Skala 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) <0,001 0,0082 <0,001 oceny nadżerek Skala oceny ZSS 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) <0,001 0,0037 0,151 p a - Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann a i Whitney a, leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego produktem Humira i metotreksatem. p b - Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann a i Whitney a, leczenia produktem Humira w monoterapii oraz leczenia skojarzonego produktem Humira i metotreksatem. p c - Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann a i Whitney a, leczenia produktem Humira w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii. Po 52 i 104 tygodniach leczenia odsetek pacjentów bez postępów choroby (zmiana wartości wyjściowej zmodyfikowanej całkowitej skali Sharp 0,5) był istotnie większy w przypadku leczenia skojarzonego produktem Humira i metotreksatem (odpowiednio 63,8% i 61,2%) w porównaniu do stosowania metotreksatu w monoterapii (odpowiednio 37,4% i 33,5%, p<0,001) i produktu Humira w monoterapii (odpowiednio 50,7%, p<0,002 i 44,5%, p<0,001). Jakość życia i sprawność fizyczna Związaną ze stanem zdrowia jakość życia i sprawność fizyczną oceniano przy pomocy wskaźnika niepełnosprawności Kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang. HAQ) w czterech oryginalnych odpowiednio i prawidłowo kontrolowanych badaniach klinicznych i stanowiło to określony wcześniej główny punkt końcowy w 52. tygodniu badania III. Wszystkie dawki/schematy dawkowania produktu Humira w wymienionych czterech badaniach doprowadziły w 6. miesiącu do statystycznie istotnej większej poprawy wyjściowego wskaźnika niepełnosprawności HAQ w porównaniu do placebo, a w badaniu III to samo zaobserwowano w 52. tygodniu. Punktacja Skróconego formularza oceny stanu zdrowia (SF 36) dla wszystkich dawek/schematów dawkowania produktu Humira w wymienionych 16

czterech badaniach potwierdza te wyniki. Uzyskano statystycznie istotną Punktację zbiorczą badania fizykalnego (PCS) oraz statystycznie istotną punktację dotyczącą dolegliwości bólowych i witalności dla dawki 40 mg co drugi tydzień. Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie męczliwości mierzonej w punktacji oceny czynnościowej leczenia chorób przewlekłych (FACIT) we wszystkich trzech badaniach, w których to oceniano (badania I, III i IV). W badaniu III, prowadzonym metodą otwartej próby, związana z leczeniem poprawa stanu czynnościowego i jakości życia utrzymywała się do 104. tygodnia włącznie. W badaniu V, poprawa wskaźnika niepełnosprawności HAQ oraz składowa badania fizykalnego punktacji SF 36 wykazały w 52. tygodniu większą poprawę (p<0,001) w przypadku leczenia skojarzonego produktem Humira i metotreksatem niż w przypadku stosowania metotreksatu w monoterapii i produktu Humira w monoterapii. Poprawa ta utrzymywała się do 104. tygodnia włącznie. Immunogenność Pacjentów w badaniach I, II i III poddawano w okresie od 6. do 12. miesiąca wielokrotnym badaniom na obecność przeciwciał przeciw adalimumabowi. W tych badaniach, służących rejestracji leku, przeciwciała przeciw adalimumabowi stwierdzono u 58/1053 pacjentów (5,5%) pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu do 2/370 (0,5%) otrzymujących placebo. U pacjentów nie otrzymujących równocześnie metotreksatu współczynnik częstości występowania wynosił 12,4% w porównaniu do 0,6%, gdy adalimumab był stosowany jako dodatek do metotreksatu. Analizy immunogenności są swoiste dla danego produktu i dlatego nie jest możliwe porównanie z wskaźnikami obecności przeciwciał podczas stosowania innych produktów. Łuszczycowe zapalenie stawów U pacjentów z czynnym łuszczycowym zapaleniem stawów o umiarkowanym i ciężkim nasileniu badano stosowanie preparatu Humira 40 mg co drugi tydzień w dwóch badaniach klinicznych z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo - badanie VI i VII. W badaniu VI, trwającym 24 tygodnie leczeniu poddano 313 dorosłych pacjentów, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne. Około 50% tych pacjentów przyjmowało metotreksat. W badaniu VII, trwającym 12 tygodni, leczeniu poddano 100 pacjentów, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leki przeciwreumatyczne zmniejszające nasilenie choroby. Dowody potwierdzające skuteczność preparatu Humira u pacjentów z atropatią łuszczycową przypominającą zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa są niewystarczające ze względu na małą liczbę badanych pacjentów. 17

Tabela 7: Odpowiedź w skali ACR w badaniach łuszczycowego zapalenia stawów z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo (odsetek pacjentów) Odpowiedź Placebo n=162 Badanie VI Humira n=151 Placebo n=49 Badanie VII Humira n=51 ACR 20 12. tydzień 14% 58% a 16% 39% b 24. tydzień 15% 57% a N/A N/A ACR 50 12. tydzień 4% 36% a 2% 25% a 24. tydzień 6% 39% a N/A N/A ACR 70 12. tydzień 1% 20% a 0% 14% b 24. tydzień 1% 23% a N/A N/A a - p<0,001 dla wszystkich porównań między produktem Humira i placebo b - p<0,05 dla wszystkich porównań między produktem Humira i placebo N/A - nie dotyczy W badaniu VI odpowiedzi w skali ACR były podobne w przypadku równoczesnego leczenia metotreksatem i bez takiego leczenia. W 24. tygodniu, pacjenci leczeni produktem Humira wykazali poprawę sprawności fizycznej ocenianej przy pomocy HAQ i Skróconego formularza oceny stanu zdrowia (SF 36) w stosunku do stanu wyjściowego. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg wchłanianie i dystrybucja adalimumabu przebiegały wolno, a maksymalne stężenie w surowicy wystąpiło po około 5 dniach po podaniu. Średnia bezwzględna biodostępność adalimumabu po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg oceniona na podstawie trzech badań wynosiła 64%. Po podaniu dożylnym pojedynczych dawek od 0,25 do 10 mg/kg mc. stężenia były proporcjonalne do dawki. Po podaniu dawki 0,5 mg/kg mc. (~40 mg) klirens wynosił 11 do 15 ml/h, objętość dystrybucji (V SS ) wynosiła 5 do 6 l, a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji około 2 tygodnie. Stężenie adalimumabu w płynie maziowym pobranym od kilkunastu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosiło 31 do 96% wartości stężenia w surowicy. Po podaniu podskórnym 40 mg produktu Humira co drugi tydzień średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 5 µg/ml (gdy nie podawano równocześnie metotreksatu) oraz 8 do 9 µg/ml (gdy podawano równocześnie metotreksat). Po podawaniu podskórnym dawki 20, 40 i 80 mg co drugi tydzień i co tydzień minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wzrastało w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki. Analizy farmakokinetyczne populacji uwzględniające dane od ponad 1300 pacjentów ujawniły tendencję do zwiększania się pozornego klirensu wraz ze zwiększeniem masy ciała. Po uwzględnieniu różnic w masie ciała, wydaje się, że płeć i wiek mają minimalny wpływ na klirens adalimumabu. Zaobserwowano, że stężenie wolnego adalimumabu w surowicy (nie związanego z przeciwciałami przeciw adalimumabowi, AAA) było niższe u pacjentów, u których można było zmierzyć stężenie AAA. Nie badano stosowania produktu Humira u dzieci oraz u pacjentów z niewydolnością czynności wątroby lub nerek. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przedkliniczne dane, uwzględniające wyniki badań toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym oraz badania genotoksyczności nie wskazują na możliwość występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. 18

Toksyczność adalimumabu na rozwój zarodka i płodu oraz w okresie okołourodzeniowym badano na małpach makakach, którym podawano dawki 0, 30 i 100 mg/kg mc. (9-17 małp w grupie). Nie stwierdzono szkodliwego działania adalimumabu na płody. Dla adalimumabu nie wykonano badań potencjalnego działania rakotwórczego i standardowej oceny toksycznego działania na płodność i w okresie pourodzeniowym ze względu na brak odpowiednich modeli dla przeciwciała o ograniczonej reaktywności krzyżowej przeciw TNF u gryzoni i powstawanie neutralizujących przeciwciał. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Kwas cytrynowy jednowodny Sodu cytrynian Disodu fosforan dwuwodny Sodu diwodorofosforan dwuwodny Sodu chlorek Polisorbat 80 Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres trwałości 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2 C - 8 C). Przechowywać fiolkę w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość pojemnika Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań w fiolce jednorazowego użytku (szklana typu I), z gumowym korkiem, aluminiowym pierścieniem, z zamknięciem typu flip-off. Opakowanie zawiera: 1 fiolkę (0,8 ml jałowego roztworu), 1 pustą jałową strzykawkę w opakowaniu oraz 2 gaziki nasączone alkoholem, wszystko opakowane w blister. 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania i usuwania jego pozostałości Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. 19

7. PODMIOT OPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL Wielka Brytania 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBRORU EU/1/03/256/001 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 8 września 2003 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 20

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNEJ Każda ampułkostrzykawka 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 40 mg adalimumabu. Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym uzyskiwanym przez ekspresję w komórkach jajnika chomika chińskiego. Substancje pomocnicze, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Humira w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazana w: leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów o umiarkowanym i ciężkim nasileniu u dorosłych pacjentów, gdy odpowiedź na leki przeciwreumatyczne zmniejszające nasilenie choroby, w tym metotreksat, okazała się niewystarczająca. leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni metotreksatem. Preparat Humira można stosować w monoterapii, jeśli metotreksat jest źle tolerowany lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane. Wykazano, że produkt leczniczy Humira stosowany z metotreksatem zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów, mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę stanu czynnościowego. Łuszczycowe zapalenie stawów Humira jest wskazana w leczeniu czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych, gdy odpowiedź na uprzednio stosowane leki przeciwreumatyczne, zmniejszające nasilenie choroby, okazała się niewystarczająca. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Humira powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów lub łuszczycowego zapalenia stawów. Pacjenci leczeni produktem Humira powinni otrzymać specjalną kartę informującą o możliwych zagrożeniach. Po odpowiednim przeszkoleniu zapoznającym z techniką wstrzykiwania, pacjenci mogą sami wstrzykiwać sobie produkt Humira, jeśli lekarz uzna to za wskazane i w razie potrzeby zleci wizytę kontrolną. 21

Dorośli Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka produktu Humira dla dorosłych chorych na reumatoidalne zapalenie stawów wynosi 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień w pojedynczej dawce we wstrzyknięciu podskórnym. W czasie leczenia produktem Humira należy kontynuować podawanie metotreksatu. W czasie leczenia produktem Humira można kontynuować podawanie glikokortykosteroidów, salicylanów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub leków przeciwbólowych. Odnośnie stosowania w skojarzeniu z innymi niż metotreksat lekami przeciwreumatycznymi zmniejszającymi nasilenie choroby, patrz punkty 4.4 i 5.1. W przypadku monoterapii u niektórych pacjentów, u których wystąpi zmniejszenie odpowiedzi na leczenie, może być korzystne zwiększenie intensywności dawkowania adalimumabu do 40 mg raz w tygodniu. Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczną zazwyczaj osiąga się w czasie nie przekraczającym 12 tygodni leczenia. Należy starannie rozważyć zasadność kontynuowania leczenia u pacjentów nie wykazujących odpowiedzi na leczenie w takim czasie. Łuszczycowe zapalenie stawów Zalecana dawka produktu Humira dla pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów wynosi 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień w pojedynczej dawce we wstrzyknięciu podskórnym. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana zmiana dawkowania. Dzieci i młodzież Nie badano stosowania produktu Humira w tej populacji pacjentów. Z tego względu do czasu dostępności dodatkowych danych nie należy stosować produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Niewydolność nerek i (lub) wątroby Nie badano stosowania produktu Humira w tych populacjach pacjentów. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynna gruźlica lub inne ciężkie zakażenia takie, jak posocznica i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Umiarkowana i ciężka niewydolność serca (klasa III/IV wg NYHA) (patrz punkt 4.4). 22

niewydolnością serca (klasa I/II wg NYHA). Humira jest przeciwwskazana w umiarkowanej i ciężkiej niewydolności serca (patrz punkt 4.3). Należy przerwać leczenie produktem Humira u pacjentów, u których pojawiły się nowe objawy zastoinowej niewydolności serca lub wystąpiło pogorszenie istniejących objawów. Zjawiska autoimmunizacyjne Leczenie produktem Humira może powodować powstawanie autoprzeciwciał. Nie wiadomo jaki może być wpływ długookresowego leczenia produktem Humira na rozwój zaburzeń autoimmunologicznych. Równoczesne podawanie antagonisty TNF i anakinry Poważne zakażenia obserwowano podczas badań klinicznych, w których podawano równocześnie anakinrę i etanercept, będący innym antagonistą TNF, bez dodatkowych korzyści w porównaniu do stosowania wyłącznie etanerceptu. Ze względu na charakter zdarzeń niepożądanych obserwowanych podczas leczenia skojarzonego etanerceptem i anakinrą, podobne działanie toksyczne może wystąpić w wyniku stosowania anakinry w połączeniu z innymi antagonistami TNF. Nie zaleca się zatem stosowania adalimumabu w skojarzeniu z anakinrą. Operacje chirurgiczne Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa zabiegów chirurgicznych u pacjentów leczonych produktem Humira jest ograniczone. W razie planowania zabiegu chirurgicznego należy uwzględnić długi okres półtrwania adalimumabu. Pacjenta, który wymaga zabiegu chirurgicznego w okresie leczenia produktem Humira należy poddać dokładnej obserwacji w celu wykluczenia obecności zakażenia oraz podjąć odpowiednie postępowanie. Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa wykonywania artroplastyki u pacjentów otrzymujących produkt Humira jest ograniczone. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Badano stosowanie produktu Humira u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujących ten lek w monoterapii oraz u pacjentów przyjmujących równocześnie metotreksat. Tworzenie przeciwciał utrzymywało się na niskim poziomie (< 1%), gdy produkt Humira podawano z metotreksatem w porównaniu do stosowania w monoterapii. Podawanie produktu Humira bez metotreksatu spowodowało zwiększenie tworzenia się przeciwciał oraz zwiększyło klirens adalimumabu (patrz punkt 5.1). Nie ma doświadczenia dotyczącego skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów leczonych uprzednio innymi antagonistami TNF. 4.6 Ciąża i laktacja Nie ma doświadczenia w stosowaniu adalimumabu u kobiet w ciąży. W badaniu toksyczności wieku rozwojowego prowadzonym na małpach nie wskazano toksycznego działania na matkę, embriotoksyczności lub działania teratogennego. Nie są dostępne przedkliniczne dane o toksyczności pourodzeniowej i wpływie adalimumabu na płodność (patrz punkt 5.3). Ze względu na hamujące działanie na TNF α, adalimumab podawany w okresie ciąży mógłby wpływać na prawidłową odpowiedź immunologiczną u noworodka. Nie zaleca się podawania adalimumabu w okresie ciąży. Kobietom w wieku reprodukcyjnym zaleca się bezwzględnie stosowanie odpowiednich metod zapobiegania ciąży i ich kontynuowanie przez co najmniej pięć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Humira. 25

