ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

2 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Norvir 80 mg/ml roztór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztoru doustnego zaiera 80 mg rytonairu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Alkohol (43,2% v/v) Glikol propylenoy (26,0% v/v) Polioksyetylenoany olej rycynoy 35 Żółcień pomarańczoa (E110) Pełny ykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztór doustny Roztór do podaania doustnego jest praie przezroczysty, o pomarańczoej barie. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosoania Rytonair z innymi lekami przeciretroirusoymi jest skazany leczeniu pacjentó zakażonych HIV-1 (dorosłych i dzieci ieku 2 lat i starszych). 4.2 Dakoanie i sposób podaania Rytonair poinien być podaany przez lekarzy mających dośiadczenie leczeniu zakażenia HIV. Norvir postaci roztoru podaje się doustnie, najlepiej z jedzeniem. Rytonair stosoany jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne Jeśli rytonair jest stosoany jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne innych inhibitoró proteazy, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego odpoiedniego inhibitora proteazy. Następujące inhibitory proteazy HIV-1, podanych niżej dakach, dopuszczono do obrotu do stosoania z rytonairem, jako środkiem nasilającym ich łaściości farmakokinetyczne. Stosoanie u dorosłych Amprenair 600 mg da razy na dobę z rytonairem 100 mg da razy na dobę. Atazanair 300 mg raz na dobę z rytonairem 100 mg raz na dobę. Fosamprenair 700 mg da razy na dobę z rytonairem 100 mg da razy na dobę. Lopinair jednym produkcie z rytonairem (lopinair + rytonair): 400 mg mg lub 800 mg mg. Sakinair 1000 mg da razy na dobę z rytonairem 100 mg da razy na dobę u pacjentó, którzy otrzymyali uprzednio leczenie przeciretroirusoe (ART, ang. antiretroviral treatment). U pacjentó, którzy nie otrzymyali uprzednio ART, leczenie należy rozpocząć od podaania sakinairu 500 mg da razy na dobę z rytonairem 100 mg da razy na dobę 2

3 przez 7 pierszych dni, a następnie stosoać sakinair 1000 mg da razy na dobę z rytonairem 100 mg da razy na dobę. Typranair 500 mg da razy na dobę z rytonairem 200 mg da razy na dobę (nie należy stosoać typranairu z rytonairem u pacjentó, którzy nie byli uprzednio leczeni). Darunair 600 mg da razy na dobę z rytonairem 100 mg da razy na dobę u pacjentó, którzy otrzymyali uprzednio leczenie przeciretroirusoe. Darunair 800 mg raz na dobę z rytonairem 100 mg raz na dobę może być stosoany u niektórych pacjentó, którzy otrzymyali uprzednio ART. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego darunairu, która zaiera dodatkoe informacje o dakoaniu raz na dobę u pacjentó, którzy otrzymyali uprzednio ART. Darunair 800 mg raz na dobę z rytonairem 100 mg raz na dobę u pacjentó, którzy nie otrzymyali uprzednio ART. Stosoanie u dzieci. Rytonair jest zalecany u dzieci ieku 2 lat i starszych. Dalsze zalecenia odnośnie dakoania, patrz informacje o produkcie leczniczym dla innych inhibitoró proteazy dopuszczonych do stosoania z rytonairem. Norvir nie jest zalecany do stosoania u dzieci ieku poniżej 2 lat ze zględu na brak danych dotyczących bezpieczeństa stosoania i skuteczności. Zaburzenia czynności nerek. Ponieaż rytonair jest metabolizoany głónie przez ątrobę, u pacjentó z nieydolnością nerek można stosoać rytonair jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne z zachoaniem ostrożności i z uzględnieniem specyfiki inhibitora proteazy podaanego. Klirens nerkoy rytonairu jest nieistotny i dlatego u pacjentó z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkoitego klirensu. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) dla podaanego inhibitora proteazy celu uzyskania informacji o dakoaniu u pacjentó z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności ątroby. Pacjentom z nieyrónaną chorobą ątroby nie należy podaać rytonairu jako środka nasilającego łaściości farmakokinetyczne (patrz punkt 4.3). U pacjentó ze stabilną ciężką nieydolnością ątroby (stopień C klasyfikacji Child-Pugh) bez dekompensacji, ze zględu na brak badań farmakokinetycznych, należy zachoać ostrożność podczas stosoania rytonairu jako środka nasilającego łaściości farmakokinetyczne, ponieaż stężenie podaanego inhibitora proteazy (PI) może się ziększyć. Szczególne zalecenia odnośnie stosoania rytonairu jako środka nasilającego łaściości farmakokinetyczne u pacjentó z zaburzeniami czynności ątroby zależą od inhibitora proteazy podaanego. Należy zapoznać się z ChPL dla podaanego PI celu uzyskania informacji o szczególnym dakoaniu tej populacji pacjentó. Rytonair stosoany jako lek przeciretroirusoy Stosoanie u dorosłych. Zalecana daka Norvir roztór doustny ynosi 600 mg (7,5 ml) da razy na dobę, doustnie. Stopnioe ziększanie daki rytonairu początkoym okresie leczenia może przyczynić się do popray tolerancji leku. Leczenie należy rozpocząć od daki 300 mg (3,75 ml) da razy na dobę przez trzy dni, a następnie przez okres nie dłuższy niż 14 dni dakę ziększać o 100 mg (1,25 ml) da razy na dobę, aż do osiągnięcia daki 600 mg da razy na dobę. Pacjenci nie poinni otrzymyać daki 300 mg da razy na dobę dłużej niż 3 dni. Stosoanie u dzieci ( ieku 2 lat i starszych). Zalecana daka Norvir roztór doustny ynosi u dzieci 350 mg/m 2 pc. doustnie, da razy na dobę i nie poinna przekraczać 600 mg da razy na dobę. Podaanie Norvir należy rozpocząć od daki 250 mg/m 2 pc. da razy na dobę. Dakę tę należy ziększać co 2 3 dni o 50 mg/m 2 pc. da razy na dobę. Odmierzoną dakę leku należy podaać za pomocą kalibroanej strzykaki. 3

