ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

2 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CUBICIN, 350 mg proszek do sporządzania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda fiolka zawiera 350 mg daptomycyny. Po odtworzeniu w 7 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) lub wody do wstrzykiwań, jeden ml zawiera 50 mg daptomycyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Liofilizat, barwa żółtawa do jasnobrązowej. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania CUBICIN jest wskazany w leczeniu powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich u dorosłych (patrz punkty 4.4 i 5.1). Daptomycyna działa jedynie na bakterie Gram-dodatnie (patrz punkt 5.1). W zakażeniach mieszanych, gdy podejrzewa się zakażenie bakteriami Gram-ujemnymi i (lub) pewnymi rodzajami bakterii beztlenowych, CUBICIN powinien być podawany w skojarzeniu z odpowiednimi lekami przeciwbakteryjnymi. Należy stosować się do oficjalnych zaleceń co do właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka dla dorosłych - 4 mg/kg mc. podawana raz na dobę przez 7 14 dni lub do ustąpienia zakażenia (patrz punkt 5.1). Niewydolność nerek: Daptomycyna jest usuwana przede wszystkim przez nerki. Pacjenci z klirensem kreatyniny 30 ml/min Nie ma potrzeby modyfikowania dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny 30 ml/min. Jednak z uwagi na ograniczone doświadczenie kliniczne, należy uważnie śledzić odpowiedź na leczenie i czynność nerek u pacjentów z każdego stopnia zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min); (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z klirensem kreatyniny < 30 ml/min Bezpieczeństwo i skuteczność opisanego poniżej modyfikowania dawkowania przez zwiększenie odstępów czasu między dawkami nie były ocenione klinicznie i opierają się na modelach farmakokinetycznych. CUBICIN można stosować tylko u tych pacjentów, u których oczekiwane korzyści kliniczne przewyższają potencjalne ryzyko. Należy wówczas uważnie śledzić odpowiedź na leczenie i czynność nerek u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentom z klirensem kreatyniny < 30 ml/min oraz pacjentom, u których stosuje się hemodializę lub ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową (ang. continous ambulatory peritoneal dialysis - CAPD), należy podawać 2

3 CUBICIN w dawce zredukowanej do 4 mg/kg mc, raz na 48 godzin. Jeśli to możliwe, w dniach dializowania CUBICIN należy podawać po zakończeniu zabiegu dializy (patrz punkt 5.2). Niewydolność wątroby Nie ma potrzeby modyfikowania dawki preparatu CUBICIN u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (Child-Pugh klasa B; patrz punkt 5.2). Nie ma danych klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (Child-Pugh klasa C), dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów preparatem CUBICIN. Pacjenci w podeszłym wieku Zalecaną dawkę (4 mg/kg mc. raz na dobę) należy stosować również u pacjentów w podeszłym wieku, z wyjątkiem pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz powyżej oraz punkt 4.4). Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności daptomycyny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność w leczeniu tych pacjentów preparatem CUBICIN. Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat Nie zaleca się podawania preparatu CUBICIN dzieciom i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.3). Sposób podawania CUBICIN podaje się w infuzji dożylnej (patrz punkt 6.6) w ciągu 30 minut. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na substancję pomocniczą. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Doświadczenie w leczeniu pacjentów ze współistniejącą bakteriemią jest bardzo ograniczone (mniej niż 3% pacjentów leczonych daptomycyną z powodu powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich miało bakteriemię), jako że stanowiło to kryterium wyłączenia z klinicznych badań leku. Dlatego nie zaleca się stosowania daptomycyny u takich pacjentów (patrz także punkt 5.1 zawierający opis pacjentów zakwalifikowanych do badań klinicznych). W badaniach klinicznych preparatu CUBICIN wykazano brak skuteczności w leczeniu zapalenia płuc. Fosfokinaza kreatynowa i miopatia W przebiegu leczenia preparatem CUBICIN odnotowano przypadki zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej (CK; izoenzym mięśniowy MM) w osoczu, w powiązaniu z bólami i (lub) osłabieniem mięśni oraz przypadkami zapalenia mięśni, mioglobinemii i rabdomiolizy (patrz punkty 4.5, 4.8 i 5.3). W badaniach klinicznych znaczne zwiększenie aktywności CK w osoczu (ponad 5 razy przekraczające górną granicę normy) bez innych objawów mięśniowych, występowało częściej u pacjentów leczonych preparatem CUBICIN (1,6%) niż u pacjentów, którym podawano leki porównawcze (0,6%). Zaleca się zatem co następuje: Aktywność CK w osoczu należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia i w regularnych odstępach (przynajmniej raz w tygodniu) u wszystkich pacjentów w trakcie leczenia. Nie można wykluczyć, że pacjenci u których aktywność CK przed rozpoczeciem leczenia ponad 5 razy przekracza wartość górnej granicy normy, mogą być narażeni na dalsze zwiększenie aktywności CK w przebiegu terapii daptomycyną. Należy to wziąć pod uwagę przed rozpoczęciem terapii daptomycyną i podczas podawania daptomycyny oraz monitorować pacjentów częściej niż raz na tydzień. Aktywność CK należy mierzyć częściej niż raz w tygodniu u pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia miopatii. Do tej grupy należą pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz pacjenci leczeni innymi preparatami, które mogą powodować wystąpienie miopatii, np. inhibitorami reduktazy HMG-CoA, fibratami i cyklosporyną. 3