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy adalimumab wydziela się do mleka kobiecego lub wchłania do ustroju po spożyciu. Ponieważ jednak ludzkie immunoglobuliny są wydzielane do mleka matki, dlatego kobietom nie wolno karmić piersią przez co najmniej pięć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Humira. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem leku na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Badania kliniczne Produkt Humira badano u 3441 pacjentów w kontrolowanych i otwartych badaniach klinicznych. W badniach tych uczestniczyli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów o krótkim i długim przebiegu choroby oraz pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów. Dane w Tabeli 1 pochodzą z kontrolowanych badań klinicznych I-VII (opisanych w punkcie 5.1), w których brało udział 2124 pacjentów otrzymujących produkt Humira oraz 1158 pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą w okresie prowadzenia badania kontrolowanego. Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych w badaniach I-VII prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem grup kontrolnych wynosił 5,5% dla pacjentów przyjmujących produkt Humira i 3,5% dla pacjentów z grup kontrolnych. Zdarzenia niepożądane, wskazujące przynajmniej na możliwy związek przyczynowy ze stosowaniem adalimumabu w badaniach I-VII, zarówno objawy kliniczne jak i wyniki badań laboratoryjnych, uszeregowano wg układów narządowych i częstości występowania (bardzo często 1/10, często > 1/100 1/10, niezbyt często > 1/1 000 1/100) w Tabeli 1 poniżej. 26

Większość przypadków gruźlicy pojawiło się podczas pierwszych ośmiu miesięcy leczenia i może być wyrazem zaostrzenia utajonego procesu chorobowego. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne W siedmiu kontrolowanych badaniach klinicznych, zgłoszono 29 nowotworów złośliwych u 2124 pacjentów leczonych produktem Humira obserwowanych przez 1689 pacjento-lat ekspozycji (17,2 na 1000 pacjento-lat), a 6 nowotworów złośliwych zgłoszono u 1158 pacjentów z grup kontrolnych obserwowanych przez 828 pacjento-lat ekspozycji (7,2 na 1000 pacjento-lat). W tej liczbie były 2 chłoniaki u pacjentów leczonych produktem Humira (1,2 na 1000 pacjento-lat), zaś u pacjentów z grup kontrolnych zaobserwowano 1 chłoniaka (1,2 na 1000 pacjento-lat). Gdy rozpatruje się łącznie kontrolowane badania kliniczne I-V u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i prowadzone obecnie badania metodą otwartej próby będące ich kontynuacją (średnia ekspozycja około 3 lata, 3201 pacjentów, ponad 8500 pacjento-lat leczenia) zaobserwowany współczynnik występowania chłoniaków wynosi około 1,5 na 1000 pacjento-lat. Obserwowany współczynnik występowania raków skóry nie będących czerniakami wynosi około 7 na 1000 pacjentolat. Po wprowadzeniu leku do obrotu, w okresie od stycznia 2003, głównie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, współczynnik występowania nowotworów złośliwych ogólnie i chłoniaków wynosi odpowiednio około 2 i 0,3 na 1000 pacjento-lat (patrz punkt 4.4). Autoprzeciwciała Próbki surowicy pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów badano wielokrotnie na obecność autoprzeciwciał (badanie I-V). W odpowiednich i prawidłowo kontrolowanych badaniach klinicznych, u 11,9% pacjentów leczonych produktem Humira i u 8,1% pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą, którzy mieli ujemne miana przeciwciał przeciwjądrowych przed rozpoczęciem badania stwierdzono dodatnie miana w 24. tygodniu. U dwóch pacjentów z 3441 leczonych produktem Humira, we wszystkich badaniach stosowania w reumatoidalnym zapaleniu stawów i łuszczycowym zapaleniu stawów, pojawiły się objawy kliniczne wskazujące na wystąpienie zespołu toczniopodobnego. Stan pacjentów poprawił się po odstawieniu leczenia. U żadnego z pacjentów nie wystąpiło toczniowe zapalenie nerek lub objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Badania kliniczne w reumatoidalnym zapaleniu stawów. W kontrolowanych badaniach klinicznych reumatoidalnego zapalenia stawów (badania I-IV) zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) było podobne u pacjentów otrzymujących adalimumab lub placebo. U pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (czas trwania choroby mniej niż 3 lata) (badanie V), zwiększenie aktywności AlAT występowało częściej w ramieniu, w którym stosowano leczenie skojarzone (Humira/metotreksat) w porównaniu do ramienia, w którym stosowano metotreksat w monoterapii lub do ramienia, w którym stosowano preparat Humira w monoterapii. Badania kliniczne w łuszczycowym zapaleniu stawów. Zwiększenie aktywności AlAT u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów (badania VI-VII) występowało częściej niż u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, uczestniczących w badaniach klinicznych. We wszystkich badaniach (I-VII) u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT nie obserwowano żadanych objawów i w większości przypadków zwiększenie aktywności było przejściowe i powracało do normy w czasie dalszego leczenia. 30

Dodatkowe reakcje niepożądane po wprowadzeniu leku do obrotu lub w badaniach klinicznych fazy IV W Tabeli 2 przedstawiono dodatkowe reakcje niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu lub w badaniach klinicznych fazy IV. Tabela 2 Działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu i w badaniach klinicznych fazy IV Układ narządowy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja niepożądana reaktywacja zapalenia wątroby B zaburzenia demielinizacyjne (np. zapalenie nerwu wzrokowego) choroba śródmiąższowa płuc, w tym zwłóknienie płuc zapalenie naczyń skóry reakcja anafilaktyczna 4.9 Przedawkowanie W czasie badań klinicznych nie stwierdzono toksyczności wymagającej zmniejszenia dawki. Najwyższy oceniany poziom dawkowania to wielokrotna dawka dożylna 10 mg/kg mc. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA17 Mechanizm działania Adalimumab wiąże się swoiście z TNF i neutralizuje biologiczną czynność TNF blokując jego interakcję z receptorami p55 i p75 na powierzchni komórki. Adalimumab moduluje również odpowiedzi biologiczne indukowane lub regulowane przez TNF, w tym zmiany w poziomach cząsteczek adhezji międzykomórkowej odpowiadających za migrację leukocytów (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1, wartość IC 50 wynosi 1-2 x 10-10 M). Działanie farmakodynamiczne Po leczeniu produktem Humira u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zaobserwowano szybkie obniżenie się poziomu wskaźników fazy ostrej zapalenia (białko C-reaktywne (CRP) i odczyn opadania krwinek (OB)) oraz stężenia cytokin (IL-6) w surowicy w porównaniu do wartości przed rozpoczęciem leczenia. Po podaniu produktu Humira zmniejszeniu uległy również stężenia metaloproteinaz macierzy (MMP-1 i MMP-3), które powodują przebudowę tkanek odpowiedzialną za zniszczenie chrząstki. U pacjentów leczonych produktem Humira zwykle obserwowano poprawę hematologicznych wskaźników przewlekłego zapalenia. 31

Badania kliniczne Reumatoidalne zapalenie stawów W badaniach klinicznych produkt Humira oceniono u ponad 3000 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Niektórych pacjentów leczono dłużej niż 36 miesięcy. Skuteczność i bezpieczeństwo preparatu Humira w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów oceniono w pięciu randomizowanych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem grup kontrolnych. W badaniu I oceniono 271 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o umiarkowanym i ciężkim nasileniu. Pacjenci byli w wieku 18 lat, w przeszłości bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem przeciwreumatycznym zmniejszającym nasilenie choroby, skuteczność metotreksatu w dawce od 12,5 do 25 mg (10 mg, gdy nie tolerowali metotreksatu) raz w tygodniu była niedostateczna i dawka metotreksatu utrzymywana była na stałym poziomie 10 do 25 mg raz w tygodniu. Dawkę 20, 40 lub 80 mg produktu Humira lub placebo podawano co drugi tydzień przez 24 tygodnie. W badaniu II oceniono 544 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o umiarkowanym i ciężkim nasileniu. Pacjenci byli w wieku 18 lat i w przeszłości byli bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem przeciwreumatycznym zmniejszającym nasilenie choroby. Podawano im produkt Humira w dawce 20 lub 40 mg we wstrzyknięciu podskórnym co drugi tydzień i placebo w pozostałych tygodniach lub produkt Humira co tydzień przez 26 tygodni. Grupie nie otrzymującej leku podawano co tydzień placebo przez ten sam okres. Nie wolno było przyjmować innych leków przeciwreumatycznych zmniejszających nasilenie choroby. W badaniu III oceniono 619 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o umiarkowanym i ciężkim nasileniu. Pacjenci byli w wieku 18 lat, skuteczność metotreksatu w dawce od 12,5 do 25 mg (10 mg, gdy nie tolerowali metotreksatu) raz w tygodniu była niedostateczna i dawka metotreksatu utrzymywana była na stałym poziomie 12,5 do 25 mg raz w tygodniu. W badaniu uczestniczyły trzy grupy. Pierwsza otrzymywała wstrzyknięcia placebo co tydzień przez 52 tygodnie. Druga otrzymywała 20 mg produktu Humira co tydzień przez 52 tygodnie. Trzecia grupa otrzymywała 40 mg produktu Humira co drugi tydzień oraz wstrzyknięcia placebo w pozostałych tygodniach. Następnie pacjenci byli włączeni do badania prowadzonego metodą otwartej próby, w którym kontynuowano podawanie produktu Humira 40 mg co drugi tydzień. W badaniu IV u 636 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o umiarkowanym i ciężkim nasileniu, w wieku 18 lat oceniano przede wszystkim bezpieczeństwo stosowania. Pacjenci, albo nigdy nie przyjmowali innych leków przeciwreumatycznych zmniejszających nasilenie choroby, albo mogli kontynuować stosowane wcześniej leczenie przeciwreumatyczne pod warunkiem, że nie było ono zmieniane przez co najmniej 28 dni. Były to takie leki, jak metotreksat, leflunomid, hydroksychlorochina, sulfasalazyna i (lub) sole złota. Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej 40 mg produktu Humira lub do grupy otrzymującej placebo co drugi tydzień przez 24 tygodnie. W badaniu V oceniono 799 dorosłych pacjentów z czynnym wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (średni czas trwania choroby mniej niż 9 miesięcy) o umiarkowanym i ciężkim nasileniu, którym nie podawano wcześniej metotreksatu. Przez 104 tygodnie w badaniu oceniono skuteczność skojarzonego leczenia produktem Humira 40 mg co drugi tydzień i metotreksatem, produktem Humira 40 mg co drugi tydzień w monoterapii oraz metotreksatem w monoterapii, w zmniejszaniu nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych oraz szybkości postępu uszkodzenia stawów w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach I, II i III oraz drugorzędowym punktem końcowym w badaniu IV był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź 20 w skali ACR (ang. American College of Rheumatology) w 24. lub 26. tygodniu badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania V był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź 50 w skali ACR w 52 32

tygodniu badania. Dodatkowym pierwszorzędowym punktem końcowym badania III i V w 52. tygodniu było opóźnienie postępu choroby (stwierdzone badaniem radiologicznym). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania III były również zmiany w jakości życia. Odpowiedź w skali ACR Odsetek pacjentów leczonych produktem Humira, którzy uzyskali odpowiedzi 20, 50 i 70 w skali ACR był podobny w badaniach I, II i III. Wyniki uzyskane po podawaniu dawki 40 mg co drugi tydzień przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3: Odpowiedzi w skali ACR w badaniach z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo (odsetek pacjentów) Odpowiedź Badanie I a * Badanie II a * Badanie III a * ACR 20 6 miesięcy 12 miesięcy ACR 50 6 miesięcy 12 miesięcy ACR 70 6 miesięcy 12 miesięcy Placebo/ MTX c n=60 13,3% NA 6,7% NA Humira b / MTX c n=63 65,1% NA 52,4% NA Placebo n=110 19,1% NA 8,2% NA Humira b n=113 46,0% NA 22,1% NA Placebo/MTX c n=200 29,5% 24,0% 9,5% 9,5% 3,3% NA 23,8% NA 1,8% NA 12,4% NA 2,5% 4,5% a Badanie I w 24. tygodniu, badanie II w 26. tygodniu, badanie III w 24. i 52. tygodniu b 40 mg produktu Humira podawane co drugi tydzień c MTX = metotreksat NA = nie dotyczy *p < 0,01, Humira w porównaniu z placebo Humira b / MTX c n=207 63,3% 58,9% 39,1% 41,5% 20,8% 23,2% W badaniach I-IV wszystkie składniki kryteriów odpowiedzi w skali ACR (liczba bolesnych i opuchniętych stawów, ocena aktywności choroby i dolegliwości bólowych przez lekarza i przez pacjenta, współczynnik niepełnosprawności (HAQ) oraz wartości CRP (mg/100 ml)) poprawiły się w tygodniu 24. lub 26. w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. W badaniu III poprawa utrzymywała się do 52. tygodnia włącznie. Ponadto, wskaźnik odpowiedzi na leczenie wg kryteriów ACR utrzymywał się u większości pacjentów obserwowanych do 104. tygodnia uczestnictwa w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby. W badaniu IV odpowiedź 20 w skali ACR u pacjentów leczonych produktem Humira ze standardową opieką była statystycznie istotnie lepsza niż u pacjentów otrzymujących placebo ze standardową opieką (p < 0,001). W badaniach I-IV pacjenci leczeni produktem Humira osiągnęli statystycznie istotne odpowiedzi 20 i 50 w skali ACR w porównaniu do grupy otrzymującej placebo już w tydzień lub dwa tygodnie po rozpoczęciu leczenia. W badaniu V z udziałem pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którym nie podawano wcześniej metotreksatu, leczenie skojarzone produktem Humira i metotreksatem doprowadziło w 52. tygodniu do szybszej i istotnie większej odpowiedzi na leczenie w skali ACR niż metotreksat stosowany w monoterapii i preparat Humira w monoterapii. Odpowiedzi te utrzymywały się w 104. tygodniu (patrz Tabela 4). 33

