CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Duphaston 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 10 mg dydrogesteronu (Dydrogesteronum). Produkt zawiera laktozę jednowodną. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Okrągła, obustronnie wypukła, podzielna, biała tabletka powlekana, z napisami 155 po obu stronach linii podziału na jednej stronie tabletki (wymiary: 7 mm). Linia podziału na tabletce tylko ułatwia rozkruszenie w celu połknięcia, a nie podzielenia na równe dawki. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Hormonalna terapia zastępcza Przeciwdziałanie wpływowi podawanego estrogenu na błonę śluzową macicy, w ramach hormonalnej terapii zastępczej u kobiet z zaburzeniami spowodowanymi przez naturalną lub indukowaną chirurgicznie menopauzę z nienaruszoną macicą. Niedobory progesteronu Leczenie niedoborów progesteronu, takich jak: leczenie bolesnego miesiączkowania leczenie endometriozy leczenie wtórnego zaniku miesiączki leczenie nieregularnych cykli miesiączkowych leczenie nieprawidłowych krwawień z macicy leczenie zespołu napięcia przedmiesiączkowego leczenie poronień zagrażających i nawykowych związanych z ustalonym niedoborem progesteronu leczenie bezpłodności związanej z niewydolnością ciałka żółtego 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Hormonalna terapia zastępcza: w skojarzeniu z ciągłą terapią estrogenową jedna tabletka 10 mg dydrogesteronu na dobę w trakcie 14 kolejnych dni podczas cyklu 28 dni (terapia ciągła sekwencyjna) w skojarzeniu z cykliczną terapią estrogenową jedna tabletka dydrogesteronu 10 mg na dobę w trakcie ostatnich 12 14 dni terapii estrogenowej (terapia cykliczna) 1
w przypadku stwierdzenia niewystarczającej reakcji progestagenowej na podstawie biopsji błony śluzowej macicy lub jej badań ultradźwiękowych należy zalecić dawkę 20 mg dydrogesteronu. Bolesne miesiączkowanie: 10 mg dwa razy na dobę od 5 do 25 dnia cyklu. Endometrioza: 10 mg dwa lub trzy razy na dobę od 5 do 25 dnia cyklu lub w sposób ciągły. Nieprawidłowe krwawienie: 10 mg dwa razy na dobę przez pięć do siedmiu (w celu jego zatrzymania) dni. Nieprawidłowe krwawienie: (w celu zapobieżenia jego wystąpienia) 10 mg dwa razy na dobę od 11 do 25 dnia cyklu. Zanik miesiączki: estrogen raz na dobę od 1 do 25 dnia cyklu, łącznie z 10 mg dydrogesteronu dwa razy na dobę od 11 do 25 dnia cyklu. Zespół napięcia przedmiesiączkowego: 10 mg dwa razy na dobę od 11 do 25 dnia cyklu. Nieregularne cykle: 10 mg dwa razy na dobę od 11 do 25 dnia cyklu. Poronienie zagrażające: 40 mg w pojedynczej dawce, a następnie 10 mg co osiem godzin do ustąpienia objawów. Poronienie nawykowe: 10 mg dwa razy na dobę do 20 tygodnia ciąży. Bezpłodność związana z 10 mg na dobę od 14 do 25 dnia cyklu. Leczenie niewydolnością ciałka żółtego: należy kontynuować przez co najmniej sześć kolejnych cykli. Zaleca się kontynuowanie leczenia przez pierwsze kilka miesięcy ciąży, zgodnie z opisem w punkcie Poronienie nawykowe. Nie zaleca się stosowania produktu Duphaston u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności jego stosowania. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Rozpoznanie lub podejrzenie występowania nowotworów zależnych od progestagenów. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie dydrogesteronem niezbyt często wiązało się z zaburzeniami czynności wątroby, czasem z towarzyszącymi objawami klinicznymi. W związku z tym dydrogesteron należy stosować ostrożnie u pacjentek z ostrą chorobą wątroby lub z chorobą wątroby w wywiadzie, jeżeli wyniki prób wątrobowych nie powróciły do normy. W przypadkach ciężkiej niewydolności wątroby leczenie należy przerwać. Rzadko u pacjentek może występować krwawienie międzymiesiączkowe. Można mu jednak zapobiec poprzez zwiększenie dawkowania. W przypadku podawania dydrogesteronu w skojarzeniu z estrogenami (np. w ramach hormonalnej terapii zastępczej) należy ściśle stosować się do przeciwwskazań i ostrzeżeń związanych ze stosowaniem estrogenu. Przed rozpoczęciem lub ponownym wprowadzeniem stosowania skojarzenia dydrogesteron-estrogen w ramach hormonalnej terapii zastępczej należy przeprowadzić pełny wywiad chorobowy dotyczący pacjentki lub jej rodziny. Zgodnie z uzyskanymi danymi z wywiadu należy wykonać badanie przedmiotowe (w tym badanie ginekologiczne i badanie piersi) i uwzględnić przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania. 2
W trakcie leczenia zaleca się wykonywanie okresowych badań kontrolnych, których częstość i charakter powinny być dostosowane do indywidualnych potrzeb pacjentki. Kobiety należy poinformować o tym, jakie zmiany w obrębie piersi powinny zgłaszać swojemu lekarzowi lub pielęgniarce. Badania, w tym badania mammograficzne, należy wykonywać zgodnie z aktualnie przyjętymi zasadami wykonywania badań przesiewowych, zmodyfikowanymi odpowiednio do potrzeb klinicznych pacjentki. Podczas stosowania hormonalnej terapii zastępczej należy przeprowadzić staranną ocenę korzyści i ryzyka. W trakcie pierwszych miesięcy terapii mogą pojawić się krwawienia i plamienia. W przypadku pojawienia się tych objawów dopiero po pewnym czasie stosowania leczenia lub utrzymywania się ich po przerwaniu leczenia należy przeprowadzić badania mające na celu rozpoznanie ich przyczyny. Badania te mogą obejmować wykonanie biopsji błony śluzowej macicy w celu wykluczenia nowotworu złośliwego tego narządu. Stany, które wymagają obserwacji Pacjentkę należy poddawać ścisłej obserwacji, jeżeli występują u niej, występowały w przeszłości lub uległy nasileniu w trakcie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego jakiekolwiek z wymienionych powyżej stanów chorobowych. Należy pamiętać o tym, że może dojść do nawrotu lub pogorszenia tych stanów w trakcie leczenia produktem Duphaston, w szczególności porfirii. Inne stany Produkt zawiera laktozę jednowodną i nie powinien być podawany pacjentkom z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. 4.6 Ciąża i laktacja Szacuje się, że łącznie dydrogesteronem leczono około 35 milionów kobiet. Chociaż liczba ciąż jest trudna do oszacowania, orientacyjnie można założyć, że płody w macicy były narażone na działanie dydrogesteronu podczas około 9 milionów ciąż 1. Z systemu zbierania spontanicznych zgłoszeń nie uzyskano dotychczas żadnych danych wskazujących na to, że dydrogesteron nie może być stosowany w trakcie ciąży. Nie są dostępne żadne inne istotne dane epidemiologiczne na temat dydrogesteronu. Jednak w ostatnim badaniu kliniczno-kontrolnym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych, oceniającym 502 przypadków spodziectwa i 1286 zdrowych pacjentów kontrolnych zasugerowano istnienie co najmniej dwukrotnie zwiększonego ryzyka spodziectwa drugiego/trzeciego stopnia wśród chłopców urodzonych przez matki, które przyjmowały progestageny (przede wszystkim progesteron) wkrótce przed ciążą lub w trakcie wczesnej ciąży (OR 2,2, 95% CI 1,0 5,0). Przyczyna tego zjawiska nie jest jasna, ponieważ istnienie potencjalnych czynników ryzyka spodziectwa może być wskazaniem do stosowania progesteronu w ciąży. Ryzyko spodziectwa związane ze stosowaniem dydrogesteronu nie jest znane. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Niewiele jest danych dotyczących bezpieczeństwa z badań na zwierzętach z zakresu wpływu leku na poród (patrz punkt 5.3). Dydrogesteron przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Nie można wykluczyć ryzyka wobec dziecka karmionego piersią. Dydrogesteronu nie należy stosować w trakcie karmienia piersią. Nie są dostępne żadne dane, które wskazywałyby na zmniejszanie płodności przez dydrogesteron. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu 1 Ten wysoki stopień narażenia na działanie leku podczas ciąży wynika z faktu, że w znacznej części świata dydrogesteron stosuje się we wskazaniach związanych z ciążą. 3
Dydrogesteron nie wywiera wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu dydrogesteronu do obrotu: Klasyfikacja układów narządowych wg MedDRA Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często >1/100, <1/10 Migreny/bóle głowy Krwawienie z pochwy w trakcie leczenia Niezbyt często >1/1000, <1/100 Zaburzenia czynności wątroby (z żółtaczką, osłabieniem lub złym samopoczuciem i bólami brzucha) Alergiczne reakcje skórne (np. wysypka, świąd, pokrzywka) Ból/tkliwość piersi Bardzo rzadko <1/10 000, w tym pojedyncze przypadki Niedokrwistość hemolityczna Reakcje nadwrażliwości Obrzęk naczynioruchowy Obrzęki Inne reakcje niepożądane zgłoszone podczas obecności leku na rynku, występujące z nieznaną częstością w związku z leczeniem dydrogesteronem: - zwiększenie wielkości nowotworów złośliwych zależnych od progestagenów (np. oponiaka) (patrz punkt 4.3). 4.9 Przedawkowanie Istnieje niewiele danych na temat przedawkowania leku u ludzi. Dydrogesteron był dobrze tolerowany po podawaniu doustnym (maksymalna dawka dobowa, która została dotychczas przyjęta przez człowieka, wynosi 360 mg). Nie odnotowano działań niepożądanych związanych z przedawkowaniem. W przypadku wykrycia znacznego przedawkowania w ciągu dwóch lub trzech godzin od jego wystąpienia i o ile wydaje się to wskazane, zaleca się zastosowanie płukania żołądka. Nie istnieją swoiste odtrutki i leczenie powinno mieć charakter objawowy. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: układ moczowo-płciowy i hormony płciowe, hormony płciowe i modulatory układu płciowego, progestageny, pochodne pregnadienu, dydrogesteron. Kod ATC: G03DB01 Dydrogesteron jest progestagenem aktywnym po podaniu doustnym. Powoduje przemianę błony śluzowej macicy w fazę wydzielniczą, w macicy poddanej uprzednio działaniu estrogenu, dzięki czemu chroni przed zwiększaniem przez estrogen ryzyka rozrostu endometrium i (lub) raka 4
endometrium. Jest wskazany do stosowania we wszystkich przypadkach endogennego niedoboru progesteronu. Dydrogesteron nie wywiera działania estrogenowego, androgenowego, termogennego, anabolicznego i kortykosteroidowego. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym znakowanego dydrogesteronu przeciętnie 63% dawki ulega wydaleniu z moczem. Podana dawka zostaje całkowicie wydalona w ciągu 72 godzin. Dydrogesteron ulega całkowitemu zmetabolizowaniu. Jego głównym metabolitem jest 20α-dihydrodydrogesteron (DHD), który występuje w moczu przede wszystkim w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym. Wspólną cechą wszystkich scharakteryzowanych metabolitów jest zachowanie konfiguracji 4,6dieno-3-onu związku macierzystego i brak 17α-hydroksylacji. Wyjaśnia to brak działania estrogenowego i androgenowego dydrogesteronu. Po podaniu doustnym dydrogesteronu wartości stężenia DHD w osoczu są znacznie wyższe w porównaniu do leku macierzystego. Stosunek AUC i C max DHD do dydrogesteronu wynosi odpowiednio ok. 40 i 25. Dydrogesteron szybko się wchłania. Wartości T max dydrogesteronu i DHD wahają się od 0,5 do 2,5 godziny. Średnie okresy półtrwania dydrogesteronu i DHD w fazie końcowej wahają się odpowiednio od 5 do 7 oraz od 14 do 17 godzin. W odróżnieniu od progesteronu, dydrogesteron nie ulega wydaleniu z moczem w postaci pregnandiolu. Dlatego jego stosowanie nie wyklucza możliwości analizy endogennego wytwarzania progesteronu na podstawie wydalania pregnandiolu. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach wiązania z receptorami i w badaniach aktywności czynnościowej stwierdzano działanie antyandrogenowe progesteronu, dydrogesteronu i jego metabolitu dihydrodydrogesteronu (DHD). Działanie antyandrogenowe dydrogesteronu i jego metabolitu DHD jest prawdopodobnie znacznie słabsze niż progesteronu. Pod względem działań antyandrogenowych zachodzących za pośrednictwem zahamowania 5α-reduktazy typu II, enzymu ważnego dla różnicowania męskich zewnętrznych narządów płciowych, progesteron wywiera działanie równie silne jak syntetyczny inhibitor tego enzymu finasteryd, natomiast dydrogesteron i DHD nie wywierają takiego działania. Ogólną siłę antyandrogenowego działania hamującego przemiany hormonalne można ocenić jako najwyższą w przypadku progesteronu, niższą w przypadku dydrogesteronu i najniższą w przypadku DHD. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu lub rozwój pourodzeniowy. Ograniczone dane z badań bezpieczeństwa na zwierzętach sugerują, że dydrogesteron wywiera opóźniony wpływ na poród, co jest zgodne z danymi na temat jego działania progestagennego. Dydrogesteron oceniano w szeregu badań na modelach zwierzęcych, w których stwierdzono, że jest to związek chemiczny charakteryzujący się niską toksycznością i pozbawiony właściwości mutagennych i rakotwórczych. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna, hypromeloza, skrobia kukurydziana, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian, Otoczka: Opadry Y-1-7000: hypromeloza, makrogol 400, tytanu dwutlenek (E171). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 5
6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 30 C. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 20 tabletek w blistrze z PVC/Al lub PVC/PVDC/Al, 1 blister w tekturowym pudełku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Abbott Healthcare Products B.V. 1381 CP Weesp C.J. van Houtenlaan 36 Holandia 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 8685 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 16.03.2001/15.02.2006/07.02.2007/11.12.2008 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 6