Review article/artykuł poglądowy J SPINE SURG 1 (5) 2013

Transkrypt

1 Grzegorz Miękisiak 1, Wojciech Kloc 2, Witold Janusz 3, Jacek Kaczmarczyk 4, Dariusz Łątka 5, Daniel Zarzycki 6 1 Oddział Neurochirurgii, Specjalistyczne Centrum Medyczne w Polanicy-Zdroju 2 Katedra Neurologii i Neurochirurgii, Wydział Nauk Medycznych Uniwersytet Warmińsko-Mazurski i Oddział Neurochirurgii, Pomorskie Centrum Traumatologii w Gdańsku 3 Katedra i Klinika Neurochirurgii i Neurochirurgii Dziecięcej, Uniwersytet Medyczny w Lublinie 4 Klinika Ortopedii i Traumatologii, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu 5 Oddział Neurochirurgii, Wojewódzkie Centrum Medyczne w Opolu 6 Katedra i Klinika Ortopedii i Rehabilitacji Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Zakopanem Address for correspondence/ Adres do korespondencji: Grzegorz Miękisiak Oddział Neurochirurgii Specjalistyczne Centrum Medyczne ul. Jana Pawła II Polanica-Zdrój tel ; fax gmiekisiak@gmail.com STATISTIC STATYSTYKA Received: Accepted: Published: The use of methylprednisolone in the acute phase of spinal cord injury. The official position of the Polish Society of Spinal Surgery Stosowanie metyloprednizolonu w ostrej fazie urazu rdzenia kręgowego. Oficjalne stanowisko Polskiego Towarzystwa Chirurgii Kręgosłupa Review article/artykuł poglądowy J SPINE SURG 1 (5) 2013 Summary The use of steroid in acute spinal cord injury has been a controversial issue ever since. After more than 20 years from the beginning of widespread application of methylprednisolone the number of specialized physicians using this therapy is steadily decreasing. This article is a review of original clinical publications of the NASCIS series as well as the following studies published after 1990 assessing the use of steroids drugs after the spinal cord injury. Upon analysis of available clinical data, it was found that there is insufficient clinical evidence supporting the use of methylprednisolone in the acute spinal cord injury. On the other hand there is a strong clinical evidence that use of methylprednisolone in high doses is associated with serious side effects. Methylprednisolone should not be used in spinal cord injury. Key words: spinal cord injury, steroids, methylprednisolone, pharmacotherapy, guidelines Streszczenie Stosowanie leków steroidowych w ostrej fazie urazu rdzenia krêgowego od samego pocz¹tku by³o przedmiotem kontrowersji. Po ponad 20 latach od rozpoczêcia masowego stosowania metyloprednizolonu coraz wiêcej specjalistów odstêpuje od tej formy terapii. Niniejsza praca jest analiz¹ oryginalnych publikacji z serii NASCIS a tak e opublikowanych od 1990 roku wyników badañ klinicznych dotycz¹cych stosowania leków steroidowych w urazach rdzenia krêgowego. Po przeprowadzeniu analizy dostêpnych danych literaturowych mo na stwierdziæ, e obecnie nie istniej¹ dostateczne dowody kliniczne uzasadniaj¹ce stosowanie metyloprednizolonu po urazach rdzenia krêgowego. Z kolei istnieje dostatecznie du o dowodów klinicznych o odpowiedniej sile wykazuj¹cych powa ne szkodliwe dzia³ania niepo ¹dane metyloprednizolonu stosowanego w du ych dawkach po urazie rdzenia krêgowego. Metyloprednizolon nie powinien byæ stosowany po urazach rdzenia krêgowego. S³owa kluczowe: uraz rdzenia krêgowego, leki steroidowe, metyloprednizolon, leczenie farmakologiczne, wytyczne Word count Liczba słów Tables Tabele Figures Ryciny References Piśmiennictwo 3841/ EDITORIAL ARTICLE/ARTYKUŁ REDAKCYJNY

2 12 G. MIÊKISIAK, W. KLOC, W. JANUSZ, J. KACZMARCZYK, D. TKA, D. ZARZYCKI INTRODUCTION Spinal cord injuries still pose an unresolved clinical problem affecting an enormous number of patients and their families. It is estimated nowadays that the annual rate is approximately cases in 1 million of the total population [1]. While at the time of the First World War mortality in spinal cord injuries reached 80% and it was almost exclusively patients with a partial spinal cord injury who had any survival chances [2], nowadays a decisive majority of patients survive [3] and have to struggle with the neurological consequences. Despite a considerable progress in the discovery of pathomechanisms of spinal cord injuries, there is still no therapy of any indisputable efficacy which could significantly improve the prognosis for neurological function restoration. At present, it is believed that spinal cord injuries are inflicted only partially at the moment when the mechanical force acts physically; much more damage is often caused by secondary mechanisms which can remain active for as long as a year after the trauma [4]. That is why a large group of the suggested therapeutic agents is designed to arrest or even to reverse the process. One of the few drugs that have been introduced into the broad clinical practice all over the world is methylprednisolone (MP), administered in large doses in the acute stage of spinal cord injury. The clinical study that led to a turn in the pharmacological treatment of spinal cord injuries was the multi-centre randomized placebo-controlled trial NASCIS II (National Acute Spinal Cord Injury Study II). While the earlier NASCIS I study [5], examining the effect of MP in various doses, yielded a negative result, the NASCIC II study [6], published in 1990, demonstrated the efficacy of MP use in large doses in the acute phase of spinal cord injuries. The next study, NASCIS, confirmed the MP efficacy. Even though the introduction of the NASCIS treatment protocol into the clinical practice was accompanied by many controversies since the very beginning, the critical argumentation was effectively weakened by the lack of a reasonable alternative and by frustration of the medical staff dealing with patients after spinal cord injuries. It was not until more than 10 years after the article by Bracken et al. [6] quoted above that first studies began to voice criticism towards the results of the research and called for a revision of the management standards [7]. As increasingly more publications describe the harmful effects of MP use in spinal cord injuries, a growing number of centres renounce the use of the medicine [8]. The aim of the present study is to formulate guidelines for MP use in spinal cord injuries on the basis of the latest available literature. METHODS A critical analysis was conducted of the results of the original studies: NASCIS II and NASCIS [9,6,10,11]. The available articles on the use of MP in the acute phase of spinal cord injuries were analysed with respect to the quality (class) of the clinical evidence. For this purpose, WSTĘP Urazy rdzenia krêgowego (URK) to ci¹gle nierozwi¹zany problem kliniczny dotycz¹cy ogromnej iloœci pacjentów oraz ich rodzin. Obecnie szacuje siê, e roczna czêstoœæ wystêpowania wynosi oko³o przypadków na 1 milion populacji ogólnej[1]. O ile w czasie I-szej wojny œwiatowej œmiertelnoœæ w URK dochodzi³a do 80% a szansê na prze ycie mieli prawie wy³¹cznie pacjenci w czêœciowym uszkodzeniem rdzenia krêgowego[2], obecnie zdecydowana wiêkszoœæ prze ywa[3] i zmuszona jest zmagaæ siê z nastêpstwami neurologicznymi. Pomimo du ego postêpu wiedzy na temat patomechanizmu URK nadal brakuje jednoznacznie efektywnej terapii istotnie poprawiaj¹cej rokowanie co do poprawy funkcji neurologicznej. Obecnie uwa a siê, e URK dokonuje siê tylko czêœciowo w momencie fizycznego zadzia³ania si³y mechanicznej, czêsto du o bardziej niszcz¹ce s¹ wtórne mechanizmy, które mog¹ pozostaæ aktywne nawet 1 rok od urazu[4]. Dlatego du a czêœæ proponowanych œrodków terapeutycznych ma na celu zatrzymanie a nawet odwrócenie tego procesu. Jednym z nielicznych leków, jakie wesz³y do szerokiej praktyki klinicznej na ca³ym œwiecie jest metyloprednizolon (MP), podawany w du ych dawkach w ostrej fazie URK. Badaniem klinicznym, które spowodowa³o prze³om w leczeniu farmakologicznym urazów rdzenia krêgowego by³o wielooœrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie NASCIS II czyli National Acute Spinal Cord Injury Study II. O ile wynik wczeœniejszego badania NASCIS I[5], w którym badano wp³yw MP podawanego w ró nych dawkach by³ negatywny, w kolejnym badaniu NASCIS II[6], którego wynik opublikowano w roku 1990 wykazano skutecznoœæ MP stosowanego w ostrej fazie URK w du ych dawkach. Kolejne badanie NASCIS potwierdzi³o skutecznoœæ MP. Pomimo, e wprowadzeniu do praktyki klinicznej protoko³u leczenia NASCIS od pocz¹tku towarzyszy³y liczne kontrowersje, brak sensownej alternatywy i frustracja personelu zajmuj¹cego siê pacjentami po URK skutecznie os³abi³y argumenty krytyki. Dopiero po ponad 10 latach od cytowanego powy- ej artyku³u Brackena i wsp.[6] zaczê³y pojawiaæ siê pierwsze prace krytycznie odnosz¹ce siê do wyników badañ i nawo³uj¹ce do rewizji stosowanych standardów postêpowania[7]. W miarê pojawiania siê kolejnych publikacji opisuj¹cych szkodliwe dzia³anie MP w URK tendencja coraz wiêcej oœrodków odchodzi od stosowania tego leku[8]. Celem niniejszej pracy jest sformu³owanie wytycznych dotycz¹cych stosowania MP w URK w oparciu o najnowsze dostêpne piœmiennictwo. METODY Poddano krytycznej analizie wyniki oryginalnych badañ NASCIS II i NASCIS [9,6,10,11]. Przeanalizowano dostêpne artyku³y dotycz¹ce stosowania MP w ostrej fazie URK pod k¹tem jakoœci (klasy) dowodów klinicznych. W tym celu przeszukano bazê US National Library of Medicine (PubMed) wykorzystuj¹c kombinacje s³ów THE JOURNAL OF SPINE SURGERY

