Tłumaczenie z języka niderlandzkiego

Transkrypt

1 Tłumaczenie z języka niderlandzkiego /-/ Test nagłówka każdej strony: Sandoz; Strona /-/ bieżący numer strony /12; Amlodypina (w postaci benzenosulfonianu) Sandoz 5/10 mg, tabletki; 1311-V10; Zestawienie charakterystyki produktu; lipiec 2013 r NAZWA WŁASNA PRODUKTU LECZNICZEGO Amlodypina (w postaci benzenosulfonianu) Sandoz 5 mg, tabletki Amlodypina (w postaci benzenosulfonianu) Sandoz 10 mg, tabletki SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Amlodypina (w postaci benzenosulfonianu) Sandoz 5 mg: Każda tabletka zawiera 5 mg amlodypiny (w postaci benzenosulfonianu) Amlodypina (w postaci benzenosulfonianu) Sandoz 10 mg: Każda tabletka zawiera 10 mg amlodypiny (w postaci benzenosulfonianu) Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz: punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Amlodypina (w postaci benzenosulfonianu) San-

2 - 2 - doz 5 mg: Podłużna tabletka w kolorze białym do białawego o skośnie opadających brzegach z rowkiem podziału po jednej stronie i napisem 5 po drugiej stronie Tabletkę można dzielić na równe części Amlodypina (w postaci benzenosulfonianu) Sandoz 10 mg: Podłużna tabletka w kolorze białym do białawego o skośnie opadających brzegach z rowkiem podziału po jednej stronie i napisem 10 po drugiej stronie Tabletkę można dzielić na równe części DANE KLINICZNE Wskazania do stosowania Nadciśnienie Przewlekła stabilna dusznica bolesna Dusznica naczynioskurczowa (dławica Prinzmetala) Dozowanie i sposób podawania Dozowanie Dorośli Zarówno przy leczeniu nadciśnienia jak i dusznicy bolesnej dawka początkowa wynosi zazwyczaj raz dziennie 5 mg i w zależności od

3 - 3 - reakcji pacjenta można ją zwiększyć do maksymalnie 10 mg W przypadku pacjentów z nadciśnieniem amlodypinę stosuje się w kombinacji z tiazydowym lekiem moczopędnym, alfa-blokerem, betablokerem i/lub inhibitorem konwertazy angiotensyny (inhibitorem ACE). W przypadku dusznicy amlodypinę można stosować jako monoterapię lub w przypadku pacjentów z dusznicą oporną na działanie azotanów w kombinacji z innymi lekami przeciw dusznicy i/lub odpowiednimi dawkami beta-blokerów W przypadku równoczesnego podawania tiazydowych leków moczopędnych, betablokerów i inhibitorów ACE amlodypina nie wymaga dostosowania dawki Pacjenci pediatryczni Dzieci i młodzież od 6 do 17 roku życia z nadciśnieniem Zalecana dawka doustna jako leku przeciwnadciśnieniowego wynosi dla dzieci w wieku od 6 do 17 lat początkowo 2,5 mg raz dziennie. Gdy pożądane ciśnienie krwi nie zostanie uzyskane po upływie 4 tygodni, można ją podwyższyć do 5 mg raz dziennie. Nie przeprowadzono na

4 - 4 - dzieciach żadnych badań z dawkami przekraczającymi 5 mg dziennie (patrz punkt 5.1. Właściwości farmakodynamiczne i punkt 5.2. Właściwości farmakokinetyczne ) Dzieci poniżej 6 roku życia Brak jest dostępnych danych Osoby starsze Amlodypina stosowana w równych dawkach jest tak samo dobrze tolerowana zarówno przez starszych jak i młodszych pacjentów. W przypadku osób starszych zaleca się normalne schematy dawkowania, natomiast przy zwiększaniu dawki należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4 i 5.2) Pacjenci z niewydolnością nerek Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie mają związku ze stopniem niewydolności nerek, dlatego też zaleca się normalne dawkowanie. Amlodypiny nie da się dializować Pacjenci z niewydolnością wątroby Dla pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby zalecana dawka nie została ustalona, dlatego też przy wyborze dawki należy zachować ostrożność i rozpocząć od dolnych wartości zakresu dozowania (patrz

5 - 5 - punkt 4.4 i 5.2). Dla poważnej niewydolności wątroby farmakokinetyka amlodypiny nie była badana. U pacjentów z poważną niewydolnością wątroby należy rozpocząć podawanie amlodypiny od najmniejszej dawki, którą należy następnie powoli zwiększać Sposób podawania Tabletki do podawania doustnego Przeciwwskazania Amlodypina jest przeciwwskazana u pacjentów z: nadwrażliwość na pochodne dihydropirydyny, amlodypinę lub jedną z substancji pomocniczych poważnym nadciśnieniem wstrząsem (w tym wstrząsem kardiogennym) --- niedrożnością odpływu lewej komory serca (np. zaawansowanym zwężeniem aorty) hemodynamicznie niestabilną niewydolnością serca po ostrym zawale mięśnia sercowego Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność amlodypiny w przypadku przełomu nadciśnieniowego nie zostały ustalone

6 - 6 - Pacjenci z niewydolnością serca Leczenie pacjentów z niewydolnością serca wymaga zachowania ostrożności. W długoterminowym, kontrolowanym przy pomocy placebo badaniu pacjentów z ciężką niewydolnością serca (stopień III i IV niewydolności krążenia) zgłaszana częstotliwość obrzęku płuc była większa w grupie leczonej amlodypiną niż w grupie placebo (patrz punkt 5.1). Ze względu na podwyższone ryzyko przyszłych zaburzeń sercowo-naczyniowych i śmierci, należy zachować ostrożność przy podawaniu blokerów kanału wapniowego, w tym amlodypiny, pacjentom z zastoinową niewydolnością serca Dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest dłuższy a wartości AUC wyższe. Zalecane dawkowanie nie zostało ustalone. Dlatego też leczenie amlodypiną należy rozpocząć od dolnych wartości zakresu dozowania, zachowując ostrożność przy jej podawaniu zarówno na początku leczenia jak i w czasie podwyższania dawki. W przypadku pacjentów z ciężką niewy-

7 - 7 - dolnością wątroby niezbędne może okazać się powolne zwiększanie dawki i ścisła kontrola. - Dostosowanie dawki w przypadku starszych pacjentów W przypadku osób w podeszłym wieku zaleca się zachowanie ostrożności w czasie zwiększania dawki (patrz punkt 4.2 i 5.2) Stosowanie w przypadku niewydolności nerek --- W przypadku tych pacjentów można stosować normalne dawki amlodypiny. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie mają związku ze stopniem niewydolności nerek. Amlodypiny nie da się dializować Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na amlodypinę Inhibitory CYP3A4: W przypadku stosowania amlodypiny równocześnie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitorami proteaz, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy pochodnych imidazolowych, makrolidami oraz erytromycyną lub klarytromycyną, werapamilem lub dilitazemem) ekspozycja na amlodypinę może znacznie się zwiększyć. U

8 - 8 - osób starszych te wahania farmakokinetyczne mogą w większym stopniu przekładać się na objawy kliniczne. Dlatego konieczne okazać mogą się monitoring kliniczny i dostosowanie dawki Substancje indukujące CYP3A4: Brak jest dostępnych danych na temat wpływu substancji indukujących CYP3A4 na amlodypinę. Równoczesne stosowanie substancji indukujących CYP3A4 (np. ryfampicyny, dziurawca) może prowadzić do podwyższenia stężenia amlodypiny w osoczu. Stosowanie amlodypiny w kombinacji z substancjami indukującymi CYP3A4 wymaga zachowania ostrożności Nie zaleca się podawania amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów może to spowodować zwiększenie dostępności biologicznej, co może powodować zwiększenie działania obniżającego ciśnienie krwi Dantrolen (infuzja): Po podaniu werapamilu i dożylnie dantrolenu u zwierząt zaobserwowano śmiertelne migotanie przedsionków i zapaść sercowo-naczyniową wraz z hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się,

9 - 9 - by w przypadku pacjentów podatnych na hipertemię złośliwą i w czasie leczenia hipertemii złośliwej unikać równoczesnego podawania amlodypiny i blokerów kanału wapniowego Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze -- Obniżające ciśnienie krwi działanie amlodypiny wzmacnia obniżające ciśnienie krwi działanie innych produktów leczniczych posiadających właściwości przeciwnadciśnieniowe W badaniach interakcji klinicznych amlodypina wydaje się nie mieć żadnego wpływu na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny, warfaryny lub cyklosporyny Simwastatyna: Równoczesne zastosowanie największych dawek amlodypiny 10 mg z 80 mg simwastatyny powoduje w porównaniu z samą simwastatyną zwiększenie ekspozycji na simwastatynę o 77%. Pacjenci stosujący amlodypinę nie powinni przyjmować więcej niż 20 mg simwastatyny dziennie Płodność, ciąża i laktacja Ciąża Bezpieczeństwo amlodypiny w czasie ciąży nie zostało określone. W badaniach na zwierzętach przy większych dawkach obserwowano negatywny

10 wpływ na rozrodczość Stosowanie w czasie ciąży jest zalecane jedynie wówczas, gdy brak jest innej bezpiecznej alternatywy a większe ryzyko dla matki i płodu stanowi samo schorzenie Karmienie piersią Nie wiadomo, czy amlodypina przedostaje się do mleka matki. Przy podejmowaniu decyzji o tym, czy kontynuować karmienie piersią czy leczenie amlodypiną, należy zastanowić się nad tym, jakie znaczenie ma karmienie piersią dla dziecka, a jakie leczenie amlodypiną dla matki Płodność U części pacjentów leczonych blokerami kanału wapniowego zgłaszano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Na temat ewentualnego wpływu amlodypiny na płodność brak jest wystarczających danych klinicznych. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono działania niepożądane wpływające na płodność samców (patrz punkt 5.3) Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Amlodypina może posiadać niewielki lub średni

11 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Gdy pacjenci cierpią na zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności, może powodować to obniżenie zdolności do reakcji. Zaleca się ostrożność, zwłaszcza na początku leczenia Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych w czasie leczenia działań niepożądanych należą senność, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca, nadmierne rumienienie się, ból brzucha, nudności, puchnięcie nóg w kostkach, obrzęk i zmęczenie. --- W czasie leczenia amlodypiną zaobserwowano i zgłoszono niżej wymienione działania niepożądane, przy czym zastosowanie mają następujące częstości: bardzo często ( 1/10), często (od 1/100 do <1/10), niezbyt często (od 1/1 000 do <1/100), rzadko (od 1/ do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000) W obrębie każdej grupy częstości działania niepożądane zostały uporządkowane według malejącego stopnia ciężkości /-/ Tytuły kolumn w nagłówku tabeli: Klasa układu/narządu; Częstość; Działania niepożą-

12 dane Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego; Bardzo rzadko; Leukopenia, trombocytopenia Zaburzenia układu odpornościowego; Bardzo rzadko; Reakcje alergiczne Zaburzenia żywienia i przemiany materii; Bardzo rzadko; Hiperglikemia Zaburzenia psychiczne; Niezbyt często; Bezsenność, zmienność nastrojów (w tym niepokój), depresja Rzadko; Splątanie Zaburzenia układu nerwowego; Często; Senność, zawroty głowy, ból głowy (w szczególności na początku leczenia) Niezbyt często; Drżenia, zaburzenia smaku, omdlenia, niedoczulica, parestezja Bardzo rzadko; Hipertonia, neuropatia obwodowa Zaburzenia wzroku; Niezbyt często; Zaburzenia wzroku (w tym podwójne widzenie) Zaburzenia narządów słuchu i równowagi; Niezbyt często; Szumy uszne Zaburzenia pracy serca; Często; Palpitacje --- Bardzo rzadko; Zawał mięśnia sercowego; aryt-

13 mia (w tym bradykardia, tachykardia przedsionkowa i migotanie przedsionków) Zaburzenia naczyń krwionośnych; Często; Nadmierne rumienienie się Niezbyt często; Hipotensja Bardzo rzadko; Zapalenie naczyń Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia; Niezbyt często; Duszność, nieżyt nosa Bardzo rzadko; Kaszel Zaburzenia układu pokarmowego; Często; Bul brzucha, nudności Niezbyt często; Wymioty, niestrawność, zmiany w oddawaniu stolca (w tym biegunka i zaparcia), suchość ust Bardzo rzadko; Zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, przerost dziąseł Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych; Bardzo rzadko; Zapalenie wątroby, żółtaczka, podwyższenie enzymów wątrobowych* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej; Niezbyt często; Utrata włosów, plamica, przebarwienie skóry, nadmierna potliwość, świąd, wysypka, osutka skórna Bardzo rzadko; Obrzęk naczyniowy, rumień wie-

14 lopostaciowy, pokrzywka, złuszczające zapalnie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk Quinckego, nadwrażliwość na światło Bardzo rzadko; Nadwrażliwość na światło Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej; Często; Puchnięcie nóg w kostkach Niezbyt często; Ból stawów, ból mięśni, kurcze mięśni, ból pleców Zaburzenia pracy nerek i dróg moczowych; Niezbyt często; Zaburzenia wydalania moczu, nykturia, zwiększona częstość oddawania moczu --- Zaburzenia układu rozrodczego i piersi; Niezbyt często; Impotencja, ginekomastia Zaburzenia ogólne i w miejscu podania; Często; Obrzęk, zmęczenie Niezbyt często; Ból w klatce piersiowej, astenia, ból, apatia Badania; Niezbyt często; Zwiększenie masy ciała, spadek masy ciała * przeważnie w związku z cholestazą Zgłaszano nadzwyczajne przypadki zespołu pozapiramidowego Przedawkowanie Doświadczenia z zamierzonym przedawkowaniem u

15 ludzi są ograniczone Objawy: Dostępne dane wskazują na to, że znacznie przedawkowanie może prowadzić do nadmiernego rozszerzenia naczyń i ewentualnie do częstoskurczu odruchowego. Donoszono o wyraźnej i prawdopodobnie wydłużonej hipotensji ogólnoustrojowej, włączając w to wstrząs prowadzący do zgonu Leczenie: W przypadku istotnej klinicznie hipotensji wywołanej przedawkowaniem amlodypiny zaleca się aktywne wsparcie sercowo-naczyniowe, w tym częstą kontrolę pracy serca i układu oddechowego, unoszenie kończyn do góry oraz kontrolę gospodarki wodnej i produkcji moczu. O ile nie ma przeciwwskazań, do odbudowania napięcia naczyń krwionośnych i ciśnienia krwi zastosować można środek powodujący zwężenie naczyń. Aby odwrócić skutki antagonizmu wapnia, wskazane może być dożylne podanie glukonianu wapnia W niektórych przypadkach pomocne okazać się może płukanie żołądka. Do 2 godzin po podaniu 10 mg amlodypiny aktywny węgiel wydawał się

16 zmniejszać u zdrowych ochotników szybkość wchłaniania amlodypiny Ponieważ amlodypina w znacznej części wiąże się z białkami, dializa nie wydaje się być skutecznym sposobem jej usunięcia WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: blokery kanału wapniowy, selektywne blokery kanału wapniowego o działaniu głównie naczyniowym Kod ATC: C08CA Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapnia z grupy dihydropirydyny (wolny bloker kanału wapniowego lub antagonista jonów wapniowych), który hamuje przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania amlodypiny wynika z bezpośredniego efektu zwiotczającego mięśnie gładkie naczyń Dokładny mechanizm, w jakim amlodypina łagodzi dusznicę bolesną, nie jest w pełni znany, ale amlodypina zmniejsza całkowity stopień niedokrwienia poprzez następujące dwa działania:

17 Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe i w ten sposób zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), który serce musi pokonać. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje stabilna, to odciążenie serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy oraz zapotrzebowanie na tlen Mechanizm działania amlodypiny obejmuje prawdopodobnie także rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach prawidłowych jak i objętych niedokrwieniem. Rozszerzenie to zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (angina Prinzmetala lub dławica odmienna) U pacjentów z nadciśnieniem dawkowanie leku raz dziennie zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia krwi (zarówno w pozycji leżącej jak i stojącej) przez okres 24 godzin. Ze względu na wolny początek działania, przy podawaniu amlodypiny nie występuje ostry spadek ciśnienia U pacjentów z dusznicą bolesną podawanie amlodypiny raz dziennie wydłuża całkowity czas trwania wysiłku, czas do wystąpienia napadu

18 dusznicy i czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm, i zmniejsza zarówno częstość napadów dusznicy bolesnej jak i zużycie tabletek nitrogliceryny Stosowanie amlodypiny nie wiąże się z żadnymi niepożądanymi działaniami metabolicznymi ani zmianami w zakresie lipidów osocza, a lek ten nadaje się do stosowania u pacjentów z dychawicą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową. --- Stosowanie u pacjentów z chorobą wieńcową ---- Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą wieńcową oceniano w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu o nazwie CAMELOT, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 1997 pacjentów (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Przez dwa lata wśród uczestników badania 663 osoby otrzymywały amlodypinę w dawce 5-10 mg, 673 osoby otrzymywały enalapryl w dawce mg, a 655 osób otrzymywało placebo, poza standardowym leczeniem obejmującym statyny, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędne i aspirynę. Główne wyniki dotyczące skuteczności

19 przedstawiono w Tabeli 1. Wyniki wskazują, że stosowanie amlodypiny związane było z rzadszymi hospitalizacjami z powodu dusznicy bolesnej i rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskulyrzacji u pacjentów z chorobą wieńcową. -- Tabela 1. Częstość występowania istotnych efektów klinicznych w badaniu CAMELOT /-/ Tytuły kolumn w nagłówku tabeli: Wskaźnik występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, liczba przypadków (%); Porównanie amlodypiny i placebo Rezultaty; Amlodypina; Placebo; Enalapryl; Współczynnik ryzyka (przedział ufności (CI) 95%); Wartość P Pierwszorzędowy punkt końcowy: Niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe: 110 (16,6); 151 (23,1); 136 (20,2); 0,69 (0,54-0,88); 0, Poszczególne elementy: Rewaskularyzacja wieńcowa: 78 (11,8); 103 (15,7); 95 (14,1); 0,73 (0,54-0,98); 0, Hospitalizacja z powodu dławicy: 51 (7,7); 84 (12,8); 86 (12,8); 0,58 (0,41-0,82); 0, Zawał mięśnia sercowego (MI) niezakończony zgonem: 14 (2,1); 19 (2,9); 11 (1,6); 0,73

20 (0,37-1,46); 0, Udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA): 6 (0,9); 12 (1,8); 8 (1,2); 0,50 (0,19-1,32); 0, Zgon z powodów sercowo-naczyniowych: 5 (0,8); 2 (0,3); 5 (0,7); 2,46 (0,48-12,7); 0, Hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca (CHF): 3 (0,5); 5 (0,8); 4 (0,6); 0,59 (0,14-2,47); 0, Zatrzymanie krążenia ze skuteczną resuscytacją: 0; 4 (0,6); 1 (0,1); n.d.; 0, Świeżo rozpoznana choroba naczyń obwodowych: 5 (0,8); 2 (0,3); 8 (1,2); 2,6 (0,50-13,4); 0, Skróty: CHF, zastoinowa niewydolność serca; CI, przedział ufności; MI, zawał mięśnia sercowego; TIA, przemijający atak niedokrwienny; n.d., nie dotyczy Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca: Badania hemodynamiki oraz kontrolowane próby wysiłkowe przeprowadzone u chorych z niewydolnością serca klasy II-IV wg NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadzi do pogorszenia stanu klinicznego chorych określonego poprzez

21 zdolność do wykonywania wysiłku fizycznego, pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawy kliniczne W badaniu kontrolowanym przeprowadzonym z użyciem placebo (PRAISE) u chorych z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i inhibitorami konwertazy angiotensyny wykazano, że zastosowanie produktu zawierającego amlodypinę nie zwiększa umieralności ani łącznie chorobowości i umieralności pacjentów z niewydolnością serca W dalszej obserwacji w długookresowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (PRAISE-2) stosowanie produktu z amlodypiną u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca klasy III i IV według NYHA bez objawów klinicznych lub obiektywnych ustaleń wskazujących na podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów ACE, naparstnicy i leków moczopędnych, produkt zawierający amlodypinę nie miał wpływu na śmiertelność całkowitą lub z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej grupie pacjentów przyjmowanie amlodypiny związane było ze zwiększonym ryzykiem wystą-

22 pienia obrzęku płuc Leczenie zapobiegające występowaniu zawałów serca (Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane metodą podwójnie ślepej próby badanie dotyczące zachorowalności i śmiertelności, zatytułowane Leczenie hipotensyjne i obniżające stężenie lipidów w celu zapobiegania występowaniu zawałów serca (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack - ALLHAT) w celu porównania nowych metod leczenia: amlodypiną 2,5-10 mg/d (antagonista kanału wapniowego) lub lizynoprylem mg/d (inhibitor ACE) jako leczenia pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym, chlortalidonem 12,5-25 mg/d, w łagodnym lub umiarkowanie nasilonym nadciśnieniu tętniczym Do badania włączono ogółem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku powyżej 55 lat, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował dodatkowo co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka rozwoju choroby wieńcowej, w tym

23 uprzedni zawał serca lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub wywiad dotyczący innego epizodu związanego z miażdżycą naczyń (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie HDL-C <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory stwierdzony elektrolub echokardiograficznie (20,9%), aktywne palenie papierosów (21,9%) Pierwotnym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów serca niezakończonych zgonem pacjenta. Nie obserwowano istotnej różnicy w częstości wystąpienia pierwotnego punktu końcowego pomiędzy leczeniem z zastosowaniem amlodypiny i chlortalidonu: RR 0,98, 95% CI [0,90-1,07], p=0,65. W obrębie wtórnego punktu końcowego częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie wyższa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w porównaniu do chlortalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Co więcej, nie obserwowano różnic w śmiertelności ogólnej pomiędzy wszystkimi przyczynami

24 Stosowanie u dzieci (w wieku 6 lat i starszych) W badaniu obejmującym 268 dzieci w wieku 6-17 lat z przeważającym wtórnym nadciśnieniem tętniczym porównanie amlodypiny w dawce 2,5 mg i 5,0 mg z placebo wykazało, że obie dawki zmniejszały ciśnienie skurczowe znacząco bardziej niż placebo. Różnica pomiędzy tymi dwiema dawkami nie była statystycznie istotna Nie badano długoterminowego wpływu amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny. Nie określono również długoterminowego wpływu amlodypiny podawanej w dzieciństwie na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności po osiągnięciu dorosłości Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja, wiązanie przez białka surowicy Po doustnym podaniu dawek terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w surowicy występuje po 6-12 godzinach od podania dawki. Biodostępność amlodypiny ocenia się na poziomie 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. W badaniach

25 in vitro wykazano, że znajdująca się w krążeniu amlodypina jest w około 97,5% wiązana przez białka osocza Biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu Biotransformacja/wydalanie Okres półtrwania eliminacji amlodypiny z osocza w fazie końcowej wynosi ok godzin i umożliwia dawkowanie raz na dobę Amlodypina jest metabolizowana do nieczynnych metabolitów w dużym stopniu w wątrobie, przy czym ok. 10% związku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i tą samą drogą ulega wydaleniu ok. 60% metabolitów Stosowanie u dzieci Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne w populacji 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 roku do 17 lat (34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku lat) otrzymujących dawki amlodypiny pomiędzy 1,25 i 20 mg zarówno raz na dobę jak i dwa razy na dobę. U dzieci w wieku 6-12 lat i młodzieży w wieku lat typowy klirens doustny (CL/F) wynosił odpowiednio u osób płci męskiej 22,5 i 27,4 l/h a u osób płci

26 żeńskiej 16,4 i 21,3 l/h. Zaobserwowano dużą zmienność w ekspozycji między osobnikami. Dane zgłaszane dla dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Maksymalne stężenie amlodypiny w surowicy występuje u osób w podeszłym wieku mniej więcej po takim samym czasie jak u młodszych pacjentów. W podeszłym wieku występuje na ogół tendencja do zmniejszania się klirensu amlodypiny, co powoduje zwiększenie pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) i przedłużenie okresu półtrwania eliminacji. Tak jak się tego spodziewano, u pacjentów z niewydolnością krążenia AUC i okres półtrwania eliminacji wzrastały w niniejszym badaniu odpowiednio do badanej kategorii wiekowej Pacjenci z niewydolnością wątroby Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie AUC o ok %

27 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie --- Toksyczny wpływ na płodność Badania wpływu na rozród przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach mniej więcej 50- krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała Zaburzenia płodności Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni ciała, ośmiokrotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed parowaniem). W innym badaniu z udziałem szczurów, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg przez 30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu jak również zmniejszenie gęstości nasienia i liczby

28 dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego. --- Rakotwórczość, mutageneza U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono cech działania rakotwórczego. Największa dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni ciała*) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów *W oparciu o masę ciała pacjenta wynoszącą 50 kg DANE FARMACEUTYCZNE Wykaz substancji pomocniczych Sodowy glikolan skropi (typu A) Bezwodny wodorofosforan wapnia Celuloza mikrokrystaliczna Stearynian magnezu Niezgodności farmaceutyczne

29 Nie dotyczy Okres ważności lata Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blister: Przechowywać blister w opakowaniu zewnętrznym, aby zabezpieczyć go przed światłem. Przechowywać w temperaturze poniżej 30 C Pojemnik na tabletki: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, aby zabezpieczyć go przed światłem Rodzaj i zawartość opakowania Blister (AI/PCV) Wielkości opakowań: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 50x1, 60, 100 i 120 tabletek Blister (AI/OPA/AI/PCV) Wielkości opakowań: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 50x1, 60, 100 i 120 tabletek Pojemnik z HDPE na tabletki z nakrętką (z zamknięciem) Wielkości opakowań: 20, 30, 50, 60, 100, 120, 200 i 250 tabletek Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie

30 Specjalne środki ostrożności dotyczące utylizacji i obchodzenia się z produktem leczniczym Brak szczególnych wymagań PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWO- LENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Sandoz B.V., Veluwezoom 22, Almere, Holandia - 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU -- RVG RVG DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DO- PUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWO- LENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 marca 2007 r Data przedłużenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 lutego 2011 r DATA AKTUALIZACJI TEKSTU Ostatnia częściowa zmiana dotyczy punktu 6.4; 26 sierpnia 2013 r *****