CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO. Każda tabletka zawiera 25 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu).

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Quetiapine Arrow, 25 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 25 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu). Substancje pomocnicze: laktoza (bezwodna) 4,91 mg, żółcień pomarańczowa (E110) 0,045 mg, czerwień allura (E129) 0,014 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane Tabletki barwy brzoskwiniowej, okrągłe, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem QT po jednej stronie i znakiem po drugiej. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie schizofrenii Leczenie umiarkowanych i ciężkich epizodów manii Leczenie epizodów dużej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej Nie wykazano, by kwetiapina zapobiegała nawrotom epizodów manii lub depresji (patrz punkt 5.1). 4.2 Dawkowania i sposób podawania Produkt Quetiapine Arrow może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Dorośli Leczenie schizofrenii: Produkt Quetiapine Arrow należy przyjmować dwa razy na dobę. W czasie pierwszych czterech dni terapii całkowita dawka dobowa wynosi: 50 mg (dzień 1), 100 mg (dzień 2), 200 mg (dzień 3), 300 mg (dzień 4). Począwszy od dnia czwartego dawkę należy dostosować do osiągnięcia zazwyczaj skutecznej dawki w zakresie 300 do 450 mg na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerowania przez indywidualnego pacjenta, dawka podtrzymująca może mieścić się w zakresie mg/dobę. Leczenie epizodów manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej: Produkt Quetiapine Arrow należy przyjmować dwa razy na dobę. W czasie pierwszych czterech dni terapii całkowita dawka dobowa wynosi: 100 mg (dzień 1), 200 mg (dzień 2), 300 mg (dzień 3), 400 mg (dzień 4). Dalsze zwiększanie dawki do dawki 800 mg na dobę do dnia 6 należy przeprowadzać zwiększając codziennie nie więcej niż o 200 mg na dobę.

2 W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerowania przez indywidualnego pacjenta, dawka podtrzymująca może mieścić się w zakresie mg/dobę. Zazwyczaj skuteczna dawka wynosi od 400 do 800 mg na dobę. Leczenie epizodów depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej: Produkt Quetiapine Arrow należy przyjmować raz na dobę, przed snem, gdyż pozwoli to zmniejszyć prawdopodobieństwo występowania senności w ciągu dnia. W czasie pierwszych czterech dni terapii całkowita dawka dobowa wynosi: 50 mg (dzień 1), 100 mg (dzień 2), 200 mg (dzień 3), 300 mg (dzień 4). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie dawka kwetiapiny może być zwiększona do 600 mg na dobę. Wykazano skuteczność przeciwdepresyjną w zakresie dawek 300 mg do 600 mg, jednakże w trakcie krótkookresowego leczenia nie zaobserwowano większej skuteczności leku w grupie otrzymującej dawkę 600 mg/dobę niż w grupie otrzymującej 300 mg/dobę (patrz pkt. 5.1). W badaniach klinicznych wykazano, że w przypadku ryzyka rozwoju tolerancji, u poszczególnych pacjentów możliwe jest rozważenie zmniejszenia dawki do najmniejszej dawki wynoszącej 200 mg. Leczenia epizodów depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej powinno być rozpoczynane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych. Pacjenci w podeszłym wieku Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, u pacjentów w podeszłym wieku należy stosować kwetiapinę z ostrożnością, szczególnie w początkowym okresie dawkowania. W zależności od odpowiedzi klinicznej i indywidualne tolerancji pacjenta konieczne może być zastosowanie mniejszego tempa dostosowywania dawki i mniejszej dawki dobowej w porównaniu z pacjentami młodszymi. Średni klirens kwetiapiny w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku był o 30% - 50% mniejszy w porównaniu z młodszymi pacjentami. Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa leku u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z epizodami depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Dzieci i młodzież Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności kwetiapiny u dzieci i młodzieży. Zaburzenia nerek U pacjentów z zaburzeniami nerek nie ma konieczności dostosowywania dawki. Zaburzenia wątroby Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami wątroby, szczególnie w początkowym okresie dawkowania. Dawkowanie u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami wątroby należy rozpoczynać od dawki 25 mg na dobę. Dawkę należy zwiększać codziennie o 25 do 50 mg, aż do osiągnięcia dawki skutecznej, w zależności od klinicznej odpowiedzi i indywidualnej tolerancji pacjenta. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na kwetiapinę lub na jakąkolwiek substancje pomocniczą znajdującą się w produkcie. Przeciwwskazane jest równoczesne stosowanie z inhibitorami cytochromu P 450 3A4, takimi jak: inhibitory proteazy HIV, leki przeciwgrzybiczne pochodne azolowe, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon (patrz także punkt 4.5). 2

3 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej związana jest ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczania oraz prób samobójczych (zachowania samobójcze). Ryzyko istnieje aż do uzyskania znaczącej remisji. Ponieważ poprawa może nie wystąpić w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, pacjentów należy dokładnie obserwować aż do czasu uzyskania poprawy. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się w początkowej fazie poprawy. W badaniach klinicznych z udziałem młodych pacjentów w wieku poniżej 25 lat z epizodami dużej depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej przyjmujących kwetiapinę obserwowano zwiększone ryzyko zachowań samobójczych w porównaniu z pacjentami, którym podawano placebo (odpowiednio 3,0% w stosunku do 0%). Senność Leczenie kwetiapiną związane było z wystąpieniem senności i innych związanych objawów, takich jak uspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z chorobą dwubiegunową wystąpienie tych objawów obserwowano zwykle w ciągu pierwszych trzech dni leczenia i miały one zwykle łagodny lub umiarkowany charakter. Pacjenci z chorobą dwubiegunową, u których wystąpiła senność o ciężkim charakterze, mogą wymagać częstszych wizyt w okresie co najmniej 2 tygodni od wystąpienia senności, lub do czasu wystąpienia poprawy, a także może zaistnieć konieczność rozważenia przerwania leczenia. Choroby układu sercowo-naczyniowego Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowonaczyniowego, chorobą naczyniową mózgu oraz innymi chorobami predysponującymi do wystąpienia niedociśnienia tętniczego. Kwetiapina może powodować niedociśnienie ortostatyczne, szczególnie w początkowym okresie dostosowywania dawki, dlatego w takich przypadkach konieczne może być zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe jej zwiększanie. Drgawki W kontrolowanych badaniach klinicznych nie stwierdzono różnic w częstości występowania drgawek u pacjentów przyjmujących kwetiapinę lub placebo. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, w czasie leczenia zaleca się ostrożność u pacjentów z drgawkami stwierdzonymi w wywiadzie (patrz punkt 4.8). Dyskinezy późne W przypadku wystąpienia objawów dyskinez późnych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenie kwetiapiną (patrz punkt 4.8). Złośliwy zespół neuroleptyczny Ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny, związane jest ryzyko występowania objawów złośliwego zespołu neuroleptycznego (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności autonomicznego układu nerwowego i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W takim przypadku należy przerwać podawanie kwetiapiny i zastosować odpowiednie leczenie. Ciężka neutropenia Niezbyt często w badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny obserwowano wystąpienie ciężkiej neutropenii (liczba neutrofili - krwinek białych obojętnochłonnych - niższa niż 0,5 x 10 9 /L). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną. Nie stwierdzono zależności od dawki. Doświadczenie po wprowadzeniu leku do obrotu wskazuje, że wystąpienie leukopenii i (lub) neutropenii prowadziło do przerwania leczenia kwetiapiną. Czynnikami ryzyka wystąpienia neutropenii są: istniejąca przed rozpoczęciem leczenia mała liczba białych krwinek oraz indukowana lekami neutropenia w wywiadzie. Należy przerwać 3

4 leczenie kwetiapiną u pacjentów, u których liczba neutrofili jest niższa niż 1.0 x 10 9 /L. Pacjentów należy obserwować poszukując objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażenia i kontrolować liczbę neutrofili (aż do osiągnięcia wartości wyższych niż 1,5 x 10 9 /L). (Patrz punkt 5.1). Lipidy W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów i cholesterolu (patrz punkt 4.8). Zwiększenie stężenia lipidów powinno być odpowiednio leczone. Objawy pozapiramidowe W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów leczonych z powodu epizodów dużej depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej podawanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z placebo (patrz punkt 4.8). Interakcje Patrz także punkt 4.5. Równoczesne stosowanie kwetiapiny i silnych leków indukujących enzymy wątrobowe, jak karbamazepina czy fenytoina, znacznie zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe rozpoczęcie leczenia kwetiapiną możliwe jest jedynie wówczas, gdy lekarz uzna, że korzyści z zastosowania kwetiapiny przeważają nad ryzykiem wynikającym z odstawienia leków indukujących enzymy wątrobowe. Ważne jest, by jakakolwiek zmiana dotycząca leków indukujących enzymy wątrobowe przeprowadzana była stopniowo i, jeśli to koniczne, by zastępowano je lekami nieindukującymi (np. walproinian sodu). Hiperglikemia Bardzo rzadko w czasie leczenia kwetiapiną obserwowano wystąpienie hiperglikemii lub zaostrzenie objawów współistniejącej cukrzycy. U pacjentów z cukrzycą i pacjentów z czynnikami ryzyka zaleca się dokładne monitorowanie stanu zdrowia w kierunku rozwoju cukrzycy (patrz także punkt 4.8). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Zgłaszano przypadki wystąpienia ŻChZZ po lekach przeciwpsychotycznych. Należy zatem zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka przed i w trakcie leczenia produktem Quetiapine Arrow i podjąć kroki zapobiegawcze, gdyż pacjenci przyjmujący leki przeciwpsychotyczne często są obarczeni nabytymi czynnikami ryzyka ŻChZZ. Wydłużenie odstępu QT W badaniach klinicznych, stosowanie kwetiapiny zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego nie wiązało się ze zwiększeniem bezwzględnej wartości odstępu QT. Jednakże, przy przedawkowaniu (patrz punkt 4.9) obserwowano wydłużenie QT. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom z chorobami sercowonaczyniowymi oraz wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym należy zachować ostrożność. Podobnie należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina przypisywana jest pacjentom stosującym równocześnie leki o znanym działaniu wydłużającym odstęp QTc i neuroleptyki, szczególnie pacjentom w podeszłym wieku, pacjentom z wrodzonym zespołem długiego QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz punkt 4.5). Objawy odstawienne Po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną obserwowano wystąpienie ostrych objawów odstawiennych, takich jak: bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Zaleca się stopniowe odstawianie leku w okresie co najmniej dwóch tygodni (patrz punkt 4.8). 4

5 Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem starczym. Kwetiapina nie została zatwierdzona do leczenia psychozy związanej z otępieniem starczym. W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów z otępieniem starczym, którym podawano atypowe leki przeciwpsychotyczne, obserwowano około 3- krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń mózgowo-naczyniowych. Mechanizm tego zwiększenia jest nieznany. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych lub innych populacji pacjentów. Kwetiapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia udaru. W metaanalizie atypowych leków przeciwpsychotycznych stwierdzono, że u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem starczym występuje zwiększone ryzyko śmierci w porównaniu z placebo. Jednakże w dwóch 10-tygodniowych badaniach kwetiapiny kontrolowanych placebo w tej samej populacji pacjentów (n=710; średnia wieku: 83 lat; zakres lat) częstość występowania przypadków śmiertelnych wyniosła 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie placebo. Pacjenci uczestniczący w tych badaniach umierali z różnych przyczyn, które były zgodne z oczekiwaniami dla tej populacji. Dane te nie wykazały zależności przyczynowej pomiędzy leczeniem kwetiapiną i śmiercią pacjentów w podeszłym wieku z demencją. Informacje dodatkowe Dane na temat stosowania kwetiapiny w połączeniu z diwalproeksem lub litem w umiarkowanych i ciężkich epizodach manii są ograniczone, jednakże terapia skojarzona była dobrze tolerowana (patrz punkt 4.8 i 5.1). Dane wykazały w 3. tygodniu działanie addytywne. Drugie badanie w 6. tygodniu nie wykazało działania addytywnego. Brak jest danych na temat skojarzonego działania w okresie po 6 tygodniach. Inne Niniejszy produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować produktu. Produkt Quetiapine Arrow 25 mg tabletki zawiera barwniki: żółcień pomarańczową (E 110) i czerwień allura (E 129), które mogą być przyczyną reakcji uczuleniowych. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Biorąc pod uwagę podstawowe działanie kwetiapiny na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność przy łącznym stosowaniu z innymi lekami działającymi ośrodkowo oraz alkoholem. Cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny pośredniczony przez cytochrom P450. W badaniu interakcji z udziałem zdrowych ochotników równoczesne podawanie kwetiapiny (dawka 25 mg) z ketokonazolem, inhibitorem CYP 3A4, prowadziło do od 5- do 8-krotnego zwiększenia wartości AUC kwetiapiny. W związku z tym równoczesne stosowanie kwetiapiny z inhibitorami CYP 3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się też przyjmowania kwetiapiny z sokiem grejpfrutowym. W badaniu po podaniu wielokrotnym z udziałem pacjentów, mającym na celu określenie farmakokinetyki kwetiapiny podanej przed i w czasie leczenia karbamazepiną (znanym lekiem indukującym enzymy wątrobowe), równoczesne podanie karbamazepiny znacząco zwiększało klirens kwetiapiny. Zwiększenie klirensu zmniejszało dostępność układową samej kwetiapiny (mierzoną przez AUC) do średnio 13% narażenia stwierdzonego podczas podawania samej kwetiapiny, chociaż u niektórych pacjentów obserwowano silniejsze działanie. Konsekwencją tej interakcji są mniejsze stężenia w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną. 5

6 Równoczesne stosowanie kwetiapiny i fenytoiny (inny lek indukujący enzymy mikrosomalne wątroby) powodowało znaczne zwiększenie klirensu kwetiapiny, o około 450%. U pacjentów przyjmujących leki indukujące enzymy wątroby można rozpocząć leczenie kwetiapiną jedynie wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyść z zastosowania kwetiapiny przeważa nad ryzykiem odstawienia środków indukujących enzymy wątrobowe. Ważne jest, by każda zmiana w stosowaniu leków indukujących następowała stopniowo i, jeśli konieczne, były one zastępowane lekami nieindukującymi (np. walproinianem sodu) (patrz także punkt 4.4). Farmakokinetyka kwetiapiny nie ulegała znaczącym zmianom pod wpływem równoczesnego podawania leków przeciwdepresyjnych, imipraminy (znany inhibitor CYP 2D6) czy fluoksetyny (znany inhibitor CYP 3A4 i CYP 2D6). Farmakokinetyka kwetiapiny nie ulegała znaczącym zmianom pod wpływem równoczesnego podawania leków przeciwpsychotycznych, rysperydonu czy haloperydolu. Równoczesne stosowanie kwetiapiny i tiorydazyny prowadziło do zwiększenia klirensu kwetiapiny o około 70%. Farmakokinetyka kwetiapiny nie ulegała zmianom pod wpływem równoczesnego podawania cymetydyny. Farmakokinetyka litu nie ulegała zmianom pod wpływem równoczesnego podawania kwetiapiny. Farmakokinetyka walproinianu sodu i kwetiapiny nie ulegała zmianom w stopniu klinicznie istotnym w przypadku równoczesnego ich podawania. Nie prowadzono badań interakcji z lekami powszechnie stosowanymi w chorobach sercowo-naczyniowych. Należy zachować ostrożność przy łącznym stosowaniu kwetiapiny z lekami, o których wiadomo, że powodują zaburzenia równowagi elektrolitowej lub wydłużają odstęp QTc. 4.6 Ciąża i laktacja Ciąża Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności kwetiapiny u kobiet w ciąży (patrz punkt 5.3). Dotychczasowe badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu, jednak nie badano możliwego wpływu na oko płodu. Dlatego kwetiapina może być stosowana w ciąży tylko w przypadku, jeśli spodziewane korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko. U noworodków urodzonych w wyniku ciąż, w których stosowana była kwetiapina, obserwowano objawy odstawienne. Laktacja Nie jest znany stopień, w jakim kwetiapina przenika do mleka kobiecego. Kobietom, które karmią piersią, należy doradzić przerwanie karmienia piersią w czasie leczenie kwetiapiną. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Z uwagi na podstawowy wpływ na ośrodkowy układ nerwowy kwetiapina może wpływać na czynności wymagające sprawności umysłowej. Dlatego pacjentom należy doradzić, by nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu, dopóki nie będzie znana indywidualna wrażliwość pacjenta. 4.8 Działania niepożądane Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w związku ze stosowaniem kwetiapiny są: senność, zawroty głowy, suchość jamy ustnej, łagodne osłabienie, zaparcie, tachykardia, niedociśnienie ortostatyczne i niestrawność. 6

7 Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, stosowanie kwetiapiny związane było z przyrostem masy ciała, omdleniami, złośliwym zespołem neuroleptycznym, leukopenią, neutropenią i obrzękiem obwodowym. Częstość występowania działań niepożądanych w związku z leczeniem kwetiapiną zestawiono poniżej zgodnie ze schematem zalecanym przez Radę Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych (Council for Inernational Organisations of Medical Sciences - Grupa Robocza CIOMS III; 1995). Częstość występowania działań niepożądanych uporządkowano w następujący sposób: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( 1/1000 do < 1/100), rzadko ( 1/ do < 1/1000) i bardzo rzadko (<10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Leukopenia 1 Niezbyt często Eozynofilia, małopłytkowość Częstość nieznana Neutropenia 1 Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość Bardzo rzadko Reakcja analfilaktyczna 6 Zaburzenia endokrynologiczne Często Hiperprolaktynemia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zwiększenie łaknienia Bardzo rzadko Cukrzyca 1,5,6 Zaburzenia psychiczne Często Nienaturalne sny i koszmary nocne Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zawroty głowy 4,17, senność 2,17, ból głowy Często Omdlenia 4,17, objawy pozapiramidowe 1,13 Niezbyt często Drgawki 1, zespół niespokojnych nóg, dyzartria Bardzo rzadko Dyskineza późna 6 Zaburzenia serca Często Tachykardia 4 Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Często Zaburzenia naczyniowe Często Niedociśnienie ortostatyczne 4,17 Częstość nieznana Zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zator płucny i zakrzepicę żył głębokich po lekach przeciwpsychotycznych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Nieżyt nosa Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Suchość jamy ustnej Często Zaparcie, niestrawność Niezbyt często Utrudnienie połykania 8 Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko Żółtaczka 6 Bardzo rzadko Zapalenie wątroby 6 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: Obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa-Johnsona 6 Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko Priapizm, mlekotok Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania 7

8 Bardzo często Zespół odstawienny (po przerwaniu leczenia) 1,10 Często Łagodna osłabienie, obrzęk obwodowy, drażliwość Rzadko Złośliwy zespół neuroleptyczny! Badania diagnostyczne Bardzo często: Zwiększenie stężenia triglicerydów 11 Zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (szczególnie frakcji LDL) 12 Przyrost masy ciała 9 Często: Zwiększenie aktywności transaminaz (AlAT, AspAT) w surowicy 3 Zmniejszenie liczby neutrofili, zwiększenie stężenia glukozy do wartości odpowiadających hiperglikemii 7 Niezbyt często: Zwiększenie aktywności gamma-gt 3 Zmniejszenie liczby płytek krwi 14 Rzadko: Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi Patrz punkt Senność wystąpić może zwykle w czasie pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj ustępuje w trakcie kontynuowania leczenia kwetiapiną. 3. U niektórych pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności transaminaz (AlAT, AspAT) lub gamma- GT w surowicy krwi. Zmiany te ustępują zwykle w czasie kontynuowania leczenia kwetiapiną. 4. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych wykazujących zdolność blokowania receptora alfa-1-adrenergicznego, kwetiapina może często powodować niedociśnienie ortostatyczne, związane u niektórych pacjentów z zawrotami głowy, omdleniami, szczególnie w początkowej fazie zwiększania dawki (patrz punkt 4.4). 5. W bardzo rzadkich przypadkach odnotowano zaostrzenie współistniejącej cukrzycy. 6. Obliczenia częstości tego działania niepożądanego dokonano tylko na podstawie danych postmarketingowych. 7. Stężenie glukozy we krwi na czczo 126 mg/dl ( 7,0 mmol/l) lub glukozy po posiłku 200 mg/dl ( 11.1 mmol/l), co najmniej przy jednym oznaczeniu. 8. Zwiększenie częstości występowania utrudnienia w połykaniu w czasie leczenia kwetiapiną w stosunku do placebo obserwowano jedynie w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z chorobą dwubiegunową. 9. Zwiększenie masy ciała o 7% w stosunku do wartości wyjściowych. Występuje zazwyczaj w czasie pierwszych tygodnia leczenia dorosłych pacjentów. 10. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących monoterapii najczęściej obserwowano następujące objawy odstawienne, które składały się na zespół odstawienny: bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy, drażliwość. Częstość tych objawów zmniejszała się znacząco po 1 tygodniu po przerwaniu leczenia. 11. Triglicerydy 200 mg/dl ( 2,258 mmol/l), co najmniej przy jednym oznaczeniu. 12. Cholesterol 240 mg/dl ( 6,2064 mmol/l), co najmniej przy jednym oznaczeniu. 13. Patrz niżej. 14. Liczba płytek krwi 100 x 10 9 /l, co najmniej przy jednym oznaczeniu. 15. Na podstawie doniesień o działaniach niepożądanych w badaniach klinicznych zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej niezwiązanej ze złośliwym zespołem neuroleptycznym. 16. Stężenia prolaktyny (u pacjentów w wieku powyżej 18 lat): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) mężczyźni, >30 μg/l (> 1304,34 pmol/l) kobiety, przy każdym oznaczeniu. 17. Może prowadzić do upadków. W związku ze stosowaniem leków neuroleptycznych donoszono o występowaniu przypadków wydłużenia odstępu QT, niemiarowości komorowej, nagłej, niewyjaśnionej śmierci, zatrzymania serca, częstoskurczu komorowego torsades de pointes i działania te uważane są za charakterystyczne dla całej klasy. 8

9 W krótkookresowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo łączna częstość występowania objawów pozapiramidowych u pacjentów z chorobą dwubiegunową wynosiła 8,9% w przypadku kwetiapiny i 3,8% w przypadku placebo, jednak częstość pojedynczych działań niepożądanych (np. niepokój mięśniowy, zaburzenia pozapiramidowe, drżenia, zaburzenia ruchów dowolnych, dystonia, niepokój ruchowy, mimowolne skurcze mięśni, pobudzenie psychomotoryczne i sztywność mięśni) była ogólnie mała i w żadnej z badanych grup nie przekraczała 4%. W krótkookresowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów ze schizofrenią i manią w przebiegu choroby dwubiegunowej łączna częstość występowania objawów pozapiramidowych była podobna do placebo (schizofrenia: 7,8% w przypadku kwetiapiny i 8,0% w przypadku placebo; mania w przebiegu choroby dwubiegunowej: 11,2% w przypadku kwetiapiny i 11,4% w przypadku placebo). Leczenie kwetiapiną związane było z niewielkim, zależnym od dawki zwiększeniem stężeń hormonów tarczycy, szczególnie tyroksyny (T 4 ) frakcji całkowitej i wolnej. Zmniejszenie całkowitej i wolnej frakcji T 4 było największe w ciągu pierwszych dwóch do czterech tygodni leczenia kwetiapiną, a długotrwałemu leczeniu nie towarzyszyło dalsze zmniejszenie. Prawie we wszystkich przypadkach przerwanie leczenia kwetiapiną powodowało odwrócenie wpływu na stężenie frakcji całkowitej i wolnej T 4, niezależnie od czasu leczenia. Niewielkie zmniejszenie stężenia trijodotyroniny (T 3 ) obserwowano jedynie przy większych dawkach. Stężenia alfa globuliny nośnikowej (TBG) ogólnie nie ulegały zmianom, nie obserwowano zwiększenia stężenia hormonu tyreotropowego (TSH), co wskazuje, że kwetiapina nie powoduje klinicznie istotnej niedoczynności tarczycy. 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych odnotowano przypadek zejścia śmiertelnego po ostrym przedawkowaniu dawką 13,6 g samej kwetiapiny, a w badaniach postmarketingowych dawką 6 g. Jednakże odnotowano również przypadek przeżycia po przyjęciu dawki 30 g. W doświadczeniu postmarketingiowym odnotowano bardzo rzadkie przypadki przedawkowania samej kwetiapiny, w wyniku których nastąpiła śmierć lub śpiączka, czy też wydłużenie odstępu QT. U pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami sercowo-naczyniowymi istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia objawów przedawkowania (patrz punkt 4.4). Na ogół zgłaszane objawy przedmiotowe i podmiotowe wynikały z nasilonego działania farmakologicznego substancji, tj. senność i uspokojenie, tachykardia, niedociśnienie tętnicze. Brak jest specyficznej odtrutki dla kwetiapiny. W przypadku ciężkich objawów należy rozważyć zastosowanie różnych leków, zalecana jest intensywna opieka medyczna, w tym uzyskanie i utrzymanie drożności dróg oddechowych, zapewnienie odpowiedniego natlenowania i wentylacji, monitorowanie i podtrzymywanie czynności układu sercowo-naczyniowego. Chociaż nie prowadzono badań odnośnie zapobiegania wchłanianiu w przedawkowaniu, należy rozważyć zastosowanie płukania żołądka (po zaintubowaniu, jeśli pacjent jest nieprzytomny) podanie węgla aktywowanego wraz z lekami przeczyszczającymi. Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą opieką i kontrolą medyczną aż do powrotu do zdrowia. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, pochodne diazepiny, oksazepiny i tiazepiny. Kod ATC: N05AH04 Mechanizm działania Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym. 9

10 Kwetiapina i jej czynny metabolit obecny w ludzkim osoczu, N-dealkilo-kwetiapina, oddziałują z wieloma receptorami dla neuroprzekaźników. Kwetiapina i N-dealkilo-kwetiapina wykazują powinowactwo do receptorów serotoninowych 5-HT2 i dopaminowych D1 oraz D2 w mózgu. Uważa się, że jest to takie połączenie działania antagonistycznego względem receptorów wykazujące większą selektywność w stosunku do receptorów 5-HT2 niż do receptorów D2, które ma istotne znaczenie dla klinicznych właściwości przeciwpsychotycznych kwetiapiny i niewielkiej jej skłonności do wywoływania objawów pozapiramidowych (EPS). Ponadto N-dealkilokwetiapina wykazuje silne powinowactwo do nośnika noradrenaliny (NET). Kwetiapina i N-dealkilokwetiapina wykazują także znaczne powinowactwo do receptorów histaminergicznego i α-1-adrenergicznego, przy jednocześnie małym powinowactwie do receptorów α-2-adrenergicznego i 5-HT1A. Kwetiapina nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptora cholinergicznego muskarynowego czy benzodiazepinowego. Działanie farmakodynamiczne Kwetiapina wykazuje działanie w testach na aktywność przeciwpsychotyczną, takich jak test uwarunkowanego unikania. Hamuje także działanie agonistów dopaminy oceniane metodami behawioralnymi lub elektrofizjologicznymi, zwiększa stężenia metabolitów dopaminy oraz neurochemiczny wskaźnik blokowania receptorów D2. W badaniach przedklinicznych prognozujących wystąpienie objawów pozapiramidowych kwetiapina różni się od innych typowych leków przeciwpsychotycznych i wykazuje atypowy profil działania. Kwetiapina podawana przez długi okres nie powoduje nadwrażliwości receptora D2. W dawkach skutecznie blokujących receptor D2 wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne. Podawana przez długi okres działa selektywnie na układ limbiczny, powodując hamowanie depolaryzacji układu mezolimbicznego, bez wpływu na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego. Po podaniu pojedynczym i wielokrotnym kwetiapina wykazuje niewielką zdolność do wywoływania dystonii u małp Cebus uwrażliwionych haloperydolem oraz tych, którym nie podawano wcześniej leków. Wyniki tych badań wskazują, że kwetiapina powinna wykazywać nieznaczną zdolność do wywoływania objawów pozapiramidowych. Przypuszcza się, że leki o małej zdolności prowokowania objawów pozapiramidowych charakteryzują się również niewielką zdolnością do wywoływania dyskinez późnych (patrz 4.8). Nie wiadomo, w jakim stopniu N-dealkilowy metabolit kwetiapiny przyczynia się do jej aktywności farmakologicznej. Skuteczność kliniczna W trzech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów ze schizofrenią z zastosowaniem różnych dawek kwetiapiny nie odnotowano różnicy pomiędzy kwetiapiną i placebo w częstości występowania objawów pozapiramidowych oraz równoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych. Badanie kontrolowane placebo, którego celem była ocena określonych dawek kwetiapiny w zakresie 75 do 750 mg/dobę, nie wykazało zwiększenia częstości występowania objawów pozapiramidowych oraz konieczności przyjmowania leków przeciwcholinergicznych. W czterech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, oceniających zastosowanie dawek kwetiapiny do 800 mg/dobę w leczeniu umiarkowanych i ciężkich epizodów manii, w tym w dwóch z nich w monoterapii, oraz w połączeniu z litem lub kwasem walproinowym, nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami otrzymującymi kwetiapinę lub placebo odnośnie częstości występowania objawów pozapiramidowych i konieczności zastosowania równocześnie leków przeciwcholinergicznych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem starczym, częstość występowania mózgowo-naczyniowych działań niepożądanych na 100 pacjentolat nie była większa w grupie leczonej kwetiapiną niż w grupie, której podawano placebo. 10

11 W dwumiesięcznych badaniach klinicznych dotyczących monoterapii umiarkowanych i ciężkich epizodów manii, w 3. i 12. tygodniu kwetiapina wykazała wyższość w stosunku do placebo w znoszeniu objawów manii. Brak jest pochodzących z długookresowych badań danych na temat skuteczności kwetiapiny w zapobieganiu następnym epizodom manii lub depresji. Dane na temat zastosowania kwetiapiny w skojarzeniu z kwasem walproinowym lub litem w umiarkowanych lub ciężkich epizodach manii są ograniczone, jednakże terapia skojarzona była dobrze tolerowana. Dane wskazują na działanie addytywne w 3. tygodniu, Drugie badanie nie wykazało efektu addytywnego w tygodniu 6. Dane na temat skojarzonego działania w okresie dłuższym niż 6 tygodni są niedostępne. Mediana średniej dawki stosowanej w ostatnim tygodniu u chorych reagujących na leczenie kwetiapiną wynosiła około 600 mg i u około 85% z nich wartość ta mieściła się w zakresie dawek od 400 do 800 mg na dobę. W czterech badaniach klinicznych trwających 8 tygodni, z udziałem pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi epizodami depresji w zaburzeniach dwubiegunowych typu I lub dwubiegunowych typu II, w których do oceny stosowano takie parametry jak średnia poprawa w skali MADRS i reakcja na leczenie określona jako co najmniej 50% poprawa całkowitego wyniku w skali MADRS w stosunku do wartości wyjściowych, działanie kwetiapiny w postaci o konwencjonalnym uwalnianiu o mocach 300 mg i 600 mg było istotnie bardziej skuteczne niż w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. Nie stwierdzono różnicy w sile działania pomiędzy pacjentami otrzymującymi kwetiapinę w postaci o konwencjonalnym uwalnianiu w dawce 300 mg a tymi, którzy otrzymywali dawkę 600 mg. W trakcie kontynuowania dwóch z tych badań wykazano, że długookresowe leczenie pacjentów, którzy reagowali na leczenie kwetiapiną w postaci o konwencjonalnym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg, wykazywało skuteczność w porównaniu z placebo odnośnie objawów depresji, lecz nie objawów manii. W dwóch badaniach klinicznych dotyczących zapobiegania nawrotom, oceniających działanie kwetiapiny w skojarzeniu z lekami normotymicznymi u pacjentów z epizodami manii, depresji lub epizodami mieszanymi, skojarzenie z kwetiapiną wykazywało wyższość w stosunku do monoterapii lekami normotymicznymi odnośnie wydłużenia czasu do nawrotu jakiegokolwiek epizodu zaburzenia nastroju (manii, mieszanego, czy depresji). Kwetiapinę podawano dwa razy na dobę w całkowitej dawce 400 mg do 800 mg na dobę, jako leczenie skojarzone z litem lub walproinianem. Badania kliniczne wskazują, że kwetiapina jest skuteczna w schizofrenii i manii, kiedy podawana jest dwa razy na dobę, pomimo, że jej okres półtrwania wynosi około 7 godzin. Spostrzeżenie to zostało dalej potwierdzone wynikami badań metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET), w której stwierdzono, że połączenie kwetiapiny z receptorami 5-HT2 i D2 utrzymuje się do 12 godzin. Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności dawek większych niż 800 mg/dobę. Nie oceniano długookresowej skuteczności kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom schizofrenii w badaniach zaślepionych. W badaniach otwartych z udziałem pacjentów ze schizofrenią, kwetiapina skutecznie utrzymywała kliniczną poprawę w okresie kontynuowania leczenia u pacjentów, którzy wykazywali reakcję na początkowe leczenie, co wskazuje na skuteczność długookresową. W badaniach monoterapii kontrolowanych placebo, z udziałem pacjentów z wyjściową liczbą neutrofili 1,5 x 10 9 /l, częstość występowania co najmniej 1 przypadku liczby neutrofili < 1,5 x 10 9 /l wynosiła 1,72% u pacjentów leczonych kwetiapiną w stosunku do 0,73% u pacjentów otrzymujących placebo. We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z czynnym lekiem porównawczym, pacjenci z wyjściową liczbą neutrofili 1,5 x 10 9 /l) częstość wystąpienia co najmniej jednego przypadku liczby neutrofili < 0,5% x 10 9 wynosiła 0,21% u pacjentów leczonych kwetiapiną w porównaniu do 0% u pacjentów otrzymujących placebo, a częstość przypadków 0,5 do <1,0 x 10 9 /l wynosiła 0,75% u pacjentów leczonych kwetiapiną w porównaniu do 0,11% u pacjentów otrzymujących placebo. 11

12 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym kwetiapina dobrze wchłania się i jest intensywnie metabolizowana. Biodostępność kwetiapiny nie ulega znacznym zmianom pod wpływem pokarmu. Wiązanie kwetiapiny z białkami osocza wynosi około 83%. Maksymalne molarne stężenia metabolitu czynnego N-dealkilokwetiapiny odpowiadają 35% stężeń obserwowanych w przypadku kwetiapiny. Okresy półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i N-delakilokwetiapiny wynoszą odpowiednio 7 i 12 godzin. Farmakokinetyka kwetiapiny i N-dealkilokwetiapiny jest liniowa w zakresie zatwierdzonego dawkowania. Kinetyka kwetiapiny nie wykazuje różnic pomiędzy mężczyznami i kobietami. Średni klirens kwetiapiny u osób w podeszłym wieku jest około 30-50% mniejszy niż obserwowany u dorosłych w wieku lat. Średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25% u osób z ciężkimi zaburzeniami nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m 2 ) i u osób z zaburzeniami wątroby (stabilna alkoholowa marskość wątroby), lecz poszczególne wartości klirensu mieszczą się w zakresie wartości obserwowanych u osób zdrowych. Średnia molowa frakcja dawki wolnej kwetiapiny i czynnego metabolitu w ludzkim osoczu, N-dealkilokwetiapiny, wynosi mniej niż 5% frakcji wydalanej z moczem. Kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, przy czym ilość niezmienionego macierzystego związku w moczu i kale po podaniu znakowanej izotopem kwetiapiny wynosi mniej niż 5%. Około 73% radioaktywności wydalane jest z moczem i 21% z kałem. Średni klirens kwetiapiny w osoczu ulega zmniejszeniu o około 25% u osób ze stwierdzoną niewydolnością wątroby (stabilna alkoholowa marskość wątroby). Ponieważ kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, należy spodziewać się zwiększenia stężenia w osoczu w populacji pacjentów z niewydolnością wątroby. U tych pacjentów konieczne może być dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). W badaniach in vitro wykazano, że CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za pośredniczony przez cytochrom P-450 metabolizm kwetiapiny. N-dealkilokwetiapina jest głównie wytwarzana i eliminowana przez CYP3A4. W badaniach iv vitro stwierdzono, że kwetiapina i kilka jej metabolitów (włącznie z N-dealkilokwetiapiną) są słabymi inhibitorami ludzkich cytochromów P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Hamowanie CYP in vitro obserwowano jedynie w stężeniach w przybliżeniu 5 do 50-krotnie większych niż obserwowane u ludzi w zakresie dawek mg/dobę. Biorąc pod uwagę wyniki badań in vitro należy stwierdzić, że małe jest prawdopodobieństwo, by kwetiapina podawana równocześnie z innymi lekami powodowała klinicznie istotne zahamowanie pośredniczonego przez cytochrom P450 metabolizmu innych leków. Badania na zwierzętach wykazały, że kwetiapina może indukować enzymy cytochromu P450. Jednak w specyficznych badaniach interakcji u pacjentów z psychozą po podaniu kwetiapiny nie odnotowano zwiększenia aktywności cytochromu P Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach genotoksyczności in vitro oraz in vivo nie wykazano oddziaływania genotoksycznego. U zwierząt laboratoryjnych, u których wielkość narażenia odpowiadała narażeniu klinicznemu, obserwowano następujące odchylenia, których dotychczas nie potwierdzono w długookresowych badaniach klinicznych: U szczurów obserwowano odkładanie pigmentu w gruczole tarczowym; u makaków jawajskich (Cynomolgus monkey) hipertrofię komórek pęcherzykowych gruczołu tarczowego, zmniejszenie stężenia T 3 w osoczu, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i liczby czerwonych i białych krwinek, u psów zmętnienie soczewki i zaćmę. 12

13 Biorąc pod uwagę powyższe spostrzeżenia, należy rozważyć potencjalne korzyści oraz ryzyko zagrożenia bezpieczeństwa pacjenta wynikające z zastosowania kwetiapiny. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan dwuwodny Karboksymetyloskrobia (typ A) Powidon Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Talk Żółcień pomarańczowa (E110) Czerwień allura (E129) Indygotyna (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 36 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PVCD/Aluminium w opakowaniach zawierających po 6, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 i 100 tabletek. Nie wszystkie rodzaje opakowania muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Arrow Poland S.A. Al. Jana Pawła II 23, Warszawa, Polska 13

14 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA (Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHRAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 14