4 Wytyczne dotyczące dakoania Norvir u dzieci Poierzchnia ciała* (m 2 ) Daka 250 mg/m 2 pc. da razy na dobę Daka 300 mg/m 2 pc. da razy na dobę Daka 350 mg/m 2 pc. da razy na dobę 0,25 0,8 ml (62,5 mg) 0,9 ml (75 mg) 1,1 ml (87,5 mg) 0,50 1,6 ml (125 mg) 1,9 ml (150 mg) 2,2 ml (175 mg) 1,00 3,1 ml (250 mg) 3,8 ml (300 mg) 4,4 ml (350 mg) 1,25 3,9 ml (312,5 mg) 4,7 ml (375 mg) 5,5 ml (437,5 mg) 1,50 4,7 ml (375 mg) 5,6 ml (450 mg) 6,6 ml (525 mg) * Poierzchnię ciała (pc.) można yliczyć z następującego zoru: pc. (m 2 ) = (zrost (cm) x masa ciała (kg) / 3600) Daki leku przeliczeniu na poierzchnię ciała, której nie uzględniono poyższej tabeli, można obliczyć podany poniżej sposób: Aby obliczyć objętość leku ( ml), którą należy podać, poierzchnię ciała należy pomnożyć przez spółczynnik 3,1 daka 250 mg/m 2 pc.; 3,8 daka 300 mg/m 2 pc. i 4,4 daka 350 mg/m 2 pc. Roztór doustny rytonairu zaiera rónież glikol propylenoy (26,0% v/v). Aby uniknąć działania toksycznego alkoholu i glikolu propylenoego, należy brać pod uagę całkoitą ilość tych substancji pomocniczych znajdującą się e szystkich lekach, które podaje się niemolęciu, tym roztorze doustnym rytonairu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek. Obecnie brak danych dotyczących tej populacji pacjentó i dlatego nie można przedstaić szczególnych zaleceń odnośnie dakoania. Klirens nerkoy rytonairu jest nieistotny i dlatego u pacjentó z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkoitego klirensu. Rytonair znacznym stopniu iąże się z białkami i dlatego jego usunięcie z organizmu metodą hemodializy lub dializy otrzenoej jest mało pradopodobne. Zaburzenia czynności ątroby. Rytonair jest metabolizoany i ydalany głónie przez ątrobę. Dane farmakokinetyczne skazują, że nie jest konieczna zmiana dakoania u pacjentó z lekką lub umiarkoaną nieydolnością ątroby (patrz punkt 5.2). Rytonairu nie należy podaać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności ątroby (patrz punkt 4.3). Pacjenci starszym ieku. Dane farmakokinetyczne ykazały, że u starszych pacjentó nie ma konieczności modyfikoania daki (patrz punkt 5.2). Gorzki smak Norvir roztór doustny można złagodzić mieszając lek z napojem mlecznym o smaku czekoladoym. 4.3 Przeciskazania Nadrażliość na substancję czynną lub na którąkoliek substancję pomocniczą ymienioną punkcie 6.1. Kiedy rytonair jest stosoany jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne innych PI, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla podaanego inhibitora proteazy celu uzyskania informacji o przeciskazaniach. Rytonairu nie należy stosoać jako środka nasilającego łaściości farmakokinetyczne lub leku przeciretroirusoego u pacjentó z nieyrónaną chorobą ątroby. Badania in vitro i in vivo ykazały, że rytonair jest silnym inhibitorem procesó biotransformacji przebiegających z udziałem izoenzymó CYP3A i CYP2D6. Przeciskazane jest stosoanie następujących produktó leczniczych z rytonairem i, jeśli nie podano inaczej, przeciskazanie to ynika z potencjalnej możliości hamoania przez rytonair metabolizmu podaanego 4

5 . Pooduje to ziększenie ekspozycji na podaany produkt leczniczy i ryzyka ystąpienia istotnych pod zględem klinicznym działań niepożądanych. Modulujące enzym działanie rytonairu może zależeć od daki. W przypadku niektórych produktó leczniczych przeciskazania mogą dotyczyć bardziej sytuacji, gdy rytonair stosoany jest jako lek przeciretroirusoy niż sytuacji, gdy rytonair stosoany jest jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne (np. ryfabutyna i orykonazol). Grupa farmakoterapeutyczna Produkty lecznicze z tej grupy Uzasadnienie Ziększenie lub zmniejszenie stężenia podaanego Antagoniści receptoró adrenergicznych 1 Leki przecibóloe Leki przeciarytmiczne Alfuzosyna Petydyna, piroksykam, propoksyfen Amiodaron, beprydyl, enkainid, flekainid, propafenon, chinidyna Ziększenie stężeń alfuzosyny osoczu, co może proadzić do ciężkiego niedociśnienia (patrz punkt 4.5). Ziększenie stężeń norpetydyny, piroksykamu i propoksyfenu osoczu. W yniku tego ziększenie ryzyka znacznego hamoania czynności oddechoej lub niepraidłoości parametró hematologicznych lub innych poażnych działań niepożądanych tych lekó. Ziększenie stężeń amiodaronu, beprydylu, enkainidu, flekainidu, propafenonu, chinidyny osoczu. W yniku tego ziększenie ryzyka arytmii lub innych działań niepożądanych tych lekó. Antybiotyki Kas fusydoy Ziększenie stężeń kasu fusydoego i rytonairu osoczu. Leki przecigrzybicze Worykonazol Przeciskazane jest jednoczesne podaanie rytonairu (400 mg da razy na dobę i ięcej) z orykonazolem ze zględu na zmniejszenie stężenia orykonazolu osoczu i możliość utraty działania (patrz punkt 4.5). Leki przecihistaminoe Leki przeci mykobakteriom Leki przecipsychotyczne, leki neuroleptyczne Astemizol, terfenadyna Ryfabutyna Klozapina, pimozyd Ziększenie stężeń astemizolu i terfenadyny osoczu. W yniku tego ziększenie ryzyka poażnych arytmii yołyanych przez te leki. Przeciskazane jest jednoczesne podaanie rytonairu jako leku przeciretroirusoego (600 mg da razy na dobę) z ryfabutyną ze zględu na ziększenie stężenia ryfabutyny suroicy i ryzyko działań niepożądanych, tym zapalenia błony naczynioej oka (patrz punkt 4.4). Zalecenia dotyczące stosoania rytonairu jako leku nasilającego łaściości farmakokinetyczne z ryfabutyną podano punkcie 4.5. Ziększenie stężeń klozapiny i pimozydu osoczu. W yniku tego ziększenie ryzyka poażnych zaburzeń parametró hematologicznych lub innych poażnych działań niepożądanych tych lekó. 5

6 Pochodne sporyszu Lek pobudzający perystaltykę Inhibitory reduktazy HMG-CoA Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) Leki uspokajające, leki nasenne Ketiapina Dihydroergotamina, ergonoina, ergotamina, metyloergonoina Cyzapryd Loastatyna, symastatyna Aanafil Syldenafil Wardenafil Zmniejszenie stężenia rytonairu Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam podaany doustnie i triazolam Ziększone stężenia ketiapiny osoczu, co może proadzić do śpiączki. Rónoczesne podaanie ketiapiny jest przeciskazane (patrz punkt 4.5). Ziększenie stężeń pochodnych sporyszu osoczu, proadzące do ostrego zatrucia sporyszem, tym skurczu naczyń obodoych i niedokrienia. Ziększenie stężeń cyzaprydu osoczu. W yniku tego ziększenie ryzyka poażnych arytmii yołanych przez ten lek. Ziększenie stężeń loastatyny i symastatyny osoczu. W yniku tego ziększenie ryzyka miopatii, tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5). Ziększone stężenia aanafilu osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Przeciskazany yłącznie tedy, gdy jest stosoany leczeniu nadciśnienia płucnego. Ziększenie stężenia syldenafilu osoczu ziększa możliość ystąpienia ziązanych ze stosoaniem syldenafilu reakcji niepożądanych ( tym obniżenia ciśnienia tętniczego i omdlenia). Patrz punkt 4.4 i punkt 4.5 odnośnie stosoania syldenafilu u pacjentó z zaburzeniami erekcji. Ziększone stężenia ardenafilu osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ziększenie stężeń klorazepatu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, midazolamu podaanego doustnie i triazolamu osoczu. W yniku tego, ziększenie ryzyka bardzo silnego działania uspokajającego i hamującego czynność oddechoą, yołanego przez te leki. (Środki ostrożności podczas podaania midazolamu pozajelitoo, patrz punkt 4.5). Preparaty ziołoe Dziuraiec zyczajny Preparaty ziołoe zaierające dziuraiec zyczajny (Hypericum perforatum) ze zględu na ryzyko obniżenia stężenia rytonairu osoczu i zmniejszenie jego działania klinicznego (patrz punkt 4.5). 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosoania Rytonair nie pooduje yleczenia zakażenia HIV-1 ani zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS). U pacjentó otrzymujących rytonair lub inne leczenie przeciretroirusoe mogą dalszym ciągu ystępoać zakażenia oportunistyczne i inne poikłania zakażenia HIV-1. Chociaż ykazano, że skuteczna supresja irusa za pomocą terapii przeciretroirusoej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płcioą, nie można ykluczyć resztkoego ryzyka. Należy przestrzegać środkó ostrożności celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z ytycznymi krajoymi. Kiedy rytonair stosoany jest jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne z innymi lekami z grupy PI, należy dokładnie zapoznać się z ostrzeżeniami i środkami ostrożności dotyczącymi 6

