ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

2 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Truvada tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (co odpowiada 300 mg fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub 136 mg tenofowiru). Substancje pomocnicze, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Niebieska tabletka powlekana w kształcie kapsułki z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem GILEAD zaś na drugiej stronie - oznaczeniem SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Truvada stanowi skojarzenie ustalonych dawek emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru. Jest ona wskazana do skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej dorosłych zakażonych HIV-1. Wykaz korzyści, jakie daje skojarzenie emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru w terapii przeciwretrowirusowej, oparto wyłącznie na wynikach badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów dotychczas nie leczonych (patrz punkt 5.1). 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna zostać rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli: Zalecana dawka leku Truvada to jedna tabletka zażywana doustnie jeden raz na dobę. Aby zoptymalizować wchłanianie tenofowiru, zaleca się przyjmowanie leku Truvada z posiłkiem. Nawet lekki posiłek poprawia wchłanianie tenofowiru z tabletki złożonej (patrz punkt 5.2). W przypadku, gdy wskazane jest zaprzestanie leczenia jednym ze składników leku Truvada lub gdy niezbędna jest modyfikacja dawkowania, można skorzystać z dostępnych na rynku preparatów zawierających samą emtrycytabinę lub sam fumaran dizoproksylu tenofowiru. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Dzieci i młodzież: Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania oraz skuteczności leku Truvada u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dlatego też leku Truvada nie należy podawać dzieciom ani młodzieży. Osoby w podeszłym wieku: Brak jest dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Jednakże, jeśli brak jest dowodów wskazujących na niewydolność nerek, nie zachodzi potrzeba zmiany zalecanej dawki dobowej dla dorosłych. Niewydolność nerek: Ponieważ emtrycytabina i tenofowir wydalane są głównie przez nerki, ekspozycja na emtrycytabinę i tenofowir może znacznie się zwiększyć, gdy lek Truvada podawany jest pacjentom z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek. U pacjentów z umiarkowaną 2

3 niewydolnością nerek (klirens kreatyniny pomiędzy 30 a 49 ml/min) należy, w sposób opisany poniżej, odpowiednio dostosować przerwę pomiędzy przyjmowaniem kolejnych dawek. Klirens kreatyniny (ml/min)* Zalecana przerwa Co 24 godziny Co 48 godzin pomiędzy dawkami * Obliczono przyjmując idealną masę ciała (szczupła sylwetka) Bezpieczeństwo i skuteczność dostosowania przerw pomiędzy poszczególnymi dawkami, zawartego w tych wytycznych, nie były oceniane klinicznie. Dlatego też u tych pacjentów należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Truvada nie jest zalecana pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz pacjentom wymagającym hemodializy, ponieważ odpowiednie obniżenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletek złożonych. Niewydolność wątroby: Nie badano farmakokinetyki leku Truvada i emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby. Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z niewydolnością wątroby i w ich przypadku nie jest konieczne dostosowanie dawki fumaranu dizoproksylu tenofowiru. Biorąc pod uwagę minimalny stopień metabolizmu leku przez wątrobę oraz drogę eliminacji przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z niewydolnością wątroby konieczne było dostosowanie dawki leku Truvada (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Jeżeli pacjenci mają trudności z połykaniem, tabletkę leku Truvada można rozkruszyć i zawiesić w około 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego, po czym natychmiast zażyć. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na emtrycytabinę, tenofowir, fumaran dizoproksylu tenofowiru lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leku Truvada nie należy przyjmować równocześnie z innymi lekami zawierającymi emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru (w postaci fumaranu) lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna i zalcytabina (patrz punkt 4.5). Leczenie trzema nukleozydami: Podczas stosowania schematu leczenia, w którym podaje się raz na dobę fumaran dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu bądź z lamiwudyną i abakawirem, bądź z lamiwudyną i didanozyną, zgłaszano wysoki odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii. Lamiwudyna i emtrycytabina mają bardzo podobną budowę, a farmakokinetyka i farmakodynamika tych środków również wykazują podobieństwa. Dlatego też takie same problemy mogą być obserwowane podczas podawania leku Truvada z trzecim analogiem nukleozydu. U pacjentów przyjmujących lek Truvada lub u których stosuje się inną terapię przeciwretrowirusową, mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego też ich stan kliniczny powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją prowadzoną przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV. Należy pouczyć pacjentów, iż nie dowiedziono, aby leki przeciwretrowirusowe, w tym Truvada, zapobiegały przenoszeniu HIV na inne osoby poprzez kontakt seksualny lub zakażoną krew. Należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności. 3