4 Nie należy podawać preparatu CUBICIN pacjentom leczonym innymi preparatami mogącymi spowodować wystapienie miopatii, chyba że spodziewana korzyść z terapii przewyższa ryzyko. Podczas leczenia, pacjenci powinni być regularnie badani pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych, mogących świadczyć o wystąpieniu miopatii. U każdego pacjenta, u którego wystąpiły niewyjaśnione bóle mięśni, tkliwość, osłabienie lub skurcze, należy oznaczać aktywność CK w osoczu co drugi dzień. Należy przerwać podawanie preparatu CUBICIN w razie wystąpienia niewyjaśnionych objawów mięśniowych, jeżeli aktywność CK ponad 5 razy CKprzekroczy wartość górnej granicy normy. Neuropatia obwodowa Należy przebadać pacjentów, u których występują objawy (przedmiotowe lub podmiotowe) mogące wskazywać na obwodową neuropatię w przebiegu leczenia preparatem CUBICIN, i rozważyć możliwość przerwania leczenia daptomycyną (patrz punkty 4.8 i 5.3). Niewydolność nerek W przebiegu leczenia preparatem CUBICIN odnotowano przypadki wystąpienia niewydolności nerek, ale nie wykazano ich jednoznacznego związku z leczeniem daptomycyną. Ciężka niewydolność nerek może predysponować do zwiększenia stężenia daptomycyny, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii (patrz powyżej). Modyfikacja dawki jest konieczna u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2). Bezpieczeństwo i skuteczność zalecanej modyfikacji odstępów czasu pomiędzy podaniem dawek leku oparte jest na modelu farmakokinetycznym, nie przeprowadzono natomiast odpowiednich badań klinicznych. U tych pacjentów CUBICIN należy stosować tylko wówczas, gdy oczekiwane korzyści kliniczne przewyższają potencjalne ryzyko. Zaleca się ostrożność w podawaniu daptomycyny pacjentom, u których przed rozpoczęciem leczenia preparatem CUBICIN występują, każdego stopnia, zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min). Zaleca się regularne kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaleca się również regularne kontrolowanie czynności nerek w leczeniu skojarzonym preparatami potencjalnie nefrotoksycznymi, niezależnie od wyjściowego stanu czynności nerek pacjenta (patrz punkt 4.5). U osób otyłych ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) > 40 kg/m 2, ale z klirensem kreatyniny > 70 ml/min, wartość AUC 0- daptomycyny było znacząco zwiększona (średnio o 42%) w porównaniu z nieotyłymi osobami z grupy kontrolnej. Brak jest wystarczających danych o bezpieczeństwie i skuteczności daptomycyny u osób bardzo otyłych, zaleca się zatem ostrożność podczas stosowania u tych pacjentów. Nie ma jednak danych świadczących o konieczności zmniejszenia dawki (patrz punkt 5.2). Podawanie antybiotyków może doprowadzić do rozmnożenia się niewrażliwych drobnoustrojów. Jeśli w przebiegu leczenia wystąpi nadkażenie, należy podjąć odpowiednie działania. Przypadki związanego ze stosowaniem antybiotyków zapalenia okrężnicy i rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy, o nasileniu od łagodnego do zagrażającego życiu odnotowano po leczeniu niemal wszystkimi preparatami przeciwbakteryjnymi. To rozpoznanie należy więc wziąć pod uwagę u wszytkich pacjentów, u których wystąpiła biegunka w trakcie leczenia lub wkrótce po jego zakończeniu. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Daptomycyna nie podlega przemianom zależnym od cytochromu P450 (CYP450) lub podlega im w niewielkim stopniu. W badaniach in vitro wykazano, że u ludzi daptomycyna nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Nie należy sięzatem spodziewać interakcji lekowych związanych z aktywnością CYP450. Mało jest danych dotyczących jednoczesnego podawania daptomycyny i innych produktów leczniczych mogących wywołać miopatię. Zdarzały się jednak przypadki znacznego zwiększenia aktywności CK i 4

5 rabdomiolizy u pacjentów leczonych jednym z takich preparatów i jednocześnie preparatem CUBICIN. Zaleca się zatem, aby podczas leczenia preparatem CUBICIN w miarę możliwości, czasowo przerwać podawanie leków mogących wywołać miopatię, chyba że korzyści z jednoczesnego leczenia tymi lekami przewyższają ryzyko. Jeżeli nie da się uniknąć równoczesnego leczenia tymi preparatami, należy oznaczać aktywność CK częściej niż raz w tygodniu, a pacjenci powinni być uważnie obserwowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych mogących świadczyć o wystąpieniu miopatii (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.3). Daptomycyna jest usuwana z ustroju głównie przez nerki, dlatego podczas skojarzonego leczenia z produktami leczniczymi zmniejszajacymi filtrację nerkową (np. NLPZ i inhibitory COX-2) stężenia daptomycyny w osoczu mogą być zwiększone. Ponadto, w skojarzonym leczeniu możliwe jest wzajemne nasilenie oddziaływania leków na nerki. Zaleca się zatem ostrożność w podawaniu daptomycyny w skojarzeniu z produktami leczniczymi zmniejszającymi filtrację nerkową. Po wprowadzeniu preparatu na rynek pojawiały się doniesienia o wpływie daptomycyny na niektóre oznaczenia czasu protrombinowego (PT) lub wartości INR (Współczynnik Znormalizowany Międzynarodowy ang. International Normalised Ratio). Objawiało się to wydłużeniem PT i wzrostem INR. Jeżeli u pacjentów otrzymujących daptomycynę wystąpiły nieprawidłowości PT/INR, należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji leku z laboratoryjnym testem in vitro. Prawdopodobieństwo błędnego wyniku można zminimalizować pobierając krew do oznaczenia PT lub INR wówczas, gdy stężenie daptomycyny w osoczu jest najniższe. 4.6 Ciąża i laktacja Brak jest danych klinicznych dotyczących podawania daptomycyny podczas ciąży. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazują pośredniego ani bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu ani okres pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produktu CUBICIN nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne, tzn.gdy ryzyko jest większe niż potencjalne korzyści. Nie wiadomo, czy daptomycyna przenika do mleka kobiety, dlatego należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia preparatem CUBICIN. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Tym niemniej, na podstawie odnotowanych działań niepożądanych można wnosić, że CUBICIN nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Badania kliniczne Badania kliniczne objęły ponad 1400 osób otrzymujących CUBICIN, z których ponad 800 leczono dawką terapeutyczną przez okres 7 do 14 dni. Działania niepożądane (które zdaniem prowadzących badania mogły być związane, prawdopodobnie były związane lub na pewno były związane z zastosowanym produktem leczniczym) zgłoszono u 20% osób leczonych preparatem CUBICIN i u 19% osób otrzymujących leki porównawcze. W związku z wystąpieniem działań niepożądanych u 5% badanych otrzymujących CUBICIN terapię przerwano. Działania niepożądane, najczęściej zgłaszane u pacjentów otrzymujących CUBICIN (w okresie obejmującym leczenie i 14-dniową obserwację po zakończeniu badania) to: bóle głowy, nudności, wymioty, biegunki, bóle mięśni, zakażenia grzybicze, wysypki, odczyny w miejscu infuzji, zwiększenie aktywności 5

6 fosfokinazy kreatynowej (CK) oraz nieprawidłowe wyniki aktywności enzymów wątrobowych - aminotransferazy alaninowej (AIAT) i asparaginianowej (AspAT) oraz fosfatazy alkalicznej. Wymienione poniżej działania niepożądane zgłaszano w okresie obejmującym leczenie i podczas 14-dniowej obserwacji po zakończeniu badania. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: często - 1/100, < 1/10; niezbyt często - > 1/1000, < 1/100; rzadko > 1/10 000, < 1/1000; bardzo rzadko - 1/ W obrębie każdej grupy określającej częstość występowania działań niepożądanych, działania niepożądane uszeregowano od najbardziej do najmniej poważnych. Zakażena i infestacja Często: zakażenia grzybicze Niezbyt często: zakażenia dróg moczowych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: trombocytoza, niedokrwistość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: anoreksja, hiperglikemia. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: niepokój, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego Często: bóle głowy Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku. Zaburzenia serca Niezbyt często: nadkomorowa tachykardia, skurcze dodatkowe. Zaburzenia naczyń Niezbyt często: uderzenia gorąca, nadciśnienie, nedociśnienie Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Często: nudności, wymioty, biegunki Niezbyt często: zaparcia, bóle brzucha, niestrawność, zapalenie języka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypki Niezbyt często: świąd, pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Niezbyt często: zapalenie mięśni, osłabienie mięśniowe, bóle mięśni, bóle stawów Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zapalenie pochwy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: odczyny w miejscu infuzji Niezbyt często: gorączka, osłabienie, zmęczenie, bóle Badania Często: patologiczne wyniki testów czynnościowych wątroby (zwiększenie aktywności AspAT, AIAT, fosfatazy alkalicznej, CK). 6

