CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO. Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg kwetiapiny (Quetiapinum) w postaci kwetiapiny fumaranu.

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Quetiser, 300 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg kwetiapiny (Quetiapinum) w postaci kwetiapiny fumaranu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka zawiera 11,4 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Białe, w kształcie kapsułki, tabletki powlekane z linią podziału po jednej stronie*. *Tabletkę można podzielić na równe dawki. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie schizofrenii. Leczenie od umiarkowanych do ciężkich epizodów manii. Leczenie epizodów dużej depresji w przebiegu zaburzeń dwubiegunowych. Produkt leczniczy Quetiser nie jest wskazany w zapobieganiu nawrotom epizodów manii lub depresji. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dla każdego wskazania obowiązuje inny schemat dawkowania. Należy upewnić się, że pacjent otrzymał dokładne wskazówki dotyczące odpowiedniego dawkowania w przypadku jego choroby. Produkt leczniczy Quetiser może być przyjmowany z posiłkiem i niezależnie od niego. Dorośli W leczeniu schizofrenii: Quetiser należy podawać dwa razy na dobę. Całkowita dawka dobowa przez pierwsze 4 dni leczenia wynosi 50 mg kwetiapiny (dzień l.), 100 mg kwetiapiny (dzień 2.), 200 mg kwetiapiny (dzień 3.) i 300 mg kwetiapiny (dzień 4.). Począwszy od dnia 4. dawkę należy stopniowo zwiększać do zwykle skutecznej dawki w zakresie od 300 do 450 mg kwetiapiny na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i indywidualnej tolerancji przez pacjenta, dawkę można dostosować w zakresie od 150 mg do 750 mg kwetiapiny na dobę. Leczenie epizodów manii w przebiegu zaburzeń dwubiegunowych: 1

2 Quetiser należy podawać dwa razy na dobę. Całkowita dawka dobowa przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi 100 mg (dzień l.), 200 mg (dzień 2.), 300 mg (dzień 3.), 400 mg (dzień 4.). Dalsze dawki, aż do 800 mg kwetiapiny na dobę w dniu 6., powinny być zwiększane o nie więcej niż 200 mg na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i indywidualnej tolerancji przez pacjenta, dawkę można dostosować w zakresie od 200 mg do 800 mg kwetiapiny na dobę. Skuteczna dawka wynosi zazwyczaj od 400 mg do 800 mg na dobę. W leczeniu epizodów depresji w przebiegu zaburzeń dwubiegunowych, Quetiser należy podawać jeden raz na dobę, przed snem, ponieważ może to zmniejszyć prawdopodobieństwo uspokojenia w ciągu dnia. Całkowita dawka dobowa przez pierwsze 4 dni leczenia wynosi 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.) i 300 mg (dzień 4.). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta dawkę można zwiększać do 600 mg na dobę. Skuteczność przeciwdepresyjną wykazano dla dawek 300 mg i 600 mg na dobę, jednakże nie zauważono dodatkowych korzyści w grupie otrzymującej 600 mg poza występującymi w grupie otrzymującej 300 mg na dobę podczas krótkotrwałego leczenia (patrz punkt 5.1.). Podczas leczenia epizodów depresji w przebiegu zaburzeń dwubiegunowych, leczenie powinno być zalecone przez lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych. Osoby w podeszłym wieku: Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania leku Quetiser u osób w podeszłym wieku, zwłaszcza w początkowym okresie dawkowania. Może być konieczne wolniejsze zwiększanie dawki leku i mniejsza dobowa dawka terapeutyczna, niż stosowana u młodszych pacjentów, w zależności od odpowiedzi klinicznej i indywidualnej tolerancji przez pacjenta. Średni klirens osoczowy kwetiapiny u osób w podeszłym wieku był zmniejszony o 30 do 50% w porównaniu z pacjentami młodszymi. Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności kwetiapiny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z epizodami depresji w przebiegu zaburzeń dwubiegunowych. Dzieci i młodzież: Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat ze względu na brak danych popierających stosowanie w tej grupie wiekowej. Dostępne dane z badań klinicznych kontrolowanych placebo przedstawione są w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Quetiser pacjentom ze stwierdzoną niewydolnością wątroby, zwłaszcza w początkowym okresie dawkowania. U pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg na dobę. Dawkę tę można zwiększać o 25 lub 50 mg do dawki skutecznej, zależnie od odpowiedzi klinicznej i indywidualnej tolerancji przez pacjenta. Leczenie podtrzymujące: Pomimo braku dowodów, pozwalających na stwierdzenie, jak długo można podawać kwetiapinę pacjentom ze schizofrenią, skuteczność leczenia podtrzymującego jest dobrze udokumentowana dla wielu innych produktów przeciwpsychotycznych. W związku z tym, zaleca się kontynuację leczenia pacjentów kwetiapiną; doradza się zastosowanie najniższej dawki potrzebnej do podtrzymania remisji. Pacjenci powinni być okresowo poddawani ponownej ocenie, aby stwierdzić, czy wymagają lub nie wymagają oni leczenia podtrzymującego. 2

