CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Awalten, 160 mg + 12,5 mg, tabletki powlekane Awalten, 320 mg + 12,5 mg, tabletki powlekane Awalten, 320 mg + 25 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 160 mg walsartanu (Valsartanum) i 12,5 mg hydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: jedna tabletka zawiera 120 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka zawiera 320 mg walsartanu (Valsartanum) i 12,5 mg hydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: jedna tabletka zawiera 240 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka zawiera 320 mg walsartanu (Valsartanum) i 25 mg hydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: jedna tabletka zawiera 240 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana 160 mg/12,5 mg Ciemno czerwone, owalne, z ozdobnym szlifem, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem I na jednej stronie i 62 na drugiej stronie. Rozmiary wynoszą 17,5 mm x 8,7 mm. 320 mg/12,5 mg Różowe, owalne, z ozdobnym szlifem, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem I na jednej stronie i 64 na drugiej stronie. Rozmiary wynoszą 22 mm x 9,7 mm. 320 mg/25 mg Żółte, owalne, z ozdobnym szlifem, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem I na jednej stronie i 65 na drugiej stronie. Rozmiary wynoszą 22 mm x 9,7 mm. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u osób dorosłych. Produkt leczniczy złożony Awalten o ustalonej dawce jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi nie jest wystarczająco wyrównane za pomocą monoterapii walsartanem lub hydrochlorotiazydem.

2 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Awalten X mg/y mg to jedna tabletka powlekana raz na dobę. Zaleca się indywidualne dostosowanie poszczególnych składników produktu leczniczego. W każdym przypadku przy dostosowaniu/zwiększaniu dawki poszczególnych składników należy uwzględniać ryzyko wystąpienia niedociśnienia i innych działań niepożądanych. Jeśli istnieje kliniczne uzasadnienie, można rozważyć bezpośrednią zmianę z monoterapii na leczenie produktem leczniczym złożonym o ustalonej dawce u pacjentów, których ciśnienie krwi nie jest wystarczająco wyrównane za pomocą monoterapii walsartanem lub hydrochlorotiazydem, pod warunkiem, że ten produkt leczniczy podaje się w dawce, która została wcześniej dobrana dla każdego składnika indywidualnie. Po rozpoczęciu terapii należy ocenić odpowiedź kliniczną na leczenie produktem leczniczym Awalten, a jeśli ciśnienia krwi nie udaje się wyrównać, dawkę leku można zwiększyć poprzez zwiększenie dawki każdego ze składników, do uzyskania dawki maksymalnej 320 mg + 25 mg produktu leczniczego Awalten. Działanie przeciwnadciśnieniowe jest wyraźnie zauważalne w ciągu 2 tygodni. U większości pacjentów maksymalny efekt jest obserwowany w ciągu 4 tygodni. Jednakże, u niektórych pacjentów wymagane jest od 4 do 8 tygodni leczenia. Należy to wziąć pod uwagę przy dostosowaniu dawki. Awalten Jeśli po 8 tygodniach stosowania produktu leczniczego Awalten 320 mg/25 mg nie wystąpi istotny efekt jego działania, należy rozważyć podanie dodatkowego lub innego leku przeciwnadciśnieniowego (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Produkt leczniczy Awalten może być przyjmowany niezależnie od posiłków; powinien być podawany z wodą. Szczególne populacje Zaburzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30 ml/min). Ze względu na składnik produktu leczniczego, hydrochlorotiazyd, produkt leczniczy Awalten jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby przebiegającym bez cholestazy nie należy stosować dawek większych niż 80 mg walsartanu na dobę (patrz punkt 4.4). Stosowanie produktu leczniczego Awalten jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Stosowanie u osób w podeszłym wieku Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Z uwagi na brak danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Awalten u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

3 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na walsartan, hydrochlorotiazyd, inne leki będące pochodnymi sulfonamidów lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienioną w punkcie 6.1. Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). Ciężkie zaburzenie czynności wątroby, marskość żółciowa wątroby i cholestaza. Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), bezmocz. Oporna na leczenie hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia i hiperurykemia z objawami. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zmiany stężenia elektrolitów w surowicy Walsartan Produkt leczniczy nie jest zalecany w przypadku jednoczesnego stosowania suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas, zamienników soli kuchennej zawierających potas lub innych produktów leczniczych, które mogą powodować zwiększenie stężenia potasu (heparyna itp.). Należy odpowiednio kontrolować stężenie potasu. Hydrochlorotiazyd Opisywano przypadki hipokaliemii podczas stosowania tiazydowych moczopędnych produktów leczniczych, w tym hydrochlorotiazydu. Zaleca się częste monitorowanie stężenia potasu w surowicy. Leczenie diuretykami tiazydowymi, w tym hydrochlorotiazydem, było związane z występowaniem hiponatremii i zasadowicy hipochloremicznej. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, nasilają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii. Tiazydowe moczopędne produkty lecznicze zmniejszają wydalanie wapnia, co może być przyczyną hiperkalcemii. U wszystkich pacjentów przyjmujących leki moczopędne należy oznaczać stężenie elektrolitów w surowicy w odpowiednich odstępach czasu. Pacjenci z niedoborem sodu lub odwodnieni Pacjenci otrzymujący diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, powinni być obserwowani pod kątem objawów świadczących o zaburzeniach równowagi wodno-elektrolitowej. W rzadkich przypadkach na początku leczenia produktem leczniczym Awalten u pacjentów ze znacznym niedoborem sodu i (lub) odwodnionych, np. z powodu przyjmowania dużych dawek moczopędnych produktów leczniczych, może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Awalten należy wyrównać niedobór sodu i (lub) objętość krwi krążącej. Pacjenci z ciężka, przewlekłą niewydolnością serca lub innymi stanami związanymi ze stymulacja układu renina-angiotensyna-aldosteron U pacjentów, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensynaaldosteron (np. pacjentów z ciężką zastoinową niewydolnością serca), leczenie inhibitorami konwertazy angiotensyny związane było z oligurią i (lub) postępującą azotemią oraz, w rzadkich przypadkach, z ostrą niewydolnością nerek. Stosowanie produktu leczniczego Awalten u pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością serca nie zostało ustalone. Dlatego nic można wykluczyć, że również stosowanie produktu leczniczego Awalten może być związane z zaburzeniami czynności nerek z uwagi na hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron. Nie należy stosować produktu leczniczego Awalten u tych pacjentów. Zwężenie tętnicy nerkowej Produktu leczniczego Awalten nie należy stosować w leczeniu nadciśnienia u pacjentów z jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, bądź zwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę,

4 ponieważ u tych pacjentów może być podwyższone stężenie mocznika we krwi i stężenie kreatyniny w surowicy. Hiperaldosteronizm pierwotny Produktu leczniczego Awalten nie należy stosować u pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem z uwagi na zahamowanie aktywności układu renina-angiotensyna u tych osób. Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, wskazana jest szczególna ostrożność u pacjentów, u których występuje zwężenie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej lub kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności korygowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z klirensem kreatyniny 30 ml/min (patrz punkt 4.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przyjmujących produkt leczniczy Awalten zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy. Przeszczepienie nerki Dotychczas brak doświadczeń w zakresie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Awalten u pacjentów, którym niedawno przeszczepiono nerkę. Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Awalten należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby przebiegającymi bez cholestazy (patrz punkty 4.2 i 5.2). Toczeń rumieniowaty układowy Zgłaszano przypadki nasilenia lub uaktywnienia tocznia rumieniowatego układowego pod wpływem diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu. Inne zaburzenia metaboliczne Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmieniać tolerancję glukozy oraz zwiększać stężenie cholesterolu, trójglicerydów i kwasu moczowego w surowicy krwi. Pacjenci z cukrzycą mogą wymagać dostosowania dawki insuliny lub doustnych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych. Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem oraz powodować nieznaczne, przemijające podwyższenie stężenia wapnia w surowicy przy braku znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Znaczna hiperkalcemia może świadczyć o współistniejącej nadczynności przytarczyc. Przed wykonaniem badań oceniających czynność przytarczyc należy przerwać stosowanie diuretyków tiazydowych. Nadwrażliwość na światło Po zastosowaniu diuretyków tiazydowych zgłaszano przypadki nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). Jeśli podczas leczenia wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli konieczne jest wznowienie terapii moczopędnym produktem leczniczym, zaleca się ochronę narażonej powierzchni ciała przed działaniem promieni słonecznych lub przed sztucznym promieniowaniem UVA. Ciąża W trakcie ciąży nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (ang. angiotensin II receptor antagonists AIIRA). Jeśli dalsze leczenie AIIRA nie jest nieodzowne, u pacjentek planujących ciążę należy przejść na alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w trakcie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży, leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli to właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

5 Ogólne Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy już wcześniej doświadczyli reakcji nadwrażliwości na innych antagonistów receptora angiotensyny II. Wystąpienie reakcji nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z alergią i astmą. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie należy go stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje związane ze stosowaniem walsartanu i hydrochlorotiazydu Równoczesne stosowanie nie jest zalecane Lit Zgłaszano przypadki odwracalnego zwiększenia stężenia litu w surowicy i nasilenia jego toksyczności podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny (ang. angiotensin converting enzyme ACE) i tiazydów, w tym hydrochlorotiazydu. Z powodu braku doświadczeń w zakresie jednoczesnego stosowania walsartanu i litu, nie zaleca się tego leczenia skojarzonego. Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia litu w surowicy. Wymagana ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu Inne leki przeciwnadciśnieniowe Walsartan/hydrochlorotiazyd może nasilać działanie innych leków o właściwościach przeciwnadciśnieniowych (np. inhibitorów ACE, leków beta-adrenolitycznych, antagonistów kanału wapniowego). Aminy presyjne (np. noradrenalina, adrenalina) Możliwe jest osłabienie reakcji na aminy presyjne, jednak osłabienie tego efektu nie jest wystarczające, by wykluczyć ich stosowanie. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy w dawce >3 g na dobę i nieselektywne NLPZ NLPZ mogą osłabiać hipotensyjne działanie zarówno antagonistów receptora angiotensyny II. jak i hydrochlorotiazydu, gdy te substancje czynne podawane są jednocześnie. Ponadto, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Awalten i NLPZ może prowadzić do pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Z tego względu zaleca się kontrolę czynności nerek na początku leczenia, jak również zapewnienie odpowiedniego nawodnienia pacjenta. Interakcje związane ze stosowaniem walsartanu Równoczesne stosowanie nie jest zalecane Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli kuchennej zawierające potas i inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu Jeśli zostanie stwierdzona konieczność zastosowania produktu leczniczego wpływającego na stężenie potasu w skojarzeniu z wałsartanem, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu. Brak interakcji W badaniach interakcji lekowych walsartanu nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji walsartanu z żadną z następujących substancji: cymetydyna, warfaryna, furosemid, digoksyna, atenolol, indometacyna, hydrochlorotiazyd, amlodypina i glibenklamid. Digoksyna i indometacyna mogą wchodzić w interakcje z hydrochlorotiazydem, będącym składnikiem produktu leczniczego Awalten (patrz interakcje związane ze stosowaniem hydrochlorotiazydu).

6 Interakcje związane ze stosowaniem hydrochlorotiazydu Wymagana ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu Produkty lecznicze powodujące utratę potasu i hipokaliemię (np. moczopędne produkty lecznicze zwiększające wydalanie potasu z moczem, kortykosteroidy, przeczyszczające produkty lecznicze, ACTH, amfoterycyna, karbenoksolon, penicylina G, kwas salicylowy i jego pochodne) W przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych ze skojarzeniem walsartanu i hydrochlorotiazydu zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Te produkty lecznicze mogą nasilać wpływ hydrochlorotiazydu na stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes Klasa Ia przeciwarytmicznych produktów leczniczych (np. chinidyna, hydrochinidyna, dizopyramid) Klasa III przeciwarytmicznych produktów leczniczych (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) Niektóre przeciwpsychotyczne produkty lecznicze (np. tiorydazyna, chlorpromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol) Inne (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna dożylnie, halofantryna, ketanseryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winkamina dożylnie) Hydrochlorotiazyd podawany z lekami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, należy stosować ostrożnie ze względu na ryzyko wystąpienia hipokaliemii. Glikozydy naparstnicy Może wystąpić hipokaliemia lub hipomagnezemia wywołana przez diuretyki tiazydowe jako działanie niepożądane sprzyjające zaburzeniom rytmu serca spowodowanym stosowaniem glikozydów naparstnicy. Sole wapnia i witamina D Podawanie tiazydowych moczopędnych produktów leczniczych, w tym hydrochlorotiazydu, z witaminą D lub solami wapnia może nasilać zwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze (doustne i insulina) Leczenie tiazydem może wpływać na tolerancję glukozy. Może zajść konieczność dostosowania dawki przeciwcukrzycowych produktów leczniczych. Należy zachować ostrożność, podając metforminę, z uwagi na ryzyko kwasicy mleczanowej wywołanej przez ewentualną czynnościową niewydolność nerek, związaną ze stosowaniem hydrochlorotiazydu. Beta-adrenolityki oraz diazoksyd Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu. z beta-adrenolitycznymi produktami leczniczymi może zwiększać ryzyko hiperglikemii. Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, mogą nasilać działanie diazoksydu zwiększające stężenie glukozy. Produkty lecznicze stosowane w leczeniu dny moczanowej (probenecyd, sulfinpirazon i allopurynol) Hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy i z tego względu może zajść konieczność dostosowania dawki produktów leczniczych nasilających wydalanie kwasu moczowego z moczem. Konieczne może okazać się zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu, może zwiększać częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol. Antycholinergiczne produkty lecznicze (np. atropina, biperyden)

7 Dostępność biologiczna diuretyków tiazydowych może zostać zwiększona pod wpływem środków antycholinergicznych, najprawdopodobniej w wyniku spowolnienia perystaltyki przewodu pokarmowego i opóźnienia opróżniania żołądka z treści pokarmowej. Amantadyna Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych amantadyny. Żywice: cholestyramina i kolestypol Anionowe żywice jonowymienne zaburzają wchłanianie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu. Cytotoksyczne produkty lecznicze (np. cyklofosfamid, metotreksat) Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmniejszać wydalanie leków cytotoksycznych przez nerki i nasilać ich działanie supresyjne na szpik kostny. Niedepolaryzujące środki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna) Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, nasilają działanie pochodnych kurary. Cyklosporyna Jednoczesne leczenie cyklosporyną może zwiększyć ryzyko hiperurykemii i powikłań typu dny. Alkohol, środki znieczulające i uspokajające Może wystąpić nasilenie niedociśnienia ortostatycznego. Metylodopa Zgłaszano pojedyncze przypadki niedokrwistości hemolitycznej u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone metyldopą i hydrochlorotiazydem. Karbamazepina U pacjentów otrzymujących hydrochlorotiazyd jednocześnie z karbamazepiną może wystąpić hiponatremia. Pacjentów tych należy zatem poinformować o możliwości wystąpienia hiponatremii, a ich stan powinien być odpowiednio monitorowany. Środki kontrastowe z zawartością jodu U pacjentów z odwodnieniem wywołanym moczopędnymi produktami leczniczymi istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza po podaniu dużych dawek produktów leczniczych zawierających jod. Przed podaniem tych środków kontrastowych pacjenta należy ponownie nawodnić. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Walsartan Nie zaleca się stosowania leków z grupy antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) w trakcie pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie leków AIIRA jest przeciwwskazane w trakcie drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4). Potwierdzone dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po podaniu inhibitorów ACE w trakcie pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające, niemniej nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Brak jest danych z badań epidemiologicznych z grupą kontrolną dotyczących ryzyka stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AllRA), niemniej podobne ryzyko może istnieć dla

8 tej klasy leków. Jeśli dalsze leczenie AIIRA nie jest nieodzowne, u pacjentek planujących ciążę należy przejść na alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w trakcie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie AIlRA należy natychmiast przerwać i, jeśli to właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie. Stwierdzono, że ekspozycja na AIIRA w drugim i trzecim trymestrze wywiera toksyczny wpływ na płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotonia, hiperkaliemia) (patrz również punkt 5.3). W razie ekspozycji na AIIRA począwszy od drugiego trymestru ciąży zaleca się kontrolne badania ultrasonograficzne czynności nerek i rozwoju czaszki. Niemowlęta, których matki stosowały AIIRA, należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku niedociśnienia (patrz również punkty 4.3 i 4.4). Hydrochlorotiazyd Doświadczenie ze stosowaniem hydrochlorotiazydu podczas ciąży, a zwłaszcza w pierwszym trymestrze, jest ograniczone. Brak wystarczających badań na zwierzętach. Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. W oparciu o farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorotiazydu można stwierdzić, że jego stosowanie w drugim i trzecim trymestrze ciąży może niekorzystnie wpływać na perfuzję płodowo-łożyskową oraz może powodować takie działania u płodu i noworodka, jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenia. Karmienie piersią Brak informacji dotyczących stosowania walsartanu podczas karmienia piersią. Hydrochlorotiazyd przenika w małych ilościach do mleka kobiet karmiących. Z tego względu stosowanie produktu leczniczego Awalten w okresie karmienia piersią nie jest zalecane. Preferuje się alternatywne produkty lecznicze o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, szczególnie podczas karmienia noworodków lub wcześniaków. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego Awalten na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę możliwość sporadycznego występowania zawrotów głowy tub uczucia zmęczenia. 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i laboratoryjnych występujące częściej po walsartanie z hydrochlorotiazydem niż po podaniu placebo oraz pojedyncze zgłoszenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zostały przedstawione niżej z uwzględnieniem klasyfikacji układów i narządów. Podczas stosowania walsartanu z hydrochlorotiazydem mogą wystąpić działania niepożądane związane z każdym ze składników podanych w monoterapii, których nie obserwowano w badaniach klinicznych. Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości ich występowania, poczynając od najczęstszych, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często ( 1/10); często ( 1/100 do <1/10); niezbyt często ( 1/1000 do <1/100); rzadko ( 1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się znaczeniem. Tabela I. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z walsartanem z hydrochlorotiazydem

9 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często Odwodnienie Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko Zawroty głowy Niezbyt często Parestezje Omdlenie Zaburzenia oka Niezbyt często Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Nieostre widzenie Szum w uszach Niedociśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często Kaszel Niekardiogenny obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo rzadko Biegunka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Bóle mięśni Bardzo rzadko Bóle stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzona czynność nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często Uczucie zmęczenia Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy, zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy, hipokaliemia, hiponatremia, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, neutropenia Dodatkowa informacja o poszczególnych składnikach leku Działania niepożądane zgłaszane wcześniej po zastosowaniu każdego ze składników produktu leczniczego, mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego Valsartan + hydrochlorotiazyd, nawet jeśli nie były obserwowane w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Tabela 2. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z walsartanem Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu, małopłytkowość

10 Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Inne reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne, w tym choroba posurowicza Zwiększenie stężenia potasu w surowicy Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zapalenie naczyń Ból brzucha Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Obrzęk naczynioruchowy, wysypka, świąd Niewydolność nerek Tabela 3. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z hydrochlorotiazydem Hydrochlorotiazyd jest produktem leczniczym często przepisywanym od wielu lat, nierzadko w dawkach większych niż podawane w produkcie leczniczym Awalten. U pacjentów leczonych diuretykami tiazydowymi, w tym hydrochlorotiazydem, w monoterapii, zgłaszano następujące działania niepożądane: Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko Bardzo rzadko Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko Zaburzenia psychiczne Rzadko Zaburzenia układu nerwowego Rzadko Zaburzenia serca Rzadko Zaburzenia naczyniowe Często Małopłytkowość, niekiedy z plamicą Agranulocytoza, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, zahamowanie czynności szpiku kostnego Reakcje nadwrażliwości Depresja, zaburzenia snu Ból głowy Zaburzenia rytmu serca Niedociśnienie ortostatyczne Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

11 Bardzo rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Często Rzadko Bardzo rzadko Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Rzadko Bardzo rzadko Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Niewydolność oddechowa z zapaleniem pęcherzyków płucnych i obrzękiem płuc Utrata apetytu, łagodne nudności i wymioty Zaparcie, uczucie dyskomfortu w przewodzie pokarmowym Zapalenie trzustki Cholestaza wewnątrzwątrobowa lub żółtaczka Pokrzywka i inne postacie wysypki Uczulenie na światło Martwicze zapalenie naczyń i toksyczna nekroliza naskórka, skórne reakcje toczniopodobne, uaktywnienie skórnej postaci tocznia rumieniowatego Impotencja 4.9 Przedawkowanie Objawy: Przedawkowanie walsartanu może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, co może doprowadzić do zaburzeń świadomości, zapaści krążeniowej i (lub) wstrząsu. Ponadto, na skutek przedawkowania hydrochlorotiazydu mogą wystąpić takie objawy przedmiotowe i podmiotowe jak: nudności, senność, hipowolemia i zaburzenia elektrolitowe związane z zaburzeniami rytmu serca i skurczami mięśni. Leczenie Postępowanie po przedawkowaniu zależy od czasu przyjęcia produktu leczniczego i rodzaju oraz ciężkości objawów. Najistotniejsze jest ustabilizowanie krążenia. W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego, pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach, a następnie szybko uzupełnić sole i płyny. Usunięcie walsartanu z krążenia za pomocą hemodializy nie jest możliwe z uwagi na silne wiązanie z białkami osocza. natomiast hydrochlorotiazyd może być usuwany tą drogą. 5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści angiotensyny II i leki moczopędne, walsartan i leki moczopędne; kod ATC: C09D A mg/12,5 mg W badaniu z podwójnie ślepą próbą, z randomizacją, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, z udziałem pacjentów nie reagujących wystarczająco na leczenie hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg, znamiennie większe średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowano po podaniu leczenia skojarzonego walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 160/12,5 mg (12,4/7,5 mm

12 Hg) w porównaniu z leczeniem hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (5,6/2,1 mm Hg). Ponadto, u znamiennie większego odsetka pacjentów odnotowano odpowiedź na leczenie (ciśnienie krwi <140/90 mm Hg lub obniżenie ciśnienia skurczowego o 20 mm Hg lub obniżenie ciśnienia rozkurczowego o 10 mm Hg) po zastosowaniu skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 160/12,5 mg (50%) w porównaniu z samym hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (25%). W badaniu z podwójnie ślepą próbą, z randomizacją, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, z udziałem pacjentów nie reagujących wystarczająco na leczenie walsartanem w dawce 160 mg, znamiennie większe średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowano po podaniu zarówno leczenia skojarzonego walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 160/25 mg (14,6/11,9 mm Hg), jak i leczenia skojarzonego walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 160/12,5 mg (12,4/10,4 mm Hg) w porównaniu z leczeniem walsartanem w dawce 160 mg (8,7/8,8 mm Hg). Różnica w obniżeniu ciśnienia krwi pomiędzy dawkami 160/25 mg a 160/12,5 mg również osiągnęła znamienność statystyczną. Ponadto, u znamiennie większego odsetka pacjentów odnotowano odpowiedź na leczenie (rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mm Hg lub obniżenie o 10 mm Hg) po zastosowaniu skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 160/25 mg (68%) i 160/12,5 mg (62%) w porównaniu z walsartanem w dawce 160 mg (49%). W badaniu z podwójnie ślepą próbą, z randomizacją, z grupą kontrolną placebo, ze schematem oceny czynnikowej, w którym porównano leczenie skojarzone różnymi dawkami walsartanu z hydrochlorotiazydem z leczeniem poszczególnymi składnikami w monoterapii, znamiennie większe średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowano po podaniu leczenia skojarzonego walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 160/12,5 mg (17,8/13,5 mm Hg) i 160/25 mg (22,5/15,3 mm Hg) w porównaniu z placebo (1,9/4,1 mm Hg) i odpowiadającą im monoterapią, tzn. hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (7,3/7,2 mm Hg), hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (12,7/9,3 mm Hg) oraz walsartanem w dawce 160 mg (12,1/9,4 mm Hg). Ponadto, u znamiennie większego odsetka pacjentów odnotowano odpowiedź na leczenie (rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mm Hg lub obniżenie o 10 mm Hg) po zastosowaniu skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 160/25 mg (81%) i skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 160/12,5 mg (76%) w porównaniu z placebo (29%) i odpowiadającą im monoterapią, tzn. hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (41%), hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (54%) i walsartanem w dawce 160 mg (59%). 160 mg /25 mg W badaniu z podwójnie ślepą próbą, z randomizacją, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, z udziałem pacjentów nie reagujących wystarczająco na leczenie hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg, znamiennie większe średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowano po podaniu leczenia skojarzonego walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 160/12,5 mg (12,4/7.5 mm Hg) w porównaniu z leczeniem hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (5,6/2,1 mm Hg). Ponadto. u znamiennie większego odsetka pacjentów odnotowano odpowiedź na leczenie (ciśnienie krwi <140/90 mm Hg lub obniżenie ciśnienia skurczowego o 20 mm Hg lub obniżenie ciśnienia rozkurczowego o 10 mm Hg) po zastosowaniu skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 160/12,5 mg (50%) w porównaniu z samym hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (25%). W badaniu z podwójnie ślepą próbą, z randomizacją, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, z udziałem pacjentów nie reagujących wystarczająco na leczenie walsartanem w dawce 160 mg, znamiennie większe średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowano po podaniu zarówno leczenia skojarzonego walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 160/25 mg (14,6/11,9 mm Hg), jak i leczenia skojarzonego walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 160/12,5 mg (12,4/10,4 mm Hg) w porównaniu z leczeniem walsartanem w dawce 160 mg (8,7/8,8 mm Hg). Różnica w obniżeniu ciśnienia krwi pomiędzy dawkami 160/25 mg a 160/12,5 mg również osiągnęła znamienność statystyczną. Ponadto, u znamiennie większego odsetka pacjentów odnotowano odpowiedź na leczenie (rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mm Hg lub obniżenie o 10 mm Hg) po zastosowaniu skojarzenia walsartanu z

13 hydrochlorotiazydem w dawce 160/25 mg (68%) i 160/12,5 mg (62%) w porównaniu z walsartanem w dawce 160 mg (49%). W badaniu z podwójnie ślepą próbą, z randomizacją, z grupą kontrolną placebo. ze schematem oceny czynnikowej, z porównaniem leczenia skojarzonego różnymi dawkami walsartanem z hydrochlorotiazydem z leczeniem poszczególnymi składnikami w monoterapii, znamiennie większe średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowano po podaniu leczenia skojarzonego walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 160/12,5 mg (17,8/13,5 mm Hg) i 160/25 mg (22,5/15,3 mm Hg) w porównaniu z placebo (1,9/4,1 mm Hg) i odpowiadającą im monoterapią, tzn. hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (7,3/7,2 mm Hg), hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (12,7/9,3 mm Hg) oraz walsartanem w dawce 160 mg (12,1/9,4 mm Hg). Ponadto, u znamiennie większego odsetka pacjentów odnotowano odpowiedź na leczenie (rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mm Hg lub obniżenie o 10 mm Hg) po zastosowaniu skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 160/25 mg (81%) i skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 160/12,5 mg (76%) w porównaniu z placebo (29%) i odpowiadającą im monoterapią, tzn. hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (41%), hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (54%) i walsartanem w dawce 160 mg (59%). 320 mg/12,5 mg ORAZ 320 mg/25 mg: W badaniu z podwójnie ślepą próbą, z randomizacją, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, z udziałem pacjentów nie reagujących wystarczająco na leczenie walsartanem w dawce 320 mg, znamiennie większe średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowano po podaniu zarówno leczenia skojarzonego walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 320/25 mg (15,4/10,4 mm Hg), jak i leczenia skojarzonego walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 320/12,5 mg (13,6/9,7 mm Hg) w porównaniu z leczeniem walsartanem w dawce 320 mg (6,1/5,8 mm Hg). Różnica w obniżeniu skurczowego ciśnienia krwi pomiędzy dawkami 320/25 mg a 320/12,5 mg również osiągnęła znamienność statystyczną. Ponadto, u znamiennie większego odsetka pacjentów odnotowano odpowiedź na leczenie (rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mm Hg lub obniżenie o 10 mm Hg) po zastosowaniu skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 320/25 mg (75%) i 320/12,5 mg (69%) w porównaniu z walsartanem w dawce 320 mg (53%). W badaniu z podwójnie ślepą próbą, z randomizacją, z grupą kontrolną placebo, ze schematem oceny czynnikowej, z porównaniem leczenia skojarzonego różnymi dawkami walsartanu z hydrochlorotiazydem, z leczeniem poszczególnymi składnikami w monoterapii, znamiennie większe średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowano po podaniu leczenia skojarzonego walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 320/12,5 mg (21,7/15,0 mm Hg) i 320/25 mg (24,7/16,6 mm Hg) w porównaniu z placebo (7,0/5,9 mm Hg) i odpowiadającą im monoterapią, tzn. hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (11,1/9,0 mm Hg), hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (14,5/10,8 mm Hg) oraz walsartanem w dawce 320 mg (13,7/11,3 mm Hg). Ponadto, u znamiennie większego odsetka pacjentów odnotowano odpowiedź na leczenie (rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mm Hg lub obniżenie o 10 mm Hg) po zastosowaniu skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 320/25 mg (85%) i skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem 320/12,5 mg (83%) w porównaniu z placebo (45%) i odpowiadającą im monoterapią, tzn. hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (60%), hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (66%) i walsartanem w dawce 320 mg (69%). W badaniach klinicznych, w których podawano walsartan z hydrochlorotiazydem, obserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy występowało częściej u pacjentów otrzymujących 25 mg hydrochlorotiazydu niż u pacjentów leczonych 12,5 mg hydrochlorotiazydu. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną, z zastosowaniem leczenia skojarzonego walsartanem z hydrochlorotiazydem, działanie hydrochlorotiazydu polegające na zmniejszaniu stężenia potasu było osłabione pod wpływem oszczędzającego potas działania walsartanu. Korzystny wpływ walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem na zachorowalność lub śmiertelność z powodu chorób układu krążenia nie jest obecnie znany.

14 Badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko wystąpienia chorób i zgonu z powodu zaburzeń układu krążenia. Walsartan Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym i specyficznym antagonistą receptora dla angiotensyny II (Ang II). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT 1, który jest odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Zwiększenie stężenia angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu receptora AT 1 przez walsartan może stymulować odblokowany receptor AT 2, który wydaje się działać antagonistycznie w stosunku do działania receptora AT 1. Walsartan nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT 1 i ma dużo większe (około razy) powinowactwo do receptora AT 1 niż do receptora AT 2. Nie stwierdzono, aby walsartan wiązał się lub blokował inne receptory hormonów lub kanały jonowe, o których wiadomo. że są istotne w regulacji układu krążenia. Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ang. angiotensin converting enzyme ACE; znanej również jako kininaza II), która przekształca Ang I w Ang II i powoduje rozpad bradykininy. Z uwagi na brak wpływu na ACE i brak nasilania działania bradykininy lub substancji P, prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu przy stosowaniu antagonistów receptora angiotensyny II jest niewielkie. W badaniach klinicznych, w których walsartan był porównywany z inhibitorami ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza (P<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów, którzy otrzymywali inhibitor ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%). W badaniu klinicznym pacjentów z suchym kaszlem w trakcie leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, 19,5% osób otrzymujących walsartan i 19,0% przyjmujących diuretyki tiazydowe w porównaniu do 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE, skarżyło się na występowanie kaszlu (P<0,05). Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi jest osiągane w ciągu 4 6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po przyjęciu dawki. Podczas wielokrotnego podawania, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi po zastosowaniu którejkolwiek z dawek jest na ogół osiągane w ciągu 2 4 tygodni i utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia. Leczenie skojarzone z hydrochlorotiazydem znacząco zwiększa działanie przeciwnadciśnieniowe produktu leczniczego. Nagłe odstawienie walsartanu nie było związane z występowaniem tzw. nadciśnienia z odbicia ani innymi klinicznymi zdarzeniami niepożądanymi. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią wykazano, że walsartan zmniejsza wydalanie albumin w moczu. W badaniu MARVAL (ang. Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniono zmniejszanie wydalania albumin w moczu (ang. urinary albumin excretion UAE) podczas leczenia walsartanem ( mg na dobę) w porównaniu z amlodypiną (5 10 mg na dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem krwi oraz z zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 μmol/l). Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p <0,001) o 42% (-24,2 μg/min; 95% przedział ufności: -40,4 do -19,1) u pacjentów leczonych walsartanem i o około 3% (-1,7 μg/min; 95% przedział ufności: -5,6 do 14,9) u pacjentów leczonych amlodypiną pomimo podobnych wskaźników zmniejszenia ciśnienia krwi w obu grupach. W badaniu DROP (ang. Diovan Reduction of Proteinuria) dokonano dalszej oceny skuteczności walsartanu w zakresie zmniejszania UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie krwi =150/88 mm Hg) z cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia = 102 μg/min; μg/min) i zachowaną czynnością nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy = 80 μmol/l). Przeprowadzono randomizację pacjentów do jednej z 3 dawek walsartanu (160, 320 i 640 mg na dobę), a następnie prowadzono leczenie przez 30 tygodni. Celem badania było ustalenie optymalnej dawki walsartanu w zakresie zmniejszania UAE u pacjentów z

15 nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. Po 30 tygodniach nastąpiło znamienne zmniejszenie procentowe UAE o 36% w stosunku do poziomu początkowego przy leczeniu walsartanem w dawce 160 mg (95% przedział ufności: 22% do 47%) i o 44% przy leczeniu walsartanem w dawce 320 mg (95% przedział ufności: 31% do 54%). Stwierdzono, że dawka mg walsartanu powodowała klinicznie istotne zmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. Hydrochlorotiazyd Diuretyki tiazydowe działają głównie w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. Wykazano, że w korze nerki znajduje się receptor o dużym powinowactwie będący głównym miejscem wiązania dla moczopędnego działania tiazydów oraz hamowania transportu NaCI w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. Mechanizm działania diuretyków tiazydowych polega na hamowaniu transportu błonowego Na + Cl -, prawdopodobnie poprzez mechanizm konkurowania o miejsca Cl -, wpływając na proces wchłaniania zwrotnego elektrolitów; działanie bezpośrednie polega na zwiększeniu wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równym stopniu, a działanie pośrednie to działanie moczopędne, zmniejszające objętość osocza. a w rezultacie zwiększające aktywność reninową osocza, zwiększające wydzielanie aldosteronu, zwiększające utratę potasu z moczem i zmniejszające stężenie potasu w surowicy. Mediatorem układu renina-aldosteron jest angiotensyna II, a więc w czasie jednoczesnego podawania walsartanu, zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest mniej wyraźne niż po zastosowaniu monoterapii hydrochlorotiazydem. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Walsartan i hydrochlorotiazyd Dostępność układowa hydrochlorotiazydu jest zmniejszona o około 30% podczas jednoczesnego podawania walsartanu. Właściwości farmakokinetyczne walsartanu nie ulegają znacznym zmianom pod wpływem jednoczesnego podawania hydrochlorotiazydu. Obserwowana interakcja nie ma wpływu na stosowanie walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem, ponieważ w badaniach klinicznych z grupą kontrolną wykazano wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe leczenia skojarzonego, większe niż po zastosowaniu każdego ze składników w monoterapii lub placebo. Walsartan Wchłanianie Po podaniu doustnym samego walsartanu maksymalne stężenie walsartanu w osoczu występuje po 2 4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność leku wynosi 23%. W przypadku podania walsartanu z pokarmem pole powierzchni pod krzywą (ang. area under the curve AUC) walsartanu jest zmniejszone o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (C max ) o około 50%, chociaż od około 8. godziny po podaniu dawki stężenia walsartanu w osoczu są podobne w grupie przyjmującej lek z posiłkiem i w grupie przyjmującej lek na czczo. Wraz ze zmniejszeniem AUC nie następuje jednak klinicznie znamienne osłabienie działania terapeutycznego, dlatego walsartan można podawać z posiłkiem lub bez posiłku. Dystrybucja Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje na brak rozległej dystrybucji walsartanu w tkankach. Walsartan w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza (94% 97%), głównie z albuminami. Metabolizm Walsartan nie ulega biotransformacji w większym stopniu, ponieważ jedynie około 20% dawki jest wykrywane w postaci metabolitów. Hydroksymetabolit został wykryty w osoczu w małych stężeniach (poniżej 10% pola powierzchni pod krzywą [AUC] walsartanu). Metabolit ten jest farmakologicznie nieczynny. Eliminacja