7 stosoania danego PI. Z tego zględu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla danego PI. Rytonair stosoany jako lek przeciretroirusoy lub jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne Pacjenci z przelekłą biegunką lub zespołem złego chłaniania. Zaleca się dodatkoą kontrolę pacjenta przypadku ystąpienia biegunki. Stosunkoo częste ystępoanie biegunki podczas leczenia rytonairem może zmniejszyć chłanianie i skuteczność ( yniku pogorszenia dyscypliny przyjmoania leku przez pacjenta) rytonairu lub innych podaanych jednocześnie produktó leczniczych. Silne, utrzymujące się ymioty i (lub) biegunka ziązane z przyjmoaniem rytonairu, mogą rónież pogorszyć czynność nerek. U pacjentó z zaburzeniami czynności nerek zaleca się monitoroanie czynności nerek. Hemofilia. Informoano o nasileniu się kraień, tym o ystępoaniu samoistnych kriakó skórnych i yleó kri do jam staoych, u chorych na hemofilię typu A i B, leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym z tych pacjentó podaano dodatkoo czynnik VIII. W ponad połoie zgłoszonych przypadkó kontynuoano leczenie inhibitorami proteazy lub przyrócono je po czasoym przeraniu leczenia. Postuloano istnienie ziązku przyczynoego, ale nie yjaśniono mechanizmu tego zaburzenia. Pacjentó z hemofilią należy zatem poinformoać o możliości ziększonego kraienia. Cukrzyca i hiperglikemia. Informoano o ystąpieniu cukrzycy, hiperglikemii lub nasileniu się objaó istniejącej już cukrzycy u pacjentó otrzymujących inhibitory proteazy. W niektórych przypadkach hiperglikemia była ciężka i niekiedy przebiegała z kasicą ketonoą. U ielu z tych pacjentó ystępoały uprzednio schorzenia, ymagające stosoania lekó, których działanie iązało się z rozojem cukrzycy lub hiperglikemii. Lipodystrofia. Skojarzone leczenie przeciretroirusoe było ziązane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczoej (lipodystrofia) u pacjentó zakażonych HIV. Obecnie nie są znane odległe skutki tych zaburzeń. Wiedza o ich mechanizmie jest niepełna. Istnieje hipoteza o ziązku między tłuszczakoatością narządó trzenych i inhibitorami proteazy oraz lipoatrofią i nukleozydoymi inhibitorami odrotnej transkryptazy (NRTI). Ziększone zagrożenie lipodystrofią iązano z czynnikami osobniczymi takimi, jak starszy iek oraz z czynnikami zależnymi od przyjmoanego takimi, jak dłuższy czas leczenia przeciretroirusoego i ziązane z tym zaburzenia metaboliczne. Badanie lekarskie poinno obejmoać ocenę objaó przedmiotoych zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczoej. Należy zrócić uagę na oznaczanie na czczo stężenia lipidó suroicy i glukozy e kri. Należy zastosoać odpoiednie leczenie zaburzeń przemiany lipidoej (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki. Należy ziąć pod uagę rozpoznanie zapalenia trzustki, jeśli ystępują objay kliniczne (nudności, ymioty, bóle brzucha) lub niepraidłoe yniki badań laboratoryjnych (takie jak podyższona aktyność lipazy lub amylazy suroicy) skazujące na zapalenie trzustki. Pacjentó, u których ystępują te objay przedmiotoe lub podmiotoe należy poddać badaniu, a jeśli zapalenie trzustki zostanie rozpoznane, należy przerać leczenie produktem Norvir (patrz punkt 4.8). Zespół reaktyacji immunologicznej. U pacjentó zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciretroirusoego (ang. combination antiretroviral therapy, CART) ystąpić może reakcja zapalna na nie yołujące objaó lub resztkoe patogeny oportunistyczne, poodująca ystąpienie ciężkich objaó klinicznych lub nasilenie objaó. Zykle reakcje tego typu obseroano ciągu kilku pierszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typoymi przykładami są: zapalenie siatkóki yołane irusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscoe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc yołane przez Pneumocystis jiroveci. Wszystkie objay stanu zapalnego są skazaniem do przeproadzenia badania i zastosoania razie konieczności odpoiedniego leczenia. 7

8 W stanach reaktyacji immunologicznej informoano rónież o ystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedoa). Czas pojaienia się tych zaburzeń jest jednak bardziej zróżnicoany i mogą one ystąpić iele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Choroba ątroby. Rytonairu nie należy podaać pacjentom z nieyrónaną chorobą ątroby. Pacjenci ze stabilnymi, ciężkimi zaburzeniami czynności ątroby (stopień C klasyfikacji Child- Pugh) bez dekompensacji, patrz punkt 4.2. U pacjentó z przelekłym irusoym zapaleniem ątroby typu B lub C, leczonych podaanymi lekami przeciretroirusoymi, istnieje ziększone ryzyko ystąpienia ciężkich i grożących zgonem działań niepożądanych ze strony ątroby. W przypadku jednoczesnego stosoania lekó przeciirusoych z poodu irusoego zapalenia ątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpoiednimi informacjami o stosoanych produktach leczniczych. U pacjentó z istniejącymi cześniej zaburzeniami czynności ątroby, tym z przelekłym czynnym zapaleniem ątroby, niepraidłoości czynności ątroby podczas skojarzonego leczenia przeciretroirusoego ystępują częściej i dlatego należy ich monitoroać zgodnie ze standardoymi schematami postępoania. W przypadku ystąpienia oznak pogorszenia się choroby ątroby u tych pacjentó, należy rozażyć przeranie lub odstaienie leczenia. Choroba nerek. Ponieaż klirens nerkoy rytonairu jest nieistotny, u pacjentó z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkoitego klirensu. Informacje odnośnie szczególnego dakoania u pacjentó z zaburzeniami czynności nerek, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) dla podaanego inhibitora proteazy. Patrz rónież punkt 4.2. Podczas stosoania praktyce klinicznej z fumaranem dizoproksylu tenofoiru informoano o nieydolności nerek, zaburzeniu czynności nerek, ziększeniu stężenia kreatyniny, hipofosfatemii i uszkodzeniu bliższych kanalikó nerkoych ( tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8). Rytonair roztór doustny zaiera polioksyetyloany olej rycynoy, który może poodoać zaburzenia żołądkoe i biegunkę. Rytonair roztór doustny zaiera rónież barnik azoy, żółcień pomarańczoą (E110), który może yołać reakcje alergiczne. Roztór doustny rytonairu zaiera alkohol (43% v/v), tzn. do 2572,5 mg maksymalnej dace 600 mg, co jest rónoażne 81 ml pia (4%), 23 ml ina (14%). Każda daka 100 mg zaiera do 428,8 mg alkoholu, a każda daka 200 mg zaiera 857,5 mg alkoholu. Należy zatem unikać jednoczesnego podaania Norvir z disulfiramem lub lekami yołującymi reakcje podobne jak disulfiram (np. metronidazol). Należy to rónież uzględnić u kobiet ciąży lub karmiących piersią, dzieci i grup ziększonego ryzyka takich, jak pacjenci z chorobą ątroby lub padaczką. Szczególne ryzyko toksyczności ziązku z ilością alkoholu i glikolu propylenoego zaartych roztorze doustnym Norvir Praconicy służby zdroia poinni zdaać sobie spraę, że roztór doustny Norvir jest silnie stężony i zaiera substancje pomocnicze alkohol (43,2% v/v) i glikol propylenoy (26,0% v/v). 5 ml roztoru Norvir (stosoanego jako lek przeciretroirusoy) zaiera 1,7 g alkoholu i 1,3 g glikolu propylenoego. 1 ml roztoru Norvir (stosoanego jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne) zaiera 344,0 mg alkoholu i 265,7 mg glikolu propylenoego. Należy zrócić szczególną uagę na dokładne obliczenie daki Norvir, zapis sposobu podaania leku, informację o ydaaniu leku i instrukcję dotyczącą dakoania, aby ograniczyć do minimum ryzyko błędó ziązanych z podaaniem leku i przedakoaniem. Jest to szczególnie ażne przypadku niemoląt i małych dzieci. Aby uniknąć działania toksycznego alkoholu i glikolu propylenoego, należy brać pod uagę całkoitą ilość tych substancji pomocniczych znajdującą się e szystkich lekach, które podaje się 8

