ENDOKRYNOLOGIA POLSKA

Wielkość: px
Rozpocząć pokaz od strony:

Download "ENDOKRYNOLOGIA POLSKA"

Transkrypt

1 E P ENDOKRYNOLOGIA POLSKA POLISH JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY REVIEWS

2 / REVIEWS Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology Tom/Volume 55; Numer/Number 3/2004 ISSN X Risk of Breast Cancer with Hormone Therapy for Menopausal Women: Critical Assessment of Existing Data Richard J. Santen Department of Medicine, Charlottesville, Virginia, Abstract Observational studies in the past provided conflicting results regarding the effect of progestins to increase the breast cancer risk imparted by estrogens alone. In addition, investigators disagreed regarding the biologic effects of progestins on breast tissue and specifically whether progestins exerted potentially harmful mitogenic effects or protective, anti-mitogenic actions. A wide range of animal, epidemiologic and clinical data suggest that estrogens alone are associated with the carcinogenic process with respect to breast cancer. The additional effect of progestins on this risk, however, has been the subject of substantial discussion and controversy. Investigators have conducted multiple studies in human breast cancer cells grown in vitro and as xenografts in nude mice. These studies demonstrated both mitogenic and antimitogenic effects and did not resolve the controversy. These differences could be explained by multiple factors including differential metabolism of progestins into inhibitory pregnenes or stimulatory prenames or by the presence of a protein (GRP 30) which allows the antimitogenic effects of progestins to be manifest. Based upon the conflicting results in experimental studies, we believe that only data in women provide substantial insight into the actions of progestins on the intact human breast. Studies have now demonstrated that cell proliferation and breast density are higher during the luteal than during the follicular phase of the menstrual cycle. Lone term exposure to estrogen plus a progestin results in a marked enhancement of proliferation of the terminal duct lobular units and in breast density. These data, taken together, provide substantial evidence that progestins are mitogenic on human breast when given long term to postmenopausal women. To critically evaluate the observational studies regarding breast cancer risk, we developed a set of stringent criteria for acceptance of individual studies. Four of the five accepted studies as well as the Million Women s Study reported a greater risk of breast cancer with estrogen/progestin regimens than with estrogen alone. Finally, the Women s Health Initiative Study confirmed the enhanced breast cancer risk from medroxyprogesterone acetate as well as from other progestins. Based upon these data, we believe that progestins do add to the risk of breast cancer over and above that imparted by estrogen. The attributable risk during use for 5 years or less is small but increases logarithmically during long term use. The majority of data upon which these conclusions are based are from observational studies. However, we believe that the burden of proof has shifted such that one must now prove that an estrogen/progestin combination is safe rather than having to prove it harmful with respect to breast cancer. (Pol J Endocrinol 2004; 3(55): ) Introduction Several recent studies provide substantial evidence that progestins increase the risk of breast cancer beyond that attributable to estrogens when used as hormone therapy (HT) for menopausal women (1-2). (Figures 1A and B) This manuscript will review biologic, epidemiologic and clinical data regarding the effects of estrogens and progestins on the breast and the risk of mammary carcinogenesis (1-11). This analysis concludes that convincing evidence now exits that progestins add to the risk of breast cancer imparted by estrogens. Data from from the The Women s Health Initiative, in addition to a wide range of biologic and observational clinical data, provide strong evidence of such an effect. Based upon this, we believe that it is prudent to inform patients about this risk and its magnitude. Mechanism for breast cancer development A general theory of carcinogenesis holds that agents that increase the rate of cell proliferation can enhance the development of new genetic mutations (12). Mutations involving genes controlling cell proliferation, cell death, and DNA repair are necessary to transform benign cells into a malignant state. These mutations act to form clones of cells involved in the process of initiation of cancer. Once mutations are present, they need to be propagated by cell replication, a process considered to be responsible for tumor promotion. Estrogens are known to enhance the rate of cell proliferation in glandular tissue of the breast and thus could potentially act both in the initiation and promotion of breast cancer. Estrogens can also be metabolized into genotoxic compounds that can contribute to the carcinogenic process. Progestins might add to the development of breast cancer risk by increasing the rate of breast cell proli- 312

3 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 3 (55) % / Year 2.0 8% / Year Relative Risk Relative Risk Duration of Use, Years Figure 1 A. Estimated increase in relative risk of breast cancer as a function of taking estrogen alone as hormonal replacement therapy. The shaded area represents the confidence limits of the percent increase in risk per year. Redrawn from (1) Duration of Use, Years Figure 1B. Estimated increase in relative risk of breast cancer as a function of taking estrogen plus a progestin. The shaded area represents the confidence limits of the percent increase in risk per year. Redrawn from (1). feration. Thus a key issue is whether or not progestins act as mitogens or anti-mitogens on breast tissue. Data linking estrogens with an increased breast cancer risk Before examining the effects of progestins on breast cancer risk, it is first necessary to question whether estrogen alone increases the risk of breast cancer. Substantial data from animal and human studies provide support for a link between estrogen use and breast cancer risk. Administration of exogenous estrogen to rodents results in an increased incidence of breast cancer (3). The use of anti-estrogens or blockers of estrogen biosynthesis (aromatase inhibitors) abrogates the development of breast tumors that occur spontaneously or are induced by carcinogens in rats (4-5). In women, removal of both ovaries before age 35 lowers the risk of breast cancer by 75% over a 25 year period of observation (8-9). Early menarche, late menopause, weight gain as an adult, obesity, high bone and breast density increase the relative risk of developing breast cancer (3,7) (Figure 2). A recent report which pools data from nine separate studies demonstrates a linear increase in breast cancer risk as free plasma estradiol levels rise (Figure 3). Surprisingly, these data indicate that measurement of free plasma estradiol predicts the risk of breast cancer in postmenopausal women better than LDL cholesterol levels predict the risk of coronary heart disease. Finally, antiestrogens such as tamoxifen and raloxifene reduce the incidence of newly diagnosed breast cancer as demonstrated by randomized, placebo controlled trials in women (10-11). Figure 2. The relative risk of breast cancer as it relates to various hormonal parameters. Reproduced from Williams textbook of Endocrinology, 10 th Edition with permission of the author and publisher. Figure 3. The data from 9 pooled studies are plotted to show the relative risk of breast cancer as a function of the quintile of free plasma estradiol. Data taken from the study of Key et al ( ). In comparison, data from the Women s Health Initiative which relate relative risk of a new coronary artery disease clinical event to LDLcholesterol are plotted similarly. Data taken from the WHI ( ). 313

4 Hormonalne leczenie zastępcze a rak sutka Santen R. A large number of observational studies examined the effect of HT on breast cancer risk and reported conflicting results with either an increased, decreased, or no change in risk (6). These studies included women receiving estrogen alone or the combination of estrogen plus a progestin. A recent meta-analysis of over 50 observational studies from the Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (CGHFBC) (6) reviewed these data and identified several objective factors that explain differing conclusions among individual studies. First, the relative risk of breast cancer from ET (estrogen therapy) is small and very large numbers of women must be studied in order to minimize Type I and Type II statistical errors. Second, the risk of breast cancer appears to increase linearly with duration of use. Consequently, studies comparing ever users of estrogen with never users have limited validity since they do not consider duration of estrogen use. Third, the increased risk of breast cancer imparted by estrogens appears to dissipate within 4 years of cessation of therapy. Accordingly, only women using estrogen within four years of inclusion in the study might be found to be at increased risk. Fourth, breast cancer risk diminishes over the four year period following the menopause, presumably as a reflection of decreased estrogen levels. As a result, analyses of observational studies need to match users vs. non users as to time following menopause. Fifth, the increased risk of breast cancer appears to be more prominent in nonobese women (i.e. body mass index <25 kg/m 2 ). Inclusion of a large proportion of obese women might obscure the association between estrogen use and breast cancer risk. The CGHFBC meta-analysis (6) was sufficiently large (i.e. 52,705 women with breast cancer and 108,411 without) to take each of these five factors into account. The key finding was a statistically significant, linear, 2.3% increase in the relative risk of breast cancer for each year of HT use for up to 25 years. No data were provided to distinguish those receiving estrogen alone versus those on an estrogen plus a progestin. In the authors opinion, the CGHFBC meta-analysis provides substantial evidence that HT increases the risk of breast cancer. However, the inferences from this study must be considered provisional since they are based upon observational data and are subject to various biases. Effect of progestins on human breast proliferation To address the effects of progestins on breast cancer risk, one must first answer the question whether progestins are mitogens or anti-mitogens on the breast. Based upon current concepts regarding the mechanistic causes of breast cancer, one would expect that progestins should exert a mitogenic effect on breast tissue if they were to contribute to breast cancer development. Progestins oppose the proliferative effects of estrogens on the human endometrium and prevent endometrial cancer. A group of investigators hypothesized several years ago that progestins might abrogate the carcinogenic effects of estrogen on the breast through a similar anti-proliferative action (13). Others argue that progestins exert proliferative and thus pro-carcinogenic effects on the breast (14). This controversy has stimulated a wide range of in vitro and in vivo studies to delineate the effects of progestins on breast tissue which have reported conflicting results. One difficulty with interpretation of existing data is that all progestins are not alike in structure nor in function. Progestins can be classified into two major sub-types, the 17alpha-acetoxyprogesterone and the nor-testosterone derivatives (15). The 17 alpha-acetoxyprogesterone derivatives such as medroxyprogesterone acetate possess glucocorticoid-like as well as progestational activity. The group of 19-nortestosterone compounds have a substantial degree of androgenic activity. Depending upon their structure and the tissues in which they are studied, the various progestins can exert either androgenic, syn-androgenic, anti-androgenic, or estrogenic activity. They also can exert either agonist or antagonistic activity on glucocorticoid and mineralocorticoid receptors (16-28). The disparate actions of progestins on human breast cells in culture have confounded interpretation regarding effects on proliferation. For example, various studies report that human breast cancer cell lines such as MCF-7, T47-D and ZR-75-1 can be either stimulated or inhibited by progestins through their androgenic, estrogenic, or progestational effects (17-31). Normal human breast cells obtained at reduction mammoplasty and grown in primary culture also respond to various progestins with either proliferative or anti-proliferative responses depending upon the conditions utilized. Human breast tissue implanted into nude mice respond with cell proliferation to estrogen but not progestins. Two recent reports suggest potential mechanisms for the apparently conflicting findings regarding stimulation or inhibition of proliferation among studies (32, 33). Progestins can be metabolized to 3 hydroxy-pregnene derivatives or to 5 alpha reduced pregnanes. If one examines the effects of these two groups of progestins on cell proliferation in cultured cells, one finds that the pregnenes inhibit cell proliferation whereas the pregnanes stimulate proliferation in the same cells. Breast tumors contain the enzymes which allow a predominance of pregnanes to be formed whereas benign tissues metabolize progestins ainly to pregnene derivatives. Thus the metabolic pathways present may serve to determine 314

5 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 3 (55) whether various progestins stimulate or inhibit proliferation. The second report demonstrates that the presence of a G protein associated receptor 30 (GPR 30) allows progestins to inhibit proliferation whereas they stimulate growth in its absence. Thus the presence or absence of GPR 30 can determine the biologic effects of various progestins. Figure 4. Clinical studies regarding progestin effects in patients The weight of evidence in pre-and postmenopausal women suggests that progestins stimulate cell proliferation under most, but not all circumstances. Anderson and his collaborators examined breast biopsies taken from women during the follicular phase when estradiol is the predominant circulating hormone and again during the luteal phase when progesterone increases (14, 34). They found a substantial increase in tritiated thymidine uptake in association with luteal phase progesterone increments and with use of progestin containing oral contraceptives. These observations were confirmed by an additional study using fine needle aspiration and markers of cell proliferation (Ki67 or MIB 1) to assess differences between follicular and luteal phase proliferation (35). Mammographic density, a surrogate marker for cell proliferation, is also increased during the luteal phase of the menstrual cycle. Thus the weight of evidence suggests a proliferative effect of progestins in premenopausal women. More compelling data regarding the proliferative effects of progestins were obtained from histologic studies of breast tissue in post-menopausal women receiving either estrogen alone, estrogen plus a progestin, or no HT for varying periods of time up to ten years. Haslam and colleagues examined breast tissue from women undergoing excisional biopsy for mammographic lesions (37). Tissue for assessment was taken from areas distant from the focal lesion. These investigators assessed proliferation by PCNA (proliferating cell nuclear antigen) and Ki67 measurements, and quantitated the percent area of breast occupied by glandular tissue with computer assisted morphometry. The results demonstrated that long term estrogen use increased the rate of cell proliferation, the number of cells present in terminal ductal lobular units, and the percentage of breast tissue made up of glandular tissue as opposed to adipose and stromal tissue (Figure 4). Notably, addition of a progestin to estrogen replacement enhanced the rate of cell proliferation in TDLUs (terminal duct lobular units) and also glandular mass. These effects of progestins appeared to increase linearly with time. Dodson et al (Dobson RRH, Chan CK, Knoox R et al. in: Proceedings of the San Antonio Breast Cancer Symposium on the The effects of prolonged HRT The percent of cells that stain positively for the proliferation marker PCNA in ductal tissue and in terminal duct lobular units (TDLU). The number under each bar represents the number of individuals from whom ducts or TDLU could be analyzed. * p=<0.002 that the percentages of PCNA positive cells in the TDLU of the E+P group were significantly greater than in the TDLU or ducts of the no HRT group or E alone group. + p=<0.007 that the percentages of PCNA positive cells in the TDLU or ducts of the E group or ducts of the E+P group were significantly greater than in the TDLU or ducts of the no HRT group. ± p<0.05 that the percentages of PCNA positive cells in the TDLU of the luteal phase group were significantly greater than in the TDLU of the follicular phase group. p<0.05 that the percentages of PCNA positive cells were greater in TDLU than in the ducts of the same group. E = estrogen, P = progestin, L = luteal phase, F = follicular phase. The percent of cells that stain positively for the proliferation marker Ki67 in ductal tissue and in terminal duct lobular units (TDLU). The number under each bar represents the number of individuals from whom ducts or TDLU could be analyzed. *p=<0.002 that the percentages of Ki67 positive cells in the TDLU of the E+P group were significantly greater than in the TDLU or ducts of the no HRT group or E alone group. +p=<0.007 that the percentages of Ki67 positive cells in the TDLU or ducts of the E group or ducts of the E+P group were significantly greater than in the TDLU or ducts of the no HRT group. ± p<0.05 that the percentages of Ki67 positive cells in the TDLU of the luteal phase group were significantly greater than in the TDLU of the follicular phase group. p<0.05 that the percentages of PCNA positive cells were greater in TDLU than in the ducts of the same group. Effects of HRT on breast epithelial density in postmenopausal women. The number under each bar represents the number of individuals for whom epithelial density was determined. *p<0.001 that the percentages of epithelial area in the E or E+P groups were significantly greater than that of the no HRT group. + p<0.02 that the percentage of epithelial area in the E+P group was significantly greater than that of the E alone group. 315

6 Hormonalne leczenie zastępcze a rak sutka Santen R. treatment in normal postmenopausal breast epithelium, San Antonio, Texas,Breast Cancer Res Treat Abstract 2000; 443, 106) confirmed this study in a larger number of women, demonstrating that these effects were only statistically significant after 4 or more years of exposure. Further evidence of the proliferative effect of progestins derives from quantitative studies of mammographic density in women receiving HT (38-42). Glandular tissue enhances the density of mammograms and adipose tissue reduces it. Thus, breast density can serve as a surrogate marker for long term glandular cell proliferation. Breast density also correlates with breast cancer risk (Figure 5). The PEPI (Postmenopausal Estrogen/ Progestin Interventions) trial analyzed mammographic density (38) in 307 eligible candidates out of a total of 875 women in the entire trial. Eligibility criteria required having a baseline mammogram; a follow-up mammogram at 12, 24, or 36 months available for review; 80% compliance with the assigned medication; and no use of estrogen for 5 years prior to the baseline mammogram. At 12 months, the percentage of women with density grade increases was 0% (95% CI %) in the placebo group; 3.5% (95% CI %) in the conjugated estrogens alone group; 23.5% (95% CI %) in the conjugated estrogens plus cyclic medroxyprogesterone acetate (MPA) group; 19.4% (95% CI %) in the conjugated estrogens plus daily MPA group; and 16.4% (95% CI %) with the conjugated estrogens plus cyclic micronized progesterone group. A second study demonstrated that 19-nor-progestins produced similar increases in breast density on mammography with a greater increase with cyclic than with continuous exposure. Mammographic density is a marker for increased risk of breast cancer (Figure 5). The incremental changes seen when a progestin is Figure 5. The top panel illustrates the appearance of the breast in each category of breast density. The bottom panel shows the relative risk associated with each increase in breast density category. Data from Boyd et al ( ). added to estrogen therapy may thus be important. These results are consistent with other studies (39-42) and provide substantial evidence of the proliferative, as opposed to the anti-proliferative effects of the progestins, used long term, on human breast tissue in vivo. Observational data regarding progestin use and breast cancer We have chosen to utilize strict methodology to evaluate observational studies examining progestins and breast cancer risk. Based upon experience gained from the CGHFBC meta-analysis, we developed stringent criteria to accept studies as valid (6). First, the study must have been large enough to achieve an equal balance of various risks between the control and the HT groups. Second, women must have used HT within at least 4 years prior to assessment of breast cancer risk. Third, the duration of HT use must have been of sufficient duration to impart a detectable risk For these reasons, we have chosen to focus upon individual studies meeting the following criteria: (1) involvement of at least 1500 women with breast cancer, (2) inclusion of data on women receiving HT within four years of breast cancer risk assessment, (3) examination of risk after at least 4 years of HT exposure, and (4) comparison of estrogen alone with the combination of estrogen plus a progestin. Six studies met these criteria, five shown in Table I and the Million Women Study. The study by Shairer et al (1) represents a cohort study of 46,355 postmenopausal women followed long term in a mammographic screening program. The relative risk of breast cancer from estrogen alone was 1.2 (95% CI ), and from estrogen plus a progestin, 1.4 (95% CI ). The relative risk increased by 1 % (95% CI 0.2 to 3%) per year of estrogen use alone, and by 8 % (95% CI 2-16 %) per 316

7 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 3 (55) Table 1. Summary of data from five key observational studies of estrogens (E) alone vs. estrogen plus a progestin (P) E alone E & P Breast RR Yearly Incremental Study cancer RR cases E alone E & P (duration) a (duration) a Schairer et al (10.3 average mean 1.4 (3.6 average mean 1% (0.2%-3%) b 8% (2%-16%) c person yr) person yr) Ross et al (>10) 1.79 (>10) d 1.2% d 7.6% d Colditz et al (>10) 1.58 (>10) 3.3% (± 0.84%) e 9.0% (± 2.5%) Magnussen et al (>10) 2.95 (>10) f 3% (-2%-8%) 7 % (2%-11%) Newcomb et al (>5) 1.06 (>5) Not calculated Not calculated a Years. c Combined and sequential. e SEM. b 95% CIs. d Sequential prog, CIs reported only for 5 yr estimates. f Testosterone-derived p. year of use of estrogen plus a progestin (figures 1 A and B). No increase in risk was observed in women with a BMI (Body Mass Index kg/m 2 ) greater than However, in women with a BMI equal to or less than 24.4, the yearly increase in risk was 3 % (95% CI 1 to 6 %) with estrogen alone and 12 % (95% CI 2-25 %) with estrogen plus a progestin. The study of Ross et al (2) used the case control method and compared HT use in a group of 1897 postmenopausal women with diagnosed breast cancer and 1637 controls. The risk of breast cancer with ET alone was only increased for women taking this medication for 15 years or more (odds ratio 1.24-no CI listed). With continuous estrogen plus a progestin, the odds ratio after 10 years was 1.51 (no CI listed). Expressed as a yearly increase in odds ratio, HT with estrogen alone was associated with a 1.2 % per year increment while estrogen in combination with a progestin was associated with a 4.8 % per year increment. These data were also reported as risks per 5 years with confidence limits indicated (ET alone 1.06 with 95% CI ; estrogenprogestin combination 1.24 with 95% CI ). The risk of sequential progestin use appeared to be higher (but was not significantly different statistically) than that associated with continuous progestin use. After ten years, the odds ratio for the sequential regimen was 1.79 versus 1.23 for the continuous regimen. The Nurses Health Study involved 980,000 person years and 16 years of follow-up (43). In all, 2,035 women developed breast cancer and provided information regarding use of hormones. Yearly breast cancer risk increased with estrogen use alone by 3.3% (standard error of the mean 0.84%) and with estrogen plus a progestin by 9.0% per year (standard error of the mean 2.5%). A Swedish case control study (44) reported on 3345 postmenopausal women with invasive breast cancer. After ten years of use, the odds ratio for breast cancer risk associated with estrogen alone was 2.7 (95% CI 1.47 to 4.96) while that associated with estrogen plus a progestin was 2.95 (95% CI ). The yearly risk was 3% (95% CI ) with estrogens alone and 7% (95% CI ) for estrogen plus a progestin. This study also compared thin with obese women. The risks of HT taken for >10 years (either estrogen alone or estrogen plus a progestin) were not increased for those with a BMI >27 kg/m 2 (odds ratio 1.33, 95% CI ) as opposed to those with BMIs of kg/m 2 (odds ratio % CI ), and BMIs of <22kg/m 2 (odds ratio 1.97, 95% CI ). The final study (45), whose results conflicted with those of the other four, reported that the relative risk associated with estrogen use alone was 0.81 (95% CI ), while that associated with estrogen plus a progestin of 1.06 (95% CI 0.68 to 1.64). No clear reasons are apparent for the different results reported in this later study. Other reported studies not meeting the stringent criteria defined above are generally consistent with an adverse effect of progestins. Persson et al reported two studies from Sweden within the past 5 years (46-47). One reported a relative risk of 1.4 (95% CI ) for an estrogen-progestin (levonorgestrel) combination for ten years versus a relative risk of 0.8 (95% CI ) for estrogen alone (46). The other reported a relative risk of 2.4 (95% CI ) for the estrogen-progestin combination versus a RR of 1.3 (95% CI ) for estrogen alone (47). Another study reported a relative risk of 1.7 (95% CI ) for estrogen plus a progestin versus 1.2 (95% CI ) for estrogen alone (48). In contrast, four additional studies including relatively large numbers of women with breast cancer (1486, 742, 800, and 660 women respectively) (49-52) detected no increased risk of adding progestins to estrogens. Several other studies included too few women with breast cancer to detect trends (i.e. all less than 100 breast cancer cases) (53-55). The Million Women Study represents the largest observational trial involving women receiving HT and provides data allowing comparison between various types of estrogen alone or estrogen plus a progestin. This study demonstrates a significant increase in risk of breast cancer with each form of estrogen alone or estrogen/progestin combination. (Figures 6 A and 6B) (55). 317

8 Hormonalne leczenie zastępcze a rak sutka Santen R. Figures 6 A and B. The relative risk of breast cancer associated with use of either an estrogen alone or an estrogen plus a progestin. Data taken from the Million Women Study (55) analysis. To compensate for the multiple analyses performed, an adjusted confidence interval was calculated. With this adjusted CI, the effect of HT on breast cancer risk was no longer statistically significant. This highly stringent method has not been used in prior studies and has been subject of criticism for being too stringent. An additional criticism is that the WHI only utilized MPA as the progestin. However, the recent data from the Million Women Study suggests that all progestins impart an increased risk of breast cancer (53).Further randomized controlled trials are required to assess the risk of other progestins further. Data from prospective studies The recently published Women s Health Initiative provides the first data from a randomized, controlled, study to demonstrate that progestins add to the risk of breast cancer imparted by estrogens. Approximately 16,000 postmenopausal women were randomized to receive either placebo or a combination of conjugated equine estrogens and 2.5 mg of medroxy-progesterone acetate (55). The two groups were well balanced as to age, weight, and several risk factors for breast cancer. After a median of 5.2 years of follow-up, the group receiving HT had a relative risk of 1.26 (95% CI 1.59) of developing breast cancer. This translates into a yearly risk of 5.5% which is quite similar to the yearly relative risk reported in the observational studies. Largely on the basis of this finding, the Women s Health Initiative study was terminated early with the conclusion that the risks of HT exceeded the benefits. Taken together, the data from observational and prospective studies provides strong evidence that progestins increase the risk of breast cancer over that imparted by estrogens alone. Critical reviews of the WHI study make several cogent points about its conclusions. The first is that the average age of patients entered was 63 and that these women have a higher risk of breast cancer than younger women. Thus the number of excess breast cancers may be higher in these patients than in those started on HT at an earlier age. Secondly, the WHI reported two categories of statistical Unanswered questions regarding progestins and breast cancer risk Biologic data suggest that synthetic progestins may exert various hormonal actions in addition to their progestational effects. Accordingly the various synthetic progestins used by patients could exert divergent actions depending upon their intrinsic properties. Prospective clinical data will be required to determine whether there are differences in breast cancer risk associated with the use of these compounds. The case control study of Magnussen et al (44) suggests that this might be the case. They noted a trend toward greater risk of breast cancer in association with the 19-nortestosterone derivatives as opposed to the 17-alpha derived progestins. The schedule of progestin administration may also alter breast cancer risk. Available clinical data relate primarily to use of cyclic progestins whereas clinical practice now favors use of continuous estrogen-progestin combinations. A trend observed in the Ross et al study indicated that the cyclic regimen, after 10 years of use, incurred a relative risk of 1.79 whereas the relative risk for the combined regimen was 1.23 (2). Finally, the beneficial reduction of endometrial cancer with progestins may be offset by the increased risk of breast cancer. Careful risk/benefit analyses need to re-address the recommendations regarding long term progestin use to prevent endometrial cancer. For example, should progestins be avoided in HRT regimens since the increased risk of breast cancer from progestins may outweigh its beneficial effects to prevent endometrial cancer. Alternatively, should progestins be given locally in the uterine cavity by an IUD (intrauterine device) to avoid systemic exposure to progestins but provide endometrial protection. What is one to conclude at present about regimens other than CEE/MPA for which there is strong data regarding breast cancer risk? This author believes that prospective trials are now needed to confirm the results of the Million Women Study regarding various progestins. On the other hand, the burden of proof has now shifted based upon the WHI study. Whereas previously the 318

9 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 3 (55) burden of proof was to demonstrate that progestins added to the risk of breast cancer, now the burden of proof is to show that they do not. For that reason, regimens not yet sufficiently tested should be considered to increase the risk of breast cancer until they are proven safe based upon randomized, controlled, prospective data. Attributable risk of breast cancer from HT with estrogens plus a progestin Epidemiologic data examining the risk of breast cancer from HT report relative risk statistics to determine statistical significance (3). This methodology provides substantial statistical power to detect effects of these agents which might be quite small in magnitude. As discussed extensively in a prior publication (56), the lay press, patients, and many physicians confuse the term relative risk with attributable risk. An understanding of the precise definitions of these terms, as detailed below, is important to judge the actual magnitude of risks involved. Relative risk represents the ratio of the risk of breast cancer in women taking HT to those not taking HT. The term does not take into account the actual frequency of breast cancer in the group being considered. Absolute risk is determined by multiplying the usual rate of breast cancer in the group being considered by the relative risk. For example, 26 of 1000 women on the placebo arm in the WHI study developed breast cancer over a five year period. The increased relative risk was 1.26 and the number of women developing breast cancer in the HT group was 31 per The attributable risk refers to the number of women who would develop a breast cancer that would not have otherwise occurred without use of HT. Using the example above, the difference between breast cancer risk of 26 per 1000 per five years and 31 per 1000 would represent 5 women per1000. In essence, then only five women per 1000 would develop a breast cancer that she would not otherwise have developed if not receiving HT. This risk resulting from short term use of a five year period is quite small when compared to the potential benefits of HT for relief of menopausal symptoms. Use of HT for a longer period of time is associated with a logarithmic increase in attributable risk. The compounding of risk results from three factors. One is that the relative risk increases by 5.5% per year presumably over the duration of the therapy. Thus the relative risk at ten years is 55% and at 20 years 110%. The second factor is that the attributable risk depends upon the absolute risk. The cumulative risk of breast cancer increases each year and for individual women at age 65 is about 5 per 1000 per year or 50 /1000 at ten years. Thirdly, the incidence per year increases as a woman ages. These three effects markedly influence the attributable risk. For example, extrapolating from the WHI data, the attributable risk from 10 years of HT would be 30/1000 over ten years and 110 per 1000 over 20 years. This risk would likely outweigh any benefits and would not justify long term HRT use. Similar calculations for estrogen usage alone demonstrate a much lower attributable risk. For five years of use, the relative risk would only be 1.05 and the attributable risk 1/1000 at five years, 6 per 1000 at ten years and 22 per 1000 at 20 years. These differences in risk compared to HT with estrogen plus a progestin suggest that alternative means of protecting the uterus from unopposed estrogen should now be developed. Emerging Data: The estrogen alone arm of the Women s Health Initiative Study was recently terminated prematurely. While the data are not yet published, the news release indicates that the study was stopped because of an increase in risk of stroke and no reduction (or increase) in new coronary events. No increased risk of breast cancer was noted. However, this study is probably underpowered to detect the expected increased risk of breast cancer. We calculate that with approximately 4000 women per arm and a relative risk increase of 1-3% per year, there would be 70 breast cancers in the placebo arm and 78 in the estrogen alone arm. This difference would not be sufficient to be statistically significant. However, it is necessary to await formal publication of these results before drawing firm conclusions from them. Conclusions Biologic, epidemiologic, and clinical data support the concept that progestins enhance cell proliferation of breast tissue but inhibit cell division in the uterus. Based upon this reasoning, it is plausible to postulate that progestins may increase the risk of breast cancer over and above that resulting from estrogens alone. A randomized clinical trial now demonstrates that an HT regimen containing conjugated equine estrogens plus medroxy-progesterone acetate increases the risk of breast cancer over that observed in women receiving placebo. The attributable risk from estrogen plus a progestin is minimal for short term use but may be substantial in the setting of long term replacement. Based upon this reasoning, it would appear that the benefits of short term HT (i.e. <five years) in many women would outweigh the benefits but longer term use would not. At the present time, we believe that the burden of proof has shifted and that alternative estrogen plus progestin regimens (i.e. other than conjugated equine estrogen and MPA) must now be proven safe before general acceptance. Previously, the burden of proof was to show that any form of HRT increased the risk of breast cancer. 319

10 Hormonalne leczenie zastępcze a rak sutka Santen R. Reference List 1. Schairer C, Lubin J, Troisi R, Sturgeon S, Brinton L, Hoover R. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk. JAMA 283: , Ross RK, Paganini-Hill A, Wan PC, Pike MC. Effect of hormone replacement therapy on breast cancer risk: estrogen versus estrogen plus progestin. Journal of the National Cancer Institute 92: , Zumoff B. Does postmenopausal estrogen administration increase the risk of breast cancer? Contributions of animal, biochemical, and clinical investigative studies to a resolution of the controversy. Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine 217: 30-37, Gunson DE, Steele RE, Chau RY. Prevention of spontaneous tumours in female rats by fadrozole hydrochloride, an aromatase inhibitor. British Journal of Cancer. 72:72-5, Hollingsworth AB, Lerner MR, Lightfoot SA, Wilkerson KB, Hanas JS, McCay PB, Brackett DJ. Prevention of DMBAinduced rat mammary carcinomas comparing leuprolide, oophorectomy, and tamoxifen. Breast Cancer Research and Treatment 47:63-70, Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. The Lancet 350: , Hankinson SE, Willett WC, Manson JE, Colditz GA, Hunter DJ, Spiegelman D, Barbieri RL, Speizer FE. Plasma sex steroid hormone levels and risk of breast cancer in postmenopausal women. Journal of the National Cancer Institute 90: , Feinlieb, M. Breast cancer and artificial menopause: a cohort study. Journal of the National Cancer Institute 41: , Trichopoulos D, MacMahon B, Cole P. Menopause and breast cancer risk. Journal of the National Cancer Institute 48: , Fisher B, Constantino JP, Wickerman DL, Redmond CK, Kavanah M, Cronin WM, Vogel V, Robidoux A, Dimitrov N, Atkins J, Daly M, Wieand S, Tan-Chiu E, Ford L, Wolmark N. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. Journal of the National Cancer Institute 90: , Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, Grady D, Powles TJ, Cauley JA, Norton L, Nickelsen T, Bjarnason NH, Morrow M, Lippman ME, Black D, Glusman JE, Costa A, Jordan VC. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. Multiple outcomes of raloxifene evaluation. JAMA 281: , Preston-Martin S, Pike MC, Ross RK, Henderson BE. Epidemiological evidence for the increased cell proliferation model of carcinogenesis. Environmental Health Perspectives 101 Suppl. 5:137-8, Gambrell RD, Jr. Role of progestogens in the prevention of breast cancer. Maturitas 8: , Going JJ, Anderson TJ, Battersby S, MacIntyre CCA. Proliferative and secretory activity in human breast during natural and artificial menstrual cycles. American Journal of Pathology 130: , Mishell DR Jr. Chapter 35: Contraception IN: Yen SSC, Jaffe RB, Barbieri RL. Eds. Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management W.B. Saunders Company, Philadelphia, pages Bullock LP, Bardin CW, Sherman MR. Androgenic, antiandrogenic, and synandrogenic actions of progestins: role of steric and allosteric interactions with androgen receptors. Endocrinology 103: , Catherino WH, Jeng MH, Jordan VC. Norgestrel and gestodene stimulate breast cancer cell growth through an oestrogen receptor mediated mechanism. British Journal of Cancer 67: , Coldham NG, James VH. A possible mechanism for increased breast cell proliferation by progestins through increased reductive 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity. International Journal of Cancer 45: , Dauvois S, Simard J, Dumont M, Haagensen DE, Labrie F. Opposite effects of estrogen and progestin R5020 on cell proliferation and GCDFP-15 expression in ZR-75-1 human breast cancer cells. Molecular and Cellular Endocrinology 73: 171-8, Jordan VC, Jeng MH, Catherino WH, Parker CJ. The estrogenic activity of synthetic progestins used in oral contraceptives. Cancer 71: , Kandouz M, Lombet A, Perrot JY, Jacob D, Carvajal S, Kazem A, Rostene W, Therwath A, Gompel A. Proapoptotic effects of antiestrogens, progestins, and androgen in breast cancer cells. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 69:463-71, Manni A, Badger B, Wright C, Ahmed SR, Demers LM. Effects of progestins on growth of experimental breast cancer in culture: interaction with estradiol and prolactin and involvement of the polyamine pathway. Cancer Research 47: , Moore MR, Hathaway LD, Bircher JA. Progestin stimulation of thymidine kinase in the human breast cancer cell line T47D. Biochimica et Biophysica Acta 1096: , Murphy LC, Dotzlaw H, Alkhalaf M, Coutts A, Miller T, Wong MS, Gong Y, Murphy LJ. Mechanisms of growth inhibition by antiestrogens and progestins in human breast and endometrial cancer cells. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 43: , Musgrove EA, Swarbrick A, Lee CS, Cornish AL, Sutherland RL. Mechanisms of cyclin-dependent kinase inactivation by progestins. Molecular & Cellular Biology 18: , Poulin R, Baker D, Poirier D, Labrie F. Multiple actions of synthetic progestins on the growth of ZR-75-1 human breast cancer cells: an in vitro model for the simultaneous assay of androgen, progestin, estrogen, and glucocorticoid agonistic and antagonistic activities of steroids. Breast Cancer Research & Treatment 17: , Sutherland RL, Lee CS, Feldman RS, Musgrove EA. Regulation of breast cancer cell cycle progression by growth factors, steroids and steroid antagonists. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 41: , van der Burg B, Kalkhoven E, Isbrucker L, de Laat SW. Effects of progestins on the proliferation of estrogen-dependent human breast cancer cells under growth factor-defined conditions. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 42: , Lange CA, Richer JK, Horwitz KB. Hypothesis: Progesterone primes breast cancer cells for cross-talk with proliferative or antiproliferative signals. Molecular Endocrinology 13: , Lange CA, Richer JK, Shen T, Horwitz KB. Convergence of progesterone and epidermal growth factor signaling in breast cancer. Potentiation of mitogen-activated protein kinase pathways. Journal of Biological Chemistry 273: , Richer JK, Lange CA, Manning NG, Owen G, Powell R, Horwitz KB. Convergence of progesterone with growth factor and cytokine signaling in breast cancer. Progesterone receptors regulate signal transducers and activators of transcription expression and activity. Journal of Biological Chemistry 273: , Weibe JP, Muzia D, Hu J, Szwajer D, Hill SA, Seachrist JL. The 4-pregnene and 5 alpha pregnane progesterone metabolites formed in nontumorous tissue and tumorous breast tissue have opposite effects on breast cell proliferation and adhesion. Cancer Res 60: , Ahola TM, Manninen T, Alkio N, Ylikomi T. G protein coupled receptor 30 is critical for a progestin induced growth inhibition in MCF-7 breast cancer cells. Endocrinology 143: ,

11 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 3 (55) 34. Anderson TJ, Battersby SKRJ, McPherson KGJJ. Oral contraceptive use influences resting breast proliferation. Human Pathology 20: , Potten CS, Watson RJ, Williams GT, Tickle S, Roberts SA, Harris M, Howell A. The effect of age and menstrual cycle upon proliferative activity of the normal human breast. British Journal of Cancer 58: , Chang KJ, Lee TT, Linares-Cruz G, Fournier S, delignieres B. Influences of percutaneous administration of estradiol and progesterone on human breast epithelial cell cycle in vivo. Fertility and Sterility 63: , Hofseth LJ, Raafat AM, Osuch JR, Pathak DR, Slomski CA, Haslam SZ. Hormone replacement therapy with estrogen or estrogen plus medroxyprogesterone acetate is associated with increased epithelial proliferation in the normal postmenopausal breast. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 84: , Greendale GA, Reboussin BA, Sie A, Singh HR, Olson LK, Gatewood O, Bassett LW, Wasilauskas C, Bush T, Barrett- Connor E. Effects of estrogen and estrogen-progestin on mammographic parenchymal density. Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Investigators. Annals of Internal Medicine 130: , Laya MB, Larson EB, Taplin SH, White E. Effect of estrogen replacement therapy on the specificity and sensitivity of screening mammography. Journal of the National Cancer Institute 88: , Litherland JC, Stallard S, Hole D, Cordiner C. The effect of hormone replacement therapy on the sensitivity of screening mammograms. Clinical Radiology 54: , Lundstrom E, Wilczek B, von Palffy Z, Soderqvist G, von Schoultz B. Mammographic breast density during hormone replacement therapy: differences according to treatment. American Journal of Obstetrics & Gynecology 181: , Persson I, Thurfjell E, Holmberg L. Effect of estrogen and estrogen-progestin replacement regimens on mammographic breast parenchymal density. Journal of Clinical Oncology 15: , Colditz, G. and Rosner, B. Use of estrogen plus progestin is associated with greater increase in breast cancer risk than estrogen alone. American Journal of Epidemiology 147: S45- S Magnusson C, Baron JA, Correia N, Bergstrom R, Adami HO, Persson I. Breast-cancer risk following long-term oestrogenand oestrogen-progestin-replacement therapy. International Journal of Cancer 81: , Newcomb PA, Longnecker MP, Storer BE, Mittendorf R, Baron J, Clapp RW, Bogdan G, Willett WC. Long-term hormone replacement therapy and risk of breast cancer in postmenopausal women. American Journal of Epidemiology 142: , Persson I, Yuen J, Bergkvist L, Schairer C. Cancer incidence and mortality in women receiving estrogen and estrogenprogestin replacement therapy----long term follow-up of a Swedish cohort. International Journal Cancer 67:37-332, Persson I, Thurfjell E, Bergstrom R, Holmberg L. Hormone replacement therapy and the risk of breast cancer. Nested cases control study in a cohort of Swedish women attending mammography screening. International Journal Cancer 72: , Kaufman DW, Palmer JR, de Mouzon J, Rosenberg L, Stolley PD, Warshauer ME, Zauber AG, Shapiro S. Estrogen replacement therapy and the risk of breast cancer: results from the case-control surveillance study. American Journal of Epidemiology 134: , Ewertz, M. Influence of non-contraceptive exogenous and endogenous sex hormones on breast cancer risk in Denmark. International Journal of Cancer 42, , Risch RA, Howe GR. Menopausal hormone usage and breast cancer in Saskatchewan: a record-linkage cohort study. American Journal of Epidemiology 139: , Palmer JR, Rosenberg L, Clarke EA, Miller D, Shapiro S. Breast cancer risk after estrogen replacement therapy: results from the Toronto Breast Cancer Study. American Journal of Epidemiology 134: , Stanford JL, Weiss NS, Voigt LF, Daling JR, Habel LA, Rossing MA. Combined estrogen and progestin hormone replacement therapy in relation to risk of breast cancer in middle-aged women. JAMA 274: , Nachtigall MJ, Smilen SW, Nachtigall RD, Nachtigall RH, Nachtigall LE. Incidence of breast cancer in a 22-year study of women receiving estrogen-progestin replacement therapy. Obstetrics & Gynecology 80: , Yang CP, Daling JR, Band PR, Gallagher RP, White E, Weiss NS. Noncontraceptive hormone use and risk of breast cancer. Cancer Causes & Control 3: , Beral V, Million Women Study Collaborators. Breast Cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 362: , Santen RJ, Petroni GR. Relative versus attributable risk of breast cancer from estrogen replacement therapy. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 84: ,

12 / REVIEWS Menstrual Disorders in Girls with Type 1 Diabetes Dorota Charemska, Borys Przybyszewski Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology Tom/Volume 55; Numer/Number 3/2004 ISSN X Departament of Alergology, Endocrinology and Rheumatology, Regional Children s Hospital in Olsztyn Summary Menstrual disorders are more frequent in women with type 1 diabetes in comparison to the healthy population. The possible forms of such disorders are primary amenorrhea as well as oligo- and polymenorrhea. Menstrual disorders in women with type 1 diabetes depend on metabolic control. The autoimmune reactions are being also considered as their possible cause. Diabetic women show reproductive axis disorders presumably due to microangiopathy development in the pituitary and hypothalamic area. Some data suggest that ovaries participate in the menstrual disorders observed in type 1 diabetes. Despite considerable progress of research the etiology of these disorders is not fully recognised. Key words: Menstruation Disturbances, Menstrual Cycle, Diabetes Mellitus, Type 1 (Pol J Endocrinol 2004; 3(55): ) Zaburzenia miesiączkowania u dziewcząt z cukrzycą typu 1 Dorota Charemska, Borys Przybyszewski Oddział Alergologii, Endokrynologii i Reumatologii, Wojewódzki Specjalistyczny Szpital Dziecięcy w Olsztynie Streszczenie Częstość występowania zaburzeń miesiączkowania u kobiet z cukrzycą typu 1 jest znacznie większa niż w zdrowej populacji. Zaburzenia te mogą występować pod postacią pierwotnego i wtórnego braku miesiączki, jak również oligo- i polymenorrhea. Nieprawidłowości miesiączkowania u kobiet z cukrzycą typu 1 wiążą się z kontrolą metaboliczną cukrzycy. Rozważane jest również autoimmunologiczne tło tych zaburzeń. U kobiet z cukrzycą stwierdzono nieprawidłowe działanie osi podwzgórzowo - przysadkowo-jajnikowej, które może być związane z mikroangiopatią okolicy przysadki i podwzgórza. Istnieją dane sugerujące udział jajników w zaburzeniach miesiączkowania obserwowanych w cukrzycy. Pomimo znacznego postępu prac badawczych etiologia tych zaburzeń jest nadal mało poznana. (Endokrynol Pol 2004; 3(55): ) Dorota Charemska, Borys Przybyszewski Oddział Alergologii, Endokrynologii i Reumatologii Wojewódzki Specjalistyczny Szpital Dziecięcy w Olsztynie Olsztyn, ul. Żołnierska 18 Tel , Fax Słowa kluczowe: zaburzenia miesiączkowania, cukrzyca typu 1 322

13 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 3 (55) Niedocenianym problemem kobiet z cukrzycą typu 1 są zaburzenia funkcji rozrodczych. Przed wprowadzeniem insuliny do leczenia cukrzycy rzadko obserwowano prawidłowy rozwój płciowy i menarche u dziewczynek z cukrzycą. Zastosowanie insulinoterapii u pacjentek z cukrzycą spowodowało powrót miesiączek w okresie 2-12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia [1]. Już w latach pięćdziesiątych dwudziestego wieku zwracano uwagę na częste występowanie zaburzeń miesiączkowania u kobiet z cukrzycą leczonych insuliną [2]. Obecnie, pomimo stosowania doskonałych metod insulinoterapii wiadomo, ze u pacjentek z cukrzycą nadal obserwuje się różne zaburzenia czynności układu rozrodczego. Epidemiologia Różnego typu zaburzenia miesiączkowania dotyczą ok. 11% zdrowych kobiet [2]. W grupie chorych z cukrzycą typu 1 zaburzenia te występują znacznie częściej. Częstość występowania zaburzeń miesiączkowania u kobiet z cukrzycą typu 1 jest oceniana różnie przez różnych autorów. Schroeder określił je na 19% [3] a Kjaer na 22% [4]. Natomiast Snajderova [5] stwierdziła je u 27,9% młodych kobiet z cukrzycą. U dziewcząt z cukrzycą typu 1 stwierdzono opóźnienie występowania pierwszej miesiączki w porównaniu ze zdrowymi dziewczętami. Opóźnienie dotyczące występowania miesiączki Bergquist ocenia na 1 rok [1] a Burkart na 0,4 1,3 lat [6]. Największe opóźnienie wystąpienia pierwszej miesiączki stwierdza się u dziewcząt z wcześnie rozpoznaną cukrzycą w 3-8 roku życia [1,6]. Badania te sugerują, że na wiek występowania menarche ma wpływ wczesne rozpoznanie cukrzycy typu 1, a nie genetyczna predyspozycja do niej, czy obecność przeciwciał przeciwwyspowych poprzedzająca rozwój cukrzycy. U kobiet z cukrzycą typu 1 występują różne formy zaburzeń miesiączkowania: - pierwotny brak miesiączki stwierdzany u 3,6 4,9% pacjentek ( u kobiet zdrowych 1,2 1,5%) - wtórny brak miesiączki u 8,2 12% chorych (u kobiet zdrowych 4,8%) - oligomenorrhoea % (u kobiet zdrowych 4,8%) - polymenorrhoea - 7,3 5% (u kobiet zdrowych 5,2%) [7] Fizjologia układu rozrodczego u kobiet Sprawne działanie układu rozrodczego zależy od prawidłowego funkcjonowania osi podwzgórzowo przysadkowo jajnikowej oraz od wielu hormonów tropowych TSH, PRL, ACTH, GH, MSH i ich efektorów. Nadrzędną rolę odgrywa pulsacyjne wydzielanie GnRH oraz LH i FSH w odpowiedzi na sygnały pochodzenia nerwowego i gonadalnego. Pulsacyjna sekrecja GnRH jest modulowana przez układ nerwowy: katecholaminergiczny, serotoninergiczny, opioidalny i inne, oraz przez krążące hormony płciowe. Częstotliwość pulsów gonadotropin bezpośrednio zależy od częstotliwości pulsów GnRH. Częstotliwość i amplituda pulsów gonadotropin zmienia się w przebiegu prawidłowego cyklu miesiączkowego. W fazie folikularnej pulsy gonadotropin pojawiają się często, co min, natomiast w fazie lutealnej pulsy te są rzadsze i występują co 2-6 godzin. W początkowej, folikularnej fazie każdego cyklu, zwykle od początku miesiączki rośnie stężenie FSH. Narastające poziomy FSH odpowiadają za inicjację wzrostu pęcherzyka jajnikowego. Pełną dojrzałość uzyskuje zwykle jeden pęcherzyk Graafa, pozostałe zaś zanikają. W okresie owulacji obserwuje się podwyższone stężenie FSH; szczyt ten towarzyszy szczytowi LH. Stężenia FSH w fazie luteinowej są niższe niż w fazie folikularnej. Stężenie LH w surowicy powoli narasta w fazie folikularnej z bardzo ostrym szczytem w okresie owulacji [8]. W miarę produkcji estrogenów przez komórki osłonki pęcherzyka rośnie stężenie 17-bestradiolu. Maksymalne jego stężenie występuje 6-24 godziny przed wzrostem LH wywołującym owulację. Po owulacji jego stężenie maleje. LH i PRL stymulują komórki błony ziarnistej powstaje ciałko żółte. Komórki luteinowe produkują progesteron, którego szczyt wydzielania przypada na dzień cyklu. Jeśli nie nastąpi zapłodnienie ciałko żółte zanika, stopniowo maleje stężenie estrogenów i progesteronu i dochodzi do krwawienia miesiączkowego. Patofizjologia układu rozrodczego u kobiet z cukrzycą typu 1 Zaburzenia miesiączkowania u kobiet z cukrzycą typu 1 wiążą się z kontrolą metaboliczną cukrzycy [5]. Stwierdzono, że u kobiet ze złym wyrównaniem metabolicznym cukrzycy rośnie częstość zaburzeń miesiączkowania. Graniczną wartością HbA1c wydaje się być 10%. W badaniach opisanych przez Schroedera w grupie bez uchwytnych zaburzeń miesiączkowania średnia wartość HbA1c wyniosła 9,7%, zaś w grupie ze stwierdzonymi zaburzeniami HbA1c była wyższa i wyniosła 11,4%. Dobra kontrola metaboliczna cukrzycy zmniejsza ryzyko wystąpienia zaburzeń miesiączkowania u kobiet z cukrzycą typu 1 [3]. Snajderowa i wsp. rozważają autoimmunologiczne podłoże zaburzeń miesiączkowania u dziewcząt z cukrzycą typu 1. U 67,9% z nich stwierdzono obecność przeciwciał przeciwjajnikowych, przeciwko ooplazmie, przeciwko osłonce przezroczystej, błonie ziarnistej lub błonie zewnętrznej pęcherzyka. W grupie kontrolnej, u zdrowych dziewcząt znaleziono je tylko u 4,8%. 323

14 Zaburzenia miesiączkowania w cukrzycy typu 1 Charemska D. Ponadto u 12,5% pacjentek z cukrzycą stwierdzono występowanie przeciwciał przeciwko peroksydazie tarczycowej, oraz u 10% przeciwko tyreoglobulinie. Autoimmunologiczne choroby tarczycy stwierdzono u 9,4% dziewcząt z cukrzycą typu 1. Zaburzenia cyklu miesiączkowego o typie polymenorrhoea lub oligomenorrhoea stwierdzono u 80% dziewcząt z chorobą immunologiczną tarczycy [5]. Wysnuto wniosek, że zaburzenia miesiączkowania u dziewcząt z cukrzycą typu 1 mogą mieć związek z występowaniem przeciwciał przeciwjajnikowych lub innych autoprzeciwciał, jak również z występowaniem innej choroby autoimmunologicznej. Nieprawidłowości hormonalne u kobiet z cukrzycą typu 1: Zaburzenia funkcji podwzgórza i przysadki mózgowej. U kobiet z cukrzycą typu 1 sugeruje się nieprawidłową generację pulsów GnRH. Uważa się, że u kobiet ze złym wyrównaniem metabolicznym cukrzycy generator tych pulsów funkcjonuje nieprawidłowo. W pracy wykonanej przez Djursinga i wsp. stwierdzono mniejsze ilości pulsów LH w ciągu doby u kobiet z cukrzycą, oraz znacznie dłuższy czas ich trwania. Nie stwierdzono różnic w czasie półtrwania LH [9]. South i wsp. po zastosowaniu submaksymalnych dawek egzogennego GnRH stwierdzili wyższą amplitudę pulsów i większe przyrosty stężenia LH u kobiet z cukrzycą typu 1 [10]. Niektórzy badacze (np. O Hare) zwracają uwagę na związek zaburzeń miesiączkowania i wyrównania metabolicznego cukrzycy sugeruje on odwracalny, centralny wpływ układu opioidoergicznego [11]. Inni sugerują, że za zaburzenie wydzielania GnRH może być odpowiedzialna wzmożona aktywność dopaminergiczna podwzgórza [12]. Badania przeprowadzone na zwierzętach sugerują ponadto ujemny wpływ przebytych hipoglikemii na podwzgórze i wydzielanie GnRH [13, 14]. U kobiet z cukrzycą typu 1 stwierdzono obniżone podstawowe wydzielanie gonadotropin [15, 16]. Może ono być spowodowane zmniejszoną zdolnością komórek gonadotropowych do syntezy i/lub wydzielania fizjologicznych ilości tych hormonów. Obniżone wydzielanie LH i FSH może również wynikać z obniżenia natężenia sygnału GnRH z podwzgórza [17]. Hipotezę defektu komórek gonadtropowych przysadki mogą potwierdzać badania wykonane na zwierzętach przez Kirschnick i Katayamę. U szczurów z doświadczalnie wywołaną cukrzycą uzyskiwano mniejsze wydzielanie LH w odpowiedzi na podanie egzogennego GnRH [18, 19]. Obniżone poziomy gonadotropin mogą być następstwem zaburzeń wyrównania metabolicznego cukrzycy przewlekłej hiperglikemii proces glikozylacji LH i FSH zmienia ich reaktywność i metabolizm [7]. Wydaje się istotne, aby w ocenie wydzielania LH po stymulacji GnRH u kobiet z obniżonym podstawowym wydzielaniem LH, uwzględniać czas trwania i wyrównanie metaboliczne cukrzycy. Coiro i wsp. zbadali doskonale dobraną pod względem auksologicznym i metabolicznym grupę kobiet z cukrzycą, podzieloną w zależności od czasu trwania cukrzycy. Podstawowe, obniżone wydzielanie LH, po stymulacji GnRH prawidłowo rosło w grupie kobiet chorujących na cukrzycę poniżej 10 lat. U kobiet z cukrzycą trwającą powyżej 10 lat stwierdzono znacznie niższe wydzielanie LH po GnRH [20]. Dane te sugerują, że zdolność przysadki do uwalniania LH maleje wraz z czasem trwania cukrzycy, praktycznie niezależnie od jej wyrównania metabolicznego. Obniżoną zdolność przysadki do wydzielania LH w odpowiedzi na GnRH można prawdopodobnie przypisać bezpośredniemu uszkodzeniu komórek gonadotropowych związanemu z przewlekłym zaburzeniem metabolizmu prowadzącym do mikroangiopatii. Być może ma tu znaczenie przewlekle obniżona pulsacyjna stymulacja przysadki przez GnRH. U kobiet z cukrzycą stwierdzono ponadto zaburzenie wydzielania innych hormonów tropowych przysadki, np. PRL oraz TSH [2, 9, 12, 16]. Chociaż wydzielanie PRL po TRH jest prawidłowe to w teście z metoclopramidem jest ono wyraźnie obniżone, zwłaszcza u kobiet z cukrzycą typu 1 i wtórnym brakiem miesiączki [7]. U kobiet z cukrzycą stwierdzono również znacznie obniżone wartości TSH i ft4 oraz zwiększone wydzielanie GH i kortyzolu [12]. Przedstawione zaburzenia funkcjonowania przysadki sugerują, że obserwowane u tych kobiet nieprawidłowości wynikają ze wzmożonego endogennego napięcia układu dopaminergicznego. Hamujący efekt dopaminy na przysadkową sekrecję LH, FSH i PRL [12] może być główną przyczyną obserwowanych u kobiet z cukrzycą zaburzeń miesiączkowania. Hipoteza ta wymaga dalszych, szczegółowych badań. Zaburzenia funkcji jajnika Badania kliniczne przeprowadzone na zwierzętach z eksperymentalną cukrzycą sugerują, że upośledzona funkcja jajników może być przynajmniej częściowo odpowiedzialna za zaburzenia funkcji rozrodczych związane z cukrzycą. Stwierdzono u nich atrofię jajników, słabo rozwinięte pęcherzyki i upośledzoną steroidogenezę [21]. Valdhuis i wsp. wykazali, że insulina może działać bezpośrednio na komórki warstwy ziarnistej jajników in vitro stymulując selektywne odszczepianie bocznych łańcuchów cholesterolu przez terminalną oksydazę cytochromu p450 i biosyntezę pregnenolonu, nie wpływając na biosyntezę estrogenów [22]. 324

15 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 3 (55) Inni badacze udokumentowali obniżoną syntezę progesteronu u zwierząt z cukrzycą doświadczalną i zaobserwowali, że może być ona zwiększona poprzez podanie insuliny. Obserwacje te sugerują, że insulinopenia (obserwowana w źle wyrównanej cukrzycy) może być jednym z czyników etiologicznych zaburzeń miesiączkowania w postaci nieprawidłowej fazy lutealnej [21, 23]. U kobiet prawidłowo miesiączkujących z dobrze kontrolowaną metabolicznie cukrzycą stwierdzono niższe stężenia progesteronu w fazie folikularnej, w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną. Zumoff określił, że poziom progesteronu jest o 42% niższy u kobiet z cukrzycą [24]. Ponadto stwierdził dwukrotne podwyższenie stosunku estradiolu do progesteronu w fazie folikularnej. Istnieją doniesienia nie potwierdzające różnic w stężeniu progesteronu u kobiet z cukrzycą i bez cukrzycy [10]. Wyraźne obniżenie stężenia progesteronu u kobiet z cukrzycą typu 1 Djursing i wsp. stwierdzili w przypadku towarzyszących zaburzeń miesiączkowania [12]. Ponadto Djursing i wsp. wysunęli hipotezę, że u kobiet z cukrzycą mamy do czynienia z podwyższeniem poziomu globulin wiążących hormony płciowe (SHBG) na podstawie udowodnionego podwyższonego stężenia androstendionu i testosteronu przy prawidłowych poziomach wolnych androgenów [25]. Autorzy ci sugerują, ze u kobiet ze słabiej kontrolowaną metabolicznie cukrzycą może wzrastać stężenie SHBG wskutek obniżonego metabolizmu lub zwiększonej produkcji. U kobiet ze źle kontrolowaną metabolicznie cukrzycą, pomimo niewielkiego podwyższenia stężenia androgenów, nie stwierdzono hirsutyzmu i innych klinicznych wskaźników nadmiaru androgenów. Hiperandrogenemia w cukrzycy prawdopodobnie nie jest istotnym czynnikiem odpowiedzialnym za zaburzenia owulacji i nie wynika ze stymulowanej przez insulinę produkcji jajnikowych androgenów [7]. W jajnikach ludzkich stwierdzono obecność receptorów dla insuliny i IGF-1. U pacjentek z cukrzycą wykazano wyraźne uszkodzenie osi GH IGF-1. Pomimo podwyższonego stężenia krążącego GH stężenie i aktywność IGF-1 są obniżone. Pomimo niewątpliwej roli insuliny i IGF-1 w regulacji czynności jajników częstość dysfunkcji jajników u kobiet z cukrzycą nie została systematycznie opisana i obecnie nie ma dowodów na upośledzenie steroidogenezy jajnikowej. Jakkolwiek u kobiet z cukrzycą typu 1 rzadko stwierdza się zespół policystycznych jajników, to w grupie kobiet z nieregularnymi cyklami i cukrzycą PCO stwierdzono u 77% badanych kobiet [3,26]. Podsumowanie Zaburzenia funkcji rozrodczych u kobiet z cukrzyca typu 1 zależą od wyrównania metabolicznego cukrzycy i czasu jej trwania. Dobra kontrola metaboliczna cukrzycy zmniejsza ryzyko wystąpienia tych zaburzeń. Nieprawidłowości hormonalne u kobiet z cukrzycą są złożone i wielopoziomowe. Dotyczą nieprawidłowego funkcjonowania osi podwzgórzowo- przysadkowo- jajnikowej. Przyczyną tych zaburzeń może być rozwój mikroangiopatii okolicy przysadkowo- podwzgórzowej. Być może polegają one na osłabionej stymulacji podwzgórzowej lub obniżonej wrażliwości komórek gonadotropowych przysadki na stymulację. Dysfunkcja jajników u kobiet z cukrzycą nie została dotąd dokładnie określona. Stwierdza się jednak częste występowanie PCO u kobiet z cukrzycą i nieregularnymi cyklami miesiączkowymi. Pomimo znacznych postępów w rozumieniu etiologii i mechanizmów powikłań cukrzycy takich jak retinopatia, nefropatia, czy neuropatia nadal posiadamy mało informacji na temat patomechanizmu zaburzeń miesiączkowania, które występują w wieku reprodukcyjnym u kobiet z cukrzycą typu 1, nawet tych leczonych metodą intensywnej insulinoterapii. Piśmiennictwo 1. Bergqvist N. The gonadal function in female diabetics. Acta Endocrinol (Copenh) 1954; 19 (Suppl): Djursing H. Hypothalamic-pituitary-gonadal function in insulin-treated diabetic women with and without amenorrhea. Dan Med Bull 1987; 34: Schroeder B, Hertweck SP, Sanfilippo JS, Foster MB. Correlation between glycemic control and menstruation in diabetic adolescents. J Reprod Med. 2000; 45(1): Kjaer K, Hagen C, Sando SH, Eshoj O. Epidemiology of menarche and menstrual disturbances in an unselected group of women with insulin-dependent diabetes mellitus compared to controls. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: Snajderova M, Martinek J, Horejsi J. at al. Premenarchal and postmenarchal girls with insulin-dependent diabetes mellitus: ovarian and other organ-specific autoantibodies, menstrual cycle. J Pediatr Adolesc Gynecol. 1999; 12(4): Burkart W, Fischer-Guntenhoner Ł, Siandl C, Scririoicier HP. Menarche, menstrual cycle and fertility in diabetic patients. Geburtshilfe Frauenheilkd 1989; 49: Griffin ML, South SA, Yankov VI. Insulin -dependent Diabetes Mellitus and Menstrual Dysfunction, Ann Med.1994; 26: Romer T. Zaburzenia hormonalne u dzieci i młodzieży. Split Trading Warszawa 1995 : Djursing H, Nyboe Andersen A, Hagen C, Petersen K. Gonadotropin secretion before and during acute and chronic dopamine-receptor blockade in insulin-dependent diabetic patients with amenorrhea. Fertil Steril 1985; 44: South SA, Asplin CM, Carlsen EC, et al. Alterations in luteinizing hormone secretory activity in women with insulin-dependent diabetes mellitus and secondary amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: O Hare JA, Eichold II BH, Vignati L. Hypogonadotropic secondary amenorrhea in diabetes: effects of central opiate blockade and improved metabolic control. Am J Med 1987; 83: Djursing H, Nyholm H, Hagen C, Clinical and hormonal characteristics in women with anovulation and insulin treated diabetes mellitus. Am J. Obstet. Gynecol. 1982; 143: 876, 325

16 Zaburzenia miesiączkowania w cukrzycy typu 1 Charemska D. 13. Dickerman RW, Li HY, Wade GN. Decreased availability of metabolic fuels suppresses estrous behavior in Syrian hamsters. Am J Physiol 1993; 264: R Berriman SJ, Wade GN, Blaustein JD. Expression of Fos-like proteins in gonadotropin-releasing hormone neurons of Syrian hamsters: effects of estrous cycles and metabolic fuels. Endocrinology 1992; 131: Djursing H, Hagen C, Nyholm HC, at al. Gonadotropin responses to gonadotropin-releasing hormone and prolactin responses to thyrotropin-releasing hormone and metoclopramide in women with amenorrhea and insulintreated diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1983; 56: Djursing H, Nyholm HC, Hagen C, Molsted-Pedersen L. Depressed prolactin levels in diabetic women with anovulation. Acta Obstet Gynecol Scand. 1982; 61(5): Djursing H, Carstensen L, Hagen C, Andersen AN. Possible altered dopaminergic modulation of pituitary function in normal-menstruating women with insulin dependent diabetes mellitus (IDDM). Acta Endocrinol (Copenh). 1984; 107(4): Kirchick HJ, Keyes PL, Frye BE. An explanation for anovulation in immature alloxan-diabetic rats treated with pregnant mare s serum gonadotropin: reduced pituitary response to gonadotropin-releasing hormone. Endocrinology 1979; 105: Katayama S, Brownscheidle CM, Wootten V, at al. Absent of delayed preovulatory luteinizing hormone surge in experimental diabetes mellitus. Diabetes 1984; 33: Coiro V, Volpi R, Capretti L, et al. Luteinizing hormone responses to gonado-tropin-releasing hormone and naloxone in menstruating women with type I diabetes of different duration. Fertil Steril 1991; 55: Garris DR, Smith C, Davis D, et al. Morphometric evaluation of the hypothalamic-ovarian axis of the ketonuric, diabetic Chinese hamster: relationship to the reproductive cycle. Diabetologia 1982; 23: Veldhuis JD, Kolp LA, Toaff ME, et al. Mechanisms subserving the trophic actions of insulin on ovarian cells. J Clin Invest 1983; 72: Garris DR, Whitehead DS, Morgan CR. Effects of alloxaninduced diabetes on corpus luteum function in the pseudopregnant rat. Diabetes 1984; 33: Zumoff B, Miller L, Poretsky L, et al. Subnormal follicularphase serum progesterone levels and elevated follicularphase serum estradiol levels in young women with insulindependent diabetes. Steroids 1990; 55: Djursing H, Hagen C, Andersen AN, et al. Serum sex hormone concentrations in insulin dependent women with and without amenorrhoea. Clin Endocrinol (Oxf) 1985; 23: Adcock CJ, Perry LA, Lindsell DRM. Menstrual irregularities are more Common in Adolescents with type 1 diabetes: Associacion with Poor Glycaemic control and Weight Gain, Diabetic Medicine 1994; 11:

17 / REVIEWS Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology Tom/Volume 55; Numer/Number 3/2004 ISSN X Molecular mechanism of T3 nuclear receptors action Monika Puzianowska-Kuźnicka Department of Endocrinology, Medical Research Center, Polish Academy of Sciences; Department of Biochemistry, Medical Center for Postgraduate Education Summary Triiodothyronine nuclear receptors (TRs) are transcription factors that regulate transcription of the target genes in T3-specific manner. Human TRs are encoded by the two genes: TRA located on the chromosome 17 and TRB located on the chromosome 3. A number of receptor isoforms are generated in the process of alternative splicing and as suggested for TRB gene, thanks to the use of alternative promoter. The most important functionally active TR isoforms are TRα1, TRβ1 and TRβ2. TRα2 isoform does not activate transcription. The A/B domain that is present at TR s N-terminal end has a modulatory function. The C domain binds DNA thanks to its ability to recognize specific sequences (TREs, thyroid hormone response elements) within the regulatory elements of the target genes. TREs consist of the two AGGTCA hexamers (or their modifications) that make either a direct repeat (TRE-DR4), or palindrom (P0) or inverted (everted) palindrom (IP6). TR is also able to bind to non-typical (other than mentioned above) TREs. The D domain of TR combines the features of the two neighbouring domains: C and E/F domain. It contains corepressor binding sequences and nuclear localization signal. The E/F domain binds T3, is responsible for dimer formation, coactivator binding and T3-dependent transcription regulation. The physiologically active form of TR is its heterodimer with the other nuclear receptor RXR (9-cis retinoic acid receptor). The presence of RXR increases TR affinity to TRE. TR/RXR heterodimers bind DNA both without and in the presence of T3. Thanks to this ability TRs are the exceptional transcription factors that are able to either activate or suppress the transcription of the target gene. The activation of so-called T3-positively regulated genes occurs in the presence of the hormone. There is also a group of genes negatively regulated by T3 (e.g. TSH, TRH). The conformation of TR bound to T3 allows the group of other proteins coactivators to bind. A member of the coactivator group is histone acetyltransferase (HAT). Thanks to HAT s action the chromatin structure within the target gene promoter becomes decondensed. This permits transcription to be activated. The conformation of TR not bound to T3 allows corepressors to bind. This group of proteins contains histone deacetylase (HDAC). Deacetylation of histones results in chromatin condensation and suppression of transcription of the target gene. Triiodothyronine acting via TRs regulates apoptosis (most commonly stimulates this process), differentiation and maturation (promotion) as well as proliferation (the effect depends on the tissue type, developmental stage as well as on the pathophysiological state). Two human diseases are known that are connected to TR pathology: T3 resistance syndrome (RTH) and neogenesis. In both cases TR mutations are present. In RTH they are single, inborn mutations present in TRB gene only that are localized exclusively within one of the three so-called hot spots (E/F domain). Mutations found in cancer tissues are somatic, multiple, present in both TRB and TRA genes, and can be present everywhere within the coding fragment of the gene. (Pol J Endocrinol 2004; 3(55): ) Keywords: triiodothyronine nuclear receptors (TRs), 9-cis retinoic acid nuclear receptors (RXR), triiodothyronine response element (TRE), chromatin, transcription regulation, TR mutations. 327

18 / REVIEWS Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology Tom/Volume 55; Numer/Number 3/2004 ISSN X Molekularny mechanizm działania jądrowych receptorów T3 Praca prezentowana na konferencji Postępy Tyreologii, Szczyrk 2004 Monika Puzianowska-Kuźnicka Zakład Endokrynologii IMDiK PAN; Zakład Biochemii CMKP Streszczenie Jądrowe receptory trijodotyroniny (TR, thyroid hormone receptors) są czynnikami transkrypcyjnymi, oddziałującymi na geny docelowe w sposób zależny od obecności ich własnego liganda (T3). Ludzkie TR kodowane są przez dwa geny: TRA znajdujący się na chromosomie 17 i TRB zlokalizowany na chromosomie 3. W mechanizmie różnicowego łączenia eksonów (lub, jak sugeruje się dla genu TRB dzięki wykorzystaniu alternatywnego promotora) powstaje kilka izoform białka receptorowego. Główne funkcjonalnie czynne izoformy to TRα1, TRβ1 i TRβ2. Izoforma TRα2 nie posiada zdolności aktywowania transkrypcji. Na końcu aminowym TR znajduje się domena A/B prawdopodobnie posiadająca funkcję modulacyjną. Następująca po niej domena C wiąże DNA. Odbywa się to na drodze rozpoznawania specyficznych sekwencji w częściach regulatorowych genów docelowych. Są to tzw. TRE (thyroid hormone response elements). Składają się one z dwóch sekwencji heksamerowych AGGTCA (lub ich modyfikacji) ułożonych w bezpośrednie powtórzenie (TRE-DR4), palindrom (P0) lub odwrócony palindrom (IP6). TR mogą się również wiązać z nietypowymi (innymi niż wyżej wymienione) TRE. Domena D łączy w sobie cechy obydwu sąsiednich domen: C i następującej później domeny E/F. W jej obrębie znajdują się również elementy odpowiedzialne za wiązanie korepresorów oraz sygnał lokalizacji jądrowej. Domena E/F wiąże T3, odpowiedzialna jest za tworzenie dimerów, łączenie z koaktywatorami oraz zależną od liganda aktywację transkrypcji. Fizjologicznie aktywną postacią TR jest heterodimer z innym receptorem jądrowym RXR (receptor kwasu 9-cis retinowego). Obecność RXR zwiększa powinowactwo TR do TRE. Heterodimery TR/RXR wiążą się z DNA zarówno bez, jak i w obecności liganda. Dzięki tej umiejętności TR są wyjątkowymi czynnikami transkrypcyjnymi, które mogą dwojako wpływać na gen docelowy: hamować lub aktywować poziom jego transkrypcji. Aktywacja tzw. genów pozytywnie regulowanych przez T3 następuje w obecności tego hormonu. Istnieje również grupa genów negatywnie regulowanych przez T3 (np. TSH, TRH). Konformacja przestrzenna TR związanego z T3 pozwala na dołączenie grupy koaktywatorów, w której skład wchodzi acetyltransferaza histonowa (HAT). Enzym ten acetyluje histony, dzięki czemu struktura chromatyny w obrębie promotora genu docelowego rozluźnia się, co umożliwia aktywację transkrypcji. Konformacja przestrzenna TR nie związanego z T3 wymusza związanie grupy korepresorów, zawierających deacetylazę histonową (HDAC). Deacetylacja histonów powoduje utrwalenie struktury chromatyny, czego skutkiem jest zahamowanie transkrypcji genu. Trijodotyronina za pośrednictwem TR reguluje apoptozę (najczęściej ją nasila), różnicowanie i dojrzewanie (promocja) oraz proliferację (oddziaływanie zależne od rodzaju tkanki, etapu rozwojowego i stanu patofizjologicznego). Znane są dwa rodzaje procesów chorobowych, w których stwierdza się patologię dotyczącą TR: zespół oporności na T3 (RTH) oraz nowotworzenie. W obydwu przypadkach występują mutacje genów TR. W RTH są to wrodzone pojedyncze mutacje dotyczące tylko genu TRB, które zlokalizowane są w obrębie jednego z trzech tzw. hot spots w domenie E/F. Mutacje w nowotworach są somatyczne, mnogie (kilka w jednym allelu, dotyczą obu genów TR, mogą znajdować się w każdym fragmencie części kodującej białko receptorowe. (Endokrynol Pol 2004; 3(55): ) Słowa kluczowe: jądrowe receptory trijodotyroniny (TR), jądrowe receptory kwasu 9-cis retinowego (RXR), miejsce odpowiedzi na trijodotyroninę (TRE), chromatyna, regulacja transkrypcji, mutacje TR Doc. dr hab. Monika Puzianowska-Kuźnicka Zakład Endokrynologii IMDiK PAN, Banacha 1a, Warszawa Praca w ramach grantu KBN 3 P04A

19 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 3 (55) Rola trijodotyroniny na poziomie molekularnym Rola trijodotyroniny (T3) znacząco wykracza poza klasycznie przypisywaną jej kontrolę metabolizmu i zużycia tlenu. O znaczeniu T3 w regulacji innych procesów świadczy na przykład jej kluczowy udział w rozwoju embrionalnym i płodowym kręgowców. Jej niedobór lub nieprawidłowa funkcja prowadzą do wystąpienia poważnych zaburzeń rozwojowych; u człowieka są przyczyną wrodzonego kretynizmu, będącego skutkiem nieprawidłowego rozwoju ośrodkowego układu nerwowego. Jednakże najbardziej spektakularny przykład roli T3 w procesie rozwoju stanowi metamorfoza, której ulegają niektóre zwierzęta, w tym Xenopus laevis. Metamorfoza tego zwierzęcia w krótkim czasie prowadzi do przekształcenia postaci płodowej w postać dorosłą, o zupełnie innym kształcie ciała, przystosowaną do życia w innych warunkach środowiskowych. Proces ten jest całkowicie i wyłącznie uzależniony od jednego czynnika właśnie T3. Oznacza to, że bez T3 metamorfoza nigdy nie zajdzie, a zwierzę na zawsze pozostanie w formie płodowej i będzie jedynie zwiększać masę swojego ciała. I odwrotnie, przedwczesne podanie egzogennej T3 (zanim tarczyca zwierzęcia zacznie produkować i wydzielać endogenną T3) spowoduje przedwczesną metamorfozę. W przebiegu tego procesu obserwuje się całkowite zanikanie niektórych narządów (np. ogona), znaczącą przebudowę innych (np. jelita, które z wąskiej, długiej tuby o prostej budowie, przystosowanej do trawienia pokarmu roślinnego staje się krótkim narządem o budowie znacznie bardziej złożonej, przystosowanym do trawienia pokarmu pochodzenia zwierzęcego) oraz wytwarzanie de novo jeszcze innych (kończyny) [1, 2]. Tak więc na poziomie komórkowym w te zmiany zaangażowane są procesy apoptozy (zanikanie i przebudowa narządów), proliferacji (wytwarzanie nowych narządów) i różnicowania (wszystkie ww. procesy), wszystkie zainicjowane przez T3. Budowa jądrowych receptorów trijodotyroniny Aby hormon o stosunkowo prostej budowie chemicznej mógł brać udział w regulowaniu tak różnorodnych procesów komórkowych, konieczny jest pośrednik pomiędzy nim i efektem biologicznym. Rolę takiego pośrednika spełniają jądrowe receptory trijodotyroniny (TR, thyroid hormone receptors). Należą one do nadrodziny receptorów jądrowych, w skład której wchodzą m.in. receptory hormonów steroidowych, pochodnych witaminy A, receptory witaminy D. Receptory te są czynnikami transkrypcyjnymi, regulującymi poziom ekspresji genów docelowych w sposób zależny od obecności ich własnego liganda (tu: T3). Każdy TR składa się z kilku dość dobrze scharakteryzowanych domen. Na końcu aminowym znajduje się domena A/B prawdopodobnie posiadająca funkcję modulacyjną lub zdolność regulowania transkrypcji w sposób niezależny od liganda. Następująca po niej domena C wiąże DNA. Domena D łączy w sobie cechy obydwu sąsiednich domen: C i następującej później domeny E/F. W jej obrębie znajdują się również elementy odpowiedzialne za wiązanie korepresorów oraz sygnał lokalizacji jądrowej. Domena E/F wiąże ligand, odpowiedzialna jest za tworzenie dimerów, łączenie z koaktywatorami oraz zależną od liganda aktywację transkrypcji (ta ostatnia funkcja powiązana jest z karboksylowym końcem białka receptorowego, który niekiedy wyodrębniany jest jako osobna domena AF2). Ludzkie TR kodowane są przez dwa geny: TRA znajdujący się na chromosomie 17 i TRB zlokalizowany na chromosomie 3. W mechanizmie różnicowego łączenia eksonów (lub, jak sugeruje się dla genu TRB dzięki wykorzystaniu alternatywnego promotora) powstaje kilka izoform białka receptorowego. Główne funkcjonalnie czynne izoformy to TRα1, TRβ1 i TRβ2. Izoforma TRα2 nie posiada zdolności regulowania transkrypcji, gdyż transkrypcyjnie aktywna domena AF2 jest w niej zastąpiona dłuższą domeną nie posiadającą takiej aktywności [3]. W literaturze naukowej opisano również inne izoformy TR. Miejsca odpowiedzi na trijodotyroninę w promotorach genów docelowych Domena wiążąca DNA receptora hormonu tarczycy rozpoznaje specyficzne sekwencje DNA, które znajdują się jedynie w obrębie promotorów tych genów, które są tzw. genami odpowiedzi na T3 lub genami docelowymi dla T3. Te specyficzne sekwencje nazywane są TRE (thyroid hormone response elements). Idealne TRE składa się z dwóch sekwencji heksamerowych AGGTCA [4] ułożonych w bezpośrednie powtórzenie (TRE-DR4: AGGTCAnnnnAGGTCA) [5], palindrom (P0: AGGTCATGACCT) lub odwrócony palindrom (IP6: TGACCTnnnnnnAGGTCA) [6]. W naturze istnieją bardzo liczne wyjątki od tej reguły: zarówno sekwencja samego heksameru jak i wzajemny układ obydwu heksamerów względem siebie może być inny, niż w idealnym TRE. TR może wiązać się z DNA jako monomer, homodimer i heterodimer [7]. Najsilniejsze powinowactwo do DNA ma heterodimer TR utworzony z innym receptorem jądrowym RXR (retinoid X receptor, receptor kwasu 9-cis retinowego) [8, 9]. Uważa się, że to właśnie heterodimer TR/RXR jest funkcjonalnie najbardziej aktywną postacią receptora hormonu tarczycy [10]. 329

20 Mechanizm działania receptorów T3 Puzianowska-Kuźnicka M. Zmiana konformacji receptora pod wpływem związania trijodotyroniny Konformacja przestrzenna TR nie związanego z T3 różni się znacząco od konformacji receptora, do którego przyłączył się ligand. Szczególnie spektakularna różnica dotyczy ostatniego, karboksylowego końca białka, tworzącego helisę oznaczoną numerem 12 (H12). Domena wiążąca ligand receptora tworzy kieszonkę o strukturze i właściwościach które pozwalają, by jedynie własny ligand, T3, mógł do niej wejść. Drzwiami do kieszonki jest właśnie H12. W nieobecności liganda H12 odsunięta jest na zewnątrz, dzięki czemu kieszonka jest otwarta. Po wejściu liganda H12 zmienia swoje położenie, przybliża się do reszty białka i kieszonkę zamyka. Zmiany konformacji dotyczą nie tylko H12, ale całej domeny wiążącej ligand i nawet domeny D [11]. Natomiast domena wiążąca DNA nie zmienia w sposób istotny swej struktury przestrzennej. Oznacza to, że niezależnie od tego, czy receptor jest w stanie wolnym, czy związanym z T3, zawsze może wiązać się z DNA. Dzięki tej umiejętności TR są wyjątkowymi czynnikami transkrypcyjnymi, które mogą dwojako wpływać na gen docelowy: hamować lub aktywować jego transkrypcję w zależności od tego, jaką konformację ma receptor związany z genem docelowym w danym momencie. Jest to możliwe dlatego, że zależna od obecności T3 konformacja TR warunkuje oddziaływanie tego receptora z innymi białkami. Oczywiste jest, że konformacja TR w stanie wolnym wymusza wiązanie receptora z innymi białkami, niż konformacja TR po związaniu T3. Z TR pozostającym w stanie wolnym wiążą się tzw. korepresory, zaś z TR związanym z hormonem tzw. koaktywatory [12]. Regulacja transkrypcji przez trijodotyroninę: geny regulowane pozytywnie i negatywnie Tak więc schemat regulacji transkrypcji genu docelowego T3 wygląda następująco. Gen taki w nieobecności TR aktywowany jest na tzw. poziomie podstawowym. Biorą w tym udział podstawowe czynniki transkrypcyjne (niezbędne do tego, by transkrypcja mogła w ogóle zajść, gdyż jedną z zasadniczych ról tych czynników jest odpowiednie umocowanie polimerazy RNA II, enzymu syntetyzującego nić RNA, na genomowym DNA) i być może inne czynniki transkrypcyjne. Po związaniu się heterodimera TR/RXR (lub, rzadziej, homodimera TR/TR) z TRE genu docelowego w nieobecności T3 układ wzbogaca się o inne białka korepresory. Jednym z białek korepresorowych jest enzym deacetylaza histonowa (HDAC, histone deacetylase). Usuwa on reszty acetylowe z histonów, które stanowią białkowy element chromatyny (układu DNA genomowego i białek). Tak więc receptor trijodotyroniny w regulacji swoich genów docelowych wykorzystuje fakt, że DNA genomowe jest schromatynizowane. Rekrutacja HDAC powoduje, że struktura chromatyny w obrębie promotora genu docelowego ulega utrwaleniu. Promotor staje się niedostępny dla białek transkrypcyjnych, gdyż jest fizycznie zablokowany przez nukleosomy i inne białka histonowe. Dlatego też aktywność genu spada poniżej poziomu podstawowego. Jeżeli T3 zwiąże się z TR, struktura przestrzenna receptora ulega zmianie. Zmiana ta wymusza odłączenie korepresorów, a w ich miejsce do TR dołączają się koaktywatory. Jednym z elementów układu koaktywatorowego jest enzym acetylaza histonowa (HAT, histone acetyltransferase), która działa odwrotnie niż HDAC acetyluje białka histonowe. Wskutek takiej modyfikacji struktura chromatyny ulega rozluźnieniu, ważne miejsca w obrębie promotora genu docelowego odsłaniają się, dołączają się czynniki transkrypcyjne i w efekcie transkrypcja genu jest aktywowana znacznie ponad poziom podstawowy [13, 14, 15]. Powyższy schemat regulacji transkrypcji dotyczy tzw. genów pozytywnie regulowanych przez T3, czyli aktywowanych przez ten hormon (takich jak geny hormonu wzrostu, białka podstawowego mieliny, dejodynazy typu 1, protoonkogenu MDM-2, myo-d itp.). Istnieje jednak liczna, szybko rozrastająca się grupa genów hamowanych przez T3 i aktywowanych w jego nieobecności są to tzw. geny negatywnie regulowane przez T3 (np. geny TSHα, TSHβ, ciężki łańcuch miozyny β, TRH, dejodynaza typu 2, czynnik transkrypcyjny E2F1, itp.). Wyjaśnienie mechanizmu negatywnej regulacji nie jest proste. W niektórych przypadkach opisuje się współzawodnictwo TR z innymi czynnikami transkrypcyjnymi o miejsce wiązania na DNA, gdy miejsca rozpoznawane przez te czynniki leżą blisko siebie lub na siebie zachodzą. TR blokuje miejsce wiązania dla innego, silnego aktywatora, w efekcie czego aktywator nie może związać się z DNA i transkrypcja genu spada. Kiedy indziej w genie negatywnie regulowanym stwierdza się obecność tzw. negatywnych TRE. W grę wchodzi również oddziaływanie bezpośrednie z innymi czynnikami transkrypcyjnymi. Nieoczekiwanie, w literaturze opisane są również przypadki aktywacji takich genów przez wolne TR i białka korepresorowe (które wyjątkowo rekrutują nie HDAC, ale HAT) oraz ich hamowanie przez TR związane z T3 i białka koaktywatorowe (!) [16, 17, 18]. Choroby związane z mutacjami receptora trijodotyroniny Mutacje TR występują w zespole oporności na T3 (RTH) jako mutacje germinalne. Somatyczne mutacje TR stwierdza się z kolei w takich nowotworach jak: rak wątrobowokomórkowy, rak 330

Cracow University of Economics Poland. Overview. Sources of Real GDP per Capita Growth: Polish Regional-Macroeconomic Dimensions 2000-2005

Cracow University of Economics Poland. Overview. Sources of Real GDP per Capita Growth: Polish Regional-Macroeconomic Dimensions 2000-2005 Cracow University of Economics Sources of Real GDP per Capita Growth: Polish Regional-Macroeconomic Dimensions 2000-2005 - Key Note Speech - Presented by: Dr. David Clowes The Growth Research Unit CE Europe

Bardziej szczegółowo

Is there a relationship between age and side dominance of tubal ectopic pregnancies? A preliminary report

Is there a relationship between age and side dominance of tubal ectopic pregnancies? A preliminary report Is there a relationship between age and side dominance of tubal ectopic pregnancies? A preliminary report Czy istnieje zależność pomiędzy wiekiem i stroną, po której umiejscawia się ciąża ektopowa jajowodowa?

Bardziej szczegółowo

Proposal of thesis topic for mgr in. (MSE) programme in Telecommunications and Computer Science

Proposal of thesis topic for mgr in. (MSE) programme in Telecommunications and Computer Science Proposal of thesis topic for mgr in (MSE) programme 1 Topic: Monte Carlo Method used for a prognosis of a selected technological process 2 Supervisor: Dr in Małgorzata Langer 3 Auxiliary supervisor: 4

Bardziej szczegółowo

ROZPRAWA DOKTORSKA. Mateusz Romanowski

ROZPRAWA DOKTORSKA. Mateusz Romanowski Mateusz Romanowski Wpływ krioterapii ogólnoustrojowej na aktywność choroby i sprawność chorych na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa ROZPRAWA DOKTORSKA Promotor: Dr hab., prof. AWF Anna Straburzyńska-Lupa

Bardziej szczegółowo

ERASMUS + : Trail of extinct and active volcanoes, earthquakes through Europe. SURVEY TO STUDENTS.

ERASMUS + : Trail of extinct and active volcanoes, earthquakes through Europe. SURVEY TO STUDENTS. ERASMUS + : Trail of extinct and active volcanoes, earthquakes through Europe. SURVEY TO STUDENTS. Strona 1 1. Please give one answer. I am: Students involved in project 69% 18 Student not involved in

Bardziej szczegółowo

Unit of Social Gerontology, Institute of Labour and Social Studies ageing and its consequences for society

Unit of Social Gerontology, Institute of Labour and Social Studies ageing and its consequences for society Prof. Piotr Bledowski, Ph.D. Institute of Social Economy, Warsaw School of Economics local policy, social security, labour market Unit of Social Gerontology, Institute of Labour and Social Studies ageing

Bardziej szczegółowo

Dyskusja pro/contra: Leczenie statynami a nowe przypadki cukrzycy. Lipidologiczne

Dyskusja pro/contra: Leczenie statynami a nowe przypadki cukrzycy. Lipidologiczne Dyskusja pro/contra: Leczenie statynami a nowe przypadki cukrzycy Prof. nadzw. Dr hab. med. Maciej Banach Przewodniczący, Polskie Towarzystwo Przewodniczący, Polskie Towarzystwo Lipidologiczne Statin Efficacy:

Bardziej szczegółowo

POLITYKA PRYWATNOŚCI / PRIVACY POLICY

POLITYKA PRYWATNOŚCI / PRIVACY POLICY POLITYKA PRYWATNOŚCI / PRIVACY POLICY TeleTrade DJ International Consulting Ltd Sierpień 2013 2011-2014 TeleTrade-DJ International Consulting Ltd. 1 Polityka Prywatności Privacy Policy Niniejsza Polityka

Bardziej szczegółowo

Patient Protection in Clinical Trials

Patient Protection in Clinical Trials Patient Protection in Clinical Trials Marek Czarkowski Bioethic Committee Warsaw Chamber of Physicians Factors affecting security and rights of research participants International regulations Domestic

Bardziej szczegółowo

KWESTIONARIUSZ OCENY RYZYKA / INSURANCE QUESTIONNAIRE

KWESTIONARIUSZ OCENY RYZYKA / INSURANCE QUESTIONNAIRE Ubezpieczenie odpowiedzialności cywilnej z tytułu prowadzenia badań klinicznych/ Clinical trials liability insurance KWESTIONARIUSZ OCENY RYZYKA / INSURANCE QUESTIONNAIRE ZEZWOLENIA PUNU NR 1098/02 I NR

Bardziej szczegółowo

HemoRec in Poland. Summary of bleeding episodes of haemophilia patients with inhibitor recorded in the years 2008 and 2009 04/2010

HemoRec in Poland. Summary of bleeding episodes of haemophilia patients with inhibitor recorded in the years 2008 and 2009 04/2010 HemoRec in Poland Summary of bleeding episodes of haemophilia patients with inhibitor recorded in the years 2008 and 2009 04/2010 Institute of Biostatistics and Analyses. Masaryk University. Brno Participating

Bardziej szczegółowo

Zarządzanie sieciami telekomunikacyjnymi

Zarządzanie sieciami telekomunikacyjnymi SNMP Protocol The Simple Network Management Protocol (SNMP) is an application layer protocol that facilitates the exchange of management information between network devices. It is part of the Transmission

Bardziej szczegółowo

Cracow University of Economics Poland

Cracow University of Economics Poland Cracow University of Economics Poland Sources of Real GDP per Capita Growth: Polish Regional-Macroeconomic Dimensions 2000-2005 - Keynote Speech - Presented by: Dr. David Clowes The Growth Research Unit,

Bardziej szczegółowo

Krytyczne czynniki sukcesu w zarządzaniu projektami

Krytyczne czynniki sukcesu w zarządzaniu projektami Seweryn SPAŁEK Krytyczne czynniki sukcesu w zarządzaniu projektami MONOGRAFIA Wydawnictwo Politechniki Śląskiej Gliwice 2004 SPIS TREŚCI WPROWADZENIE 5 1. ZARZĄDZANIE PROJEKTAMI W ORGANIZACJI 13 1.1. Zarządzanie

Bardziej szczegółowo

Evaluation of the main goal and specific objectives of the Human Capital Operational Programme

Evaluation of the main goal and specific objectives of the Human Capital Operational Programme Pracownia Naukowo-Edukacyjna Evaluation of the main goal and specific objectives of the Human Capital Operational Programme and the contribution by ESF funds towards the results achieved within specific

Bardziej szczegółowo

Ocena skuteczności preparatów miejscowo znieczulających skórę w redukcji bólu w trakcie pobierania krwi u dzieci badanie z randomizacją

Ocena skuteczności preparatów miejscowo znieczulających skórę w redukcji bólu w trakcie pobierania krwi u dzieci badanie z randomizacją 234 Ocena skuteczności preparatów miejscowo znieczulających skórę w redukcji bólu w trakcie pobierania krwi u dzieci badanie z randomizacją The effectiveness of local anesthetics in the reduction of needle

Bardziej szczegółowo

Financial support for start-uppres. Where to get money? - Equity. - Credit. - Local Labor Office - Six times the national average wage (22000 zł)

Financial support for start-uppres. Where to get money? - Equity. - Credit. - Local Labor Office - Six times the national average wage (22000 zł) Financial support for start-uppres Where to get money? - Equity - Credit - Local Labor Office - Six times the national average wage (22000 zł) - only for unymployed people - the company must operate minimum

Bardziej szczegółowo

Working Tax Credit Child Tax Credit Jobseeker s Allowance

Working Tax Credit Child Tax Credit Jobseeker s Allowance Benefits Depending on your residency status (EU citizen or not) there are various benefits available to help you with costs of living. A8 nationals need to have been working for a year and be registered

Bardziej szczegółowo

Analysis of infectious complications inf children with acute lymphoblastic leukemia treated in Voivodship Children's Hospital in Olsztyn

Analysis of infectious complications inf children with acute lymphoblastic leukemia treated in Voivodship Children's Hospital in Olsztyn Analiza powikłań infekcyjnych u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną leczonych w Wojewódzkim Specjalistycznym Szpitalu Dziecięcym w Olsztynie Analysis of infectious complications inf children with

Bardziej szczegółowo

Domy inaczej pomyślane A different type of housing CEZARY SANKOWSKI

Domy inaczej pomyślane A different type of housing CEZARY SANKOWSKI Domy inaczej pomyślane A different type of housing CEZARY SANKOWSKI O tym, dlaczego warto budować pasywnie, komu budownictwo pasywne się opłaca, a kto się go boi, z architektem, Cezarym Sankowskim, rozmawia

Bardziej szczegółowo

TRANSPORT W RODZINNYCH GOSPODARSTWACH ROLNYCH

TRANSPORT W RODZINNYCH GOSPODARSTWACH ROLNYCH INŻYNIERIA W ROLNICTWIE. MONOGRAFIE 16 ENGINEERING IN AGRICULTURE. MONOGRAPHS 16 WIESŁAW GOLKA TRANSPORT W RODZINNYCH GOSPODARSTWACH ROLNYCH TRANSPORTATION IN RURAL FAMILY FARMS Falenty 2014 WYDAWNICTWO

Bardziej szczegółowo

Angielski Biznes Ciekawie

Angielski Biznes Ciekawie Angielski Biznes Ciekawie Conditional sentences (type 2) 1. Discuss these two types of mindsets. 2. Decide how each type would act. 3. How would you act? Czy nauka gramatyki języka angielskiego jest trudna?

Bardziej szczegółowo

LEARNING AGREEMENT FOR STUDIES

LEARNING AGREEMENT FOR STUDIES LEARNING AGREEMENT FOR STUDIES The Student First and last name(s) Nationality E-mail Academic year 2014/2015 Study period 1 st semester 2 nd semester Study cycle Bachelor Master Doctoral Subject area,

Bardziej szczegółowo

Wpływ cukrzycy na jakość życia kobiet ciężarnych

Wpływ cukrzycy na jakość życia kobiet ciężarnych GDAŃSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY Wpływ cukrzycy na jakość życia kobiet ciężarnych Praca na stopień doktora nauk medycznych mgr Joanna Preis-Orlikowska Promotor pracy: prof. dr hab. Mikołaj Majkowicz Gdańsk,

Bardziej szczegółowo

Call 2013 national eligibility criteria and funding rates

Call 2013 national eligibility criteria and funding rates Call 2013 national eligibility criteria and funding rates POLAND a) National eligibility criteria Funding Organisation National Contact Point National Center for Research and Development (Narodowe Centrum

Bardziej szczegółowo

Ankiety Nowe funkcje! Pomoc magda.szewczyk@slo-wroc.pl. magda.szewczyk@slo-wroc.pl. Twoje konto Wyloguj. BIODIVERSITY OF RIVERS: Survey to students

Ankiety Nowe funkcje! Pomoc magda.szewczyk@slo-wroc.pl. magda.szewczyk@slo-wroc.pl. Twoje konto Wyloguj. BIODIVERSITY OF RIVERS: Survey to students Ankiety Nowe funkcje! Pomoc magda.szewczyk@slo-wroc.pl Back Twoje konto Wyloguj magda.szewczyk@slo-wroc.pl BIODIVERSITY OF RIVERS: Survey to students Tworzenie ankiety Udostępnianie Analiza (55) Wyniki

Bardziej szczegółowo

Najbardziej pożądani pracodawcy 2014 w opinii specjalistów i menedżerów / Badanie Antal International

Najbardziej pożądani pracodawcy 2014 w opinii specjalistów i menedżerów / Badanie Antal International Edycja 5. kwiecień 2015 5 th Edition APRIL 2015 Najbardziej pożądani pracodawcy 2014 w opinii specjalistów i menedżerów / Badanie Antal International The Most Desired Employers 2014 in the Opinion of Professionals

Bardziej szczegółowo

STRESZCZENIE / ABSTRACT

STRESZCZENIE / ABSTRACT STRESZCZENIE / ABSTRACT Wstęp: Rtęć jest metalem o silnym działaniu neuro, nefro i hepatotoksycznym oraz zwiększającym ryzyko chorób układu krążenia. Pracownicy zatrudnieni w zakładach przemysłowych wykorzystujących

Bardziej szczegółowo

Filozofia z elementami logiki Klasyfikacja wnioskowań I część 2

Filozofia z elementami logiki Klasyfikacja wnioskowań I część 2 Filozofia z elementami logiki Klasyfikacja wnioskowań I część 2 Mariusz Urbański Instytut Psychologii UAM Mariusz.Urbanski@amu.edu.pl Plan: definicja pojęcia wnioskowania wypowiedzi inferencyjne i wypowiedzi

Bardziej szczegółowo

A DIFFERENT APPROACH WHERE YOU NEED TO NAVIGATE IN THE CURRENT STREAMS AND MOVEMENTS WHICH ARE EMBEDDED IN THE CULTURE AND THE SOCIETY

A DIFFERENT APPROACH WHERE YOU NEED TO NAVIGATE IN THE CURRENT STREAMS AND MOVEMENTS WHICH ARE EMBEDDED IN THE CULTURE AND THE SOCIETY A DIFFERENT APPROACH WHERE YOU NEED TO NAVIGATE IN THE CURRENT STREAMS AND MOVEMENTS WHICH ARE EMBEDDED IN THE CULTURE AND THE SOCIETY ODMIENNE PODEJŚCIE JAK NAWIGOWAĆ W OBECNYCH NURTACH I RUCHACH, KTÓRE

Bardziej szczegółowo

Please fill in the questionnaire below. Each person who was involved in (parts of) the project can respond.

Please fill in the questionnaire below. Each person who was involved in (parts of) the project can respond. Project CARETRAINING PROJECT EVALUATION QUESTIONNAIRE Projekt CARETRAINING KWESTIONARIUSZ EWALUACJI PROJEKTU Please fill in the questionnaire below. Each person who was involved in (parts of) the project

Bardziej szczegółowo

STATISTICAL OFFICE IN WARSAW 1 Sierpnia 21, 02-134 Warszawa POPULATION AND VITAL STATISTICS IN THE MAZOWIECKIE VOIVODSHIP IN 2014

STATISTICAL OFFICE IN WARSAW 1 Sierpnia 21, 02-134 Warszawa POPULATION AND VITAL STATISTICS IN THE MAZOWIECKIE VOIVODSHIP IN 2014 STATISTICAL OFFICE IN WARSAW 1 Sierpnia 21, 02-134 Warszawa Brief information Prepared on: 29.05.2015 r. Contact: e-mail: sekretariatuswaw@stat.gov.pl tel. 22 464 23 15, 22 464 23 12 faks 22 846 76 67

Bardziej szczegółowo

Effective Governance of Education at the Local Level

Effective Governance of Education at the Local Level Effective Governance of Education at the Local Level Opening presentation at joint Polish Ministry OECD conference April 16, 2012, Warsaw Mirosław Sielatycki Ministry of National Education Doskonalenie

Bardziej szczegółowo

Clinical Trials. Anna Dziąg, MD, ąg,, Associate Director Site Start Up Quintiles

Clinical Trials. Anna Dziąg, MD, ąg,, Associate Director Site Start Up Quintiles Polandchallenges in Clinical Trials Anna Dziąg, MD, ąg,, Associate Director Site Start Up Quintiles Poland- legislation 1996-2003 Ustawa z dnia 5 grudnia 1996 r o zawodach lekarza i lekarza dentysty, z

Bardziej szczegółowo

Akademia Morska w Szczecinie. Wydział Mechaniczny

Akademia Morska w Szczecinie. Wydział Mechaniczny Akademia Morska w Szczecinie Wydział Mechaniczny ROZPRAWA DOKTORSKA mgr inż. Marcin Kołodziejski Analiza metody obsługiwania zarządzanego niezawodnością pędników azymutalnych platformy pływającej Promotor:

Bardziej szczegółowo

Wyjaśnienie i ilustracje: Wyliczenie kwoty straty dla Wnioskodawcy zmarłego, który złożył wcześniej Wniosek dla osób z uszkodzeniem ciała

Wyjaśnienie i ilustracje: Wyliczenie kwoty straty dla Wnioskodawcy zmarłego, który złożył wcześniej Wniosek dla osób z uszkodzeniem ciała Wyjaśnienie i ilustracje: Wyliczenie kwoty straty dla Wnioskodawcy zmarłego, który złożył wcześniej Wniosek dla osób z uszkodzeniem ciała Wyjaśnienie i ilustracje: Wyliczenie dotyczące Wniosku dla osób

Bardziej szczegółowo

PROGRAM STAŻU. Nazwa podmiotu oferującego staż / Company name IBM Global Services Delivery Centre Sp z o.o.

PROGRAM STAŻU. Nazwa podmiotu oferującego staż / Company name IBM Global Services Delivery Centre Sp z o.o. PROGRAM STAŻU Nazwa podmiotu oferującego staż / Company name IBM Global Services Delivery Centre Sp z o.o. Miejsce odbywania stażu / Legal address Muchoborska 8, 54-424 Wroclaw Stanowisko, obszar działania/

Bardziej szczegółowo

Evidence based medicine

Evidence based medicine Family Medicine for English language students of Medical University of Lodz Seminary 10 Evidence based medicine Sources of medical decisions Dogma anecdote tradition opinion leaders Sources of medical

Bardziej szczegółowo

Metodyki projektowania i modelowania systemów Cyganek & Kasperek & Rajda 2013 Katedra Elektroniki AGH

Metodyki projektowania i modelowania systemów Cyganek & Kasperek & Rajda 2013 Katedra Elektroniki AGH Kierunek Elektronika i Telekomunikacja, Studia II stopnia Specjalność: Systemy wbudowane Metodyki projektowania i modelowania systemów Cyganek & Kasperek & Rajda 2013 Katedra Elektroniki AGH Zagadnienia

Bardziej szczegółowo

estrogenowego α a objawami zespołu menopauzalnego badanych kobiet; estrogenowego α a lipidogramem badanych kobiet;

estrogenowego α a objawami zespołu menopauzalnego badanych kobiet; estrogenowego α a lipidogramem badanych kobiet; 11.Streszczenie Liczne badania sugerują, że zmniejszenie stężenia endogennych estrogenów po menopauzie jest przyczyną dolegliwości menopauzalnych i może być krytycznym czynnikiem ryzyka chorób nasilających

Bardziej szczegółowo

Extraclass. Football Men. Season 2009/10 - Autumn round

Extraclass. Football Men. Season 2009/10 - Autumn round Extraclass Football Men Season 2009/10 - Autumn round Invitation Dear All, On the date of 29th July starts the new season of Polish Extraclass. There will be live coverage form all the matches on Canal+

Bardziej szczegółowo

Trend in drug use in Poland

Trend in drug use in Poland Prevalence and patterns of drug use among general population Indicator (GPS) Annual Expert Meeting 214 Trend in drug use in Poland Janusz Sierosławski Institute of Psychiatry i Neurology Warsaw Lisbon,

Bardziej szczegółowo

efektywności psychoterapii u pacjentów cierpiących z powodu zaburzeń nerwicowych i zaburzeń osobowości.

efektywności psychoterapii u pacjentów cierpiących z powodu zaburzeń nerwicowych i zaburzeń osobowości. STRESZCZENIE Zmiany w funkcjonowaniu osobowości w wyniku psychoterapii grupowej z elementami psychoterapii indywidualnej u osób z zaburzeniami nerwicowymi i zaburzeniami osobowości. Przegląd badań nad

Bardziej szczegółowo

1945 (96,1%) backlinks currently link back. 1505 (74,4%) links bear full SEO value. 0 links are set up using embedded object

1945 (96,1%) backlinks currently link back. 1505 (74,4%) links bear full SEO value. 0 links are set up using embedded object Website Backlinks Analysis Report 2023 backlinks from 224 domains Report created: Jan 3, 2015 Website: http://wpisz.stronę.odbiorcy Compared with: 7 day(s) old Domain Statistics The domain seo.zgred.pl

Bardziej szczegółowo

2014-3-30. Urbanek J., Jabłoński A., Barszcz T ssswedfsdfurbanek J., Jabłoński A., Barszcz T., Wykonanie pomiarów

2014-3-30. Urbanek J., Jabłoński A., Barszcz T ssswedfsdfurbanek J., Jabłoński A., Barszcz T., Wykonanie pomiarów Wykonanie pomiarów sygnałów wibroakustycznych przy stałych oraz zmiennych warunkach eksploatacyjnych na stanowisku testowym. Część II: Analiza poprawności pomiarów. Autorzy: Urbanek J., Jabłoński A., Barszcz

Bardziej szczegółowo

Egzamin maturalny z języka angielskiego na poziomie dwujęzycznym Rozmowa wstępna (wyłącznie dla egzaminującego)

Egzamin maturalny z języka angielskiego na poziomie dwujęzycznym Rozmowa wstępna (wyłącznie dla egzaminującego) 112 Informator o egzaminie maturalnym z języka angielskiego od roku szkolnego 2014/2015 2.6.4. Część ustna. Przykładowe zestawy zadań Przykładowe pytania do rozmowy wstępnej Rozmowa wstępna (wyłącznie

Bardziej szczegółowo

The use of objective statistical processing for presenting the data in scientific publications

The use of objective statistical processing for presenting the data in scientific publications The use of objective statistical processing for presenting the data in scientific publications Zastosowanie obiektywnej analizy statystycznej w celu prezentacji danych w publikacjach naukowych Fedortsiv

Bardziej szczegółowo

Politechnika Krakowska im. Tadeusza Kościuszki. Karta przedmiotu. obowiązuje studentów rozpoczynających studia w roku akademickim 2014/2015

Politechnika Krakowska im. Tadeusza Kościuszki. Karta przedmiotu. obowiązuje studentów rozpoczynających studia w roku akademickim 2014/2015 Politechnika Krakowska im. Tadeusza Kościuszki Karta przedmiotu Wydział Inżynierii Środowiska obowiązuje studentów rozpoczynających studia w roku akademickim 014/015 Kierunek studiów: Inżynieria Środowiska

Bardziej szczegółowo

P R A C A D Y P L O M O W A

P R A C A D Y P L O M O W A POLITECHNIKA POZNAŃSKA Wydział Maszyn Roboczych i Transportu P R A C A D Y P L O M O W A Autor: inż. METODA Ε-CONSTRAINTS I PRZEGLĄDU FRONTU PARETO W ZASTOSOWANIU DO ROZWIĄZYWANIA PROBLEMU OPTYMALIZACJI

Bardziej szczegółowo

ANNALES UNIVERSITATIS MARIAE CURIE-SKŁODOWSKA LUBLIN - POLONIA VOL.LIX, SUPPL. XIV, 81 SECTIO D 2004

ANNALES UNIVERSITATIS MARIAE CURIE-SKŁODOWSKA LUBLIN - POLONIA VOL.LIX, SUPPL. XIV, 81 SECTIO D 2004 ANNALES UNIVERSITATIS MARIAE CURIE-SKŁODOWSKA LUBLIN - POLONIA VOL.LIX, SUPPL. XIV, 81 SECTIO D 2004 Zakład Pielęgniarstwa Położniczo Ginekologicznego Akademii Medycznej w Białymstoku * Department of Gynecology

Bardziej szczegółowo

18. Przydatne zwroty podczas egzaminu ustnego. 19. Mo liwe pytania egzaminatora i przyk³adowe odpowiedzi egzaminowanego

18. Przydatne zwroty podczas egzaminu ustnego. 19. Mo liwe pytania egzaminatora i przyk³adowe odpowiedzi egzaminowanego 18. Przydatne zwroty podczas egzaminu ustnego I m sorry, could you repeat that, please? - Przepraszam, czy mo na prosiæ o powtórzenie? I m sorry, I don t understand. - Przepraszam, nie rozumiem. Did you

Bardziej szczegółowo

Fig 5 Spectrograms of the original signal (top) extracted shaft-related GAD components (middle) and

Fig 5 Spectrograms of the original signal (top) extracted shaft-related GAD components (middle) and Fig 4 Measured vibration signal (top). Blue original signal. Red component related to periodic excitation of resonances and noise. Green component related. Rotational speed profile used for experiment

Bardziej szczegółowo

b e z z d r o w i u O ta j e m n i c Środowisko a gospodarka hormonalna u kobiet część 1 i 2 redaktor naukowy Maria Kapiszewska

b e z z d r o w i u O ta j e m n i c Środowisko a gospodarka hormonalna u kobiet część 1 i 2 redaktor naukowy Maria Kapiszewska z d r o w i u b e z O ta j e m n i c Środowisko a gospodarka hormonalna u kobiet część 1 i 2 redaktor naukowy Środowisko a gospodarka hormonalna u kobiet Environment and hormone (im)balance in women część

Bardziej szczegółowo

Realizacja systemów wbudowanych (embeded systems) w strukturach PSoC (Programmable System on Chip)

Realizacja systemów wbudowanych (embeded systems) w strukturach PSoC (Programmable System on Chip) Realizacja systemów wbudowanych (embeded systems) w strukturach PSoC (Programmable System on Chip) Embeded systems Architektura układów PSoC (Cypress) Możliwości bloków cyfrowych i analogowych Narzędzia

Bardziej szczegółowo

Polska Szkoła Weekendowa, Arklow, Co. Wicklow KWESTIONRIUSZ OSOBOWY DZIECKA CHILD RECORD FORM

Polska Szkoła Weekendowa, Arklow, Co. Wicklow KWESTIONRIUSZ OSOBOWY DZIECKA CHILD RECORD FORM KWESTIONRIUSZ OSOBOWY DZIECKA CHILD RECORD FORM 1. Imię i nazwisko dziecka / Child's name... 2. Adres / Address... 3. Data urodzenia / Date of birth... 4. Imię i nazwisko matki /Mother's name... 5. Adres

Bardziej szczegółowo

How much does SMARTech system cost?

How much does SMARTech system cost? 1. How much does an intelligent home system cost? With over six years of experience in construction of Intelligent Home Systems we have done a value analysis of systems and services usually purchased by

Bardziej szczegółowo

Test sprawdzający znajomość języka angielskiego

Test sprawdzający znajomość języka angielskiego Test sprawdzający znajomość języka angielskiego Imię i Nazwisko Kandydata/Kandydatki Proszę wstawić X w pole zgodnie z prawdą: Brak znajomości języka angielskiego Znam j. angielski (Proszę wypełnić poniższy

Bardziej szczegółowo

Podsumowanie Raportu o Romach i Travellers

Podsumowanie Raportu o Romach i Travellers Podsumowanie Raportu o Romach i Travellers 10-12 milionów Romów w Europie 6 milionów mieszkających w U E Irlandia Polska Republika Czeska Turcja Populacja społeczności romskiej w liczbach Irlandia Polska

Bardziej szczegółowo

KATOWICE SPECIAL ECONOMIC ZONE GLIWICE SUBZONE and its influence on local economy KATOWICE SPECIAL ECONOMIC ZONE - GLIWICE SUBZONE

KATOWICE SPECIAL ECONOMIC ZONE GLIWICE SUBZONE and its influence on local economy KATOWICE SPECIAL ECONOMIC ZONE - GLIWICE SUBZONE KATOWICE SPECIAL ECONOMIC ZONE GLIWICE SUBZONE and its influence on local economy Definition: WHAT DOES THE SPECIAL ECONOMIC ZONE MEAN? THE SPECIAL ECONOMIC ZONE IS THE SEPERATED AREA WITH ATTRACTIVE TAX

Bardziej szczegółowo

POLAND TENDER. Zamieszczanie ogłoszenia: obowiązkowe. Ogłoszenie dotyczy: zamówienia publicznego. SEKCJA I: ZAMAWIAJĄCY

POLAND TENDER. Zamieszczanie ogłoszenia: obowiązkowe. Ogłoszenie dotyczy: zamówienia publicznego. SEKCJA I: ZAMAWIAJĄCY POLAND TENDER Złotów: Usługi kominiarskie wykonywane w budynkach administrowanych przez Miejski Zakład Gospodarki Lokalami w Złotowie Numer ogłoszenia: 422442-2009; data zamieszczenia: 09.12.2009 OGŁOSZENIE

Bardziej szczegółowo

POLITECHNIKA ŚLĄSKA INSTYTUT AUTOMATYKI ZAKŁAD SYSTEMÓW POMIAROWYCH

POLITECHNIKA ŚLĄSKA INSTYTUT AUTOMATYKI ZAKŁAD SYSTEMÓW POMIAROWYCH POLITECHNIKA ŚLĄSKA INSTYTUT AUTOMATYKI ZAKŁAD SYSTEMÓW POMIAROWYCH Gliwice, wrzesień 2005 Pomiar napięcia przemiennego Cel ćwiczenia Celem ćwiczenia jest zbadanie dokładności woltomierza cyfrowego dla

Bardziej szczegółowo

ROZPRAWY NR 128. Stanis³aw Mroziñski

ROZPRAWY NR 128. Stanis³aw Mroziñski UNIWERSYTET TECHNOLOGICZNO-PRZYRODNICZY IM. JANA I JÊDRZEJA ŒNIADECKICH W BYDGOSZCZY ROZPRAWY NR 128 Stanis³aw Mroziñski STABILIZACJA W ASNOŒCI CYKLICZNYCH METALI I JEJ WP YW NA TRWA OŒÆ ZMÊCZENIOW BYDGOSZCZ

Bardziej szczegółowo

PROJECT. Syllabus for course Global Marketing. on the study program: Management

PROJECT. Syllabus for course Global Marketing. on the study program: Management Poznań, 2012, September 20th Doctor Anna Scheibe adiunct in the Department of Economic Sciences PROJECT Syllabus for course Global Marketing on the study program: Management I. General information 1. Name

Bardziej szczegółowo

A n g i e l s k i. Phrasal Verbs in Situations. Podręcznik z ćwiczeniami. Dorota Guzik Joanna Bruska FRAGMENT

A n g i e l s k i. Phrasal Verbs in Situations. Podręcznik z ćwiczeniami. Dorota Guzik Joanna Bruska FRAGMENT A n g i e l s k i Phrasal Verbs in Situations Podręcznik z ćwiczeniami FRAGMENT Dorota Guzik Joanna Bruska Autorzy: Dorota Guzik, Joanna Bruska Konsultacja językowa: Tadeusz Z. Wolański Lektorzy: Maybe

Bardziej szczegółowo

J. Kowalczewski BÓL PO TPK. Klinika Ortopedii i Chorób Zapalnych Narządu Ruchu CMKP, Otwock

J. Kowalczewski BÓL PO TPK. Klinika Ortopedii i Chorób Zapalnych Narządu Ruchu CMKP, Otwock J. Kowalczewski BÓL PO TPK Klinika Ortopedii i Chorób Zapalnych Narządu Ruchu CMKP, Otwock Chory niezadowolony Coś chrupie i To tylko przeskakuje za Pana każdym razem jak kolana wsiadam i wysiadam David

Bardziej szczegółowo

Presented by. Dr. Morten Middelfart, CTO

Presented by. Dr. Morten Middelfart, CTO Meeting Big Data challenges in Leadership with Human-Computer Synergy. Presented by Dr. Morten Middelfart, CTO Big Data Data that exists in such large amounts or in such unstructured form that it is difficult

Bardziej szczegółowo

SUPPLEMENTARY INFORMATION FOR THE LEASE LIMIT APPLICATION

SUPPLEMENTARY INFORMATION FOR THE LEASE LIMIT APPLICATION SUPPLEMENTARY INFORMATION FOR THE LEASE LIMIT APPLICATION 1. Applicant s data Company s name (address, phone) NIP (VAT) and REGON numbers Contact person 2. PPROPERTIES HELD Address Type of property Property

Bardziej szczegółowo

B IURO B ADAWCZE DS. J AKOŚCI

B IURO B ADAWCZE DS. J AKOŚCI ISO 9001 Q Ref. Certif. No. PL 2 IEC SYSTEM FOR MUTUAL RECOGNITION OF TEST CERTIFICATES FOR ELECTRICAL EQUIPMENT (IECEE) CB SCHEME SYSTEME CEI D ACCEPTATION MUTUELLE DE CERTIFICATS D ESSAIS DES EQUIPEMENTS

Bardziej szczegółowo

Umowa Licencyjna Użytkownika Końcowego End-user licence agreement

Umowa Licencyjna Użytkownika Końcowego End-user licence agreement Umowa Licencyjna Użytkownika Końcowego End-user licence agreement Umowa Licencyjna Użytkownika Końcowego Wersja z dnia 2 września 2014 Definicje GRA - Przeglądarkowa gra HTML5 o nazwie Sumerian City, dostępna

Bardziej szczegółowo

THE RAIL RATES valid from 1st October 2015

THE RAIL RATES valid from 1st October 2015 RAIL TARIFF This Rail Tariff is an integral part of intermodal transport arrangement service provided by PCC Intermodal S.A. and therefore it cannot be used as a standalone offer, only in combination with

Bardziej szczegółowo

Zastosowanie Internetu w małych i średnich przedsiębiorstwach

Zastosowanie Internetu w małych i średnich przedsiębiorstwach Akademia Ekonomiczna w Poznaniu Wydział Zarządzania Specjalność: Inwestycje Kapitałowe i Strategie Finansowe Przedsiębiorstw Zastosowanie Internetu w małych i średnich przedsiębiorstwach Michał Goc Praca

Bardziej szczegółowo

Angielski bezpłatne ćwiczenia - gramatyka i słownictwo. Ćwiczenie 4

Angielski bezpłatne ćwiczenia - gramatyka i słownictwo. Ćwiczenie 4 Angielski bezpłatne ćwiczenia - gramatyka i słownictwo. Ćwiczenie 4 Przetłumacz na język angielski.klucz znajdziesz w drugiej części ćwiczenia. 1. to be angry with somebody gniewać się na kogoś Czy gniewasz

Bardziej szczegółowo

EGARA 2011. Adam Małyszko FORS. POLAND - KRAKÓW 2-3 12 2011r

EGARA 2011. Adam Małyszko FORS. POLAND - KRAKÓW 2-3 12 2011r EGARA 2011 Adam Małyszko FORS POLAND - KRAKÓW 2-3 12 2011r HISTORIA ELV / HISTORY ELV 1992r. 5 Program działań na rzecz ochrony środowiska / EAP (Environmental Action Plan) 1994r. Strategia dobrowolnego

Bardziej szczegółowo

Employment. Number of employees employed on a contract of employment by gender in 2012. Company

Employment. Number of employees employed on a contract of employment by gender in 2012. Company Im not found /sites/eneacsr2012.mess-asp.com/themes/eneacsr2012/img/enea.jpg Employt Capital Group is one of the largest companies in the energy industry. Therefore it has an influence, as an employer,

Bardziej szczegółowo

TACHOGRAPH SIMULATOR DTCOSIM

TACHOGRAPH SIMULATOR DTCOSIM TACHOGRAPH SIMULATOR DTCOSIM Service Manual USB-KSIM interface General description The simulator is a device that is used as a replacement for tachograph in the vehicle where the tachograph is not mandatory,

Bardziej szczegółowo

PLSH1 (JUN14PLSH101) General Certificate of Education Advanced Subsidiary Examination June 2014. Reading and Writing TOTAL

PLSH1 (JUN14PLSH101) General Certificate of Education Advanced Subsidiary Examination June 2014. Reading and Writing TOTAL Centre Number Surname Candidate Number For Examiner s Use Other Names Candidate Signature Examiner s Initials Section Mark Polish Unit 1 Reading and Writing General Certificate of Education Advanced Subsidiary

Bardziej szczegółowo

PERSPEKTYWY ZRÓWNOWAŻONEGO ROZWOJU TRANSPORTU DROGOWEGO W POLSCE DO 2030 ROKU

PERSPEKTYWY ZRÓWNOWAŻONEGO ROZWOJU TRANSPORTU DROGOWEGO W POLSCE DO 2030 ROKU Ekonomia i Środowisko 2 (49) 2014 Tadeusz Pindór Mariusz Trela PERSPEKTYWY ZRÓWNOWAŻONEGO ROZWOJU TRANSPORTU DROGOWEGO W POLSCE DO 2030 ROKU Tadeusz Pindór, dr hab. inż. Akademia Górniczo-Hutnicza Mariusz

Bardziej szczegółowo

METODA OGÓLNEJ OCENY STANU ŚRODO- WISKA OBSZARÓW WIEJSKICH NA PODSTAWIE INFORMACJI Z BANKU DANYCH REGIONALNYCH GUS I OSZACOWAŃ PROGRAMU EMEP

METODA OGÓLNEJ OCENY STANU ŚRODO- WISKA OBSZARÓW WIEJSKICH NA PODSTAWIE INFORMACJI Z BANKU DANYCH REGIONALNYCH GUS I OSZACOWAŃ PROGRAMU EMEP Ekonomia i Środowisko 2 (49) 2014 Jan Cetner Kazimierz Dyguś Marta Ogonowska Jerzy Wojtatowicz METODA OGÓLNEJ OCENY STANU ŚRODO- WISKA OBSZARÓW WIEJSKICH NA PODSTAWIE INFORMACJI Z BANKU DANYCH REGIONALNYCH

Bardziej szczegółowo

03 April 2015 03 kwietnia 2015 r. Zmiana satelity dostarczającego sygnał Animal Planet HD. Change of Delivery Satellite for Animal Planet HD

03 April 2015 03 kwietnia 2015 r. Zmiana satelity dostarczającego sygnał Animal Planet HD. Change of Delivery Satellite for Animal Planet HD 03 April 2015 03 kwietnia 2015 r. Dear Sirs, Change of Delivery Satellite for Animal Planet HD We refer to the Affiliation Agreement with a Commencement Date of 01/11/2009 between ( DCEL / we ) and you,

Bardziej szczegółowo

Office 365 Midsize Business

Office 365 Midsize Business Office 365 Midsize Business (M) Office 365 Midsize Business produktu Kliknij na łącze powitalne VLSC które otrzymałeś po zamówieniu licencji Congratulations on your newly accepted Open License with Microsoft,

Bardziej szczegółowo

Załącznik 1. Kwestionariusz rozesłany został również w języku angielskim do spółek zagranicznych.

Załącznik 1. Kwestionariusz rozesłany został również w języku angielskim do spółek zagranicznych. Załącznik 1. Poniżej znajduje się kwestionariusz, za pomocą którego Stowarzyszenie Emitentów Giełdowych zwróciło się do emitentów z prośbą o wyrażenie opinii na temat tzw. listy alertów. Spółki oceniały

Bardziej szczegółowo

Wpływ skryningu na przeŝycia pacjentów. Polska na tle wybranych krajów Impact of screening on cancer patient survival. Poland vs. selected countries

Wpływ skryningu na przeŝycia pacjentów. Polska na tle wybranych krajów Impact of screening on cancer patient survival. Poland vs. selected countries Wpływ skryningu na przeŝycia pacjentów. Polska na tle wybranych krajów Impact of screening on cancer patient survival. Poland vs. selected countries Urszula Wojciechowska Krajowy Rejestr Nowotworów Centrum

Bardziej szczegółowo

OCENA ENDOMETRIUM NIEPŁODNYCH KLACZY WYBRANYMI METODAMI DIAGNOSTYCZNYMI

OCENA ENDOMETRIUM NIEPŁODNYCH KLACZY WYBRANYMI METODAMI DIAGNOSTYCZNYMI UNIWERSYTET PRZYRODNICZY WE WROCŁAWIU WYDZIAŁ MEDYCYNY WETERYNARYJNEJ KATEDRA ROZRODU Z KLINIKĄ ZWIERZĄT GOSPODARSKICH Lek. wet. OCENA ENDOMETRIUM NIEPŁODNYCH KLACZY WYBRANYMI METODAMI DIAGNOSTYCZNYMI

Bardziej szczegółowo

XT001_ INTRODUCTION TO EXIT INTERVIEW PYTANIE NIE JEST ZADAWANE W POLSCE W 2006 ROKU. WCIŚNIJ Ctrl+R BY PRZEJŚĆ DALEJ. 1.

XT001_ INTRODUCTION TO EXIT INTERVIEW PYTANIE NIE JEST ZADAWANE W POLSCE W 2006 ROKU. WCIŚNIJ Ctrl+R BY PRZEJŚĆ DALEJ. 1. Share w2 Exit Questionnaire version 2.7 2006-09-29 XT001_ INTRODUCTION TO EXIT INTERVIEW 1. Kontynuuj XT006_ PROXY RESPONDENT'S SEX 1. Mężczyzna 2. Kobieta XT002_ RELATIONSHIP TO THE DECEASED IF XT002_

Bardziej szczegółowo

OSTC GLOBAL TRADING CHALLENGE MANUAL

OSTC GLOBAL TRADING CHALLENGE MANUAL OSTC GLOBAL TRADING CHALLENGE MANUAL Wrzesień 2014 www.ostc.com/game Po zarejestrowaniu się w grze OSTC Global Trading Challenge, zaakceptowaniu oraz uzyskaniu dostępu to produktów, użytkownik gry będzie

Bardziej szczegółowo

Ankiety Nowe funkcje! Pomoc magda.szewczyk@slo-wroc.pl. magda.szewczyk@slo-wroc.pl. Twoje konto Wyloguj. BIODIVERSITY OF RIVERS: Survey to teachers

Ankiety Nowe funkcje! Pomoc magda.szewczyk@slo-wroc.pl. magda.szewczyk@slo-wroc.pl. Twoje konto Wyloguj. BIODIVERSITY OF RIVERS: Survey to teachers 1 z 7 2015-05-14 18:32 Ankiety Nowe funkcje! Pomoc magda.szewczyk@slo-wroc.pl Back Twoje konto Wyloguj magda.szewczyk@slo-wroc.pl BIODIVERSITY OF RIVERS: Survey to teachers Tworzenie ankiety Udostępnianie

Bardziej szczegółowo

STRESZCZENIE ROZPRAWY DOKTORSKIEJ. Efektywność przejść dla zwierząt w aspekcie bezpieczeństwa ruchu drogowego na przykładzie autostrady A2

STRESZCZENIE ROZPRAWY DOKTORSKIEJ. Efektywność przejść dla zwierząt w aspekcie bezpieczeństwa ruchu drogowego na przykładzie autostrady A2 STRESZCZENIE ROZPRAWY DOKTORSKIEJ Efektywność przejść dla zwierząt w aspekcie bezpieczeństwa ruchu drogowego na przykładzie autostrady A2 mgr Ewa Patalas Promotor: dr hab. inż. Adam Wysokowski, prof. UZ

Bardziej szczegółowo

UMOWY WYPOŻYCZENIA KOMENTARZ

UMOWY WYPOŻYCZENIA KOMENTARZ UMOWY WYPOŻYCZENIA KOMENTARZ Zaproponowany dla krajów Unii Europejskiej oraz dla wszystkich zainteresowanych stron wzór Umowy wypożyczenia między muzeami i instytucjami kultury opracowany został przez

Bardziej szczegółowo

Konsorcjum Śląskich Uczelni Publicznych

Konsorcjum Śląskich Uczelni Publicznych Konsorcjum Śląskich Uczelni Publicznych Dlaczego powstało? - świat przeżywa dziś rewolucję w obszarze edukacji, - naszym celem jest promocja śląskiego jako regionu opartego na wiedzy, i najnowszych technologiach,

Bardziej szczegółowo

EDITORIAL ARTYKU REDAKCYJNY

EDITORIAL ARTYKU REDAKCYJNY EDITORIAL ARTYKU REDAKCYJNY Gin Onkol, 2005, 3 (2), p. 76-83 Mariusz Bidziñski, Anna Dañska-Bidziñska Received: 28.04.2005 Accepted: 18.05.2005 Published: 30.06.2005 Hormonal post-treatment therapy in

Bardziej szczegółowo

PORTS AS LOGISTICS CENTERS FOR CONSTRUCTION AND OPERATION OF THE OFFSHORE WIND FARMS - CASE OF SASSNITZ

PORTS AS LOGISTICS CENTERS FOR CONSTRUCTION AND OPERATION OF THE OFFSHORE WIND FARMS - CASE OF SASSNITZ Part-financed by EU South Baltic Programme w w w. p t m e w. p l PROSPECTS OF THE OFFSHORE WIND ENERGY DEVELOPMENT IN POLAND - OFFSHORE WIND INDUSTRY IN THE COASTAL CITIES AND PORT AREAS PORTS AS LOGISTICS

Bardziej szczegółowo

Version 1.0: 0606 abc. General Certificate of Education. 2006 examination June series

Version 1.0: 0606 abc. General Certificate of Education. 2006 examination June series Version.0: 0606 abc General Certificate of Education Polish 5686 POL Responsive Writing Mark Scheme 006 examination June series Mark schemes are prepared by the Principal Examiner and considered, together

Bardziej szczegółowo

Goodman Kraków Airport Logistics Centre. 62,350 sqm available. Units from 1,750 sqm for immediate lease. space for growth+

Goodman Kraków Airport Logistics Centre. 62,350 sqm available. Units from 1,750 sqm for immediate lease. space for growth+ Goodman Kraków Airport Logistics Centre 62,350 sqm available. Units from 1,750 sqm for immediate lease. space for growth Goodman Kraków Airport Logistics Centre ul. Komandosów 1, 32-085 Modlniczka Goodman

Bardziej szczegółowo

TECHNICAL CATALOGUE WHITEHEART MALLEABLE CAST IRON FITTINGS EE

TECHNICAL CATALOGUE WHITEHEART MALLEABLE CAST IRON FITTINGS EE TECHNICAL CATALOGUE WHITEHEART MALLEABLE CAST IRON FITTINGS EE Poland GENERAL INFORMATION USE Whiteheart malleable cast iron fittings brand EE are used in threaded pipe joints, particularly in water, gas,

Bardziej szczegółowo

Angielski bezpłatne ćwiczenia - gramatyka i słownictwo. Ćwiczenie 8

Angielski bezpłatne ćwiczenia - gramatyka i słownictwo. Ćwiczenie 8 Angielski bezpłatne ćwiczenia - gramatyka i słownictwo. Ćwiczenie 8 Przetłumacz na język angielski.klucz znajdziesz w drugiej części ćwiczenia. 1. to take a rest - odpocząć Muszę odpocząć. (5) Czy chcesz

Bardziej szczegółowo

REFINEMENT OF HAND SIGNALS FOR ILLEGAL SERVICES Rozszerzenie sygnalizacji ręcznej przy niepoprawnym serwisie

REFINEMENT OF HAND SIGNALS FOR ILLEGAL SERVICES Rozszerzenie sygnalizacji ręcznej przy niepoprawnym serwisie REFINEMENT OF HAND SIGNALS FOR ILLEGAL SERVICES Rozszerzenie sygnalizacji ręcznej przy niepoprawnym serwisie Background Wstęp 1.This was proposed by Hong Kong TTA and approved by ITTF. The proposal is

Bardziej szczegółowo

Instrukcja konfiguracji usługi Wirtualnej Sieci Prywatnej w systemie Mac OSX

Instrukcja konfiguracji usługi Wirtualnej Sieci Prywatnej w systemie Mac OSX UNIWERSYTETU BIBLIOTEKA IEGO UNIWERSYTETU IEGO Instrukcja konfiguracji usługi Wirtualnej Sieci Prywatnej w systemie Mac OSX 1. Make a new connection Open the System Preferences by going to the Apple menu

Bardziej szczegółowo

Aktualizacja Oprogramowania Firmowego (Fleszowanie) Microprocessor Firmware Upgrade (Firmware downloading)

Aktualizacja Oprogramowania Firmowego (Fleszowanie) Microprocessor Firmware Upgrade (Firmware downloading) Aktualizacja Oprogramowania Firmowego (Fleszowanie) Microprocessor Firmware Upgrade (Firmware downloading) ROGER sp.j. Gościszewo 59 82-416 Gościszewo Poland tel. 055 2720132 fax 055 2720133 www.roger.pl

Bardziej szczegółowo