ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

2 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, 200 mg/245 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (co odpowiada 291,5 mg fosforanu dizoproksylu tenofowiru lub 136 mg tenofowiru). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera maksymalnie 9,53 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Niebieska, obustronnie wypukła tabletka powlekana bez linii podziału, o wymiarach ok. 19,35 mm 9,75 mm. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Produkt Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva jest wskazany do skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej dorosłych zakażonych HIV-1 (patrz punkt 5.1). Produkt Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva jest także wskazany w leczeniu młodzieży zakażonej HIV-1, z opornością na NRTI albo toksycznościami wykluczającymi stosowanie leków pierwszego rzutu (patrz punkty 4.2, ). 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starszym, o masie ciała co najmniej 35 kg jedna tabletka powlekana jeden raz na dobę. Jeżeli będzie konieczne przerwanie leczenia lub modyfikacja dawki jednego ze składników produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, dostępne są produkty zawierające samą emtrycytabinę lub sam dizoproksyl tenofowiru do leczenia zakażenia HIV-1. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Jeżeli pominięto dawkę produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, produkt Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva należy przyjąć jak najszybciej i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pominięto dawkę produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki i należy powrócić do zwykłego schematu dawkowania. 2

3 Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva wystąpiły wymioty, należy przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, nie należy przyjmować drugiej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Niewydolność nerek Emtrycytabina i tenofowir wydalane są przez nerki i u osób z zaburzeniem czynności nerek zwiększa się narażenie na emtrycytabinę i tenofowir (patrz punkty 4.4 i 5.2). Osoby dorosłe z niewydolnością nerek Produkt Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva należy stosować tylko u osób z klirensem kreatyniny < 80 ml/min wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwe zagrożenia. Patrz tabela 1. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania u osób dorosłych z niewydolnością nerek Lekka niewydolność nerek (klirens kreatyniny ml/min) Umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny ml/min) Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie Leczenie zakażenia HIV-1 Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę (patrz punkt 4.4). Podawanie co 48 godzin jest zalecane na podstawie danych farmakokinetycznych z modelowania pojedynczej dawki dla emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru u pacjentów niezakażonych HIV, z różnym stopniem niewydolności nerek (patrz punkt 4.4). Nie zalecane, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletek złożonych. Dzieci i młodzież z niewydolnością nerek: Nie zaleca się stosowania u osób w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva u dzieci w wieku poniżej 12 lat (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. Zaleca się przyjmowanie produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva z pożywieniem. Tabletki produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva można rozkruszyć i zawiesić w około 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego, po czym natychmiast zażyć. 3

4 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przenoszenie HIV Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu zapobieżenia przenoszeniu HIV przez osoby zakażone, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Pacjenci zakażeni szczepami HIV-1 zawierającymi mutacje Należy unikać stosowania produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva u uprzednio leczonych produktami przeciwretrowirusowymi pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R (patrz punkt 5.1). Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci zakażeni HIV-1 z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C leczeni przeciwretrowirusowo są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W celu zapewnienia odpowiedniego leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus, HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus, HCV) lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące leczenia zakażenia HIV. W przypadku równoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Patrz także Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem lub sofosbuwirem i welpataswirem poniżej. Dizoproksyl tenofowiru jest wskazany do leczenia HBV, a w badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina wykazywała aktywność przeciw HBV. Nie określono jednak bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva szczególnie u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV. Przerwanie stosowania produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva u pacjentów zakażonych HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, należy ściśle kontrolować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Choroba wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z niewydolnością wątroby i nie jest u nich wymagana modyfikacja dawki. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby. Biorąc pod uwagę minimalny stopień metabolizmu leku przez wątrobę oraz drogę eliminacji emtrycytabiny przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z niewydolnością wątroby konieczne było dostosowanie dawki produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów zakażonych HIV-1 z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. U tych pacjentów w 4

5 przypadku wystąpienia objawów nasilenia się choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Wpływ na nerki i kości u osób dorosłych Wpływ na nerki Emtrycytabina i tenofowir są głównie eliminowane przez nerki drogą przesączania kłębuszkowego i poprzez czynne wydzielanie kanalikowe. Podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi ego) (patrz punkt 4.8). Monitorowanie parametrów nerkowych U wszystkich osób przed rozpoczęciem leczenia produktem Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva zakażenia HIV-1 zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny. U osób bez czynników ryzyka choroby nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek (klirensu kreatyniny i stężenia fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodniach leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy. U osób z czynnikami ryzyka choroby nerek zaleca się częstsze monitorowanie czynności nerek. Patrz także punkt Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej. Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek u pacjentów zakażonych HIV-1 Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Jeśli u pacjenta klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva. Przerwanie leczenia produktem Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva było badane tylko w bardzo ograniczonym stopniu u pacjentów zakażonych HIV-1 z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min). U pacjentów zakażonych HIV-1 z klirensem kreatyniny ml/min zalecane jest dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz punkt 4.2). Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i niewłaściwej odpowiedzi. Ponadto w małym badaniu klinicznym w podgrupie pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 50 i 60 ml/min, otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w skojarzeniu z emtrycytabiną co 24 godziny, występowało 2 4-krotnie większe narażenie na tenofowir i pogarszająca się czynność nerek (patrz punkt 5.2). Z tego powodu w przypadku stosowania produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva u pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka oraz ściśle obserwować czynność nerek. Dodatkowo należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie u pacjentów otrzymujących produkt Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva z wydłużonymi przerwami pomiędzy kolejnymi dawkami. Stosowanie produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz u pacjentów wymagających hemodializy, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletki złożonej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wpływ na kości Zmiany w obrębie kości (rzadko przyczyniające się do złamań) mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki (patrz punkt 4.8). W przypadku podejrzenia występowania zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. 5

6 Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, w którym porównywano dizoproksyl tenofowiru ze stawudyną, oba stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem, w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD) biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości początkowych w 144. tygodniu leczenia zmniejszenie wartości BMD kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco większe w grupie przyjmującej dizoproksyl tenofowiru. W tej grupie pacjentów do 96. tygodnia leczenia zmniejszenie BMD biodra było znacząco większe. Jednakże po 144 tygodniach nie wystąpiło zwiększone ryzyko złamań, brak też było dowodów wskazujących na znaczące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów z osteoporozą, narażonych na duże ryzyko złamań. Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży Nie ma pewności odnośnie długoterminowego wpływu dizoproksylu tenofowiru na nerki i kości u dzieci i młodzieży w związku z leczeniem zakażenia HIV. Ponadto, nie można całkowicie potwierdzić odwracalności toksycznego wpływu na nerki po odstawieniu dizoproksylu tenofowiru. Zaleca się podejście wielodyscyplinarne, aby rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i podjąć decyzję o odpowiednim monitorowaniu w czasie leczenia (w tym decyzję o zaprzestaniu leczenia) oraz rozważyć potrzebę suplementacji w każdym przypadku indywidualnie. Wpływ na nerki Działania niepożądane dotyczące nerek obejmujące zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki obserwowano u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do < 12 lat zakażonych HIV-1 w badaniu klinicznym GS-US (patrz punkt 4.8 i 5.1). Monitorowanie parametrów nerkowych Czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, a następnie monitorować w trakcie jego stosowania, podobnie jak u osób dorosłych (patrz wyżej). Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowiru stężenie fosforanów w surowicy zostanie potwierdzone jako wynoszące < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). W przypadku podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości ze strony nerek, należy skonsultować się z nefrologiem, aby rozważyć przerwanie stosowania produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva. Przerwanie stosowania produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych i ryzyko wpływu toksycznego na nerki Obowiązują te same zalecenia, co u osób dorosłych (patrz punkt Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej). 6

7 Niewydolność nerek Nie zaleca się stosowania emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru u osób w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2). Nie należy rozpoczynać stosowania produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek, a stosowanie należy przerwać u tych pacjentów, u których w czasie stosowania produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva rozwinie się niewydolność nerek. Wpływ na kości Stosowanie dizoproksylu tenofowiru może powodować zmniejszenie BMD. Wpływ zmian BMD związanych z dizoproksylem tenofowiru na długoterminowe zdrowie kości i ryzyko złamań w przyszłości nie jest obecnie znany (patrz punkt 5.1). W przypadku podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości dotyczących kości u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży w czasie stosowania przez niego produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva należy skonsultować się z endokrynologiem i (lub) nefrologiem. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji 7

8 immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów zakażonych HIV-1 przyjmujących produkt Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva lub u których stosowana jest inna tarapia przeciwretrowirusowa mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego też ich stan powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Należy unikać podawania produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania z lekami o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień kontrolować czynność nerek. Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u zakażonych HIV-1 pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. U pacjentów zakażonych HIV-1 otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłaszano występowanie większego ryzyka niewydolności nerek. U takich pacjentów konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.5). U pacjentów zakażonych HIV-1 z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek należy dokładnie rozważyć równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru i wzmocnionego inhibitora proteazy. Produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy przyjmować równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru, alafenamid tenofowiru lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy przyjmować równocześnie z dipiwoksylem adefowiru. Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem, sofosbuwirem i welpataswirem lub sofosbuwirem, welpataswirem i woksylaprewirem Wykazano, że równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru z ledipaswirem/sofosbuwirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym dizoproksyl tenofowiru i środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podczas równoczesnego podawania ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru i środka wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z równoczesnym stosowaniem, szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmujących ledipaswir/sofosbuwir, sofosbuwir/welpataswir lub sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir równocześnie z tenofowiru dizoproksyem i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z dizoproksylem tenofowiru. 8

9 Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny Równoczesne podawanie nie jest zalecane, ponieważ powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40 60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) razem z dizoproksylem tenofowiru wiązało się z dużym odsetkiem przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej w kilku badanych skojarzeniach. Leczenie trzema nukleozydami Podczas stosowania schematu leczenia, w którym podaje się raz na dobę dizoproksyl tenofowiru w skojarzeniu bądź z lamiwudyną i abakawirem, bądź z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano duży odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie leczenia u pacjentów zakażonych HIV-1. Lamiwudyna i emtrycytabina mają bardzo podobną budowę, a farmakokinetyka i farmakodynamika tych produktów leczniczych również wykazują podobieństwa. Dlatego też takie same problemy mogą być obserwowane podczas podawania produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva z trzecim analogiem nukleozydu. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru z udziałem osób w wieku powyżej 65 lat. U osób w wieku powyżej 65 lat istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva u osób w podeszłym wieku. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy, że uznaje się go za wolny od sodu. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Ponieważ Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva zawiera emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowiru, każda z interakcji zidentyfikowanych dla tych substancji może dotyczyć produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Podczas równoczesnego podawania emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru ich farmakokinetyka w stanie stacjonarnym nie jest zaburzona w porównaniu do dawkowania każdego z tych produktów leczniczych oddzielnie. Wyniki doświadczeń in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji wskazują, że możliwość interakcji emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest niska. Nie jest zalecane równoczesne stosowanie Produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru, tenofowiru alafenamid albo inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.4). Produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy przyjmować równocześnie z dipiwoksylem adefowiru. Dydanozyna Równoczesne podawanie produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.4 i tabela 2). Produkty lecznicze wydalane przez nerki 9

10 Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, równoczesne podawanie Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (np. cydofowirem) może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać podawania Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4). Inne interakcje Poniżej, w tabeli 2 wymieniono interakcje zachodzące między produktem Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva albo jego składnikiem lub poszczególnymi składnikami a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako, zmniejszenie stężenia jako, brak zmiany stężenia jako, dawkowanie dwa razy na dobę jako 2 d. i raz na dobę jako 1 d. ). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedziały ufności. 10

11 Tabela 2: Interakcje pomiędzy produktem Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva albo jego składnikiem lub poszczególnymi składnikami i innymi produktami leczniczymi Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego LEKI PRZECIWZAKAŹNE Leki przeciwretrowirusowe Inhibitory proteazy Atazanawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowiru (300 mg 1 d., 100 mg 1 d., 245 mg 1 d.) Atazanawir, rytonawir, emtrycytabina Darunawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowiru (300 mg 1 d., 100 mg 1 d., 245 mg 1 d.) Darunawir, rytonawir, emtrycytabina Lopinawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowiru (400 mg 2 d., 100 mg 2 d., 245 mg 1 d.) Lopinawir, rytonawir, emtrycytabina Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, C max, C min z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Atazanawir: AUC: 25% ( 42-3) C max : 28% ( 50-5) C min : 26% ( 46-10) Tenofowir: AUC: 37% C max : 34% C min : 29% Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Darunawir: Tenofowir: AUC: 22% C min : 37% Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Lopinawir, rytonawir: Tenofowir: AUC: 32% ( 25-38) C min : 51% ( 37-66) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru) Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). 11

12 NRTI Dydanozyna, dizoproksyl tenofowiru Dydanozyna, emtrycytabina Lamiwudyna, dizoproksyl tenofowiru Efawirenz, dizoproksyl tenofowiru Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) razem z dizoproksylem tenofowiru wiązało się z wysokim odsetkiem przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowj podczas badań nad kilkoma kombinacjami do leczenia zakażenia HIV-1. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Lamiwudyna: AUC: 3% ( 8% - 15) C max : 24% ( 44-12) C min : NO Tenofowir: AUC: 4% ( 15-8) C max : 102% ( ) C min : NO Efawirenz: AUC: 4% ( 7-1) C max : 4% ( 9-2) C min : NO Tenofowir: AUC: 1% ( 8-6) C max : 7% ( 6-22) C min : NO Nie zaleca się równoczesnego podawania Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i dydanozyny (patrz punkt 4.4). Produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy podawać równocześnie z lamiwudyną (patrz punkt 4.4). Nie jest wymagana modyfikacja dawki efawirenzu. 12

13 LEKI PRZECIWZAKAŹNE Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV) Dipiwoksyl adefowiru, dizoproksyl tenofowiru Dipiwoksyl adefowiru: AUC: 11% ( 14-7) C max : 7% ( 13-0) C min : NO Tenofowir: AUC: 2% ( 5-0) C max : 1% ( 7-6) C min : NO Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) Ledipaswir, sofosbuwir Ledipaswir: (90 mg 1 d., 400 mg 1 d.) + AUC: 96% ( ) atazanawir, rytonawir C max : 68% ( 54-84) (300 mg 1 d., 100 mg 1 d.) + C min : 118% ( ) emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 d., 245 mg 1 d.) 1 Sofosbuwir: GS : C min : 42% ( 34-49) Atazanawir: C min : 63% ( 45-84) Rytonawir: C min : 45% ( 27-64) Emtrycytabina: Tenofowir: C max : 47% ( 37-58) C min : 47% ( 38-57) Produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie należy podawać równocześnie z dipiwoksylem adefowiru (patrz punkt 4.4). Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, ledipaswiru/sofosbuwiru i atazanawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanego z ledipaswirem/sofosbuwirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzonie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). 13

14 Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 d., 400 mg 1 d.) + darunawir, rytonawir (800 mg 1 d., 100 mg 1 d.) + emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 d., 245 mg 1 d.) 1 Ledipaswir: Sofosbuwir: AUC: 27% ( 35-18) C max : 37% ( 48-25) GS : Darunawir: Rytonawir: C min : 48% ( 34-63) Emtrycytabina: Tenofowir: AUC: 50% ( 42-59) Cmax: 64% ( 54-74) Cmin: 59% ( 49-70) Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, ledipaswiru/ sofosbuwiru i darunawiru/ rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanego z ledipaswirem/sofosbuwirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzonie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). 14

15 Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 d., 400 mg 1 d.) + efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (600 mg 1 d., 200 mg 1 d., 245 mg 1 d.) Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 d., 400 mg 1 d.) + emtrycytabina, rylpiwiryna, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 d., 25 mg 1 d., 245 mg 1 d.) Ledipaswir: AUC: 34% ( 41-25) C max : 34% ( 41-25) C min : 34% ( 43-24) Sofosbuwir: GS : Efawirenz: Emtrycytabina: Tenofowir: AUC: 98% ( ) C max : 79% ( ) C min : 163% ( ) Ledipaswir: Sofosbuwir: GS : Emtrycytabina: Rylpiwiryna: Tenofowir: AUC: 40% ( 31-50) C min : 91% ( ) Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). 15

16 Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.) + dolutegrawir (50 mg 1 x d.) + emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.) Sofosbuwir: GS Ledipaswir: Dolutegrawir: Emtrycytabina: Tenofowir: AUC: 65% ( 59 do 71) C max : 61% ( 51 do 72) C min : 115% ( 105 do 126) Modyfikacja dawki nie jest wymagana. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). 16

17 Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + atazanawir, rytonawir (300 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.) Sofosbuwir: GS : C min : 42% ( 37 to 49) Welpataswir: AUC: 142% ( 123 do 164) C max : 55% ( 41 do 71) C min : 301% ( 257 do 350) Atazanawir: C min : 39% ( 20 do 61) Rytonawir: C min : 29% ( 15 do 44) Emtrycytabina: Tenofowir: C max : 55% ( 43 do 68) C min : 39% ( 31 do 48) Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswiru i atazanawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanego z sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). 17

18 Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + darunawir, rytonawir (800 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.) Sofosbuwir: AUC: 28% ( 34 do 20) C max : 38% ( 46 do 29) GS : Welpataswir: C max : 24% ( 35 do 11) Darunawir: Rytonawir: Emtrycytabina: Tenofowir: AUC: 39% ( 33 do 44) C max : 55% ( 45 do 66) C min : 52% ( 45 do 59) Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswiru i darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanego z sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). 18

19 Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + lopinawir, rytonawir (800 mg 1 x d., 200 mg 1 x d.) + emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.) Sofosbuwir: AUC: 29% ( 36 do 22) C max : 41% ( 51 do 29) GS : Welpataswir: C max : 30% ( 41 do 17) C min : 63% ( 43 do 85) Lopinawir: Rytonawir: Emtrycytabina: Tenofowir: C max : 42% ( 27 do 57) Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswiru i lopinawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanego z sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). 19

20 Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + raltegrawir (400 mg 2 x d.) + emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.) Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (600 mg 1 x d., 200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.) Sofosbuwir: GS : Welpataswir: Raltegrawir: C min : 21% ( 58 do 48) Emtrycytabina: Tenofowir: AUC: 40% ( 34 do 45) C max : 46% ( 39 do 54) C min : 70% ( 61 do 79) Sofosbuwir: C max : 38% ( 14 do 67) GS : Welpataswir: AUC: 53% ( 61 do 43) C max : 47% ( 57 do 36) C min : 57% ( 64 do 48) Efawirenz: Emtrycytabina: Tenofowir: AUC: 81% ( 68 do 94) C max : 77% ( 53 do 104) C min : 121% ( 100 do 143) 20 Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru oraz efawirenzu może prowadzić do zmniejszenia stężenia welpataswiru w osoczu. Równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru ze schematem leczenia zawierającym efawirenz nie jest zalecane.

21 Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + emtrycytabina, rylpiwiryna, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 x d., 25 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.) Sofosbuwir: GS : Welpataswir: Emtrycytabina: Rylpiwyryna: Tenofowir: AUC: 40% ( 34 do 46) C max : 44% ( 33 do 55) C min : 84% ( 76 do 92) Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). 21

22 Sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg 1 x d.) 3 + darunawir (800 mg 1 x d.) + rytonawir (100 mg 1 x d.) + emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru (200 mg/245 mg 1 x d.) Sofosbuwir: C max : 30% C min : nd. GS : C max : C min : nd. Welpataswir: Woksylaprewir: AUC: 143% C max : 72% C min : 300% Darunawir: C min : 34% Rytonawir: AUC: 45% C max : 60% Emtrycytabina: Tenofowir: AUC: 39% C max : 48% C min : 47% Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu w wyniku równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru i darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanego z sofosbuwirem/ welpataswirem/ woksylaprewirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Skojarzenie to należy stosować z ostrożością i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). 22

23 Sofosbuwir (400 mg 1 d.) + efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (600 mg 1 d., 200 mg 1 d., 245 mg 1 d.) Rybawiryna, dizoproksyl tenofowiru Sofosbuwir: C max : 19% ( 40-10) GS : C max : 23% ( 30-16) Efawirenz: Emtrycytabina: Tenofowir: C max : 25% ( 8-45) Rybawiryna: AUC: 26% ( 20-32) C max : 5% ( 11-1) C min : NO Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie jest wymagana modyfikacja dawki rybawiryny. 23

24 Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi opryszczki Famcyklowir, emtrycytabina Famcyklowir: AUC: 9% ( 16-1) C max : 7% ( 22-11) C min : NO Leki przeciwprątkowe Ryfampicyna, dizoproksyl tenofowiru DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE Norgestymat, etynyloestradiol, dizoproksyl tenofowiru Emtrycytabina: AUC: 7% ( 13-1) C max : 11% ( 20-1) C min : NO Tenofowir: AUC: 12% ( 16-8) C max : 16% ( 22-10) C min : 15% ( 12-9) Norgestymat: AUC: 4% ( 32-34) C max : 5% ( 27-24) C min : NO Nie jest wymagana modyfikacja dawki famcyklowiru. Nie jest wymagana modyfikacja dawki. Nie jest wymagana modyfikacja dawki norgestymatu, etynyloestradiolu. LEKI IMMUNOSUPRESYJNE Takrolimus, dizoproksyl tenofowiru, emtrycytabina Etynyloestradiol: AUC: 4% ( 9-0) C max : 6% ( 13-0) C min : 2% ( 9-6) Takrolimus: AUC: 4% ( 3-11) C max : 3% ( 3-9) C min : NO Emtrycytabina: AUC: 5% ( 9-1) C max : 11% ( 17-5) C min : NO Nie jest wymagana modyfikacja dawki takrolimusu. OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE Metadon, dizoproksyl tenofowiru Tenofowir: AUC: 6% ( 1-13) C max : 13% ( 1 -o 27) C min : NO Metadon: AUC: 5% ( 2-13) C max : 5% ( 3-14) C min : NO 24 Nie jest wymagana modyfikacja dawki metadonu. NO = nie obliczono. 1 Dane uzyskane podczas jednoczesnego stosowania z ledipaswirem, sofosbuwirem. Podczas podawania naprzemiennego (w odstępie 12 godzin) uzyskano podobne wyniki. 2 Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu. 3 Badanie przeprowadzone z zastosowaniem dodatkowej dawki 100 mg woksylaprewiru w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanej u pacjentów z zakażeniem HCV. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Duża liczba danych (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazuje, że emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na

25 płód/noworodka. Badania emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Z tego powodu można rozważyć stosowanie Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva w okresie ciąży, jeśli to konieczne. Karmienie piersią Wykazano, że emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Brak jest wystarczających informacji dotyczących wpływu emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego produkt Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlęta zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnym razie nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny ani dizoproksylu tenofowiru na płodność. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować osoby stosujące lek, że podczas leczenia zarówno emtrycytabiną, jak i dizoproksylem tenofowiru zgłaszano przypadki zawrotów głowy. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W otwartym, zrandomizowanym badaniu klinicznym z udziałem osób dorosłych (GS , patrz punkt 5.1) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z emtrycytabiną i (lub) dizoproksylem tenofowiru były nudności (12%) i biegunka (7%). W tym badaniu profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru był zgodny z poprzednimi doświadczeniami z tymi lekami, gdy każdy z nich podawano z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Działania niepożądane, przypuszczalnie mające związek z leczeniem (co najmniej możliwy) z zastosowaniem emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów zakażonych HIV-1, zostały wymienione poniżej w tabeli 3 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określone są jako bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( 1/1 000 do < 1/100) i rzadko ( 1/ do < 1/1 000). 25

26 Tabela 3: Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych związanych z poszczególnymi składnikami emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru oparte na doświadczeniach z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu Częstość występowania Emtrycytabina Dizoproksyl tenofowiru Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: neutropenia Niezbyt często: niedokrwistość 2 Zaburzenia układu immunologicznego: Często: reakcje uczuleniowe Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo często: hipofosfatemia 1 Często: hiperglikemia, hipertrójglicerydemia Niezbyt często: hipokaliemia 1 Rzadko: kwasica mleczanowa Zaburzenia psychiczne: Często: bezsenność, niezwykłe sny Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: ból głowy zawroty głowy Często: zawroty głowy ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: biegunka, nudności biegunka, wymioty, nudności Często: zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy bóle brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia trzustkowej, zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, bóle brzucha, dyspepsja Niezbyt często: zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często: Rzadko: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często: Często: zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy, hiperbilirubinemia wysypka pęcherzykowopęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja) 2 Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy 3 Rzadko: zwiększona aktywność aminotransferaz stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby wysypka obrzęk naczynioruchowy 26

27 Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bardzo często: zwiększona aktywność kinazy kreatynowej Niezbyt często: Rzadko: Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Niezbyt często: Rzadko: Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: Często: ból, astenia rabdomioliza 1, osłabienie mięśni 1 rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się do złamań) 1,3, miopatia 1 zwiększenie stężenia kreatyniny, białkomocz, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki w tym zespół Fanconi ego niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek) 3, moczówka prosta pochodzenia nerkowego astenia 1 To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z dizoproksylem tenofowiru. 2 Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży, często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja). 3 To działanie niepożądane zostało odnotowane podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dorosłych ani w badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV, ani w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych, ani w programie rozszerzonego dostępu do dizoproksylu tenofowiru. Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących emtrycytabinę w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (n = 1 563) lub dizoproksylu tenofowir w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n = 7 319). Opis wybranych działań niepożądanych Niewydolność nerek Ponieważ emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru mogą spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Po przerwaniu stosowania dizoproksylu tenofowiru zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru. Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci równocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4). Interakcje z dydanozyną Nie zaleca się równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru i dydanozyny, ponieważ powoduje to zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Parametry metaboliczne 27