3 The use of methylprednisolone in the acute phase of spinal cord injury 13 Seria NASCIS Wyniki pierwszego badania NASCIS zosta³y opublikowane w roku 1984[5]. By³o to badanie wielooœrodkowe, randomizowane z podwójnie œlep¹ prób¹. Uczestniczy³o w nim 330 pacjentów. W pierwszej grupie 165 pacjentów otrzymywa³o MP w dawce 1000 mg bolus mg dziennie przez 10 dni. W drugiej grupie 165 otrzyma³o dawkê 100 mg bolus mg dziennie przez 10 dni. Zrezygnowano z podawania placebo. Po 6 miesi¹cach nie zaobserwowano ró nicy pomiêdzy grupami w zakresie funkcji motorycznej i czuciowej. Wykazano natomiast istotnie wiêksz¹ w œmiertelnoœci w okresie do 2 tygodni od urazu (6% vs 2%). Kolejna obserwacja to 3-krotnie zwiêkszon¹ czêstoœæ infekcji rany pooperacyjnej u pacjentów otrzymuj¹cych MP w du ej dawce. W kolejnej publikacji potwierdzono wyniki u pacjentów ocenianych po 12 miesi¹cach[14]. Nastêpnym badaniem, którego wynik ukaza³ siê w roku 1990 by³o NASCIS II[9,6]. By³o to badanie wielooœrodkowe, randomizowane, kontrolowane, z podwójnie œlep¹ prób¹. 487 pacjentów zosta³o poddanych randomizacji i w³¹czonych do jednej z trzech grup terapeutycznych otrzymuj¹cych MP, nalokson lub placebo. Wyniki oceniono po up³ywie 6 oraz 12 miesiêcy. Pierwsza analiza danych da³a wynik negatywny, okaza³o siê, e MP nie poprawia neurologicznych wyników leczenia. Dopiero wtórna retrospektywna i wydzielenie grupy pacjentów, którzy otrzymali MP w czasie do 8 godzin da³o wynik pozytywny. Postêpowanie to wy³¹czy³o z badania ponad 70% wczeœniej w³¹czothe US National Library of Medicine database (PubMed) was searched with English key word combinations: spinal cord injury, steroids, methylprednisolone. The search results were restricted to articles published after 1990 (that is, after the publication year of the NASCIS II results) concerning solely results of clinical studies, published in English or in Polish. In this way, 140 articles were found. An analysis of the abstracts and review studies identified 6 articles describing the results of NASCIS I- and 16 further articles, independent of the series. For an assessment of clinical data reliability, the following three-stage system was adopted [12,13]: Class I - the data come from at least one correctly conducted randomized clinical study. The data are valuable enough for management standards to be specified on their basis. Class II - the data come from at least one correctly conducted comparative study, such as a non-randomized cohort study. On the basis of the data recommendations may be formulated. Class - the data come from faultily designed and/ or conducted randomized studies, observation studies, case series descriptions and retrospective analyses. The relatively low value of the data allows at most to determine management options. RESULTS The NASCIS series The results of the first NASCIS study were published in 1984 [5]. It was a multi-centre randomized double-blind study on 330 patients. The first group of 165 patients were administered MP in a bolus dose of 1000 mg mg daily for 10 days. The second group of 165 patients received a bolus dose of 100 mg mg daily for 10 days. Placebo was not applied. After 6 months no difference was found between the groups with respect to the motor and sensory function. A significantly higher mortality rate within 2 week after the injury (6% vs. 2%) was revealed, though. Another observation was the three-times higher rate of post-operative wound infections in patients receiving large doses of MP. Another publication confirmed the results in patients examined after 12 months [14]. The next study, published in 1990, was NASCIS II [9,6]. It was a multi-centre randomized controlled double-blind study. 487 patients were randomized and included into one of the 3 therapeutis groups, receiving MP, naloxone or placebo. The results were evaluated after 6 and 12 months. The first analysis of the data yielded a negative opinion, revealing that MP did not improve the neurological results of the treatment. It was only after a second retrospective analysis and selection of a group of patients who received MP within 8 hours that a positive result was obtained. This procedure, excluding from the study over 70% of the originally included patients, is the main fault of the publication by Bracken et al. Moreover, many researchers point to other serious shortcomings of NASCIS II: a full assessment of the motor kluczowych w jêzyku angielskim: spinal cord injury, steroids, methylprednisolone. Wynik zawê ono do artyku³ów opublikowanych po 1990 roku (zatem rok publikacji wyników NASCIS II), dotycz¹cych wy³¹cznie wyników badañ klinicznych, oraz opublikowanych w jêzyku angielskim oraz polskim. W ten sposób uzyskano 140 artyku³ów, na podstawie analizy streszczeñ oraz dotychczas opublikowanych prac przegl¹dowych zidentyfikowano 6 artyku³ów opisuj¹cych wyniki badañ NA- SCIS I- oraz 16 kolejnych, niezale nych od tej serii. Oceniaj¹c wiarygodnoœæ danych klinicznych wykorzystano nastêpuj¹cy trójstopniowy system[12,13]: Klasa I wykorzystano dane przynajmniej z jednego, w³aœciwie przeprowadzonego badania randomizowanego badania klinicznego. Wartoœæ danych pozwala, aby na ich podstawie okreœlaæ standardy postêpowania Klasa II dane pochodz¹ przynajmniej z jednego, w³aœciwie przeprowadzonego badania porównawczego, takiego jak nierandomizowane badania kohortowe. Na podstawie tych danych mo na formu³owaæ zalecenia. Klasa dane pochodz¹ z niew³aœciwie zaprojektowanych i/lub przeprowadzony badañ randomizowanych, badañ obserwacyjnych, opisów serii przypadków oraz analiz retrospektywnych. Stosunkowo niska wartoœæ danych pozwala na okreœlenie co najwy ej opcji postêpowania. WYNIKI 1 (5) 2013

4 14 G. MIÊKISIAK, W. KLOC, W. JANUSZ, J. KACZMARCZYK, D. TKA, D. ZARZYCKI Kolejne publikacje Od czasu publikacji wyniku badania NASCIS II w roku 1990 opublikowano co najmniej 15 prac, w wiêkszoœci dostarczaj¹cych dowodów klasy na nieskutecznoœæ leków steroidowych w urazach rdzenia krêgowego. Jednym z wyj¹tków jest praca autorstwa Kiwerskiego z roku 1993[16]. Analizie retrospektywnej poddano wyniki lefunction refers solely to the right side of the body (not explained in the publication), a comparison of results of patients with total spinal cord damage to those with a partial injury was only available in 1993 [15], when it was revealed that MP was effective only in patients with a partial injury if it had been administered within 8 hours after the injury, that is, in only 17 patients of the whole group of 487 participants. What is particularly important, the study reported an increased risk of complications in the group receiving MP (a statistically significant difference). Even though the study was designed as prospective and randomized, therefore supplying first class clinical evidence, the post hoc analysis and the described inaccuracies do not allow us to value the evidence for MP efficacy higher than class. The NASCIS study, with results published for the first time in 1997 [10,11], included 499 patients who were randomized into three groups: patients treated with MP for 24 hours (MP24), for 48 hours (MP48), and those treated with tirilazad. Patients with spinal cord injury were examined before the treatment as well as 6 weeks, 6 months and 12 months after the therapy. This time, the standard analysis of the sensory and motor function was supplemented by a functional FIM (Functional Independence Measure) assessment as a measure of a clinically significant difference. Similarly as in the case of NAS- CIS II, the first evaluation was negative and only a statistical manoeuvre involving a selection of a group of patients who received MP within 3-8 hours after the injury revealed a difference in favour of the MP48 protocol. After 1 year there was no difference in the FIM scale, and the results in the tirilazad group were very similar to those of the MP24 group (still, tirilazad was not even considered to be an option in the treatment of spinal cord injuries). The study displays also other significant faults, such as incorrect randomization (more patients without a neurological deficit in the MP24 group), an assessment of the motor function referring solely to the right half of the body, unexplained selection of the time interval of up to 3 hours. Similarly to NASCIS II, the study, even though designed as randomized and prospective, therefore potentially supplying first class evidence, can only be classified as yielding class results due to the manipulation and post hoc analysis. Further publications Since the publication of NASCIS II results in 1990, at least 15 studies have been published, most of them supplying class evidence for inefficiency of steroid medication in spinal cord injuries. One of the exceptions is the study by Kiwerski of 1993 [16]. A retrospective analysis covered the therapeutic results of 620 patients who received dexamethasone after a spinal cord injury. The author stated that the drug improved the neurological function and should be used as a routine as soon as possible after a spinal cord injury. The value of the study is significantly limited due to its several shortcomings: nych pacjentów i jest podstawowym mankamentem publikacji Brackena i wsp. Dodatkowo wielu badaczy wskazuje na inne powa ne b³êdy badania NSCIS II, miêdzy innymi: pe³na ocena funkcji motorycznej dotyczy wy³¹cznie prawej strony cia³a (brak wyjaœnienia w publikacji); porównanie wyników pacjentów z ca³kowitym uszkodzeniem rdzenia krêgowego z zespo³em czêœciowym by³o dostêpne dopiero w roku 1993[15], okaza³o siê wtedy, e MP jest skuteczny jedynie u pacjentów z czêœciowym urazem gdy MP podawany by³ w czasie 8 godzin od urazu czyli u zaledwie 17 pacjentów z ca³ej grupy 487 uczestnicz¹cych w badaniu. Co szczególnie wa ne w badaniu odnotowano zwiêkszone ryzyko powik³añ w grupie otrzymuj¹cej MP (ró nica istotna statystycznie). O ile badanie zosta³o zaplanowane jako prospektywne i randomizowane zatem dostarczaj¹ce dowody kliniczne klasy I, analiza post hoc powoduje oraz opisywane nieœcis³oœci powoduj¹, e uzyskane dowody skutecznoœci MP mo na zakwalifikowaæ co najwy ej do klasy. Do badania NASCIS, którego wyniki opublikowano pierwszy raz w roku 1997[10,11], w³¹czono 499 pacjentów, których po randomizacji w³¹czono do jednej z trzech grup pacjentów: leczonych MP przez 24 godziny (MP24), 48 godzin (MP48) oraz leczonych tirilazadem. Pacjenci po URK byli oceniani przed leczeniem a tak e 6 tygodni, 6 miesiêcy oraz 12 miesiêcy po leczeniu. Tym razem poza standardow¹ analiz¹ funkcji czuciowej i motorycznej do³¹czono ocenê czynnoœciow¹ z wykorzystaniem skali FIM (ang. Functional Independence Measure), jako miar¹ ró nicy istotnej klinicznie. Podobnie jak w badaniu NASCIS II pierwsza ocena by³a negatywna, dopiero manewr statystyczny polegaj¹cy na wydzieleniu grupy pacjentów, którzy otrzymali MP w czasie 3-8 godzin od urazu wykaza³ ró nicê na korzyœæ protoko³u MP48. Po 1 roku nie by³o adnej ró nicy w skali FIM, a w grupie otrzymuj¹cej tirilazad wyniki leczenia by³y bardzo zbli one do tych z grupy MP24 (pomimo to, tirilazad nie by³ nawet rozwa any jako lek w leczeniu URK). Badanie ma równie inne istotne b³êdy, m.in. niew³aœciwa randomizacja (wiêcej pacjentów bez deficytu neurologicznego w grupie MP24); ocena funkcji motorycznej dotyczy wy³¹cznie prawej po³owy cia³a; wydzielenie przedzia³u czasowego do 3 godzin nie jest wyjaœnione. Podobnie jak w przypadku NASCIS II wyniki tego badania, chocia w³aœciwie zaprojektowanego jako randomizowane i prospektywne, a zatem potencjalnie dostarczaj¹ce dowodów klinicznych klasy I, ze wzglêdu na manipulacjê i analizê post hoc mo na zaliczyæ do klasy. THE JOURNAL OF SPINE SURGERY

5 The use of methylprednisolone in the acute phase of spinal cord injury 15 the lack of statistical evaluation, an inaccurate method of neurological assessment, and high mortality in the group of patients treated with dexamethasone, which may be an evidence of more severe initial condition in that group. The retrospective character of the study qualifies it as class. In the same year of 1993, Galandiuk et al. [17] published the results of a prospective-retrospective study where the primary aim was to evaluate the effect of large MP doses in patients in the acute phase of total traumatic spinal cord injury. The study covered 32 patients, 14 of whom received MP according to the protocol of NASCIS II. A considerably higher rate of infectious complications and longer hospitalization was observed but the differences were not statistically significant due to the small size of the sample. In 1995, a retrospective analysis of 145 patients with spinal cord injury was published [18]. 80 of them were treated with MP, 65 did not receive steroids. No differences were discovered in the neurological results or in mortality, even though the patients in the MP group were younger and had suffered relatively less severe injuries. It was demonstrated, though, that the patients from the MP group displayed worse mobility at the moment of their release from hospital (p<0.05). In 1995, another retrospective study was published where the therapeutic results in patients with spinal cord injuries were compared in two periods: at the beginning of the implementation of the NASCIS II protocol and after 2 years [19]. No differences were revealed between neurological results of the treatment in Frankel classification. In the discussion, the authors stated that, due to high heterogeneity of the patient groups and differences in treatment protocols, the therapeutic results did not allow to draw conclusions of high clinical value. Another work, published by Gerndt et al. in 1997, described the result of a retrospective clinical control study [20] designed to assess the complications of MP treatment. Among 140 patients with spinal cord injuries, 93 received MP according to the NASCIS II protocol. It was demonstrated that in the MP group the stay at the intensive care unit and the use of a respirator were significantly longer; moreover, the rate of acute respiratory infections was four times higher. The complications had no effect on mortality rate. Another retrospective analysis was published in 1997 by Poynton et al. [21]. It compared the therapeutic results of 68 of 71 consecutive patients with spinal cord injury, of whom 25 were administered MP. The average time elapsed since the injury was 29.6 months. The neurological condition was evaluated with the ASIA system. No significant difference was found between the groups and no beneficial effect of surgical treatment was revealed as compared to preservative treatment. One of the few prospective randomized clinical studies conducted after the NASCIS series was presented by Pointillart et al. in 2000 [22]. The study, conducted solely in France, included 106 patients classified into four groups: MP, nimodipine, MP+nimodipine, placebo. An assessment of neurological condition in ASIA scale after a year did not reveal any effect of MP on the ther- czenia 620 pacjentów, którzy po URK otrzymali deksametazon. Autor stwierdza, e lek ten poprawia funkcjê neurologiczn¹ i powinien byæ rutynowo stosowany w mo liwie najkrótszym czasie od URK. Wartoœæ badania jest istotnie ograniczona z powodu kilku istotnych wad: brak oceny statystycznej, niedok³adny sposób oceny neurologicznej oraz wysok¹ œmiertelnoœæ w grupie pacjentów leczonych deksametazonem, co mo e œwiadczyæ o ciê szym stanie wyjœciowym w tej grupie. Retrospektywny charakter badania pozwala zakwalifikowaæ je do grupy. W tym samym roku 1993 Galandiuk i wsp. [17] opublikowali wynik badania prospektywno-retrospektywnego, którego pierwszorzêdowym celem by³a ocena wp³ywu du ych dawek MP stosowanych u pacjentów w ostrej fazie ca³kowitego, urazowego uszkodzeniu rdzenia krêgowego. Do badania w³¹czono 32 pacjentów, z czego 14 otrzyma³o MP zgodnie z protoko³em z NA- SCIS II. Zaobserwowano istotnie zwiêkszon¹ czêstoœæ powik³añ infekcyjnych oraz d³ugoœæ pobytu, niemniej ró nice nie by³y istotnie statystycznie ze wzglêdu na ma³¹ próbê. W roku 1995 ukaza³a siê retrospektywna analiza 145 pacjentów po URK[18], 80 z nich by³o leczonych MP, 65 nie otrzyma³o leków steroidowych. Nie zaobserwowano ró nic w neurologicznych wynikach leczenia oraz œmiertelnoœci, pomimo, i w grupie MP pacjenci byli m³odsi oraz ulegli stosunkowo l ejszym urazom. Wykazano natomiast, e w grupie MP pacjenci charakteryzowali siê gorsz¹ mobilnoœci przy wypisie ze szpitala (p<0,05). W roku 1995 opublikowano wyniki kolejnego badania retrospektywnego porównuj¹cego wyniki leczenia pacjentów po URK w dwóch ró nych okresach: na pocz¹tku stosowania protoko³u NASCIS II i po 2 latach[19]. Nie wykazano ró nic w wynikach neurologicznych leczenia ocenianych w skali Frankel. Autorzy stwierdzaj¹ w dyskusji, e ze wzglêdu na du ¹ heterogennoœæ grup pacjentów oraz ró nice w protoko³ach leczenia wyniki leczenia nie pozwalaj¹ na formu³owaniu wniosków o du ej wartoœci klinicznej. Kolejna praca pochodzi z roku 1997, kiedy Gerndt i wsp. opisali wynik retrospektywnego badania kliniczno-kontrolnego[20], którego celem by³a ocena powik³añ leczenia MP. Spoœród 140 pacjentów po URK 93 otrzyma³o MP zgodnie z protoko³em NASCIS II. W grupie MP wykazano istotne wyd³u enie pobytu w oddziale intensywnej terapii oraz czasu stosowania respiratora a tak e 4-ro krotnie zwiêkszon¹ czêstoœæ ostrych infekcji uk³adu oddechowego. Opisane powik³ania nie wp³ynê³y na zwiêkszenie œmiertelnoœci. Kolejna retrospektywna analiza zosta³a opublikowana w roku 1997 przez Poynton a i wsp.[21]. Porównano wyniki leczenia 68 z 71 kolejnych pacjentów po URK, 25 z nich otrzyma³o MP. Œredni czas od urazu wynosi³ 29,6 miesi¹ca. Do oceny stanu neurologicznego wykorzystano system ASIA. Nie zaobserwowano istotnej ró nicy w porównywanych grupach, podobnie nie wykazano korzystnego efektu leczenia operacyjnego w porównaniu z leczeniem zachowawczym. Jedno z nielicznych prospektywnych, randomizowanych badañ klinicznych wykonanych po serii NASCIS zosta³o opisane przez 1 (5) 2013

