ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

2 Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dovato 50 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru oraz 300 mg lamiwudyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Owalne, obustronnie wypukłe, białe tabletki powlekane o wymiarach około 18,5 x 9,5 mm, z wytłoczonym napisem SV 137 na jednej stronie. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Produkt Dovato jest wskazany w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na jakiekolwiek leki z grupy inhibitorów integrazy lub lamiwudynę (patrz punkt 5.1). 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Dovato powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli i młodzież (w wieku powyżej 12 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg). Zalecana dawka produktu Dovato u dorosłych i młodzieży to jedna tabletka 50 mg/300 mg raz na dobę. Dostosowanie dawki Jeśli ze względu na interakcje z innymi lekami (np. ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, dziurawcem zwyczajnym, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem w skojarzeniu z rytonawirem, patrz punkty 4.4 i 4.5) wskazane jest dostosowanie dawki, dostępny jest produkt zawierający sam dolutegrawir. W tych przypadkach lekarz powinien odnieść się do właściwej Charakterystyki Produktu Leczniczego zawierającego dolutegrawir. Pominięcie dawki 2

3 W razie pominięcia dawki produktu Dovato, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Dovato u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Produkt Dovato nie jest zalecany u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha); z tego względu należy zachować ostrożność stosując produkt Dovato u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Dovato u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała mniejszej niż 40 kg. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Dovato można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od niego (patrz punkt 5.2). 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przeniesienie zakażenia wirusem HIV Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia przeniesienia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Reakcje nadwrażliwości Po zastosowaniu dolutegrawiru obserwowano reakcje nadwrażliwości, które charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnoustrojowymi, a czasem zaburzeniami narządowymi, w tym ciężkimi reakcjami dotyczącymi wątroby. Należy niezwłocznie przerwać stosowanie produktu Dovato i innych podejrzewanych produktów leczniczych, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji nadwrażliwości (w tym między innymi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszy zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, gorączka, złe ogólne samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, eozynofilia, obrzęk naczynioruchowy). Należy kontrolować stan kliniczny pacjenta, w tym aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny. Opóźnienie zaprzestania leczenia produktem Dovato lub innymi podejrzewanymi substancjami czynnymi po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może powodować wystąpienie reakcji alergicznej zagrażającej życiu. 3

4 Masa ciała i parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Choroby wątroby U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów. Produkt Dovato zawiera lamiwudynę, która wykazuje aktywność przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B. Dolutegrawir nie wykazuje takiej aktywności. Lamiwudyna w monoterapii zazwyczaj nie jest uznawana za odpowiednie leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B ze względu na wysokie ryzyko rozwoju oporności wirusa zapalenia wątroby typu B. Jeśli produkt Dovato stosuje się u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B, na ogół konieczne jest dodatkowe leczenie przeciwwirusowe. Należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia. Jeśli leczenie produktem Dovato u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może spowodować nagłe zaostrzenie zapalenia wątroby. U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości czynnościowe wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang. combination antiretroviral therapy, CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (często określane jako PCP). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i w razie konieczności rozpoczęcia leczenia. Zgłaszano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej; jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U niektórych pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C po rozpoczęciu leczenia dolutegrawirem obserwowano nieprawidłowości w wynikach badań biochemicznych wątroby, odpowiadające zespołowi reaktywacji immunologicznej. U pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C zaleca się monitorowanie wyników badań biochemicznych wątroby (patrz Choroby wątroby wyżej w tym 4

5 punkcie, a także punkt 4.8.). Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie aktywności lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśni, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do zmiany obecnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania leczenia przeciwretrowirusowego u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (w tym związana ze stosowaniem kortykosteroidów, bifosfonianów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu leczeniu CART. Należy zalecić pacjentom, aby zasięgnęli porady lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy poinformować, że dolutegrawir, lamiwudyna lub jakiekolwiek inne leki przeciwretrowirusowe nie eliminują zakażenia HIV oraz że nadal mogą u nich rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, dziurawcem zwyczajnym, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem w skojarzeniu z rytonawirem (patrz punkt 4.5). Produktu Dovato nie należy podawać jednocześnie z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy zawierającymi kationy wielowartościowe. Zaleca się, aby leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające kationy wielowartościowe przyjmować 2 godziny po zastosowaniu lub 6 godzin przed zastosowaniem produktu Dovato (patrz punkt 4.5). Produkt Dovato i suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez mogą być stosowane w tym samym czasie, jeśli przyjmuje się je podczas posiłku. Jeśli produkt Dovato stosowany jest na czczo, zaleca się, aby suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez przyjmować 2 godziny po zastosowaniu lub 6 godzin przed zastosowaniem produktu Dovato (patrz punkt 4.5). Dolutegrawir zwiększa stężenie metforminy. W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć 5