9 niemolęciu. Należy dokładnie kontroloać stan niemolęcia, celu ykrycia toksyczności ziązanej z podaaniem roztoru doustnego Norvir, tym: hiperosmolalności, z kasicą mleczanoą lub bez kasicy, nefrotoksyczności, zahamoania czynności ośrodkoego układu neroego (OUN) ( tym osłupienie, śpiączka i bezdech), napadó padaczkoych, hipotonii, zaburzeń rytmu serca i zmian EKG oraz hemolizy. Po proadzeniu do obrotu informoano o zagrażających życiu przypadkach kardiotoksyczności ( tym o całkoitym bloku przedsionkoo-komoroym, bradykardii i kardiomiopatii), kasicy mleczanoej, ostrej nieydolności nerek, zahamoaniu czynności OUN i poikłaniach ze strony układu oddechoego proadzących do zgonu, głónie u cześniakó otrzymujących roztór doustny rytonairu (patrz punkty 4.3 i 4.9). Martica kości. Mimo iż uaża się, że etiologia tego schorzenia jest ieloczynnikoa (ziązana ze stosoaniem kortykosteroidó, spożyaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podyższonym skaźnikiem masy ciała), odnotoano przypadki marticy kości, złaszcza u pacjentó z zaaansoaną chorobą spoodoaną przez HIV i (lub) poddanych długotrałemu, skojarzonemu leczeniu przeciretroirusoemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zrócili się do lekarza, jeśli odczuają bóle staach, sztyność staó lub trudności poruszaniu się. Wydłużenie odstępu PR. Wykazano, że rytonair pooduje u niektórych zdroych dorosłych osób nieielkie bezobjaoe ydłużenie odstępu PR. U pacjentó z podstaoą organiczną chorobą serca lub stierdzonymi cześniej zaburzeniami układu przeodzenia oraz u pacjentó przyjmujących produkty lecznicze o stierdzonym działaniu ydłużającym odstęp PR (takie jak erapamil lub atazanair) otrzymujących rytonair rzadkich przypadkach informoano o bloku przedsionkoo-komoroym II lub III. Należy zachoać ostrożność podczas stosoania Norvir u takich pacjentó (patrz punkt 5.1). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Rytonair stosoany jako lek przeciretroirusoy Następujące ostrzeżenia i środki ostrożności należy uzględnić, gdy rytonair jest stosoany jako lek przeciretroirusoy. Nie można zakładać, że poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą sytuacji, gdy rytonair dace 100 mg i 200 mg stosoany jest jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne. Gdy rytonair stosoany jest jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne, należy szczegółoo uzględnić ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosoania danego PI. Z tego zględu należy zapoznać się z punktem 4.4 Charakterystyki Produktu Leczniczego dla danego PI, aby ustalić, czy tym przypadku mają zastosoanie poniższe informacje. Inhibitory fosfodiesterazy typu 5. Należy zachoać szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil celu leczenia zaburzeń erekcji, pacjentom stosującym rytonair. W przypadku podaania rytonairu i tych produktó należy oczekiać znacznego ziększenia ich stężeń, co może spoodoać ystąpienie ziązanych z tym działań niepożądanych takich, jak obniżenie ciśnienia tętniczego i ydłużenie czasu trania zodu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosoanie aanafilu lub ardenafilu z rytonairem jest przeciskazane. Jednoczesne stosoanie syldenafilu z rytonairem jest przeciskazane u pacjentó z nadciśnieniem płucnym (patrz punkt 4.3). Inhibitory reduktazy HMG-CoA. Metabolizm symastatyny i loastatyny - inhibitoró reduktazy HMG-CoA - znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A i dlatego ze zględu na ziększone zagrożenie miopatią, tym rabdomiolizą, nie zaleca się stosoania tych lekó z rytonairem. Należy też zachoać ostrożność i rozażyć zmniejszenie daek, jeśli rytonair podaany jest jednocześnie z atorastatyną, która mniejszym stopniu jest metabolizoana przez izoenzym CYP3A. Chociaż eliminacja rozuastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A, informoano o ziększonym narażeniu na rozuastatynę podczas podaania jednocześnie z rytonairem. Mechanizm tej interakcji nie jest jasny, ale może być ynikiem hamoania nośnika. Atorastatynę lub rozuastatynę należy podaać najmniejszych dakach, gdy leki te są stosoane z rytonairem podaanym jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne lub jako lek przeciretroirusoy. Metabolizm praastatyny i fluastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A 9

10 i nie oczekuje się interakcji z rytonairem. Jeśli skazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG- CoA, zaleca się stosoanie praastatyny lub fluastatyny (patrz punkt 4.5). Digoksyna. Należy zachoać szczególną ostrożność, jeśli rytonair przepisyany jest pacjentom przyjmującym digoksynę, ponieaż oczekuje się, że jednoczesne podaanie rytonairu i digoksyny może spoodoać ziększenie stężenia digoksyny. Ziększone stężenia digoksyny z czasem mogą się zmniejszyć (patrz punkt 4.5). Rozpoczynając podaanie rytonairu pacjentom, którzy już stosują digoksynę, należy dakę digoksyny normalnie przyjmoaną przez pacjenta zmniejszyć o połoę oraz przez kilka tygodni po rozpoczęciu jednoczesnego podaania rytonairu i digoksyny dokładniej niż zazyczaj obseroać pacjenta. Rozpoczynając podaanie digoksyny pacjentom, którzy już stosują rytonair, należy ostrożniej niż zazyczaj, stopnioo proadzać digoksynę. Należy częściej oznaczać stężenie digoksyny i razie konieczności dostosoyać dakę zależnie od ynikó badania fizykalnego i elektrokardiograficznego oraz oznaczonego stężenia digoksyny. Etynyloestradiol. Podczas podaania rytonairu dakach leczniczych lub małych dakach, należy rozażyć stosoanie środkó antykoncepcyjnych działających na zasadzie bariery lub innych niehormonalnych metod zapobiegania ciąży, ponieaż rytonair stosoany jednocześnie z lekami antykoncepcyjnymi zaierającymi estradiol, pradopodobnie zmniejszy ich działanie oraz zmieni profil kraienia macicznego. Glikokortykosteroidy. Nie zaleca się jednoczesnego stosoania rytonairu i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidó, które są metabolizoane z udziałem izoenzymu CYP3A4, o ile spodzieane korzyści z leczenia nie przeyższają potencjalnego ryzyka ogólnego działania kortykosteroidó, tym zespołu Cushinga i zahamoania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5). Trazodon. Należy zachoać szczególną ostrożność, kiedy rytonair przepisyany jest pacjentom stosującym trazodon. Trazodon jest substratem izoenzymu CYP3A4 i dlatego oczekuje się ziększenia stężenia trazodonu, jeśli stosoany jest jednocześnie z rytonairem. Działania niepożądane takie, jak nudności, zaroty głoy, obniżenie ciśnienia tętniczego i omdlenia obseroano u zdroych ochotnikó badaniach interakcji tych produktó po podaniu pojedynczej daki (patrz punkt 4.5). Ryaroksaban. Nie zaleca się stosoania ryaroksabanu u pacjentó otrzymujących rytonair, ze zględu na ryzyko ziększenia kraienia (patrz punkt 4.5). Rytonair stosoany jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne Profile interakcji inhibitoró HIV, podaanych z rytonairem małych dakach, zależą od danego inhibitora proteazy podaanego. Opis mechanizmó i potencjalnych mechanizmó przyczyniających się do profilu interakcji lekó z grupy PI, patrz punkt 4.5. Należy rónież zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla danego PI, którego łaściości farmakokinetyczne ulegają nasileniu. Sakinair. Nie należy stosoać rytonairu dakach iększych niż 100 mg da razy na dobę. Wykazano, że iększe daki rytonairu ziększają częstość ystępoania działań niepożądanych. Podaanie sakinairu i rytonairu proadziło do ciężkich działań niepożądanych, głónie cukrzycoej kasicy ketonoej i zaburzeń ątroby, złaszcza u pacjentó z istniejącą cześniej chorobą ątroby. Sakinairu i rytonairu nie należy podaać z ryfampicyną ze zględu na ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności (objaiającej się ziększeniem aktyności aminotransferaz ątroboych), jeśli te trzy produkty lecznicze podaane są jednocześnie (patrz punkt 4.5). 10

11 Typranair. Stosoanie typranairu z rytonairem dace 200 mg iązano z doniesieniami o klinicznych objaach zapalenia ątroby i dekompensacji czynności ątroby, tym o kilku zgonach. U pacjentó z przelekłym zakażeniem irusem zapalenia ątroby typu B lub C, konieczne jest bezzględnie zachoanie dodatkoej ostrożności, ponieaż u pacjentó tych ystępuje ryzyko toksycznego działania na ątrobę. Nie należy stosoać rytonairu dakach mniejszych niż 200 mg da razy na dobę, ponieaż mogłoby to zmienić profil skuteczności takiego leczenia skojarzonego. Fosamprenair. Nie przeproadzono oceny klinicznej stosoania fosamprenairu z rytonairem dakach iększych niż 100 mg da razy na dobę. Stosoanie iększych daek rytonairu mogłoby zmienić profil bezpieczeństa takiego leczenia skojarzonego i dlatego nie jest zalecane. Atazanair. Nie przeproadzono oceny klinicznej stosoania atazanairu z rytonairem dakach iększych niż 100 mg raz na dobę. Stosoanie iększych daek rytonairu może zmienić profil bezpieczeństa atazanairu (działanie na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie jest zalecane. Ziększenie daki rytonairu do 200 mg raz na dobę można rozażać tylko tedy, gdy atazanair z rytonairem są podaane z efairenzem. Należy óczas dokładnie monitoroać stan kliniczny pacjenta. Szczegółoe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Reyataz. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Rytonair stosoany jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne lub jako lek przeciretroirusoy Rytonair ykazuje duże poinoacto do kilku izoenzymó cytochromu P450 (CYP) i może hamoać utlenianie następującej kolejności: CYP3A4 CYP2D6. Podaanie Norvir oraz produktó leczniczych metabolizoanych głónie z udziałem izoenzymu CYP3A może spoodoać ziększenie stężenia osoczu tego drugiego, co może nasilać lub ydłużać jego działania lecznicze i niepożądane. W przypadku stosoania ybranych produktó leczniczych (np. alprazolam) hamujące działanie rytonairu na CYP3A4 może się z czasem zmniejszyć. Rytonair ykazuje rónież duże poinoacto do glikoproteiny P i może hamoać to białko transportujące. Hamujące działanie rytonairu (stosoanego z innymi inhibitorami proteazy lub bez) na aktyność glikoproteiny P może z czasem ulec zmniejszeniu (np. digoksyna i feksofenadyna, patrz tabela poniżej Działanie rytonairu na podaane produkty lecznicze, nie będące produktami przeciretroirusoymi. Rytonair może indukoać reakcje sprzęgania z kasem glukuronoym i utleniania z udziałem izoenzymó CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 ziększając przez to biotransformację niektórych produktó leczniczych metabolizoanych tą drogą i może spoodoać zmniejszenie narażenia na te produkty lecznicze, co mogłoby osłabiać lub skrócić ich działanie lecznicze. Istotne informacje odnośnie interakcji z produktami leczniczymi, gdy rytonair jest stosoany jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne, zaarte są rónież Charakterystyce Produktu Leczniczego podaanego inhibitora proteazy. Produkty lecznicze, które płyają na stężenie rytonairu Stężenie rytonairu suroicy może się zmniejszyć yniku jednoczesnego stosoania preparató ziołoych zaierających dziuraiec zyczajny (Hypericum perforatum). Jest to spoodoane indukoaniem przez dziuraiec zyczajny enzymó metabolizujących produkt leczniczy. Stosoanie preparató ziołoych zaierających dziuraiec zyczajny i rytonairu jest przeciskazane. Jeśli pacjent już przyjmuje preparat zaierający dziuraiec zyczajny, należy odstaić preparat i gdy to możlie, oznaczyć poziom iremii. Stężenie rytonairu może się ziększyć po odstaieniu dziuraca zyczajnego. Może być zatem konieczne ponone 11

12 dobranie daki rytonairu. Indukcja enzymó może się utrzymyać przez co najmniej da tygodnie po zaprzestaniu leczenia dziuracem zyczajnym (patrz punkt 4.3). Wybrane produkty lecznicze (np. delairdyna, efairenz, fenytoina i ryfampicyna) podaane z rytonairem mogą płyać na stężenia rytonairu suroicy. Interakcje te opisane są tabeli poniżej. Produkty lecznicze, na które ma pły podaanie rytonairu Interakcje między rytonairem i inhibitorami proteazy, lekami przeciretroirusoymi nie będącymi inhibitorami proteazy oraz innymi lekami nie będącymi lekami przeciretroirusoymi podano tabelach poniżej. Produkt leczniczy podaany Interakcje z produktami leczniczymi rytonair z inhibitorami proteazy Daka podaanego Daka NORVIR Oceniany produkt leczniczy Amprenair 600 co 12 h 100 co 12 h Amprenair 2 64% 5-krotnie Rytonair ziększa stężenia amprenairu suroicy yniku hamoania izoenzymu CYP3A4. W badaniach klinicznych potierdzono bezpieczeństo i skuteczność amprenairu dace 600 mg da razy na dobę z rytonairem dace 100 mg da razy na dobę. U dzieci nie należy stosoać Norvir roztór doustny z amprenairem roztór doustny z poodu ryzyka działania toksycznego substancji pomocniczych chodzących skład obu produktó. Dalsze informacje lekarze znajdą Charakterystyce Produktu Leczniczego Agenerase. Atazanair 300 co 24 h 100 co 24 h Atazanair 86% 11-krotnie Atazanair 1 2-krotnie 3-7-krotnie Rytonair ziększa stężenia atazanairu suroicy yniku hamoania izoenzymu CYP3A4. W badaniach klinicznych potierdzono bezpieczeństo i skuteczność atazanairu dace 300 mg raz na dobę z rytonairem 100 mg raz na dobę u leczonych już cześniej pacjentó. Dalsze informacje lekarze znajdą Charakterystyce Produktu Leczniczego Reyataz. Darunair 600, pojedyncza 100 co 12 h Darunair 14-krotnie daka Rytonair ziększa stężenia darunairu suroicy yniku hamoania izoenzymu CYP3A. Dla zapenienia działania darunair musi być stosoany z rytonairem. Nie badano stosoania rytonairu dakach iększych niż 100 mg da razy na dobę z darunairem. Dalsze informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Prezista. Fosamprenair 700 co 12 h 100 co 12 h Amprenair 2,4-krotnie 11-krotnie Rytonair ziększa stężenia amprenairu (z fosamprenairu) suroicy yniku hamoania izoenzymu CYP3A4. Fosamprenair musi być stosoany z rytonairem dla zapenienia działania. W badaniach klinicznych potierdzono bezpieczeństo i skuteczność fosamprenairu dace 700 mg da razy na dobę z rytonairem dace 100 mg da razy na dobę. Nie badano skojarzonego stosoania rytonairu dakach iększych niż 100 mg da razy na dobę z fosamprenairem. Dalsze informacje lekarze znajdą Charakterystyce Produktu Leczniczego Telzir. Indynair 800 co 12 h 100 co 12 h Indynair 3 178% NO Rytonair 72% NO 400 co 12 h 400 co 12 h Indynair 3 4-krotnie Rytonair Rytonair ziększa stężenia indynairu suroicy yniku hamoania izoenzymu CYP3A4. Nie ustalono odpoiedniego dakoania takiego leczenia skojarzonego, które zapeniałoby bezpieczeństo i skuteczność. Minimalne korzyści ze stosoania rytonairu jako środka nasilającego łaściości farmakokinetyczne osiąga się podając daki iększe niż 100 mg da razy na dobę. W przypadku podaania rytonairu (100 mg da razy na dobę) i indynairu (800 mg da razy na dobę) należy zachoać ostrożność ze zględu na możliość ziększenia ryzyka ystąpienia kamicy nerkoej. Nelfinair 1250 co 12 h 100 co 12 h Nelfinair 20 do 39% NO 750, pojedyncza daka AUC C min 500 co 12 h Nelfinair 152% NO 12

13 Rytonair Rytonair ziększa stężenia nelfinairu suroicy yniku hamoania izoenzymu CYP3A4. Nie ustalono odpoiedniego dakoania takiego leczenia skojarzonego, które zapeniałoby bezpieczeństo i skuteczność. Minimalne korzyści ze stosoania rytonairu jako środka nasilającego łaściości farmakokinetyczne osiąga się stosując daki iększe niż 100 mg da razy na dobę. Sakinair 1000 co 12 h 100 co 12 h Sakinair 4 15-krotnie 5-krotnie Rytonair 400 co 12 h 400 co 12 h Sakinair 4 17-krotnie NO Rytonair Rytonair ziększa stężenia sakinairu suroicy yniku hamoania izoenzymu CYP3A4. Sakinair należy stosoać yłącznie z rytonairem. Jednoczesne stosoanie rytonairu dace 100 mg da razy na dobę z sakinairem dace 1000 mg da razy na dobę zapenia działanie ogólne sakinairu przez 24 godziny, porónyalne lub iększe od osiąganego, gdy sakinair dace 1200 mg trzy razy na dobę podaany jest bez rytonairu. W badaniu klinicznym interakcji ryfampicyny 600 mg raz na dobę i sakinairu 1000 mg z rytonairem 100 mg da razy na dobę u zdroych ochotnikó, po 1 do 5 dniach skojarzonego podaania, stierdzono ciężkie działania toksyczne na komórki ątroby ze ziększeniem aktyności aminotransferaz do > 20-krotnej artości górnej granicy normy. Ze zględu na ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności, sakinairu i rytonairu nie należy podaać z ryfampicyną. Dalsze informacje lekarze znajdą Charakterystyce Produktu Leczniczego Invirase lub Fortovase. Typranair 500 co 12 h 200 co 12 h Typranair 11-krotnie 29-krotnie Rytonair 40% NO Rytonair ziększa stężenia typranairu suroicy yniku hamoania CYP3A. Dla zapenienia działania typranair musi być podaany z małymi dakami rytonairu. Nie należy stosoać rytonairu dakach mniejszych niż 200 mg da razy na dobę z typranairem, ponieaż skuteczność takiego leczenia skojarzonego może ulec zmianie. Dalsze informacje lekarze znajdą Charakterystyce Produktu Leczniczego Aptivus. NO: nie określono. 1. Na podstaie porónania krzyżoego z atazanairem dace 400 mg raz na dobę monoterapii. 2. Na podstaie porónania krzyżoego z amprenairem dace 1200 mg da razy na dobę monoterapii. 3. Na podstaie porónania krzyżoego z indynairem dace 800 mg trzy razy na dobę monoterapii. 4. Na podstaie porónania krzyżoego z sakinairem dace 600 mg trzy razy na dobę monoterapii. Interakcje z produktami leczniczymi rytonair z lekami przeciretroirusoymi innymi niż inhibitory proteazy Produkt leczniczy podaany Daka podaanego Daka NORVIR Dydanozyna 200 co 12 h 600 co 12 h 2 h później Oceniany produkt leczniczy AUC C min Dydanozyna 13% Ponieaż zaleca się przyjmoanie rytonairu z pokarmem, a dydanozyny na czczo, należy zachoać odstęp 2,5 godziny między dakami tych lekó. Zmiana daki nie jest konieczna. Delairdyna 400 co 8 h 600 co 12 h Delairdyna 1 Rytonair 50% 75% Z danych historycznych ynika, że rytonair pradopodobnie nie płya na łaściości farmakokinetyczne delairdyny. Można rozażyć zmniejszenie daki rytonairu stosoanego z delairdyną. Efairenz 600 co 24 h 500 co 12 h Efairenz 21% Rytonair 17% Obseroano iększą częstość działań niepożądanych (np. zaroty głoy, nudności, 13

14 parestezje) i niepraidłoe yniki badań laboratoryjnych (ziększona aktyność enzymó ątroboych), gdy efairenz podaano z rytonairem stosoanym jako lek przeciretroirusoy. Marairok 100 co 12 h 100 co 12 h Marairok 161% 28% Rytonair ziększa stężenia marairoku suroicy yniku hamoania izoenzymu CYP3A. Marairok można podaać z rytonairem celu ziększenia narażenia na marairok. Dalsze informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Celsentri. Neirapina 200 co 12 h 600 co 12 h Neirapina Rytonair Podaanie rytonairu z neirapiną nie pooduje istotnych pod zględem klinicznym zmian e łaściościach farmakokinetycznych neirapiny lub rytonairu. Raltegrair 400, pojedyncza 100 co 12 h Raltegrair 16% 1% daka Podaanie rytonairu z raltegrairem pooduje nieielkie zmniejszenie stężeń raltegrairu. Zydoudyna 200 co 8 h 300 co 6 h Zydoudyna 25% NO Rytonair może indukoać sprzęganie zydoudyny z kasem glukuronoym, poodując nieielkie zmniejszenie jej stężenia. Zmiana daki nie jest konieczna. NO: nie określono. 1. Na podstaie porónania grup rónoległych Działanie rytonairu na podaane produkty lecznicze, nie będące produktami przeciretroirusoymi Produkt leczniczy podaany Daka podaanego Antagoniści receptoró adrenergicznych 1 Daka NORVIR AUC podaanego C max podaanego Alfuzosyna Podaanie z rytonairem spooduje pradopodobnie ziększenie stężeń alfuzosyny osoczu i dlatego jest przeciskazane (patrz punkt 4.3). Pochodne amfetaminy Amfetamina Rytonair podaany jako lek przeciretroirusoy pradopodobnie hamuje CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że ziększy stężenia amfetaminy i jej pochodnych. Zaleca się dokładne monitoroanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podaane są jednocześnie z rytonairem stosoanym dakach o działaniu przeciretroirusoym (patrz punkt 4.4). Leki przecibóloe Buprenorfina 16 co 24 h 100 co 12 h 57% 77% Norbuprenorfina 33% 108% Metabolity glukuronidoe Ziększenie stężeń osoczu buprenorfiny i jej czynnego metabolitu nie doproadziło do istotnych pod zględem klinicznym zmian farmakodynamicznych populacji pacjentó tolerujących opioidy. Nie jest zatem konieczna modyfikacja daki buprenorfiny lub rytonairu, gdy te da produkty podaje się jednocześnie. Gdy rytonair stosuje się z innym inhibitorem proteazy i 14