6 16 G. MIÊKISIAK, W. KLOC, W. JANUSZ, J. KACZMARCZYK, D. TKA, D. ZARZYCKI Pointillart a i wsp.w roku 2000[22]. W badaniu w ca³oœci przeprowadzonym na terenie Francji uczestniczy³o 106 pacjentów, których przydzielono do jednej z czterech grup: MP, nimodipina, MP+nimodipina, placebo. Ocena stanu neurologicznego w skali ASIA po roku nie wykaza³a adnego wp³ywu MP na wynik leczenia. Odnotowano istotnie wiêkszy odsetek powik³añ w grupach, które otrzyma³y MP, zw³aszcza zaburzeñ glikemii i krwawienia z przewodu pokarmowego. Nie zaobserwowano istotnego wp³ywu na wyniki leczenia wczesnej interwencji chirurgicznej. Kolejna publikacja opisuj¹ca wyniki prospektywnego, randomizowanego badania z podwójnie œlep¹ prób¹ pochodzi z roku Matsumoto i wsp.[23] przeanalizowali wp³yw MP podawanego w du ych dawkach po URK na czêstoœæ wystêpowania wczesnych powik³añ. ¹cznie w badaniu uczestniczy³o 46 pacjentów, po 23 w grupie MP i placebo. W grupie MP zaobserwowano zwiêkszon¹ czêstoœæ wystêpowania wszystkich powik³añ, lecz ró nica nie by³a istotna statystycznie. Natomiast zarówno czêstoœæ wystêpowania powik³añ p³ucnych jak i krwawienia z przewodu pokarmowego by³a istotnie wiêksza w grupie MP. Brak danych na temat wyników leczenia oraz czêstoœci wystêpowania powik³añ póÿniejszych. W roku 2003 Pollard i wsp.[24] opublikowali wyniki du ej analizy retrospektywnej danych klinicznych 412 pacjentów po nieca³kowitych URK w odcinku szyjnym. Œredni czas kontroli wyniós³ 2 lata od urazu. Celem pracy by³a identyfikacja czynników maj¹cych wp³yw na rokowanie co do poprawy funkcji neurologicznej po czêœciowych URK, w tym skutecznoœæ MP. Analiza wykaza³a brak wp³ywu na rokowanie nie tylko MP, ale równie wczesnej interwencji chirurgicznej z uwzglêdnieniem poszczególnych technik operacyjnych. Jedynym zidentyfikowanym czynnikiem istotnym rokowniczo by³ stopieñ uszkodzenia rdzenia krêgowego. Qian i wsp.[25] w roku 2005 opublikowali wynik badania wp³ywu MP podawanego zgodnie z protoko³em NASCIS II na ostre uszkodzenie miêœni szkieletowych. W tym celu wykonano biopsjê miêœni oraz badania EMG u pacjentów leczonych w ten sposób. Wykazano z du ym prawdopodobieñstwem, e MP mo e powodowaæ ostr¹ miopatiê. Autorzy wysunêli na tej podstawie hipotezê, e poprawa funkcji neurologicznej w grupie MP mo e byæ nastêpstwem regeneracji po ostrej miopatii posterydowej. Tsutsumi i wsp.[26] w roku 2006 przedstawili wyniki badania retrospektywnego 70 pacjentów po URK. 37 z nich by³o leczonych MP podczas gdy 33 nie otrzyma³o tego leku. Na podstawie analizy autorzy wykazali, e MP skutecznie poprawia wynik neurologiczny leczenia mierzony jako poprawa funkcji motorycznej wed³ug ASIA w grupie pacjentów z uszkodzeniem nieca³kowitym. Nie zaobserwowano ró nicy u pacjentów z uszkodzeniem ca³kowitym. Prawdopodobne jest, e grupie pacjentów z uszkodzeniem czêœciowym leczonych MP stan neurologiczny i ogólny by³ znacz¹co lepszy wyjœciowo, dlatego pozytywny wynik analizy mo e byæ spowodowany b³êdem doboru próby. Kolejna analiza retrospektywna pochodzi z roku 2007[27]. W pracy dokonano przegl¹du dokumenapeutic results. A significantly higher rate of complications was reported in the groups which received MP, especially of glycaemic disorders and bleeding from the alimentary tract. No significant effect of an early surgical intervention on the therapeutic results was observed. Another work describing the results of a prospective randomized double-blind study was published in Matsumoto et al. [23] analysed the effect of MP administered in large doses in spinal cord injuries on the rate of early complications. The total number of patients participating in the study was 46, in two groups of 23: MP and placebo. In the MP group an increased rate of all complications was reported but the difference was not statistically significant. However, the rates of pulmonary complications and of alimentary tract bleeding were significantly higher in the MP group. There are no data on the therapeutic results and the rate of distant complications. In 2003, Pollard et al. [24] published the results of a large retrospective analysis of clinical data of 412 patients after incomplete spinal cord injuries in the cervical section. The average control time was 2 years after the injury. The aim of the study was to identify the factors contributing to the prognosis of a neurological function improvement after partial spinal cord injuries, including the efficacy of MP. The analysis demonstrated that neither MP nor an early surgical intervention (with reference to particular operating techniques) had any effect on the prognosis. The only identified factor of prognostic significance was the degree of spinal cord damage. Qian et al. [25] published in 2005 the results of a study on the effect of MP administered according to the NAS- CIS II protocol in acute injury of skeletal muscles. For this purpose, a muscle biopsy and EMG examination was performed in patients undergoing the treatment. It was demonstrated with high probability that MP may cause acute myopathy. Therefore the authors put forward a hypothesis that the improvement of neurological function in the MP group might be a consequence of regeneration after acute post-steroid myopathy. Tsutsumi et al. [26] presented in 2006 the results of a retrospective study of 70 patients after a spinal cord injury. 37 of them were treated with MP while 33 did not receive the medication. Basing on the analysis, the authors demonstrated that MP effectively improved the neurological result of the treatment measured as a motor function improvement according to ASIA scale in the group of patients with partial spinal cord damage. In the group of patients with total damage no difference was discovered. Probably, in the group of patients with partial spinal cord injury treated with MP the initial neurological and general condition was significantly better, therefore the positive result of the analysis may stem from a fault in sample selection. The next retrospective analysis was published in 2007 [27] and contained a review of medical documentation of 138 patients after a spinal cord injury in the cervical section. The effect of MP and surgical treatment was evaluated. A significantly better therapeutic result in Frankel classification was observed both in patients re- THE JOURNAL OF SPINE SURGERY

7 The use of methylprednisolone in the acute phase of spinal cord injury 17 ceiving MP and in those undergoing surgical treatment. Unfortunately, the authors did not present a comparison of the initial neurological condition in the individual groups. What is more, a very high rate of complications after MP treatment was reported: as many as 87% of the patients with total spinal cord damage. In the same year of 2007 an original work was published [28] with the results of a retrospective study on the effect of MP on posttraumatic spinal cord injury assessed in MRI. 82 patients with total spinal cord injury took part in the study, 48 of whom were treated with MP according to the NASCIS II protocol. It was demonstrated that the extent of spinal cord oedema was significantly lower in the MP group. Also, the group revealed a lower rate of haemorrhagic lesions, but the difference had no statistical significance. The main shortcoming of the study was an absence of an evaluation of the posttraumatic lesion before the administration of MP. The exact time of the injury in the group not treated with MP is not known, either. In 2008 Suberviola et al. [29] published the results of a retrospective analysis of early MP complications in spinal cord injuries. A group of 59 patients of the total of 82 participants in the study were treated with MP. The group displayed a statistically significant increase in the rate of respiratory infections, total infections, and glycaemic disorders. There was no difference in the neurological results in Frankel classification but the stay at an intensive care unit was longer in the MP group. A cohort study published in 2009 [30] assessed the effect of MP administered in the acute phase of spinal cord injury according to the NASCIS II protocol. For two years all the consecutive patients were treated with MP and for the next two years the drug was not used. The neurological condition according to ASIA before the treatment and 3 months after the injury was compared. No differences were discovered in the neurological results of the treatment. A significantly higher rate of infectious complications was revealed in the MP group. DISCUSSION The turning point in the wide application of MP in the acute phase of spinal cord injuries was the work published in 1990 by Bracken et al. [6], reporting the results of the NASCIS II study. The study was controversial since the very beginning, even before its official publication preceded by a media campaign and a mass information project directed to emergency physicians in the U.S.A. [31]. Since that time the results of both NASCIS II [9,6] and NASCIS [10,11] have become an object of general criticism. Apart from significant factual faults, the most crucial of them being the positive result obtained after a post hoc analysis, some authors point to other factors, such as the main author s conflict of interests [7]. However, the most essential weakness of the NASCIS series is the lack of positive result reproduction in a properly designed and executed randomized prospective controlled double-blind study. Despite the absence of reliable clinical data, MP was widely used all over the tacji medycznej 138 pacjentów po URK w odcinku szyjnym. Oceniono wp³yw MP oraz leczenia chirurgicznego. Zaobserwowano istotnie lepszy wynik leczenia oceniony wg skali Frankel zarówno wœród pacjentów otrzymuj¹cych MP jak i leczonych chirurgicznie. Niestety autorzy nie przedstawili porównania wyjœciowego stanu neurologicznego w poszczególnych grupach. Ponadto wykazano bardzo wysoki odsetek powik³añ stosowania MP a 87% wœród pacjentów z ca³kowitym uszkodzeniem rdzenia krêgowego. Równie z roku 2007 pochodzi oryginalna praca[28] opisuj¹ca wyniki retrospektywnego badania wp³ywu MP na pourazowe uszkodzenie rdzenia krêgowego oceniane za pomoc¹ MRI. 82 pacjentów z ca³kowitym uszkodzeniem rdzenia krêgowego uczestniczy³o w badaniu, 48 z nich by³o leczonych za pomoc¹ MP zgodnie z protoko³em NASCIS II. Wykazano, e d³ugoœæ obrzêku rdzenia krêgowego jest istotnie mniejsza w grupie MP. Ponadto wykazano w tej grupie zmniejszenie czêstoœci wystêpowania zmian krwotocznych jednak ró nica ta nie mia³a znaczenia statystycznego. Podstawow¹ wad¹ badania jest brak oceny zmian pourazowych przed podaniem MP. Ponadto nie jest znany dok³adny czas, w jakim dosz³o do urazu w grupie nieleczonej MP. W roku 2008 Suberviola i wsp.[29] opublikowali wyniki retrospektywnej analizy wczesnych powik³añ stosowania MP w URK. 59 pacjentów z ca³kowitej liczby 82 w³¹czonych do badania otrzyma³o MP. W grupie tej zaobserwowano istotnie statystycznie zwiêkszon¹ czêstoœæ wystêpowania infekcji uk³adu oddechowego, wszystkich infekcji oraz zaburzeñ glikemii. Brak ró nicy w neurologicznych wynikach leczenia wg skali Frankel, d³u szy pobyt w OIOM w grupie MP. W roku 2009 opublikowano wynik badania kohortowego[30] oceniaj¹cego wp³yw MP podawanego w ostrej fazie URK zgodnie z protoko³em NASCIS II. Przez dwa lata wszystkich kolejnych pacjentów leczono MP, po czym przez nastêpne dwa lata nie stosowano tego leku. Porównano stan neurologiczny wed³ug ASIA przed leczeniem i 3 miesi¹ce po urazie. Nie wykazano ró nic w neurologicznych wynikach leczenia. Zaobserwowano istotnie zwiêkszon¹ czêstoœæ powik³añ infekcyjnych w grupie MP. DYSKUSJA Prze³omowe znaczenie dla masowego zastosowania MP w ostrej fazie URK mia³a praca Brackena i wsp. z roku 1990[6], opisuj¹ca wyniki badania NASCIS II. Badaniu temu towarzyszy³y kontrowersje od samego pocz¹tku, nawet przez formaln¹ publikacj¹, która zosta³a poprzedzona kampani¹ medialn¹ a tak e masow¹ akcj¹ informacyjn¹ kierowan¹ do lekarzy oddzia³ów ratunkowych w USA[31]. Od tego czasu zarówno wyniki NASCIS II[9,6] jak i NASCIS [10,11] sta³y siê przedmiotem powszechnej krytyki. Pomijaj¹c istotne b³êdy merytoryczne, przede wszystkim uzyskanie wyniku pozytywnego po analizie post hoc, niektórzy autorzy zwracaj¹ uwagê na inne czynniki, jak konflikt interesów g³ównego autora publikacji[7]. Jednak najwiêksz¹ s³aboœci¹ serii NASCIS jest brak odtworzenia wyników pozytywnych za pomoc¹ 1 (5) 2013

8 18 G. MIÊKISIAK, W. KLOC, W. JANUSZ, J. KACZMARCZYK, D. TKA, D. ZARZYCKI world. The lack of any alternative for patients with spinal cord injuries and the involved sense of helplessness made certain authors regard as unethical any attempts to question the legitimacy of MP use [32]. Another significant non-medical factor of paramount importance for the decisions on the implementation of MP treatment was the legal concern. In a survey [33] conducted in the U.S. among 305 spine surgeons, 110 of them admitted that they used MP solely out of fear of legal consequences, totally disbelieving the efficacy of the therapy. When MP use in spinal cord injuries gained popularity, studies began to be published with descriptions of increased risks of complications involved in the therapy, among them studies of an excellent quality with results that may qualify as class I or II of clinical evidence [30,23,22]. Just as NASCIS II started the mass MP application, another publication made an especially significant contribution to the general renouncement of the therapy: the results of the CRASH (Corticosteroid Randomization After Significant Head Injury) - a multi-centre randomized clinical study assessing the effect of MP used in large doses after craniocerebral injuries [34]. The first patient was included in the study in April 1999 and the intended scope of the study was to be 20,000 patients. In May 2004, having analysed the data collected from 10,008 patients, the scientific committee decided to suspend the study due to significantly increased mortality in the MP group (n=5007). In the group, 1,052 deaths (mortality 21.1%) were reported within the first two weeks after the injury, while in the placebo group 893 deaths were reported (17.9%). Thanks to proper randomization, the degree of injury severity was very similar in both groups. It is worth emphasizing that the deaths did not result from any tangible cause, including the known complications of steroids. There could be only one conclusion of the study: corticosteroids should not be used routinely in patients after craniocerebral injuries. Despite obvious differences, an extrapolation of the results on patients after spinal cord injuries appears to be well-justified. The lack of good-quality studies reproducing the results of NASCIS II and that was referred to earlier as well as a growing number of publications pointing to the harmful effects of MP have resulted in an increasingly wider renouncement of MP use in spinal cord injuries. A survey conducted in Canada in in a group of 46 spine surgeons revealed that it had taken only 5 years to reverse totally the proportion of physicians using MP in spinal cord injuries to those who did not use the drug. While in % of the surveyed surgeons used MP, primarily because of their fear of legal consequences, in 2006 the rate was 76% against the use of MP. In 2012 a work [35] was published, presenting the results of a retrospective analysis of clinical data of patients treated in the period from April 2001 to March 2003 as compared to the data of patients treated between April 2008 and March The authors noticed a significant reduction of the rate of patients treated according to the protocol of NASCIS II or : in the first period, 96% of w³aœciwie zaplanowanego i przeprowadzonego randomizowanego, prospektywnego kontrolowane badania, z podwójnie œlep¹ prób¹. Pomimo braku wiarygodnych danych klinicznych MP by³ szeroko stosowany na ca³ym œwiecie. Brak jakiejkolwiek alternatywy dla pacjentów po URK i zwi¹zane z tym poczucie bezsilnoœci powodowa- ³y, e próby podwa ania zasadnoœci stosowania MP by³y traktowane przez niektórych autorów jako nieetyczne[32]. Kolejnym wa nym czynnikiem pozamerytorycznym, który mia³ decyduj¹ce znaczenie w podejmowaniu decyzji o w³¹czeniu leczenia MP s¹ wzglêdy prawne. W badaniu ankietowym[33] przeprowadzonym w USA spoœród 305 ankietowanych chirurgów krêgos³upa 110 przyzna³o, e stosuje MP wy³¹cznie z obawy przed konsekwencjami prawnymi, ca³kowicie nie wierz¹c w skutecznoœæ tej terapii. W miarê coraz szerszego stosowania MP w URK zaczê³y siê pojawiaæ publikacje opisuj¹ce zwiêkszone ryzyko powik³añ tej terapii, w tym doskona³ej jakoœci badania, których wyniki mo na zaliczyæ do I i II klasy dowodów klinicznych[30,23,22]. Tak jak NASCIS II rozpoczê³o masowe stosowanie MP tak jedna publikacja szczególnie przyczyni³a siê masowego odchodzenia od tej terapii: wyniki badania CRASH czyli corticosteroid randomization after significant head injury wielooœrodkowego randomizowanego badania klinicznego oceniaj¹cego efekt MP stosowanego w du ych dawkach po urazach czaszkowo mózgowych[34]. Pierwszy pacjent zosta³ w³¹czony do badania w kwietniu 1999, docelowo mia³o w nim uczestniczyæ pacjentów. W maju 2004 roku po analizie zebranych danych pacjentów komitet naukowy postanowi³ wstrzymaæ badanie ze wzglêdu na istotnie zwiêkszon¹ œmiertelnoœæ w grupie MP (n=5007). W grupie tej odnotowano 1052 zgony (œmiertelnoœæ 21,1%) w ci¹gu pierwszych 2 tygodni od urazu, podczas gdy w grupie kontrolnej placebo odnotowano 893 zgony (17,9%). Dziêki w³aœciwej randomizacji stopieñ ciê koœci urazów by³ bardzo podobny w obu grupach. Warto podkreœliæ, e zgony te nie by³y spowodowane adn¹ uchwytn¹ przyczyn¹, w tym znanymi powik³aniami stosowania leków steroidowych. Wniosek z badania móg³ byæ tylko jeden: nie nale y rutynowo stosowaæ leków kortykosteroidowych u pacjentów po urazach czaszkowomózgowych. Pomimo oczywistych ró nic ekstrapolacja wyników na pacjentów po URK wydaje siê byæ uzasadniona. Opisywany powy ej brak badañ dobrej jakoœci odtwarzaj¹cych wyniki NASCIS II i a tak e coraz wiêksza iloœæ publikacji wskazuj¹cych na szkodliwe dzia³anie MP doprowadzi³y do coraz szerszego odstêpowania od jego stosowania w URK. Badanie ankietowe przeprowadzone w Kanadzie[8], w okresie 2001 do 2006 roku na grupie 46 chirurgów krêgos³upa wykaza³o, e w ci¹gu zaledwie 5 lat dosz³o do ca³kowitego odwrócenia proporcji lekarzy stosuj¹cych MP w URK do tych, którzy nie stosowali tego leku. O ile w roku % ankietowanych stosowa³o MP, g³ównie z obawy przed konsekwencjami prawnymi, o tyle w roku 2006 odsetek ten wynosi³ 76% na korzyœæ niestosowania MP. W roku 2012 ukaza³a siê THE JOURNAL OF SPINE SURGERY

9 The use of methylprednisolone in the acute phase of spinal cord injury 19 patients after spinal cord injuries with a neurological deficit received MP as compared to 23% in the later period. Even though the neurological result of the treatment in the MP group was better, the difference was inconsiderable and had no statistical significance. Another survey was conducted in 2013 on a group of 372 spine surgeons from Germany [36]. Its authors demonstrated that 55% of the surveyed surgeons routinely used MP, with 10% of them using it according to the outdated protocol of NASCIS I. What is interesting in a comparison with the other surveys, the main reason for using MP was the belief in its efficacy, while legal grounds were of tertiary importance. In 2013, Neurosurgery published as a supplement a collection of guidelines for the management of spinal cord injuries, developed jointly by a work group of the American Association of Neurological Surgeons (AANS) and the Congress of Neurological Surgeons (CNS). One of the chapters deals with pharmacotherapy in spinal cord injuries and is almost completely devoted to the use of MP [8]. Unlike in the analogous joint guidelines of AANS/CNS of 2002 [37] where MP was considered to be a therapeutic option, now the authors believe that, due to the lack of sufficient data confirming the efficacy of MP and to the class I clinical data indicating its harmful effects, the drug should not be used in the acute phase of spinal cord injury. CONCLUSIONS 1. At present there are no clinical data of class I or II which would allow to demonstrate, with a sufficient degree of probability, the advantages of using methylprednisolone (or other steroids) in the acute phase of spinal cord injury. 2. There is sufficient clinical evidence of class I and II revealing harmful side effects of methylprednisolone used in large doses in spinal cord injury. 3. Methylprednisolone should not be routinely used in spinal cord injury. praca[35] opisuj¹ca wyniki analizy retrospektywnej danych klinicznych pacjentów leczonych w okresie w porównaniu z danymi pacjentów leczonych w okresie Autorzy zaobserwowali zdecydowane zmniejszenie odsetka pacjentów leczonych zgodnie z protoko³em NASCIS II lub, w pierwszym okresie 96% pacjentów po URK z deficytem neurologicznym otrzyma³o MP podczas gdy w okresie póÿniejszym zaledwie 23%. Co prawda w grupie MP neurologiczny wynik leczenie by³ lepszy, ró nica by³a niewielka i nie mia³a znaczenia statystycznego. Kolejne badanie ankietowe na grupie 372 chirurgów krêgos³upa z terenu Niemiec pochodzi z roku 2013[36]. Autorzy wykazali, e 55% ankietowanych stosuje rutynowo MP, z czego oko- ³o 10% zgodnie z przestarza³ym protoko³em NASCIS I. Co ciekawe, w porównaniu z innymi analogicznymi badaniami g³ównym powodem stosowania MP by³a wiara w jego skutecznoœæ, wzglêdy prawne mia³y znaczenie trzeciorzêdowe. W roku 2013 w Neurosurgery ukaza³ siê jako suplement zbiór wytycznych postêpowania w urazach rdzenia krêgowego opracowany wspólnie przez grupê robocz¹ Amerykañskiego Towarzystwa Neurochirurgów (AANS) i Kongresu Neurochirurgów (CNS). Jeden z rozdzia³ów dotyczy farmakoterapii w URK, jest on niemal w ca³oœci poœwiêcony stosowaniu MP[8]. W odró nieniu od analogicznych wspólnych wytycznych AANS/CNS z roku 2002[37], kiedy MP by³ uznawany jako opcja leczenia tym razem autorzy uwa aj¹, e ze wzglêdu na brak dostatecznych danych uzasadniaj¹cych skutecznoœæ MP oraz dane kliniczne klasy I wskazuj¹ce na dzia³anie szkodliwe nie nale y stosowaæ tego leku w ostrej fazie URK. WNIOSKI 1. Nie istniej¹ obecnie dane kliniczne klasy I lub II pozwalaj¹ce z dostatecznie du ym prawdopodobieñstwem wykazaæ korzyœci stosowania metyloprednizolonu (ani innych leków steroidowych) w ostrej fazie urazu rdzenia krêgowego. 2. Istnieje dostateczna iloœæ dowodów klinicznych klasy I i II wykazuj¹cych szkodliwe dzia³ania niepo ¹dane metyloprednizolonu stosowanego w du ych dawkach po urazie rdzenia krêgowego. 3. Metyloprednizolon nie powinien byæ rutynowo stosowany w urazach rdzenia krêowego. 1 (5) 2013

10 20 G. MIÊKISIAK, W. KLOC, W. JANUSZ, J. KACZMARCZYK, D. TKA, D. ZARZYCKI Tab. A list of publications referred to in the study Publication Class of evidence Study description Bracken et al. 1984, 1985 [5,14] NASCIS I Bracken et al. 1990, 1992 [9,6] NASCIS II Bracken et al. 1997, 1998 [10,11] NASCIS Kiwerski 1993 [16] Galandiuk et al [17] George et al [18] Gerhart et al [19] Gerndt et al [20] Poynton et al [21] Pointillart et al [22] Matsumoto et al [23] Pollard i wsp [24] I * * I I 165 patients: MP in a bolus dose of 1000 mg mg daily for 10 days vs 165 patients: bolus 100 mg mg daily for 10 days. After 6 and 12 months - no difference in the motor and sensory function. Significantly higher mortality within 2 weeks after the injury (6% vs 2%) 487 patients randomly included into one of the three therapeutic groups receiving MP, naloxone or placebo. Results evaluated after 6 and 12 months. The first data analysis gave a negative result, only a post hoc analysis yielded a positive result in the group receiving MP within <8h after the injury 499 patients, three therapeutic groups: MP24, MP48, tirilazad. The first assessment was negative, only a retrospective selection of patients who had received MP within 3-8 hours after the injury revealed a difference in favour of the MP48 protocol. After 1 year there was no difference according to FIM classification, and the results in the tirilazad group were very similar to those of MP24 (still, tirilazad was not even considered to be a therapeutic option in spinal cord injury). An increased rate of complications in group MP48 vs MP patients treated with dexamethasone after spinal cord injuries. The drug was effective in improving the neurological function. Shortcomings of the study: no statistical assessment, inaccurate method of neurological evaluation, high mortality in the group of patients treated with dexamethasone A prospective-retrospective study, an assessment of the effect of high MP doses applied in acute spinal cord injuries. 32 patients, of whom 14 received MP according to the NASCIS II protocol. A significantly increased rate of infectious complications and duration of hospitalization; the differences without statistical significance due to the small size of the sample A retrospective analysis of 145 patients with spinal cord injuries. 80 of them received MP, 65 did not receive any steroid medication. No differences were found in the neurological results of the treatment and in mortality A retrospective study comparing the therapeutic results of patients after spinal cord injuries in two different periods: at the beginning of the application of the NASCIS II protocol and after 2 years. No differences were demonstrated in the neurological results of the treatment as evaluated according to Frankel classification A retrospective study designed to assess the complications of MP treatment. Among 140 patients after spinal cord injuries, 93 received MP according to the NASCIS II protocol. In the MP group the stay at the intensive care unit and the use of a respirator was significantly longer; also, the rate of acute respiratory infections was four times higher A retrospective comparison of therapeutic results according to ASIA of 68 out of 71 consecutive patients after spinal cord injuries; 25 of them received MP. The average time elapsed since the injury was 29.6 months. No significant difference between the groups, no advantageous effect of surgical treatment as compared to preservative treatment was demonstrated A prospective randomized study. 106 patients randomly included into one of four groups: MP, nimodipine, MP+nimodipine, placebo. An assessment of the neurological condition in ASIA scale after a year did not reveal any effect of MP on the therapeutic results. A significantly higher rate of complications was reported in the groups which received MP, especially of glycaemic disorders and bleeding from the alimentary tract A prospective randomized double-blind study; an assessment of the effect of high MP doses in spinal cord injuries on the rate of early complications. 46 patients, in two groups of 23: MP and placebo. In the MP group an increased rate of all complications was reported, the difference had no statistical significance. The rates of pulmonary complications and of alimentary tract bleeding were significantly higher in MP group A retrospective analysis of clinical data of 412 patients after incomplete spinal cord injuries in the cervical section. The average control time was 2 years after the injury. No effect of MP on the prognosis. The only identified factor of prognostic significance was the degree of spinal cord damage * - designed as a prospective study, planned to yield clinical data of class I THE JOURNAL OF SPINE SURGERY