6 dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania lub zaprzestawania jednoczesnego podawania metforminy z produktem Dovato (patrz punkt 4.5). Metformina jest wydalana przez nerki i dlatego istotne jest kontrolowanie czynności nerek podczas leczenia skojarzonego z produktem Dovato. Skojarzenie to może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (stopień 3a, klirens kreatyniny ml/min) i zalecana jest ostrożność. Należy dokładnie rozważyć zmniejszenie dawki metforminy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Dovato z kladrybiną (patrz punkt 4.5). Produktu Dovato nie należy stosować w skojarzeniu z jakimkolwiek innym produktem leczniczym zawierającym dolutegrawir lub lamiwudynę, z wyjątkiem sytuacji, gdy konieczne jest dostosowanie dawki dolutegrawiru z uwagi na interakcje z innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5). 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z zastosowaniem produktu Dovato. Produkt Dovato zawiera dolutegrawir i lamiwudynę, dlatego dotyczą go wszystkie interakcje zidentyfikowane dla tych substancji czynnych. Nie przewiduje się wystąpienia klinicznie istotnych interakcji pomiędzy dolutegrawirem a lamiwudyną. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dolutegrawiru i lamiwudyny Dolutegrawir jest eliminowany głównie przez metabolizm z udziałem urydynodifosforoglukuronozylotransferazy (UGT)1A1. Dolutegrawir jest także substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności lekowej raka piersi (BCRP). Jednoczesne stosowanie produktu Dovato z innymi produktami leczniczymi hamującymi UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 i (lub) P-gp może zatem zwiększać stężenie dolutegrawiru w osoczu. Produkty lecznicze indukujące aktywność tych enzymów lub białek transportujących mogą zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu i osłabiać jego działanie terapeutyczne. Wchłanianie dolutegrawiru zmniejsza się po zastosowaniu niektórych produktów leczniczych zmniejszających kwaśność soku żołądkowego i suplementów, zawierających kationy metali (patrz Tabela 1). Lamiwudyna jest usuwana przez nerki. Aktywne wydzielanie lamiwudyny w nerkach do moczu odbywa się przy udziale białek transportujących kationy organiczne (OCT) 2 oraz nośników usuwania wielu leków i toksyn (MATE1 i MATE2-K). Wykazano, że trimetoprym (inhibitor tych nośników leków) zwiększa stężenie lamiwudyny w osoczu; zwiększenie stężenia nie było jednak klinicznie istotne (patrz Tabela 1). Dolutegrawir jest inhibitorem OCT2 i MATE1, jednak w analizie typu crossstudy wykazano, że stężenia lamiwudyny były podobne niezależnie od jednoczesnego przyjmowania lub nieprzyjmowania dolutegrawiru, co wskazuje na to, że dolutegrawir nie ma wpływu na narażenie na lamiwudynę w warunkach in vivo. Lamiwudyna jest również substratem transportera wychwytu wątrobowego OCT1. Ponieważ eliminacja wątrobowa odgrywa niewielką rolę w klirensie lamiwudyny, jest mało prawdopodobne, aby interakcje leków będące wynikiem hamowania OCT1 miały znaczenie kliniczne. Mimo że lamiwudyna jest w warunkach in vitro substratami BCRP i P-gp, to biorąc pod uwagę jej dużą całkowitą biodostępność (patrz punkt 5.2), jest mało prawdopodobne, aby inhibitory tych transporterów pompy lekowej wykazywały klinicznie istotny wpływ na stężenia lamiwudyny. Wpływ dolutegrawiru i lamiwudyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W warunkach in vivo dolutegrawir nie miał wpływu na midazolam, będący czułym substratem CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i (lub) in vitro nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami jakiegokolwiek istotnego enzymu lub białka transportującego, takiego jak CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (więcej informacji, patrz punkt 5.2). 6

7 W warunkach in vitro dolutegrawir hamował nerkowe białka transportujące OCT2 i MATE-1. W warunkach in vivo u pacjentów obserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10 14% (frakcja wydzielnicza jest zależna od transportu przez OCT2 i MATE-1). W warunkach in vivo dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie zależy od OCT2 lub MATE-1 (np. metforminy) (patrz Tabela 1 i punkt 4.3). W warunkach in vitro dolutegrawir hamował białka transportujące aniony organiczne (OAT)1 i OAT3 odpowiedzialne za wchłanianie zwrotne w nerkach. Ze względu na brak w warunkach in vivo wpływu na farmakokinetykę tenofowiru, który jest substratem OAT, hamowanie OAT1 w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne. Nie badano hamowania OAT3 w warunkach in vivo. Dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie zależy od OAT3. W warunkach in vitro lamiwudyna była inhibitorem OCT1 i OCT2; skutki kliniczne są nieznane. W Tabeli 1 przedstawiono potwierdzone i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi. Tabela interakcji W Tabeli 1 wymieniono interakcje między dolutegrawirem, lamiwudyną i podawanymi jednocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako, zmniejszenie stężenia jako, stężenie bez zmiany jako, pole pod krzywą stężenia w czasie jako AUC, maksymalne zaobserwowane stężenie jako C max ). Tabeli tej nie należy uznawać za wyczerpującą, lecz jest ona reprezentatywna dla badanych grup leków. Tabela 1: Interakcje pomiędzy lekami Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Interakcja Średnia geometryczna zmian (%) Przeciwretrowirusowe produkty lecznicze Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy Etrawiryna bez wzmocnionych inhibitorów proteazy/ dolutegrawir Lopinawir + rytonawir + etrawiryna/dolutegrawir Dolutegrawir AUC 71% C max 52% C 88% Etrawiryna (indukcja enzymów UGT1A1 i CYP3A) Dolutegrawir AUC 11% C max 7% C 28% Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Etrawiryna bez wzmocnionych inhibitorów proteazy powodowała zmniejszenie stężenia dolutegrawiru w osoczu. Zalecana dawka dolutegrawiru u pacjentów przyjmujących etrawirynę bez wzmocnionych inhibitorów proteazy wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Dovato jest produktem złożonym o ustalonym składzie, dlatego dodatkową dawkę 50 mg dolutegrawiru należy podawać około 12 godzin po przyjęciu produktu Dovato, przez okres stosowania etrawiryny bez wzmocnionych inhibitorów proteazy (w celu umożliwienia dostosowania dawki dostępny jest produkt zawierający sam dolutegrawir, patrz punkt 4.2). Nie jest wymagane dostosowanie dawki. 7

