Charakterystyka produktu leczniczego SPRAWDZONO POD WZGLEDEM MERYTO~YCZNYM 2007-06- 1~? l. NAZWAWLASNAPRODUKTU LECZNICZEGO Prostavasin 20, 20 mikrogramów, proszek do sporzadzania roztworu do infuzji 2. SKLADJAKOSCIOWY I ILOSCIOWY SUBSTANCJICZYNNYCH l ampulka(48,2mg proszku)zawiera20 ~galprostadilum(alprostadylu) Substancjepomocnicze,patrz:pkt 6.1. 3. POSTAC FARMACEUTYCZNA Proszekdo sporzadzaniaroztworudo infuzji 4. SZCZEGÓLOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Przewlekla choroba zarostowa tetnic obwodowych w III i IV stadium (wg klasyfikacji Fontaine'a). 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie u doroslych Leczenie dozylne: Zgodnie z aktualna wiedza, w przypadku dozylnego podawania preparatu Prostavasin 20 stosuje sie nastepujacy schemat dawkowania: Nalezy rozpuscic zawartosc 2 ampulek preparatu Prostavasin 20 (40 Jlgalprostadylu) w 50-250 mi 0,9% roztworu chlorku sodu i podawac powstaly w ten sposób roztwór w infuzji dozylnej przez okres 2 godzin. Dawke 40 Jlgalprostadylu podawac dwa razy na dobe. Alternatywnie, zawartosc 3 ampulek preparatu Prostavasin 20 (60 ~g alprostadylu) rozpuszczona w 50-250 mi 0,9% roztworu chlorku sodu podawac w infuzji dozylnej przez okres 3 godzin, raz na dobe. Leczenie dotetnicze: Zgodnie z aktualna wiedza, w przypadku podawania dotetniczego preparatu Prostavasin 20 stosuje sie nastepujacy schemat dawkowania: Nalezy rozpuscic zawartosc l ampulki preparatu Prostavasin 20 (20 ~g alprostadylu) w 50 mi 0,9% roztworu chlorku sodu. Pól ampulki preparatu Prostavasin 20 (1O~g alprostadylu) nalezy podac dotetniczo za pomoca pompy infuzyjnej w ciagu 1-2 godzin. Jesli to konieczne, szczególnie w przypadku martwicy tkanek, dawke mozna zwiekszyc do l ampulki (20 ~g alprostadylu), o ile tolerancja preparatu jest zadawalajaca. Zwykle preparat podaje sie raz na dobe. Jezeli zachodzi koniecznosc podawania infuzji przez cewnik zalozony na stale, w zaleznosci od stopnia tolerancji oraz stanu chorego zaleca sie dawke 0,1-0,6 nglkg mc.!min podawana za pomoca pompy infuzyjnej przez okres 12 godzin (moze to odpowiadac np. Y4- l Y2ampulki preparatu Prostavasin 20). Roztwory preparatu nalezy przygotowywac bezposrednio przed podaniem. Ampulki sa fabrycznie nadpilowane (ponizej niebieskiego punktu) i nie wymagaja dodatkowego pilowania. Ampulki nalezy otwierac w zwykly sposób. l u! M'Odowa 1<
f ---- U pacjentów z zaburzeniami czynnosci nerek (stezenie kreatyniny> 1,5 mg/dl) leczenie nalezy rozpoczynac od podawania 20 Ilg alprostadylu w dwugodzinnej infuzji dozylnej. Dawke 20 Ilg alprostadylu podawac dwa razy na dobe. W zaleznosci od obrazu klinicznego, dawke preparatu mozna zwiekszyc w ciagu 2-3 dni do dawek zalecanych u pacjentów z prawidlowa czynnoscia nerek. U pacjentów z niewydolnoscia nerek a takze u pacjentów z niewydolnoscia ukladu sercowo-naczyniowego, nalezy zmniejszyc objetosc wlewu przez ograniczenie objetosci plynów podawanych lacznie z preparatem Prostavasin 20 do 50-100 ml/dobe, a roztwór preparatu podawac dozylnie za pomoca pompy infuzyjnej. Dzieci Nie ustalono bezpieczenstwa i skutecznosci stosowania leku u dzieci. Czas trwania leczenia Po 3 tygodniach stosowania preparatu Prostavasin 20 nalezy ocenic skutecznosc leczenia. Jezeli w tym czasie nie uzyska sie korzystnego efektu leczniczego, nalezy zaprzestac dalszego podawania preparatu. Calkowity czas stosowania preparatu nie powinien byc dluzszy niz 4 tygodnie. 4.3 Przeciwwskazania PreparatuProstavasin20 nie nalezystosowac:. przy nadwrazliwosci na substancje czynna lub na którakolwiek substancje pomocnicza;. w niewydolnosci serca (III i IV stopien wg NYHA);. w arytmii wplywajacej na hemodynamike;. w niestabilnej chorobie wiencowej;. przy zwezeniu i (lub) niedomykalnosci zastawki mitralnej i (lub) aortalnej;. przez okres 6 miesiecy po przebytym zawale miesnia sercowego;. w ostrym obrzeku pluc lub u osób z niewydolnoscia serca, u których w przeszlosci wystapil obrzek pluc;. w ciezkiej przewleklej obturacyjnej chorobie pluc lub w zylno-okluzyjnej chorobie pluc;. przy rozsianych naciekach w plucach;. przy sklonnosci do krwawien (np. u osób ze wspólistniejacym wrzodem zoladka i (lub) dwunastnicy);. w ciazy i okresie karmienia piersia. 4.4 Specjalne ostrzezenia i srodki ostroznosci dotyczace stosowania Podczas kazdego wlewu pacjenci leczeni preparatem Prostavasin 20 musza pozostawac pod scislym nadzorem. Nalezy monitorowac wydolnosc ukladu krazenia (w tym: pomiar cisnienia tetniczego i czestosci akcji serca, kontrola masy ciala, bilans plynów). W celu unikniecia przewodnienia, nalezy scisle przestrzegac zalecen zawartych w punkcie 4.2. Po zakonczonym leczeniu, przed wypisaniem pacjenta nalezy potwierdzic wydolnosc ukladu sercowo-naczyniowego. U pacjentów z zaburzeniami czynnosci nerek leczonych preparatem Prostavasin 20 nalezy szczególowo kontrolowac czynnosc nerek i ukladu krazenia (np. bilans plynów, testy wydolnosci nerek). JP Der o.
v Preparat Prostavasin 20 powinien byc podawany wylacznie przez lekarzy z doswiadczeniem w leczeniu pacjentów z chorobami zarostowymi tetnic obwodowych, w osrodkach stosujacych nowoczesne metody ciaglego monitorowania czynnosci ukladu sercowo-naczyniowego oraz dysponujacych odpowiednim wyposazeniem. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Alprostadyl ma wlasciwosci rozszerzania naczyn. Moze nasilic dzialanie leków obnizajacych cisnienie tetnicze krwi, w tym takze stosowanych w leczeniu choroby wiencowej. Preparat Prostavasin 20 mozna stosowac równoczesnie z lekami obnizajacymi cisnienie krwi jedynie pod kontrola cisnienia tetniczego. Alprostadyl jest slabym inhibitorem agregacji plytek in vitro. Równoczesne stosowanie preparatu Prostavasin 20 i leków przeciwzakrzepowych lub hamujacych agregacje plytek moze zwiekszyc sklonnosc do krwawien. 4.6 Ciaza lub laktacja Nie przeprowadzono badan dotyczacych bezpieczenstwa stosowania preparatu Prostavasin 20 u kobiet w ciazy i karmiacych piersia. Wiadomo jednak, ze podanie duzych dawek alprostadylu w koncowym okresie ciazy moze wywolac przedwczesne skurcze miesni macicy i prawdopodobnie przedwczesny poród. Preparatu Prostavasin 20 nie wolno stosowac w okresie ciazy i karmienia piersia. 4.7 Wplyw na zdolnosc prowadzenia pojazdów mechanicznych i obslugiwania urzadzen mechanicznych w ruchu Alprostadyl moze wywierac umiarkowany wplyw na zdolnosc prowadzenia pojazdów mechanicznych i obslugi urzadzen mechanicznych w ruchu. 4.8 Dzialania niepozadane Dzialania niepozadane przedstawiono uwzgledniajac klasyfikacje ukladów i narzadów oraz nastepujace czestosci wystepowania: bardzo czesto (2:1110),czesto (2:1/100, <1110),niezbyt czesto (2:111000, <11100),rzadko (2:1110000, <lii 000), bardzo rzadko «1110 000, w tym pojedyncze przypadki). Podczas leczenia alprostadylem moga wystapic nastepujace dzialania niepozadane: Zaburzenia krwi i ukladu chlonnego Rzadko: maloplytkowosc, leukopenia, leukocytoza. Zaburzenia ukladu nerwowego Rzadko: stany splatania, drgawki pochodzenia mózgowego. Zaburzenia serca Niezbyt czesto: zmniejszenie cisnienia skurczowego krwi, tachykardia, dusznica bolesna. Rzadko: arytmia, dwukomorowa niewydolnosc serca. Zaburzenia ukladu oddechowego. klatki piersiowei i sródpiersia Rzadko: obrzek pluc. Zaburzenia zoladka i ielit Niezbyt czesto: reakcje zoladkowo-jelitowe (nudnosci, wymioty), przyspieszenie perystaltyki jelit (biegunka, nudnosci, wymioty). Zaburzenia watrobv i dróg zólciowych Rzadko: zaburzenia aktywnosci enzymów watrobowych. MI ",'VIA Dep8~amfI, )'1/ 1i f-arrnacji 00-8);.' \N',1'5,dwa ul. MioddJ<'a 1fi L
-- Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Czesto: zaczerwienienie, obrzek, nagle zaczerwienienie twarzy z uderzeniami goraca. Niezbyt czesto: reakcje alergiczne (nadwrazliwosc skórna np. wysypka, uczucie bólu w stawach, stany goraczkowe, pocenie sie, dreszcze). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Czesto: ból, ból glowy; po podaniu dotetniczym: uczucie ciepla, wrazenie opuchniecia, miejscowy obrzek, parestezje. Niezbyt czesto: po podaniu dozylnym: uczucie ciepla, wrazenie opuchniecia, miejscowy obrzek, parestezje. Bardzo rzadko: reakcje anafilaktyczne lub pseudoanafilaktyczne. 4.9 Przedawkowanie Po przedawkowaniu alprostadylu moze dojsc do spadku cisnienia tetniczego krwi z odruchowa tachykardia. Ponadto moga wystapic reakcje zwiazane z pobudzeniem nerwu blednego (omdlenie z bladoscia powlok, nadmierna potliwoscia, nudnosciami i wymiotami). Miejscowo moze wystapic ból, obrzek i zaczerwienie wzdluz przebiegu zyly, do której podano preparat we wlewie. W razie wystapienia objawów wskazujacych na przedawkowanie alprostadylu, nalezy natychmiast zmniejszyc predkosc podawania preparatu lub przerwac podawanie. W przypadku niedocisnienia nalezy polozyc chorego z uniesionymi nogami. Jesli objawy przedawkowania utrzymuja sie, nalezy ocenic wydolnosc serca i rozwazyc podanie leków o dzialaniu sympatykomimetycznym. 5. WLASCIWOSCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Wlasciwosci farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: prostaglandyny Kod ATC: COl EAOI Preparat Prostavasin 20 zawiera substancje czynna alprostadyl, zwiazany w postaci klatratu z a-cyklodekstryna. Alprostadyl zwieksza przeplyw krwi w wyniku dzialania rozkurczajacego tetnice i zwieracze przedwlosniczkowe. Alprostadyl poprawia zaburzone mikrokrazenie krwi. Po dozylnym wlewie alprostadylu zdrowym ochotnikom oraz osobom chorym obserwowano zwiekszenie odksztalcalnosci erytrocytów oraz zmniejszenie ich agregacji. Alprostadyl jest inhibitorem aktywacji plytek in vitro u zwierzat róznych gatunków. Obserwuje sie zahamowanie zmian ksztaltu plytek, ich agregacji, uwalniania zawartosci ziarnistosci oraz tworzenia tromboksanu (substancji pobudzajacej agregacje plytek). W badaniach na modelach zwierzecych, alprostadyl hamuje równiez tworzenie zakrzepu in vivo. Alprostadyl w malych, nanomolarnych stezeniach, w warunkach in vivo, hamuje stymulowana proliferacje komórek miesniówki gladkiej naczyn. W dawkach terapeutycznych alprostadyl zmniejsza eksperymentalnie wywolana aktywnosc mitotyczna komórek miesniówki gladkiej naczyn królika, a w naczyniach obwodowych czlowieka zmniejsza liczbe aktywowanych komórek miesniówki gladkiej naczyn. Ponadto, alprostadyl, w sposób zalezny od stezenia, hamuje synteze cholesterolu w izolowanych monocytach ludzkich. Wykazano, ze lek zmniejsza wychwyt cholesterolu przez zmieniona miazdzycowo sciane naczyn królika oraz zwieksza aktywnosc receptorów LDL w watrobie szczurów, swin i ludzi. L M" {I' "?OWIA Departarm. "d :(,,f'i I Farrnacii 00-%2 \A4rszawa u!. Miodowa 'j!.'
l Wykazano, ze alprostadyl poprawia metabolizm komórkowy dzieki zwiekszeniu dostarczania i wykorzystania tlenu i glukozy w niedokrwionych tkankach. Zarówno w warunkach in vivo jak i in vitro hamuje aktywacje neutrofiii, prowadzac do zmniejszenia uwalniania toksycznych metabolitów. W ten sposób alprostadyl przeciwdziala jednemu z mechanizmów powodujacych uszkodzenie tkanek w procesie zapalnym oraz prawdopodobnie w niedokrwieniu. 5.2 Wlasciwosci farmakokinetyczne Po sporzadzeniu roztworu, alprostadyl (POE.) jest uwalniany z polaczenia z a-cyklodekstryna. Po podaniu, oba skladniki pozostaja niezalezne. U zdrowych ochotników srednie stezenie endogennej POE. w osoczu mierzone podczas dwugodzinnego, dozylnego wlewu placebo i po jego zakonczeniu wynosilo 1-2 pg/m1.podczas dwugodzinnego, dozylnego wlewu 60 Jlg alprostadylu, osoczowe stezenie POE. zwiekszalo sie gwaltownie, osiagajacplateau - 6 pg/ml, a po zakonczeniu wlewu, stezenie POE. w osoczu wracalo do wartosci wyjsciowych w ciagu kilku minut. Wzrost stezenia w osoczu byl proporcjonalny do wielkosci podanej dawki (oceniano dawki: 30 Jlg/2h, 60 Jlg/2h, 120 Jlg/2h). Okolo 90% osoczowej POE. jest zwiazane z bialkami osocza. Metabolizm Enzymatyczne utlenienie grupy hydroksylowej przy C 15 i zredukowanie podwójnego wiazania C 13, 14 prowadza do powstania glównych metabolitów: 15-keto-POE.. POEo(13, 14-dihydro-POEt) i 15-keto-POEo.W ludzkim osoczu mozna wykryc jedynie POEo i 15-keto-POEo.Sila dzialania POEojest zblizona do POE. w zakresie wiekszosci ocenianych parametrów, odmiennie od 15-keto-metabolitów, które charakteryzuje mniejsza aktywnosc farmakologiczna od zwiazku macierzystego. Srednie stezenie POEow osoczu, mierzone u zdrowych ochotników podczas dwugodzinnego dozylnego wlewu placebo i po jego zakonczeniu wynosilo okolo 1 pg/m1. Podczas dwugodzinnego, dozylnego wlewu 60 Jlg alprostadylu, obserwowano wzrost osoczowego stezenia POEodo 13 pg/m1. Wydalanie Po dalszym rozpadzie glównych metabolitów w procesach beta-oksydacji i omegaoksydacji, bardziej polarne metabolity sa wydalane w ciagu 72 godzin, glównie z moczem (88%) oraz z kalem (12%). W ciagu 24 godzin od podania 92% leku ulega wydaleniu. W moczu nie znaleziono niezmienionej POEt. Nie ma takze dowodów na to, ze alprostadyllub jego metabolity sa gromadzone w tkankach. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczenstwie Dane przedkliniczne, uwzgledniajace wyniki konwencjonalnych badan farmakologicznych dotyczacych bezpieczenstwa stosowania, badan toksycznosci po podaniu wielokrotnym, genotoksycznosci i mozliwego dzialania rakotwórczego nie ujawniaja wystepowania szczególnego zagrozenia dla czlowieka. Po pojedynczym, dozylnym lub dotetniczym, szybkim wlewie alprostadylu przyblizona dawka smiertelna LDso(mediana) u myszy i szczurów wynosila okolo 20 mg/kg mc. a u psów - 15 mg/kg mc. Przejawami toksycznosci alprostadylu byly zwolnienie oddechu, zaczerwienienie i biegunka. W przeprowadzonych badaniach z wielokrotnym podawaniem alprostadylu u szczurów i psów wykazano, ze: L l\y' \VjA Depal.c1n' d,i' r:arr1l3ql no. cwc;. ul. Vllcruowa 1~
l -Po codziennym podawaniu szczurom alprostadylu w dozylnym, szybkim wlewie, przez okres 3 miesiecy pierwsze objawy toksyczne pojawily sie przy dawkach rzedu 60 ~g/kg mc./dobe. - Po codziennym podawaniu szczurom alprostadylu w dawkach 50-100 ~g/kg mc./dobe, dootrzewnowo, przez okres 6 miesiecy, nie wystapily zadne toksyczne reakcje. Przy bardzo toksycznych dawkach (np. 6000 ~g alprostadylu/kg me.) narzadami najbardziej narazonymi na szkodliwy wplyw alprostadylu byly jadra i nerki. - Po codziennym podawaniu psom alprostadylu w dawkach 3,6-36 ~g/kg mc./dobe w 6-godzinnych wlewach dotetniczych przez okres 30 dni, nie obserwowano zadnych toksycznych reakcji. -Po codziennym podawaniu psom alprostadylu w dawkach 15-45 ~g/kg mc./dobe w 2-godzinnych wlewach dozylnych przez okres 6 miesiecy, nie obserwowano zadnych toksycznych reakcji. Przy dawkach równych 45 ~g alprostadylu/kg mc./dobe lub wiekszych nie mozna wykluczyc wplywu alprostadylu na jadra (mozliwy ogniskowy zanik). Badania rozrodczosci prowadzone na szczurach i królikach nie wykazaly zadnego dzialania teratogennego alprostadylu i a-cyklodekstryny. Smiertelnosc plodów i opóznienie rozwoju obserwowano u królików i szczurów po podaniu 5 mg alprostadylu/kg mc./dobe. Dobowe dawki 0,2 mg alprostadylu/kg me. podawane szczurom powodowaly zaburzenia w zagniezdzaniu sie zarodka w macicy. Alprostadyl nie wywieral wplywu na plodnosc i na rozwój narodzonego potomstwa. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Alfadeks (a -cyklodekstryna) Laktoza bezwodna. 6.2 Niezgodnosci farmaceutyczne Nie stwierdzono. 6.3 Okres waznosci 4 lata. Nie stosowac leku po uplywie terminu waznosci, oznaczonego na opakowaniu. 6.4 Specjalne srodki ostroznosci przy przechowywaniu Przechowywac w temperaturze do 250C. 6.5 Rodzaj i zawartosc opakowania - 10 ampulek z bezbarwnego szkla w tekturowym pudelku. 6.6 Instrukcja dotyczaca przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego pozostalosci Patrz punkt 4.2. Ampulka zawiera bialy proszek, tworzacy zbita warstwe o grubosci okolo 3 mm. Warstwa ta moze byc pokruszona i (lub) popekana, co nie wplywa na jakosc leku. Proszek rozpuszcza sie natychmiast po dodaniu 0,9% roztworu chlorku sodu. Bezposrednio po sporzadzeniu, roztwór moze byc lekko metny z powodu pecherzyków 1\"-' Dep~ '~ 00- l.! 6'd\.l.I':". 'V1ICHlOW8 1 ~
l.. zwiazanych z porowata struktura substancji leczniczej. Po krótkim czasie pecherzyki znikaja pozostawiajac przezroczysty roztwór. W przypadku uszkodzenia ampulki zawartosc ulega zawilgoceniu, tworzac zbita, wilgotna mase i zmniejszajac swa objetosc. W tym przypadku lek nie nadaje sie do uzytku! 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJACY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU SCHWARZ PHARMA AG Alfred Nobel Str. 10 40789 Monheim Niemcy 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr R/3291 9. DAT A WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU ORAZ DATA JEGO PRZEDLUZENIA 13.07.1992 r., 31.12.1999 r., 04.03.2005 r., 13.02.2006 r. 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZESCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2007-07-18 MI Den lu \ ~ IJI ~JlI(JJow81"