CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fentanyl Orion, 12 mikrogramów/godzinę, system transdermalny, plaster Fentanyl Orion, 25 mikrogramów/godzinę, system transdermalny, plaster Fentanyl Orion, 50 mikrogramów/godzinę, system transdermalny, plaster Fentanyl Orion, 75 mikrogramów/godzinę, system transdermalny, plaster Fentanyl Orion, 100 mikrogramów/godzinę, system transdermalny, plaster 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Fentanyl Orion, 12 mikrogramów/godzinę: Każdy system transdermalny uwalnia 12,5 mikrograma fentanylu na godzinę. Każdy system transdermalny o powierzchni 4,25 cm 2 zawiera 2,55 mg fentanylu. Zawiera olej sojowy. Fentanyl Orion, 25 mikrogramów/godzinę: Każdy system transdermalny uwalnia 25 mikrogramów fentanylu na godzinę. Każdy system transdermalny o powierzchni 8,5 cm 2 zawiera 5,1 mg fentanylu. Zawiera olej sojowy. Fentanyl Orion, 50 mikrogramów/godzinę: Każdy system transdermalny uwalnia 50 mikrogramów 17 cm 2 zawiera 10,2 mg fentanylu. Zawiera olej sojowy. Fentanyl Orion, 75 mikrogramów/godzinę: Każdy system transdermalny uwalnia 75 mikrogramów fentanylu na godzinę. Każdy system transdermalny o powierzchni 25,5 cm 2 zawiera 15,3 mg fentanylu. Zawiera olej sojowy. Fentanyl Orion, 100 mikrogramów/godzinę: Każdy system transdermalny uwalnia 100 mikrogramów fentanylu na godzinę. Każdy system transdermalny o powierzchni 34 cm 2 zawiera 20,4 mg fentanylu. Zawiera olej sojowy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA System transdermalny, plaster Fentanyl Orion, 12 mikrogramów/godzinę: nieprzezroczysty, bezbarwny, prostokątny plaster z zaokrąglonymi rogami i z nadrukiem na folii zabezpieczającej: fentanyl 12 µg/h. Fentanyl Orion, 25 mikrogramów/godzinę: nieprzezroczysty, bezbarwny, prostokątny plaster z zaokrąglonymi rogami i z nadrukiem na folii zabezpieczającej: fentanyl 25 µg/h. Fentanyl Orion, 50 mikrogramów/godzinę: nieprzezroczysty, bezbarwny, prostokątny plaster z zaokrąglonymi rogami i z nadrukiem na folii zabezpieczającej: fentanyl 50 µg/h. Fentanyl Orion, 75 mikrogramów/godzinę: nieprzezroczysty, bezbarwny, prostokątny plaster z zaokrąglonymi rogami i z nadrukiem na folii zabezpieczającej: fentanyl 75 µg/h. Fentanyl Orion,100 mikrogramów/godzinę: nieprzezroczysty, bezbarwny, prostokątny plaster z zaokrąglonymi rogami i z nadrukiem na folii zabezpieczającej: fentanyl 100 µg/h. 1 (15)

2 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Dorośli: Produkt wskazany jest w ciężkim, przewlekłym bólu, który może być odpowiednio leczony tylko opioidowymi lekami przeciwbólowymi. Dzieci: Długotrwałe leczenie ciężkiego, przewlekłego bólu u dzieci w wieku od 2 lat, otrzymujących leczenie opioidami. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie ustala się indywidualnie, na podstawie wcześniejszego stosowania opioidów, biorąc pod uwagę: - możliwość rozwoju tolerancji, - aktualny ogólny stan pacjenta, - schorzenia istniejące u pacjenta oraz - stopień nasilenia zaburzenia. Odpowiednią dawkę fentanylu ustala się indywidualnie i ocenia regularnie po każdym podaniu. Pacjenci otrzymujący leczenie opioidem pierwszy raz Do początkowego podania leku należy używać plastrów uwalniających fentanyl z szybkością 12,5 mikrograma/godzinę. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku lub osłabionych nie zaleca się rozpoczynania leczenia od stosowania produktu Fentanyl Orion, ze względu na ich stwierdzoną wrażliwość na leczenie opioidami. W tych przypadkach lepiej jest rozpoczynać leczenie małymi dawkami morfiny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu a Fentanyl Orion przepisać po ustaleniu optymalnego dawkowania. Zmiana leczenia z innych opioidowych leków przeciwbólowych Podczas zmiany leczenia ze stosowania innych doustnych lub pozajelitowych opioidów na stosowanie fentanylu, jego dawkę początkową należy obliczyć następująco: 1. Ustalić ilość opioidowych leków przeciwbólowych wymaganą w ciągu ostatnich 24 godzin. 2. Otrzymaną ilość przeliczyć na równoważną dawkę doustną morfiny, posługując się tabelą Ustalić odpowiednią dawkę fentanylu w następujący sposób: a) według tabeli 2 w przypadku pacjentów, którzy wymagają rotacji opioidów (przelicznik zamiany doustnej dawki morfiny na fentanyl w postaci systemu transdermalnego wynosi 150:1) b) według tabeli 3 w przypadku pacjentów poddawanych stabilnemu, dobrze tolerowanemu leczeniu opioidami (przelicznik doustnej dawki morfiny na przezskórną dawkę fentanylu wynosi 100:1) Tabela 1: Równoważniki działania przeciwbólowego różnych leków Wszystkie dawki podane w tabeli wywierają działanie równoważne działaniu 10 mg morfiny podawanej pozajelitowo. Równoważne dawki Doustne przeciwbólowe (mg) Substancja czynna Pozajelitowo (domięśniowo) Morfina Hydromorfon 1,5 7,5 Oksykodon Metadon Leworfanol 2 4 Oksymorfina 1 10 (doodbytniczo) Diamorfina 5 60 Petydyna 75 - Kodeina Buprenorfina 0,4 0,8 (podjęzykowo) 2 (15)

