Proton Journal 02/2016

Transkrypt

1 Proton Journal 02/2016 Regularne informacje na temat terapii Radioterapia protonowa w leczeniu nowotworów piersi Zgodnie z opublikowanymi wynikami badań radioterapia protonowa najlepiej spełnia wymagania w zakresie redukcji dawek na oba krytyczne narządy (serce i płuca) i jednocześnie dzięki wyraźnej redukcji dawki całkowitej zmniejsza ryzyko indukcji nowotworów wtórnych. Okazuje się, że współczesna konwencjonalna radioterapia fotonowa osiągnęła swój limit fizyczny i nie można zakładać, że przyszły rozwój w zakresie technologii w zasadniczy sposób przyczyni się do dalszego obniżania dawek na narządy krytyczne. Wyniki prospektywnych badań klinicznych z Bostonu opisują doskonałą tolerancję pooperacyjnej RADIOTERAPII PROTONOWEJ na obszar ściany klatki piersiowej po mastektomii (ostra reakcja skórna maks. G2 według CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Event) i zalecają zastosowanie RADIOTERAPII PROTONOWEJ dla wybranych pacjentek o niekorzystnej budowie anatomicznej serca i po natychmiastowej rekonstrukcji piersi. Wstęp Nowotwór piersi jest najczęściej występującym nowotworem złośliwym wśród kobiet i stanowi drugą najczęstszą nowotworową przyczynę śmierci. Liczba zachorowań w krajach rozwiniętych każdego roku zwiększa się o 1-2%. Wraz ze zwiększającą się zachorowalnością wzrasta również umieralność, której wskaźnik tak szybko nie rośnie, co tłumaczy MUDr. Alexandra Haas, specjalista radioterapii onkologicznej Ukończyła studia na Wydziale Lekarskim Uniwersytetu Masaryka w Brnie. W latach pracowała na Oddziale Onkologii Klinicznej i Radioterapii Szpitala Uniwersyteckiego św. Anny w Brnie. W styczniu 2009 podjęła pracę w Klinice Onkologii II Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Karola Motol w Pradze. W 2012 roku uzyskała specjalizację w zakresie radioterapii onkologicznej i w PTC specjalizuje się w leczeniu nowotworów prostaty, piersi, płuc i nowotworów wieku dziecięcego. Więcej na : Editor : lucie.halgasova@ptc.cz Badania przeprowadzone w Memorial Sloan- Kettering Cancer Centre w Nowym Jorku wykazały, że pooperacyjna RADIOTERAPIA PROTONOWA jest dobrze tolerowana z akceptowaną ostrą toksycznością skórną u pacjentek bez przerzutów i doskonale pokrywa objętość docelową łącznie z wewnętrznymi węzłami piersiowymi, przy czym całkowite dawki na narządy krytyczne (serce, płuca i druga pierś) były znacząco niższe niż w przypadku konwencjonalnej radioterapii fotonowej. się usprawnieniem wczesnej diagnostyki (wpływ przesiewowych badań skriningowych) i zwiększeniem efektywności leczenia. W Czechach w 2012 roku na nowotwór piersi zachorowało 6852 kobiet. W tej grupie chorych osoby poniżej 45 roku życia stanowiły około 10%, a osoby do 50 roku życia stanowiły 20%. W przybliżeniu 75% kobiet w czasie postawienia diagnozy znajduje się w I lub II stadium zaawansowania choroby, gdzie zakłada się długi okres przeżycia. Leczenie nowotworów piersi Leczenie nowotworów piersi opiera się na wielodyscyplinarnych schematach postępowania i w optymalnych przypadkach przebiega w ośrodkach kompleksowej opieki onkologicznej. W terapii stosowane są zabiegi chirurgiczne, leczenie hormonalne, chemioterapia, leczenie biologiczne i radioterapia. Właśnie ze względu na fakt, iż w porę rozpoczęte leczenie jest wysoce skuteczne i daje szansę na długie przeżycie chorych, u których zdiagnozowano nowotwór piersi we wczesnym stadium rozwoju, kluczowym czynnikiem w doborze metody leczenia jest stopień nasilenia toksyczności późnej i bardzo późnej. Zasadniczym późnym niepożądanym skutkiem ubocznym wspólnym dla kilku modeli leczniczych [chemioterapia zawierająca antracykliny, leczenie biologiczne (trastuzumab) i radioterapia] jest kardiotoksyczność. Biorąc pod uwagę procedury terapeutyczne miejsce RT

2 adjuwantowej w leczeniu nowotworu piersi jest niezastąpione, ponieważ zdecydowanie zmniejsza występowanie nawrotu po operacji usunięcia części piersi i w ten sposób bezpośrednio wpływa na jakość dalszego życia pacjentek. Jednak leczenie za pomocą promieniowania jonizującego praktycznie prawie zawsze związane jest ze skutkami niepożądanymi, które ujawniają się wcześnie (tzw. ostre niepożądane skutki radioterapii, które pojawiają się podczas leczenia i które nie stanowią poważnego problemu, ponieważ są możliwe do przewidzenia i można je leczyć), a także wiele lat po leczeniu (tzw. późne skutki niepożądane ujawniające się po upływie kilku miesięcy i bardzo późne skutki uboczne występujące po kilkudziesięciu latach). U kobiet z rakiem piersi zasadniczymi niepożądanymi skutkami ubocznymi jest kardiotoksyczność, pneumotoksyczność i zwiększone ryzyko nowotworów wtórnych. Toksyczność radioterapii Kardiotoksyczność Choroby serca indukowane promieniowaniem (RIHD - radiation induced heart disease) są jednym z najpoważniejszych i najlepiej udokumentowanych bardzo późnych skutków ubocznych radioterapii. Objawiają się przyspieszoną miażdżycą naczyń wieńcowych, zwłóknieniem osierdzia i mięśnia sercowego, zaburzeniami rytmu przewodzenia i uszkodzeniami zastawek serca. Objawy mają charakter postępujący, wykazano zależność od dawki i objętości. Patofizjologia RIHD jest wciąż niejasna i główną rolę przypisuje się dysfunkcji śródbłonka z pojawiającym się następnie stanem profibrotycznym i prozapalnym, który po ostrej fazie predysponuje naczynia do miażdżycy i stenozy. Darby et al. (6) wykazali korelację liniową między średnią dawką radioterapii na serce i pojawieniem się chorób niedokrwiennych serca na dużej grupie pacjentek, u których w leczeniu raka piersi zastosowano konwencjonalną radioterapię. Ocena chorób serca indukowanych przez promieniowanie (RIHD - radiation induced heart disease) w przypadku nowotworu piersi opiera się na porównaniu zachorowań na choroby serca i śmiertelności u kobiet z prawostronnymi i lewostronnymi objawami chorobowymi. Wcześniejsze prace oceniające wyniki starszych technik radioterapeutycznych opisują 62% wzrost śmiertelności z powodów chorób serca u kobiet, u których zastosowano lewostronne napromienianie ściany klatki piersiowej czy piersi. Wraz z udoskonalaniem technik radioterapeutycznych różnice ulegały zniwelowaniu analiza opublikowana przez Sharon et al. zarejestrowała zróżnicowanie umieralności jedynie u kobiet leczonych do 1970 roku. Interesujące jest to, że umieralność zaczęła się zmieniać dopiero po ośmiu latach obserwacji. Z jednej strony jest rzeczą oczywistą, że napromienianie serca jest toksyczne i przyczynia się do chorób serca, a także do śmiertelności. Jednak z drugiej strony nowoczesne techniki radioterapeutyczne w krótkim czasie wyeliminują te różnice. Niemniej jednak w przypadkowo wybranej grupie kobiet różnice te mogą się zacierać, ponadto nie dysponujemy danymi dotyczącymi kobiet leczonych w wieku lat z okresem obserwacji lat. Dążenie do redukcji dawki w serce u młodych kobiet podczas napromieniania lewej ściany klatki piersiowej/piersi jest powszechne i jest to obecnie palący temat podejmowany przez współczesną onkologię radiacyjną. Stosuje się zarówno techniki napromieniania na głębokim wdechu, techniki częściowego napromieniania piersi lub coraz częściej radioterapię protonową. Toksyczność płucna Na temat bardzo późnej toksyczności radioterapii na tkankę płucną w przypadku nowotworu piersi opublikowano niewiele danych. W oparciu o ekstrapolację doświadczeń z innych diagnoz z długim przewidywanym okresem przeżycia po radioterapii można zakładać, że napromienianie większego obszaru płuc skutkuje rozwojem włóknienia płuc, które wzmaga kardiotoksyczność i może być związane z nawracającym zapaleniem płuc i przewlekłym kaszlem. Nowotwory wtórne Do bardzo późnych skutków ubocznych leczenia z udziałem radioterapii należy ryzyko powstawania nowotworów wtórnych. Istnieje prawdopodobieństwo, że nie wszystkie wtórne nowotwory złośliwe są indukowane leczeniem część może odzwierciedlać wrodzoną czy nabytą większą wrażliwość na powstanie choroby nowotworowej. Jednak część jest niewątpliwie indukowana radioterapią. W związku z tym, że skutki promieniowania jonizującego przy indukcji nowotworów mają charakter stochastyczny najlepszym sposobem uniemożliwiającym ich powstanie jest minimalizacja dawek promieniowania nie tylko na narządy krytyczne, ale także dawek całkowitych. Tutaj pojawia się kwestia długookresowych efektów nowoczesnych technik terapii fotonowej, które redukują dawki na narządy krytyczne kosztem wyraźnego zwiększenia całkowitego obciążenia niskimi dawkami. W odniesieniu do radioterapii protonowej, którą brano pod uwagę z uwagi na redukcję dawki całkowitej, istniały obawy co do ewentualnego negatywnego wpływu wtórnych neutronów. Występowanie nowotworów wtórnych po radioterapii fotonowej lub protonowej oceniali Chung et al. Spośród 1116

3 chorych przy medianie czasu obserwacji nowotwory wtórne wykryto u 5,2% chorych leczonych protonami i u 7,5% chorych leczonych fotonami. Zgodnie z powyższym występowanie wtórnie indukowanych nowotworów po radioterapii protonowej nie jest większe niż po radioterapii fotonowej. Oprócz tego technologia skanowania wiązką ołówkową (pencil beam scanning) redukuje liczbę neutronów wtórnych do znacznie niższego poziomu niż w przypadku technik IMRT wykorzystujących wyższą energię. Uwzględniając powyższe dane można wysnuć wniosek, że techniki nowoczesnej radioterapii fotonowej z powodu swych limitów fizycznych nie rozwiążą problemu wspomnianych bardzo późnych niepożądanych skutków ubocznych (dawki indukujące uszkodzenia są zbyt niskie, a zwiększenie dawki całkowitej w perspektywie długofalowej jest niepożądane). Nowoczesna konwencjonalna terapia fotonowa nie umożliwia dalszego znaczącego obniżenia dawek na narządy krytyczne. Wręcz przeciwnie, przy zastosowaniu niektórych nowoczesnych technik RT fotonowej z większej liczby pól (na przykład technika IMRT, łącznie z ruchową IMRT) może dochodzić do zwiększenia obszaru tkanki napromienianej wprawdzie względnie niską dawką i nieistotną w odniesieniu do rozwoju ostrej toksyczności, ale nie bez znaczenia jeśli chodzi o ryzyka rozwoju późnej toksyczności. Współczesna klasyczna RT fotonowa już osiągnęła swój limit fizyczny i nie można zakładać, że rozwój w zakresie technologii w zasadniczy sposób przyczyni się do dalszego obniżania dawek na narządy zagrożone. RADIOTERAPIA PROTONOWA NOWOTWORÓW PIERSI W CENTRUM PROTONOWYM W PRADZE I NA ŚWIECIE Biorąc pod uwagę dostępne metody należy stwierdzić, że RADIOTERAPIA PROTONOWA najlepiej spełnia wymagania w zakresie redukcji dawek na oba krytyczne narządy (serce i płuca) i jednocześnie dzięki wyraźnej redukcji dawki całkowitej zmniejsza ryzyko indukcji nowotworów wtórnych. Stosowanie RADIOTERAPII PROTONOWEJ na świecie wiąże się z faktem, że pozwala oszczędzać narządy krytyczne i jednocześnie potrafi skutecznie pokryć objętość docelową zgodnie z analizą dozymetryczną. Badania przeprowadzone w Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre w Nowym Jorku wykazały, że pooperacyjna RADIOTERAPIA PROTONOWA jest dobrze tolerowana z akceptowaną ostrą toksycznością skórną u pacjentek bez przerzutów i doskonale pokrywa objętość docelową łącznie z wewnętrznymi węzłami piersiowymi, przy czym całkowite dawki na narządy krytyczne (serce, płuca i druga pierś) były znacząco niższe niż w przypadku konwencjonalnej radioterapii fotonowej. (1) Wstępne wyniki prospektywnych badań klinicznych z Bostonu opisują doskonałą tolerancję na obszar ściany klatki piersiowej po mastektomii (ostra reakcja skórna maks. G2 według CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Event) i zalecają zastosowanie RT dla wybranych pacjentek o niekorzystnej budowie anatomicznej serca i po natchymiastowej rekonstrukcji piersi. W przypadku napromieniania lewej piersi średnia dawka (Dmean) na serce wyniosła 0,44Gy (0,1-1,2Gy), a średnia objętość serca, która otrzymała dawkę 20Gy (V20) to 0,01% (0%-2,4%). Średnia dawka na płuca wyniosła 6 Gy (2,4-10,1 Gy) i dawkę 20 Gy (V20) zastosowano średnio na 12,7% (4,4%- 22,1%) objętości płuc. (2) Holenderskie badania komparatywne porównywały 4 plany dozymetryczne 20 pacjentek IMPT versus IMRT przy kontrolowanym wdechu, a później przy normalnym niekontrolowanym oddychaniu. Co najmniej 95% dawki musiało być zdeponowane na co najmniej 97% objętości docelowej, a analizowane parametry takie jak Dmean, Dmax i V5-30 były oceniane z uwzględnieniem tzw. LAD (left anterior desecending coronary artery), która ze względu na lokalizację ma największy wpływ na rozwój miażdżycy po radioterapii lewostronnej przy nowotworach piersi (7). Wyniki wykazały istotne pod względem statystycznym obniżenie dawki w IMPT na serce oraz LAD zarówno przy technice kontrolowanego wdechu, jak i podczas niekontrolowanego oddychania. (3) Lepszą dystrybucję dawki RT protonowej wykazały również badania dozymetryczne wykonane dla ABPI (accelerated partial breast irradiation). (5) Dotychczasowe opublikowane wyniki badań świadczą o tym, że RADIOTERAPIA PROTONOWA jest odpowiednią metodą do leczenia nowotworów piersi i w porównaniu z technikami nowoczesnej radioterapii fotonowej osiąga to samo lub lepsze pokrycie objętości docelowej przy znaczącej (wielokrotnej) redukcji dawki w serce, tętnice wieńcowe, płuca i obniżeniu dawki całkowitej.

4 Zastosowanie RADIOTERAPII PROTONOWEJ w leczeniu nowotworów piersi W świetle powyższych faktów odpowiednimi kandydatkami do leczenia wiązką protonów są przede wszystkim młode pacjentki poniżej 45 roku życia z lewostronnym nowotworem piersi, w przypadku których jest rzeczą konieczną zredukowanie kardiotoksyczności i pneumotoksyczności (wspomniane niepożądane skutki uboczne mogą się pojawić już po terapii systemowej antracykliny, trastuzumab). Inną możliwą grupę stanowią pacjenci z występującymi wcześniej chorobami serca, u których radioterapia może prowadzić do wyraźnego pogorszenia już istniejących objawów chorobowych. Generalnie należy przyjąć, że ryzyko powstania bardzo późnych skutków ubocznych RT należy wziąć pod uwagę u wszystkich pacjentów, którzy są poddawani napromienianiu w stosunkowo niskim wieku i mają szansę na długie przeżycie. Jedyną znaną współcześnie metodą zapobiegania tym późnym niepożądanym skutkom ubocznym jest obniżenie dawek na struktury krytyczne do możliwie jak najniższego poziomu. Pacjenci ze wskazaniem do leczenia metodą RADIOTERAPII PROTONOWEJ: 1. Pacjentki z nowotworem piersi lewej, wiek < 45 lat, I i II stadium zaawansowania klinicznego, po częściowym zabiegu operacji piersi, osoby skierowane na radioterapię adjuwantową. 2. Pacjentki z nowotworem piersi lewej, I i II stadium zaawansowania klinicznego, po częściowym zabiegu operacji piersi, osoby skierowane na radioterapię adjuwantową, z istniejącą wcześniej poważną chorobą serca.

5 Radioterapia PROTONOWA i FOTONOWA porównawcze badania dozymetryczne Zalety radioterapii PROTONOWEJ w zakresie dozymetrii można zilustrować w oparciu o porównanie planów napromieniania dla radioterapii adjuwantowej nowotworów piersi. Przeprowadzono plan leczenia dla modelowej pacjentki (dane uzyskano w porozumieniu z TN, konkretna pacjentka napromieniana z powodu nowotworu piersi). Pierwotne kontury nie odpowiadają konturom klasycznego PTC, dlatego wykorzystano artyficjalne podejście do ustalenia wielkości konkurencyjnych planów terapii protonowej za pomocą techniki IMPT. W przypadku optymalnych konturów objętości docelowej i planu napromieniania z jednego lub dwóch pól można zapewnić dostarczenie silnej dawki do objętości docelowej (niedokładności raczej zwiększają dawkę w objętości docelowej) przy jednoczesnym doskonałym oszczędzaniu narządów krytycznych, chodzi zwłaszcza o serce i odpowiednie płuco. W zależności od wielkości objętości docelowej zostanie zastosowana technika jednego bezpośredniego pola, prostopadłego do skóry lub technika dwóch pochylonych pól w przypadku rozleglejszej, a zwłaszcza bardziej zakrzywionej objętości docelowej. Przygotowanie planu leczenia nie wymaga o wiele więcej czasu niż w przypadku innych diagnoz. Porównanie DVH dla planu terapii fotonowej (linia przerywana) i protonowej (linia ciągła). W przypadku obu technik można tu zaobserwować prawidłowe pokrycie objętości docelowej, przy czym obciążenie dawką lewego płuca i serca jest dla protonów znacząco niższe. Ilustracja planowania terapii protonowej powstała przy wykorzystaniu techniki IMPT i dwóch pochylonych pól. Ilustracja planowania terapii fotonowej powstała przy wykorzystaniu techniki 3D CRT dwa pola tangencjalne z klinem. Strzałkami zaznaczono miejsca o największej różnicy w dawce, tutaj wyraźnie widać, że terapia protonowa jest zdecydowanie mniej agresywna niż terapia fotonowa, zwłaszcza z punktu widzenia maksymalnej dawki w serce, a także dawki w płuca.

6 Przeprowadzenie RADIOTERAPII PROTONOWEJ W przypadku zastosowania RADIOTERAPII PROTONOWEJ w leczeniu nowotworów piersi jest rzeczą niezwykle istotną zapewnienie powtarzalności pozycji pacjentki, kształtu objętości docelowej i zredukowanie ruchów objętości docelowej związanych z oddychaniem. Wymagania te są spełniane w następujący sposób: 1) Pozycjonowanie i unieruchomienie pacjenta Napromienianie w trybie PBS wymaga bardzo dokładnego zagwarantowania powtarzalności pozycji napromienianej objętości, a także tkanki znajdującej się przed obszarem docelowym w rozumieniu kierunku wiązki. Zwróciliśmy się do ośrodków amerykańskich wykonujących napromienianie piersi. Okazało jednak się, że nie możemy wykorzystać ich doświadczeń z tego zakresu, ponieważ wykorzystują one technikę podwójnego rozproszenia Double Scattering (Floryda) lub wobbling (Chicago). Na zmianę położenia objętości zwłaszcza mają wpływ: a) Ruchy oddychania Podobnie jak w przypadku pozostałych nowotworów zlokalizowanych na obszarze klatki piersiowej należy zastosować technikę głębokiego wdechu i system SDX Dyn R. Chodzi o sprawdzoną metodę, której skuteczność została udowodniona, eliminującą różnice w wypełnieniu płuc podczas napromieniania. System będzie wykorzystywany jako podstawowe narzędzie bramkowania. Nie przeprowadzono specjalnej weryfikacji tego systemu, cechy i możliwości sprawdzono w ramach przygotowania programu dla napromieniania nowotworów płuc. b) Zmiana kształtu piersi w wyniku błędu ustawienia Aczkolwiek pacjentka wykona taki sam wdech (z dokładnością systemu Dyn R), to pierś może przybrać inny kształt niż podczas CT do planowania leczenia chodzi o trudną do unieruchomienia i nieuruchomioną część ciała o zasadniczo dużej zmienności kształtu i zachowania w całej populacji. Z tego powodu zostanie jeszcze wykorzystany system VisionRT do kontroli ustawienia przed napromienianiem i obserwacji podczas napromieniania, ewentualnie jako wtórne urządzenie bramkowania. Powtarzalność długookresową i krótkookresową testowano na grupie sześciu kobiet. Były to osoby w różnym wieku i miały różnej wielkości piersi. Badanie zostało przeprowadzone podczas jednego tygodnia, bez zdjęć rtg. Rozmiary wektorów korekcyjnych przy użyciu systemu VisionRT i markerów laserowych nie wykazywały żadnych niezwykłych odchyleń w porównaniu z innymi pacjentami leczonymi klinicznie. Po wdechu do takiej samej fazy, odchylenia powierzchni ciała mierzone za pomocą systemu VisionRT wyniosły w granicach do 6 mm, a ich średnia wartość do 3 mm. Nie stwierdzono istotnego związku z wielkością piersi ani wiekiem kobiety. Niemnie jednak ze względów praktycznych do projektu pilotażowego lepiej nadawały się pacjentki o mniejszych piersiach. Stwierdzono również, że z punktu widzenia kontroli powierzchni ciała byłoby wskazane wykonywanie napromieniania w pozycji Feet-First Supine (nogi pacjentki skierowane do gantry), w innym przypadku dochodzi do zasłaniania górnej części piersi dla systemu VisionRT. Będzie jednak konieczne wykonanie zdjęć weryfikacyjnych pod kątem 45 i 315 nietypowe, musi być jeszcze sprawdzone. Zostanie również omówiona z IBA możliwość połączenia Gate Trigger dla systemów VisionRT i Dyn R do przyszłej automatyzacji procesu napromieniania. Szacowana liczba chorych Pierwsze kryterium wskazania do leczenia (pacjentki z nowotworem piersi lewej, wiek < 45 lat, stadium kliniczne I i II, po częściowym zabiegu operacji piersi, skierowane na radioterapię adjuwantową) spełnia maksymalnie 250 kobiet rocznie. Część z tych chorych nie będzie wskazana do leczenia metodą radioterapii protonowej z przyczyn technicznych. Można zakładać, że w Czechach w przybliżeniu kobiet w ciągu roku spełnia kryterium włączenia do leczenia. Metody kwalifikowania pacjentek do leczenia Ze względu na wielodyscyplinarne podejście do leczenia nowotworów piersi konieczna jest bardzo ścisła współpraca z kompleksowymi ośrodkami onkologicznymi i renomowanymi ośrodkami diagnostyki chorób piersi w zakresie prawidłowej kwalifikacji chorych pacjentek do radioterapii protonowej.

7 Ograniczenia dotyczące zastosowania terapii wynikające z powyższych ustaleń: Pacjentka chętnie współpracuje, jej stan zdrowia jest dobry konieczność kontroli oddechu za pomocą urządzenia Dyn R; Umieszczenie objętości docelowej w wewnętrznym górnym kwadrancie lub w wewnętrznym dolnym kwadrancie lewej piersi bezbłędna i powtarzalna widoczność dla systemu VisionRT; Objętość docelowa nie może się znajdować blisko na ścianie klatki piersiowej, odległość objętości docelowej od ściany klatki piersiowej powinna wynosić co najmniej 1 cm i co najmniej 5 mm od proksymalnej części żeber w znaczeniu kierunku wiązki z powodu niestałości zasięgu wiązki, aby zapobiec przenikaniu wiązki protonów do płuca i napromienianiu serca; Idealną pacjentką jest młoda osoba o mniejszych piersiach (wielkość maks. B) z powodu lepszej powtarzalności pozycjonowania mniejsza niestałość przy powtórnym napromienianiu (przewidywany schemat frakcjonowania 25 x 2 CGE i boost 7 x 2 CGE). Piśmiennictwo 1. John J.Cuaron et al. : Early Toxicity in Patients Treated with Postoperative Proton Therapy for Locally Advanced Breast Cancer, Int.J of Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 92, No.2, pp , Shannon M. MacDonald et al.: Proton Therapy for Breast Cancer After Mastectomy: Early Outcomes of a Prospective Clinical Trial, Int.J of Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 86, No.3, pp , Mirjam E. Mast et al.: Whole breast proton irradiation for maximal reduction of heart dose in breast cancer patients, Springer Breast Cancer Res Treat (2014) 148: Sigole`ne Galland-Girodet et al.: Long-term Cosmetic Outcomes and Toxicities of Proton Beam Therapy Compared With Photon- Based 3-Dimensional Conformal Accelerated Partial-Breast Irradiation: A Phase 1 Trial, Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 90, No. 3, pp. 493e500, Xiaochun Wang et al.: External Beam Accelerated Partial Breast Irradiation Using Multiple Proton Beam Configurations,, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 80, No. 5, pp , Darby SC et al.: Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med : Nilsson G. Et al.: Distribution of coronary artery stenosis after radiation for breast cancer. J Clin Oncol 30(4):