CHARAKTERYSTKA PRODUKTU LECZNICZEGO. Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg kwetiapiny (Quetiapinum) w postaci kwetiapiny fumaranu.

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Quetiser, 25 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg kwetiapiny (Quetiapinum) w postaci kwetiapiny fumaranu. Substancje pomocnicze: Jedna tabletka zawiera 0,95 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAD FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane koloru brzoskwiniowego. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie schizofrenii. Leczenie od umiarkowanych do ciężkich epizodów manii. Leczenie epizodów dużej depresji w przebiegu zaburzeo dwubiegunowych. Produkt leczniczy Quetiser nie jest wskazany w zapobieganiu nawrotom epizodów manii lub depresji. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Quetiser może byd przyjmowany z posiłkiem i niezależnie od niego. Dorośli W leczeniu schizofrenii: Quetiser należy podawad dwa razy na dobę. Całkowita dawka dobowa przez pierwsze 4 dni leczenia wynosi 50 mg kwetiapiny (dzieo l.), 100 mg kwetiapiny (dzieo 2.), 200 mg kwetiapiny (dzieo 3.) i 300 mg kwetiapiny (dzieo 4.). Począwszy od dnia 4. dawkę należy stopniowo zwiększad do zwykle skutecznej dawki w zakresie od 300 do 450 mg kwetiapiny na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i indywidualnej tolerancji przez pacjenta, dawkę można dostosowad w zakresie od 150 mg do 750 mg kwetiapiny na dobę. Leczenie epizodów manii w przebiegu zaburzeo dwubiegunowych: Quetiser należy podawad dwa razy na dobę. Całkowita dawka dobowa przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi 100 mg (dzieo l.), 200 mg (dzieo 2.), 300 mg (dzieo 3.), 400 mg (dzieo 4.). Dalsze dawki, aż do 800 mg kwetiapiny na dobę w dniu 6., powinny byd zwiększane o nie więcej niż 200 mg na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i indywidualnej tolerancji 1

2 przez pacjenta, dawkę można dostosowad w zakresie od 200 mg do 800 mg kwetiapiny na dobę. Skuteczna dawka wynosi zazwyczaj od 400 mg do 800 mg na dobę. W leczeniu epizodów depresji w przebiegu zaburzeo dwubiegunowych, Quetiser należy podawad jeden raz na dobę, przed snem, ponieważ może to zmniejszyd prawdopodobieostwo uspokojenia w ciągu dnia. Całkowita dawka dobowa przez pierwsze 4 dni leczenia wynosi 50 mg (dzieo 1.), 100 mg (dzieo 2.), 200 mg (dzieo 3) i 300 mg (dzieo 4.). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta dawkę można zwiększad do 600 mg na dobę. Skutecznośd przeciwdepresyjną wykazano dla dawek 300 mg i 600 mg na dobę, jednakże nie zauważono dodatkowych korzyści w grupie otrzymującej 600 mg poza występującymi w grupie otrzymującej 300 mg na dobę podczas krótkotrwałego leczenia (patrz punkt 5.1.). Podczas leczenia epizodów depresji w przebiegu zaburzeo dwubiegunowych, leczenie powinno byd zalecone przez lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeo dwubiegunowych. Osoby w podeszłym wieku: Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachowad ostrożnośd podczas stosowania leku Quetiser u osób w podeszłym wieku, zwłaszcza w początkowym okresie dawkowania. Może byd konieczne wolniejsze zwiększanie dawki leku i mniejsza dobowa dawka terapeutyczna, niż stosowana u młodszych pacjentów, w zależności od odpowiedzi klinicznej i indywidualnej tolerancji przez pacjenta. Średni klirens osoczowy kwetiapiny u osób w podeszłym wieku był zmniejszony o 30 do 50% w porównaniu z pacjentami młodszymi. Nie oceniano bezpieczeostwa i skuteczności kwetiapiny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z epizodami depresji w przebiegu zaburzeo dwubiegunowych. Dzieci i młodzież: Skuteczności i bezpieczeostwo stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży nie zostały ocenione. Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby: Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, dlatego należy zachowad ostrożnośd podczas podawania Quetiser pacjentom ze stwierdzoną niewydolnością wątroby, zwłaszcza w początkowym okresie dawkowania. U pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozpoczynad od dawki 25 mg na dobę. Dawkę tę należy zwiększad codziennie o 25 lub 50 mg do dawki skutecznej, zależnie od odpowiedzi klinicznej i indywidualnej tolerancji przez pacjenta. Leczenie podtrzymujące: Pomimo braku dowodów, pozwalających na stwierdzenie, jak długo można podawad kwetiapinę pacjentom ze schizofrenią, skutecznośd leczenia podtrzymującego jest dobrze udokumentowana dla wielu innych leków przeciwpsychotycznych. W związku z tym, zaleca się kontynuację leczenia pacjentów kwetiapiną; doradza się zastosowanie najniższej dawki potrzebnej do podtrzymania remisji. Pacjenci powinni byd okresowo poddawani ponownej ocenie, aby stwierdzid, czy wymagają lub nie wymagają oni leczenia podtrzymującego. 2

