CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

2 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pinexet 25 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 25 mg kwetiapiny (Quetiapinum) w postaci fumaranu. Każda tabletka produktu leczniczego Pinexet 25 mg zawiera 0,315 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletki powlekane koloru różowego, okrągłe, obustronnie wypukłe. Tabletkę można podzielić na połowy. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie schizofrenii. Leczenie umiarkowanych lub ciężkich epizodów maniakalnych związanych z chorobą dwubiegunową. Nie wykazano, aby kwetiapina zapobiegała nawrotom epizodów maniakalnych lub depresyjnych. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Pinexet należy podawać dwa razy na dobę, z posiłkiem lub bez posiłku. Dorośli W leczeniu schizofrenii: całkowita dawka dobowa przez pierwsze 4 dni leczenia wynosi: Dzień mg Dzień mg Dzień mg Dzień mg Począwszy od dnia 4, dawkę należy stopniowo zwiększać do zwykłego skutecznego zakresu dawek od 300 do 450 mg na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji u danego pacjenta dawkę można skorygować w zakresie od 150 do 750 mg na dobę. W leczeniu epizodów maniakalnych związanych z chorobą dwubiegunową: całkowita dawka dobowa przez pierwsze 4 dni leczenia wynosi: Dzień mg Dzień mg Dzień mg Dzień mg Dalsze dawki aż do 800 mg na dobę w dniu 6 powinny być zwiększane o nie więcej niż 200 mg na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji u danego pacjenta dawkę można skorygować w zakresie od 200 do 800 mg na dobę. Zwykła skuteczna dawka mieści się w zakresie od 400 mg do 800 mg na dobę. 2

3 Pacjenci w podeszłym wieku Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów w podeszłym wieku, zwłaszcza w początkowym okresie dawkowania. Zalecana dawka początkowa wynosi 25 mg. Następnie dawkę można zwiększać o 25 mg lub 50 mg na dobę, aż do osiągnięcia dawki skutecznej. Może być wymagane wolniejsze zwiększanie dawki leku i mniejsza dobowa dawka terapeutyczna niż u młodszych pacjentów, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji na lek danego pacjenta. Średni klirens osoczowy kwetiapiny u osób w podeszłym wieku zmniejsza się o 30 do 50% w porównaniu z pacjentami młodszymi. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności kwetiapiny u dzieci i młodzieży. Niewydolność nerek U pacjentów z niewydolnością nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki leku. Niewydolność wątroby Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania kwetiapiny pacjentom z rozpoznaną niewydolnością wątroby. U pacjentów ze zdiagnozowaną niewydolnością wątroby leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg/dobę. Dawkę tę należy zwiększać codziennie o 25 mg lub 50 mg do dawki skutecznej, zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji na lek danego pacjenta. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu leczniczego. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami cytochromu P450 3A4, takimi jak inhibitory proteazy HIV, azolowe leki przeciwgrzybicze, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon (patrz punkt 4.5). 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Choroby układu sercowo-naczyniowego Należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u osób z rozpoznaną chorobą układu krążenia, chorobą naczyniową mózgu lub innymi chorobami predysponującymi do wystąpienia niedociśnienia. Kwetiapina może powodować niedociśnienie ortostatyczne, zwłaszcza w początkowej fazie zwiększania dawki leku. Reakcja taka częściej występuje u osób w podeszłym wieku niż u młodych pacjentów. W przypadku niedociśnienia należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe zwiększanie dawki leku. Wydłużenie odstępu OT Stosowanie kwetiapiny w badaniach klinicznych i zgodnie z zaleceniami wymienionymi w tej Charakterystyce Produktu Leczniczego, nie wiązało się z trwałym wydłużeniem odstępu QT. Jednak po przedawkowaniu leku obserwowano wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.9). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność, przepisując kwetiapinę z lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią, hipomagnezemią. 3

