Moc. MUSCORIL INJ 4mg/2ml Roztwór do. ACTAVIS 4 mg, comprimé. THIOCOLCHICOSIDE 4mg Tabletka Podanie doustne. ARROW 4 mg, comprimé

Transkrypt

1 Aneks I Wykaz nazw, postaci farmaceutycznych, mocy produktów leczniczych, dróg podania, podmiotów odpowiedzialnych posiadających pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w państwach członkowskich 1

2 Państwo Członkowskie UE/EOG Podmiot odpowiedzialny Nazwa własna Nazwa Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Republika Czeska Republika Czeska sanofi-aventis, s.r.o. Evropská 846/176a Praha 6 - Vokovice Czech Republic sanofi-aventis, s.r.o. Evropská 846/176a Praha 6 - Vokovice Czech Republic Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegur Hafnarfjordur Iceland Alter 3, avenue de la Baltique ZI de Courtaboeuf Villebon Sur Yvette Arrow Generiques 26, avenue Tony Garnier Lyon Biogaran 15, boulevard Charles de Gaulle Colombes MUSCORIL CPS 4mg Kapsułka, twarda Podanie doustne MUSCORIL INJ 4mg/2ml Roztwór do THIOCOLCHICOSIDE 4mg Tabletka Podanie doustne ACTAVIS 4 mg, comprimé THIOCOLCHICOSIDE ALTER 4mg Tabletka Podanie doustne 4 mg, comprimé THIOCOLCHICOSIDE 4mg Tabletka Podanie doustne ARROW 4 mg, comprimé THIOCOLCHICOSIDE 4mg Tabletka Podanie doustne ALMUS 4 mg, comprimé 2

3 Państwo Członkowskie UE/EOG Podmiot odpowiedzialny Nazwa własna Nazwa Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Biogaran 15, boulevard Charles de Gaulle Colombes Cristers 22 quai Gallieni Suresnes DAIICHI SANKYO SAS Immeuble le Corosa 1, rue Eugene et Armand Peugeot Rueil Malmaison DAIICHI SANKYO SAS Immeuble le Corosa 1, rue Eugene et Armand Peugeot Rueil Malmaison Eg Labo - Laboratoires Eurogenerics "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou Boulogne Billancourt Cedex THIOCOLCHICOSIDE BIOGARAN 4 mg, comprimé 4mg Tabletka Podanie doustne THIOCOLCHICOSIDE 4mg Tabletka Podanie doustne CRISTERS 4 mg, comprimé MIOREL 4 mg, gélule 4mg Tabletka Podanie doustne MIOREL 4 mg/2 ml, 4mg/2ml Roztwór do solution injectable (IM) en ampoule THIOCOLCHICOSIDE EG 4 4mg Tabletka podzielna Podanie doustne mg, comprimé sécable 3

4 Państwo Członkowskie UE/EOG Podmiot odpowiedzialny Nazwa własna Nazwa Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Laboratoires Genevrier S.A. 280, rue de Goa Z.I. Les Trois Moulins Parc de Sophia Antipolis Antibes Laboratoires Pharmy II 26, rue des Gaudines Saint-Germain-en-Laye Mylan SAS 117, allée des Parcs Saint-Priest Ratiopharm(Germany) Graf Arco Strasse Ulm Germany Sandoz 49, avenue Georges Pompidou Levallois-Perret Sanofi Aventis 1-13, boulevard Romain Rolland Paris MYOPLEGE 4 mg, gélule 4mg Kapsułka, twarda Podanie doustne COLTHIOZID 4 mg/2 ml, 4mg/2ml Roztwór do solution injectable THIOCOLCHICOSIDE 4mg Tabletka Podanie doustne MYLAN 4 mg, comprimé THIOCOLCHICOSIDE 4mg Tabletka podzielna Podanie doustne RATIOPHARM 4 mg, comprimé sécable THIOCOLCHICOSIDE 4mg Tabletka Podanie doustne SANDOZ 4 mg, comprimé COLTRAMYL 4 mg, 4mg Tabletka Podanie doustne comprimé 4

5 Państwo Członkowskie UE/EOG Podmiot odpowiedzialny Nazwa własna Nazwa Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Grecja Grecja Grecja Sanofi Aventis 1-13, boulevard Romain Rolland Paris Sanofi Aventis 1-13, boulevard Romain Rolland Paris Teva Sante 110, Esplanade du Général de Gaulle Paris La Défense Cedex Iasis Pharmaceuticals Hellas AEBE, 137 Fylis Av Kamatero,Athens Greece Iasis Pharmaceuticals Hellas AEBE, 137 Fylis Av Kamatero,Athens Greece Sanofi-Aventis AEBE Syngrou Av. 348 Building A' 17674, Kallithea, Athens Greece COLTRAMYL 4 mg/2 ml, solution injectable IM en ampoule 4mg/2ml Roztwór do THIOCOLCHICOSIDE 4mg Tabletka Podanie doustne ZENTIVA 4 mg, comprimé THIOCOLCHICOSIDE TEVA 4mg Tabletka Podanie doustne 4 mg, comprimé RELIEF 4mg Kapsułka Podanie doustne RELIEF 4mg/2ml Roztwór do MUSCO-RIL 4mg/2ml Roztwór do 5

6 Państwo Członkowskie UE/EOG Podmiot odpowiedzialny Nazwa własna Nazwa Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Grecja Węgry Węgry Sanofi-Aventis AEBE Syngrou Av. 348 Building A' 17674, Kallithea, Athens Greece Sanofi-Aventis Magyarország Kereskedelmi és Szolgáltató Kft. Tó u. 1-5 Budapest 1045 Hungary Sanofi-Aventis Magyarország Kereskedelmi és Szolgáltató Kft. Tó u. 1-5 Budapest 1045 Hungary Angenerico S.P.A. Via Nocera Umbra, Rome Crinos S.P.A. Via Pavia, Milan Doc Generici S.R.L. Via Manunzio, Milan MUSCO-RIL 4mg Kapsułka Podanie doustne Muscoril 4mg Kapsułka, twarda Podanie doustne Muscoril 4mg Roztwór do TIOCOLCHICOSIDE 4mg/2ml Roztwór do ANGENERICO DECONTRIL 4mg/2ml Roztwór do TIOCOLCHICOSIDE 4mg/2ml Roztwór do 6

7 Państwo Członkowskie UE/EOG Podmiot odpowiedzialny Nazwa własna Nazwa Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Dompe' S.P.A. Via Campo di Pile S.N.C L'Aquila EG S.P.A. Via Domenico Scarlatti, Milan Epifarma S.R.L. Via San Rocco, Episcopia (Potenza) Farmaceutici Caber S.P.A. Viale Citta' D'Europa, 681 Rome Farmaceutici Caber S.P.A. Viale Citta' D'Europa, 681 Rome Germed Pharma S.P.A. Via Cantu', Cinisello Balsamo Milan MIOTENS 4mg/2ml Roztwór do TIOCOLCHICOSIDE EG 4mg/2ml Roztwór do MUSCOFLEX 4mg/2ml Roztwór do TIOSIDE 4mg/2ml Roztwór do TIOSIDE 4mg Kapsułka, twarda Podanie doustne TIOCOLCHICOSIDE 4mg/2ml Roztwór do GERMED 7

8 Państwo Członkowskie UE/EOG Podmiot odpowiedzialny Nazwa własna Nazwa Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Laboratorio Farmaceutico C.T. S.R.L. Strada Solaro 75/7 Sanremo (IM) MDM S.P.A. Viale Papiniano, 22/B Milan Mylan S.P.A. Via Vittor Pisani, Milan Sandoz S.P.A. Largo Umberto Boccioni, Origgio (Varese) Sanofi Aventis S.P.A. Viale Luigi Bodio, 37/B Milan Sanofi Aventis S.P.A. Viale Luigi Bodio, 37/B Milan SCIOMIR 4mg/2ml Roztwór do STRIALISIN 4mg/2ml Roztwór do TIOCOLCHICOSIDE MYLAN 4mg/2ml Roztwór do GENERICS TIOCOLCHICOSIDE 4mg/2ml Roztwór do MUSCORIL 4mg/2ml Roztwór do MUSCORIL 4mg Kapsułka, twarda Podanie doustne 8

9 Państwo Członkowskie UE/EOG Podmiot odpowiedzialny Nazwa własna Nazwa Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Sanofi Aventis S.P.A. Viale Luigi Bodio, 37/B Milan Sanofi Aventis S.P.A. Viale Luigi Bodio, 37/B Milan SPA - Societa' Prodotti Antibiotici S.P.A. Via Biella, Milan Union Health S.R.L. Via Adige, San Giovanni Teatino (Chieti) Wellington Street Development Pharma Limited 47, Oaklands Drive Rathgar Dublin 6 Ireland Zentiva Italia S.R.L. Viale Luigi Bodio, 37/B Milan MUSCORIL 8mg Kapsułka, twarda Podanie doustne MUSCORIL 8mg Tabletka ulegająca Podanie doustne rozpadowi w jamie ustnej MIOREXIL 4mg/2ml Roztwór do TIOCOLCHICOSIDE UNION 4mg/2ml Roztwór do HEALTH TERASIDE 4mg/2ml Roztwór do TIOCOLCHICOSIDE 4mg Kapsułka, twarda Podanie doustne ZENTIVA 9

10 Państwo Członkowskie UE/EOG Podmiot odpowiedzialny Nazwa własna Nazwa Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Malta Portugalia Portugalia Portugalia Zentiva Italia S.R.L. Viale Luigi Bodio, 37/B Milan Sanofi-Aventis Malta Ltd Floor 3, Charles de Giorgio Buildings Triq Kan. K. Pirotta Birkirkara, BKR 1114, Malta Acarpia Servicos Farmaceuticos Lda Rua dos Murcas, Funchal - Madeira Portugal Angelini Farmacêutica, Lda. Rua João Chagas, 53 Piso Cruz Quebrada - Dafundo Portugal Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, Amadora Portugal TIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4mg/2ml Roztwór do Coltramyl 4mg Tabletka Podanie doustne MOVERIL 4mg/2ml Roztwór do Adalgur N 2mg Tabletka Podanie doustne 500mg Tiocolquicosido Arrowblue 4mg Tabletka Podanie doustne 10

11 Państwo Członkowskie UE/EOG Podmiot odpowiedzialny Nazwa własna Nazwa Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Portugalia Portugalia Portugalia Portugalia Portugalia Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, Amadora Portugal Korangi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua de Santa Cruz, Lote Cascais Portugal Korangi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua de Santa Cruz, Lote Cascais Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso Porto Salvo Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso Porto Salvo Portugal Tiocolquicosido Generis 4mg Tabletka Podanie doustne Coltramyl 4mg Tabletka Podanie doustne Coltramyl 4mg/2ml Roztwór do Relmus 8mg Kapsułka Podanie doustne Relmus 4mg/2ml Roztwór do 11

12 Państwo Członkowskie UE/EOG Podmiot odpowiedzialny Nazwa własna Nazwa Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Portugalia Portugalia Hiszpania Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso Porto Salvo Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso Porto Salvo Portugal TEOFARMA, S.R.L. Vía F Lli Cervi, 8 Valle Slimbene (Pavia) I Relmus 4mg Kapsułka Podanie doustne Relmus 8mg Tabletka ulegająca Podanie doustne rozpadowi w jamie ustnej ADALGUR COMPRIMIDOS 2mg Tabletka Podanie doustne 500mg 12

13 Aneks II Wnioski naukowe i podstawy zmiany warunków pozwoleń na dopuszczenie do obrotu 13

14 Wnioski naukowe Ogólne podsumowanie oceny naukowej dotyczącej produktów leczniczych zawierających tiokolchikozyd do stosowania układowego (patrz aneks I) Tiokolchikozyd (TCC) jest półsyntetyczną siarkową pochodną kolchikozydu o działaniu farmakologicznym zmniejszającym napięcie mięśniowe. Środki zmniejszające napięcie mięśniowe są jedną ze stosowanych obecnie metod leczenia nieswoistego bólu lędźwiowo-krzyżowego. TCC jest wskazany do stosowania w leczeniu bolesnych przykurczów mięśni w różnych warunkach. Korzyści ze stosowania produktów leczniczych zawierających TCC zostały potwierdzone w praktyce klinicznej i leki te są przepisywane na szeroką skalę w państwach członkowskich (patrz aneks I). Po przerwaniu badania klinicznego fazy I z użyciem TCC z uwagi na nowe dane niekliniczne włoska agencja leków (AIFA) poprosiła jeden z podmiotów odpowiedzialnych o przeprowadzenie dalszych badań genotoksycznego działania TCC, a w szczególności jego metabolitów. Podmiot odpowiedzialny został wezwany do przeprowadzenia badań przedklinicznych in vivo oraz in vitro dotyczących potencjalnej genotoksyczności metabolitów TCC. Wyniki uzyskane z badań jednego z metabolitów TCC (metabolitu SL , M2) wzbudziły obawy: nowe dane dotyczące aneugennego działania metabolitu M2 pochodzące z przedłożonych badań przedklinicznych wskazują na jego potencjalne działanie genotoksyczne. W związku z powyższym w dniu 15 lutego 2013 r. zgodnie z art. 31 dyrektywy 2001/83/WE zwróciły się do CHMP o ocenę wyżej wspomnianych obaw związanych z aneuploidią i jej wpływem na stosunek korzyści do ryzyka stosowania produktów leczniczych zawierających TCC do stosowania układowego. Zwrócono się do CHMP o opinię dotyczącą ograniczenia wskazań do stosowania produktów leczniczych zawierających TCC i/lub podjęcia środków nadzoru. W dniu 21 lutego 2013 r. CHMP wszczął procedurę arbitrażową dotyczącą produktów leczniczych zawierających TCC. Aneuploidia (zmiana liczby chromosomów i utrata heterozygotyczności), wpływając na komórki somatyczne, stanowi potencjalny czynnik ryzyka wystąpienia raka, a wpływając na komórki rozrodcze, stanowi czynnik ryzyka wystąpienia teratogenności, toksyczności względem zarodka / samoistnych poronień oraz zaburzeń płodności u mężczyzn 1. W celu przeprowadzenia oceny tego ryzyka podmioty odpowiedzialne dostarczyły analizę potencjalnego działania genotoksycznego dla każdej układowej drogi podania wraz z analizą potencjalnych czynników ryzyka, w tym istotnych kryteriów, takich jak dawka i czas trwania leczenia. CHMP dokonał przeglądu wszystkich dostępnych danych badań przedklinicznych i klinicznych, piśmiennictwa oraz informacji zebranych po wprowadzeniu produktów do obrotu, dotyczących aneuploidii związanej ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających TCC do stosowania układowego. Odpowiednie streszczenie przedstawiono poniżej. Badania przedkliniczne Badania przedkliniczne TCC odbywały się głównie w latach 80. XX wieku, a następnie uzupełniono je w latach 90. w celu zapewnienia zgodności z europejskimi wytycznymi dotyczącymi dokumentacji nieklinicznej dla wniosków mieszanych o dopuszczenie do obrotu (CPMP/SWP/799/95) oraz w celu zbadania nowego aktywnego metabolitu SL (M1) zidentyfikowanego w tamtym czasie. Dalsze oceny dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w latach i Po przerwaniu wyżej wspomnianego badania klinicznego fazy I z użyciem TCC badano potencjalne działanie genotoksyczne metabolitu aglikonowego SL (M2). W latach 2011 i 2012 przeprowadzono nowe badania dotyczące genotoksyczności związku macierzystego (TCC), jego głównego krążącego metabolitu SL oraz metabolitu aglikonowego SL Dane dotyczące genotoksyczności TCC i jego głównego krążącego metabolitu SL (M1) Przeprowadzono szereg badań toksykologii genetycznej TCC i jego głównego rozpoznanego metabolitu, 3-O-glukuronianu aglikonu (SL ), który jest metabolitem czynnym. 1 Parry 2000 & 2002; Kirsch-Volders Kirkland DJ Et al Gouy D.,

15 Uznano, że metabolit M1 (SL ) jest pozbawiony działania mutagennego (wywołującego mutacje genów) i klastogennego (wywołującego zmiany w strukturze chromosomów), ale może powodować aneuploidię (zmianę liczby chromosomów). Jednak w badaniu obserwacyjnym (test mikrojądrowy in vivo) określono poziom stężenia metabolitu bez obserwowanego działania wynoszący 39,6 mg/kg. Wynik ten zestawiono z wartością AUC dla M1 w osoczu wynoszącą 4073 ng.h/ml, co stanowi więcej niż dwudziestokrotność narażenia na M1 obserwowanego u ludzi w przypadku podawania 8 mg TCC dwa razy na dobę (175 ng.h/ml w czasie 30 min). W związku z tym na podstawie wspomnianych powyżej danych CHMP uznał marginesy bezpieczeństwa oraz stosunek korzyści do ryzyka stosowania TCC i SL (M1) za dopuszczalne. Dane dotyczące genotoksyczności metabolitu aglikonowego SL (M2) Z uwagi na brak wcześniejszych badań dotyczących metabolitu aglikonowego SL przeprowadzono badania uzupełniające (testy zmian w strukturze chromosomów) w celu zbadania profilu genotoksyczności tego metabolitu oraz jego zdolności do wywoływania aneuploidii w następujących nieklinicznych badaniach in vitro (do 600 µg/ml) oraz in vivo (do 150 mg/kg): test mikrojądrowy (MN) in vitro pierwotnych hodowli ludzkich limfocytów z metabolitem aglikonowym (SL ) przy użyciu barwienia centromerów (Whitwell J., 2012); test MN in vivo szpiku kostnego szczura po doustnym podaniu metabolitu aglikonowego (SL ) przy użyciu barwienia centromerów oraz z pełną oceną narażenia na metabolity SL i 3-O-glukuronian aglikonu (SL ) w celu dokładniejszej oceny wartości progowej narażenia (Wase K., październik 2012). Test MN in vitro ludzkich limfocytów wykazał, że metabolit M2 wywołuje powstawanie mikrojąder w hodowli ludzkich limfocytów z krwi obwodowej we wszystkich warunkach leczenia. Analiza mechanistyczna z wykorzystaniem fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) z centromerowymi sondami DNA wykazała, że mikrojądra były generowane przede wszystkim w drodze mechanizmu aneugennego (wywołującego pojawienie się nieprawidłowej liczby chromosomów) we wszystkich warunkach leczenia. Aneuploidię potwierdziło barwienie centromerów. W warunkach testowych rozważono również poziom dawki, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (ang. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) oraz najniższy poziom dawki, przy którym obserwuje się działania niepożądane (ang. Lowest Observed Adverse Effect Level, LOAEL). Jednak biorąc pod uwagę, że nondysjunkcja chromosomów jest najbardziej odpowiednim do zbadania punktem końcowym przy ustalaniu działania niskiej dawki trucizn wpływających na funkcję wrzeciona podziałowego, nie można było wyciągnąć wniosków dotyczących dawek progowych wywołujących aneuploidię. W teście MN in vivo szpiku kostnego szczura, po doustnym podaniu metabolitu M2 raz na dobę przez dwie kolejne doby w dawkach 25, 50, 70, 100 lub 150 mg/kg/dobę, w szpiku kostnym samców szczura nie wykryto mikrojąder. W przypadku samic szczura zaobserwowano pozytywną odpowiedź w przypadku dawek 25, 50, 70 i 100 mg/kg/dobę w oparciu o średnią grupy i dane osobnicze. Mechanizmy genotoksyczne takie jak aneuploidia, wpływające na podziały komórkowe i struktury docelowe inne niż DNA, występują powyżej określonej wartości progowej narażenia. Jednak nie zidentyfikowano żadnej wartości NOAEL w odniesieniu do działania aneugennego u samic szczura (LOEL=25 mg/kg) ani żadnego wyraźnego działania zależnego od dawki, ponieważ zaobserwowano jedynie nieznaczną różnicę w narażeniu (AUC 0 24 i C max ) na różne dawki 3-demetylotiokolchicyny (SL ) pomiędzy samcami i samicami. Dodatkowo różnice w narażeniu pomiędzy samcami i samicami były nieznaczne. Dlatego obliczenie marginesu bezpieczeństwa było niemożliwe. Działanie aneugenne zaobserwowano przy wartości LOEL odpowiadającej jedynie 1,6 x ludzkie Cmax i 4,1 x AUC (8 mg dwa razy na dobę, doustnie). Po podaniu pozajelitowym oczekuje się znacznie mniejszego stężenia metabolitu M2 w osoczu, ponieważ po podaniu doustnym jest on przekształcany głównie za sprawą metabolizmu jelitowego. Jednak nie wiadomo, czy narażenie na M2 znajduje się poniżej wartości progowej aneugenności (z uwzględnieniem wystarczającego marginesu bezpieczeństwa), ponieważ metabolit M2 nie był analizowany w dostępnych kinetycznych badaniach klinicznych. 15

16 Podsumowując, wyniki powyższych badań przedklinicznych wskazują, że metabolit M2 (SL ) wywołuje powstawanie mikrojąder in vitro oraz in vivo przede wszystkim w drodze mechanizmu aneugennego we wszystkich warunkach leczenia. W dwóch przeprowadzonych badaniach przedklinicznych in vitro oraz in vivo wyniki (zwiększone występowanie komórek z mikrojądrami) obserwowano w przypadku wartości stężeń / narażenia bliskich narażeniu zmierzonemu u ludzi po podaniu dawek leczniczych. W związku z tym CHMP uznał, że dostępne dane pozwalają na potwierdzenie wyraźnego działania aneugennego metabolitu tiokolchikozydu M2 w stężeniach wynoszących czterokrotność narażenia w ludzkim osoczu w przypadku doustnego podawania 8 mg TCC dwa razy na dobę (zalecana dawka) przy dawce początkowej 25 mg/kg. Przedłożone dane nie pozwoliły na ustalenie wartości NOEL dla aneuploidii, dlatego nie wykluczyły potencjalnego ryzyka dla człowieka. Bezpieczeństwo kliniczne Podmioty odpowiedzialne przedłożyły wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu produktów do obrotu. Badania kliniczne W wynikach badań klinicznych ani w piśmiennictwie nie wykryto przypadków raka, wad wrodzonych, samoistnych poronień oraz zaburzeń płodności u mężczyzn. Informacje zebrane po wprowadzeniu produktów do obrotu Spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu produktów do obrotu zgromadzono na podstawie zgłoszeń zebranych w dwóch bazach danych nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii prowadzonych przez podmioty odpowiedzialne (daty zamknięcia zbierania danych to odpowiednio 15 lutego 2013 r. i 29 kwietnia 2013 r.). W pierwszej bazie danych zgłoszono 11 przypadków związanych z narażeniem podczas ciąży, w tym: sześć przypadków wad wrodzonych (tj. po jednym przypadku licznych wad rozwojowych prowadzących do przerwania ciąży, niedorozwoju płuc, rozszczepu podniebienia, rozszczepu kręgosłupa, zespołu Polanda, przetrwałego przewodu tętniczego), cztery przypadki samoistnych poronień, jeden przypadek zagrożenia przedwczesnym porodem. Przeglądy dotyczące opisów przypadków od 2004 r. do 29 kwietnia 2013 r. z drugiej bazy danych wskazują na 23 przypadki związane z narażeniem podczas ciąży i/lub narażeniem w macicy: 20 przypadków spowodowanych narażeniem podczas okresu embrionalnego, z tego: o dwa przypadki działania teratogennego (wywołującego wady rozwojowe) związane z narażeniem we wczesnej ciąży (największe ryzyko występuje w pierwszej ćwiartce ciąży), o cztery przypadki skutkujące zakończeniem ciąży (3 samoistne poronienia i jedno zamierzone przerwanie ciąży z przyczyn niemedycznych), o pięć przypadków prawidłowego rozwoju ciąży (bez wpływu na noworodka), o dziewięć przypadków nieznanego rozwoju ciąży z uwagi na brak dokumentacji; jeden przypadek związany z narażeniem podczas okresu płodowego (tj. przypadek działania toksycznego na płód, w wyniku którego wystąpił wpływ na wzrost płodowy lub noworodkowy, histologiczne lub funkcjonalne dojrzewanie organów (okres, podczas którego największe ryzyko rozpoczyna się w drugiej ćwiartce ciąży); dwa przypadki o nieznanym okresie narażenia: o jeden przypadek działania teratogennego (wywołującego wady rozwojowe) związanego z narażeniem we wczesnej ciąży, o jeden przypadek nieznanego rozwoju ciąży z uwagi na brak dokumentacji. Nie zarejestrowano przypadków działania na noworodki związanego z narażeniem w późnej ciąży lub podczas porodu. 16

17 CHMP uznał, że wyniki badań klinicznych w ramach przypadków zgłoszonych przez podmioty odpowiedzialne dotyczących skutków aneuploidii u ludzi nie pozwalają na wyciągnięcie ostatecznych wniosków. Aneuploidia jest typową cechą komórek rakowych. Jednak wciąż wątpliwą kwestią jest to, czy aneuploidia bierze udział w procesie transformacji nowotworowej, czy jest tylko jego konsekwencją. Dodatkowo brak dowodów na związek pomiędzy stosowaniem TCC a rakiem może wynikać z trudności w określeniu związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy lekiem a jego działaniem, które może wystąpić nawet wiele lat po przyjęciu leku. W większości przypadków leczenie jest krótkotrwałe i niezwiązane z postrzeganym przez lekarzy i pacjentów zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka, dlatego związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy występowaniem raka a leczeniem jest trudny do wykazania. CHMP uznał również, że ograniczona liczba przypadków wad rozwojowych / toksyczności względem zarodka i płodu może wynikać z faktu, że w większości państw członkowskich lek jest przeciwwskazany do stosowania w czasie ciąży. Biorąc pod uwagę ogół danych, CHMP stwierdził, że takiego związku przyczynowo-skutkowego nie można wykluczyć oraz że z teoretycznego punktu widzenia aneuploidię należy traktować jako czynnik ryzyka wystąpienia raka. W związku z tym CHMP uznał, że należy podjąć środki służące zminimalizowaniu ryzyka wystąpienia teratogenności, toksyczności względem zarodka / samoistnych poronień, zaburzeń płodności u mężczyzn oraz raka. Ponieważ wykazano, że metabolit TCC M2 wykazuje działanie aneugenne na poziomach narażenia zbliżonych do narażenia zmierzonego u ludzi po podaniu dawek leczniczych, CHMP uznał, że należy ograniczyć dawkę (do 8 mg dwa razy na dobę doustnie i 4 mg dwa razy na dobę domięśniowo) oraz unikać długotrwałego stosowania. W związku z powyższym zdaniem CHMP należy usunąć wskazanie Choroba Parkinsona i parkinsonizm wywołany przez leki ze szczególnym uwzględnieniem zespołu neurodyslektycznego z uwagi na fakt, iż jest to wskazanie do długotrwałego stosowania leku. CHMP uznał też, że należy unikać stosowania TCC w okresie pokwitania (od 12 do roku życia) z uwagi na potencjalne ryzyko jego wpływu na płodność. W związku z tym należy ograniczyć stosowanie produktu do ostrych dolegliwości u pacjentów powyżej 16 roku życia. Zgodnie z powyższym zatwierdzono zaktualizowaną ChPL, która zawiera zmiany dotyczące ograniczenia stosowania leku i czasu trwania leczenia. W oparciu o powszechne zalecenia do stosowania w sytuacjach ostrych wprowadzono dodatkowe zalecenia dotyczące dawkowania, w tym skrócenie czasu trwania leczenia do 7 dni w przypadku podawania doustnego i do 5 dni w przypadku podawania domięśniowego oraz maksymalną zalecaną dawkę. Ponadto zwrócono się o wprowadzenie zalecenia 12-godzinnej przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami leku w związku z okresem półtrwania metabolitu M2 w fazie eliminacji. Odpowiednie punkty informacji o produkcie zostały zaktualizowane. Dodatkowo CHMP był zdania, że należy odpowiednio zmniejszyć wielkość opakowań leku zgodnie z nowym zalecanym schematem leczenia (maks. 30 tabletek lub kapsułek w opakowaniu 4 mg, maks. 14 tabletek lub kapsułek w opakowaniu 8 mg oraz maks. 10 fiolek/ampułek). Teratogenność została uznana za ważne rozpoznane ryzyko. W celu wyeliminowania ryzyka wystąpienia teratogenności oraz toksyczności względem zarodka / samoistnych poronień CHMP wyraził zgodę na wprowadzenie przeciwwskazania do stosowania TCC podczas całego okresu ciąży, laktacji oraz u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Zatwierdzono również poprawki do punktów informacji o produkcie dotyczących ostrzeżeń, ciąży i laktacji. Rakotwórczość i zaburzenia płodności zostały zakwalifikowane jako ważne potencjalne ryzyko. Jeśli chodzi o ryzyko wystąpienia niepłodności u mężczyzn, wiadomo, że jest ono związane ze zwiększonym występowaniem aneuploidii chromosomów w plemnikach. Jednak większe obawy wzbudziło potencjalne ryzyko wystąpienia nieprawidłowości u płodu związane ze zwiększonym występowaniem aneuploidii w plemnikach, a nie męska niepłodność jako taka. Biorąc pod uwagę warunki leczenia z użyciem TCC (krótkotrwałość, potencjalne działanie aneugenne w przypadku maksymalnych dawek), jego działanie na płodność u mężczyzn będzie niewielkie i 17

18 oczekuje się szybkiego powrotu do jej prawidłowego poziomu. W odpowiedzi na te obawy uzgodniono poprawki, które należy wprowadzić do informacji o produkcie. Ponadto dowody na rakotwórczość aneugenów są ograniczone. Istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia raka zasadniczo byłoby zależne od długotrwałego/przewlekłego narażenia na dawkę aneugenu. Rakotwórczość stanowi ważne potencjalne ryzyko. W odpowiedzi na nie CHMP uznał zaproponowane środki służące zminimalizowaniu ryzyka (ograniczenie wskazania do ostrych dolegliwości, czas leczenia skrócony do siedmiu kolejnych dni, unikanie długotrwałego stosowania) za odpowiednie. CHMP uznał, że wyniki bieżącej oceny należy zawrzeć w piśmie do personelu medycznego informującym o zaktualizowanym wskazaniu i klinicznych zaleceniach do (krótkotrwałego) stosowania tych produktów oraz podkreślającym ryzyko wystąpienia ich genotoksyczności. Plan zarządzania ryzykiem (ang. risk management plan, RMP) zostanie przedłożony właściwym organom narodowym zgodnie z przyjętym terminarzem, a okresowe raporty o bezpieczeństwie (ang. Periodic Safety Update Reports, PSUR) będą przedkładane co 3 lata. Dodatkowo CHMP dokonał przeglądu częstości sporządzania tych raportów w przypadku leków zawierających TCC do stosowania układowego oraz zwrócił się o ich dostarczanie co 3 lata (zamiast co 13 lat, jak zaleca się obecnie). Należy prowadzić ciągłe monitorowanie wszelkich sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania związanych z aneuploidią (tj. teratogenności, toksyczności względem zarodka lub płodu / samoistnych poronień, zaburzeń płodności u mężczyzn oraz raka), a także zgłoszeń dotyczących ciąży w celu zebrania ustrukturyzowanych danych dotyczących niezamierzonego narażenia na lek. Model wymienionego powyżej formularza zgłoszeń dotyczących ciąży należy dostarczyć jako część planu zarządzania ryzykiem, a sprawozdanie dotyczące zebranych danych należy przedkładać w ramach okresowych raportów o bezpieczeństwie. Ponadto CHMP nakazał przeprowadzenie badania nad stosowaniem leku (ang. drug utilisation study, DUS) w celu lepszego opisania praktyk w przepisywaniu tych produktów leczniczych w typowych zastosowaniach klinicznych przez reprezentatywne grupy lekarzy, a także w celu oceny głównych powodów ich przepisywania. Badanie DUS powinno obejmować okres trzech lat. W planie zarządzania ryzykiem powinien znaleźć się protokół tego badania. Ponadto w ramach planu zarządzania ryzykiem właściwym organom narodowym należy przedłożyć materiały edukacyjne dla lekarzy przepisujących leki oraz dla pacjentów, podkreślające ryzyko i ostrzeżenia dotyczące reakcji genotoksyczności. Stosunek korzyści do ryzyka W związku z powyższym CHMP uznał, że stosunek korzyści do ryzyka stosowania produktów leczniczych zawierających TCC, wskazanych w leczeniu uzupełniającym bolesnych przykurczów mięśni w ostrej patologii kręgosłupa u osób dorosłych i młodzieży od 16 roku życia, jest w dalszym ciągu korzystny pod warunkiem wprowadzenia ograniczeń, ostrzeżeń i innych zmian w informacji o produkcie, a także dodatkowych działań w ramach nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii oraz działań służących zminimalizowaniu ryzyka. 18

19 Podstawy utrzymania pozwoleń na dopuszczenie do obrotu Zważywszy, że Komitet rozważył procedurę zgodną z art. 31 dyrektywy 2001/83/WE dotyczącą produktów leczniczych zawierających tiokolchikozyd do stosowania układowego (patrz aneks I); Komitet rozpatrzył wszystkie dostępne dane pochodzące z badań przedklinicznych, klinicznych i farmakoepidemiologicznych, opublikowanego piśmiennictwa oraz informacje zebrane po wprowadzeniu produktów do obrotu dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktów leczniczych zawierających tiokolchikozyd do stosowania układowego w odniesieniu do ich genotoksyczności; Komitet uznał, że produkty lecznicze zawierające tiokolchikozyd do stosowania układowego są w dalszym ciągu skuteczne w leczeniu uzupełniającym bolesnych przykurczów mięśni w ostrej patologii kręgosłupa. Jednak biorąc pod uwagę ryzyko, produkty lecznicze zawierające tiokolchikozyd do stosowania układowego należy podawać wyłącznie pacjentom powyżej 16 roku życia z ostrymi dolegliwościami, przy ograniczeniu czasu leczenia do 7 (doustnie) i 5 (domięśniowo) kolejnych dni. W związku z powyższym zdaniem CHMP należy usunąć wskazanie Choroba Parkinsona i parkinsonizm wywołany przez leki ze szczególnym uwzględnieniem zespołu neurodyslektycznego z uwagi na fakt, iż jest to choroba przewlekła wymagająca długotrwałego leczenia. Wielkość opakowania leku należy dostosować do nowego zalecanego schematu leczenia; Komitet stwierdził również, że produkty lecznicze zawierające tiokolchikozyd do stosowania układowego powinny być przeciwwskazane do stosowania podczas całego okresu ciąży. Produkty te powinny być też przeciwwskazane do stosowania u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących antykoncepcji oraz w okresie laktacji. CHMP zalecił również wprowadzenie dalszych zmian do informacji o produkcie, w tym informacji dotyczących płodności; CHMP uzgodnił również konieczność przedłożenia planu zarządzania ryzykiem. Dodatkowo wszystkie podmioty odpowiedzialne powinny przedkładać co trzy lata okresowe raporty o bezpieczeństwie. Raporty te powinny zawierać sprawozdanie z ciągłego monitorowania wszelkich sygnałów dotyczących bezpieczeństwa, związanych z aneuploidią i niezamierzonym narażeniem na lek w okresie ciąży; Komitet stwierdził, że konieczne jest podjęcie dalszych środków służących zminimalizowaniu ryzyka, takich jak badanie nad stosowaniem leku w celu opisania praktyk w przepisywaniu tych produktów leczniczych w typowych zastosowaniach klinicznych, jak również opracowanie odpowiednich materiałów edukacyjnych dla pacjentów oraz dla lekarzy przepisujących leki. Środki te powinny być częścią planu zarządzania ryzykiem; w rezultacie Komitet stwierdził, że stosunek korzyści do ryzyka stosowania produktów leczniczych zawierających tiokolchikozyd, wskazanych w leczeniu uzupełniającym bolesnych przykurczów mięśni w ostrej patologii kręgosłupa u osób dorosłych i młodzieży od 16 roku życia, jest w dalszym ciągu korzystny pod warunkiem wprowadzenia ograniczeń, ostrzeżeń i innych zmian w informacji o produkcie, a także dodatkowych czynności w ramach nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii oraz działań służących zminimalizowaniu ryzyka. 19

20 Aneks III CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO, OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA 20

21 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO [należy wstawić poniższe sformułowanie] Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania [obecnie zatwierdzone wskazania należy usunąć oraz zastąpić następującym] Leczenie wspomagające bolesnych przykurczów mięśni w ostrych chorobach kręgosłupa, u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania [obecnie zatwierdzone sformułowanie należy usunąć oraz zastąpić następującym] Dawkowanie Dla postaci doustnej 4 mg oraz 8 mg: Zalecana dawka oraz maksymalna dawka to 8 mg co 12 godzin (tj. 16 mg na dobę). Czas trwania leczenia jest ograniczony do 7 kolejnych dni. Dla postaci domięśniowej: Zalecana oraz maksymalna dawka to 4 mg co 12 godzin (tj. 8 mg na dobę). Czas trwania leczenia jest ograniczony do 5 kolejnych dni. Dla postaci zarówno doustnej jak i domięśniowej: Należy unikać dawek przekraczających zalecane dawki lub długotrwałego stosowania (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Produktu <Nazwa handlowa> nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat (patrz punkt 5.3), ze względów dotyczących bezpieczeństwa. Sposób podawania [do uzupełnienia na szczeblu narodowym] 4.3 Przeciwwskazania [Należy wstawić poniższe sformułowanie] Nie stosować tiokolchikozydu: u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1, w czasie całego okresu ciąży, w czasie karmienia piersią, u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących właściwej antykoncepcji. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania [Należy wstawić poniższe sformułowanie] 21

22 [ ] Badania przedkliniczne wykazały, że jeden z metabolitów tiokolchikozydu (SL ) wywołuje aneuploidię (tj. nierówna liczbę chromosomów w dzielących się komórkach) w stężeniach zbliżonych do stężeń powodujących narażenie u ludzi, po stosowaniu tiokolchikozydu w dawkach 8 mg dwa razy na dobę doustnie (patrz punkt 5.3). Aneuploidia jest uważana za czynnik ryzyka teratogenności, toksyczności wobec zarodka/płodu, samoistnego poronienia oraz zaburzenia płodności osobników męskich i potencjalnym czynnikiem ryzyka raka. Jako postępowanie zapobiegawcze, należy unikać stosowania produktu w dawkach przekraczających zalecane dawki lub długotrwałego stosowania (patrz punkt 4.2). Pacjenci powinni być dokładnie poinformowani o potencjalnym ryzyku dla ewentualnej ciąży oraz o stosowaniu skutecznej antykoncepcji. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację [obecnie zatwierdzone sformułowanie należy usunąć oraz zastąpić następującym] [ ] Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania tiokolchikozydu u kobiet w ciąży. Dlatego potencjalne ryzyko dla zarodka i płodu nie jest znane. Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). <Nazwa handlowa> jest przeciwwskazany w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Stosowanie tiokolchikozydu w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane, gdyż przenika on do mleka matki (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniu płodności u szczurów, nie stwierdzono zaburzeń płodności po dawkach do 12 mg/kg mc., tj. w stężeniach nie wywołujących żadnego działania klinicznego. Tiokolchikozyd i jego metabolity wywierają działanie aneugeniczne w różnych stężeniach, co jest czynnikiem ryzyka upośledzenia płodności u ludzi (patrz punkt 5.3). 4.8 Działania niepożądane [ ] [Należy wstawić poniższe sformułowanie] Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V*. [*W przypadku materiałów drukowanych, należy zapoznać się z wytyczną opatrzonego komentarzem szablonu QRD.] [ ] 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.2 Właściwości farmakokinetyczne 22

23 [obecnie zatwierdzone sformułowanie należy usunąć oraz zastąpić następującym] Wchłanianie - Po podaniu domięśniowym C max tiokolchikozydu wystąpiło po 30 minutach i osiągnęło wartość 113 ng/ml po dawce 4 mg oraz wartość 175 ng/ml po dawce 8 mg. Odpowiadające im wartości AUC wynoszą odpowiednio 283 ng.h/ml oraz 417 ng.h/ml. Farmakologicznie czynny metabolit SL zaobserwowano również w mniejszych stężeniach z C max 11,7 ng/ml, występującym po 5 h po podaniu dawki leku oraz AUC o wartości 83 ng.h/ml. Nie są dostępne dane dotyczące nieaktywnego metabolitu SL Po podaniu doustnym tiokolchikozyd nie jest wykrywany w osoczu. Obserwowane są tylko jego dwa metabolity: farmakologicznie czynny metabolit SL oraz nieaktywny metabolit SL W przypadku obu metabolitów, maksymalne stężenie w osoczu krwi występuje po 1 godzinie po podaniu tiokolchikozydu. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 8 mg tiokolchikozydu, wartości C max oraz AUC dla SL wynoszą odpowiednio około 60 ng/ml oraz 130 ng.h/ml. W przypadku SL wartości te są znacznie mniejsze: C max wynosi około 13 ng.h/ml, AUC mieści się w zakresie od 15,5 ng.h/ml (do 3h) do 39,7 ng.h/ml (do 24h). Dystrybucja Pozorną objętość dystrybucji tiokolchikozydu szacuje się na około 42,7 l po domięśniowym podaniu 8 mg tiokolchikozydu. Brak danych dotyczących obu metabolitów. Metabolizm Po podaniu doustnym, tiokolchikozyd jest najpierw metabolizowany do aglikonu 3-demetylotiokolchicyny lub SL Etap ten występuje głównie w wyniku metabolizmu jelitowego, co wyjaśnia brak cyrkulacji niezmienionego tiokolchikozydu po tej drodze podania. SL jest następnie sprzęgany z kwasem glukuronowym do SL , który ma równie silne działanie farmakologiczne jak tiokolchikozyd, wspomaga więc działanie farmakologiczne tiokolchikozydu po podaniu doustnym. SL jest również demetylowany do dwudemetylotiokolchicyny. Eliminacja - Po podaniu domięśniowym pozorny t 1/2 tiokolchikozydu wynosi 1,5 h, a klirens osoczowy wynosi 19,2 l/h. - Po podaniu doustnym całkowita radioaktywność jest wydalana głównie z kałem (79%), podczas gdy z moczem jest wydalana jedynie w 20%. Nie stwierdzono obecności niezmienionego tiokolchikozydu w kale ani w moczu. Stwierdzono występowanie SL oraz SL w moczu i kale, podczas gdy dwudemetylotiokolchicynę odzyskano tylko w kale. Po doustnym podaniu tiokolchikozydu jego metabolit SL jest wydalany z pozornym t 1/2 w zakresie od 3,2 do 7 godzin, a t 1/2 metabolitu SL wynosi średnio 0,8 h. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie [obecnie zatwierdzone sformułowanie należy usunąć oraz zastąpić następującym] Profil tiokolchikozydu był oceniany in vitro oraz in vivo po podaniu parenteralnym oraz doustnym. Tiokolchikozyd był dobrze tolerowany po podawaniu doustnym przez okres do 6 miesięcy, zarówno u szczurów jak i u naczelnych innych niż człowiek, w powtarzalnych dawkach mniejszych lub równych 2 mg/kg mc./dobę u szczurów oraz w dawkach mniejszych lub równych 2,5 mg/kg mc./dobę u naczelnych innych niż człowiek, oraz po podawaniu domięśniowym u naczelnych w powtarzalnych dawkach do 0,5 mg/kg mc./dobę przez 4 tygodnie. Tiokolchikozyd w dużych dawkach po jednorazowym podaniu doustnym wywołał wymioty u psów, biegunkę u szczurów oraz konwulsje, zarówno u gryzoni, jak i u niegryzoni. 23

24 Po wielokrotnym podaniu, tiokolchikozyd po podaniu doustnym wywołał zaburzenia żołądkowo-jelitowe (zapalenie jelit, wymioty) a po podaniu domięśniowym wymioty. Sam tiokolchikozyd nie wywoływał mutacji genów u bakterii (test Amesa), uszkodzenia chromosomów in vitro (badanie aberracji chromosomowych w ludzkich limfocytach) oraz uszkodzenia chromosomów in vivo (mikrojądrowe badanie in vivo w szpiku kostnym myszy z podawaniem dootrzewnowym). Główny metabolit sprzężony z kwasem glukuronowym SL nie wywoływał mutacji genów u bakterii (test Amesa); jednak wywoływał uszkodzenia chromosomów in vitro (w teście mikrojądrowym in vitro na ludzkich limfocytach) oraz uszkodzenia chromosomów in vivo (mikrojądrowe badanie in vivo w szpiku kostnym myszy z podawaniem doustnym). Mikrojądra powstawały głównie w wyniku utraty chromosomu (mikrojądra centromerycznie pozytywne po barwieniu centromeru metodą FISH), co sugeruje właściwości aneugeniczne. Działanie aneugeniczne SL obserwowano w badaniu in vitro oraz w badaniu in vivo przy ekspozycji osoczowej AUC większej (ponad dziesięciokrotne w oparciu o AUC) niż ekspozycja obserwowana w osoczu ludzkim, po podaniu dawek terapeutycznych. Metabolit aglikonu 3-demetylotiokolchicyna - SL , który powstaje głównie po podaniu doustnym, wywoływał uszkodzenia chromosomów in vitro (w badaniu mikrojądrowym in vitro na ludzkich limfocytach) oraz uszkodzenia chromosomów in vivo (doustny test mikrojądrowy in vivo w szczurzym szpiku kostnym po podaniu doustnym). Mikrojądra postawały głównie w wyniku utraty chromosomu (mikrojądro centromerycznie pozytywne po barwieniu centromeru metodą FISH lub CREST), co sugeruje właściwości aneugeniczne. Działanie aneugeniczne SL obserwowano w badaniu in vitro oraz w badaniu in vivo przy ekspozycji osoczowej AUC, zbliżonej do ekspozycji obserwowanej w osoczu ludzkim po podaniu dawek terapeutycznych 8 mg dwa razy na dobę doustnie. Działanie aneugeniczne w dzielących się komórkach może skutkować komórkami aneuploidalnymi. Aneuploidia jest zmianą liczby chromosomów i utratą heterozygotyczności, która jest traktowana jako czynnik ryzyka teratogenności, embriotoksyczności/poronienia samoistnego i zaburzeń płodności osobników męskich, gdy dotyczy komórek rozrodczych lub potencjalny czynnik ryzyka raka, gdy dotyczy komórek somatycznych. Obecność metabolitu aglikonu 3-demetylotiokolchicyny - SL , po podaniu domięśniowym nigdy nie została oceniona, tym samym jego powstawanie po tej drodze podania nie może być wykluczone. U szczurów dawka doustna 12 mg/kg mc./dobę tiokolchikozydu spowodowała ciężkie wady rozwojowe łącznie z fetotoksycznością (opóźniony wzrost, śmierć zarodka, zaburzenie współczynnika rozkładu płci). Dawką pozbawioną toksycznego działania była dawka 3 mg/kg mc./dobę. U królików, tiokolchikozyd wykazał toksyczność wobec ciężarnych samic, począwszy od dawek 24 mg/kg mc./dobę. Ponadto obserwowano drobne nieprawidłowości (nadliczbowe żebra, opóźnione kostnienie). W badaniach płodności u szczurów, nie stwierdzono zaburzeń płodności po dawkach do 12 mg/kg mc./dobę, tj. w dawkach nie mających działania klinicznego. Tiokolchikozyd i jego metabolity maja działanie aneugeniczne w różnych stężeniach, co jest traktowane jako czynnik ryzyka upośledzenia płodności człowieka. Nie oceniano potencjalnego działania rakotwórczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania <oraz specjalistyczny sprzęt, służący do używania, podawania lub implantacji> [obecnie zatwierdzone sformułowanie należy usunąć oraz zastąpić następującym] 30 tabletek/kapsułek dla dawki 4 mg oraz 14 tabletek/kapsułek dla dawki 8 mg. 10 fiolek / ampułek w dawce 4 mg/2 ml. 24

25 OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH Zewnętrzne pudełko tekturowe dla kapsułek twardych/tabletek/tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej oraz roztworu do iniekcji. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA [obecnie zatwierdzone sformułowanie należy usunąć oraz zastąpić następującym] 4 mg [do 30] kapsułki twarde [do 30] tabletki 8 mg [do 14] kapsułki twarde [do 14] tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej 4 mg/2 ml [do 10] fiolki/ampułki 25

26 ULOTKA DLA PACJENTA [należy wstawić poniższe sformułowanie] Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Użytkownik leku też może w tym pomóc, zgłaszając wszelkie działania niepożądane, które wystąpiły po zastosowaniu leku. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane patrz punkt 4. [ ] PL Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta 1. Co to jest X i w jakim celu się go stosuje [obecnie zatwierdzone sformułowanie należy usunąć oraz zastąpić następującym] Lek ten jest lekiem zwiotczającym mięśnie. Jest on stosowany u dorosłych oraz u młodzieży w wieku od 16 lat, jako leczenie wspomagające w bolesnych przykurczach mięśni. Jest on stosowany w ostrych chorobach związanych z kręgosłupem. 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku X [należy wstawić poniższe sformułowanie] Kiedy nie stosować leku X: - jeśli pacjent ma uczulenie na tiokolchikozyd lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), - jeśli pacjentka jest w ciąży, może zajść w ciążę lub przypuszcza że może być w ciąży, - jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym i nie stosuje antykoncepcji, - jeśli pacjentka karmi piersią. Ostrzeżenia i środki ostrożności [ ] Należy ściśle przestrzegać dawek oraz czasu trwania leczenia wyszczególnionych w punkcie 3. Leku nie należy stosować w większej dawce lub dłużej niż przez 7 dni (dla postaci doustnych) /5 dni (dla postaci domięśniowych), ponieważ jeden z produktów powstałych w organizmie podczas stosowania dużych dawek tiokolchikozydu może powodować uszkodzenie niektórych komórek (nieprawidłową liczbę chromosomów). Wykazano to w badaniach na zwierzętach oraz w badaniach laboratoryjnych. U ludzi ten typ uszkodzeń komórek jest czynnikiem ryzyka raka, szkodliwego działania na nienarodzone dziecko oraz upośledzenia płodności u mężczyzn. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości należy zwrócić się do lekarza. Lekarz poinformuje pacjenta o wszystkich środkach dotyczących skutecznej antykoncepcji oraz o potencjalnym ryzyku dla ciąży. Dzieci i młodzież Nie podawać leku dzieciom oraz młodzieży w wieku poniżej 16 lat, ze względów dotyczących bezpieczeństwa. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność 26

27 [obecnie zatwierdzone sformułowanie należy usunąć oraz zastąpić następującym] Nie stosować leku jeśli: - pacjentka jest w ciąży, może zajść w ciążę lub przypuszcza, że może być w ciąży, - pacjentka jest w wieku rozrodczym i nie stosuje antykoncepcji, Lek ten może szkodliwie działać na nienarodzone dziecko. Nie stosować leku w okresie karmienia piersią, ponieważ przenika on do mleka matki. Lek ten może spowodować problemy z płodnością u mężczyzn, w związku z potencjalnymi uszkodzeniami w komórkach spermy (nieprawidłowa liczba chromosomów). Jest to oparte na badaniach laboratoryjnych (patrz punkt 2 Ostrzeżenia i środki ostrożności ). 3. Jak stosować X [obecnie zatwierdzone sformułowanie należy usunąć oraz zastąpić następującym] Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Dla postaci doustnej 4 mg i 8 mg: Zalecana oraz maksymalna dawka to 8 mg co 12 godzin (tj. 16 mg na dobę). Czas trwania leczenia jest ograniczony do 7 kolejnych dni. Dla postaci domięśniowej: Zalecana oraz maksymalna dawka to 4 mg co 12 godzin (tj. 8 mg na dobę). Czas trwania leczenia jest ograniczony do 5 kolejnych dni. Dla postaci zarówno doustnej jak i domięśniowej: Nie przekraczać zalecanych dawek oraz czasu trwania leczenia. Lek ten nie powinien być stosowany w długotrwałym leczeniu (patrz punkt 2 Ostrzeżenia i środki ostrożności ). Stosowanie u dzieci i młodzieży Nie podawać tego leku dzieciom oraz młodzieży w wieku poniżej 16 lat, ze względów dotyczących bezpieczeństwa. Zastosowanie większej niż zalecana dawki X W razie przypadkowego zastosowania większej niż zalecana dawki X należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Pominięcie zastosowania leku X Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. 4. Możliwe działania niepożądane [Należy wstawić sformułowanie] Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. [ ] [należy wstawić poniższe sformułowanie] Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V*. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. 27

28 [*W przypadku materiałów drukowanych, należy zapoznać się z wytyczną opatrzonego komentarzem szablonu QRD.] 6. Zawartość opakowania i inne informacje [obecnie zatwierdzone sformułowanie należy usunąć oraz zastąpić następującym] 30 tabletek/kapsułek dla dawki 4mg oraz 14 tabletek/kapsułek dla dawki 8mg. 10 fiolek / ampułek w dawce 4 mg/2 ml. 28

29 Aneks IV Warunki pozwoleń na dopuszczenie do obrotu 29

30 Warunki pozwolenia na dopuszczenie do obrotu W gestii właściwych organów narodowych państw członkowskich koordynowanych, zależnie od sytuacji, przez referencyjne państwa członkowskie leży dopilnowanie, aby podmioty odpowiedzialne spełniły następujące warunki: Warunki Podmioty odpowiedzialne powinny rozesłać pismo do personelu medycznego we współpracy z właściwymi organami narodowymi, zgodnie z planem działania zatwierdzonym przez CHMP. Podmioty odpowiedzialne powinny przedłożyć plan zarządzania ryzykiem (w tym zarys badania DUS i materiały edukacyjne, patrz poniżej) w formacie obowiązującym w UE. Tiokolchikozyd weźmie udział w projekcie synchronizacji PSUR prowadzonym przez zarządy agencji leków. Data W ciągu 30 dni od decyzji Komitetu W ciągu 2 miesięcy od decyzji Komitetu 4 lipca 2015 r. Podmioty odpowiedzialne powinny przedłożyć kolejny raport PSUR do dnia: Podmioty odpowiedzialne wraz z planem zarządzania ryzykiem powinny przedłożyć protokół badania nad stosowaniem leku w celu opisania praktyk w przepisywaniu produktów leczniczych w typowych zastosowaniach klinicznych przez reprezentatywne grupy lekarzy, a także w celu oceny głównych powodów ich przepisywania. Sprawozdanie końcowe z badania należy przedłożyć do: Podmioty odpowiedzialne wraz z planem zarządzania ryzykiem powinny przedłożyć materiały edukacyjne dla lekarzy przepisujących lek i pacjentów. Podkreśli to ryzyko i ostrzeżenia dotyczące reakcji genotoksyczności. listopada 2017 r. W ciągu 2 miesięcy od decyzji Komitetu 30