3 Wznowienie przerwanego leczenia u pacjentów stosujących wcześniej kwetiapinę: Także dla tych przypadków brak jest dostępnych danych. W przypadku konieczności wznowienia leczenia kwetiapiną u pacjentów, którzy przerwali poprzednie leczenie kwetiapiną, zaleca się następujące postępowanie: w przypadku przerwy w stosowaniu kwetiapiny krótszej niż jeden tydzieo, leczenie może byd kontynuowane dawką stosowaną w leczeniu podtrzymującym. W przypadku wznawiania leczenia pacjentów, którzy nie otrzymywali kwetiapiny przez więcej niż jeden tydzieo, należy rozpocząd leczenie według początkowego standardowego schematu zwiększania dawki, aby ustalid dawkę skuteczną w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta. Zamiana z innego leku przeciwpsychotycznego: Brak zebranych danych, w szczególności odnoszących się do zamiany leczenia pacjentów innymi lekami przeciwpsychotycznymi na leczenie kwetiapiną lub dotyczących jednoczesnego podawania kwetiapiny i innych leków przeciwpsychotycznych. Podczas gdy natychmiastowe przerwanie poprzedniego leczenia przeciwpsychotycznego może byd zaakceptowana u niektórych pacjentów ze schizofrenią, najbardziej właściwe dla większości pacjentów może byd bardziej stopniowe odstawianie. We wszystkich przypadkach, kiedy zamiana wymaga jednoczesnego zastosowania dwóch leków przeciwpsychotycznych, pokrywający się okres ich podawania powinien byd najkrótszy, jak to możliwe. Podczas zamiany leczenia u pacjentów ze schizofrenią z produktów przeciwpsychotycznych w postaci depot na leczenie kwetiapiną, jeżeli jest to klinicznie właściwe, leczenie kwetiapiną powinno byd rozpoczęte w czasie następnej planowanej iniekcji produktu depot. Potrzeba kontynuacji stosowanego aktualnie produktu leczniczego wynika z konieczności okresowej oceny pozapiramidowych działao niepożądanych poprzedniego leczenia postacią depot. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwośd na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu. Jednoczesne podawanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy HIV, azolowe leki przeciwgrzybicze, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon (patrz punkt 4.5). 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Sennośd: Leczenie kwetiapiną było związane z sennością i pochodnymi objawami, takimi, jak uspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z depresją w przebiegu zaburzeo dwubiegunowych, objawy te występowały zazwyczaj w ciągu 3. pierwszych dni leczenia i ich nasilenie było głównie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci z depresją w przebiegu zaburzeo dwubiegunowych, u których sennośd jest ciężka mogą wymagad częstszego kontaktu przez co najmniej 2 tygodnie od wystąpienia senności, lub aż do złagodzenia objawów; może też zaistnied koniecznośd rozważenia przerwania leczenia. Choroby serca i naczyo krwionośnych Quetiser należy ostrożnie stosowad u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowonaczyniowego, chorobą naczyniową mózgu, a także w przypadku innych stanów predysponujących do niskiego ciśnienia tętniczego. Kwetiapina może powodowad niedociśnienie ortostatyczne, szczególnie w początkowym okresie zwiększania dawki 3

4 i dlatego należy rozważyd zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe zwiększanie dawki produktu, jeśli ono wystąpi. Drgawki W kontrolowanych badaniach klinicznych nie było różnicy częstości występowania drgawek u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z drgawkami w wywiadzie (patrz punkt 4.8). Objawy pozapiramidowe W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych stosowanie kwetiapiny było związane ze zwiększoną częstością objawów pozapiramidowych (ang. extrapyramidal symptoms - EPS) w grupie pacjentów leczonych z powodu epizodów dużej depresji w przebiegu zaburzeo dwubiegunowych w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo (patrz punkt 4.8). Późne dyskinezy W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych dyskinez późnych, należy rozważyd zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego Quetiser (patrz punkt 4.8). Złośliwy zespół neuroleptyczny Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym także kwetiapiną (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne tego zespołu obejmują hipertermię, zmiany stanu psychicznego, sztywnośd mięśniowa, niestabilnośd układu autonomicznego oraz zwiększoną aktywnośd fosfokinazy kreatynowej. W takim przypadku należy odstawid produkt Quetiser i zastosowad odpowiednie leczenie. Ciężka neutropenia: W badaniach klinicznych kwetiapiny obserwowano rzadkie przypadki ciężkiej neutropenii (liczba neutrofili <0,5 x 10 9 /l).większośd przypadków ciężkiej neutropenii występowała w ciągu paru miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną. Nie było wyraźnej zależności od dawki. Z doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu wynika, że leukopenia i (lub) neutropenia ustępowały po zaprzestaniu leczenia kwetiapiną. Do prawdopodobnych czynników ryzyka neutropenii należy wcześniej występujące zmniejszenie liczby białych ciałek krwi (WBC) i polekowa neutropenia w wywiadzie. Podawanie kwetiapiny należy przerwad u pacjentów z liczbą neutrofilów <1,0 x 10 9 /l. Pacjentów należy obserwowad czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy infekcji; konieczne jest także monitorowanie liczby neutrofilów (aż do przekroczenia wartości 1,5 x 10 9 /l). (Patrz punkt 5.1). Interakcje Patrz także punkt 4.5. Równoczesne stosowanie Quetiser z substancjami silnie indukującymi enzymy wątrobowe, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacznie zmniejsza stężenia kwetiapiny w osoczu, co może wpływad na skutecznośd leczenia produktem Quetiser. U pacjentów otrzymujących lek indukujący enzymy wątrobowe leczenie produktem Quetiser powinno się rozpocząd tylko wówczas, gdy lekarz prowadzący uzna, że korzyści związane z leczeniem produktem Quetiser przeważają ryzyko związane z odstawieniem leku indukującego enzymy wątrobowe. Ważne jest, aby jakakolwiek zmiana schematu stosowania leku indukującego enzymy wątrobowe była wprowadzana stopniowo, a jeśli jest to wymagane, należy go zastąpid lekiem, który nie indukuje enzymów wątrobowych (np. walproinianem sodu). 4