4 Napady padaczkowe W kontrolowanych badaniach klinicznych nie było różnicy pod względem częstości napadów padaczkowych między osobami leczonymi kwetiapiną i osobami otrzymującymi placebo. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie. Objawy pozapiramidowe W kontrolowanych badaniach klinicznych nie zaobserwowano różnic pod względem częstości objawów pozapiramidowych między osobami otrzymującymi placebo i osobami leczonymi kwetiapiną w zalecanym zakresie dawek. Dyskinezy późne W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych dyskinez późnych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie kwetiapiny (patrz punkt 4.8). Złośliwy zespół neuroleptyczny Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym także kwetiapiną (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne tego zespołu obejmują hipertermię, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, niestabilność układu autonomicznego oraz zwiększoną aktywność fosfokinazy kreatynowej. W takim przypadku należy odstawić produkt i zastosować odpowiednie leczenie. Ciężka neutropenia W badaniach klinicznych niezbyt często obserwowano ciężką neutropenię (liczba neutrofilów <0,5 x 10 9 /l). Większość przypadków wystąpiła w kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia kwetiapiną. Nie odnotowano zależności od dawki. Możliwe czynniki ryzyka wystąpienia neutropenii to istniejące wcześniej małe stężenie leukocytów oraz indukowana lekami neutropenia w wywiadzie. Należy odstawić kwetiapinę u pacjentów z liczbą neutrofilów poniżej 1,0 x 10 9 /l. Pacjentów takich należy uważnie monitorować pod kątem wystąpienia objawów infekcji oraz liczby neutrofilów (dopóki liczba ta nie przekroczy 1,5 x 10 9 /l). (Patrz punkt 4.8). Ostre objawy odstawienia W bardzo rzadkich przypadkach po nagłym odstawieniu dużych dawek leków przeciwpsychotycznych opisywano ostre objawy odstawienia obejmujące nudności, wymioty i bezsenność. Może także dojść do nawrotu objawów psychotycznych, jak również do zaburzeń ruchowych (takich jak akatyzja, dystonia i dyskineza). Dlatego zaleca się stopniowe odstawianie produktu. Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją Kwetiapina nie jest zatwierdzona w leczeniu pacjentów z psychozą związaną z demencją. W randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach u populacji pacjentów z demencją, leczonych pewnymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, zaobserwowano około 3-krotnie zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących naczyń mózgowych. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych lub innych populacji pacjentów, produkt powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia udaru. W metaanalizie atypowych leków przeciwpsychotycznych donoszono, że u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją występuje zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Jakkolwiek w dwóch 10-tygnodniowych, kontrolowanych placebo badaniach kwetiapiny, u tej samej populacji pacjentów (n=710; średni wiek: 83 lata; przedział: lat), umieralność w grupie pacjentów leczonych kwetiapiną była na poziomie 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie placebo. Przyczyny zgonów pacjentów w tych badaniach były zróżnicowane i zgodne z przewidywanymi dla tej populacji. Dane te nie stanowią związku przyczynowego między leczeniem kwetiapiną a zgonami pacjentów w podeszłym wieku z demencją. 4