7 Niezbyt często: zaburzenia równowagi elektrolitowej, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i mioglobiny, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Po wprowadzeniu leku na rynek: Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu leku na rynek nie wymienione powyżej: Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko: eozynofilia Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: nadwrażliwość przejawiająca się m.in. objawami, takimi jak eozynofilia płucna, wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa z zajeciem błon śluzowych, uczucie obrzęku jamy ustnej i gardła. Bardzo rzadko: anafilaksja. Bardzo rzadko: odnotowano pojedyncze przypadki reagowania na infuzje następującymi objawami: tachykardia, sapanie, gorączka, dreszcze, uderzenia gorąca, zawroty głowy, omdlenia i metaliczny smak w ustach. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Bardzo rzadko: rabdomioliza. Odnotowano pojedyncze przypadki rabdomiolizy. Spośród pacjentów, u których dysponowano odpowiednimi danymi klinicznymi pozwalającymi na dokonanie oceny, u ok. 50% występowała już wcześniej niewydolność nerek lub byli oni jednocześnie leczeni preparatami wywołującymi rabdomiolizę. Badania W niektórych przypadkach miopatii ze zwiększoną aktywnością CK i objawami mięśniowymi wystąpiło również zwiększenie aktywności aminotransferaz, prawdopodobnie związane z objawami ze strony mięśni szkieletowych. Większość przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz miała nasilenie toksyczności stopnia 1 3 i ustępowała po przerwaniu leczenia. 4.9 Przedawkowanie W razie przedawkowania zaleca się leczenie podtrzymujące. Daptomycyna jest powoli eliminowana z ustroju na drodze hemodializy (w ciągu 4 godzin jest usuwane ok. 15% podanej dawki) lub dializy otrzewnowej (ok. 11% podanej dawki jest usuwane w ciągu 48 godzin). 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: do ustalenia, kod ATC: w trakcie ustalania. Sposób działania Daptomycyna jest pierścieniowym lipopeptydem, naturalnym produktem, działającym wyłącznie na bakterie Gram-dodatnie. Mechanizm działania daptomycyny polega na wiązaniu się (w obecności jonów wapnia) z błonami bakteryjnymi zarówno w fazie wzrostu komórek jak i stacjonarnej, co wywołuje depolaryzację i prowadzi do zahamowania syntezy białek, DNA i RNA. Prowadzi to do śmierci komórki bakteryjnej z nieznacznym udziałem cytolizy. Zależność PK/PD Daptomycyna wykazuje in vitro szybkie, zależne od dawki działanie bakteriobójcze na wrażliwe organizmy Gram-dodatnie. W badaniach na zwierzętach, AUC/MIC i C max /MIC korelują ze skutecznością i 7

8 przewidywanym działaniem bakteriobójczym in vivo w pojedynczych dawkach, u ludzi odpowiadających dawce 4 mg/kg mc. podawanej raz na dobę. Mechanizmy oporności Dotychczas nie poznano mechanizmu oporności na daptomycynę. Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków stosowanych u pacjentów z opornymi na leczenie zakażeniami i (lub) stosowanych długotrwale, zaobserwowano również przypadki zmniejszenia wrażliwości na daptomycynę. W klinicznym badaniu daptomycyny stosowanej w zapaleniu wsierdzia i w powikłanych przypadkach bakteriemii, zmniejszenie wrażliwości na daptomycynę, które stwierdzono u 6 pacjentów, mogło przyczynić się do braku reakcji na leczenie. Sporadycznie odnotowywano przypadki zmniejszenia wrażliwości na daptomycynę. Stężenie graniczne (ang. breakpoints) Minimalne stężenie hamujące (MIC) ustalone przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) dla gronkowców i paciorkowców (z wyjątkiem S. pneumoniae) wynosi dla szczepów wrażliwych 1 mg/l, dla szczepów opornych > 1 mg/l. Wrażliwość Występowanie oporności może być zmienne u różnych gatunków, w zależności od czasu i położenia geograficznego; pożądana jest lokalna informacja o oporności, zwłaszcza gdy leczy się ciężkie zakażenia. W razie potrzeby, gdy lokalne występowanie oporności jest takie, że przydatność leku jest wątpliwa co najmniej w odniesieniu do niektórych rodzajów zakażeń, należy zasięgać porady specjalistów. Gatunki ogólnie wrażliwe Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Gronkowce koagulazoujemne Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis* Streptococcus pyogenes* Paciorkowce Grupa G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Gatunki naturalnie oporne Gram-ujemne bakterie * gatunek, którego wrażliwość na lek została dostatecznie potwierdzona w badaniu klinicznym Dane z prób klinicznych W dwóch próbach klinicznych dotyczących powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich 36% pacjentów leczonych daptomycyną spełniało kryteria zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS). Najczęstszym typem leczonych zakażeń były zakażenia ran (38% pacjentów), a 21% miało ropnie znaczących rozmiarów. Te ograniczenia dotyczące populacji leczonych pacjentów, należy brać pod uwagę podejmując decyzję o leczeniu daptomycyną. Nie ma wystarczających danych pozwalających ocenić kliniczną skuteczność działania daptomycyny na Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka daptomycyny w dawkach do 8 mg/kg mc. podawanych raz na dobę przez okres do 7 dni jest w zasadzie liniowa. Stan równowagi stężeń występuje po trzeciej dawce. Badania na zwierzętach wykazały, że wchłanianie daptomycyny z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym jest nieznaczne. 8

9 Dystrybucja Objętość dystrybucji daptomycyny w stanie równowagi wynosiła ok. 0,1l/kg mc. u zdrowych, dorosłych ochotników i była zgodna z dystrybucją w przestrzeni pozakomórkowej. Badania nad rozmieszczeniem daptomycyny w tkankach zwierząt wykazały, że daptomycyna po podaniu pojedynczym lub wielokrotnym gromadzi się zwłaszcza w bogato unaczynionych narządach, a w mniejszym stopniu przenika przez barierę krew-mózg i łożyskową. Daptomycyna wiąże się odwracalnie z białkami ludzkiego osocza w stopniu niezależnym od stężenia. U zdrowych ochotników i u pacjentów leczonych daptomycyną, w tym również u pacjentów z niewydolnością nerek, daptomycyna wiązała się z białkami średnio w 90%. Metabolizm W badaniach in vitro wykazano, że u ludzi przemiana daptomycyny z udziałem mikrosomów wątrobowych nie ma miejsca lub jest ograniczona, a udział CYP450 w metabolizmie daptomycyny jest znikomy. Analiza próbek osocza pobranego od pacjentów otrzymujących dawkę 6 mg/kg mc. nie wykazała śladów metabolizmu daptomycyny, co sugeruje znikomy stopień lub całkowity brak ogólnoustrojowej przemiany daptomycyny. Ponadto, opierając się na pomiarze całkowitej radioaktywności i stężeń czynnych mikrobiologicznie, nie wykazano obecności metabolitów daptomycyny w osoczu ludzkim po podaniu ludziom preparatu znakowanego radioizotopem. Z 4 pomniejszych metabolitów wykrytych w moczu, dwa są wynikiem I fazy utleniającej i występują w małych stężeniach. Eliminacja Daptomycyna wydalana jest głównie przez nerki. Jednoczesne podawanie probenecydu i daptomycyny nie ma wpływu na farmakokinetykę daptomycyny u ludzi, co sugeruje znikomą kanalikową sekrecję daptomycyny lub jej brak. Po podaniu dożylnym, klirens daptomycyny z osocza wynosi 7 do 9 ml/h/kg mc., a klirens nerkowy 4 do 7 ml/h/kg mc. W badaniach bilansowych z zastosowaniem daptomycyny znakowanej promieniotwórczo 78% podanej dawki (w odniesieniu do całkowitej radioaktywności) wykryto w moczu, podczas gdy wykryta w moczu niezmieniona daptomycyna stanowiła około 50% całkowitej dawki. Około 5% znacznika było wydalane z kałem. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki wyłącznie na podstawie wieku pacjenta, należy natomiast ocenić czynność nerek i zmniejszyć dawkę w razie ciężkiej niewydolności nerek. Dzieci i młodzież (wiek < 18 lat) Nie określono farmakokinetyki daptomycyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Otyłość Ogólnoustrojowa ekspozycja na daptomycynę (AUC) u osób z nadwagą (Wskaźnik masy ciała - BMI kg/m 2 ) w stosunku do osób bez nadwagi, jest zwiększona o ok. 28%, a u osób ze znaczną otyłością (BMI > 40 kg/m 2 ). o 42%. Nie ma jednak konieczności dostosowywania dawki tylko ze względu na stopień otyłości. Płeć Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce daptomycyny w zależności od płci. Niewydolność nerek Po podaniu pojedynczym podaniu daptomycyny w dawce (4 mg/kg mc.) osobom z różnym stopniem niewydolności nerek, klirens (Cl) daptomycyny był obniżony, a ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) podwyższona. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i chorobą nerek w końcowym stadium, obserwowano 2 3-krotne podwyższenie AUC i okresu półtrwania, w porównaniu do osób zdrowych. Patrz punkt 4.2, gdzie omówiono konieczność dostosowania dawki w takich przypadkach. 9

10 Niewydolność wątroby Farmakokinetyka daptomycyny nie zmienia się u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B marskości wg Child-Pugh) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami dobranymi pod względem płci, wieku i masy ciała, którym podano jednorazową dawkę 4 mg/kg mc. Nie ma potrzeby modyfikowania dawki u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Nie badano farmakokinetyki daptomycyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa Child-Pugh C). 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach (szczury i psy), o klinicznie odpowiednim czasie trwania (14 28 dni), podawanie daptomycyny powodowało znikome do łagodnych zmiany degeneracyjno/regeneracyjne w mięśniach szkieletowych. Stężenie daptomycyny w osoczu, przy którym nie obserwowano niepożądanych zmian w mięśniach (NOAEL), było ok. 1,5 raza większe od terapeutycznego stężenia u ludzi. Najniższe stężenie, przy którym obserwowano zmiany w mięśniach (LOEL) było 1,4 7,3 raza większe od terapeutycznego stężenia u ludzi. W długotrwałych badaniach (3 6 miesięcy), poziom LOEL, przy którym obserwowano łagodne zmiany degeneracyjno-regeneracyjne w mięśniach szczura i psa był 1 3 razy większy niż stężenie terapeutyczne u ludzi. Objawy miopatii zależały głównie od odstępów czasu między dawkami, a w mniejszym stopniu od AUC i zwykle towarzyszyło im zwiększenie aktywności CK. Nie obserwowano zwłóknień ani rabdomiolizy. Wszystkie objawy mięśniowe, także mikroskopowe, były odwracalne w ciągu 1 3 miesięcy po zakończeniu leczenia, zależnie od czasu trwania badania klinicznego. Nie obserwowano czynnościowych lub patologicznych zmian w mięśniach gładkich lub w mięśniu sercowym. U dorosłych psów i szczurów, działanie na nerwy obwodowe obserwowano podczas stosowania dawek większych niż dawki powodujące zmiany w mięśniach szkieletowych. Działanie to zależało głównie od C max. Zmiany w nerwach obwodowych polegały na znikomej do łagodnej degeneracji aksonów i często towarzyszyły im zmiany czynnościowe. Odwracalność zmian, zarówno mikroskopowych jak i czynnościowych, dokonywała się w ciągu 6 miesięcy po leczeniu. W badaniach o klinicznie odpowiednim czasie trwania (14 28 dni), wartości C max przy NOAEL w neuropatiach u psów i szczurów były odpowiednio razy większe niż osiągane u ludzi przy zalecanej dawce terapeutycznej. W długotrwałych badaniach na zwierzętach trwających 3 6 miesięcy, wartości C max przy NOAEL były mniej niż 5 -krotnie wyższe w porównaniu z wartościami C max osiąganymi u ludzi przy zalecanej dawce terapeutycznej. W przeciwieństwie do dorosłych psów, młode psy były bardziej podatne na uszkodzenia nerwów obwodowych niż na miopatię mięśni szkieletowych. U młodych psów uszkodzenia nerwów obwodowych i kręgowych występowały po zastosowaniu dawek mniejszych niż dawki działąjące toksycznie na mięśnie szkieletowe. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję nie wykazano wpływu ani na płodność ani na rozwój embrionalno-płodowy lub pourodzeniowy. Daptomycyna może jednak przecnikać przez barierę łożyskową ciężarnych samic szczura (patrz punkt 5.2). Nie badano przenikania daptomycyny do mleka karmiących samic. Nie prowadzono długotrwałych badań nad karcynogennością u gryzoni. Daptomycyna nie była mutagenna ani klastogenna w zestawie testów genotoksyczności zarówno in vivo jak i in vitro. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne CUBICIN jest fizycznie i chemicznie niezgodny z roztworami zawierającymi glukozę. 10

11 Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami, poza podanymi w punkcie Okres trwałości 3 lata Po odtworzeniu: chemiczna i fizyczna trwałość odtworzonego roztworu leku w ampułce wynosi 12 godzin w 25ºC lub do 48 godzin w temperaturze od 2 C do 8 C. Chemiczna i fizyczna trwałość rozcieńczonego roztworu w worku dializacyjnym wynosi 12 godzin w 25ºC lub 24 godziny w temperaturze 2 C - 8 C. Łączny czas przechowywania (odtworzonego roztworu w fiolce i rozcieńczonego roztworu w worku dializacyjnym, patrz punkt 6.6) nie może przekroczyć 12 godzin w temperaturze 25º lub 24 godzin w temperaturze 2 C - 8 C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany do użycia produkt powinien być zastosowany natychmiast. Jeśli nie jest użyty natychmiast, za czas jego przechowywania odpowiada użytkownik. Zwykle czas ten nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2 8ºC, chyba że rozpuszczanie i rozcieńczanie odbywało się w warunkach kontrolowanej i potwierdzonej jałowości. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2 C 8 C). W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu rozcieńczeniu, patrz punkt Rodzaj i zawartość opakowania Jednorazowe fiolki z przezroczystego szkła o pojemności 10 ml z gumowymi korkami typu 1 i aluminiowymi zamknięciami oraz z żółtymi plastikowymi kapturkami zabezpieczającymi. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Stężenie roztworu wynoszące 50 mg/ml osiąga się przez odtworzenie zawartości fiolki w 7 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań lub wody do wstrzykiwań. Podczas rozpuszczania liofilizowanego preparatu CUBICIN należy przestrzegać zasad jałowości. Należy zerwać polipropylenowe zabezpieczenie fiolki aby odsłonić środkowe pole gumowego korka, przebić igłą środek gumowego korka i powoli wstrzyknąć 7 ml roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań lub wody do wstrzykiwań, kierując igłę na ściankę fiolki. Następnie delikatnie obracać fiolkę, aby całkowicie zwilżyć liofilizat i pozostawić na 10 minut. Na koniec, fiolkę delikatnie obracać lub wtrząsać obrotowo przez parę minut aż do otrzymania przezroczystego roztworu. Należy unikać energicznego wstrząsania, aby uniknąć spienienia roztworu. Po 15 minutach odtwarzanie jest zwykle zakończone. Odtworzony roztwór należy dokładnie obejrzeć przed użyciem w celu upewnienia się, że preparat jest całkowicie rozpuszczony i nie zawiera cząstek stałych. Roztwór preparatu CUBICIN ma barwę od żółtawej do jasnobrązowej. Odtworzony roztwór należy rozcieńczyć roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych (zwykle w 50 ml) i podawać w infuzji w ciągu 30 minut, jak opisano w punkcie 4.2. Następujące leki nie wykazują niezgodności po dodaniu do roztworu (do wlewu dożylnego) preparatu CUBICIN: aztreonam, ceftazydym, ceftriakson, gentamycyna, flukonazol, lewofloksacyna, dopamina, heparyna i lidokaina. Fiolki zawierające preparat CUBICIN są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku. 11

12 Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady, należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Chiron Corporation Limited Symphony House 7 Cowley Business Park High Street Cowley UXBRIDGE UB8 2AD Wielka Brytania Tel: +44 (0) Faks: +44 (0) Medicalinfo-europe@chiron.com 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA DD miesiąc RRRR 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO MM/RRRR 12

13 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CUBICIN, 500 mg proszek do sporządzania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda fiolka zawiera 500 mg daptomycyny. Po odtworzeniu w 10 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) lub wody do wstrzykiwań, jeden ml zawiera 50 mg daptomycyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Liofilizat, barwa żółtawa do jasnobrązowej. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania CUBICIN jest wskazany w leczeniu powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich u dorosłych (patrz punkty 4.4 i 5.1). Daptomycyna działa jedynie na bakterie Gram-dodatnie (patrz punkt 5.1). W zakażeniach mieszanych, gdy podejrzewa się zakażenie bakteriami Gram-ujemnymi i (lub) pewnymi rodzajami bakterii beztlenowych, CUBICIN powinien być podawany w skojarzeniu z odpowiednimi lekami przeciwbakteryjnymi. Należy stosować się do oficjalnych zaleceń co do właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka dla dorosłych - 4 mg/kg mc. podawana raz na dobę przez 7 14 dni lub do ustąpienia zakażenia (patrz punkt 5.1). Niewydolność nerek: Daptomycyna jest usuwana przede wszystkim przez nerki. Pacjenci z klirensem kreatyniny 30 ml/min Nie ma potrzeby modyfikowania dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny 30 ml/min. Jednak z uwagi na ograniczone doświadczenie kliniczne, należy uważnie śledzić odpowiedź na leczenie i czynność nerek u pacjentów z każdego stopnia zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min); (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z klirensem kreatyniny < 30 ml/min Bezpieczeństwo i skuteczność opisanego poniżej modyfikowania dawkowania przez zwiększenie odstępów czasu między dawkami nie były ocenione klinicznie i opierają się na modelach farmakokinetycznych. CUBICIN można stosować tylko u tych pacjentów, u których oczekiwane korzyści kliniczne przewyższają potencjalne ryzyko. Należy wówczas uważnie śledzić odpowiedź na leczenie i czynność nerek u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentom z klirensem kreatyniny < 30 ml/min oraz pacjentom, u których stosuje się hemodializę lub ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową (ang. continous ambulatory peritoneal dialysis - CAPD), należy podawać 13

14 CUBICIN w dawce zredukowanej do 4 mg/kg mc, raz na 48 godzin. Jeśli to możliwe, w dniach dializowania CUBICIN należy podawać po zakończeniu zabiegu dializy (patrz punkt 5.2). Niewydolność wątroby Nie ma potrzeby modyfikowania dawki preparatu CUBICIN u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (Child-Pugh klasa B; patrz punkt 5.2). Nie ma danych klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (Child-Pugh klasa C), dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów preparatem CUBICIN. Pacjenci w podeszłym wieku Zalecaną dawkę (4 mg/kg mc. raz na dobę) należy stosować również u pacjentów w podeszłym wieku, z wyjątkiem pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz powyżej oraz punkt 4.4). Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności daptomycyny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność w leczeniu tych pacjentów preparatem CUBICIN. Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat Nie zaleca się podawania preparatu CUBICIN dzieciom i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.3). Sposób podawania CUBICIN podaje się w infuzji dożylnej (patrz punkt 6.6) w ciągu 30 minut. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na substancję pomocniczą. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Doświadczenie w leczeniu pacjentów ze współistniejącą bakteriemią jest bardzo ograniczone (mniej niż 3% pacjentów leczonych daptomycyną z powodu powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich miało bakteriemię), jako że stanowiło to kryterium wyłączenia z klinicznych badań leku. Dlatego nie zaleca się stosowania daptomycyny u takich pacjentów (patrz także punkt 5.1 zawierający opis pacjentów zakwalifikowanych do badań klinicznych). W badaniach klinicznych preparatu CUBICIN wykazano brak skuteczności w leczeniu zapalenia płuc. Fosfokinaza kreatynowa i miopatia W przebiegu leczenia preparatem CUBICIN odnotowano przypadki zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej (CK; izoenzym mięśniowy MM) w osoczu, w powiązaniu z bólami i (lub) osłabieniem mięśni oraz przypadkami zapalenia mięśni, mioglobinemii i rabdomiolizy (patrz punkty 4.5, 4.8 i 5.3). W badaniach klinicznych znaczne zwiększenie aktywności CK w osoczu (ponad 5 razy przekraczające górną granicę normy) bez innych objawów mięśniowych, występowało częściej u pacjentów leczonych preparatem CUBICIN (1,6%) niż u pacjentów, którym podawano leki porównawcze (0,6%). Zaleca się zatem co następuje: Aktywność CK w osoczu należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia i w regularnych odstępach (przynajmniej raz w tygodniu) u wszystkich pacjentów w trakcie leczenia. Nie można wykluczyć, że pacjenci u których aktywność CK przed rozpoczeciem leczenia ponad 5 razy przekracza wartość górnej granicy normy, mogą być narażeni na dalsze zwiększenie aktywności CK w przebiegu terapii daptomycyną. Należy to wziąć pod uwagę przed rozpoczęciem terapii daptomycyną i podczas podawania daptomycyny oraz monitorować pacjentów częściej niż raz na tydzień. Aktywność CK należy mierzyć częściej niż raz w tygodniu u pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia miopatii. Do tej grupy należą pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz pacjenci leczeni innymi preparatami, które mogą powodować wystąpienie miopatii, np. inhibitorami reduktazy HMG-CoA, fibratami i cyklosporyną. 14

15 Nie należy podawać preparatu CUBICIN pacjentom leczonym innymi preparatami mogącymi spowodować wystapienie miopatii, chyba że spodziewana korzyść z terapii przewyższa ryzyko. Podczas leczenia, pacjenci powinni być regularnie badani pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych, mogących świadczyć o wystąpieniu miopatii. U każdego pacjenta, u którego wystąpiły niewyjaśnione bóle mięśni, tkliwość, osłabienie lub skurcze, należy oznaczać aktywność CK w osoczu co drugi dzień. Należy przerwać podawanie preparatu CUBICIN w razie wystąpienia niewyjaśnionych objawów mięśniowych, jeżeli aktywność CK ponad 5 razy CKprzekroczy wartość górnej granicy normy. Neuropatia obwodowa Należy przebadać pacjentów, u których występują objawy (przedmiotowe lub podmiotowe) mogące wskazywać na obwodową neuropatię w przebiegu leczenia preparatem CUBICIN, i rozważyć możliwość przerwania leczenia daptomycyną (patrz punkty 4.8 i 5.3). Niewydolność nerek W przebiegu leczenia preparatem CUBICIN odnotowano przypadki wystąpienia niewydolności nerek, ale nie wykazano ich jednoznacznego związku z leczeniem daptomycyną. Ciężka niewydolność nerek może predysponować do zwiększenia stężenia daptomycyny, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii (patrz powyżej). Modyfikacja dawki jest konieczna u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2). Bezpieczeństwo i skuteczność zalecanej modyfikacji odstępów czasu pomiędzy podaniem dawek leku oparte jest na modelu farmakokinetycznym, nie przeprowadzono natomiast odpowiednich badań klinicznych. U tych pacjentów CUBICIN należy stosować tylko wówczas, gdy oczekiwane korzyści kliniczne przewyższają potencjalne ryzyko. Zaleca się ostrożność w podawaniu daptomycyny pacjentom, u których przed rozpoczęciem leczenia preparatem CUBICIN występują, każdego stopnia, zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min). Zaleca się regularne kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaleca się również regularne kontrolowanie czynności nerek w leczeniu skojarzonym preparatami potencjalnie nefrotoksycznymi, niezależnie od wyjściowego stanu czynności nerek pacjenta (patrz punkt 4.5). U osób otyłych ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) > 40 kg/m 2, ale z klirensem kreatyniny > 70 ml/min, wartość AUC 0- daptomycyny było znacząco zwiększona (średnio o 42%) w porównaniu z nieotyłymi osobami z grupy kontrolnej. Brak jest wystarczających danych o bezpieczeństwie i skuteczności daptomycyny u osób bardzo otyłych, zaleca się zatem ostrożność podczas stosowania u tych pacjentów. Nie ma jednak danych świadczących o konieczności zmniejszenia dawki (patrz punkt 5.2). Podawanie antybiotyków może doprowadzić do rozmnożenia się niewrażliwych drobnoustrojów. Jeśli w przebiegu leczenia wystąpi nadkażenie, należy podjąć odpowiednie działania. Przypadki związanego ze stosowaniem antybiotyków zapalenia okrężnicy i rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy, o nasileniu od łagodnego do zagrażającego życiu odnotowano po leczeniu niemal wszystkimi preparatami przeciwbakteryjnymi. To rozpoznanie należy więc wziąć pod uwagę u wszytkich pacjentów, u których wystąpiła biegunka w trakcie leczenia lub wkrótce po jego zakończeniu. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Daptomycyna nie podlega przemianom zależnym od cytochromu P450 (CYP450) lub podlega im w niewielkim stopniu. W badaniach in vitro wykazano, że u ludzi daptomycyna nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Nie należy sięzatem spodziewać interakcji lekowych związanych z aktywnością CYP450. Mało jest danych dotyczących jednoczesnego podawania daptomycyny i innych produktów leczniczych mogących wywołać miopatię. Zdarzały się jednak przypadki znacznego zwiększenia aktywności CK i 15

16 rabdomiolizy u pacjentów leczonych jednym z takich preparatów i jednocześnie preparatem CUBICIN. Zaleca się zatem, aby podczas leczenia preparatem CUBICIN w miarę możliwości, czasowo przerwać podawanie leków mogących wywołać miopatię, chyba że korzyści z jednoczesnego leczenia tymi lekami przewyższają ryzyko. Jeżeli nie da się uniknąć równoczesnego leczenia tymi preparatami, należy oznaczać aktywność CK częściej niż raz w tygodniu, a pacjenci powinni być uważnie obserwowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych mogących świadczyć o wystąpieniu miopatii (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.3). Daptomycyna jest usuwana z ustroju głównie przez nerki, dlatego podczas skojarzonego leczenia z produktami leczniczymi zmniejszajacymi filtrację nerkową (np. NLPZ i inhibitory COX-2) stężenia daptomycyny w osoczu mogą być zwiększone. Ponadto, w skojarzonym leczeniu możliwe jest wzajemne nasilenie oddziaływania leków na nerki. Zaleca się zatem ostrożność w podawaniu daptomycyny w skojarzeniu z produktami leczniczymi zmniejszającymi filtrację nerkową. Po wprowadzeniu preparatu na rynek pojawiały się doniesienia o wpływie daptomycyny na niektóre oznaczenia czasu protrombinowego (PT) lub wartości INR (Współczynnik Znormalizowany Międzynarodowy ang. International Normalised Ratio). Objawiało się to wydłużeniem PT i wzrostem INR. Jeżeli u pacjentów otrzymujących daptomycynę wystąpiły nieprawidłowości PT/INR, należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji leku z laboratoryjnym testem in vitro. Prawdopodobieństwo błędnego wyniku można zminimalizować pobierając krew do oznaczenia PT lub INR wówczas, gdy stężenie daptomycyny w osoczu jest najniższe. 4.6 Ciąża i laktacja Brak jest danych klinicznych dotyczących podawania daptomycyny podczas ciąży. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazują pośredniego ani bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu ani okres pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produktu CUBICIN nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne, tzn.gdy ryzyko jest większe niż potencjalne korzyści. Nie wiadomo, czy daptomycyna przenika do mleka kobiety, dlatego należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia preparatem CUBICIN. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Tym niemniej, na podstawie odnotowanych działań niepożądanych można wnosić, że CUBICIN nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Badania kliniczne Badania kliniczne objęły ponad 1400 osób otrzymujących CUBICIN, z których ponad 800 leczono dawką terapeutyczną przez okres 7 do 14 dni. Działania niepożądane (które zdaniem prowadzących badania mogły być związane, prawdopodobnie były związane lub na pewno były związane z zastosowanym produktem leczniczym) zgłoszono u 20% osób leczonych preparatem CUBICIN i u 19% osób otrzymujących leki porównawcze. W związku z wystąpieniem działań niepożądanych u 5% badanych otrzymujących CUBICIN terapię przerwano. Działania niepożądane, najczęściej zgłaszane u pacjentów otrzymujących CUBICIN (w okresie obejmującym leczenie i 14-dniową obserwację po zakończeniu badania) to: bóle głowy, nudności, wymioty, biegunki, bóle mięśni, zakażenia grzybicze, wysypki, odczyny w miejscu infuzji, zwiększenie aktywności 16

17 fosfokinazy kreatynowej (CK) oraz nieprawidłowe wyniki aktywności enzymów wątrobowych - aminotransferazy alaninowej (AIAT) i asparaginianowej (AspAT) oraz fosfatazy alkalicznej. Wymienione poniżej działania niepożądane zgłaszano w okresie obejmującym leczenie i podczas 14-dniowej obserwacji po zakończeniu badania. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: często - 1/100, < 1/10; niezbyt często - > 1/1000, < 1/100; rzadko > 1/10 000, < 1/1000; bardzo rzadko - 1/ W obrębie każdej grupy określającej częstość występowania działań niepożądanych, działania niepożądane uszeregowano od najbardziej do najmniej poważnych. Zakażena i infestacja Często: zakażenia grzybicze Niezbyt często: zakażenia dróg moczowych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: trombocytoza, niedokrwistość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: anoreksja, hiperglikemia. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: niepokój, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego Często: bóle głowy Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku. Zaburzenia serca Niezbyt często: nadkomorowa tachykardia, skurcze dodatkowe. Zaburzenia naczyń Niezbyt często: uderzenia gorąca, nadciśnienie, nedociśnienie Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Często: nudności, wymioty, biegunki Niezbyt często: zaparcia, bóle brzucha, niestrawność, zapalenie języka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypki Niezbyt często: świąd, pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Niezbyt często: zapalenie mięśni, osłabienie mięśniowe, bóle mięśni, bóle stawów Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zapalenie pochwy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: odczyny w miejscu infuzji Niezbyt często: gorączka, osłabienie, zmęczenie, bóle Badania Często: patologiczne wyniki testów czynnościowych wątroby (zwiększenie aktywności AspAT, AIAT, fosfatazy alkalicznej, CK). 17

18 Niezbyt często: zaburzenia równowagi elektrolitowej, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i mioglobiny, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Po wprowadzeniu leku na rynek: Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu leku na rynek nie wymienione powyżej: Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko: eozynofilia Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: nadwrażliwość przejawiająca się m.in. objawami, takimi jak eozynofilia płucna, wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa z zajeciem błon śluzowych, uczucie obrzęku jamy ustnej i gardła. Bardzo rzadko: anafilaksja. Bardzo rzadko: odnotowano pojedyncze przypadki reagowania na infuzje następującymi objawami: tachykardia, sapanie, gorączka, dreszcze, uderzenia gorąca, zawroty głowy, omdlenia i metaliczny smak w ustach. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Bardzo rzadko: rabdomioliza. Odnotowano pojedyncze przypadki rabdomiolizy. Spośród pacjentów, u których dysponowano odpowiednimi danymi klinicznymi pozwalającymi na dokonanie oceny, u ok. 50% występowała już wcześniej niewydolność nerek lub byli oni jednocześnie leczeni preparatami wywołującymi rabdomiolizę. Badania W niektórych przypadkach miopatii ze zwiększoną aktywnością CK i objawami mięśniowymi wystąpiło również zwiększenie aktywności aminotransferaz, prawdopodobnie związane z objawami ze strony mięśni szkieletowych. Większość przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz miała nasilenie toksyczności stopnia 1 3 i ustępowała po przerwaniu leczenia. 4.9 Przedawkowanie W razie przedawkowania zaleca się leczenie podtrzymujące. Daptomycyna jest powoli eliminowana z ustroju na drodze hemodializy (w ciągu 4 godzin jest usuwane ok. 15% podanej dawki) lub dializy otrzewnowej (ok. 11% podanej dawki jest usuwane w ciągu 48 godzin). 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: do ustalenia, kod ATC: w trakcie ustalania. Sposób działania Daptomycyna jest pierścieniowym lipopeptydem, naturalnym produktem, działającym wyłącznie na bakterie Gram-dodatnie. Mechanizm działania daptomycyny polega na wiązaniu się (w obecności jonów wapnia) z błonami bakteryjnymi zarówno w fazie wzrostu komórek jak i stacjonarnej, co wywołuje depolaryzację i prowadzi do zahamowania syntezy białek, DNA i RNA. Prowadzi to do śmierci komórki bakteryjnej z nieznacznym udziałem cytolizy. Zależność PK/PD Daptomycyna wykazuje in vitro szybkie, zależne od dawki działanie bakteriobójcze na wrażliwe organizmy Gram-dodatnie. W badaniach na zwierzętach, AUC/MIC i C max /MIC korelują ze skutecznością i 18

19 przewidywanym działaniem bakteriobójczym in vivo w pojedynczych dawkach, u ludzi odpowiadających dawce 4 mg/kg mc. podawanej raz na dobę. Mechanizmy oporności Dotychczas nie poznano mechanizmu oporności na daptomycynę. Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków stosowanych u pacjentów z opornymi na leczenie zakażeniami i (lub) stosowanych długotrwale, zaobserwowano również przypadki zmniejszenia wrażliwości na daptomycynę. W klinicznym badaniu daptomycyny stosowanej w zapaleniu wsierdzia i w powikłanych przypadkach bakteriemii, zmniejszenie wrażliwości na daptomycynę, które stwierdzono u 6 pacjentów, mogło przyczynić się do braku reakcji na leczenie. Sporadycznie odnotowywano przypadki zmniejszenia wrażliwości na daptomycynę. Stężenie graniczne (ang. breakpoints) Minimalne stężenie hamujące (MIC) ustalone przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) dla gronkowców i paciorkowców (z wyjątkiem S. pneumoniae) wynosi dla szczepów wrażliwych 1 mg/l, dla szczepów opornych > 1 mg/l. Wrażliwość Występowanie oporności może być zmienne u różnych gatunków, w zależności od czasu i położenia geograficznego; pożądana jest lokalna informacja o oporności, zwłaszcza gdy leczy się ciężkie zakażenia. W razie potrzeby, gdy lokalne występowanie oporności jest takie, że przydatność leku jest wątpliwa co najmniej w odniesieniu do niektórych rodzajów zakażeń, należy zasięgać porady specjalistów. Gatunki ogólnie wrażliwe Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Gronkowce koagulazoujemne Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis* Streptococcus pyogenes* Paciorkowce Grupa G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Gatunki naturalnie oporne Gram-ujemne bakterie * gatunek, którego wrażliwość na lek została dostatecznie potwierdzona w badaniu klinicznym Dane z prób klinicznych W dwóch próbach klinicznych dotyczących powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich 36% pacjentów leczonych daptomycyną spełniało kryteria zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS). Najczęstszym typem leczonych zakażeń były zakażenia ran (38% pacjentów), a 21% miało ropnie znaczących rozmiarów. Te ograniczenia dotyczące populacji leczonych pacjentów, należy brać pod uwagę podejmując decyzję o leczeniu daptomycyną. Nie ma wystarczających danych pozwalających ocenić kliniczną skuteczność działania daptomycyny na Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka daptomycyny w dawkach do 8 mg/kg mc. podawanych raz na dobę przez okres do 7 dni jest w zasadzie liniowa. Stan równowagi stężeń występuje po trzeciej dawce. Badania na zwierzętach wykazały, że wchłanianie daptomycyny z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym jest nieznaczne. 19

20 Dystrybucja Objętość dystrybucji daptomycyny w stanie równowagi wynosiła ok. 0,1l/kg mc. u zdrowych, dorosłych ochotników i była zgodna z dystrybucją w przestrzeni pozakomórkowej. Badania nad rozmieszczeniem daptomycyny w tkankach zwierząt wykazały, że daptomycyna po podaniu pojedynczym lub wielokrotnym gromadzi się zwłaszcza w bogato unaczynionych narządach, a w mniejszym stopniu przenika przez barierę krew-mózg i łożyskową. Daptomycyna wiąże się odwracalnie z białkami ludzkiego osocza w stopniu niezależnym od stężenia. U zdrowych ochotników i u pacjentów leczonych daptomycyną, w tym również u pacjentów z niewydolnością nerek, daptomycyna wiązała się z białkami średnio w 90%. Metabolizm W badaniach in vitro wykazano, że u ludzi przemiana daptomycyny z udziałem mikrosomów wątrobowych nie ma miejsca lub jest ograniczona, a udział CYP450 w metabolizmie daptomycyny jest znikomy. Analiza próbek osocza pobranego od pacjentów otrzymujących dawkę 6 mg/kg mc. nie wykazała śladów metabolizmu daptomycyny, co sugeruje znikomy stopień lub całkowity brak ogólnoustrojowej przemiany daptomycyny. Ponadto, opierając się na pomiarze całkowitej radioaktywności i stężeń czynnych mikrobiologicznie, nie wykazano obecności metabolitów daptomycyny w osoczu ludzkim po podaniu ludziom preparatu znakowanego radioizotopem. Z 4 pomniejszych metabolitów wykrytych w moczu, dwa są wynikiem I fazy utleniającej i występują w małych stężeniach. Eliminacja Daptomycyna wydalana jest głównie przez nerki. Jednoczesne podawanie probenecydu i daptomycyny nie ma wpływu na farmakokinetykę daptomycyny u ludzi, co sugeruje znikomą kanalikową sekrecję daptomycyny lub jej brak. Po podaniu dożylnym, klirens daptomycyny z osocza wynosi 7 do 9 ml/h/kg mc., a klirens nerkowy 4 do 7 ml/h/kg mc. W badaniach bilansowych z zastosowaniem daptomycyny znakowanej promieniotwórczo 78% podanej dawki (w odniesieniu do całkowitej radioaktywności) wykryto w moczu, podczas gdy wykryta w moczu niezmieniona daptomycyna stanowiła około 50% całkowitej dawki. Około 5% znacznika było wydalane z kałem. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki wyłącznie na podstawie wieku pacjenta, należy natomiast ocenić czynność nerek i zmniejszyć dawkę w razie ciężkiej niewydolności nerek. Dzieci i młodzież (wiek < 18 lat) Nie określono farmakokinetyki daptomycyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Otyłość Ogólnoustrojowa ekspozycja na daptomycynę (AUC) u osób z nadwagą (Wskaźnik masy ciała - BMI kg/m 2 ) w stosunku do osób bez nadwagi, jest zwiększona o ok. 28%, a u osób ze znaczną otyłością (BMI > 40 kg/m 2 ). o 42%. Nie ma jednak konieczności dostosowywania dawki tylko ze względu na stopień otyłości. Płeć Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce daptomycyny w zależności od płci. Niewydolność nerek Po podaniu pojedynczym podaniu daptomycyny w dawce (4 mg/kg mc.) osobom z różnym stopniem niewydolności nerek, klirens (Cl) daptomycyny był obniżony, a ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) podwyższona. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i chorobą nerek w końcowym stadium, obserwowano 2 3-krotne podwyższenie AUC i okresu półtrwania, w porównaniu do osób zdrowych. Patrz punkt 4.2, gdzie omówiono konieczność dostosowania dawki w takich przypadkach. 20