Tabela 5: Średnie zmiany w badaniu radiologicznym w okresie 12 miesięcy w badaniu III Placebo/ MTX a HUMIRA/MTX 40 mg co drugi tydzień Placebo/MTX- HUMIRA/MTX (95% przedział ufności b ) Wartość p Całkowita skala Sharp 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) <0,001 c Skala oceny nadżerek 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2) <0,001 Skala oceny - ZSS d 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002 a MTX = metotreksat b 95% przedziały ufności dla różnic w zmianie punktacji między metotreksatem i produktem Humira c na podstawie analizy rang d ZSS zwężenie szpar stawowych W badaniu V, strukturalne uszkodzenie stawów oceniano radiologicznie i opisywano jako zmianę w modyfikowanej całkowitej skali Sharp (patrz Tabela 6). Tabela 6: Średnie zmiany w badaniu radiologicznym w 52. tygodniu w badaniu V MTX n=257 Humira n=274 Humira/MTX n=268 Wartość p a Wartość p b Wartość p c (95% przedział (95% przedział (95% przedział ufności) ufności) ufności) Całkowita 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) <0,001 0,0020 <0,001 skala Sharp Skala 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) <0,001 0,0082 <0,001 oceny nadżerek Skala oceny ZSS 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) <0,001 0,0037 0,151 p a - Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann a i Whitney a, leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego produktem Humira i metotreksatem. p b - Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann a i Whitney a, leczenia produktem Humira w monoterapii oraz leczenia skojarzonego produktem Humira i metotreksatem. p c - Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann a i Whitney a, leczenia produktem Humira w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii. Po 52 i 104 tygodniach leczenia odsetek pacjentów bez postępów choroby (zmiana wartości wyjściowej zmodyfikowanej całkowitej skali Sharp 0,5) był istotnie większy w przypadku leczenia skojarzonego produktem Humira i metotreksatem (odpowiednio 63,8% i 61,2%) w porównaniu do stosowania metotreksatu w monoterapii (odpowiednio 37,4% i 33,5%, p<0,001) i produktu Humira w monoterapii (odpowiednio 50,7%, p<0,002 i 44,5%, p<0,001). Jakość życia i sprawność fizyczna Związaną ze stanem zdrowia jakość życia i sprawność fizyczną oceniano przy pomocy wskaźnika niepełnosprawności Kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang. HAQ) w czterech oryginalnych odpowiednio i prawidłowo kontrolowanych badaniach klinicznych i stanowiło to określony wcześniej główny punkt końcowy w 52. tygodniu badania III. Wszystkie dawki/schematy dawkowania produktu Humira w wymienionych czterech badaniach doprowadziły w 6. miesiącu do istotnej statystycznie większej poprawy wyjściowego wskaźnika niepełnosprawności HAQ w porównaniu do placebo, a w badaniu III to samo zaobserwowano w 52. tygodniu. Punktacja Skróconego formularza oceny stanu zdrowia (SF 36) dla wszystkich dawek/schematów dawkowania produktu Humira w wymienionych czterech badaniach potwierdza te wyniki. Uzyskano statystycznie istotną Punktację zbiorczą badania 35

fizykalnego (PCS) oraz statystycznie istotną punktację dotyczącą dolegliwości bólowych i witalności dla dawki 40 mg co drugi tydzień. Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie męczliwości mierzonej w punktacji oceny czynnościowej leczenia chorób przewlekłych (FACIT) we wszystkich trzech badaniach, w których to oceniano (badania I, III i IV). W badaniu III, prowadzonym metodą otwartej próby, związana z leczeniem poprawa stanu czynnościowego i jakości życia utrzymywała się do 104. tygodnia włącznie. W badaniu V, poprawa wskaźnika niepełnosprawności HAQ oraz składowa badania fizykalnego punktacji SF 36 wykazały w 52. tygodniu większą poprawę (p<0,001) w przypadku leczenia skojarzonego produktem Humira i metotreksatem niż w przypadku stosowania metotreksatu w monoterapii i produktu Humira w monoterapii. Poprawa ta utrzymywała się do 104. tygodnia włącznie. Immunogenność Pacjentów w badaniach I, II i III poddawano w okresie od 6. do 12. miesiąca wielokrotnym badaniom na obecność przeciwciał przeciw adalimumabowi. W tych badaniach, służących rejestracji leku, przeciwciała przeciw adalimumabowi stwierdzono u 58/1053 pacjentów (5,5%) pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu do 2/370 (0,5%) otrzymujących placebo. U pacjentów nie otrzymujących równocześnie metotreksatu współczynnik częstości występowania wynosił 12,4% w porównaniu do 0,6%, gdy adalimumab był stosowany jako dodatek do metotreksatu. Analizy immunogenności są swoiste dla danego produktu i dlatego nie jest możliwe porównanie z wskaźnikami obecności przeciwciał podczas stosowania innych produktów. Łuszczycowe zapalenie stawów U pacjentów z czynnym łuszczycowym zapaleniem stawów o umiarkowanym i ciężkim nasileniu, badano stosowanie preparatu Humira 40 mg co drugi tydzień w dwóch badaniach klinicznych z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo - badanie VI i VII. W badaniu VI, trwającym 24 tygodnie leczeniu poddano 313 dorosłych pacjentów, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne. Około 50% tych pacjentów przyjmowało metotreksat. W badaniu VII, trwającym 12 tygodni, leczeniu poddano 100 pacjentów, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leki przeciwreumatyczne zmniejszające nasilenie choroby. Dowody potwierdzające skuteczność preparatu Humira u pacjentów z atropatią łuszczycową przypominającą zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa są niewystarczające ze względu na małą liczbę badanych pacjentów. 36

Tabela 7: Odpowiedź w skali ACR w bdaniach łuszczycowego zapalenia stawów z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo (odsetek pacjentów) Odpowiedź Placebo n=162 Badanie VI Humira n=151 Placebo n=49 Badanie VII Humira n=51 ACR 20 12. tydzień 14% 58% a 16% 39% b 24. tydzień 15% 57% a N/A N/A ACR 50 12. tydzień 4% 36% a 2% 25% a 24. tydzień 6% 39% a N/A N/A ACR 70 12. tydzień 1% 20% a 0% 14% b 24. tydzień 1% 23% a N/A N/A a - p<0,001 dla wszystkich porównań między produktem Humira i placebo b - p<0,05 dla wszystkich porównań między produktem Humira i placebo N/A - nie dotyczy W badaniu VI odpowiedzi w skali ACR były podobne w przypadku równoczesnego leczenia metotreksatem i bez takiego leczenia. W 24. tygodniu, pacjenci leczeni produktem Humira wykazali poprawę sprawności fizycznej ocenianej przy pomocy HAQ i Skróconego formularza oceny stanu zdrowia (SF 36) w stosunku do stanu wyjściowego. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg wchłanianie i dystrybucja adalimumabu przebiegały wolno, a maksymalne stężenie w surowicy wystąpiło po około 5 dniach po podaniu. Średnia bezwzględna biodostępność adalimumabu po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg oceniona na podstawie trzech badań wynosiła 64%. Po podaniu dożylnym pojedynczych dawek od 0,25 do 10 mg/kg mc. stężenia były proporcjonalne do dawki. Po podaniu dawki 0,5 mg/kg mc. (~40 mg) klirens wynosił 11 do 15 ml/h, objętość dystrybucji (V SS ) wynosiła 5 do 6 l, a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji, około 2 tygodnie. Stężenie adalimumabu w płynie maziowym pobranym od kilkunastu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosiło 31 do 96% wartości stężenia w surowicy. Po podaniu podskórnym 40 mg produktu Humira co drugi tydzień średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 5 µg/ml (gdy nie podawano równocześnie metotreksatu) oraz 8 do 9 µg/ml (gdy podawano równocześnie metotreksat). Po podawaniu podskórnym dawki 20, 40 i 80 mg co drugi tydzień i co tydzień minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wzrastało w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki. Analizy farmakokinetyczne populacji uwzględniające dane od ponad 1300 pacjentów ujawniły tendencję do zwiększania się pozornego klirensu wraz ze zwiększeniem masy ciała. Po uwzględnieniu różnic w masie ciała, wydaje się, że płeć i wiek mają minimalny wpływ na klirens adalimumabu. Zaobserwowano, że stężenie wolnego adalimumabu w surowicy (nie związanego z przeciwciałami przeciw adalimumabowi, AAA) było niższe u pacjentów, u których można było zmierzyć stężenie AAA. Nie badano stosowania produktu Humira u dzieci oraz u pacjentów z niewydolnością czynności wątroby lub nerek. 37

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przedkliniczne dane, uwzględniające wyniki badań toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym oraz badania genotoksyczności nie wskazują na możliwość występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczność adalimumabu na rozwój zarodka i płodu oraz w okresie okołourodzeniowym badano na małpach makakach, którym podawano dawki 0, 30 i 100 mg/kg mc. (9-17 małp w grupie). Nie stwierdzono szkodliwego działania adalimumabu na płody. Dla adalimumabu nie wykonano badań potencjalnego działania rakotwórczego i standardowej oceny toksycznego działania na płodność i w okresie pourodzeniowym ze względu na brak odpowiednich modeli dla przeciwciała o ograniczonej reaktywności krzyżowej przeciw TNF u gryzoni i powstawanie neutralizujących przeciwciał. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Kwas cytrynowy jednowodny Sodu cytrynian Disodu fosforan dwuwodny Sodu diwodorofosforan dwuwodny Sodu chlorek Polisorbat 80 Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres trwałości 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2 C 8 C). Przechowywać strzykawkę w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość pojemnika Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce do jednorazowego użytku (szklana typu I) do stosowania przez pacjenta. Opakowania zawierają: 1 ampułkostrzykawkę (0,8 ml jałowego roztworu) i 1 gazik nasączony alkoholem wszystko w blistrze. 2 ampułkostrzykawki (0,8 ml jałowego roztworu), każda z 1 gazikiem nasączonym alkoholem, wszystko w blistrze. 4 ampułkostrzykawki (0,8 ml jałowego roztworu), każda z 1 gazikiem nasączonym alkoholem, wszystko w blistrze. 6 ampułkostrzykawek (0,8 ml jałowego roztworu), każda z 1 gazikiem nasączonym alkoholem, wszystko w blistrze. 38

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania i usuwania jego pozostałości Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT OPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL Wielka Brytania 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBRORU EU/1/03/256/002 EU/1/03/256/003 EU/1/03/256/004 EU/1/03/256/005 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 8 września 2003 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 39

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce z igłą w osłonie zabezpieczającej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNEJ Każda ampułkostrzykawka 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 40 mg adalimumabu. Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym uzyskiwanym przez ekspresję w komórkach jajnika chomika chińskiego. Substancje pomocnicze, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce z igłą w osłonie zabezpieczającej. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Reumatodalne zapalenie stawów Humira w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazana w: leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów o umiarkowanym i ciężkim nasileniu u dorosłych pacjentów, gdy odpowiedź na leki przeciwreumatyczne zmniejszające nasilenie choroby, w tym metotreksat, okazała się niewystarczająca. leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni metotreksatem. Preparat Humira można stosować w monoterapii, jeśli metotreksat jest źle tolerowany lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane. Wykazano, że produkt leczniczy Humira stosowany z metotreksatem zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów, mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę stanu czynnościowego. Łuszczycowe zapalenie stawów Humira jest wskazana w leczeniu czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych, gdy odpowiedź na uprzednio stosowane leki przeciwreumatyczne, zmniejszające nasilenie choroby, okazała się niewystarczająca. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Humira powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów lub łuszczycowego zapalenia stawów. Pacjenci leczeni produktem Humira powinni otrzymać specjalną kartę informującą o możliwych zagrożeniach. Po odpowiednim przeszkoleniu zapoznającym z techniką wstrzykiwania, pacjenci mogą sami wstrzykiwać sobie produkt Humira, jeśli lekarz uzna to za wskazane i w razie potrzeby zleci wizytę kontrolną. 40

Dorośli Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka produktu Humira dla dorosłych chorych na reumatoidalne zapalenie stawów wynosi 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień w pojedynczej dawce we wstrzyknięcu podskórnym. W czasie leczenia produktem Humira należy kontynuować podawanie metotreksatu. W czasie leczenia produktem Humira można kontynuować podawanie glikokortykosteroidów, salicylanów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub leków przeciwbólowych. Odnośnie stosowania w skojarzeniu z innymi niż metotreksat lekami przeciwreumatycznymi zmniejszającymi nasilenie choroby, patrz punkty 4.4 i 5.1. W przypadku monoterapii u niektórych pacjentów, u których wystąpi zmniejszenie odpowiedzi na leczenie, może być korzystne zwiększenie intensywności dawkowania adalimumabu do 40 mg raz w tygodniu. Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczną zazwyczaj osiąga się w czasie nie przekraczającym 12 tygodni leczenia. Należy starannie rozważyć zasadność kontynuowania leczenia u pacjentów nie wykazujących odpowiedzi na leczenie w takim czasie. Łuszczycowe zapalenie stawów Zalecana dawka produktu Humira dla pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów wynosi 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień w pojedynczej dawce we wstrzyknięciu podskórnym. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana zmiana dawkowania. Dzieci i młodzież Nie badano stosowania produktu Humira w tej populacji pacjentów. Z tego względu do czasu dostępności dodatkowych danych nie należy stosować produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Niewydolność nerek i (lub) wątroby Nie badano stosowania produktu Humira w tych populacjach pacjentów. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynna gruźlica lub inne ciężkie zakażenia takie, jak posocznica i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Umiarkowana i ciężka niewydolność serca (klasa III/IV wg NYHA) (patrz punkt 4.4). 41

niewydolnością serca (klasa I/II wg NYHA). Humira jest przeciwwskazana w umiarkowanej i ciężkiej niewydolności serca (patrz punkt 4.3). Należy przerwać leczenie produktem Humira u pacjentów, u których pojawiły się objawy zastoinowej niewydolności serca lub wystąpiło pogorszenie istniejących objawów. Zjawiska autoimmunizacyjne Leczenie produktem Humira może powodować powstawanie autoprzeciwciał. Nie wiadomo jaki może być wpływ długookresowego leczenia produktem Humira na rozwój chorób autoimmunologicznych. Równoczesne podawanie antagonisty TNF i anakinry Poważne zakażenia obserwowano podczas badań klinicznych, w których podawano równocześnie anakinrę i etanercept, będący innym antagonistą TNF, bez dodatkowych korzyści w porównaniu do stosowania wyłącznie etanerceptu. Ze względu na charakter zdarzeń niepożądanych obserwowanych podczas leczenia skojarzonego etanerceptem i anakinrą, podobne działanie toksyczne może wystąpić w wyniku stosowania anakinry w połączeniu z innymi antagonistami TNF. Nie zaleca się zatem stosowania adalimumabu w skojarzeniu z anakinrą. Operacje chirurgiczne Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa zabiegów chirurgicznych u pacjentów leczonych produktem Humira jest ograniczone. W razie planowania zabiegu chirurgicznego należy uwzględnić długi okres półtrwania adalimumabu. Pacjenta, który wymaga zabiegu chirurgicznego w okresie leczenia produktem Humira należy poddać dokładnej obserwacji w celu wykluczenia obecności zakażenia oraz podjąć odpowiednie postępowanie. Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa wykonywania artroplastyki u pacjentów otrzymujących produkt Humira jest ograniczone. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Badano stosowanie produktu Humira u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujących ten lek w monoterapii oraz u pacjentów przyjmujących równocześnie metotreksat. Tworzenie przeciwciał utrzymywało się na niskim poziomie (< 1%), gdy produkt Humira podawano z metotreksatem w porównaniu do stosowania w monoterapii. Podawanie produktu Humira bez metotreksatu spowodowało zwiększenie tworzenia się przeciwciał oraz zwiększyło klirens adalimumabu (patrz punkt 5.1). Nie ma doświadczenia dotyczącego skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów leczonych uprzednio innymi antagonistami TNF. 4.6 Ciąża i laktacja Nie ma doświadczenia w stosowaniu adalimumabu u kobiet w ciąży. W badaniu toksyczności wieku rozwojowego prowadzonym na małpach nie wykazano toksycznego działania na matkę, embriotoksyczności lub działania teratogennego. Nie są dostępne przedkliniczne dane o toksyczności pourodzeniowej i wpływie adalimumabu na płodność (patrz punkt 5.3). Ze względu na hamujące działanie na TNF α, adalimumab podawany w okresie ciąży mógłby wpływać na prawidłową odpowiedź immunologiczną u noworodka. Nie zaleca się podawania adalimumabu w okresie ciąży. Kobietom w wieku reprodukcyjnym zaleca się bezwzględnie stosowanie odpowiednich metod zapobiegania ciąży i ich kontynuowanie przez co najmniej pięć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Humira. 44

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy adalimumab wydziela się do mleka kobiecego lub wchłania do ustroju po spożyciu. Ponieważ jednak ludzkie immunoglobuliny są wydzielane do mleka matki, dlatego kobietom nie wolno karmić piersią przez co najmniej pięć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Humira. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem leku na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Badania kliniczne Produkt Humira badano u 3441 pacjentów w kontrolowanych i otwartych badaniach klinicznych. W badniach tych uczestniczyli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów o krótkim i długim przebiegu choroby oraz pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów. Dane w Tabeli 1 pochodzą z kontrolowanych badań klinicznych I-VII (opisanych w punkcie 5.1), w których brało udział 2124 pacjentów otrzymujących produkt Humira oraz 1158 pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą w okresie prowadzenia badania kontrolowanego. Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych w badaniach I-VII prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem grup kontrolnych wynosił 5,5% dla pacjentów przyjmujących produkt Humira i 3,5% dla pacjentów z grup kontrolnych. Zdarzenia niepożądane, wskazujące przynajmniej na możliwy związek przyczynowy ze stosowaniem adalimumabu w badaniach I-VII, zarówno objawy kliniczne jak i wyniki badań laboratoryjnych, uszeregowano wg układów narządowych i częstości występowania (bardzo często 1/10, często > 1/100 1/10, niezbyt często >1/1 000 1/100) w Tabeli 1 poniżej. 45

Większość przypadków gruźlicy pojawiło się podczas pierwszych ośmiu miesięcy leczenia i może być wyrazem zaostrzenia utajonego procesu chorobowego. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne W siedmiu kontrolowanych badaniach klinicznych, zgłoszono 29 nowotworów złośliwych u 2124 pacjentów leczonych produktem Humira obserwowanych przez 1689 pacjento-lat ekspozycji (17,2 na 1000 pacjento-lat), a 6 nowotworów złośliwych zgłoszono u 1158 pacjentów z grup kontrolnych obserwowanych przez 828 pacjento-lat ekspozycji (7,2 na 1000 pacjento-lat). W tej liczbie były 2 chłoniaki u pacjentów leczonych produktem Humira (1,2 na 1000 pacjento-lat), zaś u pacjentów z grup kontrolnych zaobserwowano 1 chłoniaka (1,2 na 1000 pacjento-lat). Gdy rozpatruje się łącznie kontrolowane badania kliniczne I-V u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i prowadzone obecnie badania metodą otwartej próby będące ich kontynuacją (średnia ekspozycja około 3 lata, 3201 pacjentów, ponad 8500 pacjento-lat leczenia) zaobserwowany współczynnik występowania chłoniaków wynosi około 1,5 na 1000 pacjento-lat. Obserwowany współczynnik występowania raków skóry nie będących czerniakami wynosi około 7 na 1000 pacjentolat. Po wprowadzeniu leku do obrotu, w okresie od stycznia 2003, głównie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, współczynnik występowania nowotworów złośliwych ogólnie i chłoniaków wynosi odpowiednio około 2 i 0,3 na 1000 pacjento-lat (patrz punkt 4.4). Autoprzeciwciała Próbki surowicy pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów badano wielokrotnie na obecność autoprzeciwciał (badanie I-V). W tych odpowiednich i prawidłowo kontrolowanych badaniach klinicznych, u 11,9% pacjentów leczonych produktem Humira i u 8,1% pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą, którzy mieli ujemne miana przeciwciał przeciwjądrowych przed rozpoczęciem badania stwierdzono dodatnie miana w 24. tygodniu. U dwóch pacjentów z 3441 leczonych produktem Humira, we wszystkich badaniach stosowania w reumatoidalnym zapaleniu stawów i łuszczycowym zapaleniu stawów, pojawiły się objawy kliniczne wskazujące na wystąpienie zespołu toczniopodobnego. Stan pacjentów poprawił się po odstawieniu leczenia. U żadnego z pacjentów nie wystąpiło toczniowe zapalenie nerek lub objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Badania kliniczne w reumatoidalnym zapaleniu stawów. W kontrolowanych badaniach klinicznych reumatoidalnego zapalenia stawów (badania I-IV) zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) było podobne u pacjentów otrzymujących adalimumab lub placebo. U pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (czas trwania choroby mniej niż 3 lata) (badanie V), zwiększenie aktywności AlAT występowało częściej w ramieniu, w którym stosowano leczenie skojarzone (Humira/metotreksat) w porównaniu do ramienia, w którym stosowano metotreksat w monoterapii lub do ramienia, w którym stosowano preparat Humira w monoterapii. Badania kliniczne w łuszczycowym zapaleniu stawów. Zwiększenie aktywności AlAT u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów (badania VI-VII) występowało częściej niż u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, uczestniczących w badaniach klinicznych. We wszystkich badaniach (I-VII) u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT nie obserwowano żadanych objawów i w większości przypadków zwiększenie aktywności było przejściowe i powracało do normy w czasie dalszego leczenia. 49

Dodatkowe reakcje niepożądane po wprowadzeniu leku do obrotu lub w badaniach klinicznych fazy IV W Tabeli 2 przedstawiono dodatkowe reakcje niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu lub w badaniach klinicznych fazy IV. Tabela 2 Działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu i w badaniach klinicznych fazy IV Układ narządowy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja niepożądana reaktywacja zapalenia wątroby B zaburzenia demielinizacyjne (np. zapalenie nerwu wzrokowego) choroba śródmiąższowa płuc, w tym zwłóknienie płuc zapalenie naczyń skóry reakcja anafilaktyczna 4.9 Przedawkowanie W czasie badań klinicznych nie stwierdzono toksyczności wymagającej zmniejszenia dawki. Najwyższy oceniany poziom dawkowania to wielokrotna dawka dożylna 10 mg/kg mc. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA17 Mechanizm działania Adalimumab wiąże się swoiście z TNF i neutralizuje biologiczną czynność TNF blokując jego interakcję z receptorami p55 i p75 na powierzchni komórki. Adalimumab moduluje również odpowiedzi biologiczne indukowane lub regulowane przez TNF, w tym zmiany w poziomach cząsteczek adhezji międzykomórkowej odpowiadających za migrację leukocytów (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1, wartość IC 50 wynosi 1-2 x 10-10 M). Działanie farmakodynamiczne Po leczeniu produktem Humira u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zaobserwowano szybkie obniżenie się poziomu wskaźników fazy ostrej zapalenia (białko C-reaktywne (CRP) i odczyn opadania krwinek (OB)) oraz stężenia cytokin (IL-6) w surowicy w porównaniu do wartości przed rozpoczęciem leczenia. Po podaniu produktu Humira zmniejszeniu uległy również stężenia metaloproteinaz macierzy (MMP-1 i MMP-3), które powodują przebudowę tkanek odpowiedzialną za zniszczenie chrząstki. U pacjentów leczonych produktem Humira zwykle obserwowano poprawę hematologicznych wskaźników przewlekłego zapalenia. 50

Badania kliniczne Reumatoidalne zapalenie stawów W badaniach klinicznych produkt Humira oceniono u ponad 3000 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Niektórych pacjentów leczono dłużej niż 36 miesięcy. Skuteczność i bezpieczeństwo preparatu Humira w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów oceniono w pięciu randomizowanych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem grup kontrolnych. W badaniu I oceniono 271 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o umiarkowanym i ciężkim nasileniu. Pacjenci byli w wieku 18 lat, w przeszłości bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem przeciwreumatycznym zmniejszającym nasilenie choroby, skuteczność metotreksatu w dawce od 12,5 do 25 mg (10 mg, gdy nie tolerowali metotreksatu) raz w tygodniu była niedostateczna i dawka metotreksatu utrzymywana była na stałym poziomie 10 do 25 mg raz w tygodniu. Dawkę 20, 40 lub 80 mg produktu Humira lub placebo podawano co drugi tydzień przez 24 tygodnie. W badaniu II oceniono 544 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o umiarkowanym i ciężkim nasileniu. Pacjenci byli w wieku 18 lat i w przeszłości byli bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem przeciwreumatycznym zmniejszającym nasilenie choroby. Podawano im produkt Humira w dawce 20 lub 40 mg we wstrzyknięciu podskórnym co drugi tydzień i placebo w pozostałych tygodniach lub produkt Humira co tydzień przez 26 tygodni. Grupie nie otrzymującej leku podawano co tydzień placebo przez ten sam okres. Nie wolno było przyjmować innych leków przeciwreumatycznych zmniejszających nasilenie choroby. W badaniu III oceniono 619 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o umiarkowanym i ciężkim nasileniu. Pacjenci byli w wieku 18 lat, skuteczność metotreksatu w dawce od 12,5 do 25 mg (10 mg, gdy nie tolerowali metotreksatu) raz w tygodniu była niedostateczna i dawka metotreksatu utrzymywana była na stałym poziomie 12,5 do 25 mg raz w tygodniu. W badaniu uczestniczyły trzy grupy. Pierwsza otrzymywała wstrzyknięcia placebo co tydzień przez 52 tygodnie. Druga otrzymywała 20 mg produktu Humira co tydzień przez 52 tygodnie. Trzecia grupa otrzymywała 40 mg produktu Humira co drugi tydzień oraz wstrzyknięcia placebo w pozostałych tygodniach. Następnie pacjenci byli włączeni do badania prowadzonego metodą otwartej próby, w którym kontynuowano podawanie produktu Humira 40 mg co drugi tydzień. W badaniu IV u 636 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o umiarkowanym i ciężkim nasileniu, w wieku 18 lat oceniano przede wszystkim bezpieczeństwo stosowania. Pacjenci, albo nigdy nie przyjmowali innych leków przeciwreumatycznych zmniejszających nasilenie choroby, albo mogli kontynuować stosowane wcześniej leczenie przeciwreumatyczne pod warunkiem, że nie było ono zmieniane przez co najmniej 28 dni. Były to takie leki, jak metotreksat, leflunomid, hydroksychlorochina, sulfasalazyna i (lub) sole złota. Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej 40 mg produktu Humira lub do grupy otrzymującej placebo co drugi tydzień przez 24 tygodnie. W badaniu V oceniono 799 dorosłych pacjentów z czynnym wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (średni czas trwania choroby mniej niż 9 miesięcy) o umiarkowanym i ciężkim nasileniu, którym nie podawano wcześniej metotreksatu. Przez 104 tygodnie w badaniu oceniono skuteczność skojarzonego leczenia produktem Humira 40 mg co drugi tydzień i metotreksatem, produktem Humira 40 mg co drugi tydzień w monoterapii oraz metotreksatem w monoterapii, w zmniejszaniu nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych oraz szybkości postępu uszkodzenia stawów w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach I, II i III oraz drugorzędowym punktem końcowym w badaniu IV był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź 20 w skali ACR (ang. American College of Rheumatology) w 24. lub 26. tygodniu badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania V był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź 50 w skali ACR w 52. 51

tygodniu badania. Dodatkowym pierwszorzędowym punktem końcowym badania III i V w 52. tygodniu było opóźnienie postępu choroby (stwierdzone badaniem radiologicznym). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania III były również zmiany w jakości życia. Odpowiedź w skali ACR Odsetek pacjentów leczonych produktem Humira, którzy uzyskali odpowiedzi 20, 50 i 70 w skali ACR był podobny w badaniach I, II i III. Wyniki uzyskane po podawaniu dawki 40 mg co drugi tydzień przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3: Odpowiedzi w skali ACR w badaniach z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo (odsetek pacjentów) Odpowiedź Badanie I a * Badanie II a * Badanie III a * ACR 20 6 miesięcy 12 miesięcy ACR 50 6 miesięcy 12 miesięcy ACR 70 6 miesięcy 12 miesięcy Placebo/ MTX c n=60 13,3% NA 6,7% NA Humira b / MTX c n=63 65,1% NA 52,4% NA Placebo n=110 19,1% NA 8,2% NA Humira b n=113 46,0% NA 22,1% NA Placebo/MTX c n=200 29,5% 24,0% 9,5% 9,5% 3,3% NA 23,8% NA 1,8% NA 12,4% NA 2,5% 4,5% a Badanie I w 24. tygodniu, badanie II w 26. tygodniu, badanie III w 24. i 52. tygodniu b 40 mg produktu Humira podawane co drugi tydzień c MTX = metotreksat NA = nie dotyczy *p < 0,01, Humira w porównaniu z placebo Humira b / MTX c n=207 63,3% 58,9% 39,1% 41,5% 20,8% 23,2% W badaniach I-IV wszystkie składniki kryteriów odpowiedzi w skali ACR (liczba bolesnych i opuchniętych stawów, ocena aktywności choroby i dolegliwości bólowych przez lekarza i przez pacjenta, współczynnik niepełnosprawności (HAQ) oraz wartości CRP (mg/100 ml)) poprawiły się w tygodniu 24. lub 26. w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. W badaniu III poprawa utrzymywała się do 52. tygodnia włącznie. Ponadto, wskaźnik odpowiedzi na leczenie wg kryteriów ACR utrzymywał się u większości pacjentów obserwowanych do 104. tygodnia uczestnictwa w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby. W badaniu IV odpowiedź 20 w skali ACR u pacjentów leczonych produktem Humira ze standardową opieką była statystycznie istotnie lepsza niż u pacjentów otrzymujących placebo ze standardową opieką (p < 0,001). W badaniach I-IV pacjenci leczeni produktem Humira osiągnęli statystycznie istotne odpowiedzi 20 i 50 w skali ACR w porównaniu do grupy otrzymującej placebo już w tydzień lub dwa tygodnie po rozpoczęciu leczenia. W badaniu V z udziałem pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którym nie podawano wcześniej metotreksatu, leczenie skojarzone produktem Humira i metotreksatem doprowadziło w 52. tygodniu do szybszej i istotnie większej odpowiedzi na leczenie w skali ACR niż metotreksat stosowany w monoterapii i preparat Humira w monoterapii. Odpowiedzi te utrzymywały się w 104. tygodniu (patrz Tabela 4). 52

Tabela 5: Średnie zmiany w badaniu radiologicznym w okresie 12 miesięcy w badaniu III Placebo/ MTX a HUMIRA/MTX 40 mg co drugi tydzień Placebo/MTX- HUMIRA/MTX (95% przedział ufności b ) Wartość p Całkowita skala Sharp 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) <0,001 c Skala oceny nadżerek 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2) <0,001 Skala oceny - ZSS d 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002 a MTX = metotreksat b 95% przedziały ufności dla różnic w zmianie punktacji między metotreksatem i produktem Humira c na podstawie analizy rang d ZSS - zwężenie szpar stawowych W badaniu V, strukturalne uszkodzenie stawów oceniano radiologicznie i opisywano jako zmianę w modyfikowanej całkowitej skali Sharp (patrz Tabela 6). Tabela 6: Średnie zmiany w badaniu radiologicznym w 52. tygodniu w badaniu V MTX n=257 Humira n=274 Humira/MTX n=268 Wartość p a Wartość p b Wartość p c (95% przedział (95% przedział (95% przedział ufności) ufności) ufności) Całkowita 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) <0,001 0,0020 <0,001 skala Sharp Skala 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) <0,001 0,0082 <0,001 oceny nadżerek Skala oceny ZSS 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) <0,001 0,0037 0,151 p a - Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann a i Whitney a, leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego produktem Humira i metotreksatem. p b - Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann a i Whitney a, leczenia produktem Humira w monoterapii oraz leczenia skojarzonego produktem Humira i metotreksatem. p c - Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann a i Whitney a, leczenia produktem Humira w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii. Po 52 i 104 tygodniach leczenia odsetek pacjentów bez postępów choroby (zmiana wartości wyjściowej zmodyfikowanej całkowitej skali Sharp 0,5) był istotnie większy w przypadku leczenia skojarzonego produktem Humira i metotreksatem (odpowiednio 63,8% i 61,2%) w porównaniu do stosowania metotreksatu w monoterapii (odpowiednio 37,4% i 33,5%, p<0,001) i produktu Humira w monoterapii (odpowiednio 50,7%, p<0,002 i 44,5%, p<0,001). Jakość życia i sprawność fizyczna Związaną ze stanem zdrowia jakość życia i sprawność fizyczną oceniano przy pomocy wskaźnika niepełnosprawności Kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang. HAQ) w czterech oryginalnych, odpowiednio i prawidłowo kontrolowanych badaniach klinicznych i stanowiło to określony wcześniej główny punkt końcowy w 52. tygodniu badania III. Wszystkie dawki/schematy dawkowania produktu Humira w wymienionych czterech badaniach doprowadziły w 6. miesiącu do istotnej statystycznie większej poprawy wyjściowego wskaźnika niepełnosprawności HAQ w porównaniu do placebo, a w badaniu III to samo zaobserwowano w 52. tygodniu. Punktacja Skróconego formularza oceny stanu zdrowia (SF 36) dla wszystkich dawek/schematów dawkowania produktu Humira w wymienionych czterech badaniach potwierdza te wyniki. Uzyskano statystycznie istotną Punktację zbiorczą badania 54

fizykalnego (PCS) oraz statystycznie istotną punktację dotyczącą dolegliwości bólowych i witalności dla dawki 40 mg co drugi tydzień. Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie męczliwości mierzonej w punktacji oceny czynnościowej leczenia chorób przewlekłych (FACIT) we wszystkich trzech badaniach, w których to oceniano (badania I, III i IV). W badaniu III, prowadzonym metodą otwartej próby, związana z leczeniem poprawa stanu czynnościowego i jakości życia utrzymywała się do 104. tygodnia włącznie. W badaniu V, poprawa wskaźnika niepełnosprawności HAQ oraz składowa badania fizykalnego punktacji SF 36 wykazały w 52. tygodniu większą poprawę (p<0,001) w przypadku leczenia skojarzonego produktem Humira i metotreksatem niż w przypadku stosowania metotreksatu w monoterapii i produktu Humira w monoterapii. Poprawa ta utrzymywała się do 104. tygodnia włącznie. Immunogenność Pacjentów w badaniach I, II i III poddawano w okresie od 6. do 12. miesiąca wielokrotnym badaniom na obecność przeciwciał przeciw adalimumabowi. W tych badaniach, służących rejestracji leku, przeciwciała przeciw adalimumabowi stwierdzono u 58/1053 pacjentów (5,5%) pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu do 2/370 (0,5%) otrzymujących placebo. U pacjentów nie otrzymujących równocześnie metotreksatu współczynnik częstości występowania wynosił 12,4% w porównaniu do 0,6%, gdy adalimumab był stosowany jako dodatek do metotreksatu. Analizy immunogenności są swoiste dla danego produktu i dlatego nie jest możliwe porównanie z wskaźnikami obecności przeciwciał podczas stosowania innych produktów. Łuszczycowe zapalenie stawów U pacjentów z czynnym łuszczycowym zapaleniem stawów o umiarkowanym i ciężkim nasileniu, badano stosowanie preparatu Humira 40 mg co drugi tydzień w dwóch badaniach klinicznych z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo - badanie VI i VII. W badaniu VI, trwającym 24 tygodnie leczeniu poddano 313 dorosłych pacjentów, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne. Około 50% tych pacjentów przyjmowało metotreksat. W badaniu VII, trwającym 12 tygodni, leczeniu poddano 100 pacjentów, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leki przeciwreumatyczne zmniejszające nasilenie choroby. Dowody potwierdzające skuteczność preparatu Humira u pacjentów z atropatią łuszczycową przypominającą zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa są niewystarczające ze względu na małą liczbę badanych pacjentów. 55

Tabela 7: Odpowiedź w skali ACR w badaniach łuszczycowego zapalenia stawów z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo (odsetek pacjentów) Odpowiedź Placebo n=162 Badanie VI Humira n=151 Placebo n=49 Badanie VII Humira n=51 ACR 20 12. tydzień 14% 58% a 16% 39% b 24. tydzień 15% 57% a N/A N/A ACR 50 12. tydzień 4% 36% a 2% 25% a 24. tydzień 6% 39% a N/A N/A ACR 70 12. tydzień 1% 20% a 0% 14% b 24. tydzień 1% 23% a N/A N/A a - p<0,001 dla wszystkich porównań między produktem Humira i placebo b - p<0,05 dla wszystkich porównań między produktem Humira i placebo N/A - nie dotyczy W badaniu VI odpowiedzi w skali ACR były podobne w przypadku równoczesnego leczenia metotreksatem i bez takiego leczenia. W 24. tygodniu, pacjenci leczeni produktem Humira wykazali poprawę sprawności fizycznej ocenianej przy pomocy HAQ i Skróconego formularza oceny stanu zdrowia (SF 36) w stosunku do stanu wyjściowego. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg wchłanianie i dystrybucja adalimumabu przebiegały wolno, a maksymalne stężenie w surowicy wystąpiło po około 5 dniach po podaniu. Średnia bezwzględna biodostępność adalimumabu po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg oceniona na podstawie trzech badań wynosiła 64%. Po podaniu dożylnym pojedynczych dawek od 0,25 do 10 mg/kg mc. stężenia były proporcjonalne do dawki. Po podaniu dawki 0,5 mg/kg mc. (~40 mg) klirens wynosił 11 do 15 ml/h, objętość dystrybucji (V SS ) wynosiła 5 do 6 l, a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji, około 2 tygodnie. Stężenie adalimumabu w płynie maziowym pobranym od kilkunastu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosiło 31 do 96% wartości stężenia w surowicy. Po podaniu podskórnym 40 mg produktu Humira co drugi tydzień średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 5 µg/ml (gdy nie podawano równocześnie metotreksatu) oraz 8 do 9 µg/ml (gdy podawano równocześnie metotreksat). Po podawaniu podskórnym dawki 20, 40 i 80 mg co drugi tydzień i co tydzień minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wzrastało w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki. Analizy farmakokinetyczne populacji uwzględniające dane od ponad 1300 pacjentów ujawniły tendencję do zwiększania się pozornego klirensu wraz ze zwiększeniem masy ciała. Po uwzględnieniu różnic w masie ciała, wydaje się, że płeć i wiek mają minimalny wpływ na klirens adalimumabu. Zaobserwowano, że stężenie wolnego adalimumabu w surowicy (nie związanego z przeciwciałami przeciw adalimumabowi, AAA) było niższe u pacjentów, u których można było zmierzyć stężenie AAA. Nie badano stosowania produktu Humira u dzieci oraz u pacjentów z niewydolnością czynności wątroby lub nerek. 56

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przedkliniczne dane, uwzględniające wyniki badań toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym oraz badania genotoksyczności nie wskazują na możliwość występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczność adalimumabu na rozwój zarodka i płodu oraz w okresie okołourodzeniowym badano na małpach makakach, którym podawano dawki 0, 30 i 100 mg/kg mc. (9-17 małp w grupie). Nie stwierdzono szkodliwego działania adalimumabu na płody. Dla adalimumabu nie wykonano badań potencjalnego działania rakotwórczego i standardowej oceny toksycznego działania na płodność i w okresie pourodzeniowym ze względu na brak odpowiednich modeli dla przeciwciała o ograniczonej reaktywności krzyżowej przeciw TNF u gryzoni i powstawanie neutralizujących przeciwciał. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Kwas cytrynowy jednowodny Sodu cytrynian Disodu fosforan dwuwodny Sodu diwodorofosforan dwuwodny Sodu chlorek Polisorbat 80 Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami. 6.3 Okres trwałości 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2 C 8 C). Przechowywać strzykawkę w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość pojemnika Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce do jednorazowego użytku (szklana typu I) z igłą w osłonie zabezpieczającej do podawania w szpitalu lub przez pielęgniarkę. Opakowanie zawiera: 1 ampułkostrzykawkę z igłą w osłonie zabezpieczającej (0,8 ml jałowego roztworu) w blistrze z 1 gazikiem nasączonym alkoholem. 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania i usuwania jego pozostałości Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. 57

7. PODMIOT OPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL Wielka Brytania 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBRORU EU/1/03/256/006 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 8 września 2003 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 58

ANEKS II A. WYTWÓRCA SUBSTANCJI BIOLOGICZNIE CZYNNEJ(YCH) ORAZ WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII B. WARUNKI POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 59

A WYTWÓRCA SUBSTANCJI BIOLOGICZNIE CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII Nazwa i adres wytwórcy substancji biologicznie czynnej Abbott Bioresearch Center 100 Research Drive Worcester MA 01605 USA Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Niemcy B WARUNKI POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt leczniczy wydawany na podstawie zastrzeżonej recepty (Patrz Aneks I: Charakterystyka Produktu Leczniczego, punkt 4.2). INNE WARUNKI Podmiot posiadający niniejsze pozwolenie na dopuszczenie do obrotu musi powiadomić Komisję Europejską o planach związanych z obrotem produktem leczniczym posiadającym pozwolenie na mocy tej decyzji. 60

ANEKS III OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA 61

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ 62

INFORMACJE ZAMIESZCZONE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH LUB, JEŚLI NIE MA, NA OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH PUDEŁKO TEKTUROWE 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań Adalimumab 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH) Jedna fiolka 0,8 ml zawiera 40 mg adalimumabu 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Substancje pomocnicze: mannitol, kwas cytrynowy jednowodny, sodu cytrynian, disodu fosforan dwuwodny, sodu diwodorofosforan dwuwodny, sodu chlorek, polisorbat 80, sodu wodorotlenek i woda do wstrzykiwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 1 fiolka zawiera 40 mg adalimumabu 1 jałowa strzykawka z zamocowaną igłą 2 gaziki nasączone alkoholem 5. SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA Do wstrzykiwań podskórnych. Przed użyciem przeczytać ulotkę dla pacjenta. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności: {MM/RRRR) 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce. Przechowywać fiolkę w pudełku tekturowym. Nie zamrażać. 63

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL Wielka Brytania 12. NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/03/256/001 13. NUMER SERII Nr serii: 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydawany na receptę. 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 64

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZONYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH FOLIOWYCH TEKST NA SPODZIE TACKI 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań Adalimumab Przechowywać w lodówce. 2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Abbott Laboratories Ltd. 3. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności: {MM/RRRR} 4. NUMER SERII Nr serii: 65

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZONYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH ETYKIETA NA FIOLCE 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA (DROGI) PODANIA Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań Do wstrzykiwań podskórnych 2. SPOSÓB PODANIA 3. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności: {MM/RRRR} 1. NUMER SERII Nr serii: 2. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 40 mg/0,8 ml 66

INFORMACJE ZAMIESZCZONE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH LUB, JEŚLI NIE MA, NA OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH PUDEŁKO TEKTUROWE 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Adalimumab 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH) Jedna ampułkostrzykawka 0,8 ml zawiera 40 mg adalimumabu 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Substancje pomocnicze: mannitol, kwas cytrynowy jednowodny, sodu cytrynian, disodu fosforan dwuwodny, sodu diwodorofosforan dwuwodny, sodu chlorek, polisorbat 80, sodu wodorotlenek i woda do wstrzykiwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 1 ampułkostrzykawka zawiera 40 mg adalimumabu 1 gazik nasączony alkoholem 5. SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA Do wstrzykiwań podskórnych. Przed użyciem przeczytać ulotkę dla pacjenta. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności: {MM/RRRR} 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce. Przechowywać strzykawkę w pudełku tekturowym. Nie zamrażać. 67

INFORMACJE ZAMIESZCZONE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH LUB, JEŚLI NIE MA, NA OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH PUDEŁKO TEKTUROWE 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Adalimumab 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH) Jedna ampułkostrzykawka 0,8 ml zawiera 40 mg adalimumabu 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Substancje pomocnicze: mannitol, kwas cytrynowy jednowodny, sodu cytrynian, disodu fosforan dwuwodny, sodu diwodorofosforan dwuwodny, sodu chlorek, polisorbat 80, sodu wodorotlenek i woda do wstrzykiwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 2 ampułkostrzykawki zawierające po 40 mg adalimumabu każda 2 gaziki nasączone alkoholem 5. SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA Do wstrzykiwań podskórnych. Przed użyciem przeczytać ulotkę dla pacjenta. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności: {MM/RRRR} 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce. Przechowywać strzykawkę w pudełku tekturowym. Nie zamrażać. 69

INFORMACJE ZAMIESZCZONE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH LUB, JEŚLI NIE MA, NA OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH PUDEŁKO TEKTUROWE 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Adalimumab 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH) Jedna ampułkostrzykawka 0,8 ml zawiera 40 mg adalimumabu 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Substancje pomocnicze: mannitol, kwas cytrynowy jednowodny, sodu cytrynian, disodu fosforan dwuwodny, sodu diwodorofosforan dwuwodny, sodu chlorek, polisorbat 80, sodu wodorotlenek i woda do wstrzykiwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 4 ampułkostrzykawki zawierające po 40 mg adalimumabu każda 4 gaziki nasączone alkoholem 5. SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA Do wstrzykiwań podskórnych. Przed użyciem przeczytać ulotkę dla pacjenta. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności: {MM/RRRR} 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce. Przechowywać strzykawkę w pudełku tekturowym. Nie zamrażać. 71

INFORMACJE ZAMIESZCZONE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH LUB, JEŚLI NIE MA, NA OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH PUDEŁKO TEKTUROWE 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Adalimumab 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH) Jedna ampułkostrzykawka 0,8 ml zawiera 40 mg adalimumabu 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Substancje pomocnicze: mannitol, kwas cytrynowy jednowodny, sodu cytrynian, disodu fosforan dwuwodny, sodu diwodorofosforan dwuwodny, sodu chlorek, polisorbat 80, sodu wodorotlenek i woda do wstrzykiwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 6 ampułkostrzykawek zawierających po 40 mg adalimumabu każda 6 gazików nasączonych alkoholem 5. SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA Do wstrzykiwań podskórnych. Przed użyciem przeczytać ulotkę dla pacjenta. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności: {MM/RRRR} 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce. Przechowywać strzykawkę w pudełku tekturowym. Nie zamrażać. 73

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZONYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH FOLIOWYCH TEKST NA SPODZIE TACKI 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Adalimumab Przechowywać w lodówce. 2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Abbott Laboratories Ltd. 3. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności: {MM/RRRR} 4. NUMER SERII Nr serii: 75

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZONYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH ETYKIETA NA STRZYKAWCE 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA (DROGI) PODANIA Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań Do wstrzykiwań podskórnych 2. SPOSÓB PODANIA 3. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności: {MM/RRRR} 4. NUMER SERII Nr serii: 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 40 mg/0,8 ml 76

INFORMACJE ZAMIESZCZONE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH LUB, JEŚLI NIE MA, NA OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH PUDEŁKO TEKTUROWE 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce z igłą w osłonie zabezpieczającej Adalimumab 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH) Jedna ampułkostrzykawka 0,8 ml z igłą w osłonie zabezpieczającej zawiera 40 mg adalimumabu 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Substancje pomocnicze: mannitol, kwas cytrynowy jednowodny, sodu cytrynian, disodu fosforan dwuwodny, sodu diwodorofosforan dwuwodny, sodu chlorek, polisorbat 80, sodu wodorotlenek i woda do wstrzykiwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 1 ampułkostrzykawka zawiera 40 mg adalimumabu 1 gazik nasączony alkoholem 5. SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA Do wstrzykiwań podskórnych. Przed użyciem przeczytać ulotkę dla pacjenta. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności: {MM/RRRR} 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce. Przechowywać strzykawkę w pudełku tekturowym. Nie zamrażać. 77

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZONYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH FOLIOWYCH TEKST NA SPODZIE TACKI 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce z igłą w osłonie zabezpieczającej Adalimumab Przechowywać w lodówce. 2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Abbott Laboratories Ltd. 3. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności: {MM/RRRR} 4. NUMER SERII Nr serii: 79

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZONYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH ETYKIETA NA STRZYKAWCE 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA (DROGI) PODANIA Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań Do wstrzykiwań podskórnych 2. SPOSÓB PODANIA 3. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności: {MM/RRRR} 1. NUMER SERII Nr serii: 2. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 40 mg/0,8 ml 80

TEKST NALEPEK PRZYPOMINAJĄCYCH O DACIE PRZYJĘCIA NASTĘPNEJ DAWKI (dołączony do opakowania) Humira Wkleić nalepki do kalendarza, aby pamiętać o dacie przyjęcia następnej dawki leku. 81

TEKST KARTY INFORMACYJNEJ DLA PACJENTA (nie dołączony do opakowania i nie będący częścią ulotki dla pacjenta) Karta informacyjna dla pacjenta leczonego produktem Humira Karta ta zawiera ważne informacje o bezpieczeństwie stosowania leku, o których należy pamiętać przed rozpoczęciem stosowania leku Humira i w czasie leczenia. Kartę tę należy pokazać każdemu lekarzowi biorącemu udział w leczeniu pacjenta. Zakażenia Humira zwiększa zagrożenie wystąpienia zakażeń. Zakażenia mogą rozwijać się szybciej i mieć cięższy przebieg. Dotyczy to także gruźlicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Humira: Nie wolno stosować leku Humira w przypadku ciężkiego zakażenia. Pacjent musi zostać poddany badaniom wykluczającym gruźlicę. Należy bezwzględnie poinformować lekarza o przebytej w przeszłości gruźlicy lub bliskim kontakcie z osobami chorymi na gruźlicę. Poniżej należy wpisać daty ostatnich badań profilaktycznych w celu wykluczenia gruźlicy. Próba tuberkulinowa: Rtg klatki piersiowej: W czasie stosowania leku Humira: W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na zakażenie takich, jak gorączka, uporczywy kaszel, utrata masy ciała lub apatia należy natychmiast zgłosić się do lekarza. Niewydolność serca Przed rozpoczęciem stosowania leku Humira: Leku Humira nie wolno stosować w przypadku umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności serca. W czasie stosowania leku Humira: W przypadku wystąpienia objawów niewydolności serca (duszność lub obrzęki stóp) należy natychmiast zgłosić się do lekarza. Daty przyjmowania leku Humira: Pierwsze wstrzyknięcie: Następne wstrzyknięcia: Więcej informacji znaleźć można w ulotce dla pacjenta. Podczas wizyty u lekarza należy mieć przy sobie spis wszystkich innych przyjmowanych leków. Imię i nazwisko pacjenta: Imię i nazwisko lekarza: Numer telefonu lekarza: Kartę należy przechowywać przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku Humira, ponieważ działania niepożądane mogą wystąpić długo po zakończeniu leczenia. 82

B. ULOTKA DLA PACJENTA 83

ULOTKA DLA PACJENTA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - Lekarz przekaże pacjentowi Kartę informacyjną dla pacjenta zawierającą ważne informacje o bezpieczeństwie stosowania leku, o których należy pamiętać przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia. Kartę informacyjną dla pacjenta należy zachować wraz z ulotką dla pacjenta. - Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty, gdy potrzebna jest rada lub dodatkowa informacja. - Lek ten został przepisany ściśle określonej osobie i nie należy go przekazywać innym, gdyż może im zaszkodzić, nawet gdy objawy ich choroby są takie same. Spis treści ulotki: 1. Co to jest lek Humira i w jakim celu się go stosuje 2. Zanim zastosuje się lek Humira 3. Jak stosować lek Humira 4. Możliwe działania niepożądane 5. Przechowywanie leku Humira 6. Inne informacje Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań Adalimumab - Substancją czynną jest adalimumab. - Każda fiolka zawiera 40 mg adalimumabu. - Pozostałe składniki to mannitol, kwas cytrynowy jednowodny, sodu cytrynian, disodu fosforan dwuwodny, sodu diwodorofosforan dwuwodny, sodu chlorek, polisorbat 80, sodu wodorotlenek i woda do wstrzykiwań. Podmiot odpowiedzialny: Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5 EL Wielka Brytania Wytwórca: Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 D - 65205 Wiesbaden Niemcy 1. CO TO JEST LEK HUMIRA I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE Humira roztwór do wstrzykiwań jest dostarczana w postaci jałowego roztworu 40 mg adalimumabu rozpuszczonego w 0,8 ml roztworu. Jedno opakowanie zawiera 1 fiolkę, pustą jałową strzykawkę oraz 2 gaziki nasączone alkoholem. Humira przeznaczona jest do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycowego zapalenia stawów. Jest lekiem, który zmniejsza nasilenie procesu zapalnego w tych chorobach. Substancja 84

czynna adalimumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym otrzymywanym z hodowli komórkowej. Przeciwciała monoklonalne są białkami, które rozpoznają inne swoiste białka i wiążą się z nimi. Adalimumab wiąże się ze swoistym białkiem (czynnik martwicy nowotworów TNF α ), które występuje w zwiększonym stężeniu w chorobach zapalnych takich jak, reumatoidalne zapalenie stawów i łuszczycowe zapalenie stawów. Reumatoidalne zapalenie stawów Reumatoidalne zapalenie stawów jest chorobą zapalną stawów. W przypadku czynnego, umiarkowanie nasilonego lub ciężkiego reumatoidalnego zapalenia stawów, pacjentom można najpierw podawać inne leki zmniejszające nasilenie objawów choroby takie, jak metotreksat. W razie braku zadowalającej poprawy w odpowiedzi na te leki, pacjenci otrzymują lek Humira w celu leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Wykazano również, że lek Humira spowalnia szybkość rozwoju uszkodzeń stawów spowodowanych przez chorobę i powoduje poprawę stanu czynnościowego. Lek Humira można również stosować w leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego zapalenia stawów bez uprzedniego leczenia metotreksatem. Wykazano, że lek Humira spowalnia szybkość rozwoju uszkodzeń chrząstki i kości stawów spowodowanych przez chorobę i powoduje poprawę stanu czynnościowego. Zazwyczaj lek Humira stosuje się z metotreksatem. Jeśli lekarz stwierdzi, że stosowanie metotreksatu jest niewskazane, możliwe jest podawanie samego leku Humira. Łuszczycowe zapalenie stawów Łuszczycowe zapalenie stawów jest zapaleniem stawów związanym z łuszczycą. 2. ZANIM ZASTOSUJE SIĘ LEK HUMIRA Nie stosować leku Humira: Jeśli u pacjenta stwierdzono nadwrażliwość (uczulenie) na adalimumab lub którykolwiek z pozostałych składników leku Humira. Jeśli u pacjenta występuje ciężkie zakażenie, w tym czynna gruźlica (patrz Zachować szczególną ostrożność stosując lek Humira ). Należy bezwzględnie poinformować lekarza, gdy u pacjenta występują objawy zakażenia, np. gorączka, zranienia, uczucie zmęczenia, kłopoty z zębami. Jeśli u pacjenta występuje umiarkowana lub ciężka niewydolność serca. Należy bezwzględnie poinformować lekarza o poważnej chorobie serca w przeszłości lub obecnie (patrz Zachować szczególną ostrożność stosując lek Humira ). Zachować szczególną ostrożność stosując lek Humira: Jeśli u pacjenta wystąpią reakcje alergiczne takie, jak uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, zawroty głowy, obrzęk lub wysypka należy przerwać wstrzykiwanie leku Humira i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Osłonka igły strzykawki zawiera kauczuk naturalny (lateks). Może to powodować ciężkie reakcje alergiczne u pacjentów wrażliwych na lateks. Pacjentów z rozpoznaną nadwrażliwością na lateks należy poinformować, aby nie dotykali wewnętrznej części osłonki. 85