16 Walsartan wykazuje wielowykladniczą kinetykę procesu eliminacji (t 1/2α < 1 godz. i t 1/2β około 9 godz.). Walsartan jest wydalany przede wszystkim z kałem (około 83% dawki) i z moczem (około 13% dawki), głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens walsartanu z osocza wynosi około 2 l/godz., a klirens nerkowy około 0,62 l/godz. (około 30% całkowitego klirensu). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin. Hydrochlorotiazyd Wchłanianie Wchłanianie hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym przebiega szybko (t max około 2 godz.) i jest podobne dla leku podanego w postaci zawiesiny i tabletek. Bezwzględna dostępność biologiczna hydrochlorotiazydu wynosi 60% 80% po podaniu doustnym. Zgłaszano, że przyjmowanie hydrochlorotiazydu z pokarmem zarówno zwiększało, jak i zmniejszało układową dostępność leku w porównaniu z podaniem go na czczo. Działania te nie były nasilone, a ich znaczenie kliniczne jest minimalne. Zwiększenie średniej wielkości pola powierzchni pod krzywą przebiega liniowo i jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Wielokrotne podawanie hydrochlorotiazydu nie powoduje zmian jego właściwości farmakokinetycznych. a dawkowanie raz na dobę skutkuje minimalną kumulacją leku. Dystrybucja Kinetykę dystrybucji i eliminacji opisuje zasadniczo dwuwykładnicza funkcja zaniku. Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4 8 l/kg. Hydrochlorotiazyd znajdujący się w układzie krążenia wiąże się z białkami osocza (40% 70%) głównie z albuminami. Hydrochlorotiazyd ulega również kumulacji w erytrocytach w ilości odpowiadającej około 1,8-krotnie większej od stężenia w osoczu. Eliminacja W przypadku hydrochlorotiazydu ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy polega na biernej filtracji i czynnym wydzielaniu do kanalików nerkowych. Okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 6 15 godz. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U niektórych pacjentów w wieku podeszłym obserwowano nieco zwiększoną ekspozycję układową na walsartan w porównaniu z osobami młodymi, jednakże nie wykazano, aby miało to jakiekolwiek znaczenie kliniczne. Ograniczone dane wskazują, że układowy klirens hydrochlorotiazydu jest zmniejszony u pacjentów w podeszłym wieku, zarówno zdrowych jak i chorujących na nadciśnienie, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami w młodym wieku. Zaburzenie czynności nerek W przypadku stosowania zalecanych dawek walsartanu z hydrochlorotiazydem nie ma konieczności dostosowywania dawki leku u pacjentów z klirensem kreatyniny mieszczącym się w zakresie ml/min. Brak danych dotyczących stosowania walsartanu z hydrochlorotiazydem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz u pacjentów dializowanych. Walsartan wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza i nie można go usunąć za pomocą dializy, natomiast hydrochlorotiazyd może być usunięty z organizmu podczas dializy. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu polega na biernej filtracji i czynnym wydalaniu do kanalików nerkowych. Zgodnie z oczekiwaniami wobec związku. który jest usuwany niemal wyłącznie przez nerki,

17 czynność nerek ma znaczący wpływ na właściwości farmakokinetyczne hydrochlorotiazydu (patrz punkt 4.3). Zaburzenie czynności wątroby W badaniach właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z łagodnymi (n=6) i umiarkowanymi (n=5) zaburzeniami czynności wątroby, ekspozycja na walsartan była niemal dwukrotnie większa w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Brak danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Choroba wątroby nic ma znamiennego wpływu na właściwości farmakokinetycznych hydrochlorotiazydu. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Potencjalna toksyczność po doustnym podaniu walsartanu z hydrochlorotiazydem była oceniana u szczurów i marmozet w badaniach trwających do 6 miesięcy. Nie odkryto żadnych danych wykluczających stosowanie terapeutycznych dawek u ludzi. Zmiany wywołane stosowaniem produktu złożonego w badaniach toksyczności przewlekłej są najprawdopodobniej spowodowane przez walsartan wchodzący w skład produktu leczniczego. Narządem docelowym, w którym objawiała się toksyczność, były nerki, a reakcja była bardziej wyraźna u marmozet niż u szczurów. Stosowanie produktu złożonego było przyczyną uszkodzenia nerek (nefropatii i nacieków bazofilowych w kanalikach nerkowych, zwiększenia stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu, zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwiększenia objętości moczu i stężenia elektrolitów w moczu od dawki 30 mg/kg mc. na dobę walsartanu w skojarzeniu z 9 mg/kg mc. na dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz mg/kg mc. na dobę u marmozet), prawdopodobnie w wyniku zmian hemodynamicznych w nerkach. Dawki te stosowane u szczurów stanowią równoważnik odpowiednio 0,9 i 3,5-krotnych maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m 2 pc. U marmozet dawki te odpowiadają 0,3 i 1,2-krotnych maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m 2 pc. (W obliczeniach przyjęto stosowanie doustnej dawki 320 mg na dobę walsartanu w skojarzeniu z 25 mg na dobę hydrochlorotiazydu u pacjenta ważącego 60 kg.). Duże dawki walsartanu z hydrochlorotiazydem zmniejszały parametry czerwonokrwinkowe (liczbę erytrocytów, stężenie hemoglobiny, hematokryt, od dawki mg/kg mc. na dobę u szczurów oraz mg/kg mc. na dobę u marmozet). Dawki te stosowane u szczurów stanowią równoważnik odpowiednio 3,0 i 12-krotnych maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m 2 pc. U marmozet dawki te odpowiadają 0,9 i 3,5-krotnych maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m 2 pc. (W obliczeniach przyjęto stosowanie doustnej dawki 320 mg na dobę walsartanu w skojarzeniu z 25 mg na dobę hydrochlorotiazydu u pacjenta ważącego 60 kg.). U marmozet obserwowano również uszkodzenia błony śluzowej żołądka (od dawki mg/kg mc. na dobę). Połączenie walsartanu z hydrochlorotiazydem prowadziło również w nerkach do przerostu tętniczek doprowadzających (w dawce mg/kg mc. na dobę u szczurów i od mg/kg mc. na dobę u marmozet). Dawki te stosowane u marmozet stanowią równoważnik odpowiednio 0,9 i 3,5- krotności maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m 2 pc. U szczurów dawki te odpowiadają 18 i 73-krotnych maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m 2 pc. (W obliczeniach przyjęto stosowanie doustnej dawki 320 mg na dobę walsartanu w skojarzeniu z 25 mg na dobę hydrochlorotiazydu u pacjenta ważącego 60 kg.). Wymienione wyżej działania wydają się wynikać z farmakologicznych działań dużych dawek walsartanu (blokowanie wywołanego przez angiotensynę II hamowania uwalniania reniny, z pobudzaniem komórek