11 The use of methylprednisolone in the acute phase of spinal cord injury 21 Tab. Cont. Publication Class of evidence Study description Qian et al [25] Tsutsumi et al [26] Lee et al [27] Leypold et al [28] Suberviola et al [29] Ito et al [30] II II A cohort study on the effect of MP administered according to the NASCIS II protocol in acute injury of skeletal muscles; muscle biopsy and EMG examination was performed. Result: MP may cause acute myopathy. The authors hypothesis: an improvement of neurological function in the MP group may be a consequence of regeneration after acute post-steroid myopathy A retrospective analysis of 70 patients after a spinal cord injury. 37 treated with MP, 33 did not receive the medication. It was demonstrated that MP effectively improved the neurological result of the treatment according to ASIA in the group of patients with partial spinal cord damage. No difference discovered in the group of patients with total damage.. Probably, in the group of patients with partial spinal cord injury treated with MP the initial neurological and general condition was significantly better, hence the positive result A retrospective review of medical documentation of 111 patients after spinal cord injuries in the cervical section. The effect of MP was evaluated. A better neurological result of the treatment according to Frankel classification in the MP group. No comparison of the initial neurological condition in individual groups. A very high rate of complications after the use of MP A retrospective study on the effect of MP on posttraumatic spinal cord injury in MRI. 82 patients with total spinal cord injury, 48 of whom were treated with MP according to the NASCIS II protocol. The volume of spinal cord contusion was significantly lower in the MP group, and so was the rate of haemorrhagic tendencies (a difference without statistical significance). No evaluation of the posttraumatic changes before the MP administration A retrospective analysis of early MP complications in spinal cord injuries. 59 patients out of the total 82 participants were treated with MP. After MP: a statistically significant increase in the rate of respiratory infections, total infections, and glycaemic disorders. No difference in the neurological results according to Frankel classification, longer stay at an intensive care unit in the MP group A cohort study, the effect of MP in the acute phase of spinal cord injury. No differences in the neurological results according to ASIA. A significantly increased rate of infectious complications in the MP group * - designed as a prospective study, planned to yield clinical data of class I Tab. Zestawienie wykorzystanych publikacji Publikacja Klasa dowodu Opis badania Bracken i wsp. 1984, 1985 [5,14] NASCIS I Bracken i wsp. 1990, 1992 [9,6] NASCIS II Bracken i wsp. 1997, 1998 [10,11] NASCIS Kiwerski 1993 [16] I * * 165 pacj. MP w dawce 1000 mg bolus mg /d przez 10 dni vs 165 pacj. 100 mg bolus mg dziennie przez 10 dni. Po 6 i 12 miesi¹cach bez ró nicy w zakresie funkcji motorycznej i czuciowej. Istotnie wiêksza œmiertelnoœci w okresie do 2 tygodni od urazu (6% vs 2%). 487 pacjentów w³¹czono losowo do jednej z trzech grup terapeutycznych otrzymuj¹cych MP, nalokson lub placebo. Wyniki oceniono po up³ywie 6 oraz 12 miesiêcy. Pierwsza analiza danych da³a wynik negatywny, dopiero analiza post hoc da³a wynik pozytywny w grupie, która otrzyma³a MP w czasie <8h od urazu. 499 pacjentów, trzy grupy terapeutyczne: MP24, MP48, tirilazad. Pierwsza ocena by³a negatywna, dopiero retrospektywne wydzieleniu grupy pacjentów, którzy otrzymali MP w czasie 3-8 godzin od urazu wykaza³ ró nicê na korzyœæ protoko³u MP48. Po 1 roku nie by³o adnej ró nicy w skali FIM, a w grupie otrzymuj¹cej tirilazad wyniki leczenia by³y bardzo zbli one do tych z grupy MP24 (pomimo to, tirilazad nie by³ nawet rozwa- any jako lek w leczeniu URK). Zwiêkszona czêstoœæ powik³añ w grupie MP48 vs MP pacjentów leczonych po URK deksametazonem. Lek skutecznie funkcjê neurologiczn¹. Mankamenty badania: brak oceny statystycznej, niedok³adny sposób oceny neurologicznej oraz wysoka œmiertelnoœæ w grupie pacjentów leczonych deksametazonem. * - zaprojektowane jako badanie prospektywne, planowane dane kliniczne klasy I 1 (5) 2013

12 22 G. MIÊKISIAK, W. KLOC, W. JANUSZ, J. KACZMARCZYK, D. TKA, D. ZARZYCKI Tab. Ciąg dalszy Publikacja Klasa dowodu Opis badania Galandiuk i wsp [17] George i wsp [18] Gerhart i wsp [19] Gerndt i wsp [20] Poynton i wsp [21] Pointillart i wsp [22] Matsumoto i wsp [23] Pollard i wsp [24] Qian i wsp., 2005 [25] Tsutsumi i wsp [26] Lee i wsp [27] Leypold i wsp [28] I I II Badanie prospektywno-retrospektywne, ocena wp³ywu du ych dawek MP stosowanych w ostrym URK. 32 pacjentów, z czego 14 otrzyma³o MP zgodnie z protoko³em z NASCIS II. Istotnie zwiêkszon¹ czêstoœæ powik³añ infekcyjnych oraz d³ugoœæ pobytu, ró nice bez znaczenia statystycznego ze wzglêdu na ma³¹ próbê. Retrospektywna analiza 145 pacjentów po URK, 80 z nich otrzyma³o MP, 65 nie otrzyma³o leków steroidowych. Nie zaobserwowano ró nic w neurologicznych wynikach leczenia oraz œmiertelnoœci. Badanie retrospektywne porównuj¹ce wyniki leczenia pacjentów po URK w dwóch ró nych okresach: na pocz¹tku stosowania protoko³u NASCIS II i po 2 latach. Nie wykazano ró nic w wynikach neurologicznych leczenia ocenianych w skali Frankel. Retrospektywne badanie, którego celem by³a ocena powik³añ leczenia MP. Spoœród 140 pacjentów po URK 93 otrzyma³o MP zgodnie z protoko³em NASCIS II. W grupie MP wykazano istotne wyd³u enie pobytu w oddziale intensywnej terapii oraz czasu stosowania respiratora a tak e 4-ro krotnie zwiêkszon¹ czêstoœæ ostrych infekcji uk³adu oddechowego. Retrospektywne porównanie wyników leczenia wg ASIA 68 z 71 kolejnych pacjentów po URK, 25 z nich otrzyma³o MP. Œredni czas od urazu wynosi³ 29,6 miesi¹ca. Brak istotnej ró nicy w porównywanych grupach, nie wykazano korzystnego efektu leczenia operacyjnego w porównaniu z leczeniem zachowawczym. Badanie prospektywne, randomizowane. 106 pacjentów, których przydzielono losowo do jednej z czterech grup: MP, nimodipina, MP+nimodipina, placebo. Ocena stanu neurologicznego w skali ASIA po roku nie wykaza³a adnego wp³ywu MP na wynik leczenia. Odnotowano istotnie wiêkszy odsetek powik³añ w grupach, które otrzyma³y MP, zw³aszcza zaburzeñ glikemii i krwawienia z przewodu pokarmowego. Prospektywne, randomizowane badanie z podwójnie œlep¹ prób¹, ocena wp³ywu MP podawanego w du ych dawkach po URK na czêstoœæ wystêpowania wczesnych powik³añ. 46 pacjentów, po 23 w grupie MP i placebo. W grupie MP zwiêkszona czêstoœæ wystêpowania wszystkich powik³añ ³¹cznie, ró nica bez znaczenia statystycznego. Zarówno czêstoœæ wystêpowania powik³añ p³ucnych jak i krwawienia z przewodu pokarmowego by³a istotnie wiêksza w grupie MP. Retrospektywna analiza danych klinicznych 412 pacjentów po nieca³kowitych URK w odcinku szyjnym. Œredni czas kontroli wyniós³ 2 lata od urazu. Brak wp³ywu MP na rokowanie. Jedynym zidentyfikowanym czynnikiem istotnym rokowniczo by³ stopieñ uszkodzenia rdzenia krêgowego. Badanie kohortowe oceniaj¹ce wp³yw MP podawanego zgodnie z protoko³em NASCIS II na ostre uszkodzenie miêœni szkieletowych, wykonano biopsjê miêœni oraz badania EMG. Wynik: MP mo e powodowaæ ostr¹ miopatiê. Hipoteza autorów: poprawa funkcji neurologicznej w grupie MP mo e byæ nastêpstwem regeneracji po ostrej miopatii posterydowej. Analiza retrospektywna 70 pacjentów po URK. 37 leczonych MP, 33 nie otrzyma³o tego leku. Wykazano, e MP skutecznie poprawia wynik neurologiczny leczenia wg ASIA w grupie pacjentów z uszkodzeniem nieca³kowitym. Brak ró nicy u pacjentów z uszkodzeniem ca³kowitym. Prawdopodobnie w grupie pacjentów z uszkodzeniem czêœciowym leczonych MP stan neurologiczny i ogólny lepszy wyjœciowo, st¹d wynik pozytywny. Retrospektywny przegl¹d dokumentacji medycznej 111 pacjentów po URK w odcinku szyjnym. Oceniono wp³yw MP. Lepszy wynik neurologiczny leczenia w grupie MP wg skali Frankel. Brak porównania wyjœciowego stanu neurologicznego w poszczególnych grupach. Bardzo du a iloœæ powik³añ stosowania MP. Retrospektywne badanie wp³ywu MP na pourazowe uszkodzenie rdzenia krêgowego w MRI. 82 pacjentów z ca³kowitym uszkodzeniem rdzenia krêgowego, 48 z nich leczonych MP zgodnie z protoko³em NASCIS II. Objêtoœæ stluczenia rdzenia krêgowego istotnie mniejsza w grupie MP, w tej grupie zmniejszenie czêstoœci ukrwotocznienia (ró nica bez znaczenia statystycznego). Brak oceny zmian pourazowych przed podaniem MP. * - zaprojektowane jako badanie prospektywne, planowane dane kliniczne klasy I THE JOURNAL OF SPINE SURGERY