8 Darunawir + rytonawir + etrawiryna/dolutegrawir Lopinawir Rytonawir Etrawiryna Dolutegrawir AUC 25% C max 12% C 36% Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Efawirenz/dolutegrawir Newirapina/dolutegrawir Darunawir Rytonawir Etrawiryna Dolutegrawir AUC 57% C max 39% C 75% Efawirenz (historyczne grupy kontrolne) (indukcja enzymów UGT1A1 i CYP3A) Dolutegrawir (Nie badano, spodziewane jest podobne zmniejszenie ekspozycji, jak obserwowano po zastosowaniu z efawirenzem, ze względu na indukcję) Rylpiwiryna/dolutegrawir Dolutegrawir AUC 12% C max 13% Cτ 22% Rylpiwiryna Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) Dizoproksyl tenofowir Dolutegrawir AUC 1% C max 3% Cτ 8% Tenofowir Zalecana dawka dolutegrawiru podczas skojarzonego stosowania z efawirenzem wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Dovato jest produktem złożonym o ustalonym składzie, dlatego dodatkową dawkę 50 mg dolutegrawiru należy podawać około 12 godzin po przyjęciu produktu Dovato, przez okres skojarzonego stosowania z efawirenzem (w celu umożliwienia dostosowania dawki dostępny jest produkt zawierający sam dolutegrawir, patrz punkt 4.2). Zalecana dawka dolutegrawiru podczas skojarzonego stosowania z newirapiną wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Dovato jest produktem złożonym o ustalonym składzie, dlatego dodatkową dawkę 50 mg dolutegrawiru należy podawać około 12 godzin po przyjęciu produktu Dovato, przez okres skojarzonego stosowania z newirapiną (w celu umożliwienia dostosowania dawki dostępny jest produkt zawierający sam dolutegrawir, patrz punkt 4.2). Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie jest wymagane dostosowanie dawki podczas skojarzonego stosowania produktu Dovato z tenofowirem, dydanozyną, stawudyną lub zydowudyną. Emtrycytabina, dydanozyna, stawudyna, alafenamid tenofowiru, zydowudyna Inhibitory proteazy Nie badano interakcji Nie zaleca się stosowania produktu Dovato w skojarzeniu z produktami zawierającymi emtrycytabinę, ponieważ zarówno lamiwudyna (składnik produktu Dovato), jak i emtrycytabina są analogami cytydyny (tj. istnieje ryzyko interakcji wewnątrzkomórkowych (patrz punkt 4.4)). 8

9 Atazanawir/dolutegrawir Atazanawir + rytonawir/ dolutegrawir Typranawir + rytonawir/ Dolutegrawir Fosamprenawir + rytonawir/ Dolutegrawir Lopinawir + rytonawir/ Dolutegrawir Darunawir + rytonawir/ Dolutegrawir Dolutegrawir AUC 91% C max 50% C 180% Atazanawir (historyczne grupy kontrolne) (hamowanie enzymów UGT1A1 i CYP3A) Dolutegrawir AUC 62% C max 34% C 121% Atazanawir Rytonawir Dolutegrawir AUC 59% C max 47% C 76% Typranawir Rytonawir (indukcja enzymów UGT1A1 i CYP3A) Dolutegrawir AUC 35% C max 24% C 49% Fosamprenawir Rytonawir (indukcja enzymów UGT1A1 i CYP3A) Dolutegrawir AUC 4% C max 0% C 24 6% Lopinawir Rytonawir Dolutegrawir AUC 22% C max 11% C 38% Darunawir Rytonawir Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Zalecana dawka dolutegrawiru podczas skojarzonego stosowania z typranawirem i rytonawirem wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Dovato jest produktem złożonym o ustalonym składzie, dlatego dodatkową dawkę 50 mg dolutegrawiru należy podawać około 12 godzin po przyjęciu produktu Dovato, przez okres skojarzonego stosowania z typranawirem i rytonawirem (w celu umożliwienia dostosowania dawki dostępny jest produkt zawierający sam dolutegrawir patrz punkt 4.2). Fosamprenawir i rytonawir zmniejszają stężenia dolutegrawiru, ale na podstawie ograniczonych danych nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności w badaniach fazy III. Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie jest wymagane dostosowanie dawki. 9

10 Inne leki przeciwwirusowe Boceprewir/Dolutegrawir Daklataswir/Dolutegrawir Ledipaswir/Sofosbuwir/ Lamiwudyna (z abakawirem) Sofosbuwir/ Welpataswir/Dolutegrawir Rybawiryna Leki przeciwzakaźne Trimetoprym/sulfametoksazol (kotrimoksazol)/lamiwudyna (160 mg/800 mg raz na dobę przez 5 dni/300 mg w pojedynczej dawce) Leki przeciwprątkowe Ryfampicyna/Dolutegrawir (indukcja enzymów UGT1A1 i CYP3A) Dolutegrawir AUC 7% C max 5% Cτ 8% Boceprewir (historyczne grupy kontrolne) Dolutegrawir AUC 33% C max 29% C 45% Daklataswir Lamiwudyna Ledipaswir Sofosbuwir Dolutegrawir Sofosbuwir Welpataswir Nie badano interakcji. Interakcja istotna klinicznie mało prawdopodobna. Lamiwudyna: AUC 43% C max 7% Trimetoprym: AUC Sulfametoksazol: AUC (hamowanie białek transportujących kationy organiczne) Dolutegrawir AUC 54% C max 43% C 72% (indukcja enzymów UGT1A1 i CYP3A) Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Daklataswir nie zmieniał stężenia dolutegrawiru w osoczu w stopniu istotnym klinicznie. Dolutegrawir nie zmieniał stężenia daklataswiru w osoczu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Zalecana dawka dolutegrawiru podczas skojarzonego stosowania z ryfampicyną wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Dovato jest produktem złożonym o ustalonym składzie, dlatego dodatkową dawkę 50 mg dolutegrawiru należy podawać około 12 godzin po przyjęciu produktu Dovato, przez okres skojarzonego stosowania z ryfampicyną (w celu umożliwienia dostosowania dawki dostępny jest produkt zawierający sam dolutegrawir, patrz punkt 4.2). 10

11 Ryfabutyna/Dolutegrawir Leki przeciwdrgawkowe Karbamazepina/Dolutegrawir Dolutegrawir AUC 5% C max 16% Cτ 30% (indukcja enzymów UGT1A1 i CYP3A) Dolutegrawir AUC 49% C max 33% C 73% Fenobarbital/dolutegrawir Dolutegrawir Fenytoina/dolutegrawir (Nie badano, Okskarbazepina/dolutegrawir przewidywane zmniejszenie stężenia z powodu indukcji enzymów UGT1A1 i CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniu karbamazepiny) Leki przeciwhistaminowe (antagoniści receptora histaminowego H 2 ) Ranitydyna Nie badano interakcji. Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Zalecana dawka dolutegrawiru podczas skojarzonego stosowania z wymienionymi induktorami metabolizmu wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Dovato jest produktem złożonym o ustalonym składzie, dlatego dodatkową dawkę 50 mg dolutegrawiru należy podawać około 12 godzin po przyjęciu produktu Dovato, przez okres skojarzonego stosowania z wymienionymi induktorami metabolizmu (w celu umożliwienia dostosowania dawki dostępny jest produkt zawierający sam dolutegrawir, patrz punkt 4.2). Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Cymetydyna Leki cytotoksyczne Kladrybina/lamiwudyna Różne Sorbitol Interakcja istotna klinicznie mało prawdopodobna. Nie badano interakcji. Interakcja istotna klinicznie mało prawdopodobna. Nie badano interakcji. W warunkach in vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co prowadzi do ryzyka utraty skuteczności kladrybiny podczas jednoczesnego podawania tych leków w warunkach klinicznych. Wyniki niektórych badań klinicznych również wskazują na możliwą interakcję między lamiwudyną i kladrybiną. Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Dovato z kladrybiną (patrz punkt 4.4). 11

12 Roztwór sorbitolu (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/lamiwudyna Pojedyncza dawka 300 mg lamiwudyny w postaci roztworu doustnego Lamiwudyna: AUC 14%; 32%; 36% C max 28%; 52%, 55%. Leki zobojętniające sok żołądkowy i suplementy Leki zobojętniające sok Dolutegrawir żołądkowy zawierające magnez AUC 74% lub glin/dolutegrawir C max 72% Suplementy wapnia/dolutegrawir (podanie na czczo) Suplementy żelaza/dolutegrawir (podanie na czczo) Preparaty wielowitaminowe (zawierające wapń, żelazo i magnez)/dolutegrawir (podanie na czczo) (Wiązanie w postaci kompleksów z jonami wielowartościowymi) Dolutegrawir AUC 39% C max 37% C 24 39% (Wiązanie w postaci kompleksów z jonami wielowartościowymi) Dolutegrawir AUC 54% C max 57% C 24 56% (Wiązanie w postaci kompleksów z jonami wielowartościowymi) Dolutegrawir AUC 33% C max 35% C 24 32% (Wiązanie w postaci kompleksów z jonami wielowartościowymi) 12 Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Dovato z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1, w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałego podawania skojarzonego. Leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające magnez lub glin należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania produktu Dovato (co najmniej 2 godziny później lub 6 godzin wcześniej). - Suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez mogą być stosowane w tym samym czasie, co produkt Dovato, jeśli przyjmuje się je podczas posiłku. - Jeśli produkt Dovato stosowany jest na czczo, suplementy takie należy przyjmować co najmniej 2 godziny po przyjęciu lub 6 godzin przed przyjęciem produktu Dovato. Opisane zmniejszenia ekspozycji na dolutegrawir obserwowane były podczas przyjmowania dolutegrawiru i wymienionych suplementów na czczo. Po posiłku, zmiany ekspozycji po podaniu razem z suplementami wapnia lub żelaza uległy modyfikacji pod wpływem pokarmu, skutkując uzyskaniem wartości ekspozycji podobne do tych obserwowanych po podaniu dolutegrawiru na czczo. Inhibitory pompy protonowej Omeprazol Dolutegrawir Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Kortykosteroidy Prednizon/Dolutegrawir Leki przeciwcukrzycowe Metformina/dolutegrawir Dolutegrawir AUC 11% C max 6% Cτ 17% Metformina Dolutegrawir Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg raz na dobę: Nie jest wymagane dostosowanie dawki. W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania i zaprzestawania jednoczesnego stosowania metforminy z produktem Dovato. U pacjentów z umiarkowanymi