3 Wznowienie przerwanego leczenia u pacjentów stosujących wcześniej kwetiapinę: Także dla tych przypadków brak jest dostępnych danych. W przypadku konieczności wznowienia leczenia kwetiapiną u pacjentów, którzy przerwali poprzednie leczenie kwetiapiną, zaleca się następujące postępowanie: w przypadku przerwy w stosowaniu kwetiapiny krótszej niż jeden tydzień, leczenie może być kontynuowane dawką stosowaną w leczeniu podtrzymującym. W przypadku wznawiania leczenia pacjentów, którzy nie otrzymywali kwetiapiny przez więcej niż jeden tydzień, należy rozpocząć leczenie według początkowego standardowego schematu zwiększania dawki, aby ustalić dawkę skuteczną w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta. Zamiana z innego produktu przeciwpsychotycznego: Brak zebranych danych, w szczególności odnoszących się do zamiany leczenia pacjentów innymi produktami przeciwpsychotycznymi na leczenie kwetiapiną lub dotyczących jednoczesnego podawania kwetiapiny i innych produktów przeciwpsychotycznych. Podczas gdy natychmiastowe przerwanie poprzedniego leczenia przeciwpsychotycznego może być zaakceptowane u niektórych pacjentów ze schizofrenią, najbardziej właściwe dla większości pacjentów może być bardziej stopniowe odstawianie. We wszystkich przypadkach, kiedy zamiana wymaga jednoczesnego zastosowania dwóch produktów przeciwpsychotycznych, pokrywający się okres ich podawania powinien być najkrótszy, jak to możliwe. Podczas zamiany leczenia u pacjentów ze schizofrenią z produktów przeciwpsychotycznych w postaci depot na leczenie kwetiapiną, jeżeli jest to klinicznie właściwe, leczenie kwetiapiną powinno być rozpoczęte w czasie następnej planowanej iniekcji produktu depot. Potrzeba kontynuacji stosowanego aktualnie produktu leczniczego wynika z konieczności okresowej oceny pozapiramidowych działań niepożądanych poprzedniego leczenia postacią depot. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy HIV, azolowe leki przeciwgrzybicze, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon (patrz punkt 4.5). 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ponieważ kwetiapina jest stosowana w rożnych wskazaniach, jej profil bezpieczeństwa należy rozpatrywać z uwzględnieniem indywidualnego rozpoznania u danego pacjenta oraz zastosowanej dawki. Dzieci i młodzież (w wieku od 10 do 17 lat) Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, ze względu na brak danych popierających stosowanie w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne dotyczące stosowania kwetiapiny wykazały, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa, określonego u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8), niektóre działania niepożądane występowały ze zwiększoną częstością u dzieci i młodzieży w porównaniu z pacjentami dorosłymi (zwiększony apetyt, zwiększone stężenie prolaktyny w surowicy i objawy pozapiramidowe) oraz zidentyfikowano jedno działanie nieobserwowane wcześniej w badaniach u pacjentów dorosłych (zwiększone ciśnienie krwi). U dzieci i młodzieży obserwowano również zmiany w testach czynności tarczycy. 3

4 Ponadto, długotrwałe bezpieczeństwo oddziaływania terapii kwetiapiną na wzrost i dojrzewanie badano nie dłużej niż przez 26 tygodni. Długotrwały wpływ na rozwój poznawczy i zachowawczy nie jest znany. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży leczonych kwetiapiną wykazano, że stosowanie kwetiapiny było związane z większą częstością występowania objawów pozapiramidowych w porównaniu z placebo u pacjentów ze schizofrenią i chorobą dwubiegunową (patrz punkt 4.8). Samobójstwa/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej jest związana ze zwiększonym ryzkiem występowania myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu wystąpienia znaczącej remisji. Jako że poprawa może nie wystąpić przez kilka pierwszych lub więcej tygodni leczenia pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw może być zwiększone we wczesnej fazie poprawy stanu klinicznego pacjenta. Dodatkowo, lekarz powinien rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny, biorąc pod uwagę znane czynniki ryzyka związane z leczoną chorobą. Także inne stany psychiczne, w których jest stosowana kwetiapina, mogą się wiązać z nasilonym ryzykiem zdarzeń związanych z próbami samobójczymi. Ponadto, stany te mogą współistnieć z dużymi epizodami depresyjnymi. Z tych samych powodów u pacjentów z dużymi epizodami depresyjnymi, leczonych kwetiapiną, należy zachować te same środki ostrożności, jak u pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi. Wykazano, że u pacjentów, u których występowały w wywiadzie zdarzenia związane z próbami samobójczymi lub myśli samobójcze przed rozpoczęciem leczenia, występuje nasilone ryzyko wystąpienia myśli lub prób samobójczych. Pacjenci ci podczas leczenia powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską. Wyniki metaanalizy badań klinicznych kontrolowanych placebo, dotyczących stosowania produktów przeciwdepresyjnych u dorosłych z zaburzeniami psychicznymi, wykazały nasilone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat stosujących leki przeciwdepresyjne, w porównaniu do otrzymujących placebo. Podczas leczenia należy ściśle nadzorować pacjentów, zwłaszcza z grupy zwiększonego ryzyka, szczególnie na początku leczenia i po zmianie dawki. Pacjentów (i ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności obserwacji pod kątem wystąpienia pogorszenia stanu klinicznego, pojawienia się zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu oraz o konieczności zgłoszenia się natychmiast po poradę medyczną, w przypadku wystąpienia tych objawów. W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów z ciężką depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej odnotowano nasilone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych pacjentów poniżej 25 lat, którzy byli leczeni kwetiapiną, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%). Senność i zawroty głowy Leczenie kwetiapiną było związane z sennością i pochodnymi objawami, takimi jak uspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z depresją w przebiegu zaburzeń dwubiegunowych, objawy te występowały zazwyczaj w ciągu 3 pierwszych dni leczenia i ich nasilenie było głównie łagodne do umiarkowanego. 4

5 Pacjenci z depresją w przebiegu zaburzeń dwubiegunowych, u których senność jest ciężka, mogą wymagać częstszego kontaktu przez co najmniej 2 tygodnie od wystąpienia senności, lub aż do złagodzenia objawów; może też zaistnieć konieczność rozważenia przerwania leczenia. Leczenie kwetiapiną wiąże się także z występowaniem hipotonii ortostatycznej i wywoływanych przez nią zawrotów głowy (patrz punkt 4.8), które podobnie jak senność, występują zwykle w początkowym okresie zwiększania dawki. Może to nasilać występowanie przypadkowych urazów (wskutek upadku), zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Należy więc uprzedzić pacjentów o potrzebie zachowania ostrożności, dopóki nie poznają potencjalnego działania leku na swój organizm. Choroby serca i naczyń krwionośnych Quetiser należy ostrożnie stosować u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowonaczyniowego, chorobą naczyniową mózgu, a także w przypadku innych stanów predysponujących do niskiego ciśnienia tętniczego. Kwetiapina może powodować niedociśnienie ortostatyczne, szczególnie w początkowym okresie zwiększania dawki i dlatego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe zwiększanie dawki produktu, jeśli ono wystąpi. U pacjentów z pierwotnymi chorobami układu sercowonaczyniowego można rozważyć wolniejsze zwiększanie dawki. Drgawki W kontrolowanych badaniach klinicznych nie było różnicy częstości występowania drgawek u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Brak danych dotyczących napadów drgawkowych u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z drgawkami w wywiadzie (patrz punkt 4.8). Objawy pozapiramidowe W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych stosowanie kwetiapiny było związane ze zwiększoną częstością objawów pozapiramidowych (ang. extrapyramidal symptoms - EPS) w grupie pacjentów leczonych z powodu epizodów dużej depresji w przebiegu zaburzeń dwubiegunowych w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo (patrz punkt 4.8). Stosowanie kwetiapiny związane jest z występowaniem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub trudnym do zniesienia niepokojem i potrzebą bycia w ciągłym ruchu, z jednoczesną niemożnością siedzenia lub stania w pozycji nieruchomej. Jest to najbardziej prawdopodobne w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. Dla pacjentów, u których wystąpią te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe. Późne dyskinezy W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych dyskinez późnych, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego Quetiser. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub nawet pojawić się po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.8). Złośliwy zespół neuroleptyczny Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym także kwetiapiną (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne tego zespołu obejmują hipertermię, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśniową, niestabilność układu autonomicznego oraz zwiększoną aktywność fosfokinazy kreatynowej. W takim przypadku należy odstawić produkt Quetiser i zastosować odpowiednie leczenie. Ciężka neutropenia: 5

6 W badaniach klinicznych kwetiapiny obserwowano rzadkie przypadki ciężkiej neutropenii (liczba neutrofili <0,5 x 10 9 /l).większość przypadków ciężkiej neutropenii występowała w ciągu paru miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną. Nie było wyraźnej zależności od dawki. Z doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu wynika, że leukopenia i (lub) neutropenia ustępowały po zaprzestaniu leczenia kwetiapiną. Do prawdopodobnych czynników ryzyka neutropenii należy wcześniej występujące zmniejszenie liczby białych ciałek krwi (WBC) i polekowa neutropenia w wywiadzie. Podawanie kwetiapiny należy przerwać u pacjentów z liczbą neutrofilów <1,0 x 10 9 /l. Pacjentów należy obserwować czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy infekcji; konieczne jest także monitorowanie liczby neutrofilów (aż do przekroczenia wartości 1,5 x 10 9 /l). (Patrz punkt 5.1). Interakcje Patrz także punkt 4.5. Równoczesne stosowanie produktu Quetiser z substancjami silnie indukującymi enzymy wątrobowe, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacznie zmniejsza stężenia kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia produktem Quetiser. U pacjentów otrzymujących lek indukujący enzymy wątrobowe leczenie produktem Quetiser powinno się rozpocząć tylko wówczas, gdy lekarz prowadzący uzna, że korzyści związane z leczeniem produktem Quetiser przeważają ryzyko związane z odstawieniem leku indukującego enzymy wątrobowe. Ważne jest, aby jakakolwiek zmiana schematu stosowania leku indukującego enzymy wątrobowe była wprowadzana stopniowo, a jeśli jest to wymagane, należy go zastąpić lekiem, który nie indukuje enzymów wątrobowych (np. walproinianem sodu). Masa ciała U pacjentów leczonych kwetiapiną stwierdzono przyrost masy ciała. Należy monitorować tę zmianę i odpowiednio postępować, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych (patrz punkty 4.8 i 5.1). Hiperglikemia Rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i (lub) rozwoju lub nasilenia cukrzycy, której czasem towarzyszyła kwasica ketonowa lub śpiączka, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach donoszono o wcześniejszym zwiększeniu masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną, zgodną z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjenci leczeni jakimkolwiek lekiem przeciwpsychotycznym, w tym kwetiapiną, powinni być obserwowani po kątem wystąpienia oznak i objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub z czynnikami ryzyka wystąpienia cukrzycy powinni być regularnie kontrolowani pod kątem pogorszenia kontroli stężenia glukozy. Należy regularnie kontrolować masę ciała. Lipidy W badaniach klinicznych kwetiapiny zaobserwowano zwiększenie stężenia trójglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego oraz zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL (patrz punkt 4.8). W przypadku zwiększenia stężenia lipidów należy zastosować właściwe postępowanie kliniczne. Ryzyko metaboliczne Biorąc pod uwagę zmianę masy ciała, stężenia glukozy (patrz hiperglikemia) i lipidów we krwi obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów (także w przypadku prawidłowych wartości wyjściowych), może nastąpić pogorszenie profilu ryzyka metabolicznego, które wymaga właściwego postępowania klinicznego (patrz punkt 4.8). Wydłużenie odstępu QT 6

7 Stosowanie kwetiapiny w badaniach klinicznych i zgodnie z zaleceniami wymienionymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego, nie wiązało się z trwałym wydłużeniem całkowitego odstępu QT. Po dopuszczeniu do obrotu produktu, obserwowano wydłużenie odstępu QT podczas stosowania kwetiapiny w dawkach terapeutycznych (patrz punkt 4.8) i po przedawkowaniu (patrz punkt 4.9). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przepisując kwetiapinę pacjentom z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy także zachować ostrożność przepisując kwetiapinę z lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, i towarzyszące neuroleptyki, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią, hipomagnezemią (patrz punkt 4.5). Żylna choroba zatorowo-zakrzepowa (ang.vte-venous Thromboembolism) Podczas leczenia produktami przeciwpsychotycznymi odnotowano przypadki żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej. U pacjentów leczonych produktami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej, dlatego przed i podczas leczenia kwetiapiną należy rozpoznać je wszystkie i podjąć działania zapobiegawcze. Zapalenie trzustki W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zapalenie trzustki. W raportach sporządzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, chociaż nie wszystkie przypadki były związane z czynnikami ryzyka, u wielu pacjentów występowały czynniki powiązane z zapaleniem trzustki, takie jak zwiększenie stężenia triglicerydów (patrz punkt 4.4), kamica żółciowa i spożywanie alkoholu. Odstawienie leku Po nagłym zaprzestaniu podawania leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny, opisywano ostre objawy z odstawienia, takie jak bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Może także wystąpić nawrót objawów psychotycznych, jak również zgłaszano występowanie zaburzeń związanych z ruchami mimowolnymi (takich jak akatyzja, dystonia i dyskineza). Dlatego zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres co najmniej od jednego do dwóch tygodni (patrz punkt 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją Kwetiapina nie jest zatwierdzona w leczeniu pacjentów z psychozą związaną z demencją. W randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach populacji pacjentów z demencją, leczonych niektórymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, zaobserwowano około 3- krotnie zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, dotyczących naczyń mózgowych. Nie jest znany mechanizm powodujący zwiększenie tego ryzyka. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych lub innych populacji pacjentów. Kwetiapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia udaru. W metaanalizie atypowych leków przeciwpsychotycznych określono, że u pacjentów w podeszłym wieku, z psychozami związanymi z demencją, występuje zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Jakkolwiek, w dwóch 10-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach kwetiapiny, u tej samej populacji pacjentów (n=710; średni wiek: 83 lata; zakres: lat), umieralność w grupie pacjentów leczonych kwetiapiną wynosiła 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie placebo. Przyczyny zgonów pacjentów 7