5 Hiperglikemia Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano występowanie hiperglikemii lub zaostrzenia objawów istniejącej wcześniej cukrzycy. Zaleca się właściwe monitorowanie stanu klinicznego u pacjentów z cukrzycą i z czynnikami ryzyka wystąpienia cukrzycy (patrz punkt 4.8). Lipidy W badaniach klinicznych kwetiapiny zaobserwowano zwiększenie stężenia trójglicerydów i cholesterolu (patrz punkt 4.8). W przypadku zwiększenia stężenia lipidów należy zastosowad właściwe postępowanie kliniczne. Wydłużenie odstępu QT Stosowanie kwetiapiny w badaniach klinicznych i zgodnie z zaleceniami wymienionymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego, nie wiązało się z trwałym wydłużeniem całkowitego odstępu QT. Jednakże w przypadku przedawkowania produktu obserwowano wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.9). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachowad ostrożnośd przepisując kwetiapinę pacjentom z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy także zachowad ostrożnośd przepisując kwetiapinę z lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, i towarzyszące neuroleptyki, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią, hipomagnezemią (patrz punkt 4.5). Żylna choroba zatorowo-zakrzepowa (ang.vte-venous Thromboembolism) Podczas leczenia produktami przeciwpsychotycznymi odnotowano przypadki żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej. U pacjentów leczonych środkami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej, dlatego przed i podczas leczenia kwetiapiną należy rozpoznad je wszystkie i podjąd działania zapobiegawcze. Odstawienie leku Po nagłym zaprzestaniu podawania leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny opisywano ostre objawy z odstawienia, takie jak bezsennośd, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwośd. Może także wystąpid nawrót objawów psychotycznych, jak również zgłaszano występowanie zaburzeo związanych z ruchami mimowolnymi (takich jak akatyzja, dystonia i dyskineza). Dlatego zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres co najmniej od jednego do dwóch tygodni (patrz punkt 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku u z psychozą związaną z demencją Kwetiapina nie jest zatwierdzona w leczeniu pacjentów z psychozą związaną z demencją. W randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach populacji pacjentów z demencją, leczonych niektórymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, zaobserwowano około 3- krotnie zwiększone ryzyko wystąpienia działao niepożądanych, dotyczących naczyo mózgowych. Nie jest znany mechanizm powodujący zwiększenie tego ryzyka. Nie można wykluczyd zwiększonego ryzyka w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych lub innych populacji pacjentów. Kwetiapina powinna byd stosowana z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia udaru. 5

6 W metaanalizie atypowych leków przeciwpsychotycznych określono, że u pacjentów w podeszłym wieku, z psychozami związanymi z demencją, występuje zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Jakkolwiek, w dwóch 10-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach kwetiapiny, u tej samej populacji pacjentów (n=710; średni wiek: 83 lata; zakres: lat), umieralnośd w grupie pacjentów leczonych kwetiapiną wynosiła 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie placebo. Przyczyny zgonów pacjentów w tych badaniach były zróżnicowane i zgodne z przewidywanymi dla tej populacji. Dane te nie pozwalają ustalid związku przyczynowego pomiędzy leczeniem kwetiapiną a zgonami pacjentów w podeszłym wieku z demencją. Nietolerancja laktozy Quetiser zawiera laktozę. Lek nie powinien byd stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Dodatkowa informacja Dane na temat stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z walproinianem lub litem w leczeniu umiarkowanych lub ciężkich epizodów manii są ograniczone; aczkolwiek skojarzona terapia była dobrze tolerowana (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dane wykazały addytywne działanie w 3. tygodniu leczenia Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Biorąc pod uwagę wpływ kwetiapiny głównie na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachowad ostrożnośd podczas podawania produktu Quetiser jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym, jak również z alkoholem. CYP 3A4 cytochromu P450 jest enzymem, który jest głównie odpowiedzialny za metabolizm kwetiapiny z udziałem cytochromu P450. W badaniu interakcji u zdrowych ochotników jednoczesne podawanie kwetiapiny (w dawkach 25 mg) z ketokonazolem, inhibitorem CYP3A4, powodowało zwiększenie wartości AUC kwetiapiny od 5 do 8 razy. W związku z tym jednoczesne stosowanie kwetiapiny z inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie jest również zalecane przyjmowanie kwetiapiny razem z sokiem grejpfrutowym. W badaniu dawek wielokrotnych podawanych pacjentom w celu oceny farmakokinetyki kwetiapiny podawanej przed leczeniem i w trakcie leczenia karbamazepiną (znanym induktorem enzymów wątrobowych), jednoczesne stosowanie karbamazepiny znacznie zwiększyło klirens kwetiapiny. To zwiększenie klirensu zmniejszyło ogólnoustrojową ekspozycję na kwetiapinę (mierzoną jako AUC) do średnio 13% wartości ekspozycji, jaka występuje podczas podawania samej kwetiapiny; jakkolwiek większe działanie było obserwowane u niektórych pacjentów. W wyniku tej interakcji może występowad zmniejszenie stężeo leku w osoczu, co może wpływad na skutecznośd leczenia produktem Quetiser. Równoczesne podawanie kwetiapiny z fenytoiną (innym lekiem indukującym enzymy mikrosomalne) powodowało znaczne zwiększanie klirensu kwetiapiny o około 450 %. Wprowadzenie leczenia produktem Quetiser u pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe należy brad pod uwagę jedynie wtedy, kiedy lekarz uzna, że korzyści z zastosowania produktu Quetiser przeważają ryzyko odstawienia leku indukującego enzymy. Jest ważne, aby jakakolwiek zmiana leku indukującego enzymy była dokonana stopniowo i 6