5 Hiperglikemia W bardzo rzadkich przypadkach podczas leczenia kwetiapiną obserwowano hiperglikemię lub zaostrzenie istniejącej cukrzycy. W przypadku pacjentów z cukrzycą lub z czynnikami ryzyka wystąpienia cukrzycy zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne (patrz też punkt 4.8). Interakcje Patrz też punkt 4.5. Równoczesne stosowanie kwetiapiny z lekami silnie indukującymi enzymy wątrobowe, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacznie zmniejsza stężenia kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących lek indukujący enzymy wątrobowe leczenie produktem Pinexet można rozpocząć tylko wówczas, gdy lekarz uzna, że korzyści związane z leczeniem kwetiapiną przeważają ryzyko związane z odstawieniem leku indukującego enzymy wątrobowe. Ważne jest, aby jakakolwiek zmiana schematu stosowania leku indukującego enzymy wątrobowe była wprowadzana stopniowo i, jeśli jest to wymagane, aby był zastąpiony lekiem, który nie jest induktorem (np. walproinianem sodu). Dodatkowa informacja Dane na temat stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z walproinianem sodu lub litem w leczeniu umiarkowanych lub ciężkich epizodów manii są ograniczone; aczkolwiek skojarzona terapia była dobrze tolerowana (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dane wykazały addycyjne działanie w 3 tygodniu. Drugie badanie nie wykazało addycyjnego działania w 6 tygodniu. Brak dostępnych danych na temat skojarzonego stosowania przed 6 tygodniem. Tabletki produktu Pinexet zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadkimi zaburzeniami dziedzicznymi, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Biorąc pod uwagę wpływ kwetiapiny na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Pinexet jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym, jak również z alkoholem. CYP3A4 układu cytochromu P450 jest enzymem odpowiedzialnym głównie za metabolizm kwetiapiny przez cytochrom P450. W badaniu interakcji u zdrowych ochotników jednoczesne podawanie kwetiapiny (w dawkach 25 mg) z ketokonazolem, inhibitorem CYP3A4, powodowało zwiększenie wartości AUC kwetiapiny 5 do 8 razy. W związku z tym jednoczesne stosowanie kwetiapiny z inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie jest również zalecane przyjmowanie kwetiapiny razem z sokiem grejpfrutowym. W badaniu dawek wielokrotnych podawanych pacjentom w celu oceny farmakokinetyki kwetiapiny podawanej przed leczeniem i w trakcie leczenia karbamazepiną (znanym induktorem enzymów wątrobowych), jednoczesne stosowanie karbamazepiny znacznie zwiększyło klirens kwetiapiny. To zwiększenie klirensu zmniejszyło układową ekspozycję na kwetiapinę (ocenianą na podstawie wartości AUC) do średnio 13% ekspozycji, jaka występuje podczas podawania samej kwetiapiny, jakkolwiek większe działanie było obserwowane u niektórych pacjentów. W wyniku tej interakcji może występować zmniejszenie stężeń leku w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną. Równoczesne podawanie kwetiapiny z fenytoiną (innym lekiem indukującym enzymy mikrosomalne) powodowało znaczne zwiększanie klirensu kwetiapiny o około 450%. Wprowadzenie leczenia produktem Pinexet u pacjentów otrzymujących lek indukujący enzymy wątrobowe należy brać pod uwagę jedynie wtedy, kiedy lekarz uzna, że korzyści z zastosowania produktu przeważają ryzyko odstawienia leku indukującego enzymy. Jest ważne, aby jakakolwiek zmiana leku indukującego enzymy była dokonana stopniowo i jeśli nastąpi taki wymóg, zastąpiono go produktem nie indukującym enzymów wątrobowych (np. walproinianem sodu) (patrz również punkt 4.4). 5

6 Farmakokinetyka kwetiapiny nie uległa istotnym zmianom podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwdepresyjnych, takich jak imipramina (znany inhibitor CYP2D6) lub fluoksetyna (znany inhibitor CYP3A4 i CYP2D6). Farmakokinetyka kwetiapiny nie uległa istotnym zmianom podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwpsychotycznych, takich jak rysperydon lub haloperydol. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i tiorydazyny powodowało zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 70%. Farmakokinetyka kwetiapiny nie uległa zmianom podczas jednoczesnego stosowania z cymetydyną. Farmakokinetyka litu nie uległa zmianom podczas jednoczesnego stosowania z kwetiapiną. Farmakokinetyka walproinianu sodu i kwetiapiny nie uległa istotnym klinicznie zmianom podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji z lekami zazwyczaj stosowanymi w leczeniu chorób układu krążenia. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność, przepisując kwetiapinę z lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc (patrz również punkt 4.4). 4.6 Ciąża i laktacja Ciąża Nie określono dotąd bezpieczeństwa ani skuteczności kwetiapiny u kobiet w ciąży. Nie stwierdzono dotychczas oznak szkodliwości w badaniach na zwierzętach, jednak możliwe działanie na oko u płodu nie było badane. Dlatego kwetiapinę należy podawać w ciąży jedynie wówczas, gdy związane z tym korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Jeśli w czasie ciąży była stosowana kwetiapina, u noworodków obserwowano objawy odstawienia. Laktacja Nie wiadomo, w jakim stopniu kwetiapina przenika do mleka matki. Dlatego też kobietom w okresie laktacji zaleca się unikanie karmienia piersią podczas stosowania kwetiapiny. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Ze względu na główny wpływ kwetiapiny na ośrodkowy układ nerwowy, może ona zakłócać czynności wymagające czujności. Dlatego pacjentom należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych, dopóki nie zostanie poznana indywidualna wrażliwość na lek. 4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi kwetiapiny są: senność, zawroty głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niewielkie osłabienie, zaparcia, tachykardia, niedociśnienie ortostatyczne i niestrawność. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, ze stosowaniem kwetiapiny było powiązane zwiększenie masy ciała, omdlenie, złośliwy zespół neuroleptyczny, leukopenia, neutropenia i obrzęki obwodowe. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem kwetiapiną przedstawiono w poniższej tabeli zgodnie z układem zalecanym przez Radę Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych (CIOMS III Working Group; 1995). 6

7 Klasyfikacja układów narządowych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często (>l/10) Często ( 1/100 do <1/10) Niezbyt często ( 1/1000 do <1/100) Rzadko ( 1/ do <1/1000) Bardzo rzadko (<l/10 000), w tym pojedyncze przypadki Leukopenia 3 Eozynofilia Neutropenia 3 Nadwrażliwość Hiperglikemia 1, 6,7, cukrzyca 1,6,7 Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy 5, senność 2, bóle głowy Omdlenia 5 Napady padaczkowe 1 Zaburzenia serca Tachykardia 5 Wydłużenie odstępu QT Zaburzenia naczyń Niedociśnienie ortostatyczne 5 Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Katar Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaparcia, niestrawność Żółtaczka 7 Dyskinezy późne 7 Zapalenie wątroby 7 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania Niewielkie osłabienie, obrzęki obwodowe Zwiększenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT, AspAT) 4 Zwiększenie aktywności gamma-gt 4, zwiększenie stężenia trójglicerydów w surowicy po posiłkach, zwiększenie stężenia cholesterolu Priapizm Złośliwy zespół neuroleptyczny 1 Obrzęk naczyniowy 7, zespół Stevensa- Johnsona 7 7

8 całkowitego (1) Patrz punkt 4.4. (2) Może wystąpić senność, zwłaszcza w pierwszych dwóch tygodniach leczenia; zazwyczaj ustępuje ona w trakcie dalszego leczenia kwetiapiną. (3) W kontrolowanych badaniach klinicznych kwetiapiny nie zaobserwowano przypadków utrzymującej się, ciężkiej neutropenii ani agranulocytozy. Podczas badań prowadzonych po dopuszczeniu leku do obrotu obserwowano ustąpienie leukopenii i (lub) neutropenii po przerwaniu leczenia kwetiapiną. Do możliwych czynników ryzyka leukopenii i (lub) neutropenii należy występująca wcześniej mała liczba leukocytów oraz indukowana lekami leukopenia i (lub) neutropenia w wywiadzie. W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów 1,5 x 10 9 /l zmniejszenie tej liczby poniżej 1,5 x 10 9 /l nastąpiło u 1,72% pacjentów przyjmujących kwetiapinę w porównaniu do 0,73% pacjentów przyjmujących placebo. We wszystkich przeprowadzonych badaniach klinicznych różnego typu (pacjenci z wyjściową liczbą neutrofilów 1,5 x 10 9 /l) zaobserwowano zmniejszenie liczby < 0,5 x 10 9 /l u 0,21% pacjentów przyjmujących kwetiapinę w porównaniu do 0% pacjentów przyjmujących placebo oraz zmniejszenie liczby neutrofilów w przedziale 0,5 do <1,0 x 10 9 /l u 0,75% pacjentów przyjmujących kwetiapinę w porównaniu do 0,11% pacjentów przyjmujących placebo. (4) U niektórych pacjentów otrzymujących kwetiapinę obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) lub gamma-gt w surowicy. Nieprawidłowości te zazwyczaj ustępowały w trakcie dalszego leczenia kwetiapiną. (5) Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych działających przez blokowanie receptora adrenergicznego alfa 1, kwetiapina może powodować niedociśnienie ortostatyczne, powiązane z zawrotami głowy, tachykardią, a u niektórych pacjentów z omdleniem, zwłaszcza w początkowym okresie zwiększania dawki leku (patrz punkt 4.4). (6) W bardzo rzadkich przypadkach podczas leczenia kwetiapiną obserwowano hiperglikemię lub zaostrzenie występującej wcześniej cukrzycy. (7) Obliczenia częstości występowania niepożądanych działań leku wzięto tylko z badań postmarketingowych. Leczenie kwetiapiną było związane z występującym już po podaniu małych dawek zmniejszeniem stężeń hormonów tarczycy, zwłaszcza stężenia całkowitej T4 i wolnej T4. Redukcja poziomu całkowitej i wolnej T4 była największa podczas pierwszych dwóch do czterech tygodni leczenia kwetiapiną, a w okresie długotrwałego leczenia nie obserwowano dalszego zmniejszania stężeń tych hormonów. Niemal we wszystkich przypadkach odstawienie kwetiapiny było związane z ustąpieniem tych działań dotyczących stężeń całkowitej i wolnej T 4, niezależnie od czasu trwania leczenia. Niewielkie zmniejszenie stężenia całkowitej T 3 i odwrotnej T 3 obserwowano jedynie po zastosowaniu większych dawek leku. Stężenie TBG nie ulegało zmianie; zasadniczo nie obserwowano także wtórnego zwiększenia stężenia TSH i nic nie wskazuje na to, aby kwetiapina powodowała istotną klinicznie niedoczynność tarczycy. 4.9 Przedawkowanie Doświadczenia z badań klinicznych dotyczące przedawkowania kwetiapiny są ograniczone. Przyjmowane były szacunkowe dawki do 20 g kwetiapiny, nie powodujące zgonów. Pacjenci odzyskiwali zdrowie bez następstw. W badaniach postmarketingowych opisywano bardzo rzadkie przypadki przedawkowania samej kwetiapiny prowadzące do zgonu lub śpiączki, lub wydłużenia odstępu QT. Opisywane objawy przedmiotowe i podmiotowe zazwyczaj odpowiadały nasilonemu znanemu działaniu farmakologicznemu leku; były to: senność i uspokojenie, tachykardia i niedociśnienie tętnicze. 8

9 Brak swoistej odtrutki dla kwetiapiny. W razie ciężkiego zatrucia, należy uwzględnić możliwość zażycia kilku leków. Pacjent powinien być leczony w oddziale intensywnej terapii. Należy zapewnić drożność dróg oddechowych, odpowiednie natlenowanie krwi i wentylację, jak również monitorowanie i leczenie zaburzeń czynności układu krążenia. Należy rozważyć płukanie żołądka (po intubacji, jeśli pacjent jest nieprzytomny) i podanie węgla aktywowanego jednocześnie ze środkiem przeczyszczającym, ponieważ zapobieganie wchłanianiu leku podczas przedawkowania nie było badane. Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską, aż do powrotu do zdrowia. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Diazepiny, oksazepiny i tiazepiny. Kod ATC: N05A H04. Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, który działa na wiele receptorów neuroprzekaźników. Wykazuje ona powinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT 2 ) i receptorów dopaminowych D 1 i D 2 w mózgu. Jest to połączenie antagonizmu receptorów z większą selektywnością w kierunku receptora 5HT 2 w porównaniu do receptorów D 2, co jest uznawane za przyczynę właściwości przeciwpsychotycznych i małej zdolności kwetiapiny do wywoływania niepożądanych objawów pozapiramidowych. Kwetiapina wykazuje także duże powinowactwo do receptorów histaminowych i α 1 -adrenergicznych, oraz mniejsze powinowactwo do receptorów α 2 - adrenergicznych. Powinowactwo do receptorów cholinergicznych muskarynowych lub benzodiazepinowych jest nieznaczne. Kwetiapina wykazuje aktywność w testach aktywności przeciwpsychotycznej, takich jak test odruchu unikania. Blokuje również działanie agonistów dopaminy, mierzone albo behawioralnie albo elektrofizjologicznie, i zwiększa stężenia metabolitu dopaminy - neurochemiczny wskaźnik blokowania receptora D 2. Działanie farmakodynamiczne W badaniach przedklinicznych oceniających ryzyko wywołania objawów pozapiramidowych, kwetiapina, w odróżnieniu od standardowych leków przeciwpsychotycznych, ma atypowy profil. Kwetiapina nie powoduje nadwrażliwości dopaminowego receptora D 2 po długotrwałym podawaniu. Kwetiapina wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D 2. Wykazuje selektywność wobec układu limbicznego przez tworzenie blokady depolaryzacyjnej neuronów mezolimbicznych, lecz nie nigrostriatalnych, zawierających dopaminę, w następstwie długotrwałego zażywania. W następstwie ostrego i długotrwałego podawania, kwetiapina w minimalnym stopniu wywołuje objawy dystonii u małp z rodziny Cebus uwrażliwionych na haloperydol lub nieprzyjmujących wcześniej żadnych produktów. Wyniki tych badań prognozują, że kwetiapina powinna wywoływać objawy pozapiramidowe w minimalnym stopniu. Postawiono również hipotezę, że produkty wywołujące w małym stopniu objawy pozapiramidowe mogą również w mniejszym stopniu wywoływać dyskinezy późne (patrz punkt 4.8). Skuteczność kliniczna W trzech kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, u pacjentów ze schizofrenią stosujących różne dawki kwetiapiny, nie było różnic między grupami leczonymi kwetiapiną a placebo pod względem częstości wywoływania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków o działaniu przeciwcholinergicznym. Kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem ustalonych dawek kwetiapiny od 75 mg do 750 mg na dobę, nie wykazały różnicy pod względem częstości wywoływania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków o działaniu przeciwcholinergicznym. 9

10 W czterech kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, w których oceniano dawki kwetiapiny do 800 mg na dobę w leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów manii - dwóch w monoterapii i dwóch w leczeniu skojarzonym z litem i walproinianem sodu, nie zaobserwowano różnic między grupami pacjentów leczonych kwetiapiną i placebo pod względem częstości wywoływania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków o działaniu przeciwcholinergicznym. Za cechę atypowych leków przeciwpsychotycznych uznaje się brak wywoływania objawów pozapiramidowych. W odróżnieniu od wielu innych leków przeciwpsychotycznych, kwetiapina nie powoduje długotrwałego zwiększenia stężenia prolaktyny, co uznaje się za cechę atypowych leków przeciwpsychotycznych. W badaniach klinicznych, w których podawano lek wielokrotnie w stałej dawce, u pacjentów ze schizofrenią, pod koniec badania nie zaobserwowano różnic w stężeniach prolaktyny u pacjentów otrzymujących kwetiapinę w zalecanym zakresie dawek i u pacjentów otrzymujących placebo. W leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów manii, w dwóch badaniach monoterapii, kwetiapina wykazała większą skuteczność w porównaniu z placebo w zmniejszeniu objawów manii w 3 i 12 tygodniu leczenia. Brak danych z badań długoterminowych pokazujących skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu następujących po sobie epizodów maniakalnych lub depresyjnych. Dane na temat skojarzonego stosowania kwetiapiny z walproinianem sodu lub litem w umiarkowanych do ciężkich epizodach maniakalnych przez 3 i 6 tygodni są ograniczone; aczkolwiek skojarzone leczenie było dobrze tolerowane. Dane wskazały na dodatkowy efekt w 3 tygodniu. Drugie badanie nie wykazało dodatkowego działania w tygodniu 6. Brak danych dotyczących skojarzonego podawania leku ponad 6 tygodni. Średnia dawka kwetiapiny w ostatnim tygodniu u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, wynosiła około 600 mg na dobę, a około 85% pacjentów z odpowiedzią na leczenie otrzymywało dawkę z zakresu od 400 do 800 mg na dobę. Badania kliniczne wykazały skuteczność kwetiapiny podawanej dwa razy na dobę, mimo że farmakokinetyczny okres półtrwania kwetiapiny wynosi około 7 godzin. Zostało to dodatkowo potwierdzone przez dane z badań z zastosowaniem emisyjnej tomografii pozytronowej (ang. PET - positron emission tomography), które wykazały obecność połączeń kwetiapiny z receptorami 5HT 2 i D 2 do 12 godzin. Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności dawek większych niż 800 mg na dobę. Badania długoterminowe skuteczności kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom choroby nie były zweryfikowane w badaniach klinicznych metodą ślepej próby. W badaniach, w których podawano oznakowany produkt pacjentom ze schizofrenią, kwetiaptna była skuteczna w utrzymaniu klinicznej poprawy podczas kontynuacji leczenia u pacjentów wykazujących odpowiedź kliniczną w początkowym okresie leczenia, sugerując skuteczność długoterminową. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Kwetiapina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana i w dużym stopniu podlega metabolizmowi. Główne metabolity w osoczu ludzkim nie wykazują istotnej aktywności farmakologicznej. Przyjmowanie kwetiapiny z pokarmem nie ma istotnego wpływu na jej biodostępność. Okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny wynosi około 7 godzin. Kwetiapina wiąże się z białkami osocza w około 83%. Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny wykazują liniowość i nie różnią się u mężczyzn i kobiet. Średni klirens kwetiapiny u osób w podeszłym wieku zmniejsza się o około 30 do 50% w porównaniu z osobami dorosłymi w wieku od 18 do 65 lat. Średni klirens osoczowy kwetiapiny był zmniejszony o około 25% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 ), jednak poszczególne wartości klirensu mieściły się w prawidłowym zakresie. Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny, mniej niż 5% podanej substancji w postaci niezmienionej wydalane jest z moczem i kałem. Około 73% radioaktywnej substancji wydalane jest z moczem, a 21% z kałem. 10

11 Średni klirens osoczowy kwetiapiny był zmniejszony o około 25% u pacjentów z rozpoznanym zaburzeniem czynności wątroby (stabilna marskość poalkoholowa). Ponieważ kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, można spodziewać się zwiększonych stężeń w osoczu, u populacji z zaburzeniem czynności wątroby. U tych pacjentów może być wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny w układzie enzymatycznym cytochromu P450. Ustalono, że kwetiapina i wiele jej metabolitów jest słabymi inhibitorami aktywności ludzkiego cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4, ale tylko w stężeniach najmniej 10- do 50-krotnie większych niż występujące u ludzi po podaniu dawek w zwykle skutecznym zakresie od 300 do 450 mg na dobę. W związku z tymi wynikami badań in vitro, jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku za pośrednictwem cytochromu P450. Nie stwierdzono zwiększenia aktywności enzymów cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny w specyficznym badaniu interakcji u pacjentów z psychozą. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności ostrej Kwetiapina ma niewielką toksyczność ostrą. Po podaniu myszom i szczurom 500 mg/kg mc. kwetiapiny doustnie lub 100 mg/kg mc. dootrzewnowo zaobserwowano objawy typowe dla leków neuroleptycznych: zmniejszenie aktywności motorycznej, opadanie powiek, osłabienie odruchów, drgawki, ślinotok. Badania toksyczności przewlekłej W badaniach na szczurach, psach i małpach, którym podawano wielokrotne dawki kwetiapiny, obserwowano oczekiwane objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego; uspokojenie po mniejszych dawkach; drżenia, drgawki i krańcowe wyczerpanie po większych dawkach. Hiperprolaktynemia wywoływana przez kwetiapinę i jej metabolity, będące antagonistami receptora D2, była różna w zależności od gatunku, ale najbardziej zaznaczona u szczurów, u których podczas 12-miesięcznych badań zaobserwowano wszystkie wynikające z niej objawy, w tym; hiperplazję sutków, powiększenie przysadki mózgowej, zmniejszenie masy macicy i zahamowanie wzrostu samic. U myszy, szczurów i małp obserwowano odwracalne zmiany morfologiczne i czynnościowe w wątrobie, występujące jednocześnie z indukcją enzymów wątrobowych. U szczurów i małp występowała hipertrofia komórek pęcherzykowych gruczołu tarczowego oraz zmiany stężeń hormonów tarczycy w osoczu. Pigmentacja, którą obserwowano w wielu tkankach, zwłaszcza w tarczycy, nie była związana ze zmianami morfologicznymi ani czynnościowymi tych tkanek. U psów wystąpiło przejściowe przyspieszenie czynności serca, bez wzrostu ciśnienia tętniczego. Po stosowaniu dawki kwetiapiny 100 mg/kg mc. na dobę, u psów po 6 miesiącach pojawiła się zaćma, związana z zahamowaniem syntezy cholesterolu w soczewkach. Zaćmy nie zaobserwowano u małp Cynomolgus otrzymujących dawkę kwetiapiny 225 mg/kg mc. na dobę, ani u gryzoni. W badaniach klinicznych nie wykazano występowania u ludzi zmętnień rogówki związanych z lekiem. Badania dotyczące toksyczności nie wykazały zmniejszenia liczby neutrofili lub wystąpienia agranulocytozy. Badania dotyczące rakotwórczości Badania na szczurach, którym podawano kwetiapinę (dawki 0,20, 75 i 250 mg/kg mc. na dobę) wykazały, że po wszystkich dawkach u samic szczurów częstość występowania gruczolakoraka sutka była zwiększona i miała związek ze zwiększonym stężeniem prolaktyny we krwi. U samców szczurów (dawka 250 mg/kg mc. na dobę) i myszy (250 i 750 mg/kg mc. na dobę) zwiększyła się częstość łagodnych gruczolaków komórek pęcherzykowych tarczycy, co jest zgodne ze specyficznymi dla gryzoni mechanizmami wynikającymi ze zwiększenia klirensu wątrobowego tyroksyny. 11

12 Badania dotyczące rozrodczości U szczurów obserwowano skutki zwiększonego stężenia prolaktyny (nieznaczne zmniejszenie płodności u samców, ciąże urojone, wydłużone okresy pomiędzy rują (diestrus) i przed kopulacją, zmniejszoną liczbę ciąż), jednak nie można odnieść wyników tych badań do ludzi, gdyż rozród każdego gatunku podlega specyficznej kontroli hormonalnej. Kwetiapina nie działa teratogennie. Badania dotyczące mutagenności Kwetiapina nie ma działania mutagennego ani klastogennego. Mając na uwadze powyższe obserwacje, korzyści wynikające z leczenia kwetiapiną należy oceniać w porównaniu z ewentualnymi zagrożeniami i ryzykiem dla pacjentów. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Powidon K30 Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan dwuwodny Karboksymetyloskrobia sodowa (typ C) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka: Opadry II Pink 33G34413, w której skład wchodzą: hypromeloza (6 cp E464), tytanu dwutlenek (E171), laktoza jednowodna, makrogol 3350, triacetyna, żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek żółty (E172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 10 tabletek w każdym blistrze. Opakowanie zawierające 30 tabletek powlekanych po 25 mg. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Brak szczególnych wymagań. 12

13 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Medana Pharma SA ul. Władysława Łokietka Sieradz 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO Charakterystyka Produktu Leczniczego zgodna z Decyzją MZ nr ZD/0361/11 z dn r. 13