8 w tych badaniach były zróżnicowane i zgodne z przewidywanymi dla tej populacji. Dane te nie pozwalają ustalić związku przyczynowego pomiędzy leczeniem kwetiapiną a zgonami pacjentów w podeszłym wieku z demencją. Dysfagia Podczas stosowania kwetiapiny zgłaszano przypadki dysfagii (patrz punkt 4.8). Kwetiapina powinna być stosowana z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc. Nietolerancja laktozy Quetiser zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Dodatkowa informacja Dane na temat stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z walproinianem lub litem w leczeniu umiarkowanych lub ciężkich epizodów manii są ograniczone; aczkolwiek skojarzona terapia była dobrze tolerowana (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dane wykazały addytywne działanie w 3. tygodniu leczenia Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Biorąc pod uwagę wpływ kwetiapiny głównie na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Quetiser jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu ośrodkowym, jak również z alkoholem. CYP 3A4 cytochromu P450 jest enzymem, który jest głównie odpowiedzialny za metabolizm kwetiapiny z udziałem cytochromu P450. W badaniu interakcji u zdrowych ochotników jednoczesne podawanie kwetiapiny (w dawkach 25 mg) z ketokonazolem, inhibitorem CYP3A4, powodowało zwiększenie wartości AUC kwetiapiny od 5 do 8 razy. W związku z tym jednoczesne stosowanie kwetiapiny z inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie jest również zalecane spożywanie soku grejpfrutowego podczas leczenia kwetiapiną. W badaniu dawek wielokrotnych podawanych pacjentom w celu oceny farmakokinetyki kwetiapiny podawanej przed leczeniem i w trakcie leczenia karbamazepiną (znanym induktorem enzymów wątrobowych), jednoczesne stosowanie karbamazepiny znacznie zwiększyło klirens kwetiapiny. To zwiększenie klirensu zmniejszyło ogólnoustrojową ekspozycję na kwetiapinę (mierzoną jako AUC) do średnio 13% wartości ekspozycji, jaka występuje podczas podawania samej kwetiapiny; jakkolwiek większe działanie było obserwowane u niektórych pacjentów. W wyniku tej interakcji może występować zmniejszenie stężeń leku w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia produktem Quetiser. Równoczesne podawanie kwetiapiny z fenytoiną (innym lekiem indukującym enzymy mikrosomalne) powodowało znaczne zwiększanie klirensu kwetiapiny o około 450 %. Wprowadzenie leczenia produktem Quetiser u pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe należy brać pod uwagę jedynie wtedy, kiedy lekarz uzna, że korzyści z zastosowania produktu Quetiser przeważają ryzyko odstawienia leku indukującego enzymy. Jest ważne, aby jakakolwiek zmiana leku indukującego enzymy była dokonana stopniowo i jeśli jest to konieczne, zastąpiono go lekiem, który nie indukuje enzymów wątrobowych (np. walproinianem sodu) (patrz również punkt 4.4). Farmakokinetyka kwetiapiny nie była istotnie zmieniona podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwdepresyjnych, takich jak imipramina (znany inhibitor CYP2D6) lub fluoksetyna (znany inhibitor CYP3A4 i CYP2D6). 8

9 Farmakokinetyka kwetiapiny nie była istotnie zmieniona podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwpsychotycznych takich, jak rysperydon lub haloperydol. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i tiorydazyny powodowało zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 70%. Farmakokinetyka kwetiapiny nie była zmieniona podczas jednoczesnego stosowania z cymetydyną. Farmakokinetyka litu nie była zmieniona podczas jednoczesnego stosowania z kwetiapiną. Farmakokinetyka walproinianu sodu i kwetiapiny nie były zmienione w stopniu istotnym klinicznie podczas jednoczesnego stosowania. Badanie retrospektywne przeprowadzone u dzieci i młodzieży, którzy przyjmowali walproinian, kwetiapinę lub obydwie te substancje, wykazały zwiększoną częstość występowania leukopenii i neutropenii w grupie osób przyjmujących obie substancje, w porównaniu do grupy, u której zastosowano monoterapię. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji z lekami stosowanymi powszechnie w leczeniu chorób układu krążenia. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z lekami, o których wiadomo, że mogą powodować zaburzenia elektrolitowe lub wydłużają odstęp QTc. Zgłaszano przypadki fałszywie dodatniego testu immunoenzymatycznego dla metadonu i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych u pacjentów, którzy przyjmowali kwetiapinę. Zaleca się potwierdzenie kwestionowanego wyniku przez wykonanie odpowiedniego badania metodą chromatograficzną. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Dotychczas nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania kwetiapiny podczas ciąży u ludzi. Jak dotąd, w badaniach na zwierzętach nie ma dowodów na działanie uszkadzające, jednak możliwe działanie na oko u płodu nie było badane. Dlatego produkt Quetiser może być podawany w ciąży jedynie wówczas, gdy korzyści z leczenia przeważają możliwe ryzyko. Jeśli podczas ciąży stosowano produkt Quetiser, u noworodków obserwowano objawy z odstawienia. Znane są raporty dotyczące wydzielania kwetiapiny do mleka kobiet karmiących piersią, jednak stopień wydzielania nie został jednoznacznie określony. Kobietom karmiącym piersią zaleca się w związku z tym unikanie naturalnego karmienia podczas stosowania kwetiapiny. U noworodków narażonych na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym produktu Quetiser) podczas trzeciego trymestru ciąży istnieje ryzyko wystąpienia po porodzie działań niepożądanych obejmujących objawy pozapiramidowe i (lub) objawy z odstawienia, które mogą różnić się ciężkością i czasem trwania. Odnotowano występowanie niepokoju, wzmożonego napięcia mięśniowego, obniżonego napięcia mięśniowego, drżenia, senności, zaburzeń oddechowych, zaburzeń w odżywianiu. Dlatego należy dokładnie kontrolować noworodki. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Quetiser wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. 9