15 Działanie rytonairu na podaane produkty lecznicze, nie będące produktami przeciretroirusoymi Produkt leczniczy podaany Daka podaanego Daka NORVIR AUC podaanego C max podaanego buprenorfiną, należy zapoznać się z ChPL podaanego inhibitora proteazy celu uzyskania szczegółoych informacji o dakoaniu. Petydyna, piroksykam, propoksyfen Fentanyl Podaanie z rytonairem spooduje pradopodobnie ziększenie stężeń petydyny, piroksykamu oraz propoksyfenu osoczu i dlatego jest przeciskazane (patrz punkt 4.3). Rytonair stosoany jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne lub jako lek przeciretroirusoy hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że ziększy stężenia fentanylu osoczu. Zaleca się dokładne monitoroanie działań leczniczych i niepożądanych ( tym depresji oddechoej), gdy fentanyl podaany jest jednocześnie z rytonairem. Metadon 1 5, pojedyncza daka 500 co 12 h 36% 38% Może być konieczne ziększenie daki metadonu podaanego jednocześnie z rytonairem stosoanym jako lek przeciretroirusoy lub jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne, ze zględu na indukcję procesu sprzęgania z kasem glukuronoym. W zależności od odpoiedzi klinicznej pacjenta na leczenie metadonem może być konieczne dostosoanie daki. Morfina Stężenia morfiny mogą być zmniejszone ze zględu na indukcję procesu sprzęgania z kasem glukuronoym przez podaany rytonair stosoany jako lek przeciretroirusoy lub jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne. Leki przeciarytmiczne Amiodaron, beprydyl, enkainid, flekainid, propafenon, chinidyna Podaanie z rytonairem spooduje pradopodobnie ziększenie stężeń amiodaronu, beprydylu, enkainidu, flekainidu, propafenonu oraz chinidyny osoczu i dlatego jest przeciskazane (patrz punkt 4.3). Digoksyna 0,5, pojedyncza daka dożylna 0,4, pojedyncza daka doustna 300 co 12 h, 3 dni 200 co 12 h, 13 dni 86% 22% NO Ta interakcja może być spoodoana modyfikacją przez rytonair, stosoany jako lek przeciretroirusoy lub środek nasilający łaściości farmakokinetyczne, sekrecji digoksyny następującej z udziałem glikoproteiny P. Ziększone stężenia digoksyny obseroane u pacjentó otrzymujących rytonair mogą z czasem ulec obniżeniu raz z rozojem indukcji (patrz punkt 4.4). Leki przeciastmatyczne Teofilina 1 3 mg/kg co 8 h 500 co 12 h 43% 32% Może być konieczne ziększenie daki teofiliny, kiedy podaana jest 15

16 Działanie rytonairu na podaane produkty lecznicze, nie będące produktami przeciretroirusoymi Produkt leczniczy podaany Leki przecinootoroe Daka podaanego Daka NORVIR AUC podaanego z rytonairem, ze zględu na indukcję CYP1A2. C max podaanego Dazatynib, nilotynib, inkrystyna, inblastyna Gdy leki te podaane są z rytonairem, ich stężenia suroicy mogą się ziększyć, co proadzić może do ziększenia częstości ystępoania działań niepożądanych. Leki przecizakrzepoe Ryaroksaban 10, pojedyncza daka 600 co 12 h 153% 55% Hamoanie CYP3A i glikoproteiny P proadzi do ziększenia stężeń osoczu i działania farmakodynamicznego ryaroksabanu, co może proadzić do ziększenia ryzyka kraienia. Nie zaleca się zatem stosoania rytonairu u pacjentó otrzymujących ryaroksaban Warfaryna 5, pojedyncza 400 co 12 h daka S-arfaryna 9% 9% R-arfaryna 33% Leki przecidrgakoe Podczas stosoania z rytonairem, indukcja CYP1A2 i CYP2C9 proadzi do zmniejszenia stężeń R-arfaryny zaś stierdzone działanie farmakokinetyczne na S-arfarynę jest nieielkie. Obniżenie stężeń R-arfaryny może spoodoać zmniejszenie działania przecizakrzepoego i dlatego zaleca się monitoroanie parametró krzepliości czasie podaania arfaryny z rytonairem stosoanym jako lek przeciretroirusoy lub jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne. Karbamazepina Dyalproeks, lamotrygina, fenytoina Rytonair podaany jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne lub jako lek przeciretroirusoy hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że ziększy stężenia karbamazepiny osoczu. Zaleca się dokładne monitoroanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy karbamazepina podaana jest jednocześnie z rytonairem. Rytonair podaany jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne lub jako lek przeciretroirusoy indukuje reakcję utleniania przez CYP2C9 oraz sprzęgania z kasem glukuronoym i dlatego oczekuje się, że zmniejszy stężenia lekó przecidrgakoych osoczu. Zaleca się dokładne monitoroanie stężeń suroicy lub działania, gdy leki te podaane są jednocześnie z rytonairem. Fenytoina może zmniejszyć stężenia rytonairu suroicy. Leki przecidepresyjne Amitryptylina, fluoksetyna, imipramina, nortryptylina, paroksetyna, sertralina Rytonair podaany jako lek przeciretroirusoy pradopodobnie hamuje CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że ziększy stężenia dezypraminy, imipraminy, amitryptyliny, nortryptyliny, fluoksetyny, 16

17 Działanie rytonairu na podaane produkty lecznicze, nie będące produktami przeciretroirusoymi Produkt leczniczy podaany Daka podaanego Daka NORVIR AUC podaanego C max podaanego paroksetyny lub sertraliny. Zaleca się dokładne monitoroanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podaane są jednocześnie z rytonairem stosoanym jako lek przeciretroirusoy (patrz punkt 4.4). Dezypramina 100, pojedyncza daka doustna 500 co 12 h 145% 22% Wartości AUC i C max 2-hydroksymetabolitu zmniejszyły się odpoiednio o 15 i 67%. Zaleca się zmniejszenie daki dezypraminy, gdy stosoana jest z rytonairem podaanym jako lek przeciretroirusoy. Trazodon 50, pojedyncza daka 200 co 12 h 2,4-krotnie 34% Stierdzono ziększoną częstość ystępoania działań niepożądanych ziązanych ze stosoaniem trazodonu, gdy podaany był z rytonairem stosoanym jako lek przeciretroirusoy lub jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne. Jeśli trazodon stosuje się z rytonairem, należy zachoać ostrożność rozpoczynając leczenie trazodonem od najniższej daki oraz obserując odpoiedź kliniczną i toleroanie leku. Leki stosoane dnie moczanoej Kolchicyna Stężenia kolchicyny mogą się ziększyć, jeśli jest ona podaana razem z rytonairem. Leki przecihistaminoe Astemizol, terfenadyna Feksofenadyna Loratadyna Podaanie z rytonairem spooduje pradopodobnie ziększenie stężeń astemizolu lub terfenadyny osoczu i dlatego jest przeciskazane (patrz punkt 4.3). Rytonair podaany jako lek przeciretroirusoy lub jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne może modyfikoać sekrecję feksofenadyny, następującą z udziałem glikoproteiny P, poodując ziększenie stężeń feksofenadyny. Ziększone stężenia feksofenadyny mogą z czasem ulec obniżeniu raz z rozojem indukcji. Rytonair stosoany jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne lub jako lek przeciretroirusoy hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że ziększy stężenia loratadyny osoczu. Zaleca się dokładne monitoroanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy loratadyna podaana jest jednocześnie z rytonairem. Leki stosoane zakażeniach Kas fusydoy Podaanie z rytonairem spooduje pradopodobnie ziększenie stężeń zaróno kasu fusydoego, jak i rytonairu osoczu i dlatego jest przeciskazane (patrz punkt 4.3). 17

18 Działanie rytonairu na podaane produkty lecznicze, nie będące produktami przeciretroirusoymi Produkt leczniczy podaany Daka podaanego Daka NORVIR AUC podaanego C max podaanego Ryfabutyna na dobę 500 co 12 h 4-krotnie 2,5-krotnie Metabolit 25-O-deacetyloryfabutyna 38-krotnie 16-krotnie Ze zględu na znaczne ziększenie AUC ryfabutyny, jednoczesne podaanie ryfabutyny z rytonairem stosoanym jako lek przeciretroirusoy jest przeciskazane (patrz punkt 4.3). Może być skazane zmniejszenie daki ryfabutyny do 150 mg 3 razy tygodniu przypadku podaania ybranych lekó z grupy PI stosoanych z rytonairem jako środkiem nasilającym łaściości farmakokinetyczne. Należy zapoznać się ze szczególnymi zaleceniami Charakterystyce Produktu Leczniczego dla podaanego inhibitora proteazy. Należy uzględnić oficjalne zalecenia odnośnie łaściego leczenia gruźlicy u pacjentó zakażonych HIV. Ryfampicyna Chociaż ryfampicyna może indukoać metabolizm rytonairu, ograniczone dane skazują, że kiedy duże daki rytonairu (600 mg da razy na dobę) stosuje się jednocześnie z ryfampicyną, dodatkoe indukujące działanie ryfampicyny (oprócz działania samego rytonairu) jest nieielkie i może nie mieć istotnego pod zględem klinicznym płyu na stężenia rytonairu stosoanego dużych dakach. Działanie rytonairu na ryfampicynę nie jest znane. Worykonazol 200 co 12 h 400 co 12 h 82% 66% 200 co 12 h 100 co 12 h 39% 24% Jednoczesne podaanie rytonairu jako leku przeciretroirusoego i orykonazolu jest przeciskazane ze zględu na zmniejszenie stężeń orykonazolu (patrz punkt 4.3). Należy unikać podaania orykonazolu i rytonairu jako środka nasilającego łaściości farmakokinetyczne, o ile ocena stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta nie uspraiedliia zastosoania orykonazolu. Atoakon Rytonair podaany jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne lub jako lek przeciretroirusoy indukuje sprzęganie z kasem glukuronoym i dlatego oczekuje się, że zmniejszy stężenia atoakonu osoczu. Zaleca się dokładne monitoroanie stężeń suroicy lub działania, gdy atoakon podaany jest jednocześnie z rytonairem. Klarytromycyna 500 co 12 h 200 co 8 h 77% 31% Metabolit 14-OH klarytromycyna 100% 99% U pacjentó z praidłoą czynnością nerek nie jest konieczne zmniejszenie daki klarytromycyny, ze zględu na szerokie okno terapeutyczne klarytromycyny. Nie należy podaać klarytromycyny dakach iększych niż 1 g/dobę z rytonairem stosoanym jako lek przeciretroirusoy lub jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne. U pacjentó z nieydolnością nerek należy rozażyć zmniejszenie daki klarytromycyny: u pacjentó z klirensem kreatyniny 30 do 60 ml/min, dakę należy zmniejszyć o 50%, u pacjentó z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min, dakę należy zmniejszyć o 75%. 18

19 Działanie rytonairu na podaane produkty lecznicze, nie będące produktami przeciretroirusoymi Produkt leczniczy podaany Erytromycyna, itrakonazol Daka podaanego Daka NORVIR AUC podaanego C max podaanego Rytonair stosoany jako lek przeciretroirusoy lub jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że ziększy stężenia erytromycyny i itrakonazolu osoczu. Zaleca się dokładne monitoroanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy erytromycyna lub itrakonazol podaane są jednocześnie z rytonairem. Ketokonazol 200 na dobę 500 co 12 h 3,4-krotnie 55% Rytonair hamuje metabolizm ketokonazolu zachodzący z udziałem CYP3A. Ze zględu na ziększoną częstość ystępoania działań niepożądanych ze strony przeodu pokarmoego i ątroby, należy rozażyć zmniejszenie daki ketokonazolu, gdy podaany jest z rytonairen stosoanym jako lek przeciretroirusoy lub jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne. Sulfametoksazol z trimetoprimem 2 800/160, pojedyncza daka 500 co 12 h 20% / 20% Leki przecipsychotyczne, leki neuroleptyczne Zmiana daki sulfametoksazolu podaanego z trimetoprimem podczas jednoczesnego leczenia rytonairem nie jest konieczna. Klozapina, pimozyd Haloperydol, rysperydon, tiorydazyna Ketiapina Podaanie z rytonairem spooduje pradopodobnie ziększenie stężeń klozapiny lub pimozydu osoczu i dlatego jest przeciskazane (patrz punkt 4.3). Rytonair stosoany jako lek przeciretroirusoy hamuje pradopodobnie CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że ziększy stężenia haloperydolu, rysperydonu i tiorydazyny. Zaleca się dokładne monitoroanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podaane są jednocześnie z rytonairem dakach o działaniu przeciretroirusoym (patrz punkt 4.3). Ponieaż rytonair hamuje izoenzym CYP3A należy oczekiać ziększenia stężeń ketiapiny. Rónoczesne stosoanie Norvir z ketiapiną jest przeciskazane, ponieaż może ziększyć się działanie toksyczne ketiapiny. Agonista receptoró β 2 -adrenergicznych (długodziałający) Salmeterol Rytonair hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się znacznego ziększenia stężeń salmeterolu osoczu. Nie zaleca się zatem jednoczesnego stosoania. Antagoniści kanału apnioego Amlodypina, diltiazem, nifedypina Rytonair podaany jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne lub jako lek przeciretroirusoy hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że ziększy stężenia antagonistó kanału apnioego osoczu. Zaleca się dokładne monitoroanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podaane są jednocześnie z rytonairem. 19

20 Działanie rytonairu na podaane produkty lecznicze, nie będące produktami przeciretroirusoymi Produkt leczniczy podaany Antagoniści endoteliny Daka podaanego Daka NORVIR AUC podaanego C max podaanego Bozentan Jednoczesne stosoanie bozentanu i rytonairu może ziększyć stanie stacjonarnym stężenie maksymalne (C max ) i pole poierzchni pod krzyą stężenie-czas (AUC) bozentanu. Pochodne sporyszu Dihydroergotamina, ergonoina, ergotamina, metyloergonoina Podaanie z rytonairem spooduje pradopodobnie ziększenie stężeń pochodnych sporyszu osoczu i dlatego jest przeciskazane (patrz punkt 4.3). Lek pobudzający perystaltykę Cyzapryd Podaanie z rytonairem spooduje pradopodobnie ziększenie stężeń cyzaprydu osoczu i dlatego jest przeciskazane (patrz punkt 4.3). Inhibitor proteazy HCV Symepreir 200 raz na dobę 100 co 12 h 7,2-krotny 4,7-krotny Inhibitory reduktazy HMG-CoA Rytonair ziększa stężenia symepreiru osoczu yniku hamoania CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosoania rytonairu z symepreirem. Atorastatyna, fluastatyna, loastatyna, praastatyna, rozuastatyna, symastatyna Uaża się, że stężenia osoczu inhibitoró reduktazy HMG-CoA takich, jak loastatyna i symastatyna, których metabolizm znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, istotnie ziększą się czasie jednoczesnego podaania z rytonairem stosoanym jako lek przeciretroirusoy lub jako środek nasilający łaściości farmakokinetyczne. Ponieaż ziększenie stężeń loastatyny i symastatyny może ziększać skłonność do miopatii, tym do rabdomiolizy, podaanie tych produktó leczniczych z rytonairem jest przeciskazane (patrz punkt 4.3). Metabolizm atorastatyny mniejszym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A. Chociaż eliminacja rozuastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A, informoano o ziększonym narażeniu na rozuastatynę podczas podaania jednocześnie z rytonairem. Mechanizm tej interakcji nie jest jasny, ale może być ynikiem hamoania nośnika. Należy jednak podaać najmniejsze możlie daki atorastatyny lub rozuastatyny, jeśli stosoana jest z rytonairem jako środkiem nasilającym łaściości farmakokinetyczne lub lekiem przeciretroirusoym. Metabolizm praastatyny i fluastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A i dlatego nie oczekuje się interakcji z rytonairem. Jeśli skazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosoanie praastatyny lub fluastatyny. Hormonalne środki antykoncepcyjne Etynyloestradiol 50 µg, 500 co 12 h 40% 32% 20