Jeśli u pacjenta występuje zakażenie, w tym długotrwałe lub miejscowe zakażenie (np. owrzodzenie podudzia), przed rozpoczęciem stosowania leku Humira należy poradzić się lekarza. W przypadku wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem. Podczas stosowania leku Humira może się zwiększyć podatność na infekcje w tym poważne zakażenia, gruźlicę, zakażenia oportunistyczne i posocznicę, co może w rzadkich przypadkach zagrażać życiu. W przypadku wystąpienia u pacjenta takich objawów, jak gorączka, zranienia, uczucie zmęczenia lub kłopoty z zębami należy bezwzględnie poinformować lekarza. U pacjentów otrzymujących lek Humira informowano o przypadkach gruźlicy. Dlatego przed rozpoczęciem podawania leku Humira lekarz sprawdzi, czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe gruźlicy. Badanie będzie obejmowało szczegółowy wywiad lekarski, zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej i próbę tuberkulinową. Informację o wykonaniu tych badań należy wpisać do karty informacyjnej dla pacjenta. Konieczne jest poinformowanie lekarza o przebytej gruźlicy lub bliskich kontaktach z chorymi na gruźlicę w przeszłości. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli w trakcie leczenia lub po jego zakończeniu wystąpią objawy gruźlicy (uporczywy kaszel, utrata masy ciała, apatia, niewielka gorączka) lub innej choroby zakaźnej. Należy poinformować lekarza, jeśli w przeszłości u pacjenta występowały nawracające zakażenia lub inne schorzenia zwiększające zagrożenie wystąpieniem zakażeń. W przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego lub stomatologicznego należy poinformować lekarza o przyjmowaniu leku Humira. Jeśli pacjent choruje na stwardnienie rozsiane, lekarz zdecyduje, czy można zastosować lek Humira. W czasie przyjmowania leku Humira nie wolno stosować niektórych szczepionek. Przed zastosowaniem każdej szczepionki należy poradzić się lekarza. Jeśli u pacjenta otrzymującego lek Humira występuje łagodna niewydolność serca, konieczna jest dokładna stała kontrola kardiologiczna. Należy bezwzględnie poinformować lekarza o poważnej chorobie serca w przeszłości lub obecnie. W przypadku wystąpienia nowych objawów niewydolności serca lub nasilenia istniejących objawów (np. duszność lub obrzęki stóp) należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. U niektórych pacjentów dojść może do zmniejszenia wytwarzania komórek krwi pomocnych w zwalczaniu zakażeń lub tamowaniu krwawienia. Jeśli u pacjenta wystąpi nieustępująca gorączka, siniaki, skłonność do krwawień lub bladość należy natychmiast zgłosić się do lekarza. Lekarz może podjąć decyzję o przerwaniu leczenia. U pacjentów przyjmujących lek Humira lub inne leki z grupy antagonistów TNF w bardzo rzadkich przypadkach występowały pewne rodzaje nowotworów. Ryzyko wystąpienia nowotworu układu limfatycznego zwanego chłoniakiem może być większe od przeciętnego u osób z cięższą postacią reumatoidalnego zapalenia stawów chorujących od dłuższego czasu. Ryzyko może być większe u pacjentów stosujących lek Humira. Ciąża Działanie leku Humira u kobiet w ciąży nie jest znane i dlatego nie zaleca się jego stosowania w okresie ciąży. Pacjentki powinny unikać zajścia w ciążę i stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży w czasie stosowania leku Humira i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku. 86

Karmienie piersią Nie wiadomo czy adalimumab przenika do mleka matki. Kobiety karmiące piersią powinny przerwać karmienie w czasie stosowania leku Humira i nie karmić przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku. Stosowanie innych leków: Należy poinformować lekarza lub farmaceutę o wszystkich przyjmowanych ostatnio lekach, nawet tych, które wydawane są bez recepty. Lek Humira można przyjmować łącznie z metotreksatem lub niektórymi innymi lekami przeciwreumatycznymi zmniejszającymi nasilenie objawów (sulfasalazyna, hydroksychlorochina, leflunomid lub preparaty złota do wstrzykiwań), steroidami lub lekami przeciwbólowymi, łącznie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Nie należy stosować równocześnie leku Humira i leków zawierających substancję anakinra. W razie wątpliwości należy zapytać lekarza. 3. JAK STOSOWAĆ LEK HUMIRA Lek Humira należy stosować dokładnie zgodnie z zaleceniami lekarza. W przypadku wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą. Lek Humira wstrzykuje się podskórnie. Zazwyczaj stosowana dawka u dorosłych chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i łuszczycowe zapalenie stawów wynosi 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień w pojedynczej dawce. Wstrzyknięcia leku Humira należy stosować tak długo jak zaleci to lekarz. W reumatoidalnym zapaleniu stawów podczas stosowania leku Humira nadal podaje się metotreksat. Jeśli lekarz stwierdzi, że stosowanie metotreksatu jest niewskazane, możliwe jest podawanie samego leku Humira. Jeśli podczas stosowania leku Humira w reumatoidalnym zapaleniu stawów nie podaje się metotreksatu, lekarz może zalecić podawanie 40 mg adalimumabu raz w tygodniu. Instrukcje przygotowania i wykonania wstrzyknięcia leku Humira: Poniższe instrukcje objaśniają jak wstrzykiwać lek Humira. Prosimy o dokładne przeczytanie instrukcji i wykonywanie zawartych w nich zaleceń w podanej kolejności. Lekarz lub pielęgniarka nauczą pacjenta jak samemu wykonać wstrzyknięcie. Nie należy podejmować próby wykonania wstrzyknięcia zanim nie zrozumiemy jak je przygotować i wykonać. Po odpowiednim przeszkoleniu wstrzyknięcie może wykonać sam pacjent lub inna osoba, na przykład członek rodziny lub ktoś znajomy. Leku nie wolno mieszać w tej samej strzykawce lub fiolce z żadnymi innymi lekami. 1) Przygotowanie Umyć dokładnie ręce Ułożyć na czystej powierzchni jedną fiolkę zawierającą lek Humira do wstrzykiwań jedną strzykawkę z osadzoną na stałe igłą dwa gaziki nasączone alkoholem 87

Sprawdzić termin ważności podany na fiolce. Nie stosować leku po upływie terminu ważności. 2) Wybór i przygotowanie miejsca wstrzyknięcia Wybrać miejsce na udzie lub brzuchu Każde nowe miejsce wstrzyknięcia powinno się znajdować w odległości co najmniej 3 cm od miejsca ostatniego wstrzyknięcia. Nie wstrzykiwać w miejscu, gdzie skóra jest zaczerwieniona, zasiniona lub twarda. Może to być oznaką zakażenia. Przetrzeć miejsce wstrzyknięcia kolistym ruchem przy pomocy dołączonego gazika nasączonego alkoholem. Nie dotykać tego miejsca przed wstrzyknięciem. 3) Wstrzykiwanie leku Humira Przygotowanie dawki leku Humira do wstrzyknięcia: NIE wstrząsać fiolki. Zdjąć plastikowy kapsel z fiolki z lekiem Humira. NIE zdejmować szarego korka ani aluminiowego pierścienia wokół górnej części fiolki. Nowym gazikiem nasączonym alkoholem przetrzeć szary korek zamykający fiolkę. Po oczyszczeniu nie dotykać korka. Zdjąć nasadkę z igły, uważając, aby samemu nie dotknąć igły lub nie dotknąć nią innej powierzchni. Sprawdzić, czy cały tłok wepchnięty jest do strzykawki. Ustawić fiolkę pionowo, na płaskiej powierzchni, np. na stole i wbić igłę prostopadle w środkowy pierścień szarego korka. Jeśli igła jest prawidłowo ustawiona, wyczuwa się lekki opór, a następnie słychać cichy trzask, gdy igła przebija środek korka. Koniec igły powinien być widoczny w okienku korka. Gdy igła nie jest prawidłowo wbita w środek korka, wyczuwa się ciągły opór podczas przechodzenia igły przez korek i nie słychać charakterystycznego trzasku. Igła może wtedy zostać wbita w korek pod 88

kątem i ulec wygięciu, złamać się lub uniemożliwić prawidłowe pobranie zawartości fiolki. Jeśli to nastąpi, nie używać strzykawki ani fiolki. Odwrócić fiolkę z wbitą igłą dnem do góry, trzymając ją na poziomie oczu. Sprawdzić czy igła znajduje się poniżej powierzchni roztworu. Powoli odciągnąć tłok, aby nabrać roztwór do strzykawki. Gdy igła ciągle pozostaje w fiolce, sprawdzić, czy w strzykawce nie ma pęcherzyków powietrza. Delikatnie postukać w strzykawkę, aby pęcherzyki powietrza uniosły się do górnej części strzykawki w pobliżu igły. Delikatnie nacisnąć na tłok, aby usunąć pęcherzyki powietrza ze strzykawki do fiolki. Jeśli w czasie tej czynności, nieco roztworu zostanie przypadkowo z powrotem wprowadzone do fiolki, należy powoli odciągnąć tłok, aby ponownie nabrać całą zawartość fiolki do strzykawki. Wyciągnąć igłę z fiolki. Teraz także NIE WOLNO dotykać samemu igły lub dotknąć nią innej powierzchni. Wstrzykiwanie leku Humira: Jedną ręką delikatnie uchwycić oczyszczoną powierzchnię skóry i mocno przytrzymać. Drugą ręką chwycić strzykawkę, trzymając ją pod kątem 45º do powierzchni ciała, stroną z wyrytym rowkiem do góry. Jednym szybkim, krótkim ruchem wbić całą igłę w skórę. Zwolnić ucisk fałdu skóry. Nacisnąć tłok strzykawki, aby wstrzyknąć roztwór opróżnienie strzykawki trwa od 2 do 5 sekund. Kiedy strzykawka jest pusta, wyjąć igłę ze skóry, trzymając ją pod tym samym kątem jak podczas wprowadzania. Przy pomocy kciuka lub gazika uciskać miejsce wstrzyknięcia przez 10 sekund. Może wystąpić niewielkie krwawienie. Nie trzeć miejsca wstrzyknięcia. Można użyć przylepca z opatrunkiem. 4) Wyrzucanie strzykawki Strzykawki do podawania leku Humira NIE WOLNO powtórnie używać. NIE WOLNO powtórnie nakładać nasadki na igłę. Po wstrzyknięciu leku Humira natychmiast wyrzucić strzykawkę do specjalnego pojemnika zgodnie z instrukcjami lekarza, pielęgniarki lub farmaceuty. Trzymać ten pojemnik w miejscu niedostępnym dla dzieci. W przypadku zastosowania większej niż zalecana dawki leku Humira: W razie przypadkowego wstrzyknięcia leku Humira częściej niż to zalecił lekarz, należy zgłosić się do lekarza. Zawsze należy ze sobą zabrać opakowanie zewnętrzne leku, nawet jeśli jest ono puste. 89

W przypadku pominięcia dawki leku Humira: Jeśli pacjent zapomni wykonać wstrzyknięcie, powinien wstrzyknąć następną dawkę leku Humira, gdy tylko sobie o tym przypomni. Kolejną dawkę należy wstrzyknąć w ustalonym pierwotnie dniu. 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, Humira może powodować działania niepożądane. Większość działań niepożądanych ma łagodny lub umiarkowany charakter. Niektóre jednak mogą być poważne i wymagać leczenia. Działania niepożądane mogą występować co najmniej przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku. W razie pojawienia się któregokolwiek z poniższych objawów należy natychmiast powiadomić lekarza: ciężka wysypka, pokrzywka lub inne objawy reakcji alergicznej obrzęk twarzy, dłoni, stóp trudności w oddychaniu, trudności w połykaniu duszność podczas wysiłku lub po położeniu się lub obrzęk stóp objawy i oznaki wskazujące na zaburzenia krwi takie, jak utrzymująca się gorączka, wylewy podskórne, krwawienie, bladość. W razie stwierdzenia któregokolwiek z poniższych objawów należy tak szybko jak to możliwe powiadomić lekarza: objawy zakażenia takie, jak gorączka, złe samopoczucie, zranienia, kłopoty z zębami, uczucie pieczenia podczas oddawania moczu uczucie osłabienia lub zmęczenia kaszel wrażenie mrowienia wrażenie drętwienia podwójne widzenie osłabienie siły mięśni w kończynach. Opisane powyżej objawy mogą być oznakami wymienionych poniżej działań niepożądanych, które obserwowano podczas stosowania leku Humira. Bardzo często ( 1/10 pacjentów): zakażenia górnych dróg oddechowych (w tym przeziębienie, katar, zapalenie zatok); odczyny w miejscu wstrzyknięcia (w tym ból, obrzęk, zaczerwienienie lub świąd). Często (>1/100 i 1/10 pacjentów): zakażenia dolnych dróg oddechowych (takie jak zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc), zakażenie dróg moczowych, opryszczka wargowa, półpasiec, grzybice; niedokrwistość; zawroty głowy, ból głowy; podwyższone ciśnienie tętnicze; kaszel, ból gardła, nudności, biegunka, bóle brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; wysypka, świąd, wypadanie włosów; uczucie zmęczenia, objawy grypopodobne. Niezbyt często (>1/1 000 i 1/100 pacjentów): ciężkie zakażenia (takie jak posocznica [zakażenie krwi]); zakażenia stawów; brodawki skórne; zmniejszenie liczby białych krwinek; 90

reakcje alergiczne; niepokój, depresja, senność i trudności z zasypianiem; zaburzenia neurologiczne (takie jak stwardnienie rozsiane i zapalenie nerwu wzrokowego), zaburzenia smaku; zaburzenia widzenia, stany zapalne oczu; silne zawroty głowy; wrażenie szybkiego bicia serca; astma, duszność; objawy ze strony układu pokarmowego (takie jak wymioty, niestrawność, zaparcia), zmiany w jamie ustnej; zmiany skórne (takie jak wyprysk lub zakażenia); zaburzenia ze strony układu moczowego (takie jak krew lub białko w moczu, zwiększenie częstości oddawania moczu); zwiększone krwawienie miesiączkowe; gorączka, bóle w klatce piersiowej, obrzęki stóp, zwiększenie i utrata masy ciała. Inne działania niepożądane, które obserwowano u pacjentów stosujących lek Humira: gruźlica i inne zakażenia oportunistyczne (zakażenia, które występują, gdy odporność na choroby ulega zmniejszeniu); choroby płuc. W przypadku wystąpienia niepokojących objawów niepożądanych, nietypowych działań lub innych działań niepożądanych nie wymienionych w tej ulotce, należy poinformować o nich lekarza lub farmaceutę. 5. PRZECHOWYWANIE LEKU HUMIRA Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Przechowywać w lodówce (2 C 8 C). Przechowywać fiolkę w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym. Nie zamrażać. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie/blistrze/pudełku tekturowym. 91

6. INNE INFORMACJE W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego. België/Belgique/Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Tél/Tel: + 32 10 475311 Česká republika Abbott Laboratories s. r. o. Hadovka Office Park Evropská 2590/33d CZ-160 00 Praha 6 Tel: + 420 267 292 111 Danmark Abbott Laboratories A/S Smakkedalen 6 DK-2820 Gentofte Tlf: + 45 39 77-00-00 Deutschland Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Tel: + 49 (0) 6122 58-0 Eesti Abbott Laboratories Baltics Vienibas 87h LV-1004 Riia Läti Tel: + 371 7605580 Ελλάδα Abbott Laboratories (ΕΛΛΑΣ)Α.Β.Ε.Ε. Λεωφόρος Βουλιαγµένης 512 GR 174 56 Άλιµος, Αθήνα Τηλ: + 30 21 0 9985-222 España Abbott Laboratories, S.A. Avenida de Burgos, 91 E-28050 Madrid Tel: + 34 9 1 337-5200 Luxembourg/Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 10 475311 Magyarország Abbott Laboratories (Magyarország) Kft. Teve u. 1/a-c. H-1139 Budapest Tel.: + 36 1 465 2100 Malta V.J.Salomone Pharma Limited 79, Simpson Street, Marsa HMR 14, Malta. Tel: + 356 22983201 Nederland Abbott BV Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0) 23 5544400 Norge Abbott Norge AS PO Box 1, N-1330 Fornebu Martin Linges vei 25, N-1367 Snarøya Tlf: + 47 81 55 99 20 Österreich Abbott Ges.m.b.H. Perfektastrasse 86 A-1230 Wien Tel: + 43 1 891-22 Polska Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. ul. Domaniewska 41 PL-02-672 Warszawa Tel.: + 48 22 606-10-50 92

France Abbott France 10, rue d Arcueil BP 90233 F-94528 Rungis Cedex Tél: + 33 (0) 1 45 60 25 00 Ireland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRL Dublin 24, Tel: + 353 (0) 1 469-1500 Ísland Vistor hf. Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Tel: + 354 535 7000 Italia Abbott SpA I-04010 Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: + 39 06 928921 Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Θεοτόκη 4Β 1055 Λευκωσία Τηλ.: + 357 22 34 74 40 Latvija Abbott Laboratories Baltics Vienibas 87h LV-1004 Rīga Tel: + 371 7605580 Portugal Abbott Laboratórios, Lda. Rua Cidade de Córdova, 1-A Alfragide P-2610-038 Amadora Tel: + 351 (0) 21 472 7100 Slovenija Abbott Laboratories S.A. Podružnica Ljubljana Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 (1) 43 22 322 Slovenská republika Abbott Laboratories Slovakia s.r.o. Trnavská cesta 70 SK-821 02 Bratislava 2 Tel: + 421 (0) 2 4445 4176 Suomi/Finland Abbott OY Pihatörmä 1A/Gårdsbrinken 1A FIN-02240 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358 (0) 9 7518 4120 Sverige Abbott Scandinavia AB Box 509/Gårdsvägen 8 S-169 29 Solna/S-169 70 Solna Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00 United Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Norden Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE - UK Tel: + 44 (0) 1628 773355 Lietuva Abbott Laboratories Baltics Vienibas 87h LV-1004 Rīga Latvia Tel: + 371 7605580 Data zatwierdzenia ulotki: 93

ULOTKA DLA PACJENTA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - Lekarz przekaże pacjentowi Kartę informacyjną dla pacjenta zawierającą ważne informacje o bezpieczeństwie stosowania leku, o których należy pamiętać przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia. Kartę informacyjną dla pacjenta należy zachować wraz z ulotką dla pacjenta. - Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty, gdy potrzebna jest rada lub dodatkowa informacja. - Lek ten został przepisany ściśle określonej osobie i nie należy go przekazywać innym, gdyż może im zaszkodzić, nawet gdy objawy ich choroby są takie same. Spis treści ulotki: 1. Co to jest lek Humira i w jakim celu się go stosuje 2. Zanim zastosuje się lek Humira 3. Jak stosować lek Humira 4. Możliwe działania niepożądane 5. Przechowywanie leku Humira 6. Inne informacje Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Adalimumab - Substancją czynną jest adalimumab. - Każda ampułkostrzykawka zawiera 40 mg adalimumabu. - Pozostałe składniki to mannitol, kwas cytrynowy jednowodny, sodu cytrynian, disodu fosforan dwuwodny, sodu diwodorofosforan dwuwodny, sodu chlorek, polisorbat 80, sodu wodorotlenek i woda do wstrzykiwań. Podmiot odpowiedzialny: Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5 EL Wielka Brytania Wytwórca: Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 D - 65205 Wiesbaden Niemcy 1. CO TO JEST LEK HUMIRA I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE Humira roztwór do wstrzykiwań jest dostarczana w postaci jałowego roztworu 40 mg adalimumabu rozpuszczonego w 0,8 ml roztworu. Jedno opakowanie zawiera 1, 2, 4 lub 6 ampułkostrzykawek do podawania leku przez pacjenta oraz odpowiednio 1, 2, 4 lub 6 gazików nasączonych alkoholem. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 94

Humira przeznaczona jest do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycowego zapalenia stawów. Jest lekiem, który zmniejsza nasilenie procesu zapalnego w tych chorobach. Substancja czynna adalimumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym otrzymywanym z hodowli komórkowej. Przeciwciała monoklonalne są białkami, które rozpoznają inne swoiste białka i wiążą się z nimi. Adalimumab wiąże się ze swoistym białkiem (czynnik martwicy nowotworów TNF α ), które występuje w zwiększonym stężeniu w chorobach zapalnych takich jak, reumatoidalne zapalenie stawów i łuszczycowe zapalenie stawów. Reumatoidalne zapalenie stawów Reumatoidalne zapalenie stawów jest chorobą zapalną stawów. W przypadku czynnego, umiarkowanie nasilonego lub ciężkiego reumatoidalnego zapalenia stawów, pacjentom można najpierw podawać inne leki zmniejszające nasilenie objawów choroby takie, jak metotreksat. W razie braku zadowalającej poprawy w odpowiedzi na te leki, pacjenci otrzymują lek Humira w celu leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Wykazano również, że lek Humira spowalnia szybkość rozwoju uszkodzeń stawów spowodowanych przez chorobę i powoduje poprawę stanu czynnościowego. Lek Humira można również stosować w leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego zapalenia stawów bez uprzedniego leczenia metotreksatem. Wykazano, że lek Humira spowalnia szybkość rozwoju uszkodzeń chrząstki i kości stawów spowodowanych przez chorobę i powoduje poprawę stanu czynnościowego. Zazwyczaj lek Humira stosuje się z metotreksatem. Jeśli lekarz stwierdzi, że stosowanie metotreksatu jest niewskazane, możliwe jest podawanie samego leku Humira. Łuszczycowe zapalenie stawów Łuszczycowe zapalenie stawów jest zapaleniem stawów związanym z łuszczycą. 2. ZANIM ZASTOSUJE SIĘ LEK HUMIRA Nie stosować leku Humira: Jeśli u pacjenta stwierdzono nadwrażliwość (uczulenie) na adalimumab lub którykolwiek z pozostałych składników leku Humira. Jeśli u pacjenta występuje ciężkie zakażenie, w tym czynna gruźlica (patrz Zachować szczególną ostrożność stosując lek Humira ). Należy bezwzględnie poinformować lekarza, gdy u pacjenta występują objawy zakażenia, np. gorączka, zranienia, uczucie zmęczenia, kłopoty z zębami. Jeśli u pacjenta występuje umiarkowana lub ciężka niewydolność serca. Należy bezwzględnie poinformować lekarza o poważnej chorobie serca w przeszłości lub obecnie (patrz Zachować szczególną ostrożność stosując lek Humira ). Zachować szczególną ostrożność stosując lek Humira: Jeśli u pacjenta wystąpią reakcje alergiczne takie, jak uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, zawroty głowy, obrzęk lub wysypka należy przerwać wstrzykiwanie leku Humira i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Osłonka igły strzykawki zawiera kauczuk naturalny (lateks). Może to powodować ciężkie reakcje alergiczne u pacjentów wrażliwych na lateks. Pacjentów z rozpoznaną nadwrażliwością na lateks należy poinformować, aby nie dotykali wewnętrznej części osłonki. 95

Jeśli u pacjenta występuje zakażenie, w tym długotrwałe lub miejscowe zakażenie (np. owrzodzenie podudzia), przed rozpoczęciem stosowania leku Humira należy poradzić się lekarza. W przypadku wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem. Podczas stosowania leku Humira może się zwiększyć podatność na infekcje w tym poważne zakażenia, gruźlicę, zakażenia oportunistyczne i posocznicę, co może w rzadkich przypadkach zagrażać życiu. W przypadku wystąpienia u pacjenta takich objawów, jak gorączka, zranienia, uczucie zmęczenia lub kłopoty z zębami należy bezwzględnie poinformować lekarza. U pacjentów otrzymujących lek Humira informowano o przypadkach gruźlicy. Dlatego przed rozpoczęciem podawania leku Humira lekarz sprawdzi, czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe gruźlicy. Badanie będzie obejmowało szczegółowy wywiad lekarski, zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej i próbę tuberkulinową. Informację o wykonaniu tych badań należy wpisać do karty informacyjnej dla pacjenta. Konieczne jest poinformowanie lekarza o przebytej gruźlicy lub bliskich kontaktach z chorymi na gruźlicę w przeszłości. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli w trakcie leczenia lub po jego zakończeniu wystąpią objawy gruźlicy (uporczywy kaszel, utrata masy ciała, apatia, niewielka gorączka) lub innej choroby zakaźnej. Należy poinformować lekarza, jeśli w przeszłości u pacjenta występowały nawracające zakażenia lub inne schorzenia zwiększające zagrożenie wystąpieniem zakażeń. W przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego lub stomatologicznego należy poinformować lekarza o przyjmowaniu leku Humira. Jeśli pacjent choruje na stwardnienie rozsiane, lekarz zdecyduje, czy można zastosować lek Humira. W czasie przyjmowania leku Humira nie wolno stosować niektórych szczepionek. Przed zastosowaniem każdej szczepionki należy poradzić się lekarza. Jeśli u pacjenta otrzymującego lek Humira występuje łagodna niewydolność serca, konieczna jest dokładna stała kontrola kardiologiczna. Należy bezwzględnie poinformować lekarza o poważnej chorobie serca w przeszłości lub obecnie. W przypadku wystąpienia nowych objawów niewydolności serca lub nasilenia istniejących objawów (np. duszność lub obrzęki stóp) należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. U niektórych pacjentów dojść może do zmniejszenia wytwarzania komórek krwi pomocnych w zwalczaniu zakażeń lub tamowaniu krwawienia. Jeśli u pacjenta wystąpi nieustępująca gorączka, siniaki, skłonność do krwawień lub bladość należy natychmiast zgłosić się do lekarza. Lekarz może podjąć decyzję o przerwaniu leczenia. U pacjentów przyjmujących lek Humira lub inne leki z grupy antagonistów TNF w bardzo rzadkich przypadkach występowały pewne rodzaje nowotworów. Ryzyko wystąpienia nowotworu układu limfatycznego zwanego chłoniakiem może być większe od przeciętnego u osób z cięższą postacią reumatoidalnego zapalenia stawów chorujących od dłuższego czasu. Ryzyko może być większe u pacjentów stosujących lek Humira. Ciąża Działanie leku Humira u kobiet w ciąży nie jest znane i dlatego nie zaleca się jego stosowania w okresie ciąży. Pacjentki powinny unikać zajścia w ciążę i stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży w czasie stosowania leku Humira i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku. 96

Karmienie piersią Nie wiadomo czy adalimumab przenika do mleka matki. Kobiety karmiące piersią powinny przerwać karmienie w czasie stosowania leku Humira i nie karmić przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku. Stosowanie innych leków Należy poinformować lekarza lub farmaceutę o wszystkich przyjmowanych ostatnio lekach, nawet tych, które wydawane są bez recepty. Lek Humira można przyjmować łącznie z metotreksatem lub niektórymi innymi lekami przeciwreumatycznymi zmniejszającymi nasilenie objawów (sulfasalazyna, hydroksychlorochina, leflunomid lub preparaty złota do wstrzykiwań), steroidami lub lekami przeciwbólowymi, łącznie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Nie należy stosować równocześnie leku Humira i leków zawierających substancję anakinra. W razie wątpliwości należy zapytać lekarza. 3. JAK STOSOWAĆ LEK HUMIRA Lek Humira należy stosować dokładnie zgodnie z zaleceniami lekarza. W przypadku wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą. Lek Humira wstrzykuje się podskórnie. Zazwyczaj stosowana dawka u dorosłych chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i łuszczycowe zapalenie stawów wynosi 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień w pojedynczej dawce. Wstrzyknięcia leku Humira należy stosować tak długo jak zaleci to lekarz. W reumatoidalnym zapaleniu stawów podczas stosowania leku Humira nadal podaje się metotreksat. Jeśli lekarz stwierdzi, że stosowanie metotreksatu jest niewskazane, możliwe jest podawanie samego leku Humira. Jeśli podczas stosowania leku Humira w reumatoidalnym zapaleniu stawów nie podaje się metotreksatu, lekarz może zalecić podawanie 40 mg adalimumabu raz w tygodniu. Instrukcje przygotowania i wykonania wstrzyknięcia leku Humira: Poniższe instrukcje objaśniają jak wstrzykiwać lek Humira. Prosimy o dokładne przeczytanie instrukcji i wykonywanie zawartych w nich zaleceń w podanej kolejności. Lekarz lub pielęgniarka nauczą pacjenta jak samemu wykonać wstrzyknięcie. Nie należy podejmować próby wykonania wstrzyknięcia zanim nie zrozumiemy jak je przygotować i wykonać. Po odpowiednim przeszkoleniu wstrzyknięcie może wykonać sam pacjent lub inna osoba, na przykład członek rodziny lub ktoś znajomy. Leku nie wolno mieszać w tej samej strzykawce lub fiolce z żadnymi innymi lekami. 1) Przygotowanie Umyć dokładnie ręce Ułożyć na czystej powierzchni jedną ampułkostrzykawkę zawierającą lek Humira do wstrzykiwań jeden gazik nasączony alkoholem 97

Sprawdzić termin ważności podany na strzykawce. Nie stosować leku po upływie terminu ważności. 2) Wybór i przygotowanie miejsca wstrzyknięcia Wybrać miejsce na udzie lub brzuchu Każde nowe miejsce wstrzyknięcia powinno się znajdować w odległości co najmniej 3 cm od miejsca ostatniego wstrzyknięcia. Nie wstrzykiwać w miejscu, gdzie skóra jest zaczerwieniona, zasiniona lub twarda. Może to być oznaką zakażenia. Przetrzeć miejsce wstrzyknięcia kolistym ruchem przy pomocy dołączonego gazika nasączonego alkoholem. Nie dotykać tego miejsca przed wstrzyknięciem. 3) Wstrzykiwanie leku Humira Zdjąć nasadkę z igły, uważając, aby samemu nie dotknąć igły lub nie dotknąć nią innej powierzchni. Jedną ręką delikatnie uchwycić oczyszczoną powierzchnię skóry i mocno przytrzymać. 98