10 Ponieważ kwetiapina działa głównie na ośrodkowy układ nerwowy, może zakłócać czynności wymagające czujności umysłowej. Dlatego pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych, dopóki nie zostanie poznana indywidualna wrażliwość pacjenta na produkt. 4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia kwetiapiną to: senność, zawroty głowy, suchość w jamie ustnej, łagodne osłabienie, zaparcia, tachykardia, niedociśnienie ortostatyczne i niestrawność. Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, leczenie kwetiapiną związane jest ze zwiększeniem masy ciała, omdleniem, złośliwym zespołem neuroleptycznym, leukopenią, neutropenią, obrzękiem obwodowym. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem kwetiapiną przedstawiono poniżej zgodnie z zaleceniami Rady Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych (Grupa Robocza CIOMS III; 1995). Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: Bardzo często ( 1/10) Często ( 1/100 do <1/10) Niezbyt często ( 1/1 000 do <1/100) Rzadko ( 1/ do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000), Nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: zmniejszenie stężenia hemoglobiny 23 Często: leukopenia 1,29, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie liczby eozynofilów 28 Niezbyt często: trombocytopenia, niedokrwistość, zmniejszenie liczby krwinek płytkowych 14 Rzadko: agranulocytoza Nieznana: neutropenia 1 Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: nadwrażliwość ( w tym skórne reakcje alergiczne) Bardzo rzadkie: reakcja analifaktyczna 6 Zaburzenia endokrynologiczne Często: hiperprolaktynemia 16\, zmniejszenie stężenia całkowitej tyroksyny (T 4 ) 25, zmniejszenie stężenia wolnej tyroksyny (T 4 ) 25, zmniejszenie stężenia całkowitej trijodotyroniny (T 3 ) 25, zwiększenie stężenia TSH 25 Niezbyt często: zmniejszenie stężenia wolnej trijodotyroniny (T 3 ) 25, niedoczynność gruczołu tarczowego 22 Bardzo rzadko: niewłaściwe wydzielanie hormonu antydiuretycznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: zwiększenie poziomu triglicerydów w surowicy 11, 31, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (głównie frakcji LDL) 12, 31, zmniejszenie stężenia frakcji HDL cholesterolu 18,31 9, 31, zwiększenie masy ciała Często: zwiększone łaknienie, zwiększenie stężenia glukozy we krwi do stężenia 7, 31 występującego w hiperglikemii 10

11 Niezbyt często: hiponatremia 20, cukrzyca 1,5,6 Rzadko: zespół metaboliczny 30 Zaburzenia psychiczne Często: nietypowe sny i koszmary senne, myśli i zachowania samobójcze 21 Rzadko: somnambulizm i związane z nim reakcje, takie jak mówienie przez sen i jedzenie podczas snu Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: zawroty głowy 4, 17, senność 2, 17, ból głowy Często: omdlenia 4, 17, objawy pozapiramidowe 1, 22, dyzartria Niezbyt często: drgawki 1, zespół niespokojnych nóg, dyskinezy późne 1, 6 Zaburzenia serca Często: tachykardia 4, palpitacje 24 Niezbyt często: wydłużenie odstępu QT 1, 13, 19, bradykardia xx Zaburzenia oka Często: nieostre widzenie Zaburzenia naczyniowe 4, 17 Często: niedociśnienie ortostatyczne Rzadko: żylna choroba zakrzepowo-zatorowa 1 Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: zapalenie błony śluzowej nosa, duszność 24 Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: suchość w ustach Często: zaparcia, niestrawność, wymioty 26 Niezbyt często: dysfagia 8 Rzadko: zapalenie trzustki 1 Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie aktywności aminotranferaz (AlAT, AspAT) 3, zwiększenie aktywności GGTP 3 Rzadko: żółtaczka 6, zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy 6, zespół Stevensa-Johnsona 6 Nieznana: toksyczne martwicze oddzielanie naskórka, rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: rabdomioliza Stan ciąży, połogu i okołoporodowy Nieznana: zespół odstawienia leku u noworodków 32 Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zaburzenia seksualne Rzadko: priapizm, mlekotok, obrzęk piersi, zaburzenia cyklu miesiączkowego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo częste: objawy z odstawienia (przerwania stosowania) 1,10 11

12 Często: niewielkie osłabienie, obrzęk obwodowy, drażliwość, gorączka Rzadko: złośliwy zespół neuroleptyczny 1, hipotermia Badania diagnostyczne Rzadko: zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi 15 (1) Patrz punkt 4.4. (2) Senność może wystąpić zwykle podczas pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia i zazwyczaj ustępuje w trakcie dalszego podawania kwetiapiny. (3) Obserwowano bezobjawowe zwiększenie (zmiana z normalnego poziomu do >3X ULN w dowolnym momencie) aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) oraz GGT u niektórych pacjentów przyjmujących kwetiapinę. Zwiększenie to zwykle ustępowało w trakcie kontynuowania leczenia kwetiapiną. (4) Kwetiapina, podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory α-1 adrenergiczne, może często powodować niedociśnienie ortostatyczne powiązane z zawrotami głowy, tachykardią, a u niektórych pacjentów z omdleniami, szczególnie podczas początkowego okresu zwiększania dawki leku (patrz punkt 4.4). (5) Zaostrzenie istniejącej wcześniej cukrzycy było obserwowane bardzo rzadko. (6) Wyliczenie częstości występowania tych działań niepożądanych zostało zaczerpnięte wyłącznie z danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu kwetiapiny w postaci preparatu o natychmiastowym uwalnianiu. (7) Co najmniej jeden raz poziom glukozy we krwi na czczo 126 mg/dl ( 7,0 mmol/l) lub poziom glukozy we krwi po posiłku 200 mg/dl ( 11,1 mmol/l). (8) Zwiększona częstość dysfagii w grupie otrzymującej kwetiapinę w porównaniu z grupą placebo był obserwowany wyłącznie w badaniach klinicznych u pacjentów z depresją w przebiegu zaburzeń dwubiegunowych. (9) W oparciu o >7% wzrost masy ciała w porównaniu z wagą wyjściową. Występuje głównie w pierwszych tygodniach leczenia. (10) Następujące objawy odstawienia były obserwowane najczęściej w monoterapii ostrych przypadków w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, oceniających objawy z odstawienia: bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstość występowania tych reakcji była znacznie zmniejszona po 1 tygodniu od przerwania leczenia. (11) Trójglicerydy 200 mg/dl ( 2,258 mmol/l) (pacjenci 18 lat) lub 150 mg/dl ( 1,694 mmol/l) (pacjenci <18 lat) co najmniej jeden raz (12) Cholesterol 240 mg/dl ( 6,2064 mmol/l) (pacjenci 18 lat) lub 200 mg/dl ( 5,172 mmol/l) (pacjenci <18 lat) co najmniej jeden raz. Wzrost stężenia cholesterolu LDL o 30 mg/dl ( 0,769 mmol/l) obserwowany był bardzo często. Średnia zmiana stężenia u pacjentów, u których obserwowano ten wzrost wynosiła 41,7 mg/dl ( 1,07 mmol/l). (13) Patrz punkt poniżej. (14) Liczba płytek 100 x 10 9 /l co najmniej jeden raz. (15) W oparciu o działania niepożądane raportowane podczas badań klinicznych, zwiększenie aktywności fosfokinazy keratynowej nie jest związane ze złośliwym zespołem neuroleptycznym. (16) Stężenie prolaktyny (pacjenci >18 lat): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >30 µg/l (1304,34 pmol/l) u kobiet w dowolnym czasie. (17) Może prowadzić do upadków. (18) Stężenie cholesterolu HDL: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mężczyzn; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) u kobiet w dowolnym czasie. (19) Częstość występowania u pacjentów, u których następuje przesunięcie odcinka QT z <450 milisekund do 450 milisekund z 30 milisekundowym wzrostem. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących stosowania kwetiapiny średnia zmiana i występowanie u pacjentów z klinicznie znaczącym przesunięciem odcinka QT były podobne w grupach przyjmujących kwetiapinę i placebo. 12