7 jeśli jest to konieczne, zastąpiono go lekiem, który nie indukuje enzymów wątrobowych (np. walproinianem sodu) (patrz również punkt 4.4). Farmakokinetyka kwetiapiny nie była istotnie zmieniona podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwdepresyjnych, takich jak imipramina (znany inhibitor CYP2D6) lub fluoksetyna (znany inhibitor CYP3A4 i CYP2D6). Farmakokinetyka kwetiapiny nie była istotnie zmieniona podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwpsychotycznych takich, jak rysperydon lub haloperydol. Jednakże, jednoczesne podanie kwetiapiny i tiorydazyny powodowało zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 70%. Farmakokinetyka kwetiapiny nie była zmieniona podczas jednoczesnego stosowania z cymetydyną. Farmakokinetyka litu nie była zmieniona podczas jednoczesnego stosowania z kwetiapiną. Farmakokinetyka walproinianu sodu i kwetiapiny nie były zmienione w stopniu istotnym klinicznie podczas jednoczesnego stosowania. Nie przeprowadzono formalnych badao interakcji z lekami stosowanymi powszechnie w leczeniu chorób układu krążenia. Należy zachowad ostrożnośd podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z lekami, o których wiadomo, że mogą powodowad zaburzenia elektrolitowe lub wydłużają odstęp QTc. 4.6 Ciąża i laktacja Dotychczas nie ustalono bezpieczeostwa i skuteczności stosowania kwetiapiny podczas ciąży u ludzi. Jak dotąd, w badaniach na zwierzętach nie ma dowodów na działanie uszkadzające, jednak możliwe działanie na oko u płodu nie było badane. Dlatego produkt Quetiser może byd podawany w ciąży jedynie wówczas, gdy korzyści z leczenia przeważają możliwe ryzyko. Jeśli podczas ciąży stosowano produkt Quetiser u noworodków obserwowano objawy z odstawienia. Nie wiadomo, w jakim stopniu kwetiapina przenika do mleka kobiecego. Kobietom karmiącym piersią należy zatem doradzad, żeby unikały karmienia piersią podczas stosowania produktu Quetiser. 4.7 Wpływ na zdolnośd prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeo mechanicznych w ruchu Produkt Quetiser wywiera znaczny wpływ na zdolnośd prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeo mechanicznych. Ponieważ kwetiapina działa głównie na ośrodkowy układ nerwowy, może zakłócad czynności wymagające czujności umysłowej. Dlatego pacjentom należy zalecid, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali urządzeo mechanicznych, dopóki nie zostanie poznana indywidualna wrażliwośd pacjenta na produkt. 4.8 Działania niepożądane 7

8 Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia kwetiapiną to: sennośd, zawroty głowy, suchośd w jamie ustnej, łagodne osłabienie, zaparcia, tachykardia, niedociśnienie ortostatyczne i niestrawnośd. Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, leczenie kwetiapiną związane jest ze zwiększeniem masy ciała, omdleniem, złośliwym zespołem neuroleptycznym, leukopenią, neutropenią, obrzękiem obwodowym. Częstośd występowania działao niepożądanych zdefiniowano następująco: Bardzo często ( 1/10) Często ( 1/100 do<1/10) Niezbyt często ( 1/1 000 do <1/100) Rzadko ( 1/ do <1/ 1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000), Nieznane (częstości nie można określid na podstawie dostępnych danych) W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia 1 Niezbyt często: eozynofilia Bardzo rzadko: neutropenia 1 Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt częste: nadwrażliwośd Bardzo rzadkie: reakcja analifaktyczna 6 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko: cukrzyca 1,5,6 Zaburzenia psychiczne Podczas leczenia kwetiapiną lub niedługo po przerwaniu leczenia zgłaszano przypadki myśli samobójczych i zachowao samobójczych. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: zawroty głowy 4, sennośd 2, ból głowy Często: omdlenia 4 1, 13, objawy pozapiramidowe Niezbyt często: drgawki 1, zespół niespokojnych nóg, dyzartria Bardzo rzadko: dyskinezy późne 6 Zaburzenia oka Często: nieostre widzenie Zaburzenia serca Często: tachykardia 4 Zaburzenia naczyo Często: niedociśnienie ortostatyczne 4 Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia 8