13 The use of methylprednisolone in the acute phase of spinal cord injury 23 Tab. Ciąg dalszy Publikacja Klasa dowodu Opis badania Suberviola i wsp [29] Ito i wsp [30] II Retrospektywna analizy wczesnych powik³añ stosowania MP w URK. 59 pacjentów z 82 otrzyma³o MP. Po MP istotne statystycznie zwiêkszenie czêstoœci wystêpowania infekcji uk³adu oddechowego, wszystkich infekcji oraz zaburzeñ glikemii. Brak ró nicy w neurologicznych wg skali Frankel, d³u szy pobyt w OIOM w grupie MP. Badanie kohortowe, wp³yw MP w ostrej fazie URK. Brak ró nic w neurologicznych wynikach leczenia wg ASIA. Istotnie zwiêkszona czêstoœæ powik³añ infekcyjnych w grupie MP. * - zaprojektowane jako badanie prospektywne, planowane dane kliniczne klasy I References/Piśmiennictwo: 1. Sekhon Lali HS, Fehlings Michael G (2001) Epidemiology, demographics, and pathophysiology of acute spinal cord injury. Spine 26 (24S):S2-S12 2. Cushing H (1927) Organization and activities of the Neurological Service, American Expeditionary Forces. Surgery (Part 1): Parent Stefan, Barchi Soraya, LeBreton Michel, Casha Steve, Fehlings Michael G (2011) The impact of specialized centers of care for spinal cord injury on length of stay, complications, and mortality: a systematic review of the literature. Journal of neurotrauma 28 (8): doi: /neu Bramlett Helen M, Dietrich W Dalton (2007) Progressive damage after brain and spinal cord injury: pathomechanisms and treatment strategies. Progress in brain research 161: doi: /s (06) Bracken Michael B, Collins William F, Freeman Daniel F, Shepard Mary Jo, Wagner Franklin W, Silten Robert M, Hellenbrand Karen G, Ransohoff Joseph, Hunt William E, Perot Jr Phaner L (1984) Efficacy of methylprednisolone in acute spinal cord injury. JAMA: the journal of the American Medical Association 251 (1): Bracken Michael B, Shepard Mary Jo, Collins William F, Holford Theodore R, Young Wise, Baskin David S, Eisenberg Howard M, Flamm Eugene, Leo-Summers Linda, Maroon Joseph (1990) A randomized, controlled trial of methylprednisolone or naloxone in the treatment of acute spinal-cord injury: results of the Second National Acute Spinal Cord Injury Study. New England Journal of Medicine 322 (20): doi: /nejm Coleman William P, Benzel Edward, Cahill David W, Ducker Thomas, Geisler Fred, Green Barth, Gropper Mitchell R, Goffin Jan, Madsen Parley W, Maiman Dennis J (2000) A critical appraisal of the reporting of the National Acute Spinal Cord Injury Studies (II and ) of methylprednisolone in acute spinal cord injury. Journal of Spinal Disorders & Techniques 13 (3): Hurlbert R John, Hamilton Mark G (2008) Methylprednisolone for acute spinal cord injury: 5-year practice reversal. The Canadian Journal of Neurological Sciences 35 (1): Bracken Michael B, Shepard Mary Jo, Collins Jr William F, Holford Theodore R, Baskin David S, Eisenberg Howard M, Flamm Eugene, Leo-Summers Linda, Maroon Joseph C, Marshall Lawrence F (1992) Methylprednisolone or naloxone treatment after acute spinal cord injury: 1-year follow-up data: results of the second National Acute Spinal Cord Injury Study. Journal of neurosurgery 76 (1): doi: /jns Bracken Michael B, Shepard Mary Jo, Holford Theodore R, Leo- Summers Linda, Aldrich E Francois, Fazl Mahmood, Fehlings Michael, Herr Daniel L, Hitchon Patrick W, Marshall Lawrence F (1997) Administration of Methylprednisolone for 24 or 48 Hours or Tirilazad Mesylate for 48 Hours in the Treatment of Acute Spinal Cord InjuryResults of the Third National Acute Spinal Cord Injury Randomized Controlled Trial. JAMA: the journal of the American Medical Association 277 (20): Bracken Michael B, Shepard Mary Jo, Holford Theodore R, Leo- Summers Linda, Aldrich E Francois, Fazl Mahmood, Fehlings Michael G, Herr Daniel L, Hitchon Patrick W, Marshall Lawrence F (1998) Methylprednisolone or tirilazad mesylate administration after acute spinal cord injury: 1-year follow up: results of the third National Acute Spinal Cord Injury randomized controlled trial. Journal of neurosurgery 89 (5): doi: /jns Bullock RCRM, Chesnut RM, Clifton G, Ghajar J, Marion DW, Narayan RK, Newell DW, Pitts LH, Rosner MJ, Wilberger JW (1996) Guidelines for the management of severe head injury. European Journal of Emergency Medicine 3 (2): Walters Beverly C (2013) Methodology of the Guidelines for the Management of Acute Cervical Spine and Spinal Cord Injuries. Neurosurgery 72: Bracken Michael B, Shepard Mary Jo, Hellenbrand Karen G, Collins William F, Leo Linda S, Freeman Daniel F, Wagner Franklin C, Flamm Eugene S, Eisenberg Howard M, Goodman Joseph H (1985) Methylprednisolone and neurological function 1 year after spinal cord injury: Results of the National Acute Spinal Cord Injury Study. Journal of neurosurgery 63 (5): doi: /jns Bracken Michael B, Holford Theodore R (1993) Effects of timing of methylprednisolone or naloxone administration on recovery of segmental and long-tract neurological function in NASCIS 2. Journal of neurosurgery 79 (4): doi: /jns Kiwerski JE (1993) Application of dexamethasone in the treatment of acute spinal cord injury. Injury 24 (7): Galandiuk Susan, Raque George, Appel Sarah, Polk Jr Hiram C (1993) The two-edged sword of large-dose steroids for spinal cord trauma. Annals of surgery 218 (4): George Eric R, Scholten Donald J, Buechler C Michael, Jordan-Tibbs Jackie, Mattice Connie, Albrecht Roxie M (1995) Failure of methylprednisolone to improve the outcome of spinal cord injuries. The American surgeon 61 (8): Gerhart KA, Johnson RL, Menconi J, Hoffman RE, Lammertse DP (1995) Utilization and effectiveness of methylprednisolone in a population-based sample of spinal cord injured persons. Spinal Cord 33 (6): doi: /sc (5) 2013

14 24 G. MIÊKISIAK, W. KLOC, W. JANUSZ, J. KACZMARCZYK, D. TKA, D. ZARZYCKI 20. Gerndt SJ, Rodriguez JL, Pawlik JW, Taheri PA, Wahl WL, Micheals AJ, Papadopoulos SM (1997) Consequences of highdose steroid therapy for acute spinal cord injury. The Journal of Trauma and Acute Care Surgery 42 (2): Poynton AR, O Farrell DA, Shannon F, Murray P, McManus F, Walsh MG (1997) An evaluation of the factors affecting neurological recovery following spinal cord injury. Injury 28 (8): Pointillart V, Petitjean ME, Wiart L, Vital JM, Lassié P, Thicoipé M, Dabadie P (2000) Pharmacological therapy of spinal cord injury during the acute phase. Spinal Cord 38 (2): Matsumoto Takuji, Tamaki Tetsuya, Kawakami Mamoru, Yoshida Munehito, Ando Muneharu, Yamada Hiroshi (2001) Early complications of high-dose methylprednisolone sodium succinate treatment in the follow-up of acute cervical spinal cord injury. Spine 26 (4): Pollard Matthew E, Apple David F (2003) Factors associated with improved neurologic outcomes in patients with incomplete tetraplegia. Spine 28 (1): doi: /01.brs C4 25. Qian T, Guo X, Levi AD, Vanni S, Shebert RT, Sipski ML (2005) High-dose methylprednisolone may cause myopathy in acute spinal cord injury patients. Spinal Cord 43 (4): Tsutsumi Satoshi, Ueta Takayoshi, Shiba Keiichiro, Yamamoto Shunsaku, Takagishi Kenji (2006) Effects of the Second National Acute Spinal Cord Injury Study of high-dose methylprednisolone therapy on acute cervical spinal cord injury Results in spinal injuries center. Spine 31 (26): doi: / 01.brs c 27. Lee Han-Chung, Cho Der-Yang, Lee Wen-Yuan, Chuang Hao- Che (2007) Pitfalls in treatment of acute cervical spinal cord injury using high-dose methylprednisolone: a retrospect audit of 111 patients. Surgical neurology 68:S37-S Leypold Bradley G, Flanders Adam E, Schwartz Eric D, Burns Anthony S (2007) The impact of methylprednisolone on lesion severity following spinal cord injury. Spine 32 (3): doi: /01.brs Suberviola Borja, González-Castro Alejandro, Llorca Javier, Ortiz-Melón Fernando, Miñambres Eduardo (2008) Early complications of high-dose methylprednisolone in acute spinal cord injury patients. Injury 39 (7): doi: /j.injury Ito Yasuo, Sugimoto Yoshihisa, Tomioka Masao, Kai Nobuo, Tanaka Masato (2009) Does high dose methylprednisolone sodium succinate really improve neurological status in patient with acute cervical cord injury?: a prospective study about neurological recovery and early complications. Spine 34 (20): Walker MD (1990) New Treatment for Acute Spinal Cord Injury. Bethesda: National Institute of Neurological Disorders and Stroke (www. ninds. nih. gov), 32. Rozet Irene (2008) Methylprednisolone in acute spinal cord injury: is there any other ethical choice? Journal of neurosurgical anesthesiology 20 (2): Eck Jason C, Nachtigall Dean, Humphreys S Craig, Hodges Scott D (2006) Questionnaire survey of spine surgeons on the use of methylprednisolone for acute spinal cord injury. Spine 31 (9):E250-E Roberts I, Yates D, Sandercock P, Farrell B, Wasserberg J, Lomas G, Cottingham R, Svoboda P, Brayley N, Mazairac G (2004) Effect of intravenous corticosteroids on death within 14 days in adults with clinically significant head injury (MRC CRASH trial): randomised placebo-controlled trial. Lancet 364 (9442): Felleiter Peter, Müller Nicole, Schumann Frederik, Felix Olga, Lierz Peter (2012) Changes in the use of the methylprednisolone protocol for traumatic spinal cord injury in Switzerland. Spine 37 (11): Druschel Claudia, Schaser Klaus-Dieter, Schwab Jan M (2013) Current Practice of Methylprednisolone Administration for Acute Spinal Cord Injury in Germany: A National Survey. Spine 37. Hadley M. N., Walters B. C., Grabb P. A., Oyesiku N. M., Przybylski G. J., Resnick D. K., Ryken T. C., Mielke D. H. (2002) Guidelines for the management of acute cervical spine and spinal cord injuries. Clinical neurosurgery 49: THE JOURNAL OF SPINE SURGERY