13 (20) Zmiana z > 132 mmol/l na 132 mmol/l co najmniej jeden raz (21) Raportowano przypadki występowania myśli i zachowań samobójczych podczas leczenia kwetiapiną w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu lub w początkowym okresie po jego odstawieniu (patrz punkty 4.4 i 5.1). (22) Patrz punkt 5.1. (23) Zmniejszenie stężenia hemoglobiny do 13 g/dl (8,07 mmol/l) u mężczyzn, 12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet przynajmniej raz wystąpiło u 11% pacjentów leczonych kwetiapiną w rozszerzonych długoterminowych badaniach otwartych. U tych pacjentów średnie maksymalne zmniejszenie stężenia hemoglobiny w dowolnym czasie wynosiło 1,50 g/dl. (24) Działania te często występowały u pacjentów z tachykardią, zawrotami głowy, hipotonią ortostatyczną i (lub) chorobą podstawową serca lub układu oddechowego. (25) Na podstawie zmian początkowych wartości prawidłowych do potencjalnie istotnych klinicznie wartości we wszystkich badaniach klinicznych, w dowolnym czasie od rozpoczęcia badania. Zmiany stężenia całkowitej tyroksyny (T 4 ), wolnej tyroksyny (T 4 ), całkowitej trijodotyroniny (T 3 ) i wolnej trijodotyroniny (T 3 ) zostały określone jako <0,8 x LLN (pmol/l), a zmiana stężenia TSH wynosi >5mlU/L w dowolnym czasie. (26) Na podstawie zwiększenia częstości występowania wymiotów u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat). (27) Zmiana początkowej liczby neutrofilów z 1,5 x 10^9 /l do liczby <0,5x10^9 /l, w dowolnym czasie. (28) Na podstawie zmian początkowych wartości prawidłowych do potencjalnie istotnych klinicznie wartości we wszystkich badaniach klinicznych, w dowolnym czasie od rozpoczęcia badania. Zmiany liczby eozynofilów określono jako >1 x 10^9 /l, w dowolnym czasie. (29) Na podstawie zmian początkowych wartości prawidłowych do potencjalnie istotnych klinicznie wartości we wszystkich badaniach klinicznych, w dowolnym czasie od rozpoczęcia badania. Zmiany liczby krwinek białych określono jako 3 x 10^9 /l, w dowolnym czasie. (30) Na podstawie raportów o zdarzeniach niepożądanych dotyczących zespołu metabolicznego, uzyskanych we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny. (31) U niektórych pacjentów w badaniach klinicznych występowało pogorszenie więcej niż jednego czynnika metabolicznego (masa ciała, stężenie glukozy we krwi, stężenie lipidów we krwi) (patrz punkt 4.4). (32) Patrz punkt 4.6. XX Może wystąpić na początku lub tuż po rozpoczęciu leczenia i mieć związek z niedociśnieniem i (lub) omdleniem. Częstość na podstawie raportów o zdarzeniach niepożądanych dotyczących bradykardii i powiązanych z nią zdarzeń uzyskanych we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny. Zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT, komorowe zaburzenia rytmu serca, nagły zgon z niewyjaśnionej przyczyny, zatrzymanie serca i zaburzenia rytmu typu torsades de pointes u pacjentów stosujących neuroleptyki; działania te uznawane są za efekt wspólny dla klasy leków. Dzieci i młodzież (10-17 lat) 13

14 W przypadku dzieci i młodzieży należy rozważyć te same działania niepożądane opisane powyżej dla pacjentów dorosłych. Poniżej przedstawiono podsumowanie działań niepożądanych, które występują ze zwiększoną częstością u dzieci i młodzieży (10-17 lat) niż u pacjentów dorosłych, lub których nie stwierdzono w przypadku osób dorosłych. Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: Bardzo często (>1/10), Często (>1/100 do <1/10), Niezbyt często (>1/1000 do <1/100) Rzadko (>1/ do <1/1000) Bardzo rzadko (1/10 000) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: zwiększone łaknienie Badania diagnostyczne Bardzo często: wzrost poziomu prolaktyny 1, zwiększone ciśnienie krwi 2 Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: objawy pozapiramidowe 3 Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: drażliwość 4 (1) Stężenie prolaktyny (pacjenci <18 lat): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) u chłopców; 26 µg/l (>1130,428 pmol/l) u dziewcząt w dowolnym czasie. U mniej niż 1% pacjentów występował wzrost poziomu prolaktyny >100 µg/l. (2) W oparciu o przesunięcia powyższych klinicznie znaczących wartości progowych (zaczerpnięte z kryteriów stosowanych przez Narodowy Instytut Zdrowia) lub wzrost >20 mmhg dla skurczowego lub >10 mmhg dla rozkurczowego ciśnienia krwi w dowolnym momencie w czasie trwania dwóch ostrych badań klinicznych (3-6 tygodni) kontrolowanych placebo przeprowadzonych wśród dzieci i młodzieży. (3) Patrz punkt 5.1 (4) Uwaga: częstość występowania jest zgodna z obserwowaną u pacjentów dorosłych, ale drażliwość może być związana z innymi uwarunkowaniami klinicznymi występującymi u dzieci i młodzieży w porównaniu z pacjentami dorosłymi Przedawkowanie Na ogół, objawy przedmiotowe i podmiotowe są takie same jak nasilone, znane działania farmakologiczne substancji, tzn. senność i uspokojenie, tachykardia i niedociśnienie tętnicze. W badaniach klinicznych odnotowano przypadek śmiertelny po ostrym przedawkowaniu dawką 13,6 g, a po wprowadzeniu produktu do obrotu po dawce zaledwie 6 g samej kwetiapiny. Jednakże zanotowano również przeżycie po ostrym przedawkowaniu przy dawce do 30 g. Po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano przypadki przedawkowania samej kwetiapiny, które powodowały śmierć lub śpiączkę. Ponadto w przypadkach przedawkowania kwetiapiny stosowanej w monoterapii raportowano występowanie następujących zdarzeń niepożądanych: wydłużenie odstępu QT, napady drgawek, stan padaczkowy, rabdomioliza, depresja oddechowa, zatrzymanie moczu, stan splątania, urojenia (delirium) i (lub) pobudzenie. Pacjenci z wcześniej istniejącą ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego mogą być bardziej narażeni na skutki przedawkowania. (Patrz punkt 4.4). 14

15 Postępowanie po przedawkowaniu Brak specyficznej odtrutki dla kwetiapiny. W razie ciężkich objawów zatrucia, należy uwzględnić możliwość zażycia wielu produktów, a pacjent powinien być leczony w oddziale intensywnej terapii; należy udrożnić i zapewnić drożność dróg oddechowych, odpowiednie natlenowanie krwi i wentylację, jak również monitorowanie i leczenie zaburzeń czynności układu krążenia. Zapobieganie wchłanianiu leku podczas przedawkowania nie było badane, jednak w przypadku ciężkiego zatrucia może być wskazane płukanie żołądka, jeśli to możliwe, w ciągu godziny od przyjęcia produktu. Należy rozważyć podanie węgla aktywowanego. W przypadkach niedociśnienia tętniczego opornego na leczenie, występującego po przedawkowaniu kwetiapiny, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie, takie jak podanie płynów dożylnych i (lub) sympatykomimetyków. (Nie należy stosować epinefryny ani dopaminy, ponieważ pobudzenie β-receptorów w połączeniu z zahamowaniem receptorów α, wywołanym przez kwetiapinę, może nasilić niedociśnienie tętnicze.) Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską aż do powrotu do zdrowia. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, pochodne diazepiny, oksazepiny i tiazepiny. Kod ATC: N05A H04 Mechanizm działania Kwetiapina jest atypowym środkiem przeciwpsychotycznym. Kwetiapina i czynny metabolit ludzkiego osocza, N-dealkilokwetiapina, działającym na wiele receptorów neuroprzekaźnikowych. Kwetiapina i N-dealkilokwetiapina wykazują powinowactwo do serotoniny mózgu (5-HT 2 ) oraz receptorów dopaminowych D 1 i D 2. Jest to połączenie anatagonizmu wobec receptorów o większej selektywności dla receptorów serotoniny 5-HT 2 w porównaniu z receptorami D 2, co, jak się uważa, przyczynia się do klinicznych własności przeciwpsychotycznych i małej zdolności kwetiapiny do wywoływania objawów pozapiramidowych (EPS). Ponadto, N-dealkilokwetiapina wykazuje duże powinowactwo do transportera norepinefryny (NET). Kwetiapina i N-dealkilokwetiapina wykazują także duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych i α 1 -adrenergicznych oraz małe powinowactwo do receptorów α 2 - adrenergicznych i receptorów serotoniny 5-HT 1 A. Kwetiapina nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów cholinergicznych muskarynowych ani receptorów benzodiazepinowych. Działanie farmakodynamiczne Kwetiapina wykazuje aktywność w testach aktywności przeciwpsychotycznej, takich jak test odruchu unikania. Blokuje również działanie agonistów dopaminy, mierzone albo behawioralnie albo elektrofizjologicznie, i zwiększa stężenia metabolitu dopaminy neurochemiczny wskaźnik blokowania receptora D 2. W badaniach przedklinicznych prognozujących EPS kwetiapina jest odmienna od standardowych środków przeciwpsychotycznych i ma atypowy profil. Kwetiapina nie powoduje nadwrażliwości dopaminowego receptora D 2 po długotrwałym podawaniu. Wywołuje ona jedynie słabą katalepsję w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D 2. Kwetiapina wykazuje selektywność wobec układu limbicznego poprzez 15

16 tworzenie blokady depolaryzacyjnej neuronów mezolimbicznych, ale nie nigrostriatalnych zawierających dopaminę, po długotrwałym podawaniu. Kwetiapina wykazuje minimalną zdolność do wywoływania dystonii u uwrażliwionych na haloperydol lub wcześniej nieleczonych małp Cebus po jednorazowym i długotrwałym podawaniu. Wyniki tych badań prognozują, że kwetiapina powinna wykazywać minimalne zdolności wywoływania objawów pozapiramidowych (EPS); postawiono także hipotezę, że środki o mniejszej zdolności wywoływania EPS mogą wykazywać także mniejszą zdolność wywoływania dyskinez późnych (patrz punkt 4.8). Nieznany jest zakres, w jakim metabolit N-dealkilokwetiapiny uczestniczy w działaniu farmakologicznym kwetiapiny u człowieka. Skuteczność kliniczna W trzech kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, u pacjentów ze schizofrenią stosujących różne dawki kwetiapiny nie było różnic pomiędzy grupami leczonymi kwetiapiną i placebo w częstości występowania EPS lub jednoczesnego stosowania środków przeciwcholinergicznych. Kontrolowane placebo badanie oceniające ustalone dawki kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg na dobę nie wykazało zwiększenia częstości EPS lub równoczesnego stosowania środków przeciwcholinergicznych. W czterech kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, w których oceniano dawki kwetiapiny do 800 mg na dobę w leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów manii dwóch w monoterapii i dwóch w leczeniu skojarzonym z litem lub walproinianem, nie zaobserwowano różnic pomiędzy grupami pacjentów leczonych kwetiapiną i otrzymujących placebo pod względem częstości występowania EPS lub jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów w podeszłym wieku z psychozami związanymi z demencją, częstość występowania działań niepożądanych dotyczących naczyń mózgowych na 100 pacjento-lat nie była wyższa w grupie pacjentów otrzymujących kwetiapinę w porównaniu do występowania w grupie leczonej placebo. W odróżnieniu od wielu innych leków przeciwpsychotycznych, kwetiapina nie powoduje utrzymującego się zwiększenia poziomu prolaktyny, co jest uważane za cechę charakterystyczną atypowych leków przeciwpsychotycznych. W badaniach klinicznych, w których podawano lek wielokrotnie w stałej dawce, u pacjentów ze schizofrenią pod koniec badania nie zaobserwowano różnic w stężeniu prolaktyny pomiędzy grupą leczoną kwetiapiną w zalecanym zakresie dawek i grupą otrzymującą placebo. W dwóch badaniach z zastosowaniem monoterapii w leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów manii kwetiapina wykazała lepszą skuteczność w porównaniu z placebo w zmniejszeniu objawów manii w 3. i 12. tygodniu. Brak danych z badań długoterminowych, które wykazywałyby skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu kolejnym następującym po sobie epizodom maniakalnym lub depresyjnym. Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z walproinianem lub litem w ostrych umiarkowanych do ciężkich epizodach maniakalnych w 3. i 6. tygodniu są ograniczone; terapia skojarzona była jednak dobrze tolerowana. Dane te wskazywały na działanie addytywne w 3. tygodniu. Drugie badanie nie wykazało działania addytywnego w 6. tygodniu. Mediana dawki kwetiapiny w ostatnim tygodniu leczenia u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, wynosiła około 600 mg na dobę, a około 85% pacjentów z odpowiedzią na leczenie otrzymywało dawkę w zakresie od 400 do 800 mg na dobę. W 4 badaniach klinicznych trwających 8 tygodni, u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I lub II, Quetiser IR 300 mg i 600 mg był znacznie skuteczniejszy w porównaniu z placebo pod 16

17 względem istotnych wyników leczenia: średnia poprawa MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) i odpowiedź na leczenie zdefiniowana jako co najmniej 50% poprawa w całkowitej punktacji w skali MADRS w porównaniu z wartością przed terapią. Nie było różnicy w wielkości tego efektu pomiędzy pacjentami otrzymującymi dawki 300 mg i 600 mg produktu Quetiser IR. W fazie kontynuacji dwóch z ww. badań wykazano, że leczenie długoterminowe pacjentów, którzy wykazali odpowiedź na Quetiser IR 300 lub 600 mg było skuteczne w porównaniu z podawaniem placebo w odniesieniu do objawów depresji, ale nie było skuteczne w odniesieniu do objawów manii. W dwóch badaniach, w których oceniano skuteczność zapobiegania nawrotom, oceniającym skuteczność produktu Quetiser, stosowanego w skojarzeniu z lekami stabilizującymi nastrój, u pacjentów z epizodami manii, depresji i mieszanymi, terapia skojarzona z produktem Quetiser była skuteczniejsza w porównaniu z monoterapią w zwiększaniu czasu do nawrotu każdego z zaburzeń nastroju (manii, mieszanych zaburzeń lub depresji). Produkt Quetiser był podawany dwa razy na dobę w całkowitej dawce od 400 mg do 800 mg na dobę w terapii skojarzonej z litem lub walproinianem. Badania kliniczne wykazały skuteczność kwetiapiny podawanej dwa razy na dobę w leczeniu schizofrenii i manii, chociaż farmakokinetyczny okres półtrwania kwetiapiny wynosi około 7 godzin. Zostało to dodatkowo potwierdzone przez dane z badań z zastosowaniem emisyjnej tomografii pozytronowej (ang. PET -positron emission tomography), które wykazały utrzymywanie się połączeń kwetiapiny z receptorami 5HT 2 i D 2 do 12 godzin. Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności dawek większych niż 800 mg na dobę. Długoterminowe badania skuteczności kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom choroby nie zostały zweryfikowane w zaślepionych badaniach klinicznych. W otwartych badaniach klinicznych, u pacjentów ze schizofrenią kwetiapina wykazywała skuteczność w podtrzymywaniu poprawy stanu klinicznego w trakcie kontynuacji terapii u pacjentów wykazujących odpowiedź na leczenie początkowe, co sugeruje pewną długoterminową skuteczność. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem monoterapii, u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofili 1,5 x 10 9 /l częstość występowania co najmniej jednego epizodu liczby neutrofili <1,5 X 10 9 /l wyniosła 1,72% u pacjentów leczonych kwetiapiną, a 0,73% u pacjentów, którym podawano placebo. We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z czynnym leczeniem w porównywanym ramieniu; pacjenci z wyjściową liczbą neutrofili 1,5 x 10 9 /l) częstość występowania co najmniej jednego epizodu liczby neutrofili <0,5 x 10 9 /l wyniosła 0,21% u pacjentów leczonych kwetiapiną, a 0% u pacjentów, którym podawano placebo, a częstość występowania wyników 0,5 - <1,0 x 10 9 /l wyniosła 0,75% u pacjentów leczonych kwetiapiną oraz 0,11% u pacjentów otrzymujących placebo Właściwości farmakokinetyczne Kwetiapina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana i w dużym stopniu podlega metabolizmowi. Przyjmowanie z pokarmem nie ma znaczącego wpływu na biodostępność kwetiapiny. Kwetiapina wiąże się w około 83% z białkami osocza. Najwyższe molowe stężenia w stanie stacjonarnym aktywnego metabolitu N-dealkilokwetiapiny wynoszą 35% wartości obserwowanej dla kwetiapiny. Okresy półtrwania kwetiapiny i N-dealkilokwetiapiny wynoszą odpowiednio około 7 i 12 godzin. Farmakokinetyki kwetiapiny i N-dealkilokwetiapiny są liniowe w całym zatwierdzonym zakresie dawkowania. Kinetyka kwetiapiny nie różni się u mężczyzn i kobiet. 17