13 Leki ziołowe Ziele dziurawca zwyczajnego/dolutegrawir Doustne środki antykoncepcyjne Etynyloestradiol (EE) i norgestromin (NGMN) /dolutegrawir Dzieci i młodzież Metformina AUC 79% C max 66% Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg dwa razy na dobę: Metformina AUC 145% C max 111% Dolutegrawir (Nie badano, przewidywane zmniejszenie stężenia z powodu indukcji enzymów UGT1A1 i CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniu karbamazepiny) Wpływ dolutegrawiru: EE AUC 3% C max 1% Wpływ dolutegrawiru: NGMN AUC 2% C max 11% zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas jednoczesnego stosowania z produktem Dovato ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wynikające ze zwiększonego stężenia metforminy (patrz punkt 4.4). Zalecana dawka dolutegrawiru podczas skojarzonego stosowania z zielem dziurawca zwyczajnego wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Dovato jest produktem złożonym o ustalonym składzie, dlatego dodatkową dawkę 50 mg dolutegrawiru należy podawać około 12 godzin po przyjęciu produktu Dovato, przez okres skojarzonego stosowania z zielem dziurawca zwyczajnego (w celu umożliwienia dostosowania dawki dostępny jest produkt zawierający sam dolutegrawir, patrz punkt 4.2). Dolutegrawir nie ma farmakodynamicznego wpływu na hormon luteinizujący (LH), folikulotropinę (FSH) i progesteron. Nie jest koniecznie modyfikowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych podczas ich jednoczesnego podawania z produktem Dovato. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia produktem Dovato kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy. Kobiety w wieku rozrodczym, które stosują produkt Dovato, powinny stosować skuteczną metodę zapobiegania ciąży przez cały okres leczenia. Ciąża Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dwulekowego schematu leczenia w czasie ciąży. Wstępne dane z badania obserwacyjnego sugerują zwiększoną częstość występowania wad cewy nerwowej (0,9%) u dzieci, których matki leczone były dolutegrawirem (składnikiem produktu Dovato) w czasie poczęcia dziecka, w porównaniu z matkami leczonymi lekami innymi niż dolutegrawir 13

14 (0,1%). Częstość występowania wad cewy nerwowej w ogólnej populacji wynosi od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń (0,05-0,1%). Ponieważ wady cewy nerwowej pojawiają się w ciągu pierwszych 4 tygodni rozwoju płodu (gdy cewa nerwowa zamyka się), to ryzyko dotyczyłoby kobiet leczonych dolutegrawirem w czasie poczęcia dziecka i we wczesnym okresie ciąży. Ze względu na ryzyko wad cewy nerwowej związane ze stosowaniem dolutegrawiru, produktu Dovato nie należy stosować w pierwszym trymestrze, chyba że nie jest możliwe zastosowanie innego leczenia. Ponad 1000 przypadków ciąż w grupie kobiet narażonych na działanie dolutegrawiru w drugim i trzecim trymestrze wskazuje na brak dowodów na zwiększone ryzyko wad rozwojowych i szkodliwego działania na płód i noworodka. Ponieważ jednak mechanizm, za którego pośrednictwem dolutegrawir może wpływać na ciążę u ludzi, jest nieznany, nie można potwierdzić bezpieczeństwa stosowania w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Produkt Dovato można stosować w czasie ciąży wyłącznie wtedy, gdy spodziewane korzyści uzasadniają możliwe ryzyko dla płodu. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu dolutegrawiru na reprodukcję zwierząt nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój, w tym wad cewy nerwowej (patrz punkt 5.3). Wykazano, że dolutegrawir przenika przez łożysko u zwierząt. Duża ilość danych dotyczących zastosowania lamiwudyny u kobiet w ciąży (ponad 3000 wyników uzyskanych w pierwszym trymestrze) wskazuje na brak działania toksycznego powodującego występowanie wad rozwojowych. Badania na zwierzętach wykazały, że lamiwudyna może hamować replikację DNA komórkowego (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane. Zaburzenia mitochondrialne W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego zakażenia HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dolutegrawir przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane toksykologiczne z badań prowadzonych na zwierzętach wykazały przenikanie dolutegrawiru do mleka. U samic szczurów w okresie laktacji, które otrzymały pojedynczą dawkę doustną 50 mg/kg dolutegrawiru 10 dni po porodzie, dolutegrawir wykrywano w mleku w stężeniach zazwyczaj większych niż we krwi. Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w surowicy matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24. tydzień życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy. Zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnych okolicznościach nie karmiły swoich dzieci piersią, w celu uniknięcia przeniesienia zakażenia HIV. Płodność Brak danych dotyczących wpływu dolutegrawiru lub lamiwudyny na płodność u mężczyzn i kobiet. Badania na zwierzętach nie wskazują na wpływ dolutegrawiru lub lamiwudyny na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn 14

15 Produkt Dovato nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o tym, że podczas leczenia dolutegrawirem zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych produktu Dovato. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były bóle głowy (3%), biegunka (2%), nudności (2%) i bezsenność (2%). Najcięższym działaniem niepożądanym zgłaszanym podczas leczenia dolutegrawirem była reakcja nadwrażliwości, która obejmowała wysypkę i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane w badaniu klinicznym i zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu są wymienione w Tabeli 2 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do <1/10), niezbyt często ( 1/1000 do <1/100), rzadko ( 1/ do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych produktu Dovato na podstawie badania klinicznego i doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu produktu Dovato lub jego poszczególnych składników Kategoria częstości Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość Bardzo rzadko: wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa Zaburzenia układu immunologicznego: Niezbyt często: nadwrażliwość (patrz punkt 4.4), zespół reaktywacji immunologicznej (patrz punkt 4.4) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa Zaburzenia psychiczne: Często: depresja, lęk, bezsenność, niezwykłe sny Niezbyt często myśli samobójcze*, próby samobójcze* *w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie. Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: ból głowy Często: zawroty głowy, senność Bardzo rzadko: neuropatia obwodowa, parestezje Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: nudności, biegunka Często: wymioty, wzdęcia, ból brzucha / dyskomfort w jamie brzusznej Rzadko: zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Niezbyt często: zapalenie wątroby Rzadko ostra niewydolność wątroby 1 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: 15

16 Często: wysypka, świąd, łysienie Rzadko: obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból stawów, zaburzenia mięśni (w tym ból mięśni) Rzadko: rabdomioliza Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często: Zmęczenie Badania diagnostyczne: Często: zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej (CPK), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) Rzadko: zwiększona aktywność amylazy 1 To działanie niepożądane zidentyfikowano po wprowadzeniu do obrotu dolutegrawiru podczas obserwacji jego zastosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Częstość występowania rzadko oszacowano na podstawie doniesień po wprowadzeniu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Zmiany w wynikach laboratoryjnych badań biochemicznych Zastosowanie dolutegrawiru związane było ze zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy w pierwszym tygodniu leczenia, jeśli był podawany z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy wystąpiło w ciągu pierwszych czterech tygodni leczenia z zastosowaniem dolutegrawiru w skojarzeniu z lamiwudyną i pozostało stabilne po 48 tygodniach leczenia. W połączonych wynikach badań GEMINI średnia zmiana w odniesieniu do wartości początkowej wyniosła 10,3 µmol/l (zakres: -36,3 µmol/l do 55,7 µmol/l) po 48 tygodniach leczenia. Zmiany te związane są z hamującym działaniem dolutegrawiru na białka transportujące kreatyninę w kanalikach nerkowych. Zmian tych nie uważa się za istotne klinicznie i nie odzwierciedlają one zmian wskaźnika filtracji kłębuszkowej. Jednocześnie występujące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Do badań fazy III z zastosowaniem dolutegrawiru jako oddzielnego składnika mogli być zakwalifikowali pacjenci z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, pod warunkiem, że początkowe wyniki badań czynności wątroby nie przekraczały 5-krotnie górnej granicy normy (GGN). Na ogół profil bezpieczeństwa u pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C był zbliżony do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów bez jednocześnie występującego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, chociaż we wszystkich badanych grupach nieprawidłowości w wynikach oznaczeń AspAT i AlAT były większe w podgrupie pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. U niektórych pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C po rozpoczęciu stosowania dolutegrawiru obserwowano zwiększenie wyników badań biochemicznych wątroby, odpowiadające zespołowi reaktywacji immunologicznej; dotyczyło to w szczególności pacjentów, u których przerwano leczenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano w szczególności u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania złożonego 16

17 leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak opisywany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących działania produktu Dovato u dzieci i młodzieży. Poszczególne substancje czynne oceniano u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat). Na podstawie ograniczonych dostępnych danych dotyczących stosowania oddzielnie dolutegrawiru lub lamiwudyny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) nie stwierdzono żadnych dodatkowych rodzajów działań niepożądanych oprócz tych, które zaobserwowano w populacji osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. 4.9 Przedawkowanie Nie określono swoistych objawów przedmiotowych i podmiotowych po ostrym przedawkowaniu dolutegrawiru lub lamiwudyny, z wyjątkiem tych, które są wymienione jako działania niepożądane. Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania produktu Dovato. W razie przedawkowania, u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie, jeśli to konieczne. Ponieważ lamiwudyna poddaje się dializie, w leczeniu przedawkowania można zastosować hemodializę ciągłą, chociaż nie zostało to zbadane. Ze względu na fakt, że dolutegrawir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł być w znacznym stopniu usuwany za pomocą dializy. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV, skojarzenia leków. Kod ATC: J05AR25 Mechanizm działania Dolutegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu integracji retrowirusowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), który ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji wirusa HIV. Lamiwudyna, za pośrednictwem aktywnego metabolitu, 5'-trójfosforanu (TP) (analog cytydyny), hamuje odwrotną transkryptazę HIV-1 i HIV-2 poprzez włączanie się w postaci monofosforanu do łańcucha DNA wirusa, prowadzące do zablokowania budowy łańcucha. Trójfosforan lamiwudyny wykazuje istotnie mniejsze powinowactwo do polimeraz DNA komórek gospodarza. Działanie farmakodynamiczne 17

18 Działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej Wykazano, że dolutegrawir i lamiwudyna hamują replikację laboratoryjnych i wyodrębnionych klinicznie szczepów HIV w wielu rodzajach komórek, w tym w liniach przekształconych limfocytów T, w liniach pochodnych monocytów/makrofagów oraz pierwotnych hodowlach aktywowanych komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PMBC) i monocytów/makrofagów. Stężenie substancji czynnej konieczne do zmniejszenia replikacji wirusowej o 50% (IC 50 połowa maksymalnego stężenia hamującego) zmieniało się w zależności od wirusa i rodzaju komórki żywiciela. Wartość IC 50 dla dolutegrawiru u różnych szczepów laboratoryjnych przy użyciu komórek PBMC wynosiła 0,5 nm, a przy użyciu komórek MT-4 wartość ta pozostawała w zakresie 0,7 2 nm. Podobne wartości IC 50 obserwowano w przypadku szczepów wyodrębnionych klinicznie, bez większych różnic pomiędzy podtypami; w panelu 24 izolatów HIV-1 o podtypach A, B, C, D, E, F i G oraz grupy O średnia wartość IC 50 wynosiła 0,2 nm (zakres 0,02 2,14). Średnia wartość IC 50 dla 3 wyodrębnionych szczepów HIV-2 wynosiła 0,18 nm (zakres 0,09 0,61). Wartości mediany i średniej IC 50 lamiwudyny dla szczepów laboratoryjnych HIV-1 wynosiły od 0,007 do 2,3 M. Średnia wartość IC 50 lamiwudyny dla szczepów HIV-2 (LAV2 i EHO) wynosiły od 0,16 do 0,51 M. Wartości IC 50 lamiwudyny dla podtypów (A-G) HIV-1 wynosiły od 0,001 do 0,170 M, dla grupy O od 0,030 do 0,160 M, a dla izolatów HIV-2 od 0,002 do 0,120 M w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Szczepy HIV-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12 i podtyp C lub CRF_AC, n=13), wyodrębnione od 37 nieleczonych pacjentów z Afryki i z Azji, były wrażliwe na lamiwudynę (krotność zmiany IC 50 <3,0). Szczepy grupy O wyodrębnione od pacjentów wcześniej nieleczonych przeciwwirusowo, badane na działanie lamiwudyny, były wysoce wrażliwe. Wpływ surowicy ludzkiej W 100% surowicy ludzkiej średnia krotność przesunięcia białkowego dla dolutegrawiru wynosiła 75, co dało wartość IC 90 skorygowaną dla białka wynoszącą 0,064 μg/ml. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych, jak też charakteryzuje się małym stopniem wiązania z białkami osocza (mniej niż 36%). Oporność Produkt Dovato wskazany jest u pacjentów bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na jakiekolwiek leki z grupy inhibitorów integrazy lub lamiwudynę (patrz punkt 4.1). W celu uzyskania informacji dotyczących oporności in vitro oraz oporności krzyżowej na inne leki z grup inhibitorów integrazy i NRTI, należy zapoznać się z treścią Charakterystyk Produktów Leczniczych zawierających dolutegrawir i lamiwudynę. U żadnego z sześciu pacjentów z grupy otrzymujących dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną ani u żadnego z czterech pacjentów z grupy otrzymujących dolutegrawir w skojarzeniu z produktem złożonym o ustalonym składzie zawierającym dizoproksyl tenofowir i emtrycytabinę, u których do 48 tygodnia badań GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543) spełnione zostały kryteria wyłączenia w wyniku niepowodzenia wirusologicznego, nie stwierdzono związanej z leczeniem oporności na leki z grup inhibitorów integrazy i NRTI. U nieleczonych wcześniej pacjentów otrzymujących dolutegrawir + 2 leki z grupy NRTI w badaniach klinicznych fazy IIb i fazy III, nie zaobserwowano oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy lub na leki z grupy NRTI (n=1118, okres obserwacji tygodni). Wpływ na elektrokardiogram Po zastosowaniu dolutegrawiru w dawkach około trzykrotnie większych od dawki klinicznej nie zaobserwowano istotnego wpływu na odstęp QTc. Nie przeprowadzono podobnego badania z zastosowaniem lamiwudyny. 18

19 Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczna produktu Dovato poparta jest danymi z 2 identycznych, trwających 148 tygodni, należących do fazy III, randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, wielośrodkowych, z zastosowaniem grup równoległych, kontrolowanych badaniach równoważności (non-inferiority) GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543). W sumie w badaniach otrzymało leczenie dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi. Do badania włączano pacjentów ze stwierdzonym w badaniu przesiewowym mianem HIV-1 RNA w osoczu wynoszącym od kopii/ml do kopii/ml. Pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej dwulekowy schemat leczenia obejmujący dolutegrawir w dawce 50 mg w skojarzeniu z lamiwudyną w dawce 300 mg raz na dobę lub do grupy stosującej dolutegrawir w dawce 50 mg w skojarzeniu z dizoproksylem tenofowirem i emtrycytabiną w dawkach odpowiednio 245 mg i 200 mg raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w każdym z badań GEMINI był odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu wynoszącym <50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia (algorytm oceny stanu chwilowego snapshot algorithm dla populacji ITT-E). Leczenie z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby będzie kontynuowane do 96. tygodnia, a następnie prowadzone w sposób otwarty do 148. tygodnia. Na początku leczenia, w analizie zbiorczej, mediana wieku pacjentów wynosiła 33 lata, 15% stanowiły kobiety, 68% było rasy białej, 9% było w klasie 3 według CDC (AIDS), 20% miało miano HIV-1 RNA > kopii/ml, a u 8% liczba komórek CD4+ była mniejsza niż 200 komórek na mm 3 ; cechy te były podobne w obu badaniach i ich podgrupach. W 48. tygodniu badań GEMINI-1 i GEMINI-2 leczenie w grupie przyjmującej dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną było równoważne (non-inferior) leczeniu z zastosowaniem dolutegrawiru w skojarzeniu z produktem złożonym o ustalonym składzie zawierającym dizoproksyl tenofowiru i emtrycytabinę. Zostało to poparte analizą zbiorczą, patrz Tabela 3. 19

20 Tabela 3 Wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w 48. tygodniu (algorytm oceny stanu chwilowego, snapshot algorithm ) GEMINI-1 i GEMINI-2 dane zbiorcze* DTG + 3TC N=716 DTG + TDF/FTC N=717 HIV-1 RNA <50 kopii/ml 91% 93% Różnica między metodami leczenia (95% przedziały ufności) -1.7 (-4.4, 1.1) Brak odpowiedzi wirusologicznej 3% 2% Przyczyny Dane w oknie czasowym, gdy miano wirusa wynosiło 50 kopii/ml 1% <1% Przerwanie udziału w badaniu z powodu braku skuteczności <1% <1% Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn, gdy miano wirusa wynosiło 50 kopii/ml <1% <1% Zmiana w leczeniu przeciwretrowirusowym <1% <1% Brak danych wirusologicznych w oknie 48 tygodni 6% 5% Przyczyny Przerwanie udziału w badaniu/badanego leczenia z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu 1% 2% Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn 4% 3% Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie <1% 0% udziału w badaniu Odsetek pacjentów z HIV-1 RNA <50 kopii/ml według współzmiennych początkowych n/n (%) n/n (%) Początkowe miano wirusa w osoczu (kopii/ml) > / 576 (91%) 129 / 140 (92%) 531 / 564 (94%) 138 / 153 (90%) Początkowa liczba CD4+ (komórek/mm 3 ) / 63 (79%) 51 / 55 (93%) > / 653 (93%) 618 / 662 (93%) Płeć Mężczyźni 555 / 603 (92%) 580 / 619 (94%) Kobiety 100 / 113 (88%) 89 / 98 (91%) Rasa Biała 447 / 480 (93%) 471 / 497 (95%) Pochodzenie afroamerykańskie, afrykańskie lub inne 208 / 236 (88%) 198 / 220 (90%) Wiek (lata) < / 651 (92%) 597 / 637 (94%) / 65 (89%) 72 / 80 (90%) * Wyniki analizy zbiorczej są zgodne z wynikami uzyskanymi w poszczególnych badaniach, w których osiągnięty został pierwszorzędowy punkt końcowy (różnica odsetków <50 kopii/ml HIV-1 RNA w osoczu w 48. tygodniu z wykorzystaniem algorytmu oceny stanu chwilowego, snapshot algorithm, dla dolutegrawiru w skojarzeniu z lamiwudyną w porównaniu z dolutegrawirem w skojarzeniu z produktem złożonym o ustalonym składzie zawierającym dizoproksyl tenofowir i emtrycytabinę). Skorygowany odsetek wyniósł -2,6 (95% CI: -6,7; 1,5) dla GEMINI-1 i -0,7 (95% CI: -4,3; 2,9) dla GEMINI-2 z wcześniej określonym marginesem równoważności (noninferiority) wynoszącym 10%. na podstawie testu CMH ze stratyfikacją według początkowych czynników stratyfikacyjnych: miano HIV-1 RNA w osoczu ( kopii/ml vs > kopii/ml) i liczba komórek CD4+ ( 200 komórek/mm 3 vs >200 komórek/mm 3 ). Analiza zbiorcza również stratyfikowana. Ocena z wykorzystaniem marginesu równoważności (non-inferiority) wynoszącego 10%. N = Liczba pacjentów w każdej z badanych grup Dzieci i młodzież Skuteczność produktu Dovato i dwulekowego skojarzenia dolutegrawiru i lamiwudyny (podawanych jako osobne leki) nie była badana u dzieci i młodzieży.