3 Ketobemidon Tabela 2: Zalecana dawka początkowa przezskórnego fentanylu na podstawie dobowej doustnej dawki morfiny (dotyczy pacjentów, którzy wymagają rotacji opioidów) Doustna dawka morfiny (mg/24 godz.) Uwalnianie fentanylu z systemu transdermalnego (mikrogramy/godz.) < 44 12, Tabela 3: Zalecana dawka początkowa przezskórnego fentanylu na podstawie dobowej doustnej dawki morfiny (dotyczy pacjentów poddawanych stabilnemu, dobrze tolerowanemu leczeniu opioidami) Doustna dawka morfiny (mg/24 godz.) Uwalnianie fentanylu z systemu transdermalnego (mikrogramy/godz.) < 60 12, Poprzez zastosowanie równocześnie kilku plastrów systemów transdermalnych można uzyskać szybkość uwalniania fentanylu większą niż 100 mikrogramów/godz. Wstępnej oceny maksymalnego działania przeciwbólowego produktu Fentanyl Orion nie powinno się przeprowadzać przed upływem 24 godzin od nałożenia plastra na skórę pacjenta. Wynika to ze stopniowego wzrostu stężenia fentanylu w surowicy w ciągu pierwszych 24 godzin po zastosowaniu systemu. W okresie początkowych 12 godzin po zmianie na Fentanyl Orion pacjent dalej musi otrzymywać poprzedni lek przeciwbólowy we wcześniejszej dawce; w okresie następnych 12 godzin lek ten podaje się odpowiednio do potrzeb. Dobieranie dawki i leczenie podtrzymujące System transdermalny, plaster należy wymieniać co 72 godziny. Dawkę należy zwiększać indywidualnie, do momentu uzyskania skutecznego działania przeciwbólowego. U pacjentów, którzy odczuwają istotne 3 (15)

4 zmniejszenie działania przeciwbólowego w okresie godzin po nałożeniu plastra z fentanylem, może być konieczna jego zmiana na nowy po upływie 48 godzin. Dawka 12,5 mikrograma/godzinę jest odpowiednia do dostosowywania dawkowania w zakresie mniejszych dawek. Jeśli działanie przeciwbólowe pod koniec początkowego okresu zastosowania systemu transdermalnego nie jest dostateczne, dawkę można zwiększać co 3 dni aż do osiągnięcia pożądanego efektu u każdego pacjenta. Dodatkowa regulacja dawki przebiega zazwyczaj poprzez jej zwiększenie za każdym razem o dodatkowe 25 mikrogramów/godzinę, uwzględniając przy tym zapotrzebowanie na dodatkowe leki przeciwbólowe i stan bólowy pacjenta. Pacjenci mogą wymagać podania uzupełniających dawek krótko działających leków przeciwbólowych w celu zlikwidowania bólu przebijającego. Jeśli wymagana dawka produktu Fentanyl Orion przekracza 300 mikrogramów na godzinę, należy rozważyć dodatkową lub alternatywną metodę zwalczania bólu lub alternatywne podanie opioidów. Opisywano przypadki występowania objawów z odstawienia po zmianie długotrwale stosowanej morfiny na fentanyl w postaci systemu transdermalnego, mimo uzyskiwania wystarczającego działania przeciwbólowego. W przypadku wystąpienia objawów z odstawienia zaleca się ich leczenie krótko działającą morfiną w małych dawkach. Zmiana lub zakończenie leczenia Jeśli wymagane jest zakończenie stosowania fentanylu w postaci systemu transdermalnego, plastry zamiana leku na inny opioidowy lek przeciwbólowy powinna przebiegać stopniowo, począwszy od małej dawki, którą następnie powoli się zwiększa. Należy tak postępować, ponieważ stężenia fentanylu zmniejszają się stopniowo po usunięciu plastra i potrzeba co najmniej 17 godzin na zmniejszenie stężenia fentanylu w surowicy o 50%. Z reguły, leczenie przeciwbólowe opioidami należy odstawiać stopniowo w celu zapobieżenia objawom zespołu z odstawienia (nudnościom, wymiotom, biegunce, lękowi i drżeniu mięśni). Z tabel 2 i 3 nie należy korzystać w przypadku zmiany leczenia z przezskórnego fentanylu na morfinę. Sposób podawania Plaster przykleja się natychmiast po wyjęciu z opakowania i usunięciu folii zabezpieczającej stronę samoprzylepną, na nieowłosiony obszar skóry górnej części ciała (klatki piersiowej, pleców, ramienia). W celu usunięcia włosów należy posłużyć się nożyczkami, a nie golarką. Przed przyklejeniem plastra, skórę należy starannie umyć czystą wodą (bez dodatku środków myjących) i starannie osuszyć. Następnie przykleja się system transdermalny, plaster dociskając go lekko dłonią przez około 30 sekund. Powierzchnia skóry, do której przykleja się plaster, powinna być wolna od mikrouszkodzeń (np. związanych z napromienianiem lub goleniem) i podrażnień. Ponieważ system transdermalny jest chroniony wierzchnią folią wodoodporną, można go nosić również podczas mycia się pod prysznicem. Czasami może być wymagane zastosowanie dodatkowych plastrów przytrzymujących plaster z fentanylem. W przypadku stopniowego zwiększania dawki wymagana powierzchnia aktywna plastra może być na tyle duża, że nie będzie już możliwe jej zwiększanie. Okres stosowania Plaster należy wymienić po 72 godzinach. Jeżeli w indywidualnych przypadkach zaistnieje konieczność wcześniejszej jego wymiany, nie można jej dokonać przed upływem 48 godzin, w przeciwnym razie może nastąpić zwiększenie średniego stężenia fentanylu. Do każdego nałożenia plastra musi zostać wybrana nowa powierzchnia skóry. Ta sama powierzchnia skóry może być wykorzystana do nałożenia nowego plastra najwcześniej po upływie 7 dni. Działanie przeciwbólowe może się utrzymywać przez pewien czas po usunięciu systemu transdermalnego. W przypadku pozostania śladów po systemie transdermalnym na skórze po jego usunięciu, można je zmyć dużą ilością wody z mydłem. Do oczyszczania skóry nie wolno stosować alkoholu ani innych rozpuszczalników, ponieważ mogą przenikać przez skórę ze względu na oddziaływanie na nią plastra. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku powinni być obserwowani ze szczególną uwagą; w razie konieczności dawka stosowana u tych pacjentów powinna być zmniejszona (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby lub nerek Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby lub nerek powinni być obserwowani ze szczególną uwagą i w razie konieczności należy zmniejszyć stosowaną u nich dawkę leku (patrz punkt 4.4). 4 (15)

5 Stosowanie u dzieci: Sposób podawania U małych dzieci preferowanym miejscem nałożenia plastra jest górna część pleców. Dzięki temu możliwe jest zminimalizowanie ryzyka usunięcia plastra przez dziecko. Dzieci w wieku 16 lat i powyżej: dawkowanie takie jak u dorosłych. Dzieci w wieku 2 do16 lat: Dawkowanie Fentanyl Orion powinien być stosowany wyłącznie u dzieci (w wieku 2. do 16. lat), które tolerują leczenie lekami opioidowymi i które otrzymują już leki przeciwbólowe w dawce równoważnej co najmniej 30 mg morfiny doustnej na dobę. W celu przeliczenia dawki opioidów podawanych doustnie lub pozajelitowo na dawkę produktu Fentanyl Orion u dzieci należy zapoznać się z treścią tabeli Równoważniki działania przeciwbólowego różnych leków (Tabela 1) i tabeli Zalecana dawka produktu Fentanyl Orion na podstawie dobowej dawki morfiny podawanej doustnie (tabela 4). Tabela 4: Zalecana dawka produktu Fentanyl Orion na podstawie dobowej dawki morfiny podawanej doustnie 1 Morfina doustna (mg/ dobę) Fentanyl przezskórny Uwalnianie (µg/godzinę) Fentanyl przezskórny Powierzchnia wchłaniania (cm 2 ) U dzieci ,5 4, ,5 1 Te zakresy dawek morfiny doustnej były stosowane w badaniach klinicznych jako podstawa do przeliczeń dawek na dawki fentanylu w systemie transdermalnym, plastry. 2 Do przeliczania na dawki produktu Fentanyl Orion większe niż 25 mikrogramów/godz. zaleca się stosowanie przelicznika morfina doustna/fentanyl przezskórny 150:1 (patrz tabela 2). W przypadku dzieci, które otrzymują ponad 90 mg morfiny podawanej doustnie w ciągu doby, dostępne są aktualnie tylko ograniczone informacje uzyskane w badaniach klinicznych. W badaniach przeprowadzonych u dzieci wymaganą dawkę fentanylu w systemie transdermalnym, plaster wyliczono ostrożnie: 30 do 44 mg dobowej morfiny doustnej lub równoważą dawkę innego opioidu zastępowano jednym plastrem fentanylu uwalniającym lek z szybkością 12,5 mikrogramów/godzinę. Należy zwrócić uwagę, że ten schemat przeliczeń u dzieci można zastosować wyłącznie do zmiany leczenia z doustnej postaci morfiny (lub jej równoważników) na systemy transdermalne, plastry zawierające fentanyl. Schematu zamiany nie należy stosować do przeliczenia dawki fentanylu na inne rodzaje leków opioidowych, gdyż może to doprowadzić do przedawkowania. Działanie przeciwbólowe pierwszej dawki fentanylu w plastrach nie będzie optymalne w ciągu pierwszych 24 godzin. Dlatego w ciągu pierwszych 12 godzin po wprowadzeniu fentanylu pacjent powinien otrzymać poprzednią, zwykłą dawkę leku przeciwbólowego. W ciągu kolejnych 12 godzin lek przeciwbólowy powinien być podawany zgodnie z zapotrzebowaniem klinicznym. Ze względu na to, że stężenie fentanylu osiąga maksymalną wartość po upływie 12 do 24 godzin leczenia, konieczne jest obserwowanie pacjenta pod kątem występowania zdarzeń niepożądanych, które obejmować mogą hipowentylację, przez okres co najmniej 48 godzin po rozpoczęciu leczenia fentanylem lub zwiększeniu jego dawki (patrz również punkt 4.4). Dobieranie dawki i dawka podtrzymująca Jeśli działanie przeciwbólowe produktu Fentanyl Orion jest niewystarczające, należy podać dodatkową dawkę morfiny lub innego krótko działającego opioidu. Zależnie od zapotrzebowania na dodatkowe leki przeciwbólowe oraz stanu dolegliwości bólowych u dziecka, może zostać podjęta decyzja o zwiększeniu dawki. Dawkę należy dostosowywać poprzez dodawanie za każdym razem plastra uwalniającego 12 μg/godzinę. 5 (15)

6 4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną, soję, orzeszki ziemne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. - Ból ostry lub pooperacyjny, ponieważ brak jest możliwości ustalenia właściwego dawkowania w leczeniu krótkotrwałym oraz ze względu na możliwość wystąpienia ciężkiej lub zagrażającej życiu hipowentylacji. - Ciężkie zaburzenia czynności ośrodkowego układu nerwowego. - Ciężka depresja oddechowa. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt powinien być stosowany tylko jako cześć integralnego leczenia bólu, w przypadkach gdy pacjent jest odpowiednio oceniony pod względem medycznym, socjalnym i psychologicznym. Leczenie produktem Fentanyl Orion powinno być podejmowane wyłącznie przez doświadczonego lekarza, znającego farmakokinetykę fentanylu podawanego w systemach transdermalnych, plastrach i ryzyko ciężkiej hipowentylacji. Po pojawieniu się u pacjenta ciężkiego działania niepożądanego należy go poddać obserwacji przez 24 godziny po zdjęciu plastra systemu transdermalnego, w związku z tym, że stężenie fentanylu w surowicy stopniowo zmniejsza się, ulegając redukcji o około 50% po upływie 17 godzin (zakres godz.) (patrz punkt 5.2). W przewlekłym bólu nienowotworowym może być korzystniejsze rozpoczęcie leczenia od silnych opioidów w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (np. morfiny) i przepisanie fentanylu w systemie transdermalnym, plaster po ustaleniu skuteczności i optymalnego dawkowania silnego opioidu. Plastra transdermalnego nie należy ciąć na mniejsze kawałki, ponieważ nie są dostępne informacje na temat jakości, skuteczności i bezpieczeństwa stosowania uzyskanych w ten sposób fragmentów. Nie należy używać plastra, który został podzielony, rozcięty lub w jakikolwiek sposób uszkodzony. W przypadku zapotrzebowania na dawki większe niż równoważne 500 mg morfiny zaleca się dokonanie ponownej oceny leczenia opioidami. Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi po podawaniu leku w zwykłych dawkach są: senność, splątanie, nudności, wymioty i zaparcia. Pierwsze z tych objawów są przemijające i należy sprawdzić ich przyczynę, jeśli będą się utrzymywać. Zaparcia jednak nie ustają w miarę kontynuacji leczenia. Wszystkich tych działań można się spodziewać, w związku z czym należy podjąć odpowiednie działania zapobiegające, aby zoptymalizować leczenie; dotyczy to zwłaszcza zaparć. Często może być konieczne odpowiednie leczenie korygujące (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu barbiturowego, buprenorfiny, nalbufiny lub pentazocyny (patrz również punkt 4.5). Fentanyl Orion przed i po użyciu należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Ból przebijający W badaniach wykazano, że prawie u wszystkich pacjentów, pomimo leczenia plastrem z fentanylem, konieczne jest podawanie dodatkowych silnie działających leków o szybkim uwalnianiu w celu opanowania bólu przebijającego. Depresja oddechowa Podobnie jak w przypadku wszystkich silnie działających opioidów, u niektórych pacjentów podczas stosowania produktu Fentanyl Orion może wystąpić depresja oddechowa, dlatego pacjenci muszą być obserwowani czy nie występuje u nich depresja oddechowa. Depresja oddechowa może utrzymywać się po zdjęciu plastra. Częstość występowania depresji oddechowej zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki fentanylu (patrz punkt 4.9). Depresję oddechową mogą nasilać substancje czynne, wywierające wpływ na OUN (zob. punkt 4.5). 6 (15)

7 U pacjentów z istniejącą depresją oddechową fentanyl należy stosować wyłącznie ostrożnie, w mniejszej dawce. Przewlekła choroba płuc U pacjentów z przewlekłą obturacyjną lub inną chorobą płuc fentanyl może wywierać cięższe reakcje niepożądane, u takich pacjentów opioidy mogą zmniejszać pobudzenie oddechowe i zwiększać opór w drogach oddechowych. Uzależnienie od leku Podczas wielokrotnego podawania opioidów może dojść do rozwoju tolerancji i uzależnienia fizycznego oraz psychologicznego, co jednak występuje rzadko podczas leczenia bólu nowotworowego. Uzależnienie jatrogenne po podawaniu opioidów występuje rzadko. Pacjenci z uzależnieniem od leków lub nadużywający alkoholu w wywiadzie są bardziej narażeni na rozwój uzależnienia i nadużywania leków w trakcie leczenia opioidami. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem nadużywania opioidów mogą mimo to być nadal odpowiednio leczeni lekami opioidowymi w postaciach o zmodyfikowanym uwalnianiu; jednak takich pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich objawy niewłaściwego stosowania, nadużywania lub uzależnienia. Fentanyl może być niewłaściwie wykorzystany w sposób podobny do innych agonistów opioidowych. Nadużywanie lub umyślne niewłaściwe stosowanie fentanylu może prowadzić do przedawkowania i (lub) zgonu. Zwiększenie ciśnienia środczaszkowego Fentanyl Orion należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy mogą być szczególnie wrażliwi na śródczaszkowe skutki retencji CO 2, tj. u pacjentów ze zwiększonym ciśnieniem śródczaszkowym, utratą przytomności lub śpiączką. Fentanyl należy stosować ostrożnie u pacjentów z guzem mózgu. Choroby serca Opioidy mogą powodować niedociśnienie, zwłaszcza u pacjentów z hipowolemią. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku leczenia pacjentów z niedociśnieniem i (lub) hipowolemią. Na początku, przed rozpoczęciem leczenia fentanylem w systemie transdermalnym należy skorygować objawowe niedociśnienie tętnicze i (lub) występującą hipowolemię. Fentanyl może wywoływać bradykardię. Fentanyl Orion należy podawać ostrożnie pacjentom z bradyarytmią. Niewydolność wątroby Fentanyl jest metabolizowany w wątrobie do nieczynnych metabolitów, w związku z czym u pacjentów z chorobą wątroby może występować opóźnienie jego eliminacji. Pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby należy poddawać ścisłej obserwacji, czy nie występują u nich objawy toksycznego działania fentanylu i jeśli konieczne zmniejszyć dawkę. Niewydolność nerek Mniej niż 10% fentanylu zostaje wydalone w postaci niezmienionej przez nerki. W odróżnieniu od morfiny, nie wykryto wydalania przez nerki jakichkolwiek czynnych metabolitów leku. Dane uzyskane po stosowaniu fentanylu dożylnie u pacjentów z niewydolnością nerek sugerują, że dializy mogą prowadzić do zmniejszenia objętości dystrybucji leku. Może to wpłynąć na jego stężenie w surowicy. W przypadku przezskórnego podawania fentanylu pacjentom z niewydolnością nerek należy ich poddawać ścisłej obserwacji, czy nie występują u nich objawy toksycznego działania fentanylu i jeśli konieczne zmniejszyć dawkę. Fentanyl jest umieszczony w wykazach Światowej Agencji Antydopingowej jako substancja zabroniona do stosowania w zawodach sportowych. Stosowanie fentanylu doprowadzi do uzyskania dodatnich wyników w testach antydopingowych. Pacjenci z gorączką/poddani działaniu zewnętrznych źródeł ciepła Model farmakokinetyczny sugeruje, że stężenie fentanylu w osoczu może wzrosnąć o jedną trzecią, jeśli temperatura skóry wzrośnie do 40 C. Dlatego pacjentów z gorączką należy poddawać obserwacji, czy nie występują u nich działania niepożądane typowe dla opioidów i jeśli konieczne dostosować dawkę fentanylu. Istnieje możliwość zwiększonego uwalniania fentanylu z systemu w zależności od temperatury, które może 7 (15)

8 prowadzić do przedawkowania i zgonu. Farmakologiczne badanie kliniczne przeprowadzone u zdrowych osób dorosłych wykazało, że oddziaływanie ciepłem na Fentanyl Orion, w systemie transdermalnym powoduje średnio wzrost dla fentanylu wartości AUC o 120% dla i o 61% średniej wartości C max. Wszystkich pacjentów należy poinformować o konieczności unikania ekspozycji miejsca nałożenia plastra Fentanyl Orion na kontakt z bezpośrednimi zewnętrznymi źródłami ciepła takimi jak: podkładki grzewcze, koce elektryczne, podgrzewane łóżka wodne, lampy cieplne lub opalające, intensywne opalanie, termofory, długotrwałe gorące kąpiele, sauna, gorące kąpiele z hydromasażem. Interakcje z inhibitorami CYP3A4: Jednoczesne stosowanie fentanylu w plastrach transdermalnych i inhibitorów CYP3A4 (np. rytonawir, ketokonazol, itrakonazol, troleandomycyna, klarytromycyna, nelfinawir, nefazodon, werapamil, diltiazem czy amiodaron) może spowodować wzrost stężenia fentanylu w osoczu, co z kolei może zwiększać lub wydłużać zarówno działania terapeutyczne jak i niepożądane, i może powodować ciężką depresję oddechową. W tej sytuacji wskazana jest specjalna opieka i obserwacja pacjenta. Dlatego też nie zaleca się równoczesnego stosowania fentanylu w postaci systemu transdermalnego oraz inhibitorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle monitorowany. Pacjentów, a szczególnie tych, którzy otrzymują fentanyl oraz inhibitory CYP3A4 należy monitorować, czy nie występują u nich objawy depresji oddechowej i należy odpowiednio dostosować dawki leku, jeśli jest to uzasadnione. Jednoczesne stosowanie z różnymi agonistami/antagonistami. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania pochodnych buprenorfiny, nalbufiny lub pentazocyny (patrz również punkt 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku Dane z badań z zastosowaniem fentanylu dożylnie wskazują na możliwość zmniejszenia klirensu i przedłużenia okresu półtrwania u pacjentów w podeszłym wieku. Ponadto pacjenci w podeszłym wieku mogą być także bardziej wrażliwi na substancję czynną niż pacjenci młodsi. Jednak w badaniach z zastosowaniem fentanylu w systemie transdermalnym u pacjentów w podeszłym wieku uzyskano parametry farmakokinetyczne fentanylu nieróżniące się istotnie od oznaczanych u młodszych pacjentów, chociaż wartości stężenia leku w osoczu wykazywały tendencję do zwiększenia. Pacjenci w podeszłym wieku lub wyniszczeni powinni być obserwowani ze szczególną uwagą, czy nie występują u nich objawy toksycznego działania fentanylu i jeśli konieczne zmniejszyć dawkę (patrz punkt 5.2). Dzieci Produktu Fentanyl Orion nie należy podawać dzieciom, u których nie stosowano dotychczas leków opioidowych (patrz punkt 4.2). Możliwość wystąpienia ciężkiej lub zagrażającej życiu hipowentylacji występuje niezależnie od dawki podanego produktu Fentanyl Orion (patrz tabela 4 w punkcie 4.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących zastosowania systemu transdermalnego zawierającego fentanyl w grupie dzieci poniżej 2. roku życia. Produkt Fentanyl Orion 12 mikrogramy/godz. może być stosowany wyłącznie u dzieci tolerujących opioidy w wieku 2 lub więcej lat (patrz punkt 4.2). Produktu leczniczego Fentanyl Orion nie wolno stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aby nie dopuścić do przypadkowego połknięcia produktu przez dziecko, podczas doboru miejsca aplikacji produktu Fentanyl Orion należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.2) i należy dokładnie obserwować przyleganie plastra. Laktacja Ponieważ fentanyl przenika do mleka kobiecego, w trakcie stosowania produktu Fentanyl Orion kobiety powinny zaprzestać karmienia piersią (patrz również punkt 4.6). Pacjenci z miastenią Mogą wystąpić niepadaczkowe reakcje (mio) kloniczne. Leczenie pacjentów z miastenią wymaga zachowania ostrożności. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji 8 (15)

9 Należy unikać jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu barbiturowego, ponieważ mogą one nasilać działanie fentanylu, wywołujące depresję oddechową. Jednoczesne stosowanie innych leków o działaniu hamującym na OUN może powodować hamujące działanie addytywne, w związku z czym mogą wówczas wystąpić: hipowentylacja, niedociśnienie jak również głębokie uspokojenie, śpiączka lub nawet zgon. Wyżej wspomniane leki o działaniu hamującym na OUN obejmują: - opioidy - leki przeciwlękowe i uspokajające - leki nasenne - leki ogólnie znieczulające - fenotiazyny - leki zwiotczające mięśnie szkieletowe - uspokajające leki przeciwhistaminowe - napoje alkoholowe. Dlatego równoczesne stosowanie dowolnego z wyżej wymienionych produktów leczniczych i substancji czynnych wymaga obserwacji pacjenta. Interakcje z inhibitorami CYP3A4 Fentanyl, jako lek o dużym klirensie, jest szybko i wydajnie metabolizowany, głównie przez CYP3A4. Jednoczesne stosowanie fentanylu z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4); (np. rytonawirem, ketokonazolem, itrakonazolem, troleandomycyną, klarytromycyną, nelfinawirem, nefazodonem, werapamilem, diltiazemem i amiodaronem) może skutkować wzrostem stężenia fentanylu w osoczu, co może zwiększać lub wydłużać zarówno działania terapeutyczne jak i niepożądane, i może powodować ciężką depresję oddechową. W tej sytuacji wskazana jest specjalna opieka i obserwacja pacjenta. Dlatego, jednoczesne stosowanie fentanylu w plastrach transdermalnych oraz inhibitorów cytochromu CYP3A4 nie jest zalecane, chyba że pacjent jest uważnie obserwowany (patrz punkt 4.4). Inhibitory oksydazy monoaminowej (IMAO) Fentanyl nie jest zalecany do stosowania u pacjentów, którzy wymagają jednoczesnego podawania inhibitorów oksydazy monoaminowej (IMAO). Odnotowano poważne i nieprzewidywalne interakcje podczas stosowania inhibitorów MAO, w tym nasilenie działania opioidowych leków przeciwbólowych lub nasilenie działania serotoninergicznego. Dlatego produktu Fentanyl Orion nie należy stosować w ciągu 14 dni po zaprzestaniu stosowania leczenia inhibitorami MAO. Jednoczesne stosowanie częściowych agonisto/antagonistów Nie zaleca się jednoczesnego stosowania buprenorfiny, nalbufiny lub pentazocyny. Mają one wysokie powinowactwo do receptorów opioidowych ze względnie niską aktywnością wewnętrzną i dlatego częściowo znoszą przeciwbólowy efekt fentanylu i mogą wywoływać objawy z odstawienia u pacjentów uzależnionych od opioidów (patrz również punkt 4.4). 4.6 Ciąża i laktacja Ciąża Bezpieczeństwo stosowania fentanylu w okresie ciąży nie zostało ustalone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozmnażanie (patrz: punkt 5.3). Nie jest znane potencjalne zagrożenie dla człowieka, chociaż wykazano, że fentanyl w postaci dożylnego anestetyku przenikał przez barierę łożyska we wczesnym okresie ciąży. Zgłaszano występowanie noworodkowego zespołu z odstawienia u dzieci matek stosujących przewlekle Fentanyl Orion podczas ciąży. W okresie ciąży fentanyl powinien być stosowany tylko w przypadku wyraźnej konieczności. Nie jest zalecane stosowanie fentanylu podczas porodu, ponieważ fentanylu nie wolno stosować podczas leczenia ostrego bólu lub bólu pooperacyjnego (patrz punkt 4.3). Ponadto, ponieważ fentanyl przenika przez łożysko, zastosowanie fentanylu w czasie porodu może spowodować depresję oddechową u noworodka Karmienie piersią 9 (15)

10 Fentanyl przenika do mleka matki i może powodować sedację i depresję oddechową u karmionego piersią niemowlęcia. Dlatego nie należy karmić piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 72 godziny po usunięciu plastra Fentanyl Orion (patrz również punkt 4.4). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fentanyl Orion ma znaczący wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy się go spodziewać szczególnie na początku leczenia, po każdej zmianie dawkowania oraz po jednoczesnym zastosowaniu alkoholu lub środków uspokajających. Nie istnieje bezwzględna konieczność stosowania ograniczeń u pacjentów stosujących stabilne, ustalone dawkowanie. Jednak pacjenci powinni skonsultować się ze swoim lekarzem co do tego, czy dozwolone jest prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn. 4.8 Działania niepożądane Bezpieczeństwo stosowania fentanylu poddano ocenie u 1854 ochotników, którzy uczestniczyli w 11 badaniach klinicznych (w badaniu z podwójnie ślepą próbą z zastosowaniem fentanylu [placebo lub kontrola aktywna] i (lub) badaniu otwartym, tzw. badanie open label [brak kontroli lub kontrola aktywna]) w leczeniu przewlekłego bólu nowotworowego lub nie nowotworowego. Pacjenci uczestniczący w badaniu przyjęli przynajmniej 1 dawkę fentanylu i dostarczyli dane na temat bezpieczeństwa stosowania. Na podstawie zbiorczych danych z tych badań klinicznych, dotyczących bezpieczeństwa najczęściej występującymi reakcjami niepożądanymi (ang. ADR) były (występowanie wyrażone w procentach): nudności (35,7%), wymioty (23,2%), zaparcie (23,1%), bezsenność (15,0%), zawroty głowy (13,1%) i ból głowy (11,8%). Działania niepożądane podczas stosowania fentanylu w badaniach klinicznych, w tym działania niepożądane wymienione powyżej oraz działania niepożądane po wprowadzeniu leku do obrotu zostały wymienione poniżej. Do opisu częstości występowania działań niepożądanych zastosowano wymienione poniżej kategorie: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100, < 1/10), niezbyt często ( 1/1000, < 1/100), rzadko ( 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można być oceniona na podstawie dostępnych danych) Klasyfikacja układów i narządów układu immunologicz nego metabolizmu i odżywiania psychiczne Działania niepożądane Częstość występowania Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana nadwrażliwość anoreksja bezsenność, depresja, niepokój, splątanie, omamy pobudzenie, dezorientacja, stan euforii wstrząs anafilaktyczny, reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne układu nerwowego oka senność, zawroty głowy, drżenie, parestezje ból głowy Niedoczulica, drgawki (w tym drgawki kloniczne i napady typu grand mal), niepamięć 10 (15) zwężenie źrenic

11 Klasyfikacja układów i narządów ucha i błędnika serca naczyniowe układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia żołądka i jelit skóry i tkanki podskórnej mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej nerek i dróg moczowych układu rozrodczego i piersi ogólne i stany w miejscu podania Działania niepożądane Częstość występowania Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana zawroty głowypochodzeni a błędnikowego kołatanie serca, bradykardia, sinica tachykardia nudności wymioty, zaparcia nadciśnienie tętnicze duszność biegunka, suchość w ustach, ból brzucha, ból nadbrzusza, niestrawność nadmierne pocenie się, świąd, wysypka, rumień skurcze mięśni zatrzymanie moczu zmęczenie, obrzęki obwodowe, astenia, złe samopoczucie, uczucie zimna niedociśnienie tętnicze depresja oddechowa, zespół bezdech, zaburzeń hipowentylacja oddechowych niedrożność jelit wyprysk, alergiczne zapalenie skóry, zaburzenia skórne, zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry drganie mięśni zaburzenia erekcji, zaburzenia czynności seksualnych, reakcje w miejscu zastosowania, stany grypopodobne, uczucie zmiany temperatury ciała, nadwrażliwość w miejscu zastosowania, zespół odstawienny częściowa niedrożność jelit zapalenie skóry i wyprysk w miejscu zastosowania spowolnienie oddechu Po wielokrotnym stosowaniu fentanylu, podobnie jak w przypadku innych opioidowych leków przeciwbólowych mogą rozwinąć się: tolerancja, fizyczne i (lub) psychiczne uzależnienie (patrz punkt 4.4). 11 (15)

12 Objawy z odstawienia podczas stosowania leków opioidowych (takie jak: nudności, wymioty, biegunka, niepokój i dreszcze) mogą wystąpić u niektórych pacjentów po zamianie wcześniejszego leczenia opioidowymi lekami przeciwbólowymi na fentanyl lub gdy stosowane leczenie zostało nagle przerwane (patrz punkt 4.2). Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia noworodkowego zespołu odstawiennego u noworodków tuż po porodzie, których matki stosowały przewlekle fentanyl w czasie ciąży (patrz punkt 4.6). Dzieci: Profil zdarzeń niepożądanych występujących u dzieci i młodzieży leczonych fentanylem w systemach transdermalnych był podobny do obserwowanego u dorosłych. Nie stwierdzono, aby w populacji dzieci istniało dodatkowe ryzyko poza ryzykiem spodziewanym podczas stosowania opioidów w celu zmniejszenia bólu związanego z ciężką chorobą. Nie wydaje się, aby istniały jakiekolwiek zagrożenia, dotyczące wyłącznie dzieci podczas stosowania produktu Fentanyl Orion, tak małych jak w wieku 2 lat, gdy lek stosuje się zgodnie z zaleceniami. Bardzo często zdarzeniami niepożądanymi obserwowanymi w pediatrycznych badaniach klinicznych były: gorączka, wymioty i nudności. 4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy przedawkowania fentanylu są wynikiem nasilenia jego działań farmakologicznych i obejmują: letarg, śpiączkę, depresję oddechową z oddechem Cheyne a i Stokesa i (lub) sinicą. Inne możliwe objawy to hipotermia, zmniejszenie napięcia mięśniowego, bradykardia i niedociśnienie tętnicze. Objawami przedmiotowymi działania toksycznego są: głęboka sedacja, ataksja, zwężenie źrenic, drgawki i depresja oddechowa, która stanowi objaw główny. Leczenie W leczeniu depresji oddechowej należy natychmiast zastosować leczenie objawowe, w tym usunięcie plastra oraz fizyczne i werbalne pobudzanie pacjenta. Następnie należy podać swoistego antagonistę receptorów opioidowych, np. nalokson. U dorosłych zaleca się dożylne podanie chlorowodorku naloksonu w początkowej dawce od 0,4 do 2 mg. W razie konieczności podobną dawkę można podawać co 2-3 minuty lub zastosować ciągły wlew dożylny w dawce 2 mg w 500 ml roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu glukozy o stężeniu 50 mg/ml (5%). Szybkość wlewu powinna być dostosowana do dawek podanych we wcześniejszych wstrzyknięciach dożylnych (bolusach) oraz do indywidualnej odpowiedzi pacjenta. Jeżeli nie można podać dożylnie, chlorowodorek naloksonu można również podawać domięśniowo lub podskórnie. Po podaniu domięśniowym lub podskórnym początek działania jest wolniejszy niż po podaniu dożylnym. Podanie domięśniowe zapewnia bardziej długotrwały efekt niż podanie dożylne. Depresja oddechowa będąca wynikiem przedawkowania może utrzymywać się dłużej niż działanie antagonisty opioidowego. Zniesienie działania środka narkotycznego może spowodować ostry nawrót bólu i wyrzut katecholamin. Jeżeli stan kliniczny pacjenta tego wymaga, konieczne jest leczenie na oddziale intensywnej opieki medycznej. Jeśli wymaga tego stan kliniczny pacjenta, należy udrożnić drogi oddechowe pacjenta i utrzymać ich drożność przez gardło lub za pomocą intubacji dotchawiczej, należy podawać tlen oraz odpowiednio do potrzeb wspomagać i kontrolować proces oddychania. Należy utrzymać odpowiednią temperaturę ciała i zapewnić podawanie płynów pacjentowi. W przypadku wystąpienia ciężkiego lub utrzymującego się niedociśnienia tętniczego należy brać pod uwagę możliwość hipowolemii i podać odpowiednie płyny pozajelitowo. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: opioidy; pochodne fenylopiperydyny, kod ATC: N02AB03 Fentanyl jest opioidowym lekiem przeciwbólowym z powinowactwem głównie do receptorów μ. Jego głównymi działaniami farmakologicznymi są analgezja i sedacja. U pacjentów, którzy nie byli uprzednio 12 (15)

13 leczeni opioidami, skuteczne działanie przeciwbólowe uzyskuje się przy stężeniach fentanylu w surowicy w zakresie 0,3 1,5 ng/ml. W tej grupie pacjentów częstość występowania działań niepożądanych zwiększa się, gdy stężenie w surowicy przekracza 2 ng/ml. Zarówno najmniejsze stężenie skuteczne fentanylu, jak i jego stężenie wywołujące działania niepożądane wzrastają wraz z rozwojem tolerancji. Skłonność do rozwijania tolerancji znacznie różni się międzyosobniczo. Dzieci Bezpieczeństwo transdermalnego systemu, plastry fentanylu oceniono w trzech otwartych badaniach klinicznych z udziałem 293 pacjentów z przewlekłym bólem, w wieku od 2 do 18 lat, w tym 66 w wieku od 2 do 6 lat. W tych badaniach dawkę od 30 mg do 45 mg doustnej morfiny na dobę zastąpiono jednym plastrem uwalniającym lek z szybkością 12 mikrogramów/godzinę. U 181 pacjentów, u których wcześniej podawano opioidy w dawkach dobowych odpowiadających co najmniej 45 mg doustnej morfiny, stosowano dawki początkowe fentanylu 25 mikrogramów na godzinę i większe. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu produktu Fentanyl Orion fentanyl wchłania się w sposób ciągły przez skórę w okresie 72 godzin. Ze względu na obecność podłoża polimerowego i dyfuzję fentanylu przez warstwy skóry, szybkość uwalniania pozostaje względnie stała. Po pierwszym nałożeniu produktu Fentanyl Orion stężenie fentanylu w surowicy rośnie stopniowo, zazwyczaj wyrównuje się pomiędzy 12 a 24 godziną stosowania, i pozostaje na względnie stałym poziomie przez pozostały czas 72 godzinnego okresu stosowania. Uzyskane wartości stężenia fentanylu w surowicy zależą od rozmiarów plastra z fentanylem. W praktyce po nałożeniu drugiego plastra na następne 72 godziny uzyskane stężenie stacjonarne w surowicy, które utrzymuje się po naklejeniu następnego plastra tej samej wielkości. Dystrybucja Fentanyl wiąże się z białkami osocza w 84%. Biotransformacja Fentanyl jest metabolizowany przede wszystkim w wątrobie przez cytochrom CYP3A4. Główny metabolit leku, norfentanyl, jest nieaktywny. Eliminacja Po przerwaniu leczenia produktem Fentanyl Orion stężenie fentanylu w surowicy zmniejsza się stopniowo w przybliżeniu o 50% w ciągu godzin u dorosłych i godzin u dzieci. Wolniejsze zmniejszanie się stężenia w surowicy niż w przypadku wlewu dożylnego wynika z ciągłego wchłaniania się substancji czynnej ze skóry. Około 75% fentanylu jest wydalane z moczem, w większości w postaci metabolitów, mniej niż 10% w postaci niezmienionej. Około 9% dawki stwierdza się w kale, przede wszystkim w postaci metabolitów. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów U pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów osłabionych może występować zmniejszenie klirensu fentanylu, co prowadzi do wydłużenia jego końcowego okresu półtrwania. U pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby może dochodzić do zmian klirensu fentanylu ze względu na zmiany stężenia białek w osoczu i zmiany klirensu metabolicznego prowadzące do zwiększenia stężenia leku w surowicy. Dzieci Klirens (l/ godz./kg) u dzieci w przeliczeniu na masę ciała wydaje się być o 82% większy u dzieci w wieku od 2 do 5 lat i o 25% większy u dzieci w wieku od 6 do 10 lat w porównaniu z dziećmi w wieku od 11 do 16 lat, u których wartości klirensu są najprawdopodobniej takie same, jak u dorosłych. Dane te uwzględniono przy ustalaniu zaleceń dotyczących dawkowania leku u dzieci. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 13 (15)

14 Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na zwierzętach wykazały zmniejszenie płodności i zwiększenie śmiertelności płodów szczurzych. Nie wykazano jednak teratogennego działania leku. Nie przeprowadzono długotrwałych badań nad potencjalnym działaniem rakotwórczym fentanylu. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Substancje pomocnicze: Wyciąg olejowy z liścia aloesu zwyczajnego (zawierający olej sojowy, tokoferolu octan) Ester uwodornionej kalafonii z pentaerytrytolem Warstwa przylegająca: Poli(2-etyloheksyloakrylan, octan winylu) (50:50) Warstwa zewnętrzna: Folia z politereftalanu etylenu tusz Warstwa zabezpieczająca (usuwana): Folia z poliestru 6.2 Niezgodności Nie dotyczy. 6.3 Okres trwałości 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każdy system transdermalny opakowany w saszetkę, w tekturowym pudełku.. Saszetka Poliester/Aluminium/Surdyn, zabezpieczająca przed dostępem dzieci zamknięta tekturowym pudełku. 4, 5, 8, 10, 16, 20 systemów transdermalnych Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania W systemach transdermalnych pozostają znaczne ilości fentanylu, nawet po ich użyciu. Zużyte plastry należy złożyć warstwą samoprzylepną do środka i wyrzucić w sposób bezpieczny lub, o ile jest to możliwe, zwrócić do apteki. Przed wyrzuceniem niezużytych plastrów należy zasięgnąć porady farmaceuty. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 14 (15)

15 Orion Corporation Orionintie Espoo Finlandia 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr: 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 15 (15)