9 Często: zapalenie błony śluzowej nosa Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo częste: suchośd w ustach Częste: zaparcia, niestrawnośd Niezbyt częste: dysfagia 8 Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: żółtaczka 6 Bardzo rzadko: zapalenie wątroby 6 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy 6, zespół Stevensa-Johnsona 6 Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko: priapizm Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo częste: objawy z odstawienia (przerwania stosowania) 1,10 Częste: niewielkie osłabienie, obrzęk obwodowy Rzadkie: złośliwy zespół neuroleptyczny 1 Badania diagnostyczne Bardzo częste: zwiększone stężenia trójglicerydów w surowicy 11, zwiększone stężenia cholesterolu całkowitego (głównie cholesterolu LDL) 12 Częste: zwiększenie masy ciała 9, zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (ALAT, AspAT) 3, obniżenie liczby neutrofili, podwyższenie stężenia glukozy we krwi do hiperglikemii 7 Niezbyt częste: zwiększenie aktywności GGT 3 (1) Patrz punkt 4.4. (2) Sennośd może wystąpid zwykle podczas pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia zażywania leku i zazwyczaj ustępuje w trakcie podawania produktu Quetiser. (3) Obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) oraz GGT u niektórych pacjentów przyjmujących kwetiapinę. Zwiększenie to zwykle ustępowało w trakcie kontynuowania leczenia produktem Quetiser. (4) Kwetiapina, podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory α-1 adrenergiczne, może często powodowad niedociśnienie ortostatyczne powiązane z zawrotami głowy, tachykardią, a u niektórych pacjentów z omdleniami, szczególnie podczas początkowego okresu zwiększania dawki leku (patrz punkt 4.4). (5) Zaostrzenie istniejącej wcześniej cukrzycy było obserwowane bardzo rzadko. (6) Wyliczenie częstości występowania tych działao niepożądanych zostało zaczerpnięte wyłącznie z danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. (7) Co najmniej jeden raz poziom glukozy we krwi na czczo 126 mg/dl ( 7,0 mmol/l) lub poziom glukozy we krwi po posiłku 200 mg/dl ( 11,1 mmol/l). (8) Zwiększona częstośd dysfagii w grupie otrzymującej Quetiser w porównaniu z grupą placebo był obserwowany wyłącznie w badaniach klinicznych u pacjentów z depresją w przebiegu zaburzeo dwubiegunowych. (9) Występuje głównie w pierwszych tygodniach leczenia. (10) Następujące objawy odstawienia były obserwowane najczęściej w monoterapii ostrych przypadków w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, oceniających objawy z odstawienia: bezsennośd, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy 9

10 i drażliwośd. Częstośd występowania tych reakcji była znacznie zmniejszona po 1 tygodniu od przerwania leczenia. (11) Trójglicerydy 200 mg/dl ( 2,258 mmol/l) co najmniej jeden raz (12) Cholesterol 240 mg/dl ( 6,2064 mmol/l) co najmniej jeden raz (13) Patrz punkt poniżej. Zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT w EKG, komorowe zaburzenia rytmu serca, nagły zgon z niewyjaśnionej przyczyny, zatrzymanie serca i zaburzenia rytmu typu torsades de pointes u pacjentów stosujących neuroleptyki; działania te uznawane są za efekt wspólny dla klasy leków. W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych skumulowana częstośd występowania objawów pozapiramidowych u pacjentów ze schizofrenią i manią w przebiegu zaburzeo dwubiegunowych była podobna jak w grupie przyjmującej placebo (schizofrenia: 7,8% u pacjentów przyjmujących kwetiapinę i 8,0% u pacjentów przyjmujących placebo; mania dwubiegunowa: 11,2% u pacjentów przyjmujących kwetiapinę i 11,4% u pacjentów przyjmujących placebo). W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych poświęconych depresji w przebiegu zaburzeo dwubiegunowych skumulowana częstośd występowania objawów pozapiramidowych dla pacjentów przyjmujących kwetiapinę wyniosła 8,9% w porównaniu z 3,8% dla grupy przyjmującej placebo, chociaż częstośd występowania pojedynczych zdarzeo niepożądanych (np. niepokój ruchowy, zaburzenia pozapiramidowe, drżenie, dyskineza, dystonia, niepokój, mimowolne skurcze mięśni, nadaktywnośd psychoruchowa i sztywnośd mięśni) była ogólnie mała i nie przekraczała 4% w żadnej z badanych grup. W długoterminowych kontrolowanych placebo badaniach nad schizofrenią i zaburzeniami dwubiegunowymi skumulowana częstośd występowania wynikających z leczenia objawów pozapiramidowych była podobna w grupie otrzymującej kwetiapinę i grupie placebo. Leczenie kwetiapiną było związane z niewielkim, zależnym od dawki, zmniejszeniem stężenia hormonów tarczycy we krwi, szczególnie T 4 i ft 4 (całkowitej i wolnej tyroksyny). Zmniejszenie to było największe w pierwszych 2-4 tygodniach leczenia kwetiapiną, nie odnotowano dalszego zmniejszania podczas długotrwałego leczenia. Prawie we wszystkich przypadkach przerwanie leczenia kwetiapiną powodowało powrót stężenia całkowitej i wolnej tyroksyny do wartości prawidłowych, niezależnie od czasu trwania leczenia. Niewielkie zmniejszenia stężenia hormonów tarczycy T 3 i rt 3 (całkowitej i odwróconej trijodotyroniny) obserwowano tylko po stosowaniu dużych dawek kwetiapiny. Nie obserwowano zmian stężenia globuliny wiążącej hormony tarczycy (TBG) ani zwiększenia stężenia TSH, nie obserwowano również klinicznie istotnej niedoczynności tarczycy. Podczas leczenia produktami przeciwpsychotycznymi odnotowano przypadki żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej, w tym zatorowości płucnej oraz zakrzepicy żył głębokich częstośd nieznana Przedawkowanie W badaniach klinicznych odnotowano przypadek śmiertelny po ostrym przedawkowaniu dawką 13,6 g, a po wprowadzeniu produktu do obrotu po dawce zaledwie 6 g samej kwetiapiny. Jednakże zanotowano również przeżycie po ostrym przedawkowaniu przy dawce do 30 g. Po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano bardzo rzadkie przypadki przedawkowania samej kwetiapiny, które powodowały śmierd, śpiączkę lub wydłużenie odstępu QT. 10

11 Pacjenci z wcześniej istniejącą ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego mogą byd bardziej narażeni na skutki przedawkowania. (Patrz punkt 4.4). Na ogół, objawy przedmiotowe i podmiotowe są takie same jak nasilone, znane działania farmakologiczne substancji, tzn. sennośd i uspokojenie, tachykardia i niedociśnienie tętnicze. Brak specyficznej odtrutki dla kwetiapiny. W razie ciężkich objawów zatrucia, należy uwzględnid możliwośd zażycia wielu środków, a pacjent powinien byd leczony w oddziale intensywnej terapii; należy udrożnid i zapewnid drożnośd dróg oddechowych, odpowiednie natlenowanie krwi i wentylację, jak również monitorowanie i leczenie zaburzeo czynności układu krążenia. Zapobieganie wchłaniania leku podczas przedawkowania nie było badane, należy jednak rozważyd płukanie żołądka (po intubacji, jeśli pacjent jest nieprzytomny) i podanie węgla aktywowanego wraz ze środkiem przeczyszczającym. Pacjent powinien pozostawad pod ścisłą kontrolą lekarską aż do powrotu do zdrowia. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, pochodne diazepiny, oksazepiny i tiazepiny. Kod ATC: N05A H04 Mechanizm działania Kwetiapina jest atypowym środkiem przeciwpsychotycznym. Kwetiapina i czynny metabolit ludzkiego osocza, N-dealkilokwetiapina, działającym na wiele receptorów neuroprzekaźnikowych. Kwetiapina i N-dealkilokwetiapina wykazują powinowactwo do serotoniny mózgu (5-HT 2 ) oraz receptorów dopaminowych D 1 i D 2. Jest to połączenie anatagonizmu wobec receptorów o większej selektywności dla receptorów serotoniny 5-HT 2 w porównaniu z receptorami D 2, co, jak się uważa, przyczyniają się do klinicznych własności przeciwpsychotycznych i małej zdolności kwetiapiny do wywoływania objawów pozapiramidowych (EPS). Ponadto, N-dealkilokwetiapina wykazuje duże powinowactwo do transportera norepinefryny (NET). Kwetiapina i N-dealkilokwetiapina wykazują także duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych i α 1 -adrenergicznych oraz małe powinowactwo do receptorów α 2 - adrenergicznych i receptorów serotoniny 5-HT 1 A. Kwetiapina nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów cholinergicznych muskarynowych ani receptorów benzodiazepinowych. Działanie farmakodynamiczne Kwetiapina wykazuje aktywnośd w testach aktywności przeciwpsychotycznej, takich jak test odruchu unikania. Blokuje również działanie agonistów dopaminy, mierzone albo behawioralnie albo elektrofizjologicznie, i zwiększa stężenia metabolitu dopaminy neurochemiczny wskaźnik blokowania receptora D 2. W badaniach przedklinicznych prognozujących EPS kwetiapina jest odmienna od standardowych środków przeciwpsychotycznych i ma atypowy profil. Kwetiapina nie powoduje nadwrażliwości dopaminowego receptora D 2 po długotrwałym podawaniu. Wywołuje ona jedynie słabą katalepsję w dawkach skutecznie blokujących receptor 11

12 dopaminowy D 2. Kwetiapina wykazuje selektywnośd wobec układu limbicznego poprzez tworzenie blokady depolaryzacyjnej neuronów mezolimbicznych, ale nie nigrostriatalnych zawierających dopaminę, po długotrwałym podawaniu. Kwetiapina wykazuje minimalną zdolnośd do wywoływania dystonii u uwrażliwionych na haloperydol lub wcześniej nieleczonych małp Cebus po jednorazowym i długotrwałym podawaniu. Wyniki tych badao prognozują, że kwetiapina powinna wykazywad minimalne zdolności wywoływania objawów pozapiramidowych (EPS); postawiono także hipotezę, że środki o mniejszej zdolności wywoływania EPS mogą wykazywad także mniejszą zdolnośd wywoływania dyskinez późnych (patrz punkt 4.8). Nieznany jest zakres, w jakim metabolit N-dealkilokwetiapiny uczestniczy w działaniu farmakologicznym kwetiapiny u człowieka. Skutecznośd kliniczna W trzech kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, u pacjentów ze schizofrenią stosujących różne dawki kwetiapiny nie było różnic pomiędzy grupami leczonymi kwetiapiną i placebo w częstości występowania EPS lub jednoczesnego stosowania środków przeciwcholinergicznych. Kontrolowane placebo badanie oceniające ustalone dawki kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg na dobę nie wykazały zwiększenia częstości EPS lub równoczesnego stosowania środków przeciwcholinergicznych. W czterech kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, w których oceniano dawki kwetiapiny do 800 mg na dobę w leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów manii dwóch w monoterapii i dwóch w leczeniu skojarzonym z litem lub walproinianem, nie zaobserwowano różnic pomiędzy grupami pacjentów leczonych kwetiapiną i otrzymujących placebo pod względem częstości występowania EPS lub jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów w podeszłym wieku z psychozami związanymi z demencją, częstośd występowania działao niepożądanych dotyczących naczyo mózgowych na 100 pacjento-lat nie była wyższa w grupie pacjentów otrzymujących kwetiapinę w porównaniu do występowania w grupie leczonej placebo. W odróżnieniu od wielu innych leków przeciwpsychotycznych, kwetiapina nie powoduje utrzymującego się zwiększenia poziomu prolaktyny, co jest uważane za cechę charakterystyczną atypowych leków przeciwpsychotycznych. W badaniach klinicznych, w których podawano lek wielokrotnie w stałej dawce, u pacjentów ze schizofrenią pod koniec badania nie zaobserwowano różnic w stężeniu prolaktyny pomiędzy grupą leczoną kwetiapiną w zalecanym zakresie dawek i grupą otrzymującą placebo. W dwóch badaniach z zastosowaniem monoterapii w leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów manii kwetiapina wykazała lepszą skutecznośd w porównaniu z placebo w zmniejszeniu objawów manii w 3. i 12. tygodniu. Brak danych z badao długoterminowych, które wykazywałyby skutecznośd kwetiapiny w zapobieganiu kolejnym następującym po sobie epizodom maniakalnym lub depresyjnym. Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z walproinianem lub litem w ostrych umiarkowanych do ciężkich epizodach maniakalnych w 3 i 6 tygodniu są ograniczone; terapia skojarzona była jednak dobrze tolerowana. Dane te wskazywały na działanie addytywne w 3. tygodniu. Drugie badanie nie wykazało działania addytywnego w 6. tygodniu. 12

13 Mediana dawki kwetiapiny w ostatnim tygodniu leczenia u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, wynosiła około 600 mg na dobę, a około 85% pacjentów z odpowiedzią na leczenie otrzymywało dawkę w zakresie od 400 do 800 mg na dobę. W 4 badaniach klinicznych trwających 8 tygodni, u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I lub II, Quetiser IR 300 mg i 600 mg był znacznie skuteczniejszy w porównaniu z placebo pod względem istotnych wyników leczenia: średnia poprawa MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) i odpowiedź na leczenie zdefiniowana jako co najmniej 50% poprawa w całkowitego punktacji w skali MADRS w porównaniu z wartością przed terapią. Nie było różnicy w wielkości tego efektu pomiędzy pacjentami otrzymującymi dawki 300 mg i 600 mg produktu Quetiser IR. W fazie kontynuacji dwóch z ww. badao wykazano, że leczenie długoterminowe pacjentów, którzy wykazali odpowiedź na Quetiser IR 300 lub 600 mg było skuteczne w porównaniu z podawaniem placebo w odniesieniu do objawów depresji, ale nie było skuteczne w odniesieniu do objawów manii. W dwóch badaniach, w których oceniano skutecznośd zapobiegania nawrotom, oceniającym skutecznośd produktu Quetiser, stosowanego w skojarzeniu z lekami stabilizującymi nastrój, u pacjentów z epizodami manii, depresji i mieszanymi, terapia skojarzona z produktem Quetiser była skuteczniejsza w porównaniu z monoterapią w zwiększaniu czasu do nawrotu każdego z zaburzeo nastroju (manii, mieszanych zaburzeo lub depresji). Produkt Quetiser był podawany dwa razy na dobę w całkowitej dawce od 400 mg do 800 mg na dobę w terapii skojarzonej z litem lub walproinianem. Badania kliniczne wykazały, skutecznośd kwetiapiny podawanej dwa razy na dobę w leczeniu schizofrenii i manii, chociaż farmakokinetyczny okres półtrwania kwetiapiny wynosi około 7 godzin. Zostało to dodatkowo potwierdzone przez dane z badao z zastosowaniem emisyjnej tomografii pozytronowej (ang. PET -positron emission tomography), które wykazały utrzymywanie się połączeo kwetiapiny z receptorami 5HT 2 i D 2 do 12 godzin. Nie oceniano bezpieczeostwa i skuteczności dawek większych niż 800 mg na dobę. Długoterminowe badania skuteczności kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom choroby nie zostały zweryfikowane w zaślepionych badaniach klinicznych. W otwartych badaniach klinicznych, u pacjentów ze schizofrenią kwetiapina wykazywała skutecznośd w podtrzymywaniu poprawy stanu klinicznego w trakcie kontynuacji terapii u pacjentów wykazujących odpowiedź na leczenie początkowe, co sugeruje pewną długoterminową skutecznośd. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem monoterapii, u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofili 1,5 x 10 9 /l częstośd występowania co najmniej jednego epizodu liczby neutrofili <1,5 X 10 9 /l wyniosła 1,72% u pacjentów leczonych kwetiapiną, a 0,73% u pacjentów, którym podawano placebo. We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z czynnym leczeniem w porównywanym ramieniu; pacjenci z wyjściową liczbą neutrofili 1,5 x 10 9 /l) częstośd występowania co najmniej jednego epizodu liczby neutrofili <0,5 x 10 9 /l wyniosła 0,21% u pacjentów leczonych kwetiapiną, a 0% u pacjentów, którym podawano placebo, a częstośd występowania wyników 0,5 - <1,0 x 10 9 /l wyniosła 0,75% u pacjentów leczonych kwetiapiną oraz 0,11% u pacjentów otrzymujących placebo Właściwości farmakokinetyczne 13

14 Kwetiapina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana i w dużym stopniu podlega metabolizmowi. Przyjmowanie z pokarmem nie ma znaczącego wpływu na biodostępnośd kwetiapiny. Kwetiapina wiąże się w około 83% z białkami osocza. Najwyższe molowe stężenia w stanie stacjonarnym aktywnego metabolitu N-dealkilokwetiapiny wynoszą 35% wartości obserwowanej dla kwetiapiny. Okresy półtrwania kwetiapiny i N-dealkilokwetiapiny wynoszą odpowiednio około 7 i 12 godzin. Farmakokinetyki kwetiapiny i N-dealkilokwetiapiny są liniowe w całym zatwierdzonym zakresie dawkowania. Kinetyka kwetiapiny nie różni się u mężczyzn i kobiet. Średni klirens kwetiapiny u osób w podeszłym wieku jest mniejszy o 30 do 50% w porównaniu z osobami dorosłymi w wieku od 18 do 65 lat. Średni klirens osoczowy kwetiapiny był zmniejszony o około 25% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/l,73 m 2 pc.), jednak indywidualne wartości klirensu mieściły się w zakresie, jak u zdrowych osób. Średnia wartośd molowa wolnej frakcji kwetiapiny i aktywnego metabolitu N-dealkilokwetiapiny w osoczu krwi wynosi <5% ilości wydalanej w moczu. Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, w postaci niezmienionej wydalane jest z moczem i kałem mniej niż 5% podanej substancji, po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny. Około 73% radioaktywności wydalane jest z moczem, a 21%-z kałem. Średni klirens osoczowy kwetiapiny był zmniejszony o około 25% u pacjentów z rozpoznanym zaburzeniem czynności wątroby (stabilna marskośd poalkoholowa). Ponieważ kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, można spodziewad się zwiększonych stężeo w osoczu, w populacji z zaburzeniem czynności wątroby. U tych pacjentów może byd konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny przy udziale cytochromu P450. N-dealkilokwetiapina jest głównie tworzona i eliminowana za pośrednictwem CYP3A4. Ustalono, że in vitro kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym N-dealkilokwetiapina) są słabymi inhibitorami aktywności ludzkiego cytochromu P450 la2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Hamowanie CYP in vitro obserwowano wyłącznie w stężeniach około 5 do 50 razy większych niż występujące u ludzi po podaniu dawek w zakresie od 300 do 800 mg na dobę. Na podstawie wyników in vitro, jest mało prawdopodobne, aby podawanie kwetiapiny w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi powodowało klinicznie znaczące hamowanie przebiegającego za pośrednictwem cytochromu P450 metabolizmu innej substancji. Badania u zwierząt wykazały, że kwetiapina może indukowad enzymy cytochromu P450. Jednakże nie stwierdzono zwiększenia aktywności enzymów cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny, w specyficznym badaniu interakcji u pacjentów z psychozą. Najwyższe molowe stężenia w stanie stacjonarnym aktywnego metabolitu N- dealkilokwetiapiny wynoszą 35% wartości obserwowanej dla kwetiapiny. Okresy półtrwania kwetiapiny i N-dealkilokwetiapiny wynoszą odpowiednio około 7 i 12 godzin. W badaniu z wielokrotnym podaniem dawek u zdrowych ochotników w celu oceny farmakokinetyki kwetiapiny przed i w trakcie leczenia ketokonazolem, skojarzone podawanie ketokonazolu powodowało wzrost średnich wartości C max i AUC kwetiapiny odpowiednio o 235% i 522%, przy odpowiadającym mu zmniejszeniu średniego klirensu po podaniu 14

15 doustnym o 84%. Średni okres półtrwania kwetiapiny był zwiększony z 2,6 do 6,8 godzin, ale średnia wartośd t max pozostała niezmieniona. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeostwie Nie było dowodów na genotoksycznośd w serii badao in vitro i in vivo. U zwierząt laboratoryjnych, przy klinicznie istotnym poziomie ekspozycji, obserwowano następujące nieprawidłowości, które jak dotąd nie zostały potwierdzone w długoterminowych badaniach klinicznych: U szczurów obserwowano odkładanie barwnika w tarczycy, u małp Cynomolgus obserwowano rozrost komórek pęcherzykowych tarczycy, obniżenie stężenia T 3 w osoczu, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie liczby erytrocytów i leukocytów, a u psów obserwowano zmętnienie soczewki i zadmę. Biorąc pod uwagę powyższe obserwacje, należy rozważyd korzyści z leczenia kwetiapiną w porównaniu z ewentualnymi zagrożeniami bezpieczeostwa pacjenta. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeo tabletki: Wapnia wodorofosforan bezwodny Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Powidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Opadry 03B84929 Pink: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 400 Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartośd opakowania Blistry z PVC/PE/PVDC/aluminium w tekturowym pudełku: 15

16 opakowanie: 10, 20, 30, 50, 60, 100 tabletek Nie wszystkie rodzaje opakowao muszą znajdowad się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Brak szczególnych wymagao. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU SUN-FARM Sp. z o.o. Człekówka Kołbiel 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(O) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie Nr: DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO