otolaryngologia polska 68 (2014) ScienceDirect journal homepage:

Transkrypt

1 otolaryngologia polska 68 (2014) Dostępne online ScienceDirect journal homepage: Artykuł oryginalny/original research article Odległe wyniki i analiza przyczyn niepowodzeń u chorych na raka krtani napromienianych konwencjonalnie i schematem przyspieszonego frakcjonowania w latach Long-term results and cause of failure analysis in larynx cancer patients irradiated conventionally and with accelerated fractionation schedules in Zbigniew Szutkowski *, Andrzej Kawecki, Andrzej Jarząbski Zakład Teleradioterapii Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Kierownik: dr hab. n. med. Zbigniew Szutkowski, Warszawa, Polska informacje o artykule Historia artykułu: Otrzymano: Zaakceptowano: Dostępne online: Słowa kluczowe: rak krtani radykalna radioterapia niekonwencjonalne frakcjonowanie wyniki odległe przyczyny niepowodzeń Keywords: Cancer of the larynx Radical radiotherapy Unconventional fractionation Term results Causes of failures abstract The clinical material consists of 217 patients with squamous cell carcinoma in supraglottic and glottic larynx in clinical stage T1 3N0M0 irradiated radically in Warsaw Oncology Centre in All patients were treated with Co-60, according to two schedules of fractionation, with maintenance of the consistent therapeutic protocol. The same team of doctors worked on the treatment of patients and on the follow-up as well. The clinical material is a part of a three-phased clinical trial KBN In the course of observation, the progression of cancer was not observed in 157 patients, among whom, 66% were treated conventionally and 79% with accelerated fractionation method. 60 cases of locoregional recurrences were noted, among which 55 were regional. The majority of failure cases was observed until the 30 th of the month after the radiotherapy ended. In conventional fractionation treatment, recurrences in T1 were 8/31 (26%), in T2 22/59 (37%) and in T3 8/20 (40%). In patients treated with AF, recurrences were T1 5/39 (13%), T2 15/55 (27%) and T3 2/13 (15%) respectively. The percentage of primary site tumour recurrences for each localization and kind of treatment was analysed. In CF 28/78 (37%) of glottic tumour recurrences and 10/34 (29%) of supraglottic tumour, recurrences were observed. In AF, 12/71 (17%) and 10/36 (28%) were observed respectively. In 48 cases salvage surgery was used, and 12 patients were not qualified because of tumour massive progression or because they refused to have a surgery. Among 34 cases (16%) of the second primary tumour or distant methastases, 25 were observed with glottic cancer, among which 23 were observed in early stages, and 9 cases with supraglottic cancer, among which, * Adres do korespondencji: Zakład Teleradioterapii Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, ul. W. K. Roentgena 5, Warszawa, Polska. Tel.: ; fax: Adres zszutkowski@coi.waw.pl (Z. Szutkowski) / 2014 Polish Otorhinolaryngology - Head and Neck Surgery Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.

2 otolaryngologia polska 68 (2014) showed early stage of tumour. In only 3 cases out of all the patients, distant methastases were confirmed in histopatology examination. The main cause of failure in larynx cancer patients in stage T1 is that 3N0M0 are local recurrences. Second primary or distant methastases constitute 16% of the patients in this paper Polish Otorhinolaryngology - Head and Neck Surgery Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved. Wstęp Jednym ze sposobów zwiększania efektywności radioterapii jest zastosowanie niekonwencjonalnego frakcjonowania. Jak wynika z danych radiobiologicznych, w trakcie napromieniania dochodzi do przyspieszonej repopulacji komórek klonogennych guza, co wymaga zrekompensowania, najczęściej poprzez intensyfikację sposobu frakcjonowania oraz podanie podobnej jak w leczeniu konwencjonalnym lub nieco większej dawki całkowitej w możliwie najkrótszym czasie leczenia. Jest to możliwe przez zastosowanie kilku frakcji dziennie podczas napromieniania 5 dni w tygodniu lub napromienianie 6 7 razy w tygodniu z zastosowaniem jednej frakcji dziennie. Użycie takich schematów frakcjonowania przy zastosowaniu dawki frakcyjnej stosowanej w leczeniu konwencjonalnym wiąże się z niebezpieczeństwem nasilenia odczynów wczesnych i dużym ryzykiem wystąpienia toksyczności późnej. Nasilenie odczynów wczesnych, które w konsekwencji wymuszają stosowanie przerw w leczeniu niweczy pozytywny efekt skrócenia całkowitego czasu leczenia, a odsetek ciężkich późnych powikłań dyskwalifikuje większość z nich. Przełamanie tych ograniczeń można uzyskać przez użycie kilku frakcji dziennie przy znacznym zmniejszeniu dawki frakcyjnej, wyłącznym, niewielkim zmniejszeniu dawki frakcyjnej przy napromienianiu ciągłym 7 dni w tygodniu lub przez zastosowanie napromieniania 6 razy w tygodniu z zachowaniem konwencjonalnej dawki frakcyjnej bez zmniejszania dawki całkowitej. W tym ostatnim przypadku skrócenie całkowitego czasu leczenia zmniejsza ryzyko niekorzystnego działania przyspieszonej repopulacji komórek klonogennych guza przez podanie dawki całkowitej w skróconym o 1 tydzień czasie leczenia w stosunku do frakcjonowania konwencjonalnego [1 3]. Jednocześnie toksyczność zarówno wczesna jak i późna pozostaje akceptowalna, jak wynika z większości opracowań [1 7]. Dotychczasowe badania z zastosowaniem przyspieszonego frakcjonowania wskazują na poprawę odsetka kontroli miejscowej i przeżyć bez objawów nowotworu. Wpływ na przeżycie całkowite został wykazany w nielicznych badaniach. Kontynuowane są badania, których celem jest optymalizacja schematów frakcjonowania, jak również określenie grup chorych odnoszących zysk terapeutyczny z takiego postępowania. Ideą tych badań jest skrócenie całkowitego czasu leczenia, przeważnie, jak wspomniano, bez ograniczenia dawki całkowitej. Metaanaliza danych z większości randomizowanych badań klinicznych porównująca wyniki konwencjonalnej radioterapii oraz leczenia z użyciem schematów frakcjonowania przyspieszonego i hiperfrakcjonowania wykazała znamienny wzrost odsetka wyleczeń lokoregionalnych sięgający 8% i 3% wzrostu odsetka pięcioletniego przeżycia całkowitego u chorych leczonych alternatywnymi schematami frakcjonowania [8]. Cel pracy Odległe wyniki i analiza przyczyn niepowodzeń u chorych na raka krtani w stopniu zaawansowania T1 T3N0M0 leczonych Co-60 dwoma schematami napromieniania: konwencjonalnym (CF; Conventional fractionation) i przyspieszonym (AF; Accelerated Fractionation). Materiał i metoda Materiał kliniczny stanowi część wieloośrodkowego badania klinicznego III fazy KBN 0295, chorych leczonych w Centrum Onkologii w Warszawie w latach i obejmuje 217 z 395 chorych na raka płaskonabłonkowego górnego i środkowego piętra krtani w stopniu zaawansowania T1 3N0M0, leczonych radykalnie napromienianiem. Charakterystykę kliniczną przedstawia tabela I. Chorzy leczeni konwencjonalnie (CF) otrzymywali dawkę 66 Gy w 33 frakcjach po 2 Gy dziennie przez 45 dni leczenia, podczas gdy frakcjonowanie przyspieszone (AF) skracało całkowity czas leczenia o 7 dni do 38 dni, dzięki podawaniu 2 frakcji dziennie w wybranym dniu tygodnia z przerwą co najmniej 6 godzin między frakcjami i przy zachowaniu pozostałych parametrów. Chorzy byli napromieniani Co-60 w standardowej pozycji terapeutycznej na plecach. W celu unieruchomienia głowy i szyi stosowano maski termoplastyczne. Napromienianie planowano przy użyciu systemu Mevaplan i seryjnych obrazów tomografii komputerowej (TK). Podczas symulacji zasadniczej zgodnej z planem leczenia wykonywano zdjęcia weryfikacyjne pól wlotowych. W części przypadków stosowano osłony indywidualne. W przypadkach raka głośni w stopniu T1 i T2 objętość napromieniana ograniczała się do struktur anatomicznych krtani i nie napromieniano układu chłonnego szyi. Natomiast w przypadkach T3 raka głośni i raka nadgłośni leczenie było dwuetapowe. W pierwszym etapie napromieniano ognisko pierwotne i elektywnie regionalne węzły chłonne szyi do dawki 46 Gy. Następnie, w drugim etapie napromieniano wyłącznie ognisko pierwotne z marginesem, do łącznej dawki 66 Gy, natomiast rdzeń kręgowy pozostawał poza obszarem napromienianym. W przypadku raka głośni T3 i we wszystkich przypadkach raka nadgłośni napromieniano węzły chłonne szyi nadobojczykowe i górnego przedniego śródpiersia, stosując pojedyncze pole na

3 322 otolaryngologia polska 68 (2014) [(Ryc._1)TD$FIG] Tabela I Charakterystyka materiału klinicznego z uwzględnieniem dwuramiennej randomizacji według typu frakcjonowania dawki napromieniania Table I Patients' characteristics in two-arms randomization according to the type of fractionation schedules Cechy Liczebność Grup RT konwencjonalna (CF) (N = 110) RT Przyspieszona (AF) (N = 107) Wiek: % 38 36% > % 69 64% Lokalizacja: Głośnia 76 69% 71 66% Nagdłośnia 34 31% 36 34% Płeć: Kobiety 16 15% 15 14% Mężczyźni 94 85% 92 86% Stopień sprawności WHO: % % 1 8 7% 6 6% Stopień zaawansowania (T): T % 39 37% T % 55 51% T % 13 12% Ryc. 1 Aktualizowane miejscowe wyleczenie w zależności od rodzaju terapii CF vs AF Fig. 1 Comparison of actuarial local control in CF vs AF schedule of fractionation Tabela II Charakterystyka materiału klinicznego w zależności od lokalizacji, stopnia zaawansowania raka krtani i schematu frakcjonowania dawki Table II Characteristics of clinical material according to localization, stage and fractionation schedule Stopień zaawansowania T Grupa Badana CF AF Głośnia: T % 35 49% T % 31 44% T % 5 7% Nagłośnia: T1 2 6% 4 11% T % 24 67% T % 8 22% w sposób konwencjonalny CF i u 85 (78%) metodą przyspieszoną (AF) (Ryc. 1). Przeżycie bezobjawowe wyniosło 77% dla chorych leczonych w ramieniu przyspieszonym AF i 62% w konwencjonalnym (Ryc. 2). Odnotowano 60 przypadków wznów lokoregionalnych. U 55 chorych stwierdzono wznowę miejscową, a w 3 przypadkach wznowę miejscową i w węzłach chłonnych szyi. U dwóch chorych z kontrolą miejscową stwierdzono przerzuty w węzłach chłonnych. Wznowę rozpoznano u 35% chorych leczonych konwencjonalnie i w 21% przypadkach leczonych z użyciem przyspieszonego frakcjonowania. W leczeniu konwencjonalnym wznowy w zaawansowaniu [(Ryc._2)TD$FIG] wprost. Wartość dawki frakcyjnej i całkowitej wyznaczano i normalizowano w wybranym punkcie referencyjnym, przyjmując zgodnie z protokołem ICRU-50 [9], przy czym dopuszczano 3,5% zakresu wartości dawki całkowitej w stosunku do dawki referencyjnej. W celu sprawdzenia poprawności leczenia wykonywano weryfikacyjne zdjęcia wszystkich napromienianych pól. Charakterystykę kliniczną chorych w zależności od lokalizacji i zaawansowania przedstawiono w tabeli II. O włączeniu do analizy części chorych leczonych tylko w Centrum Onkologii w Warszawie zadecydowała jakość długoletnich obserwacji w okresie co najmniej 6 lat (6 9 lat) po zakończeniu radioterapii. Chorzy byli badani systematycznie i przez ten sam zespół lekarzy. Wyniki W okresie obserwacji u 157 chorych nie stwierdzono wznowy raka, w tym u 72 (64%) chorych leczonych Ryc. 2 Aktualizowane przeżycia bezobjawowe w zależności od rodzaju terapii CF vs AF Fig 2 Comparison of actuarial DFS in CF vs AF schedule of fractionation

4 [(Ryc._3)TD$FIG] otolaryngologia polska 68 (2014) Tabela III Występowanie i lokalizacja drugich pierwotnych nowotworów w przebiegu obserwacji chorych na raka krtani leczonych uprzednio napromienianiem Table III Incidence and localization of second primary tumours in time of observation in larynx cancer patients after completion of radiotherapy Ryc. 3 Aktualizowane krzywe przeżyć chorych ze wznową miejscową, regionalną oraz miejscową i regionalną poddanych chirurgii ratującej Fig. 3 Actuarial survival in patients with local/locoregional failures followed by salvage surgery Narząd Głośnia Nagłośnia Razem Wątroba Skóra Nerka Przełyk Żołądek Jelito grube Dziąsło FPI Szyjka macicy Krtaniowa część gardła Prostata Prącie Pęcherz moczowy Mózg Płuco Podstawa języka Razem T1 wynosiły 26%, w T2 37% i T3 40%. U chorych leczonych w sposób przyspieszony wznowy w T1 stwierdzono w 13% przypadkach, w T2 27% i w T3 w 15%. Przeanalizowano odsetek wznów w ognisku pierwotnym w każdej z lokalizacji raka i każdym z rodzajów terapii. W leczeniu konwencjonalnym stwierdzono 37% wznów raka głośni i 29% raka nagłośni oraz w przyspieszonym 18% i 31% odpowiednio. W 48 przypadkach zastosowano chirurgię ratującą, a 12 chorych z racji masywnej progresji nie kwalifikowało się bądź odmówiło dalszego leczenia operacyjnego. W jednym przypadku podejrzenia przerzutu do węzła chłonnego szyi poddano chorego leczeniu chirurgicznemu, jednak w badaniu histopatologicznym nie potwierdzono obecności przerzutu raka. Przeprowadzeniem laryngektomii ratującej w przypadku wznów uzyskano pięcioletnie wyleczenie lokoregionalne w 65% przypadków (Ryc. 3). Drugie pierwotne nowotwory rozpoznano u 34 (16%) chorych (Tab. III). W 25 (17%) przypadkach chorych na raka głośni i u 9 (13%) w lokalizacji nagłośniowej. Brak jest w badanym materiale precyzyjnych danych dotyczących przerzutów odległych. Można przypuszczać, że dane w tabeli dotyczące płuc przynajmniej w części zawierają przerzuty raka krtani, a tylko w części drugie pierwotne ognisko. Rozpoznanie i weryfikacja drugich pierwotnych nowotworów stanowiły podstawę u 8 z 34 chorych do zastosowania leczenia operacyjnego. Dwudziestu sześciu chorych nie kwalifikowało się do przyczynowego leczenia chirurgicznego. Toksyczność wczesna i późna Oceny toksyczności leczenia dokonywano w oparciu o zmodyfikowaną skalę Dische'a [3]. Nasilenie odczynów wczesnych było istotnie większe u chorych napromienianych schematem przyspieszonego frakcjonowania w porównaniu z leczonymi konwencjonalnie, ale ustępowało w podobnym czasie po jego zakończeniu. Skrócenie o jeden tydzień całkowitego czasu leczenia w wyniku zastosowania przyspieszonego frakcjonowania nie miało wpływu na nasilenie toksyczności późnej w porównaniu z napromienianiem konwencjonalnym. Wskazuje to, że zastosowany w ramieniu doświadczalnym sposób frakcjonowania stanowi optymalny wariant, w którym zachowane są proporcje między poprawą wyników leczenia i ryzykiem wystąpienia odczynów późnych. Analiza odczynów późnych wykazała większy odsetek chorych leczonych frakcjonowaniem przyspieszonym z teleangiektazjami skóry. W tym przypadku wykazano istotną statystycznie różnicę w porównaniu z chorymi leczonymi konwencjonalnie, p = 0,03. W pozostałych analizowanych odczynach nie stwierdzono znamienności statystycznej pomiędzy frakcjonowaniem przyspieszonym a konwencjonalnym. U dwóch chorych wystąpiła martwica głęboka błon śluzowych i u jednego chorego zapalenie chrząstek krtani. Oba przypadki, to chorzy leczeni frakcjonowaniem konwencjonalnym i u obu objawy ustąpiły po przeprowadzeniu leczenia zachowawczego. Omówienie W większości doświadczeń klinicznych z losowym doborem chorych rak krtani stanowi jedynie część materiału klinicznego, spośród wielu lokalizacji nowotworów głowy i szyi. Przebieg kliniczny nowotworów w różnych lokalizacjach, ich biologia, szerzenie się miejscowe i regionalne, możliwości przerzutowania związane ściśle z wymienionymi czynnikami rokowniczymi, nie pozwalają w pełni na dokonywanie porównań metod leczenia, jak i oceny czynników prognostycznych u chorych na raka krtani. Cząstkowe wyniki

5 324 otolaryngologia polska 68 (2014) [(Ryc._4)TD$FIG] leczenia dotyczące wyłącznie raka krtani nie są w tych badaniach osobno omawiane ze względu na ich procentowo mały udział. W znaczących badaniach III fazy z użyciem niekonwencjonalnych metod frakcjonowania rak krtani rzadko stanowi połowę lub więcej wszystkich analizowanych chorych [1, 2, 6, 10], a w niektórych odsetek ten nie przekracza kilkunastu procent [5, 7, 11]. Przedstawiane opracowanie dotyczy wyłącznie raka krtani we wczesnym i pośrednim stopniu klinicznego zaawansowania. Zastosowany schemat frakcjonowania jest najbardziej zbliżony do przyspieszonego frakcjonowania, które pozwala na przeprowadzenie leczenia w czasie krótszym o jeden tydzień w stosunku do napromieniania konwencjonalnego. Wyniki badania wykazały poprawę odsetka przeżyć bez wznowy jak i przeżyć bezobjawowych u chorych na raka krtani w stopniach T1 3N0. W analizie jednowymiarowej pięcioletni czas przeżycia bez nawrotu odnotowano u 64% chorych leczonych konwencjonalnie i 78% chorych leczonych przyspieszonym schematem frakcjonowania, co wskazuje na 14% zysku związanego z leczeniem w skróconym czasie. Różnica jest istotna statystycznie, p = 0,0267. Podobnie w jednowymiarowej analizie czasu przeżycia bezobjawowego wyniki pięcioletnie to 62% chorych w ramieniu konwencjonalnym i 77,1% w przyspieszonym. Wskazuje to na 15% zysku terapeutycznego uzyskane przyspieszonym frakcjonowaniem z istotną statystyczną znamiennością, p = 0,0228. Badanie kliniczne III fazy, w całości poświęcone rakowi krtani, to wspominane we wstępie pierwsze polskie badanie wieloośrodkowe KBN 0295 przeprowadzone według zasad CON- SORT [12], w którym porównywano wyniki frakcjonowania konwencjonalnego z przyspieszonym [3], a którego fragment jest przedmiotem niniejszego opracowania. Do doświadczenia włączono 395 chorych leczonych w dziesięciu ośrodkach od maja 1995 do grudnia Przeprowadzonym leczeniem uzyskano bardzo zbliżony odsetek wyleczeń miejscowych w porównywanych grupach chorych, a zaobserwowana różnica 4% na korzyść leczenia przyspieszonego nie była istotna statystycznie, p = 0,37. Bardzo trudnym problemem w badaniu porównującym wyniki w dwóch ramionach jest ustalenie na osi pionowej początkowego poziomu porównywanych krzywych. Ocena ta oparta jest na rozpoznaniu wyniku leczenia bezpośrednio po jego zakończeniu. Rozpoznanie całkowitej regresji guza w czasie największego nasilenia odczynów popromiennych jest niezwykle trudne ze względu na stan zapalny, obrzęk, zmiany martwicze maskujące efekt leczenia. Ostateczna ocena w tym przypadku jest raczej wynikiem wielokrotnych obserwacji i oceny guza w trakcie radioterapii. Analiza porównawcza krzywych miejscowego wyleczenia dla badanych sposobów leczenia wskazuje, że krzywe na wykresie są na początku splątane (Ryc. 4). W wyniku przeprowadzenia szczegółowej analizy ustalono, że punktem początkowym krzywej obrazującej wyniki leczenia konwencjonalnego było 8, a dla krzywej leczenia w skróconym czasie 15 niepowodzeń. Nie ma żadnego uzasadnienia dla takiej różnicy w wynikach wczesnych i wyniki obserwacji późniejszych są daleko bardziej wiarygodne. Jak wspomniano, oceniono na 4% zysk terapeutyczny w odniesieniu do miejscowego wyleczenia w ramieniu przyspieszonym badania w porównaniu z konwencjonalnym. O takim wyniku zadecydowała wątpliwa ocena regresji guza w końcowej fazie leczenia i początkowej Ryc. 4 Aktualizowane krzywe miejscowego wyleczenia [3] Fig. 4 Actuarial curves of local control [3] fazie obserwacji po jego zakończeniu, ponieważ kształt krzywych w dalszej obserwacji raczej nie uległ zmianie. Gdyby teoretycznie założyć, że liczba miejscowych wyleczeń ocenianych bezpośrednio po leczeniu jest w obu ramionach taka sama (ten sam poziom początku krzywych na osi pionowej), zysk terapeutyczny wynosiłby około 8%, a więc byłby znamienny statystycznie. Gdyby z kolei założyć odwrotny wynik badania na zakończenie leczenia z lepszymi bezpośrednimi wynikami u chorych w ramieniu z frakcjonowaniem przyspieszonym, wówczas badany zysk terapeutyczny wynosiłby kilkanaście procent. Wyniku doświadczenia i przeprowadzonej analizy takie rozważania nie mogą zmienić, mogą być jednak przykładem na konieczność niezwykłej ostrożności w interpretacji wyników nawet kontrolowanych doświadczeń klinicznych z doborem losowym. Najbardziej zbliżonym do badania KBN 0295 trialem klinicznym jest DAHANCA 6&7. Jest to porównanie schematu napromieniania 6 razy w tygodniu przez 6 kolejnych dni z konwencjonalnym frakcjonowaniem 5 razy w tygodniu. Zastosowanie schematu przyspieszonego frakcjonowania wiązało się ze zwiększonym o 10% odsetkiem wyleczeń lokoregionalnych w porównaniu z frakcjonowaniem konwencjonalnym z istotnością statystyczną p = 0,0005. Uzyskano również istotnie wyższy odsetek czasu przeżycia bez objawów choroby w leczeniu przyspieszonym p = 0,01. Podobnie jak w większości doświadczeń klinicznych nie stwierdzono wpływu sposobu frakcjonowania na całkowity czas przeżycia chorych [1]. Przeprowadzone badania RTOG wskazują na możliwość uzyskania podobnych wyników, nawet po włączeniu lokalizacji raka w podstawie języka i włączenia do badań bardziej zaawansowanych miejscowo nowotworów narządów głowy i szyi [4, 7, 13 15]. Chociaż wyniki przyspieszonego frakcjonowania nie są również jednorodne ze względu na mnogość badanych schematów [1, 5, 16 19], istnieje jednak zgodność, że zastosowanie takiej samej dawki całkowitej i frakcyjnej

6 otolaryngologia polska 68 (2014) jak w leczeniu konwencjonalnym oraz skrócenie co najmniej o 1 tydzień całkowitego czasu leczenia poprawia wyniki leczenia w odniesieniu do wyleczenia miejscowego i regionalnego [1, 5]. Wydaje się, że dawka całkowita powinna pozostać podobna jak w leczeniu konwencjonalnym, a jej obniżenie zmniejsza odsetek wyleczeń pomimo istotnego skrócenia całkowitego czasu leczenia, co czyni go podobnym do uzyskiwanych w leczeniu konwencjonalnym [6]. Większość doniesień poświęconych radioterapii wczesnego i o pośrednim zaawansowaniu raka krtani to opracowania retrospektywne, w których najczęściej podsumowane są wyniki leczenia w oparciu o wieloletnie obserwacje. Opracowania te są również próbą określenia istotnych czynników prognostycznych w celu zdefiniowania grup chorych dobrze odpowiadających na leczenie napromienianiem oraz chorych, którzy wymagają innego sposobu postępowania. Raki krtani we wczesnych stopniach zaawansowania T1, T2 cechuje dobra odpowiedź na leczenie napromienianiem [20 24]. Postępy w oszczędzającym leczeniu chirurgicznym i uzyskiwane rezultaty stanowią alternatywę dla radioterapii, chociaż jakość głosu po napromienianiu jest lepsza [25 28]. Niektóre ośrodki stosują napromienianie w przypadkach pośrednio zaawansowanych T3N0, gdzie uzyskiwane są wyniki sięgające blisko 60% wyleczeń [18, 29]. Przy stosowaniu strategii ścisłej obserwacji tej grupy chorych i leczenia operacyjnego ratującego w wypadku niepowodzenia radioterapii odsetek wyleczeń jest podobny jak w przypadkach chorych o tym zaawansowaniu leczonych pierwotnie chirurgicznie. Takie postępowanie wydaje się oddawać ducha idei usunięcia nowotworu z możliwością zachowania narządu, a jego wartość wpełni została potwierdzona w niniejszym opracowaniu. Odrębny problem, chociaż nie pierwszoplanowy, w związku z biologią nowotworu w tej lokalizacji stanowią przerzuty odległe. Nowotwory narządów głowy i szyi mają wwiększości zasięg lokoregionalny, jakkolwiek odsetek przerzutów odległych w dużym stopniu ma wpływ na wybór leczenia i rokowanie. Odsetek ten w momencie rozpoznania jest stosunkowo mały i wynosi ok. 3% [30, 31]. Po przeprowadzonym leczeniu w czasie obserwacji przyjmuje wartości 5 17% [30 32], a po przeprowadzonych badaniach autopsyjnych wynosi 40 50% [31]. Znaczący odsetek przerzutów odległych jest skorelowany z niepowodzeniem leczenia lokoregionalnego. Większość przerzutów odległych ujawnia się w czasie 2 lat po przeprowadzonym leczeniu [31, 33 36]. Podobnie jak w przypadku innych nowotworów przerzuty odległe w przebiegu nowotworów głowy i szyi ujawniają się najczęściej w płucach (70 85%), w kościach (15 39%) i wątrobie (10 30%) [31, 35, 37]. W niewielkim odsetku przypadków przerzuty odległe rozpoznawane są wmózgu2 8% i skórze 1 2% [31, 35, 38]. W naszym materiale największy odsetek zmian rozpoznano w płucach. Ze względu na brak potwierdzenia w badaniach mikroskopowych przerzutowego charakteru tych zmian nie można rozstrzygnąć, czy są to przerzuty raka krtani, czy drugie pierwotne nowotwory, chociaż procentowy udział w badanym materiale wydaje się zgodny z przytoczonymi danymi z piśmiennictwa. Najlepszą metodą weryfikacji wyników leczenia pozostaje odpowiednio długi czas obserwacji i z takim założeniem przeprowadzono analizę odległych wyników w oparciu o 217 (55%) z 395 chorych w tym badaniu, leczonych wyłącznie w Centrum Onkologii w Warszawie. W badaniu klinicznym Hliniaka nie wykazano znamienności statystycznej pomiędzy badanymi schematami frakcjonowania w odniesieniu do miejscowego wyleczenia. Wykazanie znamienności statystycznej na mniejszym liczebnie materiale tego samego badania jest trudniejsze i może ona wynikać z odpowiednio dłuższego czasu obserwacji lub, co wydaje się mało prawdopodobne przy wykazaniu dużego zysku terapeutycznego, może być przypadkowa. Zastosowanie alternatywnych sposobów frakcjonowania radioterapii w sposób niekwestionowany, chociaż mniejszy od oczekiwanego, związane jest z poprawą wyników leczenia, czego dowiodła metaanaliza uwzględniająca wyniki najważniejszych doświadczeń klinicznych III fazy [8]. Potwierdza to również niniejsze opracowanie w odniesieniu do przeżycia bez objawów wznowy miejscowej i przeżycia bezobjawowego. Bourhis we wspominanej wcześniej metaanalizie MARCH wykazał, że zastosowanie hiperfrakcjonowania oraz przyspieszonego frakcjonowania poprawia odsetek przeżyć pięcioletnich bez objawów choroby o 6,4%. Odsetek chorych z czasem przeżycia bezobjawowego pięciu lat jest znacząco wyższy po leczeniu hiperfrakcjonowanym i wynosi 8%. Punktem odniesienia dla ww. wyników leczenia są te uzyskiwane po leczeniu konwencjonalnym. W świetle powyższych faktów wskazania do leczenia z udziałem radioterapii powinny uwzględniać zastosowanie frakcjonowania przyspieszonego lub hiperfrakcjonowania. Wyniki metaanalizy MARCH opublikowane w 2006 roku, po ponad 20 latach badań nad niekonwencjonalnymi sposobami frakcjonowania pomimo wszystko rozczarowały środowisko radioterapeutów, stając się jednocześnie bodźcem do bardziej wnikliwych analiz. 20 kwietnia 2013 roku w Genewie odbyło się spotkanie robocze podsumowujące ponownie podjęte badania w ramach metaanalizy MARCH 2, które w wyniku uzupełnień, poprawy jakości danych i zmian metodologicznych pozwolą na bardziej szczegółowy obraz badanych parametrów. Uwagi kliniczne W analizie odległych wyników wykazano, że zastosowanie napromieniania przyspieszonego wiązało się ze zmniejszeniem się odsetka wznów lokoregionalnych o 14% i o 15% odsetka przeżyć bezobjawowych DFS w stosunku do radioterapii konwencjonalnej, co potwierdza większą skuteczność napromieniania w skróconym czasie. Podstawową przyczyną niepowodzeń były nawroty miejscowe, które skutecznie leczono, stosując chirurgię ratującą. Niepowodzenia związane z przerzutami odległymi i drugimi pierwotnymi nowotworami stanowiły 16% wszystkich chorych i w większości przypadków były zlokalizowane wpłucach. Skrócenie o 7 dni całkowitego czasu leczenia w porównaniu z frakcjonowaniem konwencjonalnym, przy zachowaniu podobnego, akceptowalnego stopnia toksyczności jest istotnym zyskiem dla pacjenta. Będąc ważną alternatywą dla innych schematów, leczenie przyspieszone ma również istotny walor ekonomiczny, co w pełni uzasadnia jego rekomendację i włączenie do rutynowej praktyki klinicznej.

7 326 otolaryngologia polska 68 (2014) Wkład autorów/authors' contributions ZS koncepcja pracy, zebranie danych, analiza statystyczna, interpretacja danych, akceptacja ostatecznej wersji, przygotowanie literatury. AK, AJ zebranie danych, akceptacja ostatecznej wersji. Konflikt interesu/conflict of interest Nie występuje. Finansowanie/Financial support Nie występuje. Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych. pismiennictwo/references [1] Overgaard J, Sand Hansen H, Specht L, Overgaard M, Grau C, Andersen E, et al. Five compared with six fractions per week of conventional radiotherapy of squamous-cell carcinoma of head and neck: DAHANCA 6&7 randomized controlled trial. The Lancet 2003;362: [2] Składowski K, Maciejewski B, Goleń M, Pilecki B, Przeorek W, Tarnawski R. Randomized clinical trial on 7-daycontinuous accelerated irradiation (CAIR) of head and neck cancer report on 3 year tumor control and normal tissue toxicity. Radiother Oncol 2000;55(2): [3] Hliniak A, Gwiazdowska B, Szutkowski Z, Kraszewska E, Kukołowicz P, Jarząbski A, et al. A multicentre randomized/ controlled clinical trial of conventional versus modestly accelerated radiotherapy in laryngeal cancer: influence of a 1 week shortening overall time. Radiother Oncol 2002;62:1 10. [4] Horiot JC, Le Fur R, Nguyen T, Chenal C, Schraub S, Alfonsi S, et al. Hiperfractinated versus conventional fractionation in oropharyngeal carcinoma: final analysis of a randomized trial of the EORTC cooperative group of radiotherapy. Radiother Oncol 1992;25(4): [5] Horiot JC, Bontemps P, Van Den Bogaert W, Le Fur R, Van Den Weijngeart D, Bolla M, et al. Accelerated fractionation (AF) compared to conventional (CF) improves loco-regional control in the radiotherapy of advanced head and neck cancers: results of the EORTC randomized trial. Radiother Oncol 1997;44(2): [6] Dische S, Saunders M, Barret A, Harvey A, Gibson D, Parmar M. A randomized multicentre trial of CHART versus conventional radiotherapy in head and neck cancer. Radiother Oncol 1997;44: [7] Fu KK, Pajak TF, Trotti A, Jones CU, Spencer SA, Philips TL, et al. A Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) phase III randomized study to compare hyperfractionation and two variants of accelerated fractionation to standard fractionation radiotherapy for head and neck squamous cell carcinomas: first report of RTOG Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(1):7 16. [8] Bourhis J, Overgaard J, Audry H, Ang KK, Souders M, Bernier J, et al. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a meta-analysis. Lancet 2006;368: [9] Report 50 ICRU. Prescribing Recording and Reporting Photon Beam Therapy [10] Saunders MI, Rojas AM, Parmar MK, Dische S, CHART Trial Collaborators. Mature results of a randomized trial of accelerated hyperfractionated versus conventional radiotherapy in head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;77(1):3 8. [11] Jackson SM, Weir LM, Hay JH, Tsang VH, Durham JS. A randomized trial of accelerated versus conventional radiotherapy in head and neck cancer. Radiother Oncol 1997;43: [12] Bentzen SM. Towards evidence based radiation oncology: improving the design, analysis and reporting of clinical outcome studies. Radiother Oncol 1998;46(1):5 18. [13] Datta NR, Choudhry AD, Gupta S. Twice a day versus once a day radiation therapy in head and neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;17:132. [14] Sanchiz F, Milla A, Torner J, Bonet F, Artola N, Carreño L, et al. Single fraction per day versus two fractions per day versus radiochemotherapy in the treatment of head and neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;19: [15] Pinto LHJ, Canary PCV, Araujo CMM, Bacelar SC, Souhami L. Prospective randomized trial comparing hyperfractionated versus conventional radiotherapy in stages III and IV oropharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21: [16] Awwad HK, Khafagy Y, Barsoum M. Accelerated versus conventional fractionation in the postoperative irradiation of locally advanced head and neck cancer; Influence of tumor proliferation. Radiother Oncol 1992;25: [17] Johnson CR, Schmidt-Urlich RK, Wazer DE. Concomitant boost technique using accelerated superfractionated radiation therapy for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Cancer 1992;69: [18] Forastiere AA, Zhang Q, Weber RS, Maor MH, Goepfert H, Pajak TF, et al. Long-term results of RTOG 91-11: a comparison of three nonsurgical treatment strategies to preserve the larynx in patients with locally advanced larynx cancer. Clin Oncol 2013;31(7): [19] Kim TG, Ahn YC, Nam HR, Chung MK, Jeong HS, Son YI, et al. Definitive Radiation Therapy for Early Glottic Cancer: Experience of Two Fractionation Schedules. Clin Exp Otorhinolaryngol 2012;5(2): [20] Fein DA, Mendenhall WM, Parsons JT, Million RR. T1T2 squamous cell carcinoma of the glottic larynx treated with radiotherapy: a multivariate analysis of variables potentially influencing local control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;25(4): [21] Mendenhall WM, Amdur RJ, Morris CG, Hinerman RW. T1- T2N0 squamous cell carcinoma of glottic larynx treated with radiation therapy. J Clin Oncol 2001;19(20): [22] Szutkowski Z. Zbadanie skuteczności przyspieszonej radioterapii u chorych na raka górnego i środkowego piętra krtani w stopniu T1-3N0, Rozprawa habilitacyjna. Nowotwory Journal of Oncology 2010;60(Suppl 3). [23] Cellai E, Frata P, Magrini SM, Paiar F, Barca R, Fondelli S, et al. Radical radiotherapy for early glottic cancer: results in a series of 1087 patients from two Italian radiation oncology centers. I. The case of T1N0 disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63(5): [24] Frata P, Cellai E, Magrini SM, Bonetti B, Vitali E, Tonoli S, et al. Radical radiotherapy for early glottic cancer: results in a series of 1087 patients from two Italian radiation oncology

8 otolaryngologia polska 68 (2014) centers. II. The case of T2N0 disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63(5): [25] Rosier JF, Gregoire V, Counoy H, Octave-Prignot M, Rombaut P, Scalliet P, et al. Comparison external radiotherapy, laser microsurgery and partial laryngectomy for the treatment of T1N0M0 glottic carcinomas: a retrospective evaluation. Radiother Oncol 1998;48(2): [26] Garcia-Serra A, Hinerman RW, Amdur RJ, Morris CG, Mendenhall WM. Radiotherapy for carcinoma in situ of the true vocal cords. Head Neck 2002;24(4): [27] Spayne JA, Warde P, O'Sullivan B, Payne D, Liu FF, Waldron J, et al. Carcinoma in situ of the glottic larynx: results of treatment with radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;49(5): [28] Mendenhall WM, Parsons JT, Mancuso AA, Stringer SP, Cassisi NJ. Radiotherapy for squamous cell carcinoma of the supraglottic larynx: an alternative to surgery. Head Neck 1996;18(1): [29] Okubo M, Nishimura Y, Shibata T, Nakamatsu K, Kanamori S, Tachibana I, et al. Definitive Radiation Therapy for Moderately Advanced Laryngeal Cancer: Effects of Accelerated Hyperfractionation. Jpn J Clin Oncol 2010;40(10): [30] Kuperman DI, Auethavekiat V, Adkins DR, Nussenbaum B, Collins S, Boonchalermvichian C, et al. Squamous cell cancer of the head and neck with distant metastases at presentation. Head Neck 2011;33: [31] Takes RP, Rinaldo A, Silver CE, Haigentz M Jr., Woolgar JA, Triantafyllou A, et al. Distant metastases from head and neck squamous cell carcinoma. Part I. Basic aspects. Oral Oncology 2012;48: [32] De Bree R, Deurloo EE, Snow GB, Leemans CR. Screening for distant metastases in patients with head and neck cancer. Laryngoscope 2000;110: [33] Leon X, Quer M, Orus C, del Prado Venegas, Lopez M. Distant metastases head and neck cancer patients who acheved loco-regional control. Head Neck 2000;22: [34] Li X, Di B, Shang Y, Cheng J, He Z. Clinicopathologic risk factors for distant metastases in head and neck squamous cell carcinomas. Eur J Surg Oncol 2009;35: [35] Alvi A, Johanson JT. Development of distant metastasis after treatment of advanced-stage head and neck cancer. Head Neck 1997;19: [36] Calhoun KH, Fulmer P, Weiss R, Hokanson JA. Distant metastases from head and neck squamous cell carcinomas. Laryngoscope 1994;104: [37] Kotwal C, Sako K, Razack MS, Rao U, Bakamjian V, Shedd DP. Metastaic paterns in squamous cell cancer of the head and neck. Am J Surg 1987;154: [38] Pitman KT, Johnson JT. Skin metastases from head and neck squamous cell carcinoma: incidence and impact. Head Neck 1999;21: