ONKOLOGIA MOLEKULARNA SZANSE I WYZWANIA Piotr Wysocki Zachodniopomorskie Centrum Onkologii w Szczecinie
REGULACJA WZROSTU
ROLA RECEPTORA MET W REGULACJI WZROSTU KOMÓRKOWEGO Rilotumumab HGF/SF MET Akt PIP 3 PIP 2 PI3K Gab1 Gab1 Shp2 Ras Raf MEK SURVIVAL Rac1 PAK X X POLARITY cdc42 MOTILITY ERK/MAPK X PROLIFERATION
RECEPTOR MET receptor o aktywności TK czynnik wzrostu hepatocytów (HGF) jedyny znany ligand dla MET Pobudzenie MET poprzez HGF/SF aktywacja procesów naprawczych: takich jak: proliferacja, migracja, przezycie, różnicowanie HGF/SF MET Extracellular Ligand-Binding Domain Phosphorylation sites Cytoplasmic Kinase Domain HGF/SF = Hepatocyte growth factor/scatter factor; RTK = receptor tyrosine kinase 1. Birchmeier C, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4:915 925. 2. Ma PC, et al. Cancer Metastasis Rev. 2003;22:309 325. 3. Cecchi F, et al. Eur J Cancer. 2010;46:1250 1270.
RILOTUMUMAB PRZECIWCIAŁO ANTY-HGF
OSl (%) PFS (%) RILOTUMUMAB U CHORYCH NA RAKA ŻOŁĄDKA I POŁĄCZENIA P/Ż 100 80 60 40 PFS Median Months (80% CI) HR * (95% CI) Rilotumumab + ECX (n = 27) 6.9 (5.5 7.5) 0.44 (0.20 0.96) Placebo + ECX (n = 11) 4.6 (3.7 5.2) 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Months 100 80 OS Median Months (80% CI) HR + (95% CI) 60 40 20 Rilotumumab + ECX (n = 27) 11.5 (9.2 12.1) 0.34 (0.15 0.78) \ Placebo + ECX (n = 11) 5.7 (4.5 10.4) 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Months CI = confidence interval; ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; ECX = epirubicin, cisplatin, capecitabine; HR = hazard ratio; OS = overall survival; PFS = progression-free survival *HR adjusted for baseline disease extent and ECOG PS Adapted from: Davidenko I, et al. Poster Presentation at 2012 JSCO Annual Meeting, Yokohama, Japan; October 25-27, 2012. Abstract PS2-638. Iveson T et al. Lancet Oncology 2014
OS a poziom ekspresji MET Biomarker Subgroup (% cell staining) HR (95% CI) P value Low ( 10) 1.469 (0.406 5.313) 0.557 High (> 10) 0.847 (0.429 1.672) 0.633 Low ( 20) 1.027 (0.360 2.933) 0.960 High (> 20) 0.855 (0.414 1.765) 0.672 Low ( 30) 1.286 (0.498 3.323) 0.604 High (> 30) 0.710 (0.327 1.541) 0.387 Low ( 40) 1.699 (0.669 4.312) 0.265 High (> 40) 0.501 (0.228 1.098) 0.084 Low ( 50) 1.838 (0.778 4.343) 0.166 High (> 50) 0.290 (0.111 0.760) 0.012 Low ( 60) 1.879 (0.806 4.381) 0.144 High (> 60) 0.262 (0.095 0.725) 0.010 Low ( 70) 1.641 (0.743 3.628) 0.221 High (> 70) 0.292 (0.099 0.858) 0.025 Low ( 80) 1.473 (0.700 3.102) 0.308 High (> 80) 0.166 (0.033 0.823) 0.028 Low ( 90) 1.209 (0.625 2.337) 0.573 High (> 90) 0.035 (0.002 0.678) 0.027 Interaction P value 0.563 0.769 0.332 0.051 0.007 0.004 0.012 0.010 0.028 0.001 0.01 0.1 1.0 10.0 Favors Favors Rilotumumab + ECX Placebo + ECX CI = confidence interval; ECX = epirubicin, cisplatin, capecitabine; HR = hazard ratio; OS = overall survival Oliner KS, et al. Oral presentation at 2012 ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2012; Chicago, IL. Abstract #4005. Iveson T et al. Lancet Oncology 2014
SCREENING RANDOMIZATION RILOMET-1 Projekt badania Rilotumumab* + ECX (n = 225) Rilotumumab Monotherapy Primary Endpoint OS Placebo + ECX (n = 225) Placebo Monotherapy BID = twice daily; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; IV = intravenous; max = maximum; OS = overall survival; PO = orally; Q3W = every 3 weeks
AMPLIFIKACJA MET W NOWOTWORACH LITYCH NOWOTWÓR CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA REFERENCJE Żołądek/ PP-Ż 9.9% (n=101, 90% CI [5% -14%]) Amgen Data Additional data on 250 samples expected December 2012 NDRP 6% (n=1480) Capuzzo et al. Annals of Oncology. 2009 JCO. 2009 Average includes 5 other publications przerzutowy RJG 5-10% (mostly stage IV, n=70-76) 25% (liver mets, n=147) Capuzzo et al. Br. J. of Cancer 2008 Zeng et al. Cancer Lett. 2008 Raki głowy i szyi Glejak wielopostaciowy 13% (n=23) Seiwert et al. Cancer Res. 2009 2-8% (n=24-243) Brennan et al. PLoS ONE 2009 Snuderl et al. Cancer Cell 2011 9
AMPLIFIKACJA MET W PORÓWNANIU DO INNYCH GENÓW ISOTNIE POGARSZA ROKOWANIE W RAKU ŻOŁĄDKA Amplifikowany gen Mdiana OS u chorych na raka połączenia przełykowożołądkowego (mies.) MET 7.1 EGFR 11.2 HER2 (ERBB2) 16.9 RTK-negative 16.2 Sources: Nakajima M, et al. Cancer 1999; 85: 1894-902. Graziano et al. J Clin Oncol. 2011; 29: 4789-95. Lee J, et al. Oncol Rep. 2011; 25:1517-24. Lennerz JK, et al. J Clin Oncol. 2011; 29: 4803-10. Lee HE, et al. Br J Cancer 2012; 107: 325-33. Deng N, et al. Gut 2012; 61:673-84 Li YH, et al. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr e15047)
AMPLIFIKACJA MET KORELUJE ZE ZŁYM ROKOWANIEM W RAKU ŻOŁĄDKA 2.4 copy number 3.7 copy number DFS: HR 3.02 (95% CI, 1.71 to 5.33; P.001) OS : HR 2.91 (95% CI, 1.65 to 5.11; P.001) Graziano, JCO 2011; 29 : 4789-95
AMPLIFIKACJA MET W RAKU PP-Ż EFEKT KRYZOTYNIBU 2/4 MET amplifik. odpowiedź na kryzotynib 2 cycles (8wks) of treatment Lennerz et al. JCO 2011; 29:4803-10
AMG 337 WYBIÓRCZY INHIBITORY KINAZY TYROZYNOWEJ MET c-met Kinome tree Kinome selectivity screen at Ambit (400 kinases) POC at 1 M competitive binding assay 13
AMG 337 BLOKADA AKTYWNOŚCI MET RILOTUMUMAB EILIMINACJA HGF Sources: Birchmeier C, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4:915 925. Ma PC, et al. Cancer Metastasis Rev. 2003;22:309 325. Garbay C, et al. Biochem Pharmacol. 2000;60:1165 1169. Stamos J, et al. EMBO J. 2004;23:2325 2335. Gu H, et al. Trends Cell Biol. 2003;13:122-130.
Nowe koncepcje immunoterapii WIRUSY ONKOLITYCZNE
E1b E1 DZIKI ADENOWIRUS INFEKUJE KOMÓRKĘ DOCELOWĄ, A BIAŁKO KODOWANE PRZEZ GEN WIRUSOWY E1 ZAPOBIEGA APOPTOZIE ZAINFEKOWANEJ KOMÓRKI
ADENOWIRUS ULEGA REPLIKACJ W ZAINFEKOWANEJ KOMÓRCE
NAMNOŻONE WIRUSY OPUSZCZAJĄC KOMÓRKĘ NISZCZĄ JĄ POPRZEZ LIZĘ
NOWE ADENOWIRUSY INFEKUJĄ DALSZE KOMÓRKI DOCELOWE
WSTRZYKNIĘCIE ADENOWIRUSA ΔE1b DO WNĘTRZA GUZA UTWORZONEGO PRZEZ KOMÓRKI NOWOTWOROWE POSIADAJĄCE DEFEKTYWNY GEN p53
ADENOWIRUS ΔE1b MOŻE REPLIKOWAĆ TYLKO W OBRĘBIE KOMÓREK Z DEFEKTYWNYM GENEM p53
REPLIKACJA ADENOWIRUSA POWODUJE LIZĘ KOMÓRKI Z DEFEKTYWNYM GENEM p53
WIRUSY ONKOLITYCZNE MOGĄ ZNISZCZYĆ WSZYSTKIE KOMÓRKI NOWOTWOROWE Z DEFEKTYWNYM GENEM p53
Talimogene Laherparepvec MECHANIZM DZIAŁANIA Systemic Tumor- Specific Immune Response Death of Distant Cancer Cells EFEKT LOKALNY EFEKT SYSTEMOWY
OPTiM Phase III Study Design Injectable, Unresectable Stage IIIB-IV Melanoma 2 : 1 N = 436 T-VEC Intralesional up to 4 ml Q2W a N = 295 GM-CSF Subcutaneous 14 days of every 28-day cycle b N = 141 Primary Endpoint: Durable Response Rate Key Secondary Endpoints: Overall survival (OS) Overall response rate (ORR) TTF Safety 25 Presented by: Howard L. Kaufman, MD
ZABURZENIA MECHANIZMÓW REGULACJI CYKLU KOMÓRKOWEGO PJW
HAMOWANIE AKTYWNOŚCI KINAZY AURORA Profaza Metafaza Anafaza Telofaza Aurora kinase A localization at centrosomal region Aurora kinase B localization at centromeric region Nadekspresja kinazy aurora A i B Koreluje ze złym rokowaniem (A & B) Przyspieszenie cyklu komórkowego (A & B) lokus 20q13 amplifikowany w części nowotworów (A) Keen N and Taylor S. Nat Rev Cancer 2004;4:927-936 Lapenna S and Giordano A. Nat Rev Drug Discov 2009;8:547-566 Gautschi O, Heighway J, Mack PC, et al. Clin Cancer Res 2008;14:1639-1648
ALISERTIB (inhibitor AuroraA) w raku jajnika Matulonis UA i wsp. Gynecol Oncol 2012
ZABURZENIA REGULACJI CYKLU KOMÓRKOWEGO podstawowy regulator cyklu komórkowego kinazy zależne od cyklin (cyclin dependent kinases CDK) podjednostka katalityczna (CDK - konstytucjonalna ekspresja) cyklina (zmienna ilość w komórce) regulacja aktywności CDK stężenie cyklin fosforylacja inhibitory białkowe PJW
Cyklina B CDK1 M G1 HORMONOTERAPIA ZAHAMOWANIE W FAZIE G1/0 INHIBITOR CDK4/6 p21, p27, p57 G2 Cyklina A CDK1 p21, p27, p57 S Cylina E1, E2 CDK2 Cyklina D1, D2, D3 CDK4 CDK6 p15, p16, p18, p19 p21, p27, p57 białka supresorowe Rb CZYNNIKI WZROSTU PJW
HORMONOTERAPIA + BLOKADA CDK4/6 komórki luminalnego raka piersi podwyższona ekspresja cykliny-d1 zmniejszona ekspresja p16 podwyższona ekspresja Rb CDK4/6 Paloma-1 - palbociclib (inhibitor CDK4/6) + letrozol badanie II fazy 1. linia w zaawansowanym ER+ raku piersi PFS = 20 vs 10 mies. (HR=0,48; p=0,0004) OS = 37,5 vs 33,3 mies. (HR=0,81) PJW
PALBOCICLIB (INH CDK4/6) + LETROZOL vs LETROZOL HR+ RAKU PIERSI - PFS
PALBOCICLIB (INH CDK4/6) + LETROZOL vs LETROZOL HR+ RAKU PIERSI - OS
HER2 A KOMÓRKI MACIERZYSTE RAKA PIERSI
NSABP B-31 TRASTUZUMAB W LECZENIU UZUPEŁNIAJĄCYM
HIPOTEZA BŁĘDNEGO KOŁA USZKODZENIA KOŚCI W PRZERZUTACH NOWOTWOROWYCH Komórki nowotworowe RANKL RANK OPG PTHrP, BMP, TGF-β, IGF, FGF, VEGF, ET1, WNT PDGF, BMPs TGF-β, IGFs FGFs CA +2 Aktywowany osteoklast
HER2 Nowotworowa komórka macierzysta raka luminalnego RANK
EKSPRESJA HER2 W KOMÓRKACH RAKA HER2- GUZ PIERWOTNY PRZERZUT DO KOŚCI Ithmakin S et al. Cancer Res 2013