4 Truvada zawiera laktozę jednowodną. Dlatego też lek ten nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lapp a lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Niewydolność nerek: Emtrycytabina i tenofowir są głównie eliminowane przez nerki drogą przesączania kłębuszkowego i poprzez czynne wydzielanie kanalikowe. Ekspozycja na emtrycytabinę i tenofowir może być znacząco zwiększona u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek. Dlatego też u wszystkich pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 30 a 49 ml/min należy odpowiednio dostosować odstępy pomiędzy dawkami (patrz punkt 5.2). Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku Truvada u pacjentów z niewydolnością nerek nie zostały ustalone. Po rozpoczęciu podawania leku Truvada z przedłużonymi przerwami pomiędzy dawkami, należy uważnie obserwować, czy u pacjentów z uprzednio istniejącą niewydolnością nerek nie występują objawy działania toksycznego, takie jak pogorszenie czynności nerek lub czy nie zachodzą zmiany w mianie wirusa. Truvada nie jest zalecana pacjentom z klirensem kreatyniny < 30 ml/min ani pacjentom wymagającym hemodializy, gdyż konieczna modyfikacja dawkowania emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru nie jest możliwa podczas stosowania leku Truvada (patrz punkt 4.2). W praktyce klinicznej podczas stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru odnotowano objawy niepożądane ze strony nerek, mogące obejmować hipofosfatemię (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania leku Truvada, co cztery tygodnie podczas pierwszego roku leczenia, a następnie co trzy miesiące, zaleca się ścisłe kontrolowanie czynności nerek (badania stężeń kreatyniny oraz fosforanów w surowicy). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występującymi aktualnie lub w wywiadzie lub narażonych na ryzyko ich wystąpienia, należy rozważyć częstsze kontrolowanie czynności nerek. Należy unikać podawania leku Truvada równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (patrz punkt 4.5). Należy unikać stosowania leku Truvada u zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R pacjentów uprzednio leczonych produktami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1). Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego z udziałem pacjentów uprzednio nie leczonych przeciwretrowirusowo, w którym porównywano fumaran dizoproksylu tenofowiru ze stawudyną, oba stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem, w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie gęstości mineralnej kości biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości początkowych, w 144. tygodniu leczenia zmniejszenie gęstości mineralnej kości kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco wyższe w grupie przyjmującej fumaran dizoproksylu tenofowiru. W tej grupie pacjentów do 96. tygodnia leczenia zmniejszenie gęstości mineralnej kości biodra było znacząco wyższe. Jednakże po 144 tygodniach nie wystąpiło podwyższone ryzyko złamań, brak też było dowodów wskazujących na znaczące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości. W przypadku podejrzenia występowania zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C: Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie śmiertelnych objawów niepożądanych ze strony wątroby. W celu zapewnienia optymalnego schematu leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażeń HIV. W przypadku równoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych tych produktów leczniczych. 4

5 Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku Truvada w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV nie zostało ustalone. W badaniach farmakodynamicznych, emtrycytabina i tenofowir, zarówno pojedynczo, jak i w skojarzeniu wykazywały działanie przeciw HBV (patrz punkt 5.1). Ograniczone doświadczenie kliniczne sugeruje, że emtrycytabina i fumaran dizoproksylu tenofowiru działają przeciwko HBV, kiedy stosowane są w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, aby opanować zakażenie HIV. Zgłaszano przypadki zaostrzenia zapalenia wątroby u pacjentów po zaprzestaniu leczenia emtrycytabiną lub fumaranem dizoproksylu tenofowiru. Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i HBV powinni być,ściśle obserwowani zarówno pod względem stanu klinicznego jak i wyników laboratoryjnych przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia lekiemtruvada. Schorzenia wątroby: Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku Truvada u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby nie zostało ustalone. Nie badano farmakokinetyki leku Truvada i emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby. Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z niewydolnością wątroby i u tych pacjentów nie jest konieczne dostosowanie dawkowania leku. Biorąc pod uwagę minimalny stopień metabolizmu leku przez wątrobę oraz drogę eliminacji przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z niewydolnością wątroby konieczne było dostosowanie dawki leku Truvada (patrz punkt 5.2). U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się schorzenia wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Kwasica mleczanowa: Podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano kwasicę mleczanową, zazwyczaj w połączeniu ze stłuszczeniem wątroby. Objawy wczesne (objawowy nadmiar mleczanów) obejmują łagodne objawy ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty oraz bóle brzucha), niespecyficzne pogorszenie samopoczucia, utratę łaknienia, utratę masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego [szybki i (lub) pogłębiony oddech] lub objawy neurologiczne (w tym osłabienie ruchowe). Kwasica mleczanowa ma wysoką śmiertelność i może występować razem z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa występowała zazwyczaj po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów jeśli pojawi się objawowy nadmiar mleczanów oraz kwasica metaboliczna lub mleczanowa, postępujące powiększenie wątroby lub gwałtownie zwiększająca się aktywność aminotransferaz. Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia schorzeń wątroby i stłuszczenia wątroby (włączając w to przyjmowanie niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Pacjenci równocześnie zakażeni zapaleniem wątroby typu C i leczeni interferonem alfa oraz rybawiryną mogą stanowić grupę szczególnego ryzyka. Pacjentów z grup podwyższonego ryzyka należy ściśle nadzorować. Lipodystrofia: U pacjentów zakażonych HIV skojarzona terapia przeciwretrowirusowa jest związana ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w obrębie organizmu (lipodystrofią). Odległe następstwa dotyczące tych zjawisk są obecnie nieznane. Znajomość mechanizmu jest niepełna. Wysnuto hipotezę o związku pomiędzy stłuszczeniem narządowym a inhibitorami proteazy oraz między lipoatrofią a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Podwyższone ryzyko lipodystrofii łączono z czynnikami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek, oraz z czynnikami mającymi związek z lekami, takimi jak długość leczenia przeciwretrowirusowego oraz związane z tym zaburzenia metabolizmu. Badania kliniczne powinny obejmować ocenę fizykalnych objawów zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Należy zwracać uwagę na pomiary stężenia lipidów w surowicy 5

6 oraz glukozy we krwi wykonywane na czczo. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć we właściwy sposób (patrz punkt 4.8). Tenofowir ma budowę zbliżoną do analogów nukleozydów, dlatego też nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia lipodystrofii. Jednakże dane kliniczne obejmujące 144 tygodnie, uzyskane z udziałem pacjentów dotychczas nie leczonych przeciwretrowirusowo, wskazują na to, że ryzyko lipodystrofii było niższe, gdy fumaran dizoproksylu tenofowiru podawano z lamiwudyną i efawirenzem niż podczas podawaniu stawudyny w skojarzeniu z tymi lekami. Zaburzenia czynności mitochondriów: W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, nadmiar tłuszczów). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (nadciśnienie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV. W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Równoczesne podawanie fumaranu dizoproksylu tenofowiru oraz didanozyny powodowało podwyższenie ogólnoustrojowej ekspozycji na didanozynę. Pacjentów przyjmujących fumaran dizoproksylu tenofowiru oraz didanozynę należy uważnie obserwować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z didanozyną, obejmujących, między innymi, zapalenie trzustki oraz neuropatię obwodową (patrz punkt 4.5). 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Podczas równoczesnego podawania emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru ich farmakokinetyka w stanie stacjonarnym nie jest zaburzona w porównaniu do dawkowania każdego z tych produktów leczniczych oddzielnie. Wyniki doświadczeń in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji wskazują, że możliwość interakcji emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest niska. Interakcje mające związek z emtrycytabiną: In vitro, emtrycytabina nie hamuje metabolizmu zachodzącego za pośrednictwem którejkolwiek z następujących izoform ludzkiego CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Emtrycytabina nie hamuje enzymu warunkującego glukuronidację. 6

7 Znaczące klinicznie interakcje nie występują, gdy emtrycytabina jest podawana równocześnie z indynawirem, zydowudyną, stawudyną lub famcyklowirem. Emtrycytabina jest wydalana głównie poprzez przesączanie kłębuszkowe i czynne wydzielanie kanalikowe. Poza famcyklowirem i fumaranem dizoproksylu tenofowiru, nie oceniano wpływu równoczesnego podawania emtrycytabiny z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki, lub innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wpływają na czynność nerek. Równoczesne podawanie leku Truvada z innymi produktami leczniczymi wydalanymi poprzez czynne wydzielanie kanalikowe może prowadzić, ze względu na konkurowanie o tę samą drogę eliminacji, do zwiększenia stężenia w surowicy krwi albo emtrycytabiny, albo leku równocześnie podawanego. Jak dotąd nie ma jeszcze doświadczeń klinicznych dotyczących równoczesnego podawania emtrycytabiny i analogów cytydyny. Dlatego też leku Truvada nie należy podawać w skojarzeniu z lamiwudyną czy zalcytabiną w leczeniu zakażeń HIV (patrz punkt 4.4). Interakcje mające związek z tenofowirem: Równoczesne podawanie lamiwudyny, indynawiru lub efawirenzu z fumaranem dizoproksylu tenofowiru nie powodowało żadnej interakcji. Gdy fumaran dizoproksylu tenofowiru podawano z lopinawirem i rytonawirem, nie zaobserwowano żadnych zmian farmakokinetyki lopinawiru i rytonawiru. Gdy fumaran dizoproksylu tenofowiru podawano z lopinawirem i rytonawirem, wartość AUC tenofowiru zwiększyła się o około 30%. Gdy na 2 godziny przed podaniem fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub równocześnie z nim podawano kapsułki dojelitowe didanozyny, to wartość AUC didanozyny zwiększyła się średnio odpowiednio o 48% i 60%. Gdy tabletki buforowane podawano na 1 godzinę przed podaniem tenofowiru, średni wzrost AUC didanozyny wynosił 44%. W obu przypadkach parametry farmakokinetyczne tenofowiru przyjętego z lekkim posiłkiem pozostały niezmienione. Na tym etapie nie można wysnuwać żadnych zaleceń dotyczących specyficznego dostosowania dawkowania w przypadku równoczesnego stosowania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Gdy fumaran dizoproksylu tenofowiru podawano z atazanawirem, obserwowano zmiejszenie stężenia atazanawiru (zmniejszenie wartości AUC oraz C min odpowiednio o 25% i 40%, porównywano z atazanawirem w dawce 400 mg). Gdy do atazanawiru dodano rytonawir, niekorzystny wpływ tenofowiru na wartość C min atazanawiru uległ znaczącemu zmniejszeniu, podczas gdy obniżenie wartości AUC pozostało niezmienione (zmniejszenie wartości AUC oraz C min odpowiednio o 25% i 26%, porównywano z atazanawirem i rytonawirem w dawkach odpowiednio 300 mg i 100 mg). Tenofowir jest wydalany przez nerki, zarówno poprzez bierne przesączanie, jak i czynne wydzielanie kanalikowe za pośrednictwem ludzkiego nośnika anionów organicznych 1 (ang. human organic anion transporter 1, hoat1). Równoczesne przyjmowanie fumaranu dizoproksylu tenofowiru oraz innych produktów leczniczych czynnie wydzielanych za pośrednictwem nośnika anionów (np. cydofowiru) może powodować zwiększenie stężenia tenofowiru lub równocześnie przyjmowanego produktu leczniczego. Nie przeprowadzano badań nad fumaranem dizoproksylu tenofowiru z udziałem pacjentów otrzymujących produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym (np. aminoglikozydy, amfoterycynę B, foskarnet, gancyklowir, pentamidynę, wankomycynę, cydofowir lub interleukinę-2). Należy unikać podawania fumaranu dizoproksylu tenofowiru równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Gdy nie można uniknąć równoczesnego stosowania leku Truvada oraz środków o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Równoczesne podawanie fumaranu dizoproksylu tenofowiru oraz metadonu, rybawiryny, dipiwoksylu adefowiru lub hormonalnego środka antykoncepcyjnego zawierającego norgestymat i etynyloestradiol nie powodowało żadnej interakcji farmakokinetycznej. 7

8 4.6 Ciąża i laktacja Ciąża: Dostępne są niewystarczające dane dotyczące stosowania emtrycytabiny oraz fumaranu dizoproksylu tenofowiru w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu emtrycytabiny ani fumaranu dizoproksylu tenofowiru na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Leku Truvada nie należy jednak stosować w okresie ciąży, chyba że nie jest dostępna inna możliwość leczenia. Podczas stosowania leku Truvada konieczna jest skuteczna antykoncepcja. Laktacja: Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir przenikają do mleka u ludzi. Zaleca się, aby dla uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlęta, kobiety zakażone HIV w żadnym wypadku nie karmiły niemowląt piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem leku Truvada na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Jednakże należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia zarówno emtrycytabiną, jak i fumaranem dizoproksylu tenofowiru zgłaszano przypadki zawrotów głowy. 4.8 Działania niepożądane Truvada zawiera emtrycytabinę oraz fumaran dizoproksylu tenofowiru, dlatego w przypadku tabletek złożonych można spodziewać się wystąpienia rodzaju i nasilenia działań niepożądanych mających związek z tymi lekami przeciwretrowirusowymi. Dane z dwóch badań klinicznych, podczas których podawano równocześnie emtrycytabinę oraz fumaran dizoproksylu tenofowiru, nie wykazały nowych rodzajów działań niepożądanych w porównaniu z poprzednimi doświadczeniami z każdym z tych leków. Działania niepożądane, które uważa się, że mają przynajmniej możliwy związek z leczeniem z zastosowaniem składników leku Truvada, zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu, zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów narządowych oraz częstością bezwzględną. Częstości występowania określone są jako bardzo częste ( 1/10), częste ( 1/100, < 1/10), niezbyt częste ( 1/1 000, < 1/100), rzadkie ( 1/10 000, < 1/1 000) lub bardzo rzadkie (< 1/10 000) łącznie z pojedynczymi przypadkami. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Częste: neutropenia Zaburzenia układu immunologicznego: Częste: reakcje uczuleniowe Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo częste: hipofosfatemia Częste: hipertrójglicerydemia, hiperglikemia Rzadkie: kwasica mleczanowa 8

9 Podczas stosowania analogów nukleozydów zgłaszano kwasicę mleczanową zazwyczaj w połączeniu ze stłuszczeniem wątroby (patrz punkt 4.4). Zaburzenia psychiczne: Częste: bezsenność Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo częste: zawroty głowy, ból głowy Częste: niezwykłe sny Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: Bardzo rzadkie: duszności Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Bardzo częste: biegunka, nudności, wymioty Częste: wzdęcia, dyspepsja, bóle brzucha, zwiększona aktywność lipazy w surowicy, zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej Rzadkie: zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Częste: hiperbilirubinemia, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, w tym aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) w surowicy i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) oraz transferazy gamma-glutamylowej (gamma-gt) w surowicy Bardzo rzadkie: zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Częste: wysypka, świąd, wysypka plamkowo-grudkowa, pokrzywka, wysypka pęcherzykowopęcherzowa, wysypka krostkowa i przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: Bardzo częste: zwiększona aktywność kinazy kreatynowej Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Rzadkie: niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconiego), białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny Bardzo rzadkie: wielomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Częste: ból Bardzo rzadkie: astenia Profil działań niepożądanych u pacjentów równocześnie zakażonych HBV jest podobny do tego, jaki obserwuje się u pacjentów zakażonych HIV bez równoczesnego zakażenia HBV. Jednakże, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV. Skojarzona terapia przeciwretrowirusowa jest związana z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertrójglicerydemia, hipercholesterolemia, oporność na insulinę, hiperglikemia oraz nadmiar mleczanów (patrz punkt 4.4). Skojarzona terapia przeciwretrowirusowa u pacjentów z HIV jest związana ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w organizmie (lipodystrofią), obejmującą utratę podskórnej tkanki tłuszczowej obwodowej i na twarzy, zwiększenie masy tkanki tłuszczowej wewnątrz jamy brzusznej i w narządach wewnętrznych, przerost piersi oraz odkładanie się tkanki tłuszczowej w okolicy karku (bawoli kark) (patrz punkt 4.4). 9

10 Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego z udziałem pacjentów dotychczas nie leczonych przeciwretrowirusowo, w którym porównywano fumaran dizoproksylu tenofowiru ze stawudyną, gdy oba leki stosowane były w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem, u pacjentów przyjmujących dizoproksyl tenofowiru obserwowano znacząco niższą częstość występowania lipodystrofii niż u pacjentów przyjmujących stawudynę. Ponadto w grupie leczonej fumaranem dizoproksylu tenofowiru wystąpiły znacząco mniejsze średnie wzrosty stężeń oznaczanych na czczo trójglicerydów oraz cholesterolu całkowitego, niż w grupie porównawczej. U zakażonych wirusem HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne (patrz punkt 4.4). 4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania, należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego: nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AF30 Mechanizm działania i oddziaływanie farmakodynamiczne: Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytozyny. Fumaran dizoproksylu tenofowiru w warunkach in vivo ulega przemianie do tenofowiru analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B. Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio trójfosforan emtrycytabiny i dwufosforan tenofowiru. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się równocześnie w komórkach. Trójfosforan emtrycytabiny oraz dwufosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie odwrotną transkryptazę HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno trójfosforan emtrycytabiny, jak i dwufosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro oraz in vivo brak było dowodów na toksyczny wpływ na mitochondria. Działanie przeciwwirusowe in vitro: W warunkach in vitro obserwowano synergiczne działanie skojarzenia emtrycytabiny i tenofowiru. W badaniach nad skojarzeniem tych leków z inhibitorami proteazy oraz z nukleozydowymi i nienukleozydowymi analogami inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV obserwowano działanie addytywne do synergicznego. Oporność: W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 obserwowano oporność na emtrycytabinę ze względu na rozwój mutacji M184V/I i na tenofowir w przypadku mutacji K65R. Nie zidentyfikowano innych dróg powstawania oporności na emtrycytabinę lub tenofowir. Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na didanozynę, stawudynę, tenofowir, zalcytabinę i zydowudynę. Mutacja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir, didanozynę lub zalcytabinę i jest ona przyczyną obniżonej wrażliwości na te leki oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i 10

11 tenofowir. Należy unikać stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R. Pacjenci, u których wirus HIV-1 wykazał 3 lub więcej mutacji związanych z analogami tymidyny (ang. thymidine-analogue associated mutations, TAM), w tym mutacje odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, wykazali obniżoną wrażliwość na fumaran dizoproksylu tenofowiru. Doświadczenia kliniczne: Brak jest danych klinicznych odnoszących się specyficznie do podawania leku Truvada. Doświadczenie kliniczne ze skojarzonego stosowania dwóch leków opiera się na badaniach osobnych preparatów emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej. Wstępne dane po 24 tygodniach, pochodzące z będącego w toku badania klinicznego przeprowadzonego z udziałem pacjentów dotychczas nie leczonych przeciwretrowirusowo, wykazały, że podawane raz na dobę w skojarzeniu emtrycytabina, fumaran dizoproksylu tenofowiru oraz efawirenzem działąją przeciwwirusowo podobnie jak skojarzenie podawanych dwa razy na dobę zydowudyny i lamiwudyny z podawanym raz na dobę efawirenz. Odsetek pacjentów, którzy uzyskali i utrzymali miano wirusa < 400 kopii/ml wynosił 88% w grupie przyjmującej emtrycytabinę i fumaran dizoproksylu tenofowiru i 80% w grupie przyjmującej zydowudynę i lamiwudynę (wartość p = 0,019); miana wirusa rzędu < 50 kopii/ml wynosiły odpowiednio 74% w grupie przyjmującej emtrycytabinę i fumaran dizoproksylu tenofowiru i 66% w grupie przyjmującej zydowudynę i lamiwudynę (wartość p = 0,075). Średnie zmiany w ilości komórek CD4 w 24. tygodniu w stosunku do wartości początkowych wyniosły +129 komórek/mm 3 w grupie leczonych emtrycytabiną i fumaranem dizoproksylu tenofowiru i +111 komórek/mm 3 w grupie przyjmujących zydowudynę i lamiwudynę. Dorosłym dotychczas nie leczonym przeciwretrowirusowo podawano również raz na dobę emtrycytabinę i fumaran dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem podawanymi raz lub dwa razy na dobę. W 48. tygodniu miano RNA HIV< 50 kopii/ml wykazano u 70% pacjentów, poddanych schematowi leczenia obejmującemu lopinawir i rytonawir podawane raz na dobę i u 64% pacjentów, u których schemat leczenia obejmował lopinawir i rytonawir podawane dwa razy na dobę. Średnie zmiany liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowych wyniosły odpowiednio +185 komórek/mm 3 i +196 komórek/mm 3 dla schematów leczenia zakładających podawanie lopinawiru i rytonawiru jeden i dwa razy na dobę. Ograniczone doświadczenie kliniczne uzyskane z udziałem pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV sugeruje, że leczenie emtrycytabiną lub fumaranem dizoproksylu tenofowiru w ramach skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, aby opanować zakażenia HIV, powoduje także zmniejszenie miana DNA HBV (odpowiednio zmniejszenie o 4 do 5 log 10 lub o 3 log 10) (patrz punkt 4.4). 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: Biorównoważność jednej tabletki powlekanej Truvada z jedną kapsułką twardą emtrycytabiny 200 mg i jedną tabletką powlekaną fumaranu dizoproksylu tenofowiru 245 mg ustalono po podaniu zdrowym osobom na czczo pojedynczej dawki. Po podaniu doustnym leku Truvada osobom zdrowym, emtrycytabina i fumaran dizoproksylu tenofowiru zostają szybko wchłonięte, zaś fumaran dizoproksylu tenofowiru ulega przemianie do tenofowiru. Maksymalne stężenia emtrycytabiny i tenofowiru w surowicy obserwowano w ciągu 0,5 do 3 godzin po podaniu na czczo. Podanie leku Truvada z posiłkiem powodowało opóźnienie wystąpienia maksymalnych stężeń tenofowiru o około trzy kwadranse i zwiększeniem wartości AUC i C max tenofowiru o odpowiednio około 35% i 15%, gdy podawano lek z bogatym w tłuszcz lub lekkim posiłkiem, w porównaniu z podaniem na czczo. Aby zoptymalizować wchłanianie tenofowiru zaleca się przyjmowanie leku Truvada z posiłkiem. Dystrybucja: Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji emtrycytabiny i tenofowiru w oszacowano odpowiednio na około 1,4 l/kg i 800 ml/kg. Po doustnym podaniu emtrycytabiny lub fumaranu 11

12 dizoproksylu tenofowiru, emtrycytabina i tenofowir ulegają rozmieszczeniu w całym organizmie. W warunkach in vitro stopień wiązania się emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0, µg/ml. Stopień wiązania się tenofowiru z białkami osocza lub surowicy w warunkach in vitro wynosił mniej niż odpowiednio 0,7 i 7,2% w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 µg/ml. Biotransformacja: Metabolizm emtrycytabiny jest ograniczony. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (około 9% dawki) oraz glukuronidację prowadzącą do powstania 2'-O-glukuronidu (około 4% dawki). W badaniach w warunkach in vitro ustalono, że ani fumaran dizoproksylu tenofowiru, ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów CYP450. Ani emtrycytabina, ani tenofowir w warunkach in vitro nie hamowały metabolizmu leków zachodzącego za pośrednictwem któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów CYP450 biorących udział w biotransformacji leków. Ponadto emtrycytabina nie hamuje transferazy urydyno-5'-difosfoglukuronylowej, enzymu warunkującego glukuronidację. Eliminacja: Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki z całkowitym odzyskem dawki wydalonej z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres połowicznej eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno poprzez przesączanie, jak system aktywnego transportu kanalikowego, przy czym po podaniu dożylnym 70-80% dawki jest wydalane w stanie nie zmienionym z moczem. Pozorny klirens tenofowiru wynosił średnio około 307 ml/min. Klirens nerkowy szacuje się na około 210 ml/min, co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, iż czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru. Po podaniu doustnym końcowy okres połowicznej eliminacji tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin. Wiek, płeć oraz pochodzenie etniczne: Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru jest podobna u pacjentów płci męskiej i żeńskiej. Farmakokinetyka emtrycytabiny u niemowląt, dzieci i młodzieży (w wieku od 4 miesięcy do 18 lat) jest na ogół podobna do występującej u dorosłych. Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki tenofowiru u dzieci i młodzieży (poniżej 18 lat). Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki emtrycytabiny ani tenofowiru u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Niewydolność nerek: Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny i tenofowiru po równoczesnym podaniu w postaci osobnych preparatów lub w postaci leku Truvada u pacjentów z niewydolnością nerek. Parametry farmakokinetyczne zostały określone po podaniu pojedynczych dawek 200 mg emtrycytabiny lub 245 mg dizoproksylu tenofowiru pacjentom nie zakażonym HIV z różnym stopniem niewydolności nerek. Stopień niewydolności nerek określono w oparciu o początkową wartość klirensu kreatyniny (CrCl) (prawidłowa czynność nerek, - CrCl > 80 ml/min; lekka niewydolność - CrCl = ml/min; umiarkowana niewydolność - CrCl = ml/min oraz ciężka niewydolność - CrCl = ml/min). W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek, średnia ekspozycja na emtrycytabinę (%CV) zwiększyła się z 12 (25%) µg h/ml do 20 (6%) µg h/ml, 25 (23%) µg h/ml i 34 (6%) µg h/ml u pacjentów odpowiednio z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek. W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnia ekspozycja na tenofowir (%CV) zwiększyła się z (12%) ng h/ml do (30%) ng h/ml, (42%) ng h/ml i (45%) ng h/ml u pacjentów odpowiednio z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek. Należy spodziewać się, że wydłużenie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami leku Truvada u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek spowoduje wystąpienie wyższych stężeń maksymalnych w osoczu oraz niższych wartości C min w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Kliniczne następstwa tego zjawiska są nieznane. 12

13 U pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) wymagających hemodializy, ekspozycja na lek pomiędzy zabiegami hemodializy znacznie wzrastała w ciągu 72 godzin do 53 (19%) µg h/ml dla emtrycytabiny, a w ciągu 48 godzin do (29%) ng h/ml dla tenofowiru. U pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 30 a 49 ml/min zaleca się modyfikację przerw pomiędzy kolejnymi dawkami lekutruvada. Truvada nie jest lekiem odpowiednim dla pacjentów z CrCl < 30 ml/min ani dla pacjentów hemodializowanych (patrz punkt 4.2). Niewydolność wątroby: Nie badano farmakokinetyki leku Truvada u pacjentów z niewydolnością wątroby. Jednakże jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z niewydolnością wątroby konieczne było dostosowanie dawki leku Truvada. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u osób nie zakażonych HBV o zróżnicowanym stopniu niewydolności wątroby. Farmakokinetyka emtrycytabiny u osób zakażonych HBV była na ogół podobna do występującej u osób zdrowych i osób zakażonych HIV. Pacjentom nie zakażonym HIV z różnym stopniem niewydolności wątroby, określonym według klasyfikacji Child-Pugh-Turcott a (CPT) podano pojedynczą dawkę 245 mg fumaranu dizoproksylu tenofowiru. U osób z niewydolnością wątroby farmakokinetyka tenofowiru nie uległa zasadniczym zmianom, sugerując, że w ich przypadku nie jest konieczne dostosowanie dawki. Średnie wartości (%CV) C max oraz AUC 0- tenofowiru wynosiły u osób z prawidłową czynnością odpowiednio 223 (34,8%) ng/ml i (50,8%) ng h/ml w porównaniu z 289 (46,0%) ng/ml i (43,5%) ng h/ml u osób z umiarkowaną niewydolnością wątroby oraz z 305 (24,8%) ng/ml i (44,0%) ng h/ml u osób z ciężką niewydolnością wątroby. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dotyczące emtrycytabiny dane pozakliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych nad bezpieczeństwem stosowania, toksycznością po podaniu wielokrotnym, genotoksycznością oraz toksycznym wpływem na reprodukcję lub rozwój nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Emtrycytabina nie wykazała żadnego potencjalnego działania rakotwórczego w długookresowych badaniach rakotwórczości po podawaniu doustnym myszom i szczurom. Badania przedkliniczne fumaranu dizoproksylu tenofowiru przeprowadzone na szczurach, psach i małpach ujawniły wpływ na narządy docelowe w układzie pokarmowym, nerce, kości oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy. Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako rozmiękczenie kości (małpy) oraz zmniejszoną gęstość mineralną kości (szczury i psy). Wyniki uzyskane w badaniach na szczurach i małpach wskazywały na mający związek z tą substancją zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim, z potencjalnym wtórnym obniżeniem gęstości mineralnej kości. Mechanizmy leżące u podstaw tych działań toksycznych nie jest dokładnie poznany. Konwencjonalne badania toksycznego wpływu na reprodukcję lub rozwój nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W dwóch z trzech przeprowadzonych badań genotoksyczności fumaranu dizoproksylu tenofowiru w warunkach in vitro uzyskano wynik dodatni, lecz w teście mikrojądrowym in vivo uzyskano wynik ujemny. Fumaran dizoproksylu tenofowiru nie wykazał żadnego potencjału rakotwórczego w długookresowym, przeprowadzonym na szczurach badaniu rakotwórczości po podaniu doustnym. Długookresowe, przeprowadzone na myszach, badanie działania rakotwórczego po podaniu doustnym wykazało nieliczne przypadki guzów dwunastnicy, które uznaje się za mające prawdopodobnie związek z jego wysokimi miejscowymi stężeniami w przewodzie pokarmowym po podaniu w dawkach rzędu 600 mg/kg mc./dobę. Jako że nie ma pewności co do mechanizmu tworzenia się guza, jest mało prawdopodobne, aby wyniki te mogły mieć znaczenie u ludzi. 13

14 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Magnezu stearynian (E572) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Skrobia żelowana (bez glutenu) Otoczka: Glicerolu trioctan (E1518) Hypromeloza (E464) Barwnik indygo karminaluminiowy (E132) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres trwałości 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki wykonane z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zaopatrzone w zamknięcie zabezpieczone przed otwarciem przez dzieci, zawierające 30 tabletek powlekanych oraz żel krzemionkowy jako środek osuszający. 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania Brak szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Wielka Brytania 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 14

15 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 15

16 ANEKS II A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII B. WARUNKI POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 16

17 A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii Gilead Sciences Limited, Unit 13, Stillorgan Industrial Park, Blackrock, Co. Dublin, Irlandia B. WARUNKI POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt leczniczy wydawany na podstawie zastrzeżonej recepty (Patrz Aneks I: Charakterystyka Produktu Leczniczego, 4.2). INNE WARUNKI Podmiot posiadający niniejsze pozwolenie na dopuszczenie do obrotu musi powiadomić Komisję Europejską o planach związanych z obrotem produktem leczniczym posiadającym pozwolenie na mocy tej decyzji. 17

18 ANEKS III OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA 18

19 A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ 19

20 INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH LUB, JEŚLI NIE MA, NA OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH OZNAKOWANIE BUTELKI I PUDEŁKA 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Truvada tabletki powlekane Emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH) Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (co odpowiada 300 mg fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub 136 mg tenofowiru). 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawiera laktozę jednowodną dodatkowe informacje znajdują się w ulotce. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 30 tabletek powlekanych. 5. SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA Podanie doustne. Przed użyciem przeczytać ulotkę dla pacjenta. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty. 20

21 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Gilead Sciences Intl Ltd Cambridge CB1 6GT Wielka Brytania 12. NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/0/00/000/ NUMER SERII Nr serii 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydawany na receptę. 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 21

22 B. ULOTKA DLA PACJENTA 22

23 ULOTKA DLA PACJENTA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty, gdy potrzebna jest rada lub dodatkowa informacja. - Lek ten został przepisany ściśle określonej osobie i nie należy go przekazywać innym, gdyż może im zaszkodzić, nawet jeśli objawy ich choroby są takie same. Spis treści ulotki: 1. Co to jest lek Truvada i w jakim celu się go stosuje 2. Zanim zażyje się lek Truvada 3. Jak zażywać lek Truvada 4. Możliwe działania niepożądane 5. Przechowywanie leku Truvada 6. Inne informacje Truvada tabletki powlekane Emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru Tabletki powlekane Truvada zawierają dwie substancje czynne: emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowiru. Każda tabletka powlekana leku Truvada zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (co odpowiada 300 mg fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub 136 mg tenofowiru). Pozostałe składniki to: Kroskarmeloza sodowa, glicerolu trioctan (E1518), hypromeloza (E464), barwnik indygo karminaluminiowy (E132), laktoza jednowodna, magnezu stearynian (E572), celuloza mikrokrystaliczna (E460), skrobia żelowana (bez glutenu), tytanu dwutlenek (E171). Podmiot odpowiedzialny: Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Wielka Brytania Wytwórca: Gilead Sciences Limited Unit 13, Stillorgan Industrial Park Blackrock County Dublin Irlandia 1. CO TO JEST LEK TRUVADA I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE Truvada stosowana jest w leczeniu osób dorosłych powyżej 18 roku życia, zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Tabletki powlekane Truvada mają postać niebieskich tabletek w kształcie kapsułek z wytłoczonym na jednej stronie słowem GILEAD zaś na drugiej stronie - liczbą 701. Truvada dostępna jest w butelkach zawierających 30 tabletek. Truvada zawiera dwie substancje czynne: emtrycytabinę oraz dizoproksyl tenofowiru. Obie te substancje czynne są lekami przeciwretrowirusowymi stosowanymi w leczeniu zakażeń HIV. Emtrycytabina jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy, a tenofowir jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy, jednakże obydwie substancje są na ogół 23

24 określane jako NRTI i działają poprzez zakłócanie normalnego działania enzymu (odwrotnej transkryptazy), mającego kluczowe znaczenie w procesie namnażania się wirusa. W leczeniu zakażeń HIV lek Truvada należy zawsze stosować w skojarzeniu z innymi lekami. Lek Truvada można podawać zamiast emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru przyjmowanych oddzielnie w tych samych dawkach. Ten lek nie wyleczy z zakażenia HIV. U osób przyjmujących lek Truvada wciąż mogą rozwijać się zakażenia lub inne choroby mające związek z zakażeniem HIV. Możliwe jest również przeniesienie wirusa na inne osoby, dlatego też ważne jest zachowywanie środków bezpieczeństwa, aby uniknąć zakażenia innych osób. 2. ZANIM ZAŻYJE SIĘ LEK TRUVADA Nie zażywać leku Truvada Jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie (nadwrażliwość) na emtrycytabinę, fumaran dizoproksylu tenofowiru lub którykolwiek z pozostałych składników tabletek Truvada wymienionych na początku ulotki. Pacjent, którego to dotyczy, powinien natychmiast powiadomić o tym lekarza. Zachować szczególną ostrożność zażywając lek Truvada Należy powiadomić lekarza o nietolerancji laktozy lub innych cukrów. Truvada zawiera laktozę jednowodną. Osoby wiedzące o tym, że nie tolerują laktozy lub jakichkolwiek innych cukrów, przed zażyciem tego leku powinny skonsultować się z lekarzem. Należy powiadomić lekarza o przebytej chorobie nerek lub gdy badania świadczą o chorobie nerek. Truvada może szkodliwie oddziaływać na nerki. Przed rozpoczęciem leczenia lekarz, aby ocenić czynność nerek, może zlecić przeprowadzenie badań krwi i zalecić rzadsze zażywanie tabletek. Również w trakcie leczenia lekarz może zlecić przeprowadzanie badań krwi, aby kontrolować czynność nerek. Leku Truvada na ogół nie stosuje się łącznie z innymi lekami, które mogą oddziaływać szkodliwie na nerki (patrz Zażywanie innych leków). Jeżeli nie można tego uniknąć, lekarz będzie co tydzień kontrolował czynność nerek. Pacjenci w wieku powyżej 65 lat powinni skonsultować się z lekarzem. Nie przeprowadzano badań nad lekiem Truvada u pacjentów powyżej 65 lat. Lekarz będzie kontrolować uważnie osoby powyżej tego wieku, którym przepisano lek Truvada. Leku Truvada nie należy podawać dzieciom ani młodzieży poniżej 18 roku życia. Pacjenci, u których w przeszłości występowały schorzenia wątroby, w tym zapalenie wątroby, powinni skonsultować się z lekarzem. Pacjenci z chorobami wątroby, w tym z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni lekami przeciwretrowirusowymi, są narażeni na podwyższone ryzyko wystąpienia ciężkich i mogących zakończyć się śmiercią działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku pacjentów chorych na zapalenie wątroby typu B lekarz ustali najbardziej odpowiedni schemat leczenia. Obie substancje czynne leku Truvada wykazują pewne działanie przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B, jednakże nie zostały one zatwierdzone do stosowania w leczeniu zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu B. U osób z historią chorób wątroby lub z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B, lekarz może przeprowadzać badania krwi w celu uważnego kontrolowania czynności wątroby. 24