CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SIOFOR 500, 500 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 500 mg chlorowodorku metforminy, co odpowiada 390 mg metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt: POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie cukrzycy typu 2, zwłaszcza u pacjentów z nadwagą, gdy za pomocą ściśle przestrzeganej diety i ćwiczeń fizycznych nie moŝna uzyskać prawidłowego stęŝenia glukozy we krwi. - U dorosłych SIOFOR 500 moŝna stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub z insuliną. - U dzieci w wieku powyŝej 10 lat i młodzieŝy SIOFOR 500 moŝe być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z insuliną. U dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadwagą leczonych metforminą jako lekiem pierwszego rzutu w razie nieskuteczności diety wykazano zmniejszenie powikłań cukrzycy (patrz punkt 5.1). 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie u dorosłych W monoterapii i skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi Zazwyczaj dawka początkowa to jedna tabletka powlekana podawana 2 lub 3 razy na dobę w czasie lub po posiłkach. Po dniach dawkę naleŝy zmodyfikować na podstawie pomiaru stęŝenia glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki moŝe poprawić tolerancję leku ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecana dawka chlorowodorku metforminy wynosi 3 g na dobę w trzech dawkach podzielonych. Planując przestawienie chorego z innego leku przeciwcukrzycowego, naleŝy ten lek odstawić i rozpocząć leczenie chlorowodorkiem metforminy w dawce wskazanej powyŝej. W skojarzeniu z insuliną Chlorowodorek metforminy i insulina mogą być stosowane w terapii skojarzonej w celu osiągnięcia lepszej kontroli stęŝenia glukozy we krwi. Chlorowodorek metforminy jest podawany

2 w zazwyczaj stosowanej dawce początkowej tj. 1 tabletka powlekana 2 3 razy na dobę, podczas gdy dawka insuliny jest dobierana na podstawie pomiarów stęŝenia glukozy we krwi. Dawkowanie u osób w podeszłym wieku Z powodu ryzyka zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku dawkę chlorowodorku metforminy naleŝy zmodyfikować w oparciu o czynność nerek. Konieczne są regularne badania czynności nerek (patrz punkt 4.4) Dawkowanie u dzieci w wieku powyŝej 10 lat i młodzieŝy W monoterapii i skojarzeniu z insuliną: Zazwyczaj dawka początkowa to jedna tabletka powlekana raz na dobę w czasie lub po posiłku. Po dniach dawkę naleŝy zmodyfikować w oparciu o pomiar stęŝenia glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki moŝe poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecana dawka chlorowodorku metforminy wynosi 2 g na dobę, podawana w 2 do 3 podzielonych dawkach. 4.3 Przeciwwskazania - NadwraŜliwość na chlorowodorek metforminy lub którykolwiek ze składników pomocniczych. - Cukrzycowa kwasica ketonowa, cukrzycowy stan przedśpiączkowy. - Niewydolność nerek lub zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min). - Jakikolwiek stan, w przebiegu którego mogą wystąpić zaburzenia czynności nerek, taki jak: odwodnienie cięŝkie zakaŝenie wstrząs - Donaczyniowe podanie środka kontrastującego zawierającego jod (patrz punkt 4.4). - Ostra lub przewlekła choroba, która moŝe powodować hipoksję tkanek, taka jak: niewydolność serca lub niewydolność oddechowa niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego wstrząs - Niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm. - Laktacja 4.4 Specjalne ostrzeŝenia i środki ostroŝności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa jest rzadko występującym, lecz powaŝnym (duŝa śmiertelność w razie braku natychmiastowego leczenia) powikłaniem metabolicznym, które występuje z powodu kumulacji chlorowodorku metforminy. Opisywane przypadki kwasicy mleczanowej u chorych leczonych metforminą występowały głównie u chorych z cukrzycą z cięŝką niewydolnością nerek. Częstość występowania kwasicy mleczanowej moŝna i naleŝy zmniejszyć, oceniając takŝe inne czynniki ryzyka, takie jak zła kontrola cukrzycy, ketoza, przedłuŝające się głodzenie, nadmierne spoŝycie alkoholu, niewydolność wątroby i wszystkie stany chorobowe przebiegające z hipoksją. Rozpoznanie: 2

3 Ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej musi być wzięte pod uwagę w następstwie wystąpienia nietypowych objawów, takich jak kurcze mięśni, zaburzenia trawienia takie jak ból brzucha czy wyraźne osłabienie. Charakterystyczne objawy kwasicy mleczanowej to: oddech kwasiczy, ból brzucha i hipotermia, a następnie śpiączka. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się spadek ph krwi, zwiększenie stęŝenia mleczanów w osoczu krwi powyŝej 5 mmol/l oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku stęŝenia mleczanów do stęŝenia pirogronianów we krwi. W razie podejrzenia kwasicy metabolicznej naleŝy odstawić chlorowodorek metforminy i niezwłocznie umieścić pacjenta w szpitalu (patrz punkt 4.9). Czynność nerek Z uwagi na to, iŝ metformina jest wydalana przez nerki, przed rozpoczęciem leczenia naleŝy oznaczyć stęŝenie kreatyniny w osoczu krwi i regularnie powtarzać oznaczenia w trakcie leczenia: - nie rzadziej niŝ raz do roku u chorych z prawidłową czynnością nerek, - nie rzadziej niŝ dwa do czterech razy do roku u chorych ze stęŝeniem kreatyniny w surowicy na górnej granicy normy i u chorych w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku występują często i są bezobjawowe. Szczególną ostroŝność naleŝy zachować w sytuacjach, gdy moŝe dojść do zaburzeń czynności nerek, na przykład przy rozpoczęciu terapii lekami hipotensyjnymi lub moczopędnymi oraz rozpoczęcie leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ). Podawanie środków kontrastujących zawierających jod Z uwagi na to, iŝ donaczyniowe podawanie środków kontrastujących zawierających jod, stosowane przy badaniach radiologicznych, moŝe prowadzić do niewydolności nerek, nie później niŝ 48 godzin przed badaniem naleŝy odstawić chlorowodorek metforminy i nie podawać jej przez 48 godzin po badaniu, a wdroŝyć ją ponownie dopiero po potwierdzeniu prawidłowej czynności nerek w badaniu laboratoryjnym Zabiegi chirurgiczne Chlorowodorek metforminy naleŝy odstawić 48 godzin przed planowanymi operacjami chirurgicznymi wykonywanymi w znieczuleniu ogólnym, rdzeniowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie naleŝy wdroŝyć ponownie nie wcześniej, niŝ 48 godzin po operacji lub przy powrocie do Ŝywienia doustnego oraz jedynie po potwierdzeniu prawidłowej czynności nerek. Dzieci i młodzieŝ: NaleŜy potwierdzić diagnozę cukrzycy typu 2 zanim rozpocznie się leczenie chlorowodorkiem metforminy. Kontrolowane badania kliniczne, które trwały 1 rok nie potwierdziły wpływu chlorowodorku metforminy na proces wzrostu i dojrzewania, ale brak wyników długoterminowych badań dotyczących tego zagadnienia. W związku z tym zaleca się wnikliwą obserwację w zakresie tych parametrów, szczególnie przed okresem dojrzewania. Dzieci w wieku od 10 do 12 lat: 3

4 Tylko 15 osób z grupy w wieku od 10 do 12 lat było włączonych do badań dotyczących dzieci i młodzieŝy. ChociaŜ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania metforminy u tych dzieci nie róŝni się od skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u starszych dzieci i młodzieŝy, zaleca się zachowanie szczególnej ostroŝności podczas leczenia metforminą dzieci w wieku od 10 do 12 lat. Inne środki ostroŝności: - Wszyscy chorzy powinni kontynuować stosowanie diety zapewniającej prawidłowy rozkład spoŝycia węglowodanów w ciągu dnia. Chorzy z nadwagą powinni kontynuować dietę z ograniczeniem kalorii. - W regularnych odstępach czasu naleŝy wykonywać rutynowe badania laboratoryjne stosowane do kontroli cukrzycy. - Chlorowodorek metforminy stosowany w monoterapii nie powoduje hipoglikemii, ale naleŝy zachować ostroŝność przy stosowaniu chlorowodorku metforminy w połączeniu z insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji NIE ZALECA SIĘ JEDNOCZESNEGO PODAWANIA Alkohol Wzrost ryzyka wystąpienia kwasicy mleczanowej w ostrym zatruciu alkoholem, w szczególności w przypadku: - głodzenia lub niedoŝywienia, - niewydolności wątroby. NaleŜy unikać picia alkoholu i zaŝywania leków zawierających alkohol. Środki kontrastujące zawierające jod Donaczyniowe podanie środków kontrastujących zawierających jod moŝe prowadzić do niewydolności nerek, prowadząc do kumulacji chlorowodorku metforminy i zwiększenia zagroŝenia wystąpieniem kwasicy mleczanowej. Nie później niŝ 48 godzin przed badaniem naleŝy odstawić chlorowodorek metforminy i nie podawać przez 48 godzin po badaniu i wdroŝyć ponownie dopiero po potwierdzeniu prawidłowej czynności nerek w badaniu laboratoryjnym. JEDNOCZESNE PODAWANIE WYMAGA ZACHOWANIA ŚRODKÓW OSTROśNOŚCI Glikokortykosteroidy (do podawania ogólnego lub miejscowego), beta-2-agoniści i leki moczopędne mają swoje własne działanie hiperglikemizujące. NaleŜy o tym poinformować chorego i wykonywać częstsze badania glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. JeŜeli jest to konieczne, w czasie leczenia innym lekiem i po jego przerwaniu naleŝy zmodyfikować dawkę leku przeciwcukrzycowego. ACE-inhibitory mogą prowadzić do spadku stęŝenia glukozy we krwi. JeŜeli jest to konieczne, w czasie leczenia innym lekiem i po jego przerwaniu naleŝy zmodyfikować dawkę leku przeciwcukrzycowego. 4.6 CiąŜa i laktacja 4

5 Stosowanie w ciąŝy Dotychczas brak jest odpowiednich danych epidemiologicznych. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na przebieg ciąŝy, rozwój zarodka i płodu, poród i rozwój postnatalny (patrz punkt 5.3). Gdy pacjentka planuje zajście w ciąŝę oraz w czasie ciąŝy naleŝy odstawić metforminę i rozpocząć leczenie insuliną w celu utrzymania stęŝenia glukozy w zakresie moŝliwie najbliŝszym wartości prawidłowych, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia wad płodu związanych z nieprawidłowym stęŝeniem glukozy we krwi. Stosowanie w okresie laktacji U samic szczura w okresie laktacji metformina wydzielana jest do mleka. Nie są dostępne analogiczne dane dotyczące ludzi, dlatego decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia metforminą naleŝy podejmować biorąc pod uwagę istotność leku dla matki. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Chlorowodorek metforminy stosowany w monoterapii nie wywołuje hipoglikemii i dlatego nie wpływa na zdolność do prowadzenia pojazdów mechanicznych ani obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. JednakŜe naleŝy ostrzec pacjentów, Ŝe w przypadku łącznego stosowania chlorowodorku metforminy z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (pochodne sulfonylomocznika, insulina, repaglinid) istnieje ryzyko wystąpienia hipoglikemii. 4.8 Działania niepoŝądane Podczas oceny działań niepoŝądanych za podstawę przyjmuje się następujące częstości występowania: Bardzo często ( 1/10) Często ( 1/100 do < 1/10) Niezbyt często ( 1/1 000 do < 1/100) Rzadko ( 1/ do < 1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie moŝe być oceniona na podstawie dostępnych danych). Podczas stosowania metforminy mogą wystąpić następujące działania niepoŝądane: Zaburzenia Ŝołądka i jelit Bardzo częste: Nudności, wymioty, biegunka, ból w jamie brzusznej, brak apetytu. Wspomniane zaburzenia mogą wystąpić podczas rozpoczęcia przyjmowania leku i w wielu przypadkach ustępują. Aby zapobiec tym zaburzeniom Ŝołądkowo- jelitowym zaleca się przyjmowanie chlorowodorku metforminy 2 lub 3 razy dziennie podczas lub po posiłku. Stopniowe zwiększenie dawki moŝe spowodować wzrost tolerancji Ŝołądkowo-jelitowej. Zaburzenia układu nerwowego Częste: Zmiana smaku. 5

6 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadkie: Reakcje skórne takie jak rumień, świąd i pokrzywka. Zaburzenia metabolizmu i odŝywiania Bardzo rzadkie: U pacjentów stosujących długoterminowe leczenie metforminą obserwuje się wzrost absorpcji witaminy B 12 wraz ze wzrostem poziomu serum. MoŜe to powodować anemię megaloblastyczną. Bardzo rzadkie: Kwasica mleczanowa (0,03 przypadki / 1000 pacjentolat; patrz rozdział 4.4.). Zaburzenia wątroby i dróg Ŝółciowych Bardzo rzadkie: Nieprawidłowość funkcji wątroby lub zapalenia wątroby, które ustępują po odstawieniu chlorowodorku metforminy. Ograniczone dane wykazują podobieństwo profilu działań niepoŝądanych występujących u dzieci (w wieku od 10 do 16 lat) leczonych przez rok metforminą do tych zaobserwowanych u osób dorosłych. 4.9 Przedawkowanie Przy podawaniu chlorowodorku metforminy w dawkach do 85 g nie obserwowano hipoglikemii, aczkolwiek w takich przypadkach występowała kwasica mleczanowa. DuŜe przedawkowanie lub współistniejące czynniki ryzyka mogą doprowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest ostrym stanem zagroŝenia Ŝycia, który wymaga leczenia w warunkach szpitalnych. Najskuteczniejszym sposobem usunięcia mleczanów i chlorowodorku metforminy jest hemodializa. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki obniŝające stęŝenie glukozy we krwi z wyłączeniem insuliny, biguanidy Kod ATC: A10BA02 Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwhiperglikemicznym, obniŝającym zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stęŝenie glukozy w osoczu. Nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie powoduje hipoglikemii. Metformina moŝe działać w 3 mechanizmach: (1) ObniŜać wątrobową produkcję glukozy, hamując glukoneogenezę i glikogenolizę; (2) Zwiększając wraŝliwość na insulinę w mięśniach, poprawiać obwodowy wychwyt i zuŝycie glukozy; (3) Opóźniać jelitowe wchłanianie glukozy. Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu. Metformina zwiększa zdolność transportu glukozy przez wszystkie obecnie znane błonowe transportery glukozy (GLUT). U ludzi, niezaleŝnie od wpływu na glikemię, metformina wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów. Wykazano to dla dawek terapeutycznych w kontrolowanych badaniach 6

7 klinicznych o średnim i długim czasie trwania: metformina zmniejsza stęŝenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów. Skuteczność kliniczna: W prospektywnym randomizowanym badaniu (UKPDS) wykazano długoterminową korzyść z intensywnej kontroli glukozy u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Analiza wyników uzyskanych u dorosłych pacjentów z nadwagą, leczonych chlorowodorkiem metforminy po niepowodzeniu stosowania samej diety, wykazała: - istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wystąpienia jakichkolwiek powikłań związanych z cukrzycą w grupie chlorowodorku metforminy (29,8 zdarzeń / 1000 pacjento-lat) w porównaniu z samą dietą (43,3 zdarzeń / 1000 pacjento-lat), p=0,0023 i w porównaniu z połączonymi grupami, w których stosowano monoterapię pochodną sulfonylomocznika i insuliną (40,1 zdarzeń / 1000 pacjento-lat), p=0,0034; - istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka umieralności związanej z cukrzycą: chlorowodorek metforminy 7,5 zdarzeń / 1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń / 1000 pacjento-lat, p=0,017; - istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka umieralności całkowitej: chlorowodorek metforminy 13,5 zdarzeń / 1000 pacjento-lat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń / 1000 pacjento-lat (p=0,011) i w porównaniu z połączonymi grupami, w których stosowano monoterapię pochodną sulfonylomocznika i insuliną 18,9 zdarzeń / 1000 pacjento-lat (p=0,021); - istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wystąpienia zawału serca: chlorowodorek metforminy 11 zdarzeń / 1000 pacjento-lat, sama dieta 18 zdarzeń / 1000 pacjento-lat (p=0,01). W przypadku stosowania chlorowodorku metforminy jako leczenia drugiego rzutu, w połączeniu z pochodną sulfonylomocznika, nie wykazano korzyści w zakresie klinicznych punktów końcowych. W cukrzycy typu 1 stosowano połączenie metforminy z insuliną u wybranych pacjentów, ale nie ustalono ostatecznie korzyści klinicznych ze stosowania tego połączenia. Kontrolowane badania kliniczne trwające 1 rok przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w wieku pomiędzy 10 i 16 lat wykazywały podobny efekt wpływu na normalizację stęŝenia glukozy jak ten obserwowany u osób dorosłych. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym chlorowodorek metforminy osiąga stęŝenie maksymalne w surowicy (T max ) po 2,5 godzinach. Bezwzględna dostępność biologiczna 500 mg lub 850 mg tabletki chlorowodorku metforminy wynosi około % u zdrowych osób. Po podaniu doustnym nie wchłonięta frakcja chlorowodorku metforminy wydala się z kałem w % podanej dawki. Po podaniu doustnym wchłanianie chlorowodorek metforminy ulega wysyceniu i jest niecałkowite. Przyjmuje się, Ŝe farmakokinetyka wchłaniania chlorowodorku metforminy jest nieliniowa. Przy stosowaniu standardowej dawki i sposobu dawkowania chlorowodorek metforminy w ciągu 24 do 48 godzin osiąga stabilne stęŝenie w osoczu; zazwyczaj poniŝej 1 mikrograma/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne osoczowe stęŝenie chlorowodorku metforminy (C max ) nie przekraczało 4 mikrogramów/ml, nawet przy stosowaniu maksymalnych dawek. Pokarm zmniejsza i w niewielkim stopniu opóźnia wchłanianie chlorowodorku metforminy. Po podaniu dawki 850 mg chlorowodorku metforminy obserwowano o 40% niŝsze stęŝenie leku w 7

8 surowicy, spadek AUC (powierzchni pod krzywą) o 25% i wydłuŝenie do 35 minut czasu do osiągnięcia maksymalnego stęŝenia w surowicy. Znaczenie kliniczne tych zjawisk jest nieznane. Dystrybucja Metformina nie wiąŝe się z białkami osocza. Chlorowodorek metforminy przenika do wnętrza erytrocytów. Maksymalne stęŝenie we krwi jest niŝsze, niŝ maksymalne stęŝenie w osoczu, i osiągane jest w tym samym czasie. Erytrocyty najprawdopodobniej stanowią wtórny kompartment dystrybucji. Średnia objętości dystrybucji (V d ) wynosi od 63 do 276 l. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Nie wykryto Ŝadnych metabolitów metforminy u ludzi. Wydalanie Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje na wydalanie w mechanizmie filtracji kłębuszkowej i wydzielanie cewkowe. Po podaniu doustnym końcowy eliminacyjny okres półtrwania wynosi około 6,5 godzin. Przy zaburzeniach czynności nerek klirens nerkowy metforminy zmniejsza się proporcjonalnie do spadku klirensu kreatyniny, a zatem eliminacyjny okres półtrwania wydłuŝa się, prowadząc do zwiększenia stęŝenia metforminy w surowicy. Dzieci i młodzieŝ Badania dotyczące podawania pojedynczej dawki: po podaniu pojedynczej dawki 500 mg chlorowodorku metforminy, profil farmakokinetyczny u dzieci był taki sam jak zdrowych dorosłych. Badania dotyczące podawania dawek wielokrotnych: dane są ograniczone do jednego badania. Po podaniu wielokrotnym dawek 500 mg metforminy 2 razy na dobę przez 7 dni średnie maksymalne stęŝenia osoczowe (Cmax) i wychwyt ogólnoustrojowy (AUC) były zmniejszone odpowiednio o około 33% i 40% w porównaniu z dorosłymi osobami chorymi na cukrzycę, którzy otrzymywali powtarzane dawki 2 x 500 mg przez 14 dni. W związku z tym, Ŝe dawka jest zwiększana indywidualnie w zaleŝności od kontroli stęŝenia glukozy we krwi, jakkolwiek ma to ograniczoną waŝność kliniczną. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie wykazano szczególnego ryzyka dla ludzi w oparciu o dane przedkliniczne w zakresie: bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz toksycznego działania na zdolności rozrodcze. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Hypromeloza Powidon Magnezu stearynian 8

9 Otoczka tabletki: Hypromeloza Makrogol 6000 Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres waŝności 5 lat. Nie stosować po terminie waŝności umieszczonym na opakowaniu. 6.4 Specjalne środki ostroŝności przy przechowywaniu Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z przezroczystej folii PVC oraz z folii aluminiowej, w tekturowym pudełku: Opakowanie zawierające: 10, 30, 60 lub 120 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczegółowe środki ostroŝności dotyczące i usuwania KaŜdy niewykorzystany produkt leczniczy powinien być usuwany zgodnie z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Berlin-Chemie AG (Menarini Group) Glienicker Weg Berlin Niemcy 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUśENIA POZWOLENIA r. / r. / r. / r. 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

10 10